MX2010010687A - Preparacion liquida acuosa que contiene gatifloxacina. - Google Patents

Abstract

Se provee una preparación líquida acuosa que comprende gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma, ácido fosfórico o su sal, y goma de xantano, en donde su pH es 5.5 o más y menos de 7.0; la preparación líquida acuosa tiene penetración intraocular mejorada de gatifloxacina; además, la formación de un precipitado durante el almacenamiento a una temperatura más baja y en el momento del congelamiento y descongelamiento de la preparación líquida acuosa se suprime al incorporar al menos uno del ingrediente seleccionado del grupo que consta de nicotinamida, cafeína, metilglucamina, parahidroxibenzoato de metilo y una sal de los mismos en la preparación líquida acuosa.

Description

REPARACIÓN LÍQUIDA ACUOSA QUE CONTIENE GAT1FLOX CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparació osa que contiene gatifloxacina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Gatifloxacina es un antimicrobiano novedoso sint olona y exhibe actividad antimicrobiana fuerte contra bacteria itivo, bacterias anaeróbicas y micoplasma, sin mencionar bacteri ativo, y se comercializa como gotas para ojos para el trata juntivitis bacteriana en el campo oftalmológico. En general, cu aco se administra or instilación la enetración intraocular del fá oquinolona, JP 2003-513046 A (correspondiente a la Patente d 6,331 ,540) describe una técnica en donde la formación de un pr uprime al mezclar con una sal de calcio soluble en agua.

La Patente de E.U.A. No. 6,33,045 describe, como un incrementar la permeabilidad a la córnea de un fármaco, una pre da acuosa que contiene gatifloxacina o una sal de la mism entración relativamente baja de gatifloxacina de menos de 0.5 ato de sodio a una concentración baja.

Además, la Patente de E.U.A. No. 6,333,045 report bilidad de gatifloxacina se puede incrementar y se puede pr ipitación de cristales de gatifloxacina en una preparación líquida contiene gatifloxacina en una concentración relativamente baja d .5% p/v o una sal de la misma al agregar edetato de sodio.

Algunos informes publicados antes de la Patente de E. 3 045 mencionan ue la ermeabilidad a la córnea de un f r ción a la córnea durante la instilación (Pharmaceutical Researc -1279, 1998; Drugs and Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthal ery Systems: 188).

Las descripciones de los documentos antes mencion rporan para referencia aquí.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es mejorar la pe ocular de gatifloxacina de una preparación líquida acuosa que co loxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la mis to de la misma.

Otro objeto de la presente invención es suprimir la form recipitado durante el almacenamiento a una temperatura más baj ento del con elamiento descon elamiento de l r y menos de 7.0; (2) La preparación líquida acuosa de acuerdo al p rior, en donde la preparación contiene 0.45 a 2% p/v de gatiflo sal farmacológicamente aceptable de la misma o un hidrato de l o gatifloxacina libre; (3) La preparación líquida acuosa de acuerdo a los pun nteriores, en donde la preparación contiene al menos 0.6% p/v o fosfórico o su sal; (4) La preparación líquida acuosa de acuerdo a los pun nteriores, en donde la preparación contiene 0.6 a 1.9% p/v rico o su sal; (5) La preparación líquida acuosa de acuerdo a cualquie os (1 ) a (4) anteriores, en donde la preparación contiene ademá odio; 6 La re aración lí uida acuosa de acuerdo con cual elamiento y descongelamiento de una preparación líquida acu prende gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de l hidrato de la misma, ácido fosfórico o una sal del mismo, y año, cuyo pH es 5.5 o más y menos de 7.0, que comp rporación al menos del ingrediente seleccionado del grupo que c tinamida, cafeína, metilglucamina, parahidroxibenzoato de metilo s mismos en la preparación líquida acuosa.

De acuerdo a la presente invención, la penetración intra loxacina se puede mejorar al agregar ácido fosfórico o una sal d oma de xantano a una preparación líquida acuosa que co loxacina o una sal farmacológicamente aceptable de la mis to de la misma.

