DE69003126T2

DE69003126T2 - Chemische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69003126T2
Application number: DE90301842T
Authority: DE
Inventors: Geoffrey White
Original assignee: Pitman Moore Ltd
Current assignee: SP Veterinary Ltd
Priority date: 1989-02-22
Filing date: 1990-02-21
Publication date: 1994-01-13
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: HK29296A; IE65921B1; CA2010584A1; ZA901320B; EP0384722B1; ES2058784T3; GB8903978D0; DK0384722T3; AU621459B2; IE900624L; CY1897A; NZ232627A; ATE94068T1; DE69003126D1; AU5000290A; EP0384722A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft synergistische Zusammensetzungen eines Sulfonamids und eines 5-Arylmethyl-2,4-diaminopyrimidins und ihre Verwendung bei der Behandlung von durch Mikroben verursachten Infektionen, insbesondere bei Haustieren.
Die europäische Patentanmeldung 51 879 offenbart eine Reihe von Verbindungen, einschließlich 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin (das jetzt den zugelassenen Namen Baquiloprim hat) als eine gute antibakterielle in vitro Wirkung gegen einen Reihe von Organismen aufweist.
Die europäische Patentanneldung Nummer 238 207 beschreibt Kombinationen von Baquiloprim mit Sulfadimidin für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Vieh. Solche Kombinationen sind im allgemeinen jedoch nicht für die Behandlung von Katzen und Hunden aufgrund der ungeeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften des Sulfadimidins bei diesen Spezien ungeeignet.
Es wurde jetzt überraschenderweise entdeckt, daß Baquiloprim eine beträchtlich größere Halbwertzeit bei Hunden als bei anderen Spezies aufweist und es wurde weiterhin gefunden, daß seine Kombination mit Sulfadimethoxin eine synergistische Zusammensetzung schafft, die für die wirksame Behandlung von pathogenen Bakterien geeignet ist. Diese Zusammensetzung, bei der die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pyrimidin und Sulfadimethoxin gut zueinander passen, hat den Vorteil der Verabreichung in einem Niedrigdosenbereich, der für Haustiere geeignet ist.
Entsprechend schafft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5- chinolylmethyl)-Pyrimidin (Baquiloprim) und Sulfadimethoxin oder Salze davon und wahlweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
Die Zusammensetzung kann für die Verabreichung durch Fachleute in der Wissenschaft der Veterinärmedizin und der Zubereitung wohlbekannten Verarbreichungsarten angepaßt werden. Das Pyrimidin und Sulfadimethoxin können in den Zusammensetzungen als Salze oder in der freien, ungesalzenen Form vorliegen. Es ist oft angemessen, daß das Pyrimidin und/oder Sulfadimethoxin als Salz vorhanden ist, beispielsweise Natriumsulfadimethoxin oder ein Säureadditionssalz des Pyrimidins, beispielsweise gebildet aus Milch-, Zitronen- oder Ameisensäuren, während der andere Bestandteil in der freien, ungesalzenen Form vorhanden ist (siehe beispielsweise UK Patente 1 176 395, 1 347 472 und 1 469 521). Es ist oft zweckmäßig, daß das Sulfadimethoxin sowohl in der Salz-, als auch in der freien, ungesalzenen Form vorliegt. Die Zusammensetzungen können der Verabreichung durch irgendeine geeignete Verabreichungsart, insbesondere der oralen, parenteralen, topischen oder intravaginalen Verabreichung angepaßt werden.
Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige Arzneien (Lösungen oder Suspensionen für die orale, flüssige Dosierung durch Spritzen), Tabletten, Kapseln oder Pasten. Bevorzugte, oral verabreichbare Zusammensetzungen umfassen Tabletten.
Alternativ können die Zusammensetzungen geeignet sein, parenteral durch die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injizierung einer sterilen Lösung oder Suspension verabreicht zu werden. Die bevorzuge parenterale Verabreichung ist die subkutane Injektion.
Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung geeignet sind, umfassen Cremes, Salben oder Sprays, die auf die Haut aufgetragen werden, und intravaginale Zusammensetzungen umfassen Pessare, Cremes oder Schäume.
Falls gewünscht, können die Wirkverbindungen als rohe Chemikalien dargereicht werden, aber vorzugsweise sind sie mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zubereitet.
