DE19541919C2

DE19541919C2 - Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden

Info

Publication number: DE19541919C2
Application number: DE1995141919
Authority: DE
Inventors: Rainer Dr Greve; Harald Dr Greve
Original assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Current assignee: Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebs GmbH
Priority date: 1995-11-10
Filing date: 1995-11-10
Publication date: 1997-11-20
Anticipated expiration: 2015-11-11
Also published as: DE19541919A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung akuter Rhinitiden.

Für die Behandlung einer akuten Rhinitis steht eine Vielzahl von α- Sympathomimetica zur Verfügung, die aufgrund ihrer vasokonstriktori schen Eigenschaften nach lokaler Anwendung in der Nase zur Nasen schleimhautabschwellung führen. Bei wiederholter Anwendung dieser Substanzen ist jedoch häufig eine Austrocknung mit entzündlichen Irritationen der Nasenschleimhäute festzustellen. Diese Situation führt nicht selten zu einer erhöhten Infektionsgefahr, da die Schleimhäute im ausgetrockneten und entzündeten Zustand nicht mehr ihre Schutz- und Filterfunktionen im vollen Umfang aufrechterhalten können und so die Krankheitserreger ungehinderter in die Atemwege gelangen können.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharma zeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden bereitzustel len, die die Nachteile bereits bekannter Präparate, insbesondere Aus trocknung und entzündliche Irritationen der Nasenschleimhäute, ver meidet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von

a) Oxymetazolin, Xylometazolin oder deren physiologisch unbe denkliche Salze; und
b1) Pantothenol oder dessen Derivate, insbesondere Ester; und/oder
b2) Pantothensäure oder deren physiologisch unbedenkliche Salze gelöst.

Als Pantothenol wird Dexpanthenol (D(+)-Pantothenylalkohol, D(+)- Pantothenol) bevorzugt.

Der antientzündliche Effekt und die Erhöhung der Infektabwehr von Dexpanthenol sind bekannt (beispielsweise Weber, Deutsche Apothe ker Zeitung 123, 1921 (1983)). Dexpanthenol ist auch bereits in Form einer Nasensalbe im Handel (Rote Liste 1995).

Es war aber nicht zu erwarten, daß eine pharmazeutische Zubereitung, die D(+)-Pantothenylalkohol in Kombination mit Oxymetazolinhydro chlorid enthält, zur Behandlung akuter Rhinitiden sehr viel besser geeignet ist als die bekannten Monopräparate und durch einen syn ergistischen Effekt ein Austrocknen und entzündliche Irritationen der Nasenschleimhäute bei der Anwendung vermeidet.

Als Beispiele für physiologisch unbedenkliche Salze des Oxymeta zolins und Xylometazolins sind insbesondere Oxymetazolinhydrochlo rid und Xylometazolinhydrochlorid zu nennen.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Dexpanthenol liegt vor zugsweise in Mengen von 0,2 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 5 Gew.-%.

Das Oxymetazolin, Xylometazolin oder deren physiologisch unbe denkliche Salze können in Mengen von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugs weise 0,01 bis 0,05 Gew.-%, verwendet werden. Insbesondere können sie in einer Konzentration von 0,05 Gew.-% für Erwachsene und von 0,025 Gew.-% für Kinder verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Komponenten a), b1) und b2) liegt vorzugsweise in einem Verhältnis von a) zu b1) und/oder b2) von 1 : 50 bis 1 : 500.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt mittels pharmazeutischer Zubereitungen, die flüssig oder dickflüssig bis halb fest sein können. Diese können z. B. als Salben, Cremes oder Gele zum Einbringen in die Nase oder als Lösungen zum Tropfen oder Sprühen vorliegen.

Als Träger für flüssige Darreichungsformen eignen sich insbesondere wäßrige Systeme mit oder ohne Zusatz von Glycerin, Sorbit und ande ren Polyolen. Als Trägerstoffe für dickflüssige oder halbfeste pharma zeutische Zubereitungen, wie z. B. Salben, Cremes oder Gelen, eignen sich z. B. Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, Wollwachsprodukte und andere pharmazeutisch verwendbare, viskositätserhöhende Grundstoffe, bei hydrophilen Gelen z. B. Wasser, Glycerin oder Sorbit, die mit geeigneten Quellstoffen wie z. B. Polyacrylsäure, Zellulosederi vaten, Stärke oder Traganth geliert werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können neben den Wirk- und Trägersubstanzen und gegebenenfalls vorhandenen Emulgatoren noch andere pharmazeutisch unbedenkliche und mit den Wirkstoffen ver trägliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe wie z. B. Füll-, Streck-, Binde-, Netz-, Stabilisierungs-, Färbe-, Puffer- und Riechstoffe enthalten. Wei terhin können mikrobiologisch aktive chemische Verbindungen wie z. B. Konservierungsstoffe oder Antiseptika zur Verbesserung der mikrobiellen Stabilität in den pharmazeutisch üblichen Konzentratio nen in den Zubereitungen enthalten sein.

