DE69932313T2 - Wässerige flüssige zubereitungen - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die als Hauptkomponente ein Chinoloncarbonsäurederivat, Gatifloxacin (chemische Bezeichnung: (±)-1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure), umfaßt. Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Erhöhen der Permeabilität der Hornhaut gegenüber Gatifloxacin, ein Verfahren zum Verhindern der Ausfällung von Gatifloxacinkristallen und ein Verfahren zur Prävention der Gatifloxacinfärbung.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Gatifloxacin ist ein neues Chinolon als antimikrobielles Mittel, von dem erkannt wurde, daß es nicht nur gegen Gram-negative Bakterien, sondern auch Grampositive Bakterien, Anaerobe und Mykoplasmen eine starke antimikrobielle Aktivität zeigt. Es wurde anschließend vorgeschlagen, es auf infektiöse Augenerkrankungen wie etwa Konjunktivitis, Dakryocystitis, Hordeolum usw. und infektiöse Nasen-Ohren-Erkrankungen wie etwa Otitis externa, Otitis media, Sinusitis usw. anzuwenden (siehe JP-B-8-9597).
- Zum Entwickeln einer pharmazeutischen Zubereitung in Form ein antimikrobielles Mittel enthaltender Augentropfen ist ein Index das Erhöhen der Permeabilität des Mittels gegenüber der Hornhaut, um die Menge des in das Kammerwasser zu überführenden Mittels zu erhöhen. Im allgemeinen kann das auf die Augen angewandte Mittel wegen der Verdünnung mit Tränen und der Sperrfunktion der Hornhaut jedoch nicht ausreichend in das Innere der Augen übergehen. Als Verfahren zum Verbessern der Permeabilität des Mittels gegenüber der Hornhaut wurde ein Verfahren unter Verwenden eines Absorptionsverstärkers vorgeschlagen. Außerdem wurde ein Verfahren unter Verwenden eines viskosen Grundmaterials zum Erhöhen des Rückhalts des Mittels im vorderen Augenabschnitt vorgeschlagen.
- ERFINDUNGSGEGENSTÄNDE
- Obschon bezüglich Gatifloxacin seine Anwendung bei Augen- oder Nasen-Ohren-Infektionskrankheiten vorgeschlagen wurde, gibt es keinen Bericht über eine Untersuchung einer wäßrigen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung davon zur topischen Verabreichung, die effektiv auf die Augen angewendet werden kann, wie zum Beispiel ihr Übergehen in das Augeninnere, Stabilität usw.
- Im Hinblick auf diese Umstände ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung das Gestatten der effektiven Anwendung von Gatifloxacin auf ophthalmologischem oder otorhinologischem Gebiet insbesondere zum Bereitstellen einer wäßrigen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die als wirksame Komponente Gatifloxacin umfaßt.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die Erfinder haben das Anwenden von Gatifloxacin auf ophthalmologischem Gebiet eingehend untersucht und fanden darauf, daß dieser Gegenstand durch das gleichzeitige Vorliegen von Gatifloxacin mit Dinatriumedetat erreicht werden kann.
- Von Dinatriumedetat wird angenommen, daß es die Calciumkonzentration in Hornhautepithelzellen erniedrigt und interzelluläre Räume erweitert, wodurch der Übertritt eines wasserlöslichen Arzneimittels in das Augeninnere beschleunigt wird. Ein Anstieg der Hornhautpermeabilität eines Arzneimittels hängt jedoch von der Konzentration von Dinatriumedetat ab (Journal of Pharmaceutical Science, 77: 3-14, 1988) und normalerweise sollte derzeit Dinatriumedetat in bis zu 0,5% hoher Konzentration verwendet werden (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 26: 110-113, 1985; Experimental Eye Research, 54: 747-757, 1992; Pharmaceutical Research, 12: 1146-1150). Nichtsdestotrotz haben die Erfinder gefunden, daß die Hornhautdurchlässigkeit von Gatifloxacin bei einer niedrigeren Dinatriumedetatkonzentration verbessert werden kann.