Además, de acuerdo a la presente invención, la pe ocular de gatifloxacina se puede mejorar al agregar ácido fosfóri del mismo oma de xantano a una re aración lí uida acu ocular de gatifloxacina se puede incrementar al agregar una idad de edetato de sodio a una formulación de ácido fosfórico ismo y goma de xantano.

Además, de acuerdo a la presente invención, la pe ocular de gatifloxacina se puede mejorar al agregar ácido fosfóri del mismo y goma de xantano a una preparación líquida acu prende gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de \ hidrato de la misma como gatifloxacina libre, por ejemplo, 0.45 eriblemente 0.45 a 1.5% p/v, particularmente de manera preferible o p/v sin agregar edetato de sodio.

Además, de acuerdo a la presente invención, la pe ocular de gatifloxacina se puede mejorar al agregar una pequeña detato de sodio a una formulación de ácido fosfórico o una sal d rna de xantano en una preparación líquida acuosa que co loxacin o un al farmacoló icam n a ta l a de xantano se suprime al incorporar al menos uno del in ccionado del grupo que consta de nicotinamida, cafeína, metilgl hidroxibenzoato de metilo y una sal de los mismos en la pr ida acuosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFER El nombre químico de gatifloxacina es ácido (±)-1 -cicl ro-1 ,4-dihidro-8-metoxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quinolina oxílico.

Ejemplos de la sal farmacológicamente acept loxacina incluyen sales con ácidos inorgánicos tales co hídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico; sales con ácidos orgáni lo ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, y ácido s con sodio otasio ma nesio calcio al ini Ejemplos del ácido fosfórico o una sal del mismo incluy rico, dihidrogenfosfato de sodio, hidrogenfosfato de sodio, Jico, dihidrogenfosfato de potasio, y fosfato dipotásico. Hidrato os también se pueden usar. Entre estos, dihidrogenfosfato de so to del mismo se prefiere. La cantidad de ácido fosfórico o un o en la preparación líquida acuosa es preferiblemente al menos riblemente de 0.6 a 3% p/v, más preferiblemente de 0.6 a 2 via más preferiblemente de 0.6 a 1.9% p/v, particularmente de rible de 0.7 a 1.6% p/v, en vista de la supresión de la producci ipitado durante el congelamiento-descongelamiento.

El peso molecular promedio de goma de xantano usual 100,000 a 50,000,000, preferiblemente de 200,000 a 20, cularmente de manera preferible de 1 ,000,000 a 10,000,000. La oma de xantano es usualmente de aproximadamente 0.1 a 0.5% La cantidad de cloruro de sodio en la re aración lí uid antidad de estos ingredientes es al menos 0.01 % p/v, preferiblem a 3% p/v, más preferiblemente de 0.05 a 1 % p/v.

A la preparación liquida acuosa de la presente in tes de isotonización (por ejemplo, cloruro de potasio, ácido rina, propilen glicol, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), conser uro de benzalconio, cloruro de benzetonio, gluconato de clorh butanol, alcohol bencílico, dehidroacetato de sodio, hidroxibenzoato, etc.), agentes de viscosidad (metil celulosa, h losa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, hialuro , polímero de carboxivinilo, alcohol polivinílico, polivinil pirr rogol, etc.), ajustadores de pH (ácido clorhídrico, hidróxido de sodi ico, ácido fosfórico, etc.), y agentes de estabilización (edetato d cítrico, etc.) se pueden agregar apropiadamente, si es ne ndo se añade edetato de sodio, el contenido es preferiblemente d o /v. limitar el alcance la misma.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de penetración de gatifloxacina a tejido (preparación preparación farmacéutica de prueba) De acuerdo con la formulación mostrada en el cuadro ojos que contienen gatifloxacina de los ejemplos 1 a 3 y los parativos 1 a 4 se preparan de acuerdo a un método convencional tano, ECHO GUM T manufacturado por Dainippon Sumitomo Pharma Co., (Procedimiento de prueba) A conejos macho blancos Japoneses, cada uno teni de aproximadamente 2.5 kg, 50 µ? de las gotas para ojos que c loxacina de cada formulación se administran por instilación una v utos después de la instilación, lágrimas se colectan usando u ROCAPS 2 µ?, Drummond). 0.5 horas después de la instila jos son asesinados sin dolor por medio de administración exc tobarbital sódico 5%. La parte del ojo anterior se lava con soluci lógica y el humor acuoso se aspira por medio de una jeringa a de inyección calibre 27, y entonces la conjuntiva se remueve s El humor acuoso se filtra a través de un filtro (0.2 ner una solución de muestra. Después de medir el peso de la lá cla con 0.3 mi de una fase móvil y después se filtra a través de so: n = 3, conjuntiva: n = 3, lágrima: n = 2).

