DE2461570C3 - Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE2461570C3
DE2461570C3 DE2461570A DE2461570A DE2461570C3 DE 2461570 C3 DE2461570 C3 DE 2461570C3 DE 2461570 A DE2461570 A DE 2461570A DE 2461570 A DE2461570 A DE 2461570A DE 2461570 C3 DE2461570 C3 DE 2461570C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solution
polymyxin
trimethoprim
treatment
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2461570A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2461570B2 (de
DE2461570A1 (de
Inventor
George E. Greenville N.C. Alvan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of DE2461570A1 publication Critical patent/DE2461570A1/de
Publication of DE2461570B2 publication Critical patent/DE2461570B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2461570C3 publication Critical patent/DE2461570C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals

Description

Diese Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es ist seit langem bekannt, daß Trimethoprim [2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin]
die antimikrobielle Wirksamkeit der Sulfonamide potenziert (siehe US-PS 29 09 522), und daß Kombinationen dieser beiden Mittel weitgehend besonders zur Behandlung von bakteriellen Infektionen Verwendung gefunden haben. Es wurde jedoch die Behandlung im allgemeinen auf solche Infektionen beschränkt, die eine orale oder parenteral Verabfolgung des Arzneimittels ermöglichen und es sind demgemäß für diesen Zweck seit einigen Jahren geeignete Arzneimittel auf dem Markt
Es ist ferner bekannt, daß Polymyxine als antimikrobielle Mittel besonders zur Behandlung von gramnegativen Infektionen geeignet sind und daß bestimmte Polymyxine zusammen mit Trimethoprim und Sulfamethoxazol Verwendung gefunden haben. So wird beispielsweise in Chemotherapy, 1972, 18, 119 bis 129 beschrieben, daß die orale Verabfolgung einer kombinierten Dosis von Trimethoprim und Sulfamethoxazol, und kurz darauf von Polymyxin B, eine wirksame Behandlung von besonderen Arten der Salmonellosis zu sein scheint. Weiterhin wurde bereits eine dreiteilige Kombination von Trimethoprim, Sulfamethoxazol und Polymyxin E bei einer in vitro-Untersuchung gegen gramnegative Bakterien verwendet (siehe J. din. Path. 1970,23,757 bis 764). Aus »Pharmindex«, 1/73, Seite 485, ist eine wäßrige Lösung zur Behandlung von Ohrentzündungen bekannt, die Polymyxin-B-sulfat, ein Antibiotikum aus Streptomyces fradiae (Neomycinsulfat) und Hydrocortison enthält Auf Seite 527 der vorstehend genannten LiteratursteMe wird ein Puderspray beschrieben, das bei Verbrennungen, in der Neurochirurgie, der Augenchirurgie und Bauchchirurgie verwendet wird. Es enthält Polymyxin-B-sulfat, eine gegen grampositive Bakterien wirksame Mischung von mindestens zehn verschiedenen Polypeptiden (Bacitra
ίο
cin), ein Antibiotikum aus Streptomyces fradiae und Treibgas. Auf Seite 528 sind Augentropfen beschrieben, die Polymyxin-B-sulfat, Gramicidin und ein Antibiotikum aus Streptomyces fradiae enthalten. Aus Seite 48 sind Augentropfen bekannt, die 6-(Sulfanilamido)-2,4-dimethylpyrimidin enthalten und auf Seite 477 ist eine Augensalbe beschrieben, die 3-Sulfanilamido-2-phenylpyrazol enthält
Seit einigen Jahren besteht nun ein Bedarf an neuen und verbesserten Augen- und Ohren-Breitbandformulierungen zur Behandlung von einer Vielzahl bakterieller Infektionen, die an Augen und im Ohr auftreten. Damit derartige Arzneimittel als antibakterieile Mittel für Auge und Ohr geeignet sind, müssen sie verschiedene strenge Kriterien erfüllen.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren, enthaltend Polymyxin, Trimethoprim und ein Sulfonamid, zu schaffen, das für eine längere Zeit stabil ist, seine Wirksamkeit auch bei längerer Lagerung beibehält, sich nicht durch Abbaureaktionen verfärbt, keine unlöslichen Stoffe bei der Lagerung bildet und weder das Auge noch das Ohr reizt
