CN1133432C - 含水液体药物组合物 - Google Patents

含水液体药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1133432C
CN1133432C CNB998014087A CN99801408A CN1133432C CN 1133432 C CN1133432 C CN 1133432C CN B998014087 A CNB998014087 A CN B998014087A CN 99801408 A CN99801408 A CN 99801408A CN 1133432 C CN1133432 C CN 1133432C
Authority
CN
China
Prior art keywords
gatifloxacin
disodiumedetate
aqueous
liquid
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB998014087A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1275081A (zh
Inventor
��֦��һ
安枝真一
稻田胜弘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16986030&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1133432(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Senju Pharmaceutical Co Ltd, Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Senju Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1275081A publication Critical patent/CN1275081A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1133432C publication Critical patent/CN1133432C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明提供含有加替沙星(化学命名：(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)或者其盐和乙二胺四乙酸二钠的含水液体药物组合物。此外，本发明提供通过向含有加替沙星或者其盐的含水液体制剂中掺入乙二胺四乙酸二钠来提高加替沙星的角膜渗透性的方法，防止加替沙星晶体沉淀的方法，和防止加替沙星变色的方法。

Description

含水液体药物组合物
发明领域
本发明涉及含有喹诺酮羧酸衍生物加替沙星(Gatifloxacin)(化学命名：(±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)作为主要成分的含水液体药物组合物。此外，本发明涉及提高加替沙星的角膜渗透性的方法，防止加替沙星晶体沉淀的方法，和防止加替沙星变色的方法。
发明背景
加替沙星是一种新的喹诺酮抗微生物剂，已认识到该化合物具有强的抗微生物活性，不仅抗革兰氏阴性细菌而且抗革兰氏阳性细菌，厌氧微生物和支原体。之后，其被建议用于眼科感染疾病，例如结膜炎，泪囊炎，麦粒肿等等和耳鼻科感染疾病，例如外耳炎，中耳炎，窦炎等等(参见JP-B8-9597)。
为了设计含有抗微生物剂的滴眼液形式的药物制剂，一种指标是要提高药剂的角膜渗透性以提高药剂转移到体液中的量。但是，一般情况下，对眼施用的药剂由于眼泪的稀释和角膜的屏障作用而很难进入眼睛内部。因此，曾建议过使用吸收增强剂的方法作为提高药剂角膜渗透性的方法。另外，曾建议过使用粘性基质材料的方法来提高眼节段前部处的药剂滞留性。
发明目的
关于加替沙星，尽管建议过其应用于眼科或耳鼻科感染疾病，但是还没有报道过其含水液体药物组合物能够实际性对眼施用例如进入到眼睛内部的局部给药，稳定性等等的研究。
在这样的背景下，本发明的一个目的是允许在眼科或耳鼻科领域实际性施用加替沙星，特别是，提供含有有效成分加替沙星的含水液体药物组合物。
发明概述
本发明人充分研究了在眼科领域应用加替沙星，结果发现加替沙星和乙二胺四乙酸二钠的共同存在能实现该目的。
乙二胺四乙酸二钠被认为降低角膜上皮细胞中的钙浓度并且扩张细胞间隙，从而促进水溶解性药物进入眼睛内部。但是药物角膜渗透性的提高取决于乙二胺四乙酸二钠的浓度(药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Science)，77：3-14，1988)，并且当前一般情况下，一般以0.5％这样高的浓度使用乙二胺四乙酸二钠(InvestigativeOphthalmology & Visual Science，26：110～113，1985；ExperimentalEye Research，54：747～757，1992；Pharmaceutical Research，12：1146～1150)。不管怎样，本发明人发现可以在低乙二胺四乙酸二钠浓度下提高加替沙星的角膜渗透性。