Darüber hinaus können die Zubereitungen auch noch eine oder meh rere andere pharmakologisch wirksame Substanzen enthalten. Insbe sondere können noch weitere Verbindungen mit Pantothensäure- Wirkung in freier Form und/oder in Form von Derivaten enthalten sein.

Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt durch Mischen bzw. Lösen der Wirksubstanzen in der pharmakologisch wirksamen Konzentra tion, der Hilfs- und/oder Zusatzstoffe sowie der gegebenenfalls weite ren pharmakologisch wirksamen Substanzen in dem vorgesehenen Trägermedium.

Zum Nachweis der synergistischen Wirkungsqualität der erfindungs gemäßen Verwendung wurde in Versuchen jeweils eine Nasenseite mit Oxymetazolinhydrochlorid-Lösung allein (bzw. Xylometazolin hydrochlorid-Lösung allein) und die andere Nasenseite mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung in Form einer wäßrigen Lösung von Oxymetazolinhydrochlorid und Dexpanthenol bzw. Xylometazolin hydrochlorid und Dexpanthenol behandelt.

In dieser Versuchsreihe ergab die laufende Rhinoskopie bei den ent sprechend der erfindungsgemäßen Verwendung behandelten Nasen seiten eine deutliche klinische Verbesserung sowohl gegenüber Oxymetazolin als auch gegenüber Xylometazolin allein. Darüber hinaus zeigte sich, daß bei der erfindungsgemäßen Verwendung im Vergleich zum Oxymetazolinhydrochlorid allein keine Reizwirkung und Austrocknung der Schleimhaut festgestellt werden konnten.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung sind aufgrund des bisher vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnismaterials über die einzel nen Wirkstoffe keine gravierenden Nebenwirkungen zu erwarten. In den bisher durchgeführten Versuchen konnten ebenfalls keine Nebenwirkungen beobachtet werden.

In einem Gutachten der Universitäts-Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten Hamburg-Eppendorf, das Bestandteil dieser Anmeldung ist, wird der durch die erfindungsgemäße Verwen dung erzielte synergistische Effekt anhand klinischer Anwendungsver suche an Patienten mit Rhinitiden belegt.

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung flüssiger und halbfester Zubereitungen, sind jedoch keinesfalls beschränkend. Der Durchschnittsfachmann kann anhand der Beispiele ersehen, wie durch Variation der einzelnen Parameter die erfindungs gemäße Zubereitung an die jeweiligen Bedingungen anzupassen sind, ohne dabei jedoch die Erfindung zu verlassen.

Beispiel 1 (Für Erwachsene)

Zur Herstellung von 100 g einer klaren wäßrigen Lösung werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 5 g Dexpanthenol mit 90 g gereinigtem Wasser übergossen und die Substanz durch gründliches Rühren klar gelöst. Der Lösung werden 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff zugesetzt und gleichfalls unter Rühren gelöst. Dann wird 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid zugesetzt, mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und homogen gerührt. Gegebenenfalls wird die Lösung über neutrale Zellulosefilter filtriert, in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe aus gerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 2 (Für Kinder)

Zur Herstellung von 100 g einer klaren wäßrigen Lösung werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 5 g Dexpanthenol mit 90 g gereinigtem Wasser übergossen und die Substanz durch gründliches Rühren klar gelöst. Der Lösung werden 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff zugesetzt und gleichfalls unter Rühren gelöst. Dann wird 0,025 g Oxymetazolinhydrochlorid zugesetzt, mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und homogen gerührt. Gegebenenfalls wird die Lösung über neutrale Zellulosefilter filtriert, in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe aus gerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 3