Die pharmazeutisch annehmbaren Träger, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, sind Materialien, die für den Zweck der Verabreichung des Medikaments empfohlen sind. Sie können flüssige, feste oder gasförmige Materialien sein, die anderweitig inert sind oder medizinisch annehmbar und die sich mit dem Wirkbestandteil vertragen. Die Bezugnahme hier auf pharmazeutisch annehmbare Träger umfaßt Träger, die in der Veterinärmedizin annehmbar sind.
Für die orale Verabreichung enthalten feine Pulver oder Körnchen geeigneterweise Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Mineralträger, Dispergierungsmittel und/oder oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Sorbitan-Derivate wie Tweens oder Spans oder sind mit diesen gemischt, und können in einem Arzneitrank, in Wasser oder in einem Sirup, in einer Paste, in Kapseln oder Beuteln in trockenem Zustand oder in einer nicht-wässerigen Suspension oder in einer Suspension in Wasser oder Sirup dargeboten werden. Wo erwünscht oder notwendig, können Konservierungsmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Emulgiermittel, Färbemittel oder Aromastoffe enthalten sein.
Tabletten für die orale Verabreichung werden zweckmäßigerweise aus der Zusammensetzung gepreßt, die Aufschlußmittel wie Maisstärke oder Calcium- oder Natriummethylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginate oder Natriumstärkeglycolate enthalten können, Granulierungs- oder Bindemittel wie Stärke in der Form von Schleimstoff, Stärkederivate wie "Schneeflocke", Cellulosederivate wie Methylcellulose, Guaran auf der Basis von Pflanzengummis, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon; und/oder Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talg, Calciumstearat oder Stearinsäure. Eine für die Behandlung von bakteriellen Infektionen durch orale Verabreichung besonders vorteilhaft gefundene Zusammensetzung umfaßt eine Tablette, die die Wirkbestandteile Pyrimidin zu Sulfonamid im Verhältnis von 1 zu 5 in mikrokristalliner Cellulose enthält. Vorzugsweise bildet die mikrokristalline Cellulose 30% der Zusammensetzung.
Falls gewünscht können die Tabletten mit herkömmlichen Überzugsmitteln überzogen sein. Als besonders wirksam festgestellte Überzüge für Tabletten umfassen zweckmäßigerweise Methocels (Colorcon) und Polyethylenglycol.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in sterilen Injektionslösungen, die Antioxidantien oder Puffer enthalten können, oder als sterile injizierbare Suspensionen dargeboten werden. Die Lösungen oder Suspensionen enthalten zweckmäßigerweise Benetzungsmittel und Stabilisierungsmittel, beispielsweise Tweens, PVP, oberflächenaktive Mittel und Konservierungsmittel. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser und organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Ethyllactat, Ethyloleat, Dimethylsulphoxid, Alkohole wie Ethanol und Isopropanol, Glycole, beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol und Hexamethylenglycol, Polyethylenglycole, die 2 bis 159 Ethylenglycolmonomereinheiten enthalten und ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 90 bis 7500 aufweisen, Glycerinformal, Glycerin, Glycofurol, Isopropylmyristat, N- Methylpyrrolidon, Tetraglycol, Tetrahydrofurfurylalkohol, 2- Pyrrolidon, und nichtflüssige und neutrale Öle, beispielsweise fraktioniertes Kokosnußöl. Formulierungen, die besonders vorteilhaft für die Behandlung bakterieller Krankheiten durch die subkutane Injektion sind, umfassen einen 10,8%-ige oder vorzugsweise 12%-ige 1 : 5 (Pyrimidin:Sulfonamid) Lösung in Tetraglycol (Agrar besonderer Qualität). Diese Zubereitungen haben den Vorteil, daß sie weniger Schmerzen an der Injektionsstelle verursachen.
Andere Träger oder Vehikel, die in den Zubereitungen enthalten sein können, sind beispielsweise medizinisch inerte Bestandteile, beispielsweise feste und flüssige Verdünnungsmittel wie Lactose, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oder Ethyloleat für weiche Kapseln; und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen, Gleitmittel wie Talg oder Magnesiumstearat; Gelierungsmittel wie kolloidale Tone, Verdickungsmittel wie Tragakanth-Gummi oder Natriumalginat; Entstäubungsmittel wie flüssiges Paraffin, nichtflüssige Öle und oberflächenaktive Mittel und andere therapeutisch akzeptable Hilfsbestandteile wie Benetzungsmittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als Träger bei solchen Zubereitungen nützlich sind.