Diese Aufgabe wurde gemäß der vorliegenden Erfindung durch das Arzneimittel gemäß der Ansprüche 1 und 2 gelöst
Dieses erfindungsgemäße Arzneimittel, das den obenerwähnten Kriterien entspricht und antimikrobieile, insbesondere antibakterielle Breitbandwirksamkeit aufweist, enthält als Wirkstoffe eine Kombination von Trimethoprim, Sulfacetamid (N-Acetylsulfanilamid) und ein Polymyxin. Da es bekannt war, daß Polymyxine unter bestimmten Bedingungen ihre Wirksamkeit verlieren, daß ferner die Sulfacetamidbase sehr leicht besonders in Lösung, unter Verfärbung oxidiert; und daß Trimethoprim und einige Sulfonamide unlösliche Komplexe bilden, war es in hohem Maße überraschend, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel auch nach längerer Lagerung die obengenannten Kriterien erfüllt. Darüber hinaus bestehen die erfindungsgemäßen wäßrigen Arzneimittel aus einer Kombination von drei speziellen Verbindungen, die sich hinsichtlich ihrer Wirkungsweise synergistisch unterstützen. Eine derartige Kombination war durch den Stand der Technik nicht nahegelegt Der vorliegenden Erfindung kommt das Verdienst zu, erkannt zu haben, daß die wäßrige Lösung, enthaltend die Kombination einer bestimmten Menge Polymyxin in Salzform und einer bestimmten Menge Trimethoprim, und einer speziellen Menge Sulfacetamid ein sehr gutes Augen- und Ohrbehandlungsmittel darstellt So wurde gefunden, daß nach einer Lagerung von 24 Monaten bei 5° C und 25° C alle Wirkstoffe eine zufriedenstellende Wirksamkeit aufwiesen.
Bei in vitro-Untersuchungen zeigten diese erfindungsgemäßen Arzneimittel schon bei Verdünnungen von wenigstens 1 :300 eine breite, antibakterielle Wirksamkeit gegen solche Bakterien, die für Infektionen um und in den Augen und Ohren gewöhnlich verantwortlich sind. Beispielsweise sind sie wirksam gegen St pyogenes, Staph. aureus, N. gonorrhoeae, Morax. phenylpyrovich, Morax. nonliquifaciens, St. pneumoniea I, Ps. aeruginosa und H. influenzae.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zur Behandlung von akuter und chronischer Konjunktivitis, ansteckender Bindehautentzündung, infizierter Orbita, Hornhautgeschwüren, Keratitis, Episkleritis und Blepharitis eingesetzt werden.
Insbesondere sind Lösungen, weiche die oben angegebenen drei Wirkstoffe enthalten, besonders zur Behandlung von schweren Fällen der refraktiven chronischen Mittelohrentzündung, die nicht auf die bisherige Behandlung mit den häufig empfohlenen Arzneimitteln, z.B. Gentamicin, Chloramphenicol, Neomycin und Colymycin anspricht, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind weiterhin als Hilfsmittel bei der operativen Behandlung von Dakryozystitis und prophylaktisch vor oder nach augenchirurgischen Eingriffen und nachfolgenden schweren Augenentzündungen, oder bei Entfernung von Fremdkörpern, verwendbar.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel sind Sulfacetamid und Polymyxin beide in zur antibakteriellen Behandlung wirksamen Mengen, und Trimethoprim in einer wirksamen Suifacetamid-potenzierenden Menge vorhanden. Es wird weiterhin bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel 0,05 bis 0,66% (Gew/Vol.) Sulfacetamid, 0,005 bis 1,0% (Gew/VoL) Trimethoprim, 0,01 bis 03% (Gew/VoL) Polymyxin enthalten, wobei besonders bevorzugte erfindungsgemäße Arzneimittel 0,1 bis 0,5% (Gew/VoL) Sulfacetamid, 0,1 bis 0,5% (Gew/Vol.) Trimethoprim und 0,05 bis 0,15% (GewV Vol.) Polymyxin enthalten. (Die angegebenen Anteile der Wirkstoffe beziehen sich in jedem Falle auf die Base.) Den Restanteil bilden für Augen und/oder Ohren verträgliche pharmazeutische Träger und gegebenenfalls Excipienten.
Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wie beispielsweise zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, soll das Verhältnis Sulfacetamid zu Trimethoprim als Base oder Polymyxin als 3ase im Verhältnis von etwa 20 :1 bis 0,1 :1 (Gew7Gew.), vorzugsweise 10:1 bis 0,1 :1 (Gew/Gew.) und insbesondere 5 :1 (GewV Gew.) liegen.
Obwohl die vorliegende Erfindung nicht auf ein besonderes Polymyxin beschränkt wird und demgemäß alle in »The Merck Index«, 1968,8. Ausgabe, Seiten 278, 279 und 848 angegebenen Polymyxine in den Erfindungsbereich einbezogen werden, wird die Verwendung von Polymyxin B bevorzugt
Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Salzen von Polymyxin, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören Sulfat- und Hydrochloridsalze.
Es wird insbesondere bevorzugt, daß in den erfindungsgeniäßen Arzneimitteln Trimethoprim in Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Monosäureadditionssalzes Verwendung findet, das aus einem monoprotonierten Trimethoprim und einem Anion einer pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet ist Substanzen, die als pharmazeutisch verträgliche Säuren in diesem Zusammenhang verwendet werden können, müssen Säuren sein, die einen geringeren pKa-Wert als der für Sulfacetamid aufweisen, und es gehören hierzu Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, sowie organische Säuren, wie Methansulfonsäure und Carbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Embonsäure, Salicylsäure, Glutaminsäure. Glutarsäure, Naphthoesäure und Äthylendiamintetraessigsäure. Im gegebenen Fall sind Milchsäure und Schwefelsäure die besonders bevorzugten Saurea Alle diese empfohlenen Trimethoprimsalze können in einfacher Weise durch Reaktion von Trimethoprim mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure hergestellt werden.
Polymyxin kann pro 100 ml Lösung in einer Menge
von 500 000 bis 2 000 000 Einheiten, vorzugsweise 1 000 000 bis 1 200 000 Einheiten verwendet werden.
1200 000 Einheiten Polymyxin entsprechen 0.15 g Polymyxin B in Form der Base.
Es wurde in Versuchen festgestellt, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Lösungen stark vom pH-Wert der Lösung beeinflußt wird. Wie die nachfolgenden Versuche zeigen, führt die Verschiebung des pH-Wertes des erfindungsgemäßen Arzneimittels zu pH-Werten außerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs bei einer Lagerzeit von z.B. einer Woche schon zu einer erheblichen Herabsetzung der antibakteriellen Aktivität der Lösung.
Es wurden z. B. drei wäßrige Lösungen hergestellt, die alle die gleichen Anteile an Polymyxin-B-sulfat, Sulfacetamid, Trimethoprim, Hemisulfat, Thiomersal und Natriumchlorid enthieltea Die pH-Werte wurden mit Natronlauge-Schwefelsäure auf 3,4, 5,2 bzw. 7,2 eingestellt
Die drei Lösungen wurden eine Woche lang bei 37° C bzw. 75°C gelagert und dann der Prozentgehalt an Trimethoprim bestimmt Die Ergebnisse sind nachstehend wiedergegeben:
Lagerung der
Lösung
Gehalt an Trimethoprim (%)
ABC
(pH=3,4) (pH=5,2) (pH=7,2)
1 Woche bei 37 C 84,1 91,4
1 Woche bei 75 C 86,4 93,8
83,8
86,0
Die Ergebnisse zeigen, daß nicht nur die genaue Abstimmung der drei Komponenten von Bedeutung ist, sondern auch die Einhaltung des pH-Bereichs der Lösung. (Die erhaltenen Zahlenwerte geben den Zustand der Lösungen nach der Lagerzeit beider angegebenen Temperaturen wieder und sind infolge der Empfindlichkeit des Analyseverfahrens nur innerhalb derselben Lagertemperatur vergleichbar.)