此外，已知加替沙星的溶解度取决于pH，并且其在大约生理pH处的溶解度非常低。因此，为了在含水液体药物组合物中溶解足够量的加替沙星，组合物的pH应该调节到酸性或碱性范围，这在局部施用时会引起刺激之类的问题。但是，本发明人也发现在大约生理pH处的加替沙星的溶解度由于其与乙二胺四乙酸二钠的共同存在而提高。
本发明是在本发明人这些新的发现的基础上完成的，根据本发明，提供含有加替沙星或者其盐和乙二胺四乙酸二钠的含水液体药物组合物。特别是，本发明含水液体药物组合物是含有加替沙星或者其盐和乙二胺四乙酸二钠的水溶液。
此外，本发明提供提高加替沙星的角膜渗透性的方法，该方法包括将乙二胺四乙酸二钠掺入到含有加替沙星或者其盐的滴眼液中；防止加替沙星晶体沉淀的方法，该方法包括将乙二胺四乙酸二钠掺入到含有加替沙星或者其盐的含水液体制剂中；和防止加替沙星变色的方法，该方法包括将乙二胺四乙酸二钠掺入到含有加替沙星或者其盐的含水液体制剂中。
根据下面的描述，本发明的该目的以及其它目的和本发明的优点对于本领域技术人员变得清楚。
发明详述
在本发明中，加替沙星或者其盐被用作有效成分。本发明中使用的加替沙星的盐的例子包括与无机酸例如盐酸，硫酸，磷酸等的那些盐；与有机酸例如甲磺酸，乳酸，草酸，乙酸等的那些盐；或者与钠，钾，镁，钙，铝，铯，铬，钴，铜，铁，锌，铂，银等的那些盐。
一般情况下，在本发明的含水液体药物组合物中配制的加替沙星或者其盐(下文有时简单称之为“加替沙星”)的量根据具体患者感染的程度而不同，但是，一般情况下，在0.1～1.0w/v％，优选0.1～0.8w/v％，更优选0.3～0.5w/v％的范围内配制加替沙星。
一般情况下，以0.001～0.2w/v％，优选0.005～0.1w/v％，更优选0.01～0.1w/v％的量配制乙二胺四乙酸二钠。
一般情况下，本发明的含水液体药物组合物被调节到pH5～8，优选pH5.5～7.5，更优选pH6～7。
如果需要，本发明的含水液体药物组合物可以进一步含有合适的添加剂，例如等渗剂(例如氯化钠，氯化钾，硼酸，甘油，丙二醇，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等等)；缓冲液(例如磷酸盐缓冲溶液，乙酸盐缓冲溶液，硼酸盐缓冲溶液，柠檬酸盐缓冲溶液，谷氨酸，ε-氨基己酸等等)；防腐剂(例如氯苄烷铵，氯苄乙铵，葡萄糖酸洗必太，氯丁醇，苄醇，脱氢乙酸钠，对羟基苯甲酸盐等等)，增稠剂(例如甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，透明质酸钠，羧基乙烯基聚合物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，Macrogol(聚乙二醇)等等)，pH调节剂(例如盐酸，氢氧化钠，乙酸，磷酸等等)等等。
本发明的含水液体药物组合物能够通过本身已知的方法制备。例如，可以通过第十三版日本药典，制品通则，“眼科溶液”或“液体和溶液”部分中描述的方法制备。
本发明的含水液体药物组合物具有抗微生物活性并且能够用于预防和治疗睑炎，麦粒肿，泪腺炎，结膜炎，睑板炎，角膜炎，角膜溃疡，术后感染等等。为了该目的，以每次一滴的剂量每天大约三次向眼中滴入组合物。对于外耳炎或中耳炎，一般情况下以每次6～10滴的剂量每天两次向耳中滴入组合物。此外，对于鼻窦炎，一般情况下以每次2～4ml的剂量一周中隔天三次喷入或吸入组合物，或者可以以每次1ml的剂量每周一次在上颌骨窦中施用。使用剂量可以根据具体疾病症状的程度而加大或减小。
通过下面的实验和实施例进一步详细描述本发明，但是本发明不局限于此。
实验1
乙二胺四乙酸二钠对加替沙星转移到体液的影响
方法
根据表1的配方，制备加替沙星的滴眼液(配方A～C)。向雄性日本白兔(体重：大约2千克)的眼中一次滴入其中一种滴眼液(50μl/眼)。滴入后1小时，采集体液，并且通过HPLC测定加替沙星浓度。
表1
    配方 A B C
    加替沙星 0.5g 0.5g 0.5g
    乙二胺四乙酸二钠 - - 0.05g
    氯化钠 0.9g 0.9g 0.9g
    盐酸 适量 适量 适量
    氢氧化钠 适量 适量 适量
    灭菌纯化水 至总量100ml 至总量100ml 至总量100ml
    pH 7.0 6.0 6.0
结论
表2给出了滴入后1小时时，体液中加替沙星的浓度。
当pH降低时，转移到体液的加替沙星的量减少。与用作对照物的配方A(pH7.0)和B(pH6.0)相比，对于调节到pH6.0的配方(配方C)，转移到体液中的量分别增加大约1.2倍和1.5倍。
由于通常用于提高角膜渗透性的乙二胺四乙酸二钠的浓度是0.5w/v％，这些结果表明，即使使用占通常使用量的1/10量的乙二胺四乙酸二钠也提高了加替沙星的角膜渗透性。
表2
    配方     体液中加替沙星的浓度(μg/ml)
    A     1.61±0.43
    B     1.30±0.42
    C     1.93±0.95
实验2
乙二胺四乙酸二钠对加替沙星结晶沉淀的影响
方法
