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Ester mit keimtötenden und pilztötenden Eigenschaften, die eine gute
Narbenheilung bewirken Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Arzneimittel,
die besondere mikobentötende, pilztötende und schmarotzertötende Eigenschaften besitzen
und als aktives Prinzip einen n-Alkylester der γ-Aminobuttersäureenthalten,
der die folgende Formel aufweist: H2N-(CH2)3-CO-O-(CH2)m-CH3 in der m eine ganze
Zahl zwischen 6 und 14 darstellt.
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Gemäß der Erfindung können solche Ester entweder in ihrer basischen
Form oder in Form ihrer Salze an der Aminogruppe verwendet werden. Diese Salze können
mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet sein, vorausgesetzt das diese
physiologisch unbedenklich sind.
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Die Ester oder ihre Salse können durch Veresterung von y-Aminobuttersäure
mit dem entsprechenden n-Alklalohol hergestelt werden, vorzugsweise in Gegenwart
eines sauren Veresterungskatalysators. Anstatt der y-liinobuttersäure kann auch
deren Laktam, nämlich Pyrrolidon, verwendet werden, das ein Handelsprodukt darstellt.
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Ein anderes Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-Alkoxypyrrolin
mit einer starken Säure. Der Pyrrolinkern wird dadurch geöffnet und das gesunschte
Estersalz gebildet.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht der
verwendete Ester aus n-Decyl-γ-Aminobutyrat oder einem seiner Salze.
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So weit die Anmelderin feststellen konnte ist n-Decyly-Aminobutyrat
bisher nicht beschrieben oder ewähnt. In Folge seiner besonders ausgesprochenen
physiologischen Eigenschaften ist es ein bevorzugtes aktives Prinzip auf dem Gebiet
der vorliegenden Erfindung.
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Die gemäß der Erfindung verwendeten Ester und deren Salze sind besonders
wenig toxisch und wirken wenig reizend auf Membrane und Schleimhäute, Im Vergleich
mit anderen Desinfektonsmitteln mit kationischen Eigenschaften bieten sie den Vorteil,
daß sie keine Nekrosen verursachen und daß sie leichter abgebaut werden, weil sie
durch hydrolytische Enzyme schrittweise in γ-Aminobuttersäure und Alkanol
aufgespalten werden, die beide vom Stoffwechsel des Organismus aufgenommen werden
können. In der Tat zeigen diese Ester und ihre Salze eine narbenheilende, beruhigende
und analgetische Wirkung, die von ihrem Gehalt an y-Aminobuttersäure abhängt.
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Insbesondere sind die neuen Ester durch eine sehr auagesprochene keimtötende
Fähigkeit ausgezeichnet. Überraschenderweise und im Widerspruch zu zahlreichen bekannten
mikrobentötenden Mitteln, insbesondere zu quaternären Ammondumsalzen, üben sie eine
starke Wirkung auf gram-negative Keime und auf Eingeweidewürer aus.
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Da die neuen ster von den Enzymen des Verdauungsaystems angegriffen
werden, sind sie weniger für eine Verabreichun8 per os geeignet. In erster Linie
werden sie unmittelbar zur Behandlung
von Geweben, zur Hautdesinfektion,
zur Behandlung von infaktiösan Deraatosen, kucosen, zur Wund- und Operationsdesinfektion
und zur Berieselung von infizierten Muskel- oder Enochengeteben u. dgl. verwendet.
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Man kann die neuen Ester in Pulverform, in Lösung oder als Aerosole
herstellen. Sie können auch dazu verwendet werden, um Crems, Salben, milchartige
Aufschwemmungen, Augenwässer, pulverisierbare Massen, Suppositorien, Vaginaltampons,
Verbande u. dgl. herzustellen.
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Vorzugsweise enthalten diese Lösungen, Crems, Salben, Pulver, Milchaufschwemmungen,
Augenwässern, Aerosole, Suppositorien und andere Präparate 0,01 bis 20 Gew.-% des
aktive Prinzips.