Die wäßrigen Lösungen haben daher vorzugsweise einen pH-Wert von 4 bis 6,5, insbesondere von 4,5 bis 53 und besonders bevorzugt von 5,0 ± 03-
Zu geeigneten Mitteln zur Einstellung des pH-Wertes, die in den Lösungsformulierungen verwendet werden können, gehören die obenerwähnten, pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salzsäure, und unter bestimmten Bedingungen pharmazeutisch verträgliche Basen, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Das Mittel zur Einstellung des pH-Wertes wird normalerweise in einer Menge von 0,02 bis 1,0% (Gew/Vol.) verwendet wobei 0,03 bis 0,07% (Gew/Vol.) bevorzugt werden.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel Zusätze zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid, enthalten, wobei diese in Mengen von 03 bis 1,2 g/100 ml Lösung, insbesondere von 0,6 bis 1,0 g/ 100 ml Lösung, verwendet werden könnea
Auch viskositätserhöhende und filmbildende Mittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, können dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Verlängerung des Kontakts der Lösung mit der Schleimhaut zugesetzt werden.
Auch weitere Exzipienten, wie Konservierungsmittel, z. B. Thiomersal, Benzalkoniumchlorid und 2-Phenyläthanol, können zugesetzt werden.
Ferner kann es wünschenswert tein, lokalanästhetische Komponenten zur Verbesserung der Stabilität zuzugeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel, wie im Anspruch 3 erläutert
Zur Herstellung der wäßrigen Lösungen dieser Erfindung für Augen- und/oder Ohrbehandlungen werden Sulfacetamid und Trimethoprim zweckmäßigerweise in Salzform in der Lösung bei erhöhten Temperaturen von 85 bis 90" C gelöst, obgleich auch niedrigere Temperaturen angewandt werden können, wobei in diesem Falle Sulfacetamid dem Wasser mit oder ohne vorhandenes Trimethoprimsalz zugegeben werden kann. Es ist jedoch vorzuziehen, daß in allen Fällen der pH-Wert und das Volumen der Lösung ausreichend sind, die Bildung eines unlöslichen Salzes zu vermeiden.
Das Polymyxin kann in der Lösung bei Raumtemperatur, mit oder ohne Rühren, leicht gelöst werden.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel steril sind, und daß das zu ihrer Herstellung verwendete Wasser vorzugsweise destilliertes Wasser ist.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird normalerweise in und um das Auge oder Ohr in einer Menge von 0,02-ml- bis 0,1-ml-Tropfen, die die Wirkstoffe in den oben angegebenen Konzentrationen enthalten, verabreicht. Gewöhnlich sollten ein oder zwei Tropfen der Lösung täglich ein- bis viermal verabfolgt werden. Beispielsweise können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen um und in den Augen (z. B. bei Konjunktivitis) zwei 0,07-ml-Tropfen einer Lösung, die 1 mg/ml Trimethoprim, 5 mg/ml Sullacetamid und '.('(K>f> Tin heiten/ml Polymyxin B enthält, zwei- bis viermal täfc.i ich verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel ermöglichen eine Therapie von Augen- und/oder Ohrerkrankungen mit hoher Heilungsquote. So wurden beispielsweise mit refraktärer chronischer Mittelohrentzündung infizierte Ohren in der Weise behandelt, daß man sie mit Watte reinigte und 8 Tropfen der wäßrigen Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben und hergestellt, einbrachte. Die Ohren wurden dann mit Watte verschlossen. Dieses Verfahren wurde 21 Tage lang zweimal täglich wiederholt. In 21 von 26 Fällen war das Ergebnis ein trockenes, nicht infiziertes Ohr.
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Lösung zur Augen- oder Ohrbehandlung
Sulfacetamid 0,50 g
Trimethoprim. Hemisulfat.
Monohydrat,
entsprechend Trimethoprimbase 0,10 g
Polymyxin-B-Sulfat
(einschl. 20% Überschuß) 1 200 000 Einheiten
(0,15 g)
ihiomersai 0,0Oi g
Natriumchlorid 0,83 g
Wasser zur Injektion qu. s.