- Es ist weiter bekant, daß die Löslichkeit von Gatifloxacin vom pH abhängt und seine Löslichkeit bei etwa physiologischem pH sehr niedrig ist. Zum Lösen einer ausreichenden Menge Gatifloxacin in einer wäßrigen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung sollte der pH der Zusammensetzung dann auf einen sauren oder alkalischen Bereich eingestellt sein, was ein solches Problem wie etwa Reizung bei topischer Verabreichung verursacht. Die Erfinder haben jedoch ebenfalls gefunden, daß die Löslichkeit von Gatifloxacin bei etwa physiologischem pH durch dessen gemeinsames Vorliegen mit Dinatriumedetat verbessert wird.
- Die Erfindung ist auf der Grundlage dieser neuen Befunden der Erfinder abgeschlossen worden und gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Gatifloxacin oder ein Salz davon und Dinatriumedetat umfaßt. Insbesondere ist die wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine Gatifloxacin oder sein Salz und Dinatriumedetat enthaltende wäßrige Lösung.
- Weiter stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Gatifloxacin zur Herstellung von Augentropfen, die Gatifloxacin oder sein Salz und Dinatriumedetat zum Erhöhen der Permeabilität der Hornhaut gegenüber Gatifloxacin enthalten, ein Verfahren zur Prävention der Ausfällung von Gatifloxacinkristallen, das das Einarbeiten von Dinatriumedetat in eine wäßrige flüssige Zubereitung umfaßt, die Gatifloxacin oder sein Salz enthält und ein Verfahren zur Prävention der Gatifloxacinfärbung bereit, das das Einarbeiten von Dinatriumedetat in eine wäßrige flüssige Zubereitung umfaßt, die Gatifloxacin oder sein Salz enthält.
- Sowohl dieser Gegenstand als auch andere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung offensichtlich.
- GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Bei der vorliegenden Erfindung werden Gatifloxacin oder sein Salz als wirksame Komponente verwendet. Beispiele des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Salzes schließen die mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., die mit organischen Säuren wie etwa Methansulfonsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Essigsäure usw. oder die mit Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Cer, Chrom, Kobalt, Kupfer, Eisen, Zink, Platin, Silber usw. ein.
- Normalerweise schwankt die Menge des in der wäßrigen flüssigen pharmazeuti schen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu formulierenden Gatifloxacins oder seines Salzes (hierin nachstehend manchmal einfach als „Gatifloxacin" bezeichnet) mit dem Ausmaß der Infektion des betreffenden Patienten, normalerweise wird Gatifloxacin aber in dem Bereich von 0,1 bis 1,0 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 Gew./Vol.-%, bevorzugter 0,3 bis 0,5 Gew./Vol.-% formuliert.
- Normalerweise wird Dinatriumedetat in einer Menge von 0,001 bis 0,2 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,005 bis 0,1 Gew./Vol.-%, bevorzugter 0,01 bis 0,1 Gew./Vol.-% formuliert.
- Normalerweise wird die wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf pH 5 bis 8, vorzugsweise pH 5,5 bis 7,5, bevorzugter pH 6 bis 7 eingestellt.
- Nötigenfalls kann die wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weiter geeignete Additive, zum Beispiel ein Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Borsäure, Glycerin, Propylenglykol, Mannit, Sorbit, Glucose usw.), eine Pufferlösung (z. B. Phosphatpufferlösung, Acetatpufferlösung, Boratpufferlösung, Citratpufferlösung, Glutaminsäure, ε-Aminocapronsäure usw.), ein Konservierungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Natriumdehydroacetat, p-Hydroxybenzoat usw.), einen Verdicker (z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumhyaluronat, Carboxyvinylpolymer, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Macrogol (Polyethylenglykol) usw.), ein pH-Einstellmittel (z. B. Salzsäure, Natriumhydroxid, Essigsäure, Phosphorsäure usw.) und dergleichen enthalten.