Falls erwünscht, können auch andere Medikamente und/oder Nährstoffe wie Vitamine einverleibt werden.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch die Mischung der Wirkverbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt werden. Andere Bestandteile, beispielsweise die herkömmlichen, vorstehend beschriebenen, pharmazeutischen Bindemittel, können, wenn erforderlich, zugegeben werden.
Aufgrund der guten oralen Bioverfügbarkeit der Kombination der Erfindung, ist der orale Verabreichungsweg ein bevorzugter Punkt.
Die Dosen und Verhältnisse der Bestandteile der Zusammensetzung sind so gewählt, daß an der Infektionsstelle eine Konzentration jedes Bestandteils, die ausreichend ist, eine synergistische Wirkung auszuüben, vorgesehen ist. Im allgemeinen sind die Wirkbestandteile in einem Verhältnis von 1 : 1 und 1 : 20 Pyrimidin : Sulfonamid vorhanden. In geeigneter Weise sind Kombinationen für die parenterale Anwendung solche, die ein Verhältnis von 1 : 5 von Pyrimidin : Sulfonamid aufweisen. Für die orale Verabreichung sind die Wirkbestandteile in geeigneter Weise in einem Verhältnis von zwischen 1 : 4 und 1 : 10 von Pyrimidin zu Sulfonamid, vorzugsweise 1 : 5, vorhanden. Die Verabreichung einer Zusammensetzung wie vorstehend definiert kann verwendet werden zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren, insbesondere jene, die durch aerobe grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden.
Beispiele von bakteriellen Infektionen umfassen Lungenentzündungen und Infektionen der oberen Atemwege, Hautinfektionen, Wundinfektionen, Enteritis, einschließlich Salmonellose, und Infektionen der Harnwege. Im allgemeinen sind die Dosierungen derart, daß die Menge des pro Tag verabreichten Pyrimidins im Bereich von 0,5 mg/kg Körpergewicht bis 10,0 mg/kg, geeigneterweise 1,0 mg/kg bis 10 mg/kg, und vorzugsweise 1,0 mg/kg bis 8 mg/kg, beträgt, und die Menge des pro Tag verabreichten Sulfonamids im Bereich von 1 mg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 5 mg/kg Körpergewicht bis 40 mg/kg Körpergewicht, liegt, obgleich die optimalen Dosierungen gemäß dem Verabreichungsweg und der Spezies variieren. Wenn Hunden mittels einer Tablettenzusammensetzung verabreicht, verabreicht eine Tablettendosierung alle zwei Tage typischerweiser Wirkbestandteile im Verhältnis 1 : 5 Pyrimidin zu Sulfonamid bei einem Wirkgehalt in der Tablette von 600 mg oder 60 mg, wobei die kleinere Dosis für die Verabreichung an Katzen auf einer einmal pro Tag Basis geeignet ist.
So enthält eine Tablettenzubereitung zur oralen Verabreichung einmal alle zwei Tage an Hunde typischerweise 10 mg bis 200 mg Pyrimidin, vorzugsweise 100 mg, und 50 mg bis 999,9 mg Sulfadimethoxin, vorzugsweise 500 mg Sulfadimethoxin.
Tablettenzubereitungen für Katzen enthalten normalerweise jeweils eine Einheitsdosis von 2 mg bis 20 mg Pyrimidin, beispielsweise 10 mg Pyrimidin, und 10 mg bis 100 mg Sulfadimethoxin, beispielsweise 50 mg, Sulfadimethoxin.
Eine Zusammensetzung für die Verabreichung an Hunde, die einmal alle drei Tage injizierbar ist, beispielsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, sieht typischerweise die kombinierten Wirkbestandteile bei Dosierungen von 10 bis 600 mg/kg, und vorzugsweise 30 mg/kg, vor. Das Verhältnis von Pyrimidin zu Sulfonamid beträgt 1 : 5. Die Zusammensetzung wird typischerweise bis zu fünfmal, und vorzugsweise nur einmal, verabreicht.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Haustierarten, beispielsweise Katzen und Hunden.
Die Erfindung wird jetzt detaillierter mit Hilfe von Beispielen veranschaulicht. In den folgenden Beispielen wird 2,4- Diamin-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin als Verbindung A bezeichnet, Sulfadimethoxin wird als SDM und Trimethoprim als TMP bezeichnet.