根据表3的配方，制备加替沙星的含水液体制剂(配方B～D)。每一种溶液装入5ml玻璃安瓿中。使安瓿在-30℃下冷冻(过夜)，然后在室温下融化并重复如此操作，以观察加替沙星结晶的沉淀作用。
表3
  配方 B C D
  加替沙星 0.5g 0.5g 0.5g
  乙二胺四乙酸二钠 - 0.05g 0.1g
  氯化钠 0.9g 0.9g 0.9g
  盐酸 适量 适量 适量
  氢氧化钠 适量 适量 适量
  灭菌纯化水 至总量100ml 至总量100ml 至总量100ml
  pH 6.0 6.0 6.0
结论
在其中没有配入乙二胺四乙酸二钠的制剂(配方B)中，当冷冻和融化重复两次至三次时晶体沉淀。相反，当配入乙二胺四乙酸二钠(配方C和D)时，即使冷冻和融化重复10次也没有发现晶体沉淀。
这些结果表明在加替沙星的含水液体制剂中配入乙二胺四乙酸二钠，可防止低温贮存条件下加替沙星晶体的沉淀作用。
实验3
乙二胺四乙酸二钠对防止加替沙星变色的影响
方法
向8cm直径不锈钢(SUS316)烧杯的灭菌纯化水(80ml)中加入氯化钠(0.86g)和0.1mol/升盐酸(5.2ml)，并且搅拌混合物。然后将加替沙星(0.32g)和乙二胺四乙酸二钠(终浓度是0％，0.001％，0.005％，0.01％或0.05％)加入并溶解于其中。用0.1mol/升氢氧化钠将溶液调节到pH6.5，并且将总体积补足至100ml，得到加替沙星的含水液体制剂。用差示比色计(Minolta生产的Chroma meter CT-210C，光源Lab平台系统)测定含水液体制剂和灭菌纯化水之间的色差。作为对照，使用在玻璃烧杯中制备的加替沙星的含水液体制剂。
结论
测定的色差见表4。
玻璃烧杯中制备的并且用作对照的含水液体制剂具有1.9～2.0的色差并且是淡黄色的。另一方面，不锈钢烧杯中制备的含水液体制剂在不加入乙二胺四乙酸二钠情况下具有3.17的色差，在加入0.01％乙二胺四乙酸二钠情况下具有2.42的色差。其分别具有浅黄色和淡黄色。因此，它们是由于配入乙二胺四乙酸二钠而褪色。
从这些结果来看，认为从不锈钢烧杯制备中溶解的金属离子使加替沙星变色。此外这些结果表明，加入乙二胺四乙酸二钠可以防止加替沙星变色。
表4
    乙二胺四乙酸二钠的浓度(％)     色差     色差
    不锈钢烧杯     玻璃烧杯
    0     3.17     1.90
    0.001     3.08     1.93
    0.005     3.05     2.02
    0.01     2.42     1.94
    0.05     2.19     1.93
实施例1
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                含量
加替沙星                            0.5g
乙二胺四乙酸二钠                    0.1g
氯化钠                              0.9g
盐酸                                适量
氢氧化钠                            适量
灭菌纯化水                          至100ml
pH                                  7.0
实施例2
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                 含量
加替沙星                             0.5g
乙二胺四乙酸二钠                     0.05g
氯化钠                               0.9g
盐酸                                 适量
氢氧化钠                            适量
灭菌纯化水                          至100ml
pH                                  7.0
实施例3
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                含量
加替沙星                            0.5g
乙二胺四乙酸二钠                    0.1g
磷酸二氢钠                          0.1g
氯化钠                              0.9g
盐酸                                适量
氢氧化钠                            适量
灭菌纯化水                          至100ml
pH                                  7.0
实施例4
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                 含量
加替沙星                             0.3g