100.00 ml
Das Polymyxin-B-Sulfat wurde zu Wasser (10 ml) zugegeben und unter Rühren gelöst
In einem getrennten Behälter wurde das Trimethoprim. Hemisulfat Monohydrat und Sulfacetamid in Wasser (35 ml) gelöst und auf 85° C bis 90° C erhitzt Dann wurde kaltes Wasser (35 ml) zugegeben und die Lösung kontinuierlich zur vollständigen Lösung der Bestandteile gemischt, wonach Natriumchlorid zugegeben wurde. Die Lösung des Polymyxin-B-Sulfats wurde ίο dann zu der Lösung des Trimethoprimsalzes und des Sulfacetamids, zusammen mit Wasser (10 m!) zugegeben, das verwendet worden war, um der. Behälter der zuerst erwähnten Lösung auszuspülen. Es wurde Thiomersal zugegeben und das Volumen der Lösung mit ti Wasser auf beinahe 100 ml erhöht Die Lösung wurde auf Raumtemperatur (25° C) gekühlt und der pH-Wert mit2n-Natriumhydroxidlösungauf5,0 ± 03 eingestellt.
Dann wurde Wasser zugegeben, um die Lösung auf ein Volumen von 100 ml zu bringen, und anschließend die Lösung gemischt und der pH-Wert nochmals geprüft
Schließlich ließ man die Lösung durch ein Filter laufen
und es wurden aliquote Anteile von je 10 ml in braune Fläschchen abgefüllt. Dann wurden die Fläschchen
2) verschlossen und 20 Minuten lang bei 1210C in einem Autoklav zur Sterilisierung der Lösungen behandelt
Man kann die Lösung auch durch Filtration durch ein geeignetes Sterilfilter sterilisieren und die erhaltene Lösung dann in sterile Flaschen aseptisch aufteilen.
Beispiel 2
Lösung zur Augen- oder Ohrbehandlung
Sulfacetamid 0,50 g
i'i Trimethoprim. Hemisulfat.
Monohydrat,
entsprechend Trimethoprimbase 0,10 g
Polymyxin-B-Sulfat
(eiü'schl. ?Q% Überschuß) 1 200 000 Einheiten
(0,15 g)
Thiomeisal 0,001 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0,25 g
Natriumchlorid 0,83 g
Wasser zur Injektion qu. s.
4> 100,00 ml
Das Polymyxin-B-Sulfat wurde zu Wasser (10 ml) zugegeben und ohne Rühren gelöst.
In einem getrennten Behälter wurden Trimethoprim.
Vi Hemisulfat. Monohydrat und das Sulfacetamid in Wasser (70 ml), das vorher auf 7O0C erhitzt worden war, gelöst, wonach Natriumchlorid zugegeben wurde. Nachdem sich das Natriumchlorid gelöst hatte, wurde Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben und disper-
t> giert. Die Lösung wurde unter konstantem Rühren auf 50C abgekühlt, worauf man die Lösung so lange stehen ließ, bis sie klar war.
Die Lösung von Polymyxin-B-Sulfat wurde zu der Lösung von Trimethoprimsalz und Sulfacetamid, zusam-
w) men mit 10 ml Wasser, das zum Ausspülen des Behälters der zuerst erwähnten Lösung verwendet worden war, zugegeben. Dann wurde Thiomersal zugesetzt und das Volumen der Lösung mit Wasser auf beinahe 100 ml aufgefüllt.
hi Der pH-Wert wurde dann auf 5,0 ± 0,3 mit 2n-Natriumhydroxid eingestellt und die Lösung mit Wasser auf 100 ml gebracht. Nachdem man die Lösung 10 Minuten lang gemischt hatte, wurde der pH-Wert
nochmals überprüft.
Schließlich ließ man die Lösung durch ein Filter laufen und es wurden aliquote Anteile von je 10 ml in braune Fläschchen abgefüllt. Die Flaschen wurden dann verschlossen und die Lösungen 20 Minuten lang bei 121 ° C in einem Autoklav sterilisiert.