Beispiel 1

Bioverfügbarkeit einer oralen Zubereitung der Verbindung A und Sulfadimethoxin bei Hunden

Materialien und Verfahren

Vier im Labor gezüchtete Beagles, etwa neun Monate alt, erhielten jeweils eine einzige orale Dosis der pulverförmigen Verbindungen, die in einer Gelatinekapsel enthalten waren, was 5 mg/kg der Verbindung A und 25 mg/kg des Sulfadimethoxins (SDM) ergab. Körpergewichte und Dosierungen sind in der Tabelle 1 gezeigt.
Blutproben wurden zu den in Tabelle 2 gezeigten Zeiten genommen, Teilmengen der Seren wurden bei -20 Grad gelagert bis zur Analyse der Verbindung A durch Bioanalyse unter Verwendung des Bacillus pumilus als Testorganismus und bezüglich SDM durch das Bratton-Marshall-Verfahren. Tabelle 1 Körpergewichte und Dosen Hund Geschlecht Gewicht (kg) Verbindung A (mg) Tabelle 2 Serumkonzentrationen (mg/L) der Verbindung A und SDM nach einer einzigen oralen Dosis bei 5 mg/kg bzw. 25 mg/kg. Zeit Hund

Ergebnisse und Erörterungen

Zwischen einer und vier Stunden nach Verabreichung wurden hohe Serumkonzentrationen beider Verbindungen (siehe Tabelle 2) erhalten. Die anscheinenden Unterschiede bei den Absorptionsgeschwindigkeiten können auf die unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeit der Gelatinekapseln zurückzuführen sein, da Konzentrationen beider Verbindungen parallel bei einzelnen Hunden anstiegen. Der Konzentrationsabfall der zwei Verbindungen fand mit ähnlichen Geschwindigkeiten statt, wobei das Verhältnis zwischen SDM und Verbindung A etwa 100 : 1 betrug.
Es wurde vorausgesagt, daß Konzentrationen von SDM und der Verbindung A jeweils höher und niedriger an der Infektionsstelle wären, das heißt in der Gewebeflüssigkeit, als die Konzentrationen im Serum der Tabelle 2 aufgrund der jeweiligen sauren und basischen Eigenschaften der Verbindungen, was angibt, daß ein engeres Verhältnis von SDM zur Verbindung A in Geweben vorhanden war als im Serum. Die Konzentrationen beider Verbindungen, die 48 Stunden nach der Dosierung noch vorhanden waren, werden gegen ein breites Spektrum pathogener Bakterien synergistisch wirksam. Bei Hunden konnte eine kontinuierlich wirksame antibakterielle Wirkung durch Verabreichung einer oralen Dosis der Verbindung A und SDM mit 5 bzw. 25 mg/kg einmal alle 48 Stunden erzielt werden.

Vergleich mit dem Stand der Technik

Dies kann mit Ergebnissen von J. D. Baggot et al, Canadian Jnl. of Comparative Medicine, 1976, 40(3), 310-317 verglichen werden, wo eine Dosis von 55 mg/kg intravenös von Sulfadimethoxin allein und spätere Dosen in 24 Stunden-Intervallen von 27,5 mg/kg intravenös oder 55 mg/kg einer oralen Suspension als Ergebnis einer Untersuchung bei Beagle-Hunden empfohlen wurde.

Beispiel 2

Bioverfügbarkeit von zwei injizierbaren Zubereitungen der Verbindung A und Sulfadimethoxin bei Hunden und Katzen