乙二胺四乙酸二钠                     0.05g
氯化钠                               0.9g
盐酸                                 适量
氢氧化钠                             适量
灭菌纯化水                           至100ml
pH                                   6.0
实施例5
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                  含量
加替沙星                              0.5g
乙二胺四乙酸二钠                      0.01g
甘油                                2.6g
氯苄烷铵                            0.005g
盐酸                                适量
氢氧化钠                            适量
灭菌纯化水                          至100ml
pH                                  7.5
实施例6
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                 含量
加替沙星                             0.5g
乙二胺四乙酸二钠                     0.05g
氯化钠                               0.9g
盐酸                                 适量
氢氧化钠                             适量
灭菌纯化水                           至100ml
pH                                   5.5
实施例7
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                                 量
加替沙星                             0.3g
乙二胺四乙酸二钠                     0.05g
氯化钠                               0.9g
羟丙基甲基纤维素                     0.1g
对羟基苯甲酸甲酯                     0.026g
对羟基苯甲酸丙酯                     0.014g
盐酸                                 适量
氢氧化钠                             适量
灭菌纯化水                           至100ml
pH                                   6.0
实施例8
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                            含量
加替沙星                        0.5g
乙二胺四乙酸二钠                0.01g
氯化钠                          0.83g
氯苄烷铵                        0.005g
盐酸                            适量
氢氧化钠                        适量
灭菌纯化水                      至100ml
pH                              5.5
实施例9
根据常规方法制备具有下面配方的滴眼水溶液，滴耳水溶液和滴鼻水溶液。
成分                             含量
加替沙星                         0.3g
乙二胺四乙酸二钠                 0.01g
氯化钠                           0.86g
氯苄烷铵                         0.005g
盐酸                             适量
氢氧化钠                         适量
灭菌纯化水                       至100ml
pH                               6.0
如实验1所示，根据本发明的滴眼液，即使使用通常使用量的1/10的量的乙二胺四乙酸二钠也能提高有效成分加替沙星的角膜渗透性。此外，如实验2所示，本发明的含水液体制剂能够防止如低温的贮存条件下的加替沙星晶体的沉淀作用。此外，如实验3所示，能够防止金属离子引起的加替沙星变色。因此，本发明的含水液体制剂是非常有用的。