Zur Herstellung von 100 g einer klaren, gepufferten wäßrigen Lösung mit verstärkter Pantothensäure-Wirkung werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 7,5 g Dexpanthenol mit 85 g gereinigtem Wasser übergossen und durch gründliches Rühren klar gelöst. Zur Einstellung eines stabilen pH-Wertes von 5,3 werden der Lösung 0,756 g Kalium dihydrogenphosphat und 0,024 g Natriummonohydrogenphosphat- Dodecahydrat als Puffersubstanzen sowie zur Konservierung 0,02 g Benzalkoniumchlorid zugesetzt und unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid versetzt weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und homogen gerührt. Gege benenfalls wird über neutrale Zellulosefilter filtriert. Die klare, geruch lose Flüssigkeit wird in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe ausgerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen oder einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 4

Zur Herstellung von 100 g einer klaren, gepufferten wäßrigen Lösung mit erhöhter Haftfähigkeit werden 5 g Dexpanthenol sowie 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung mit 80 g gereinigtem Wasser übergossen und durch Rühren klar gelöst. Zur Einstellung eines stabilen pH-Wertes von 5,3 werden der Lösung 0,756 g Kaliumdihydrogenphosphat und 0,024 g Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Zur Herabsetzung der Oberflächenspannung und Erhö hung der Viskosität werden der Lösung noch 0,5 g Sorbit-Lösung 70% und 0,5 g Glycerin 85% zugesetzt und die Mischung mit 0,05 g Oxy metazolinhydrochlorid versetzt sowie mit weiterem Wasser zum End gewicht von 100,0 g aufgefüllt. Zuletzt wird bis zur Schlierenfreiheit homogen gerührt und gegebenenfalls über neutrale Zellulosefilter fil triert. Die klare, geruchlose Flüssigkeit wird in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh-Dosierpumpe ausgerüstet werden kön nen.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen.

Beispiel 5

Zur Herstellung von 100 g einer Lösung nach Beispiel 3, jedoch mit verstärkter Pantothensäure-Wirkung, werden in einem Glasgefäß mit Rühreinrichtung 10 g Dexpanthenol sowie 0,02 g Benzalkoniumchlo rid als Konservierungsstoff mit 75 g gereinigtem Wasser übergossen und durch gründliches Rühren klar gelöst. Zur Herabsetzung der Oberflächenspannung und Erhöhung der Viskosität und Haftfähigkeit werden der Lösung noch 0,5 g Sorbit-Lösung und 0,5 g Glycerin 85% zugesetzt und die Mischung mit 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid ver setzt sowie mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufge füllt. Dann wird bis zur Schlierenfreiheit homogen gerührt und gege benenfalls über neutrale Zellulosefilter filtriert. Die klare, geruchlose Flüssigkeit wird in Enghalsflaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprüh- Dosierpumpe ausgerüstet werden können.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich einen Tropfen bzw. einen Sprühstoß in jedes Nasenloch geben und aufziehen

Beispiel 6

Zur Herstellung von 100 g dickflüssigen Gels läßt man in einem ver schließbaren Glasgefäß 0,625 g Polyacrylsäure in 50 g gereinigtem Wasser zu einem Sol quellen. Nach etwa 24 Stunden werden unter intensivem Rühren 0,1 g Ammoniaklösung 10% eingetragen, wobei Gelbildung einsetzt. In einem zweiten Glasgefäß werden sodann 5 g Dexpanthenol sowie 0,02 g Benzalkoniumchlorid als Konservierungs stoff in 40 g gereinigtem Wasser gelöst und die klare Lösung wie derum unter intensivem Rühren langsam in das Polyacrylatgel einge tragen. Zuletzt wird mit 0,05 g Oxymetazolinhydrochlorid versetzt sowie mit weiterem Wasser zum Endgewicht von 100,0 g aufgefüllt und das Produkt bis zur Homogenität gerührt. Man erhält ein fast kla res, farb- und geruchloses dickflüssiges Gel, welches in kleine Tuben zu 5 oder 10 g mit ausgezogener Applikationsspitze abgefüllt wird.
Anwendung: Nach Bedarf 2 bis 3mal täglich eine kleine Portion Gel möglichst hoch in beide Nasenlöcher einbringen und aufziehen.

Beispiel 7

Zur Herstellung einer cremigen Nasensalbe für Kinder werden in einem Glasgefäß mit Rührstab 0,025 g Oxymetazolinhydrochlorid und 5 g Dexpanthenol sowie zur Konservierung 0,02 g Benzalkoniumchlo rid in gereinigtem Wasser zu 30,0 g gelöst. In einer Salben-Reibschale mit Pistill wird die wäßrige Wirkstoff-Lösung in 70 g Wollwachsalko hol-Salbe eingearbeitet und unter kräftigem Rühren fein emulgiert. Man erhält eine weiße, weiche Nasensalbe, welche in kleine Tuben zu 5 oder 10 g mit ausgezogener Applikationsspitze abgefüllt wird.
Anwendung: 2 bis 3mal täglich eine kleine Portion Salbe in jedes Nasenloch geben und nach Erweichung durch die Körpertemperatur aufziehen.