Materialien und Methoden

Zubereitungen

GF = Lösung in Glucofurol der Verbindung A 2 Gew.-/Vol-% und Sulfadimethoxin (SDM), 10 Gew.-/Vol-%
OS = Suspension in Miglyol 812 in der Verbindung A, 2 Gew.-/Vol-% und SDM, 10 Gew.-/Vol-%
Sechs erwachsene Beagles (drei männliche, drei weibliche, einschließlich der Hunde 1 bis 4 vom Beispiel 1) und sechs erwachsene, männliche Katzen, untergebracht in Cooper Hundezwingern, erhielten in allen Fällen eine einzige Injektion mit 30 mg insgesamt mit a.i./kg Körpergewicht, das heißt, 1 ml/4 kg. Die Glycofurollösung (GF) wurde subkutan in den Rückennackenbereich injiziert und die ölige Suspension (OS) wurde intramuskulär in die Quadrizeps-Muskeln (Vorderschenkel) injiziert. Die Tiergewichte und die Dosisvolumen sind in Tabelle 3 und 4 gezeigt.
Blutproben (Proben aus der Drosselvene oder manchmal bei Katzen Proben aus der Kopfvene) wurden vor und nach der Injektion zu den in den Tabellen 5 bis 8 angegebenen Zeiten entnommen.
Eine Probe eines spontan abgegebenen Urins wurde 24 Stunden nach der Injektion bei einer der Katzen mit GF genommen.

Analyse

Ein Standard-Tüpfelplatten-Bioanalyseverfahren wurde für die Verbindung A verwendet, wobei die SDM nach dem Bratton-Marshall-Verfahren bestimmt wurde. (Das Bioanalyseverfahren kann nicht zwischen der Mutterverbindung und irgendwelchen vorhandenen aktiven Metaboliten unterscheiden, aber die Ergebnisse sind als mg/L Verbindung A ausgedrückt).

Andere Beobachtungen

Während und nach der Injektion wurden die Tiere mit Bezug auf Anzeichen von Schmerzen beobachtet, und die Injektionsstellenbereiche wurden täglich nach Anzeichen örtlicher Reaktionen drei Tage lang untersucht.

Ergebnisse und Erörterungen

Keiner der Hunde oder keine der Katzen zeigten während und direkt nach der Injektion irgendwelche Anzeichen von Schmerzen.
Die Ergebnisse zeigen, daß eine einzige, subkutane Injektion der GF-Lösung bei Hunden mit insgesamt 30 mg a.i./ eine antibakterielle Breitspektrumswirkung wenigstens während drei Tage liefern sollte, aber daß die gleiche Dosis bei Katzen eine tägliche Auffrischung. Die viel höheren Konzentrationen sowohl von der Verbindung A als auch von SDM in der einzigen Katzenurinprobe, die 24 Stunden nach der entsprechenden Serumprobe genommen wurde, zeigt, daß eine einzige Injektion bei der Behandlung von Harnweginfektionen bei Katzen wesentlich länger als 24 Stunden wirksam wäre. Tabelle 3 Körpergewicht von Hunden und Dosisvolumen Hund Geschlecht Zubereitung Körpergewicht (kg) Dosis (ml) Tabelle 4 Körpergewichte von Katzen und Dosisvolumen Katze Zubereitung Körpergewicht (kg) Dosis (ml) Tabelle 5 Serumkonzentrationen (mg/L) der Verbindung A bei Hunden GF subkutan OS intramuskulär Stunden nach der Injektion *Diese zwei Hunde haben vier Tage zuvor eine subkutane Injektion einer Lösung der Verbindung A erhalten. Tabelle 6 Serumkonzentration (mg/L) von SDM bei Hunden GF subkutan OS intramuskulär Stunden nach der Injektion Tabelle 7 Serumkonzentrationen (mg/L) der Verbindung A bei Katzen GF subkutan OS intramuskulär Stunden nach der Injektion * Urinprobe der Katze 6 nach 24 Stunden enthielt 10 mg/L Tabelle 8 Serumkonzentrationen (mg/L) der SDM bei Katzen GF subkutan OS intramuskulär Stunden nach der Injektion * Urinprobe der Katze 6 nach 24 Stunden enthielt 205 mg/L.

Beispiel 3

Vergleich der Bioverfügbarkeit der Verbindung A und Trimethorim (TMP), verabreicht durch intravenöse Injektion

Materialien und Verfahren

Ein männlicher Beagle-Hund, 13,5 kg und ein weiblicher Beagle, 11,1 kg, beide etwa 18 Monate alt, erhielten intravenöse Injektionen (Kopfvene) der Testverbindung mit 2 mg Hauptbestandteil/kg unter Verwendung von 15 mg Hauptbestandteil/ml wässeriger Lösungen. Die ersten Injektionen erfolgten mit TMP, gefolgt von die Verbindung A nach weiteren 4 Tagen. Die Blutprobenentnahmen sind in Tabelle 9 gezeigt.
Zwei junge, erwachsene, weibliche Katzen, Körpergewicht etwa 3 kg, erhielten intravenöse Injektionen mit 2 mg/kg TMP oder der Verbindung A unter Verwendung von 3 mg/Hauptbestandteil - ml wässeriger Lösungen. Die Blutprobenentnahmenintervalle sind in Tabelle 10 gezeigt.

