DE3236191C2 - Chlorhexidin-Dinaproxenat, Verfahren zu dessen Herstellung, sowie dieses enthaltende anti-entzündliche, desinfizierende und anti-bakterielle Zusammensetzung - Google Patents

Chlorhexidin-Dinaproxenat, Verfahren zu dessen Herstellung, sowie dieses enthaltende anti-entzündliche, desinfizierende und anti-bakterielle Zusammensetzung

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Abstract

(+)-6-methoxy- α-methyl-2-naphthalenacetat von N,NΔΔ-bis (4-chlorphenyl)-3,12-diimino-2,4,11,13-tetraaza-tetradecan-diimidoamid, welche die folgende Formel (I) besitzt (Formel) Die Verbindung besitzt eine hohe biologische Wirksamkeit bei Kutandarreichung, welche sie für die äußerliche Anwendung zur Behandlung von Hautkrankheiten, infektiösen Wunden, Verbrennungen, Dekubitus, Entzündungen der Mundhöhle, Vulvovaginitis, etc. geeignet macht.

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N"-bis(4-chlorphenyl)-3,12-dümino-2,4,l 1,13-tetraaza-tetradecan-diimidoamid mit (+)-6-methoxy-«-methy!-2-naphth2!:r.-Essigsäure in εϊηεπι Molverhäknis vor im wesentlichen 1:2 in Suspension in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen ungefähr 10 und ungefähr 100° C umsetzt, und das Reaktionsprodukt aus der erhaltenen Lösung durch Abkühlen isoliert
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus einein Ci —Q-AIkohoI besteht
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen kleinen Anteil Wasser enthält
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2—4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt
» 6. Pharmazeutische Zusammensetzung mit antientzündlicher, desinfizierender antibakterieller Wirksamkeit zur äußeren Anwendung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 6 in der Form von Cremes, Lösungen, Mundwässern, Suspensionen und Staubpulvern.
Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit antientzündlicher, desinfizierender und antibakterieller Wirksamkeit, nämlich das ( + )-6-methoxy-«-methyl-2-naphthalinacetat von N,N"-bis(4-chlorphenyl)-3,12-diimino-2,4,11,13-tetraaza-tetradecan-diimidoamid mit folgender Formel
H H
I j
C1—<(TV-NH —C — NH — C—N(CHj)6-N-C-NH-C-NH-
N^' Il Il I! Il
NH NH NH NH
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) und pharmazeutische Zusammen- /5
Setzungen für äußerlichen Gebrauch, die diese Verbindung als den aktiven Grundstoff besitzen. ^
Es ist bereits bekannt, daß N,N"-bis(4-chlorphenyl)-3,12-diimino-2,4,ll,13-tetraaza-tetradecan-diimidoamid |
(besser bekannt als Chlorhexidin) mit eine desinfizierende Wirksamkeit besitzt (vgl. z. B. die US-PS 26 84 924). ff
Die antientzündlichen Eigenschaften von ( + )-6-methoxy-dr-methyl-2-Naphthylessigsäure oder Naproxen :$,
(US-PS 36 37 767) sind ebenfalls bekannt. |
Es wurde nun in unerwarteter Weise gefunden, daß die Verbindung (I) (Chiorhexidin-Dinaproxenat) zusätzlich zu den vorhersehbaren antientzündlichen, desinfizierenden und antibakteriellen Eigenschaften eine überraschend hohe biologische Wirksamkeit bei Cutandarreichung besitzt, welche insbesondere eine wirksame äußere Anwendung der Verbindung erlaubt.
Erfindungsgemäß wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von Chlorhexidin und Naproxen (in einem Molverhältnis von im wesentlichen gleich 1 : 2) in Suspension in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus einem Ci-Gi-Alkohol besteht und möglicherweise einen kleinen Anteil Wasser enthält, bei Temperaturen zwischen 10°C und 100°C, vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Wenn die auf diese Weise