- Die wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Sie kann zum Beispiel durch das im Abschnitt „Augenlösungen" oder „Flüssigkeiten und Lösungen", Allgemeine Regeln für Zubereitungen, Japanische Pharmakopöe, dreizehnte Ausgabe, beschriebene Verfahren hergestellt werden.
- Die wäßrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfin dung weist eine antimikrobielle Aktivität auf und kann zur Prophylaxe und Therapie von Blepharitis, Hordeolum, Dakryocystitis, Konjunktivitis, Tarsitis, Keratitis, Hornhautulkus, postoperativer Infektion und dergleichen verwendet werden. Zu diesem Zweck kann die Zusammensetzung etwa drei Mal täglich in einer Dosierung von einem Tropfen auf einmal in das Auge eingetröpfelt werden. Bei Otitis externa oder Otitis media kann die Zusammensetzung normalerweise zweimal täglich in einer Dosierung von 6 bis 10 Tropfen auf einmal in das Ohr eingeträufelt werden. Weiter kann die Zusammensetzung bei Sinusitis normalerweise drei Mal täglich jeden Tag in einer Woche in einer Dosierung von 2 bis 4 ml auf einmal gesprüht und inhaliert werden oder kann einmal wöchentlich in einer Dosierung von 1 ml auf einmal in die Kieferhöhle verabfolgt werden. Die Dosierung kann nach dem Grad des jeweiligen Krankheitszustands erhöht oder verringert werden.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Versuche und Beispiele näher veranschaulicht, die vorliegende Erfindung ist aber nicht darauf begrenzt.
- Versuch 1
- Wirkung von Dinatriumedetat auf die Überführung von Gatifloxacin in das Kammerwasser
- Verfahren
- Gemäß den Formulierungen von Tabelle 1 wurden aus Gatifloxacin Augentropfen hergestellt (Formulierungen A-C). Alle Augentropfen (50 μl/Auge) wurden einmal in die Augen männlicher japanischer Albinoratten (Körpergewicht: etwa 2 kg) eingeträufelt. Eine Stunde nach dem Einträufeln wurde das Kammerwasser gesammelt und die Gatifloxacinkonzentration wurde durch HPLC bestimmt.
- Ergebnisse
- Die Gatifloxacinkonzentration im Kammerwasser eine Stunde nach dem Einträufeln wird in Tabelle 2 dargestellt.
- Als der pH abfiel, nahm die in das Kammerwasser übertragene Gatifloxacinmenge ab. Bei der auf pH 6,0 eingestellten Formulierung (Formulierung C) erhöhte sich die in das Kammerwasser überführte Gatifloxacinmenge um das etwa 1,2fache bzw. 1,5fache gegenüber derjenigen der Formulierungen A (pH 7,0) beziehungsweise B (pH 6,0), die als Kontrolle verwendet wurden.
- Da die normalerweise zum Erhöhen der Hornhautpermeabilität verwendete Dinatriumedetatkonzentration 0,5% Gew./Vol.-% ist, zeigen diese Ergebnisse, daß die Hornhautpermeabilität von Gatifloxacin selbst noch durch Verwenden von Dinatriumedetat in 1/10 der Menge, die normalerweise verwendet wird, verbessert wurde.
- Versuch 2
- Wirkung von Dinatriumedetat auf die Ausfällung von Gatifloxacinkristallen
- Verfahren
- Gemäß den Formulierungen von Tabelle 3 wurden wäßrige flüssige Zubereitungen von Gatifloxacin hergestellt (Formulierungen B-D). Jede Lösung wurde in 5-ml-Glasampullen gefüllt. Die Ampullen wurden zum Beobachten der Ausfällung von Gatifloxacinkristallen wiederholt dem Gefrieren bei –30°C (über Nacht) und anschließend Auftauen bei Raumtemperatur unterzogen.