Claims (8)

1.含水液体药物组合物，其含有加替沙星或者其盐和乙二胺四乙酸二钠。
2.权利要求1的含水液体药物组合物，其中组合物的pH在5～8范围内。
3.权利要求1或2的含水液体药物组合物，其中组合物是滴眼液形式。
4.权利要求1或2的含水液体药物组合物，其中组合物是滴耳液形式。
5.权利要求1或2的含水液体药物组合物，其中组合物是滴鼻液形式。
6.一种提高加替沙星的角膜渗透性的方法，其包括向含有加替沙星或者其盐的滴眼液中掺入乙二胺四乙酸二钠。
7.一种防止加替沙星结晶沉淀的方法，其包括向含有加替沙星或者其盐的含水液体制剂中掺入乙二胺四乙酸二钠。
8.一种防止加替沙星变色的方法，其包括向含有加替沙星或者其盐的含水液体制剂中掺入乙二胺四乙酸二钠。
CNB998014087A 1998-08-21 1999-08-20 含水液体药物组合物 Expired - Lifetime CN1133432C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23543298 1998-08-21
JP235432/1998 1998-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1275081A CN1275081A (zh) 2000-11-29
CN1133432C true CN1133432C (zh) 2004-01-07

Family

ID=16986030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998014087A Expired - Lifetime CN1133432C (zh) 1998-08-21 1999-08-20 含水液体药物组合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6333045B1 (zh)
EP (1) EP1025846B1 (zh)
JP (1) JP5138128B2 (zh)
KR (1) KR100595956B1 (zh)
CN (1) CN1133432C (zh)
AT (1) ATE332692T1 (zh)
AU (1) AU761040B2 (zh)
BR (1) BRPI9906735B8 (zh)
CA (1) CA2307632C (zh)
DE (1) DE69932313T2 (zh)
DK (1) DK1025846T3 (zh)
ES (1) ES2264266T3 (zh)
HK (1) HK1029934A1 (zh)
NZ (1) NZ504017A (zh)
PT (1) PT1025846E (zh)
TW (1) TW537895B (zh)
WO (1) WO2000010570A1 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6740664B2 (en) 1998-09-30 2004-05-25 Alcon, Inc. Methods for treating otic and ophthalmic infections
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
JP4803935B2 (ja) 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
EP1253149B1 (en) * 2000-02-01 2007-09-12 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfate salt of quinolonecarboxylic acid derivative and use thereof
DE60230934D1 (de) 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
WO2002089853A2 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 Allergan, Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
US20020198209A1 (en) * 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
ES2518316T3 (es) 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
WO2004082586A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
US20040202687A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Babu M.K. Manoj Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same
US20050085446A1 (en) * 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
JP2005008625A (ja) * 2003-05-23 2005-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd キノロン系抗菌化合物を含有する点眼液
PT1828167E (pt) 2004-06-04 2014-10-08 Debiopharm Int Sa Derivados de acrilamida como agentes antibióticos
JP2008533048A (ja) 2005-03-10 2008-08-21 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 耳の感染症の治療方法
US7838532B2 (en) * 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
WO2008009122A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
MX2009003877A (es) * 2006-10-12 2009-09-15 Senju Pharma Co Preparacion liquida acuosa que tiene una penetracion mejorada de gatifloxacina intraocular.
KR20090064572A (ko) 2006-10-12 2009-06-19 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 가티플록사신을 포함하는 수성 액제
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
CA2621616A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-19 Alcon Research, Ltd. Topical gatifloxacin formulations
JP2008247828A (ja) * 2007-03-30 2008-10-16 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ラタノプロストを含有する水性医薬組成物。
JP5258331B2 (ja) * 2008-03-03 2013-08-07 ロート製薬株式会社 光安定性が改善されたニューキノロン系抗菌剤含有医薬組成物
KR20110017844A (ko) * 2008-03-31 2011-02-22 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 가티플록사신을 함유하는 수성 액
WO2009123098A1 (ja) 2008-03-31 2009-10-08 杏林製薬株式会社 ガチフロキサシン含有水性液剤、その製造方法、および、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法
NO2344129T3 (zh) 2008-10-07 2018-07-21
PT2346509T (pt) 2008-10-07 2020-08-05 Horizon Orphan Llc Inalação de levofloxacina para redução da inflamação pulmonar
US20100209538A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-19 Cipolla David C Ph-modulated formulations for pulmonary delivery
UA92423C2 (ru) * 2009-07-24 2010-10-25 Анатолій Альбертович Кузьмін Антибактериальная композиция
SI2473170T1 (sl) 2009-09-04 2019-10-30 Horizon Orphan Llc Uporaba aerosoliziranega levofloksacina za zdravljenje cistične fibroze
TWI757799B (zh) 2012-03-26 2022-03-11 日商參天製藥股份有限公司 水性點眼液之製造方法
LT2861608T (lt) 2012-06-19 2019-07-10 Debiopharm International Sa (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafthidrin-3-il)akrilamido provaisto dariniai
HUE052140T2 (hu) 2016-02-26 2021-04-28 Debiopharm Int Sa Diabéteszes lábfertõzések kezelésére szolgáló gyógyszer
JP6886322B2 (ja) * 2016-03-25 2021-06-16 興和株式会社 眼科用組成物
CA3033507A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Silk Technologies, Ltd. Silk-derived protein for treating inflammation
US11298315B2 (en) 2020-08-26 2022-04-12 Somerset Therapeutics, Llc. Triamcinolone and moxifloxacin compositions
US11484538B2 (en) 2020-08-26 2022-11-01 Somerset Therapeutics, Llc Bromfenac, prednisolone, and moxifloxacin compositions and methods
US11382910B2 (en) 2020-08-26 2022-07-12 Somerset Therapeutics, Llc. Loteprednol and moxifloxacin compositions and methods