(Condiciones de medición de HPLC) Detector: absorciómetro ultravioleta (medición de lon : 280 nm) Columna: Inertsil ODS-3, 4.6 mm 150 mm. GL Scien Columna Gard: Inertsil ODS-3, 4.6 rnrnO ? 5 mm, tipo ciences Inc.

Temperatura de columna: 40°C Fase móvil: 180 mi de acetonitrilo, 810 mi de agua y 1 lamina se mezclan y el pH se ajusta a 4.5 usando ácido fosfórico.

Caudal: 0.8 ml/minuto Cantidad de inyección: 50 µ? CUADRO 2 Cada valor muestra un promedio ± desviación estándar.

Como se muestra en el cuadro 2, las gotas para o enen goma de xantano de los ejemplos 1 a 3 muestr entración más alta de cualquier tejido de humor acuoso, conjun a en comparación con las gotas para ojos que no contienen g no de los e em los com arativos 1 a 3. Las otas ara o EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba de penetración de gatifloxacina a tejido (preparació farmacéutica de prueba) Gotas para ojos que contienen gatifloxacina del eje plo comparativo 2 y ejemplo comparativo 4 del ejemplo de prue .

(Procedimiento de prueba) A conejos macho blancos Japoneses, cada uno teni de aproximadamente 2.5 kg, 50 µ? de las gotas para ojos que c oxacina de cada formulación se administran por instilación una ve tos, 0.5 horas, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la in as se colectan usando un capilar (MICROCAPS 2 µ?, Drummo para obtener una solución de muestra. Después de medir el pe untiva, 5 mi de acetonitrilo se añade y la conjuntiva se corta, seg ción (a 200 rpm durante 20 minutos) y separación con centrífuga durante 10 minutos). El sobrenadante (4 mi) se separa y se s ión reducida, después se disuelve en 0.5 mi de una fase móvil y s de un filtro (0.2 µ?t?) para obtener una solución de mues ecto a 50 µ? de la solución de muestra, la concentración de gati en el tejido se mide bajo las mismas condiciones de HPLC cor plo 1 de prueba (humor acuoso: n = 3, conjuntiva: n = 3, lágrima (Resultados) El cuadro 3 muestra la concentración de gatifloxacina li or acuoso, medido 0.5 a 12 horas después de la instilación de l Cada valor muestra un promedio ± desviación estándar Como se muestra en el cuadro 3, las gotas para ojos del donde goma de xantano se ha agregado muestran una pen rada de gatifloxacina al humor acuoso y sostienen el efecto du o largo en comparación con las gotas para ojos del ejemplo com donde no se ha agregado goma de xantano.

Las gotas para ojos del ejemplo 2 en donde dihidrogenfo se ha agregado, son excelentes en la penetración de gatiflox r acuoso y el efecto prolongado en comparación con las gotas p jemplo comparativo 4, en donde se ha añadido el ácido bórico.