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Die Dosierung hfingt von der Fläche oder dem Volumen des zu behandelnden
Gebietes ab.
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Beispiele Beispiel 1 Herstellung von n-Decyl-γ-Aminobuttersäure-Hydrochlorid
30,9 Gramm (0,3 mol) von γ-Aminobuttersäure werden in 250 g n-Decyl-Alkohol
suspendiert, der 10 Gew.-% wasserfreie Salzsäure enthält. 60 cm³ wasserfreies Benzol
werden der Suspensioo zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird auf 120 ° -130
°-C C mit Hilfe eines Ölbades erhitzt. Die feste Suspension löst sich rasch auf.
das bei der Reaktion in Freiheit gesetzte Wasser wird abdestilliert und in Form
einer azeotropischen Mischung vom Benzol mitgenommen. Das abdestillierte Benzol
läßt man nach Abtrennung des Wassers mit Hilfe einer Vorrichtung nach Dean-Stark
wieder in die Reaktionsmischung zurückfließen. Nach 1 1/2 stündiger Erhitzung unter
den angegebenen Bedingungen werden 7,6 cm³ Wasser erhalten, d. h. wenig mehr als
die theoretische Menge.
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Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, worauf sich feine Kristalle
des gewunschten Produktes abscheiden. Sie werden abgezogen und zweimal - jedesmal
mit 500 cm3 Azeton - gewaschen.
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Man erhält 70 g eines Rohprodukts, was eine Ausbeute von 83 % darstellt.
Dieses Produkt liefert nach dem Umkristallisieren aus einer Lösung in 350 cm³ Azeton
eine Ausbeute von 62 g sehr reinen n-Decyl-γ-Ainobutyrat-hydrochlorn, das
folgende Eigenschaften aufweist : gefunden berechnet Schmezpunkt nach Kolfer 91-92°
C Alkaliwert 198,5 200,7 (Perchloratbestimmung) Säurezahl 200,0 200,7 Salzsäure
in % 12,93 13,05 (potentiometrisch bestimmt) Stickstoff in % 4,95 5,01 Beispiel
2 Herstellung von n-Decyl-y-Aminobuttersäuresulfat 11,2 g von n-Decan-2-oxy-l-Pyrrolin
entsprechend 0,05 Molen (Schmelzpunkt bei 1 mm Quecksilberdruck 109 ° C) werden
mit 5 cm3 einer 10-fach normalen wässrigen Schwefelsäure behandelt. Nach wenigen
Minuten wird das di-cke Gel, das aus der Mischung der beiden Reaktionsteilnehmer
herrührt, mit 100 cm³ Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung läßt rasch einen Niederschlag
entstehen, der nach dem Abziehen, Waschen mit Wasser und Trocknen 13 g wiegt und
folgende Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt: über 240 0 Säurezahl : 188 berechnet:
192 (potentiometrische Bestimmung mit KOH) Im Gegensatz zu dem Hydrochlorid ist
das n'Decyl-yAminobuttersäuresulfat nur spärlich in Wasser löslich.