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
JPH089597B2 (ja) 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH0696533B2 (ja) * 1987-01-14 1994-11-30 北陸製薬株式会社 キノロンカルボン酸の水性組成物
JP2549285B2 (ja) * 1987-02-02 1996-10-30 第一製薬株式会社 鼻用噴霧剤
JPH01258620A (ja) * 1988-04-08 1989-10-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 耳疾患用局所製剤
JP3996659B2 (ja) * 1995-10-25 2007-10-24 千寿製薬株式会社 血管新生抑制剤
JPH09124484A (ja) * 1995-10-27 1997-05-13 Schering Purau Kk 点眼剤
AU5342498A (en) * 1997-01-10 1998-08-03 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Difluprednate-containing ophthalmic o/w emulsion composition

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010031240A (ko) 2001-04-16
ATE332692T1 (de) 2006-08-15
ES2264266T3 (es) 2006-12-16
DE69932313T2 (de) 2007-07-19
EP1025846B1 (en) 2006-07-12
CA2307632A1 (en) 2000-03-02
KR100595956B1 (ko) 2006-07-03
WO2000010570A1 (fr) 2000-03-02
BRPI9906735B8 (pt) 2021-05-25
EP1025846A4 (en) 2004-12-29
BR9906735A (pt) 2000-08-15
PT1025846E (pt) 2006-10-31
JP5138128B2 (ja) 2013-02-06
BRPI9906735B1 (pt) 2015-09-01
CA2307632C (en) 2007-05-22
DK1025846T3 (da) 2006-11-06
US6333045B1 (en) 2001-12-25
NZ504017A (en) 2001-09-28
DE69932313D1 (de) 2006-08-24
AU761040B2 (en) 2003-05-29
TW537895B (en) 2003-06-21
CN1275081A (zh) 2000-11-29
EP1025846A1 (en) 2000-08-09
HK1029934A1 (en) 2001-04-20
AU5302699A (en) 2000-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1133432C (zh) 含水液体药物组合物
CN1050514C (zh) 眼用或鼻用抗过敏组合物
US20200069612A1 (en) Pharmaceutical Composition Of S-Ketamine Hydrochloride
US10561607B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof
JP6800939B2 (ja) 視機能を改善するためのフェントラミンの連日眼科投与のための方法および組成物
US20140275276A1 (en) Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride
TW201511758A (zh) 抗生素結合物
CA2666058A1 (en) Aqueous liquid preparation comprising gatifloxacin
CN1882349A (zh) 包含氨基糖苷类抗生素和溴芬酸的水溶液制剂
US20170112936A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof
EP2684560A1 (en) Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
CN1270707C (zh) 滴眼液
EP2078526A1 (en) Aqueous liquid preparation having improved intraocular gatifloxacin penetration
US20200155450A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising gels and methods for fabricating thereof
CN1164271C (zh) 稳定的丁苄唑啉和氧甲唑啉溶液
US11185546B2 (en) Pharmaceutical formulations for the treatment of dry eye and methods for fabricating and using thereof
JP4779382B2 (ja) 点眼剤用組成物
CN1799545A (zh) 一种复方眼药组合物
CN1157389C (zh) 喹啉羧酸衍生物或其盐
CN1814299A (zh) 大环内酯类抗生素玻璃酸钠眼用传输系统
JP2022103200A (ja) 高分子化合物、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液
CN1559411A (zh) 一种稳定的噻丁啶喹啉羧酸盐在制备抗感染药物中的应用
CN1163266C (zh) 治疗结膜炎和角膜炎眼病的眼药水
MXPA00003859A (en) Aqueous liquid preparations
CN1704067A (zh) 一种眼科用药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ANZURIN PHARMACEUTICAL CO., LTD

Free format text: FORMER OWNER: SENJU PHARMA CO., LTD.; ANZURIN PHARMACEUTICAL CO., LTD

Effective date: 20061020

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20061020

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Patentee after: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: Osaka Japan

Co-patentee before: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.

Patentee before: SENJU PHARMA CO(JP)

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040107

CX01 Expiry of patent term