El cuadro 4 muestra el área bajo la curva de concentr aco vs tiempo, (AUC 0->12h)) de gatifloxacina libre en el humor que 12 horas han pasado desde la instilación, de las jotas para plo 2, ejemplo comparativo 2 y ejemplo comparativo 4, y el CUADRO 4 Como se muestra en el cuadro 4, las gotas para ojos del donde la goma de xantano y dihidrogenofosfato de sodio se han stran AUC incrementada por 1.9 veces como el comparado con l ojos del ejemplo comparativo 2 en donde no se ha añadido la año, y muestra AUC incrementada por 1.7 veces como la compar otas para ojos del ejemplo comparativo 4 en donde no se ha rogenofosfato de sodio.

Las gotas para ojos del ejemplo 2 en donde la goma de idrogenofosfato de sodio se han añadido muestran T>MIC incre 1.4 veces como el comparado con las gotas para ojos del arativo 2 en donde no se ha añadido oma de x n CUADRO 5 Cada valor muestra una desviación estándar ± promedio Como se muestra en el cuadro 5, las gotas para ojos del ? donde la goma de xantano se ha añadido muestran pe rada de gatifloxacina a la conjuntiva y sostienen el efecto por po como el comparado con las gotas para ojos del ejemplo comp onde no se ha añadido la goma de xantano.

El cuadro 6 muestra el área bajo la curva de concentr aco vs tiempo (AUC (0?6 h)) de gatifloxacina libre en la conjunti 6 horas han pasado desde la instilación, de las gotas para El cuadro 7 muestra la concentración de gatifloxacin ma, medida 5 minutos a 4 horas después de la instilación, de l ojos del ejemplo 2 y ejemplo comparativo 2.

CUADRO 7 po Concentración de gatifloxacina libre en lágrimas (Mg/m Ejemplo 2 Ejemplo comparativo inutos 3932.64 ± 757.76 2016.14 ± 897.73 horas 32.26 ± 123.76 14.48 ± 11.05 ra 25.72 ± 46.75 4.85 ± 2.91 ras 2.20 ± 1.61 4.24 ± 5.07 ras 0.99 ± 1.36 0 Cada valor muestra una desviación estándar ± promedio.

Como se muestra en el cuadro 7, las gotas para ojos del n donde goma de xantano ha sido añadida muestran conc mentada de gatifloxacina en la lágrima como la comparada con l ojos del ejemplo comparativo 2 en donde no se ha añadido aración líquida acuosa se llena en una ampolleta de vidrio, seg cenamiento en un congelador a -30°C. La preparación líquida elada se descongela al regresar la temperatura a temperatura ar preparaciones líquidas acuosas que contienen gatifloxacina en d ipitado se produce se agitan fuertemente. Esta opera elamiento-descongelamiento se repite 10 veces y la descripció araciones después se observan visualmente. De acuerdo con el rio, se juzga la formación de un precipitado.

(Criterio de formación de precipitado) -: no se observa materia insoluble extraña y la descri . ++: se genera remarcadamente materia insoluble extraña CUADRO 8 (Resultados) La formación de un precipitado en congel ongelamiento de la preparación líquida acuosa que contiene gatif suprime mediante la adición de dihidrogenofosfato de sodi aración líquida acuosa que contiene gatifloxacina con lo cual se menos de 7. De otra manera, en el caso donde el pH se aj plo de referencia 3) y citrato de sodio se añade en l rogenofosfato de sodio (ejemplo de referencia 4), materia i ña severa se forma en congelamiento-descongelamiento.

EJEMPLO DE PRUEBA 4 Prueba de congelamiento-descongelamiento (Procedimiento de prueba) De acuer con l formul i m ués se observa visualmente. De acuerdo con el siguiente crit la formación de un precipitado.