Klinische Anwendungsversuche an Patienten

Xylometazolin gehört zur Gruppe der α-Sympathomimetika, die wegen ihrer vasokonstriktorischen Eigenschaften zur lokalen Anwendung bei Nasenschleim hautschwellungen im Rahmen der Behandlung von Rhinitiden therapeutisch viel fach genutzt werden. Als Folge eines "Rebound Effektes" kann nach wieder holter Anwendung von Xylometazolin eine medikamentös bedingte Rhinitis mit entzündlichen Irritationen der Nasenschleimhaut entstehen, wodurch die vielfälti gen therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten von Xylometazolin weitgehend eingeschränkt werden.

Es wurde überraschend gefunden, daß nach lokaler Anwendung von Xylometa zolin in Kombination mit Dexpanthenol bereits nach kürzeren Behandlungszeiten ein klinisch manifester Heilungserfolg auf der Nasenschleimhaut festgestellt werden konnte, der deutlicher war, als bei lokaler Anwendung von Xylometazo lin allein.

Methodik

Im Rahmen der Therapie von Rhinitiden wurden je 12 Patienten mit einem Xylometazolin-Nasenspray (0,05%) und auch einer Kombination aus Dexpan thenol (5%) mit Xylometazolin (0,05%) behandelt. Bei allen Patienten konnte eine deutliche Besserung der Nasenschwellung, entsprechend dem Wirkmecha nismus des vasokonstriktorischen Effektes von Xylometazolin, aufgezeigt wer den.

Auffallend und überraschend war die Beobachtung, daß die von Xylometazolin ausgehende Reizwirkung nach Applikation der Kombination von Xylometazolin mit Dexpanthenol nicht auftrat, so daß für die Patienten eine bessere Compliance resultierte. Nach Behandlung mit der Kombination erwies sich der nasenab schwellende Effekt als klinisch wesentlich deutlicher im Vergleich zur Behand lung mit Xylometazolin allein. Dieser unerwartete klinische Effekt wurde dadurch untermauert, daß die Wirkung nach Behandlung mit der Kombination länger anhielt und gleichzeitig eine bessere Heilung erzielt wurde. Aufgrund der Ergebnisse eines Therapieversuches wurde die Behandlung mit Xylometazolin alleine meist nach 3- bis 7-tägiger Therapie abgebrochen, um mit der Kom bination aus Xylometazolin und Dexpanthenol bei einem deutlich besseren klini schen Effekt fortgesetzt zu werden.

Schlußfolgerung

Die klinischen Untersuchungen bestätigen einen unerwarteten Synergismus der Wirkungen von Xylometazolin und Dexpanthenols, der bei der Behandlung der Rhinitiden zu einer klinisch deutlicheren Besserung führt, der über das Ausmaß der Einzelwirkstoffe deutlich hinausgeht.

Claims

1. Verwendung von

a) Oxymetazolin, Xylometazolin oder deren physiologisch unbedenk liche Salze; und
b1) Pantothenol oder dessen Derivate, insbesondere Ester; und/oder
b2) Pantothensäure oder deren physiologisch unbedenkliche Salze zur topischen Behandlung akuter Rhinitiden.

2. Verwendung von Oxymetazolinhydrochlorid oder Xylometazolinhydro chlorid als physiologisch unbedenkliche Salze von Oxymetazolin oder Xylometazolin nach Anspruch 1.

3. Verwendung von D(+)-Pantothenol als Pantothenol nach Anspruch 1 oder 2.

4. Verwendung von Oxymetazolin, Xylometazolin oder deren physio logisch unbedenkliche Salze nach den Ansprüchen 1 bis 3 in Mengen von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%.

5. Verwendung der Komponenten b1) und/oder b2) nach den Ansprü chen 1 bis 3 in Mengen von 0,2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.-%.

6. Verwendung der Komponenten a), b1) und b2) nach den Ansprüchen 1 bis 4 in einem Verhältnis von a) zu b1) und/oder b2) von 1 : 50 bis 1 : 500.