- Ergebnisse
- Bei der Formulierung, bei der kein Dinatriumedetat formuliert wurde (Formulierung B) wurden Kristalle ausgefällt, als das Gefrieren und Auftauen zweimal bis dreimal wiederholt wurde. Als andererseits Dinatriumedetat formuliert wurde (Formulierungen C und D), wurde selbst als das Gefrieren und Auftauen zehnmal wiederholt wurde, keine Ausfällung von Kristallen erkannt.
- Diese Ergebnisse zeigen, daß die Fällung von Gatifloxacinkristallen unter Lagerbedingungen bei niedriger Temperatur durch Formulieren von Dinatriumedetat in einer wäßrigen flüssigen Gatifloxacinzubereitung verhindert wird.
- Versuch 3
- Wirkung von Dinatriumedetat auf das Verhindern einer Verfärbung von Gatifloxacin
- Verfahren
- Natriumchlorid (0,86 g) und 0,1 Mol/Liter Salzsäure (5,2 ml) wurden sterilisiertem gereinigtem Wasser (80 ml) in einem Becherglas aus Edelstahl (SU5316) mit 8 cm Durchmesser zugefügt und das Gemisch wurde gerührt. Anschließend wurden Gatifloxacin (0,32 g) und Dinatriumedetat (in einer Endkonzentration von 0%, 0,001%, 0,005%, 0,01% oder 0,05%) hinzugefügt und darin gelöst. Die Lösung wurde mit 0,1 Mol/Liter Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und das Gesamtvolumen wurde unter Erhalten einer wäßrigen flüssigen Gatifloxacinzubereitung auf 100 ml gebracht. Ein Farbunterschied zwischen der wäßrigen flüssigen Zubereitung und sterilisiertem gereinigtem Wasser wurde mit einem Differentialkolorimeter (durch Minolta hergestelltes Chroma meter CT-210C, Lichtquelle Labortischsystem) bestimmt. Als Kontrolle wurde eine in einem Becherglas aus Glas hergestellte wäßrige flüssige Gatifloxacinzubereitung verwendet.
- Ergebnisse
- Der bestimmte Farbunterschied wird in Tabelle 4 dargestellt.
- Die in dem Becherglas aus Glas hergestellte und als Kontrolle verwendete wäßrige flüssige Zubereitung wies einen Farbunterschied von 1,9 bis 2,0 und eine blaßgelbe Farbe auf. Andererseits wies die in dem Becherglas aus Edelstahl hergestellte wäßrige flüssige Zubereitung einen Farbunterschied von 3,17 in dem Fall, als kein Dinatriumedetat zugesetzt worden war und 2,42 in dem Fall auf, als 0,01% Dinatriumedetat zugesetzt worden waren. Sie wiesen eine hellgelbe Farbe beziehungsweise blaßgelbe Farbe auf. Somit wurden sie durch Formulieren von Dinatriumedetat entfärbt.
- Im Hinblick auf diese Ergebnisse wird angenommen, daß Gatifloxacin durch in der Zubereitung aus dem Becherglas aus Edelstahl gelöste Metallionen verfärbt wird. Weiter zeigen diese Ergebnisse, daß der Zusatz von Dinatriumedetat eine Verfärbung von Gatifloxacin verhindern kann.
- Beispiel 1
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,5 g Dinatriumedetat 0,1 g Natriumchlorid 0,9 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 7,0 - Beispiel 2
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,5 g Dinatriumedetat 0,05 g Natriumchlorid 0,9 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 7,0 - Beispiel 3
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,5 g Dinatriumedetat 0,1 g Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g Natriumchlorid 0,9 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 7,0 - Beispiel 4
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,3 g Dinatriumedetat 0,05 g Natriumchlorid 0,9 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 6,0 - Beispiel 5
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augen tropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,5 g Natriumedetat 0,01 g Glycerin 2,6 g Benzalkoniumchlorid 0,005 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 7,5 - Beispiel 6
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,5 g Natriumedetat 0,05 g Natriumchlorid 0,9 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 5,5 - Beispiel 7
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,3 g Dinatriumedetat 0,05 g Natriumchlorid 0,9 g Hydroxypropylmethylcellulose 0,1 g Methyl-p-hydroxybenzoat 0,026 g Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 6,0 - Beispiel 8
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,5 g Dinatriumedetat 0,01 g Natriumchlorid 0,83 g Benzalkoniumchlorid 0,005 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 5,5 - Beispiel 9
- Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen, Ohrentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.