(Criterio de formación de precipitado) -: no se observa materia insoluble extraña y la descrip . +: se observa materia insoluble extraña y la descripción v ++: se genera rematadamente materia insoluble exterior CUADRO 9 mulación (%p/v) Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eje de de de de de referencia referencia referencia referencia ref 5 6 7 8 9 rato de 0.75 0.75 0.75 0.75 0.7 tifloxacina 3/2 idrogenofosfato 0.5 1.0 1.5 2.0 2.0 sodio idratado ongelamiento. De otra manera, en la preparación líquida acu ene gatifloxacina del ejemplo de referencia 5 en donde 0 rogenofosfato de sodio dihidratado se ha añadido, una materia ¡ ña y una variación en la descripción se observa. En la preparació sa que contiene gatifloxacina del ejemplo de referencia 8 en don ihidrogenofosfato de sodio dihidratado se ha añadido, una uble extraña se observa severamente. En la preparación líquida contiene gatifloxacina del ejemplo de referencia 9 en donde rogenofosfato de sodio dihidratado y 0.2% de cloruro de sodi ido, una materia insoluble extraña no se observa y la descri .

EJEMPLO DE PREPARACIÓN De acuerdo con la formulación mostrada en el cuadro CUADRO 10 Como goma de xantano, ECHO GUM T fabricada por D itomo Pharma Co., Ltd. se usa.

Las gotas para ojos que contienen gatifloxacina del eje ada uno) se llenan en un contenedor PP incoloro y un conten oro se uido or lmacenami ° uran 4 EJEMPLO DE PRUEBA 5 Prueba de penetración de humor acuoso (Preparación de la preparación farmacéutica de prueba) De acuerdo con la formulación mostrada en el cuadro 1 ojos que contienen gatifloxacina del ejemplo comparativo 3 y eje se preparan de acuerdo con un método convencional.

CUADRO 11 mulación Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eje p/v) comparativo 10 11 12 13 3 rato de 0.75 0.75 0.75 0.75 0.7 tifloxacina 3/2 idrogenofosfato 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 sodio idratado ma de xantano - 0.1 0.2 0.35 0.5 ruro de sodio 0.55 0.55 0.55 0.55 0.5 do clorhídrico c.s. es. es. es. es. lación, los conejos se asesinan sin dolor mediante administración % de sodio pentobarbital. La parte del ojo anterior se lava co lógica y el humor acuoso se colecta mediante una jeringa con cción de calibre 27.

El humor acuoso de esta manera colectado se filtra a t itro de membrana (0.22 µ??) para obtener una solución de muestr Con respecto a 50 µ? de la solución muestra, la concentr loxacina libre se mide bajo las mismas condiciones de HPL llas en el ejemplo de prueba 1 (n=3).

(Resultados) Los resultados se muestran en el cuadro 12 CUADRO 12 EJEMPLO DE PRUEBA 6 Prueba de almacenamiento a baja temperatura y prueba d conqelamiento-desconqelamiento (Preparación de preparación farmacéutica de prueba) A 2500 mi de agua purificada a 25°C se añade 6.25 g ntano con agitación. La mezcla se calienta a 80°C, y se agita d s con agua evaporada de complemento cada hora. Despué inación del calentamiento y agitación, la mezcla se deja e eratura ambiente. Cuando la temperatura de la mezcla llega a 30 ior, se añade agua para hacer el volumen total arriba de 250 ión resultante se filtra a través del filtro de membrana (5 µ ner una solución de goma de xantano al 0.25%. A 1600 mi no al 0.25% se añade 11 g de cloruro de sodio, 1 a se llenan en contenedores de polipropileno (PP) y contened tileno (PE), respectivamente (formulación 1). Además, alícuotas olución que contiene gatifloxacina se miden y los aditivos mostrad ro 13 se añaden a esto de modo que las formulaciones 2 nen, seguidas por la disolución de las mezclas. La solución resul a a pH 6, se hace el volumen total arriba de 100 mi mediante la gua purificada, y se somete a filtración esterilizada con un brana (0.22 µ??). Alícuotas de cinco mi de la misma se fi enedores de polipropileno y contenedores de polietileno, respecti ulaciones 2 a 13).