Beispiel 3
Lösung für Augen- und Ohrbehandlung Sulfacetamid 0,05 g
Trimethoprim. Lactat, 0,01g
entsprechend Trimethoprimbase
Polymyxin-B-Sulfat 1 200 000 Einheiten
(einschl. 20% Überschuß) (0,15 g)
qu. s.
Wasser zur Injektion
100,00 ml
Das obige Mittel wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt.
Beispiel 4 Lösung für Augen- und Ohrbehandlung
Sulfacetamid 0,50 g
Trimethoprim. Lactat,
entsprechend Trimethoprimbase
Polymyxin-B-Sulfat
(einschl. 20% Überschuß)
0,10 g
1 200 000 Einheiten (0,15 g) qu. s.
100,00 ml
Das obige Mittel wurde unter Verwendung des entsprechenden allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt
Wasser zur Injektion
Beispiel 5 Lösung für Augen- und Ohrbehandlung
Sulfacetamid 0,50 g ") Trimethoprim. Hemisulfat.
Monohydrat,
entsprechend Trimethoprimbase 0,1 g Polymyxin-B-Sulfat
(einschl. 20% Überschuß) 1 200 000 Einheiten
(0,15 g)
Thiomersal 0,001 g
Natriumchlorid 0,83 g
Gereinigtes Wasser qu. s.
100,00 ml
Dieses Mittel wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt. Die erhaltene Lösung war klar, hell und farblos und der pH-Wert lag im Bereich von 5,0 bis 5,5.
Beispiel 6 Lösung zur Ohrbehandlung
Sulfacetamid
-1I Trimethoprim. Hemisulfat.
Monohydrat,
entsprechend Trimethoprimbase Polymyxin-B-Sulfat
(einschl. 20% Überschuß) so Polysorbateo
2-Phenyläthanol
Natriumchlorid
Wasser zur Injektion
0,50 g
0,1g
1 200 000 Einheiten 0,5 g 0,5 g 0,5 g qu. s.
100,00 ml
Dieses Mittel wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 hergestellt, wobei man jedoch das 2-Phenyläthanol an Stelle von Thiomersal und das Polysorbat 80 zugab.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren, enthaltend Polymyxin, Trimethoprim und ein Sulfonamid, dadurch gekennzeichnet, daß sie in wäßriger Lösung 0,01 bis 03% (Gew/Vol) Polymyxin in Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Salzes, 0,005 bis 1,0% (Gew/VoL) Trimethoprim und 0,05 bis 0,66% (Gew/VoL) Sulfacetamid enthält und daß der pH-Wert der Lösung 4,0 bis 6J5 beträgt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert 5,0 ± 03 beträgt .
3. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS man Polymyxin in Form eines pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen Salzes, Trimethoprim und Sulfacetamid in Wasser so löst, daß die Lösung 0,01 bis 03% (Gew/VoL) Polymyxin in Form des Salzes, 0,005 bis 1,0% (Gew/VoL) Trimethoprim und 0,05 bis 0,66% (Gew/VoL) Sulfacetamid enthält und danach die Lösung auf einen pH-Wert von 4,0 bis 6,5 einstellt
DE2461570A 1973-12-27 1974-12-27 Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2461570C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42891873A 1973-12-27 1973-12-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2461570A1 DE2461570A1 (de) 1975-07-10
DE2461570B2 DE2461570B2 (de) 1981-06-04
DE2461570C3 true DE2461570C3 (de) 1982-05-19

Family

ID=23700962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2461570A Expired DE2461570C3 (de) 1973-12-27 1974-12-27 Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5830284B2 (de)
AT (1) AT345448B (de)
BE (1) BE823952A (de)
CA (1) CA1031263A (de)
CH (1) CH616413A5 (de)
CY (1) CY1103A (de)
DE (1) DE2461570C3 (de)
DK (1) DK684474A (de)
ES (1) ES433357A1 (de)
FI (1) FI374974A (de)
FR (1) FR2255909B1 (de)
GB (1) GB1484329A (de)
HK (1) HK3081A (de)
IE (1) IE40344B1 (de)
IL (1) IL46353A (de)
IN (1) IN140139B (de)
KE (1) KE3103A (de)
MC (1) MC1044A1 (de)
MY (1) MY8400041A (de)
NL (1) NL7416636A (de)
SE (1) SE421996B (de)
ZA (1) ZA748179B (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU542560B2 (en) * 1980-03-21 1985-02-28 Wellcome Foundation Limited, The Stabilised ophthalmic solution
ES2079994B1 (es) * 1992-10-07 1996-08-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica.