Ergebnisse und Erörterungen

Es wurde gefunden, daß die Verbindung A eine sehr verlängerte Halbwertzeit im Vergleich zu TMP bei Hunden hat. Die kürzere Halbwertzeit bei der Katze (2,4 Stunden) war vergleichsweise günstig im Hinbblick auf die Halbwertzeit von 0,75 Stunden von TMP bei dieser Spezies.
Die Verbindung A schien weniger für den Stoffwechsel empfänglich zu sein und hauptsächlich durch Ausscheidung ausgeschieden zu werden.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung A für die Behandlung bakterieller Infektionen, insbesondere bei Haustieren, geeigneter ist als TMP. Tabelle 9 Serumkonzentration (mg/L) von TMP und Verbindung A bei Hunden nach intravenöser Injektion mit 2 mg/kg Verbindung Stunden nach der Injektion Geschätzte t1/2(h) keine Probe Tabelle 10 Serumkonzentration (mg/L) von TMP und Verbindung A bei Katzen nach intravenöser Injektion mit 2 mg/kg Verbindung Stunden nach der Injektion Geschätzte t1/2(h) keine Probe

Beispiel 4

Arzneitrank

Hier wird der suspendierte Feststoffgehalt und folglich die Viskosität der fertigen Zubereitung verringert, indem das Sulfonamid als sein Natriumsalz in Lösung genommen wird. Das Salz wird in situ durch die Zugabe von Natriumhydroxid hergestellt.
Wahlweise kann Methylcellulose einverleibt werden, um die Viskosität des Endprodukts zu erhöhen und die Verbindung A in gleichmäßiger Suspension zu halten. Verbindung A (in feiner Pulverform) Sulfadimethoxin Natriumhydroxid Polysorbat 80 (Benetzungsmittel) Gereinigtes Wasser oder ausreichend zur Erzeugung eines pH Werts von 10-11
Das Sulfadimethoxin wurde in etwa 50 ml Wasser suspendiert und eine 30%-ige Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben. Der pH Wert der sich ergebenden Lösung wurde auf etwa 11,0 mit einer weiteren Natriumhydroxidlösung eingestellt.
Die Verbindung A wurde in einer Lösung des Polysorbats 80 in etwa 20 ml Wasser dispergiert. Dies wurde der Lösung des Sulfadimethoxin-Natriums zugegeben und das Volumen wurde mit gereinigtem Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Beispiel 5

Intramuskuläre Injektion

Verbindung A (in feiner Pulverform) 2,0 g
Sulfadimethoxin (in feiner Pulverform) 10,0 g
Fraktioniertes Kokosnußöl auf 100 ml
Die Verbindung A und das Sulfadimethoxin wurden durch Erhitzen auf 160ºC eine Stunde lang sterilisiert. Die Arzneimittel wurden dem Träger unter aseptischen Bedingungen zugegeben, der vorher durch Filtrieren durch ein Membranfilter sterilisiert worden war.
Die Suspension wurde aseptisch zur Dispergierung der Aggregate gemahlen und aseptisch in Ampullen gefüllt und verschlossen.
Bei dieser Darreichungsform verbleiben beide Arzneimittel in dem Träger in Suspension.

Beispiel 6

Orale Paste

Verbindung A 4,0 g
Sulfadimethoxin 20,0 g
Xanthan-Gummi 1,0 g
Methylhydroxybenzoat 0,1 g
Polysorbat 80 0,2 g
Kolloidales Siliciumdioxid 5,0 g
Gereinigtes Wasser auf 100,0 g
Polysorbat 80 und Methylhydroxybenzoat wurde im Hauptteil des Wassers gelöst. Xanthan-Gummi wurde zugegeben und dispergiert und quellen gelassen. Die Verbindung A und das Sulfadimethoxin wurden zugegeben und dispergiert, danach wurde das kolloidale Siliciumdioxid zugegeben.
Das Grundprinzip dieser Zubereitung ist ähnlich dem für die orale Arzneitrank, aber beide Arzneimittel verblieben in Suspension. Eine hohe Viskosität ist ein Merkmal des Produkts. Xanthan-Gummi trägt zum Verdicken des Produkts bei wie es auch das kolloidale Siliciumddioxid tut.