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Die Herstellung nach diesem Beispiel verläuft nach folgender
Formel
Beispiel 3 Herstellung von n-Dodecyl-y-Amknobutyrat-hydrochlorid Der Arbeitsgang
von Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß n-Dodecyl-Alkohol anstelle
von n-Decyl-AlShol verwendet wird. Das gewünschte Estersalz wird in einer Ausbeute
von 73 % erhalten und zeigt folgende Eigenschaften: gefunden berechnet Schmelzpunkt
nach Kofler 96-97° C Alkaliwert 184 182,5 (nach der Perchloratmethode) HCl-Gehalt
in % 11,90 11,87 (potentiometrisch bestimmt) Stickstoff in % 4,55 4,56 Beispiel
4 Herstellung von n-Octyl-γ-Aminobuttersäurehydrochlorid Der Arbeitsgang von
Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unter schied, daß n-Octyl-Alkohol anstelle von
n-Decyl-Alihol verwendet wird. Das gewünschte Estersalz wird in reinem Zustand in
einer Ausbeute von 80 % erhalten. Es wird durch Konzentrieren der Reaktionsmischung
unter einem absoluten Druck von 2 bis 5 mm gewonnen und durch Umkristallisieren
aus einer Lösung in Di-isopropyl-ther gereinigt. Seine Eigenschaften sind folgende:
gefunden
berechnet Schmelzpunkt nach Koffer 81-82° C Alkaliwert 222 223 (nach der Perchloratmethode)
Salzsäure-Gehalt in % 14,49 14,51 (ptentiometrisch bestimmt) Stickstoff in % 5,52
5,56 Die Erzeugnisse nach den Beispielen 1 bis 4 sind in kaltem Wasser, Äthylenglycol
und Polyalkylenglycolen leicht löslich. Sie sind nur wenig löslich in kaltem Methanol,
Äthanol und Azeton und unlöslich in Benzol, Hexan, Diäthyläther und Cyclohexan.
Die pH-Werte der 2 obigen wässrigen Lösungen liegen in der Größenordnung von 3,9
bis 4,8 Beispiel 5 Um ein Präparat mit verzögerter Wirkung zu erhalten, wurde ein
wasserunlösliches Derivat des n-Decyl-y-Aminobutyrats hergestellt, nämlich das N-Salz
der Methylen-4,4'-bis 3-Oxynaphtalin-2-Carbonsäure,der sogenannten Pamon-oder Embonsäure.
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Dieses Estersalz wird durch doppelte Umsetzung zwischen einem Molekül
Natriumpamoat und zwei Molekülen n-Decyl-y-Aminobuttersäurehydrochlorid hergestellt.
Es ist eine gelbe, kristallisierte, feste, in organischen Lösungsmitteln leicht
lösliche Verbindung, deren Wasserlöslichkeit unter OOp9 % liegt. Die Verbindung
zeigt im übrigen folgende Eigenschaften: Säurezahl: 121 berechnet 128) (potentiometrische
Bestimmung mit KOH) Alkaliwert:' 125 (berechnet 128) (Potentometrische Bestimmung
mit Perchlorsäure in Essigsäure)
Allgemeine physiologische Eigenschaften
der Erzeugnisse gemäß der Erfindung ================================================
Giftigkeit Die Toxizität wurde nach dem Verfahren von Behrens und Kärber bestimmt
unter Verwendung von Mäusen, denen die Erzeugnisse per os einverleibt wurden. Die
50-Dosis letalis (DL) ergab folgende Werte: n-Octyl-γ-Aminobuttersäurehydrochlorid
2,7 g/kg n-Decyl-γ-Aminobuttersäurehydrochlorid 2,9 g/kg n-Dodecyl-γ-Aminobuttersäurehydrochlorid
mehr als 3 g/kg Demgemäß sind die Erzeugnisse gemäß der Erfindung im wesentlichen
nicht giftig, wenn sie durch das Verdauungssystem einverleibt werden0 Untersuchung
über das Verhalten von Mäusen im Hinblick auf synergistische und antagonistische
Einflüsse Die drei in den Toxizitätsversuchen verwendeten Produkte wurden Mäusen
per OB, in Mengen von 2 g pro kg einverleibt.
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Dann wurde das Verhalten der Mäuse mit den üblichen Testverfahren
geprüft, nämlich spontane Aktivität, Informationsvermögen, Geräuschempfindlichkeit,
Berührungsempfindlichkeit, Passivität, Aufrichtungsvermögen, Rotationsstabtest und
Bestimmung der muskulären Kraft.
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Diese Versuche ließen keine nennenswerte Wirkung der Produkte gemäß
der Erfindung auf das Zentralnervensystem erkennen.