Bestandteile Menge Gatifloxacin 0,3 g Dinatriumedetat 0,01 g Natriumchlorid 0,86 g Benzalkoniumchlorid 0,005 g Salzsäure q. s. Natriumhydroxid q. s. sterilisiertes gereinigtes Wasser bis auf 100 ml pH 6,0 - Wie in Versuch 1 dargestellt können gemäß den Augentropfen der vorliegenden Erfindung die Hornhautpermeabilität der wirksamen Komponente Gatifloxacin durch Verwenden von Dinatriumedetat selbst noch in einer 1/10 so hohen Menge wie sie normalerweise verwendet wird, verbessert werden. Weiter kann wie in Versuch 2 gezeigt, die wäßrige flüssige Zubereitung der vorliegenden Erfindung die Ausfällung von Gatifloxacinkristallen unter Lagerbedingungen wie etwa niedriger Temperatur verhindern. Weiterhin kann wie in Versuch 3 gezeigt, eine Verfärbung von Gatifloxacin durch Metallionen verhindert werden. Somit ist die wäßrige flüssige Zubereitung der vorliegenden Erfindung sehr nützlich.
Claims (8)
- Wässrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die Gatifloxacin oder ein Salz davon und Dinatriumedetat umfasst.
- Wässrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung im Bereich von 5 bis 8 liegt.
- Wässrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung in Form von Augentropfen vorliegt.
- Wässrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung in Form von Ohrentropfen vorliegt.
- Wässrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung in Form von Nasentropfen vorliegt.
- Verwendung von Gatifloxacin zur Herstellung von Augentropfen, die Gatifloxacin oder ein Salz davon und Dinatriumedetat, um die Permeabilität der Hornhaut gegenüber Gatifloxacin zu erhöhen, enthalten.
- Verfahren zur Prävention der Ausfällung von Gatifloxacin-Kristallen, umfassend das Einarbeiten von Dinatriumedetat in ein wässriges flüssiges Präparat, das Gatifloxacin oder ein Salz davon enthält.
- Verfahren zur Prävention der Gatifloxacinfärbung, umfassend das Einarbeiten von Dinatriumedetat in ein wässriges flüssiges Präparat, das Gatifloxacin oder ein Salz davon enthält.
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US20050085446A1 (en) * | 2003-04-14 | 2005-04-21 | Babu M.K. M. | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same |
US20040202687A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Babu M.K. Manoj | Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same |
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CA2666058A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Kyorin-Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparation comprising gatifloxacin |
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JP2008247828A (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-16 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを含有する水性医薬組成物。 |
JP5258331B2 (ja) * | 2008-03-03 | 2013-08-07 | ロート製薬株式会社 | 光安定性が改善されたニューキノロン系抗菌剤含有医薬組成物 |
MX2010010687A (es) * | 2008-03-31 | 2011-02-24 | Kyorin Seiyaku Kk | Preparacion liquida acuosa que contiene gatifloxacina. |
WO2009123098A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 杏林製薬株式会社 | ガチフロキサシン含有水性液剤、その製造方法、および、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法 |
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US20100209538A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-19 | Cipolla David C | Ph-modulated formulations for pulmonary delivery |
UA92423C2 (ru) * | 2009-07-24 | 2010-10-25 | Анатолій Альбертович Кузьмін | Антибактериальная композиция |
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US11484538B2 (en) | 2020-08-26 | 2022-11-01 | Somerset Therapeutics, Llc | Bromfenac, prednisolone, and moxifloxacin compositions and methods |
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AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
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