erhaltene Lösung abgekühlt wird, fällt Salz (I) in kristalliner Form und wird isoliert und, wo es notwendig ist, in an sich bekannter Weise umkristallisiert.
Das nachfolgende Beispiel zeigt die Herstellung der Verbindung I.
Beispiel 5
40 g Chlorhexidin werden unter Rückfluß in 600 ml Äthanol erhitzt; 36,5 g Naproxen, das in 400 ml Äthanol suspendiert ist, wird der Suspension zugegeben. Das suspendierte Material löst sich auf, weshalb man das Erhitzen unterbricht und die Lösung unter Umrühren auf eine geeignete Temperatur abkühlen IäßL Das erhaltene Gemisch wird durch ein Filter gepumpt, wobei man 70 g eines kristallinen Produktes mit einem io Schmelzpunkt von 146—I48°C erhält
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (I), welche nachfolgend als »AF 504« bezeichnet wird, ist in Wasser und den herkömmlichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich, aber sie löst sich in Dimethylsulfoxid, sogar in der Kälte.
Quantitative Analysen:
WrC5OH58Cl2N10O6 (Molekulargewicht = 965,98)
berechnet: C 62,17, H 6,05, N 14,50%;
gefunden: C 62,03, H 6,09, N 14,42%.
l.R.-Spektrum (Nujol muH):
3600-2650 cm-10-H, N-H); 1640 cm-· (C=O); 1610 cm-' (C=C); 1580 cm-' (C=N).
1 H-NMR-Spektrum (aufgezeichnet in Hexadeuterodimethylsulfoxid, internal ref. TMS):
1,5 δ{ά, 3H, CH-CH3); 1 -1.7 o(m, 12H, HN-(CH2Je-NH; 3,65 d(9,1H, CH-CH3); 3,9 δ(s, 3H, OCH3); 25 7—8,5 ^(aromatisch m, T4H ustd mobiles NH).
Die pharmako-toxikologische Prüfung von AF 504 hat zu den nachstehenden Ergebnissen geführt:
Toxizität 30
Die LD 50 wurde an der Maus eurch orale Verabreichung bestimmt. Sie beträgt 1650 mg/kg.
Kutanverträglichkeitsversuche
Die äußerliche Verträglichkeit von AF504 wurde experimentell durch Augenreizung von Kaninchen bestimmt, wobei die Auswirkungen auf die Cornea, die Iris und den Bulbus und die palpebrale Bindehaut beobachtet wurden.
0,1 ml einer 5%igen wäßrigen Suspension von AF 504 verursachte eine leichte Augenreizung nur in der Cornea, wobei sich eine leichte Opazität ergab, welche nach dem Auswaschen des Auges mit Wasser schnell 40 verschwand. AF 504 zeigte somit eine gute äußere Verträglichkeit.
Antibakterielle Wirksamkeit
Die antimikrobielle Wirksamkeit von AF 504 wurde mit den folgenden Mikroorganismen getestet, wobei die 45 Ausbreitung auf Agar beobachtet wurde.
Gram-positive Bakterien:
Staphylococcus aureus
Streptococcus faecalis ATCC 10541 50
Staphylococcus epidermis ATCC 1222
Bacillus subtilis (spore) ATCC 663
Gram-negative Bakterien:
Escherichia coli serum Type 0122/K71
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 55
Proteus vulgaris ATCC 9920
Salmonella enteritidis CCB-V73
Hcfepilze:
Candida albicans IJFM
Pilz: 60 j
Aspergillus niger
Es wurden äquimolekulare Lösungen von AF 504 und von Chlorhexidinacetat verwendet, wobei das letztere als Vergleichsstoff diente.
Die zwei Produkte waren bei fast allen getesteten Erregern in gleichem Maße hoch aktiv; beide zeigten eine 65 reduzierte Wirksamkeit auf Candida albicans und fast keine auf Aspergillus niger.
AntientzOndliche Wirksamkeit
Die antientzündliche Wirksamkeit von AF 504 wurde unter Anwendung folgender Testmethoden untersucht: ödem am Hinterbein der Ratte, carrageenin-induziert;
UV-strahlungsindiziertes Erythem am Meerschweinchen.
Carrageenin-induziertes ödem des Hinterbeines der Ratte
Die antientzündliche Wirksamkeit von AF 504 wurde an der Ratte unter Anwendung dieser Testmethode bestimmt, wobei sowohl die untersuchte Verbindung als auch die Vergleichsstoffe (Naproxen und Ibuprofen) auf oralem Wege mit folgenden Mengen verabreicht wurden:
AF 504 und Ibuprofen: jeweils 100 mg/kg
Naproxen: jeweils 50 mg/kg
Die in der Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse zeigen, daß die antientzündliche Wirksamkeit der drei Verbindungen praktisch identisch ist (im Falle von Naproxen wurde dies mit einer Dosierung erhalten, die der Hälfte der beiden anderen Produkte entsprach).
UV-induziertes Erythem am Meerschweinchen
Eine Seite des Meerschweinchens wurde rasiert, und auf einem Teil davon wurde AF 504 pjjfgebraeht, das Vergleichsarzneimittel (Naproxen) und rür Kontrollzwecke der gleiche cetylische Ausgangsstoff, der als Trägersubstanz für die zwei Arzneimittel verwendet wurde. Nach einer UV-Strahlenaussetzung wurden die Temperaturunterschiede zwischen der behandelten Fläche (Tt) und der unbehandelten Fläche (Tc) 2V2, 3, 4, 5 und 24 Stunden nach Anwendung der Produkte aufgezeichnet.
Beides, AF 504 und Naproxen, waren in dem Corrigens bei einer Konzentration von 5% eingemischt. Die Unterschiede zwischen Tc (Temperatur der unbehandelten Fläche) und Ti (Temperatur der behandelten Fläche) nahmen regelmäßig in der Zeit ab und zeigen, daß es wahrscheinlich mehr eine Angelegenheit des verzögerten Auftretens der erythematösen Wirkung ist, als eine echte Hemmung.
Die in der Tabelle 2 aufgezeigten Ergebnisse zeigen, daß die Wirkung von AF 504 größer ist; der Vergleich mit Naproxen ist um so mehr bezeichnend, als die zwei Verbindungen bei gleichgewichtigen und nicht bei äquimolaren Dosierungen verwendet wurden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen mit AF 504 als antientzündliches, desinfizierendes und antibakterielles Mittel zur äußerlichen Anwendung, insbesondere für die Behandlung von Hautkrankheiten mit der Gefahr oder dem Auftreten von infektiösen Komplikationen, von infizierten Wunden, Verbrennungen, Dekubitus, Entzündungen der Mundhöhle mit einer infektiösen Komponente, Zahnfleischentzündungen, Aphten, Vulvovaginitis, Exocercivitis sowie für die persönliche Hygiene während der Puerperium. Beispielsweise können die folgenden Zubereitungen gewählt werden:
a) dermatologische Cremes;
b) Mundwässer;
c) dermatologische Lösungen;
d) Suspensionen für gynaekologische Verwendung;
e) Staubpulver;
wobei alle zwischen 1 und 10%, vorzugsweise 2—5% AF 504 zusammen mit Trägersubstanzen, Corrigcn.s, Adjuvans, Dispergiermittel usw., welche in üblicher Weise bei pharmazeutischen Verfahren verwendet werden, enthalten.
Tabelle 1
Antientzündliche Wirksamkeit von AF 504 bei dem karrageenininduzierten Ödemtest an der Ratte
55 Behandlung Dosis
mg/kg
p.o. 		Volumen des Beines bei verschiedenen "ieisandlungszeiten
0 lh 2h 3h 4h 5 h 		35,7 40,0 39,0 42,0 42,8 Fläche
Absolutwert 		o/o v.
Kontrolle
Kontrollen — 23,6 31,7 31,4 28,9 33,0 33,2 305,5 ±9,34 -
60 Ibuprofen 100 22,8 30,2 32,6 30,3 33.5 34,5 169,8 ±15,30 -44,0
Naproxen 50 25,2 31.0 31,9 32,2 34,7 35,0 120,7 ±13,45 -&0.0
AF 504 100 24,9 140 ±15,20 -54,0
Tabelle 2
IJV-induziertes Erythem am Meerschweinchen
Konzen- (Tc-Tt)0C
tration 2'/2 3 4 5 24
Kontrollen 5% 0.01 ±0,02 0,03 ±0,02 (Corrigens)
Naproxen 5% 03 ±0.06 0.27 ±0,04
A F 504 5% 0.45 ±0,04 0,37 ±0,02
000 ±000 0.03 ±0.02 000 ±000
0,35 ±0,03 0.3 ± 0,06 0,05 ±0.03
0,5 ±0,06 0,42 ±0.07 0,18 ±0.03

Claims (1)

35 Patentansprüche:
1. (+)-6-methoxy-«-methyl-2-naphthalinacetat von N,N''-bis(4-chlorphenyI)-3,12-dümino-2,4,l 1,13-tetraaza-tetradecan-diimidoamidder Formel (I):
H H
-NH-C-NH-C-N(CH2)S-N-C-NH-C-NH-
Il Il Il Il
ίο NH NH NH NH
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