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Weiterhin wurde der Synergismus und Antago-nismus der Erzeugnisse
geinäß der Erfindung gegenüber solchen Produkten untersucht, die bekannte physiologische
Wirkungen ausüben, nämlioh Strychnin, Pentetrazol, Thenton, Phenobarbital, AmphetRmin
Tremorin, Morphin, Emetin, wobei die Brzeagnisse gemaß der Erfindung per os in Mengen
von 0,3 g pro kg verabreicht wurden.
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Auch hierbei wurden keine merklichen Wirkungen festgestellt, es sei
denn eine geringfügige Steigerung der Wirkung von Morphin, von Thiopenton und Phenobarbital.
Diese Ergebnisse können durch das Vorhandensein einer geringen sedativen und beruhigenderj
Wirkung erklärt werden.
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Mikrobentötende Eigenschaften Nach der sogenannten Verdünnungsmethode
wurden die bakteriostatischen (in der folgenden Tabelle mit I bezeichnet) und die
bakteriziden (in der folgenden Tabelle mit II bezeichnet) Minimalkonzentrationen
für gram-positive Keime (Staphylococcus aureus) und gram-negative Keime (Esierichia
Coli) festgestellt.
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Das Bezugsprodukt war Benzalkoniumchlorid, das eine wohl bekannte
Substanz mit starken kationischen keimtötenden Eigenschaften darstellt. In der folgenden
Tabelle 1 sind die Verdünnungen in mikrogramm per mililiter angegeben.
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Tabelle 1 Staph. aureus Esch. Coli (I) (11) (1) (11) Hydrochloride
von n-Octyl-y-Aminobutyrat 20 80 80 160 n-Decyl-y-Aminobutyrat 5 10 10 20 n-Dodecyl-γ-Aminobutyrat
5 10 10 40 Benzalkoniumchlorid 2 5 25 100 Diese Resultate zeigen eine größere Homogenität
in der Wirkung der Produkte gemäß vorliegender Erfindung. In der Tat sollte für
die parantische Anwendung eine keimtötende Verbindung benutzt werden, deren Konzentration
gegenüber den am meisten resistenten Keimen wirksam ist, wenn man nicht lediglich
eine Selektion bestimmter pathogener Spezies bewirken will.
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Fungizide Eigenschaften Nach der Verdünnungsmethode wurde auch das
fungistatische (in der folgenden Tabelle I) und das fungizide (nach der folgenden
Tabelle II) Verhalten von n-Decyl-γ-aminobuttersäurehydrochlorid gegenüber
Candida albicans und Aspergillus niger untersucht. In der folgenden Tabelle 2 sind
die Verdünnungen in gleicher Weise wie in Tabelle 1 angegeben.
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T a b e l l e 2 Cand. albicans Asr.nier (I) (II) (I) (II) n-Decyl-γ-Aminobutyratchlorid
80 125 40 125 Benzalkoniunchlorid 100 200 80 200 Wirkung gegen Schmarotzer Das n-Decyl-γ-Aminobutyrat
zeigt in Form seines Sulfats oder seines Hydrochlorids eine gleichbleibende Wirkung
bei der Prüfung nach dem Verfahren von Deschiens gegenüber Rhabditis macrocerca
und den Larven von Culex pipiens. Die folgende Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse dieser
Versuche.
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Diese Daten zeigen eine hohe Wirksamkeit des untersuchten Produkts.
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Tabelle 3 erforderliche Kontaktzeit zur Tötung der Parasiten Verdünnung
(Rhab. macroc.) (Culex pipiens) 1/100 30 Minuten 30 Minuten 1/500 30 " 30 1/1000
30 " 30 " 1/5000 ' 3 Stunden 1 Stunde 1/10000 24 Stunden 3 Stunden 1/50000 ohne
Wirkung ohne Wirkung