Beispiel 7

Salbe

Verbindung A 2,0 g
Sulfadimethoxin 10,0 g
Weißes, weiches Paraffin 88,0 g
Weißes, weiches Paraffin wurde bei 60ºC geschmolzen. Die Verbindung A und das Sulfadimethoxin wurden zugegeben, dispergiert und kühlen gelassen. Das Produkt wurde in Quetschmetalltuben gefüllt.

Beispiel 9

Injizierbare Lösung

Jeweils 100 ml enthalten:
Verbindung A 2,0 g
Sulfadimethoxin 10,0 g
Tetraglycol (Agrar) auf 100 ml
Die Bestandteile wurden zusammen in der Kälte bis zur Auflösung gemischt und dann durch Filtrieren sterilisiert. Die sich ergebende Lösung wurde in Ampullen oder Glasampullen gefüllt und unter Stickstoff gebracht. Die Ampullen wurden dann in einem Autoklaven behandelt.

Beispiel 9

Tablette für Hunde

Jede Tablette enthält: Verbindung A Sulfadimethoxin Natriumstärke Glycolat (Explotab) Mikrokristalline Cellulose (Avicel)* Polyvinylpyrrolidon (Povidone K 30) Magnesiumstearat
Die ersten vier Bestandteile wurden zusammengemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50%-igem wässerigem Alkohol granuliert. Die sich ergebenden Körnchen wurden getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und auf einer Manesty Drehtablettierungsmaschine komprimiert, um Tabletten zu erhalten, die 600 mg der Gesamtarzneimittel enthalten.

Beispiel 10

Tabletten für Katzen und kleine Hunde

Jede Tablette enthält: Verbindung A Sulfadimethoxin Natriumstärke Glycolat (Explotab) Mikrokristalline Cellulose (Avicel)* Polyvinylpyrrolidon (Povidone K 30) Magnesiumstearat * Eingetragenes Warenzeichen
Die ersten vier Bestandteile wurden zusammengemischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50%-igem wässerigen Alkohol granuliert. Die sich ergebenden Körnchen wurden getrocknet, mit Magnesiumstearat gemischt und auf einer Manesty Drehtablettierungsmaschine komprimiert, um Tabletten zu erhalten, die 60 mg der Gesamtmedikamente enthielten. Die Tabletten wurden dann (wahlweise) unter Verwendung vom folgendem überzogen:

Überzug

Der Überzug enthält in Mengen pro Tablette
Methocel ES (6,4 mg), und Methocel* E15 (1,8 mg): Polyethylenglycol (1,8 mg)
und wurde vorgemischt erhalten (Colorcon) oder wurde in dem vorstehenden Verhältnis gemischt und dann in eine wässerige Lösung verbracht, auf die Tabletten aufgetragen und das Wasser wurde verdampft, um einen Überzug von 10% des Tablettengewichts zu ergeben.
Im allgemeinen sind die Tabletten überzogen, wenn sie bei Katzen und Hunden verwendet werden, und nicht überzogen, wenn sie nur für Hunde verwendet werden.
* Eingetragenes Warenzeichen

Claims

1. Zusammensetzung, die die Verbindungen 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin und Sulphadimethoxin oder Salze davon enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einem Verhältnis zwischen 1:1 und 1:20 vorhanden sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in einem Verhältnis von 1:5 vorhanden sind.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur parenteralen Verabreichung.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in dem Verhältnis zwischen 1:4 und 1:10 vorhanden sind.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in dem Verhältnis von 1:5 vorhanden sind.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Tieren.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthalten in einer Tablette, welche 2 bis 20 mg 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino-7- methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin und 10 bis 100 mg Sulphadimethoxin enthält.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthalten in einer Tablette, welche 10 bis 200 mg 2,4-Diamino-5-(8-dimethylamino- 7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin und 50 bis 1000 mg Sulphadimethoxin enthält.

10. Zusammensetzung, die die Verbindungen 2,4-Diamino-5-(8- dimethylamino-7-methyl-5-chinolylmethyl)-pyrimidin und Sulphadimethoxin zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels enthält.