CUADRO 13 redientes, FormulaFormulaFormulaFormulaFo tidad (%p/v) ción 1 ción 2 ción 3 ción 4 ció rato de 075 0.75 0.75 0.75 0.7 CUADRO 13 (Continuación) CUADRO 13 Como goma de xantano, ECHO GUM T fabricada por D itomo Pharma Co., Ltd. se usa.

(Procedimiento de prueba) (1) Prueba de almacenamiento a baja temperatura (4°C) Cuatro muestras de cada una de las gotas para o ienen gatifloxacina de formulaciones respectivas se almacena te 4 semanas y la descripción de las muestras se observa visu acuerdo con el criterio del ejemplo de prueba 4, la formació ipitado se juzga y el número de muestras (+) en donde la form ria insoluble extraña y la variación de descripción se observa se c (2) Prueba congelamiento-descongelamiento (Resultados) Los resultados de la prueba a baja temperat stran en el cuadro 14.

CUADRO 14 rmulación No. Contenedor Número Inicial Después de semanas muestra almacena rmulación 1 PP 4 0 2 PE 4 0 2 rmulación 2 PP 4 0 3 PE 4 0 2 rmulación 3 PP 4 0 0 PE 4 0 0 rmulac¡ón 4 PP 4 0 0 PE 4 0 0 rmulación 5 PP 4 0 0 PE 4 0 0 rmulación 6 PP 4 0 2 PE 4 0 4 rmulación 7 PP 4 0 0 PE 4 0 0 rmulación 8 PP 4 0 4 CUADRO 15 rmulación No. Contenedor Número Inicial Desp de de muestra veces rmulación 1 PP 3 0 1 PE 3 0 1 rmulación 2 PP 3 0 2 PE 3 0 3 rmulación 3 PP 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 4 PP 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 5 PP 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 6 PP 3 0 1 PE 3 0 0 rmulación 7 PP 3 0 2 PE 3 0 3 rmulación 8 PP 3 0 3 PE 3 0 3 rmulación 9 PP 3 0 3 PE 3 0 3 rmulación 10 PP 3 0 3 PE 3 0 3 rmulación 11 PP 3 0 0 PE 3 0 0 rmulación 12 PP 3 0 0 loxacina.

Como se describe anteriormente, de acuerdo con la ción, penetración intraocular de gatifloxacina en una preparació sa que comprende gatifloxacina se puede mejorar. Además, la fo n precipitado durante el almacenamiento a una temperatura infe o tiempo de congelamiento y descongelamiento de la preparació sa se puede suprimir.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Una preparación líquida acuosa que comprende gatif a sal farmacológicamente aceptable de la misma o un hidrat a, ácido fosfórico o su sal, y goma de xantano, en donde su pH y menos de 7.0. 2. - La preparación líquida acuosa de conformidad ndicación 1 , caracterizada además porque la preparación contien /v de gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de l hidrato de la misma como gatifloxacina libre. 3. - La preparación liquida acuosa de conformidad ndicación 1 o 2, caracterizada además porque la preparación co os 0.6% p/v o más de ácido fosfórico o su sal. iene además al menos uno del ingrediente seleccionado del gr ta de nicotinamida, cafeína, metilglucamina, parahidroxibenz lo y una sal de los mismos. 7. - La solución acuosa de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 6, caracterizada además porque es gotas para ojo 8. - Un método para suprimir la formación de un pr nte el almacenamiento a una temperatura más baja y en el mom elamiento y descongelamiento de una preparación líquida acu prende gatifloxacina o una sal farmacológicamente aceptable de l hidrato de la misma, ácido fosfórico o una sal del mismo, y ano, cuyo pH es 5.5 o más y menos de 7.0, que compr rporación al menos del ingrediente seleccionado del grupo que c inamida, cafeína, metilglucamina, parahidroxibenzoato de metilo S mismos en la preparación líquida acuosa.