EP3500254B1 (de) 2016-08-16 2022-03-23 University of Rochester Pharmazeutische zusammensetzung mit therapeutika auf der basis von polymixin b/trimethoprim

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5095418A (de) 1975-07-29
ATA1034074A (de) 1978-01-15
SE7416310L (sv) 1975-06-30
CY1103A (en) 1981-09-11
FR2255909B1 (de) 1978-06-30
CH616413A5 (en) 1980-03-31
KE3103A (en) 1981-02-13
HK3081A (en) 1981-01-30
FI374974A (de) 1975-06-29
DE2461570B2 (de) 1981-06-04
DE2461570A1 (de) 1975-07-10
CA1031263A (en) 1978-05-16
AT345448B (de) 1978-09-11
GB1484329A (en) 1977-09-01
BE823952A (fr) 1975-06-27
MY8400041A (en) 1984-12-31
DK684474A (de) 1975-09-08
ZA748179B (en) 1976-07-28
FR2255909A1 (de) 1975-07-25
NL7416636A (nl) 1975-07-01
IL46353A0 (en) 1975-04-25
SE421996B (sv) 1982-02-15
IL46353A (en) 1977-12-30
JPS5830284B2 (ja) 1983-06-28
IE40344L (en) 1975-06-27
ES433357A1 (es) 1977-04-01
IE40344B1 (en) 1979-05-09
IN140139B (de) 1976-09-18
AU7696174A (en) 1976-07-01
MC1044A1 (fr) 1975-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69932313T2 (de) Wässerige flüssige zubereitungen
DE602005002495T2 (de) Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat
DE69920201T2 (de) Zusammensetzungen enthaltend glykolderivate, alkohole und vitamin d
DE2708152A1 (de) Pharmazeutisches traegermaterial und dessen verwendung
CH645806A5 (de) Augenheilmittel.
WO1999002130A2 (de) Lagerstabile ophthalmische zusammensetzungen, umfassend diclofenac und ofloxacin
DE60109530T2 (de) Amorphe Mupirocin enthaltende Arzneimittel
EP0773022A2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthaltend Sympthomimeticum und Pantothenol und/oder Pantothensäure
WO2001078732A1 (de) Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins
DE2739661C3 (de) Jodderivat von Benzalkoniumchlorid und dieses enthaltendes Arzneimittel
EP1882476B1 (de) Herstellung von antimikrobiellen Formulierungen unter Verwendung von 7-Oxa-2-thia 1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,2-dion
EP0864579B1 (de) Wismutsalze von Antibiotika der Moenomycin-Gruppe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und solche Salze enthaltende Arzneimittel
CH676549A5 (de)
EP0655249A1 (de) Moenomycin als Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren
DE2461570C3 (de) Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0817623B1 (de) Arzneistoffe zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE3619426A1 (de) Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion
EP1001756B1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE3700379C2 (de)
DE60124732T2 (de) Gatifloxacin als inhibitor der cytokinproduktion
DE60012183T2 (de) Verwendung einer makrolid-verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von gehirnschäden aufgrund von ischämie oder blutungen
DE102004031538A1 (de) Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
DE2633943A1 (de) Oral oder parenteral zu verabreichende loesung eines oxazepins
DE1939139C3 (de) n-Decylester der 4-Aminobuttersäure und hautverträgliches antiseptisches Mittel, enthaltend einen n-Alkylester der 4-Aminobuttersäure
DE1901915C3 (de) Arzneimittel auf der Basis von a -Aminobenzylpenicillintrihydrat

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee