CN1882349A - 包含氨基糖苷类抗生素和溴芬酸的水溶液制剂 - Google Patents

包含氨基糖苷类抗生素和溴芬酸的水溶液制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供稳定的和澄清的水溶液制剂，其包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐和作为非甾体抗炎药的溴芬酸或其药理学可接受的盐。

Description

包含氨基糖苷类抗生素和溴芬酸的水溶液制剂
技术领域
本发明涉及包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐和非甾体抗炎药溴芬酸或其药理学可接受的盐的水溶液制剂。
背景技术
氨基糖苷类抗生素具有对格兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广泛抗菌谱，据说它们的作用机制基于抑制细菌蛋白合成。因为即使在氨基糖苷类抗生素的血液浓度降低到MIC(最小抑菌浓度)或更低的浓度之后，氨基糖苷类抗生素也表现出抑制细菌生长的抗生素治疗效果(post-antibiotic effect；PAE)，众所周知，氨基糖苷类抗生素表现出持久抑制细菌生长的抑制作用，即使在与格兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌短时间接触之后。为此，已经有多种氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星、阿贝卡星等被广泛使用，通过口服制剂、注射等系统给药，或通过滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂等局部给药，用于治疗由铜绿假单胞菌(Psuedomonas)、变形菌(Proteus)、大肠埃希氏杆菌(Escherichial coli)或葡萄球菌(Staphylococcus)引起的感染性疾病如败血症、支气管炎、肺炎、肾盂炎、膀胱炎、腹膜炎、眼睑炎、麦粒肿、结膜炎、角膜炎、泪囊炎、中耳炎、外耳炎、鼻窦炎等。
如上所述，氨基糖苷类抗生素有效对抗感染性疾病。然而，在感染性疾病中，同时抑制与感染有关的炎症也是重要的。已知抗生素与抗炎药组合使用可以迅速改善炎症的感染部位。对于水溶液制剂，氨基糖苷类抗生素与甾体抗炎药的配合药剂，例如硫酸弗氏霉素(fradiomycin)与倍他米松磷酸钠的配合药剂已经在实践中以水溶液制剂的形式使用，用于眼科和耳鼻喉科。
然而，有所述配合药剂引起在甾体制剂中已知的副作用的问题，如诱发感染症、感染性疾病恶化、继发性副肾皮质机能低下(hypocorticosteroidism)、青光眼、后囊下白内障、等等。为此，没有上述副作用的氨基糖苷类抗生素与非甾体抗炎药的配合水溶液制剂被认为是非常有用的。然而，例如当将妥布霉素与非甾体抗炎药双氯芬酸钠配合时，有发生沉淀或悬浮液形成的问题(参见非专利文献：Ion-paired codrug for increased ocular absorption，Proceed.Int’l Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，24(1997))，使得难以制备包括氨基糖苷类抗生素和非甾体抗炎药的水溶液制剂。
溴芬酸为由下式(I)表示的非甾体抗炎药：
Figure A20048003350400041
其化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸。溴芬酸有效对抗眼科中的外眼部或前眼部的炎性疾病(如，眼睑炎、结膜炎、巩膜炎、术后炎症)，并且特别地，其治疗葡萄膜炎的功效等同于以前使用的非甾体抗炎药(参见专利文献1：日本专利2683676，对应于US专利4,910,225)。溴芬酸已经在实践中以其钠盐作为眼科中的滴眼剂形式使用。
然而，对于包括溴芬酸和氨基糖苷类抗生素的配合水溶液制剂，由于在上述氨基糖苷类抗生素与非甾体抗炎药在配合中制剂化困难，还没有稳定的配合制剂。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供稳定的和澄清的水溶液制剂，其包含氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐、和溴芬酸或其药理学可接受的盐。
解决问题的方法
本发明的发明人对上述问题进行了深入的研究，结果发现，通过调节pH到7.0或更高，可使包含氨基糖苷类抗生素和溴芬酸的水溶液制剂不发生沉淀，这是出乎意外的发现。然而，发现当这种水溶液保存时逐渐发生沉淀。之后，本发明人进一步研究了即使在保存之后也不引起沉淀的方法。结果，他们发现通过进一步向上述水溶液中加入柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、烟酰胺、非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂，可以提供其中不发生沉淀的稳定的水溶液。根据这些发现完成了本发明。
也就是说，本发明涉及以下。
(1)包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐和溴芬酸或其药理学可接受的盐的水溶液制剂。
(2)上述(1)的水溶液制剂，其进一步包括至少一种选自以下的化合物：柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、和烟酰胺。
(3)上述(2)的水溶液制剂，其中所述制剂的pH在7.0到8.5范围内。
(4)上述(1)的水溶液制剂，其进一步包括至少一种选自非离子性水溶性聚合物和非离子性表面活性剂的化合物。
(5)上述(4)的水溶液制剂，其中所述制剂的pH在6.0到8.5范围内。
(6)上述(1)到(5)中任一项的水溶液制剂，其中氨基糖苷类抗生素为妥布霉素或庆大霉素。
(7)上述(1)到(5)中任一项的水溶液制剂，其中水溶液制剂中的氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐的浓度范围在下限0.01w/v％到上限35w/v％范围内，水溶液制剂中的溴芬酸或其药理学可接受的盐的浓度范围在下限0.01w/v％到上限0.5w/v％范围内。
(8)上述(1)到(7)中任一项的水溶液制剂，其为滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、或注射剂。
发明效果
本发明提供包括氨基糖苷类抗生素或其药理学盐、和溴芬酸或其药理学盐的稳定的和澄清的水溶液制剂。
因此，本发明的水溶液制剂可用作滴眼剂，用于治疗例如眼睑炎、麦粒肿、结膜炎、角膜炎、泪囊炎、等等；作为滴鼻剂，用于治疗例如急性鼻炎、急性鼻窦炎、鼻窦炎(积脓症)等等；作为滴耳剂，用于治疗例如外耳道胆脂瘤、急性外耳炎、软骨膜炎、外耳道的蜂窝织炎、耳廓蜂窝织炎、恶性外耳炎、坏死性外耳炎、由铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)所致的外耳炎、弥漫性外耳道炎、其它感染性外耳炎、或急性中耳炎；或作为注射剂，用于治疗多种感染性疾病。
实施本发明的最佳方式
用于本发明的水溶液制剂中的氨基糖苷类抗生素包括妥布霉素、astromycin、阿米卡星、阿贝卡星、异帕米星、卡那霉素、庆大霉素、西索米星、地贝卡星、链霉素、奈替米星、巴龙霉素、弗氏霉素、卡那霉素B、小诺米星、核糖霉素等。
氨基糖苷类抗生素的药理学可接受的盐包括无机盐(如，盐酸盐、硫酸盐等)和有机盐(如，乙酸盐等)。
在氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐中，特别优选妥布霉素、庆大霉素、和硫酸庆大霉素。
用于本发明水溶液制剂中的溴芬酸可通过例如在Journal ofMedicinal Chemistry，第27卷，第1370-1388页(1984)或US专利1,136,375中所述的方法制备。
作为溴芬酸的药理学可接受的盐，可举例说明碱金属盐(如，钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如，钙盐、镁盐等)。在这些盐中，特别优选钠盐。此外，溴芬酸或其药理学可接受的盐可作为水合物形式得到，根据合成条件和重结晶条件而定。这些水合物可用于本发明的水溶液制剂中。这种水合物包括例如3/2水合物。
优选本发明的水溶液制剂包含柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、或烟酰胺。这些化合物可单独使用或组合使用。
用于本发明水溶液制剂中的柠檬酸的药理学可接受的盐包括碱金属盐(如，钠盐、钾盐、等)、碱土金属盐(如，钙盐、镁盐等)、铵盐、等等。另外，柠檬酸或其药理学可接受的盐可为水合物。柠檬酸或其药理学可接受的盐的例子包括例如柠檬酸酐、柠檬酸一水化物、柠檬酸一钾、无水柠檬酸三钾、柠檬酸三钾一水合物、柠檬酸钙四水合物、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、无水柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、无水柠檬酸二氢钠、九水合柠檬酸镁、柠檬酸铵、柠檬酸三铵、柠檬酸二氢铵、等等。
用于本发明水溶液制剂中的单乙醇胺或N-甲基葡糖胺的药理学可接受的盐包括无机盐(如，盐酸盐、硫酸盐等)、有机盐(如，乙酸盐等)、等等。
柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、或烟酰胺可单独使用或组合使用。
另外，优选本发明的水溶液制剂可包含非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂。非离子性水溶性聚合物包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮(如，聚维酮K-30等)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、α-环糊精、等等。非离子性水溶性聚合物的优选的例子为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或α-环糊精。
非离子性表面活性剂包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如，吐温(polysorbate)20、吐温60、吐温80等)；泰洛沙泊(tyloxapol)；单硬脂酸-40-聚烃氧基酯；聚氧乙烯氢化蓖麻油(如，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等)；泊洛沙姆(poloxamer)；等等。非离子性表面活性剂的优选的例子为吐温80、泰洛沙泊或单硬脂酸-40-聚烃氧基酯。
上述的非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂可单独使用或组合使用。
另外，上述的非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂可与上述柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、或烟酰胺组合使用。优选的这种组合的例子可为，例如，柠檬酸或其药理学可接受的盐与非离子性水溶性聚合物(如，聚维酮K-30、聚乙烯醇、α-环糊精等)；柠檬酸或其药理学可接受的盐与非离子性表面活性剂(如，泰洛沙泊、吐温80、单硬脂酸-40-聚烃氧基酯等)；单乙醇胺或其药理学可接受的盐与非离子性水溶性聚合物(如，聚维酮K-30、聚乙烯醇、α-环糊精等)；单乙醇胺或其药理学可接受的盐与非离子性表面活性剂(如，泰洛沙泊、吐温80、单硬脂酸-40-聚烃氧基酯等)；N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐与非离子性水溶性聚合物(如，聚维酮K-30、聚乙烯醇、α-环糊精等)；N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐与非离子性表面活性剂(如，泰洛沙泊、吐温80、单硬脂酸-40-聚烃氧基酯等)；烟酰胺与非离子性水溶性聚合物(如，聚维酮K-30、聚乙烯醇、α-环糊精等)；烟酰胺与非离子性表面活性剂(如，泰洛沙泊、吐温80、单硬脂酸-40-聚烃氧基酯等)；非离子性水溶性聚合物(如，泰洛沙泊、吐温80、吐温80、单硬脂酸-40-聚烃氧基酯)与非离子性表面活性剂(如，聚维酮K-30、聚乙烯醇、α-环糊精等)；等等。
优选用pH调节剂将本发明的水溶液制剂调节到任意的pH。作为pH调节剂，有可能使用任何pH调节剂，只要其为药物制剂生产中通常使用的即可。这种pH调节剂的例子为酸或碱，包括例如盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、磷酸、和醋酸。对于本发明的水溶液制剂的pH，优选将例如包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐、和溴芬酸或其药理学可接受的盐的水溶液制剂调节到约至少7.0的pH，通常在约7.0到约8.5的pH范围内。即使在其中另外将柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、或烟酰胺加入到包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐和溴芬酸或其药理学可接受的盐的水溶液制剂中的情况中，优选将pH调节到7.0到约8.5范围内。另外，在其中另外将非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂加入到包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐和溴芬酸或其药理学可接受的盐的水溶液制剂中的情况中，可以在约6.0到约7.0的pH范围内制备稳定的水溶液制剂，通常在约6.0到约8.5范围内。本发明的水溶液制剂最优选的pH范围为约7.5到8.5。
对于pH调节剂的量没有特别限制，并且可单独或组合加入这种pH调节剂。
虽然本发明水溶液制剂的主要成分氨基糖苷类抗生素的浓度根据待用氨基糖苷类抗生素的种类的不同而不同，并且其浓度没有特别限制，但是其通常适当地选自约下限0.01w/v％、优选0.1w/v％到上限约35.0w/v％、优选约10.0w/v％。例如，在妥布霉素的情况中，其浓度通常为下限约0.01w/v％、优选约0.1w/v％到上限约5.0w/v％、优选约1.0w/v％。妥布霉素特别优选的浓度为约0.3到0.5w/v％。在硫酸庆大霉素的情况中，其浓度通常为下限约0.01w/v％、优选约0.1w/v％到上限约10.0w/v％、优选约5.0w/v％。硫酸庆大霉素特别优选的浓度为约0.3到0.5w/v％。
优选使用目的和要治疗的疾病状况的程度，适当地改变氨基糖苷类抗生素的浓度。
虽然对本发明水溶液制剂的另一个主要成分溴芬酸或其药理学可接受的盐的浓度没有特别限制，但是其通常为下限约0.01w/v％、优选0.05w/v％到上限约0.5w/v％、优选约0.2w/v％。特别优选的浓度为约0.1到0.2w/v％。
优选根据使用目的和要治疗的疾病状况的程度而适当地改变溴芬酸的浓度。
虽然对用于本发明水溶液制剂中的柠檬酸或其药理学可接受的盐的浓度没有特别限制，但是其通常为下限约0.01w/v％、优选0.05w/v％到上限约5.0w/v％、优选约0.3w/v％。
虽然对用于本发明水溶液制剂中的单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、或烟酰胺的浓度也没有特别限制，但是其通常为下限约0.01w/v％、优选0.05w/v％到上限约5.0w/v％、优选约1.0w/v％。此外，对本发明的水溶液制剂中的非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂的浓度没有特别限制，但是其通常为下限约0.01w/v％、优选0.05w/v％到上限约10.0w/v％、优选约1.0w/v％。
本发明的水溶液制剂可适当地以滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、或注射剂的形式使用。
本发明的水溶液制剂可通过本身已知的方法或根据JapanesePharmacopoeia(日本药典)，第14版，General Rules for Preparations(制剂总则)，Liquids and Solutions or Ophthalmic Solutions中所述的方法制备。
例如，在生产滴眼剂时，将通常用于滴眼剂的添加剂溶解于溶剂(如，精制水或注射用水)中，并向这种溶液中加入氨基糖苷类抗生素(如，硫酸庆大霉素等)和溴芬酸钠。将混合物溶解并使用pH调节剂调节到约至少7.0的pH，优选到约7.5到约8.5的pH。
或者，将柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、烟酰胺、或N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、和通常用于滴眼剂中的添加剂加入到上述溶剂中，从而制备溶液。向溶液中加入氨基糖苷类抗生素(如，妥布霉素、硫酸庆大霉素等)和溴芬酸钠，并将得到的溶液调节到约至少7.0的pH，优选7.5到8.5的pH。
另外，可将非离子性水溶性聚合物或非离子性表面活性剂和通常用于滴眼剂中的添加剂加入并溶解于上述溶剂中，从而制备溶液。向溶液中加入氨基糖苷类抗生素(如，妥布霉素、硫酸庆大霉素等)和溴芬酸钠，并将得到的溶液调节到约至少6.0的pH，优选7.5到8.5的pH。
用于所述滴眼剂的添加剂的例子包括例如等渗剂(如，氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇等)、缓冲剂(如，磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、谷氨酸、ε-氨基己酸等)、防腐剂(如，苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸氯己定、三氯叔丁醇、苯甲醇、脱氢醋酸钠、对-羟基苯甲酸酯、依地酸钠、硼酸等)。虽然这些添加剂的量根据它们的种类和应用而定，但是它们可以任何浓度加入和使用，只要实现本发明的目的即可。
在生产滴鼻剂、滴耳剂或注射剂时，可使用用于上述滴眼剂的常规添加剂。
通常用于注射剂的添加剂的例子为例如稳定剂(如，依地酸钠、巯基乙酸等)、无痛化剂(如，苯甲醇等)、等渗剂(如，氯化钠、甘油、浓缩甘油、甘露醇等)、缓冲剂(如，柠檬酸钠、柠檬酸、乙酸钠、磷酸氢二钠等)、或防腐剂(如，三氯叔丁醇等)。
可向本发明的水溶液制剂中适当地加入另外的相同或不同类型的药物组分，只要它们不与本发明的目的相抵触即可。
本发明的水溶液制剂可用于恒温动物如人、大鼠、小鼠、兔、牛、猪、狗、猫等。
本发明的水溶液制剂可用作滴眼剂，用于治疗例如眼睑炎、麦粒肿、结膜炎、角膜炎、泪囊炎等。在其中施用包括0.1w/v％溴芬酸钠水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸庆大霉素的滴眼剂的情况中，剂量可为每次单独给药1到2滴，每天三到六次。根据疾病状况的程度适当地改变给药频率。
在其中以滴鼻剂的形式施用包括0.1w/v％溴芬酸钠水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸庆大霉素的本发明的水溶液制剂用于治疗例如急性鼻炎、急性鼻窦炎、鼻窦炎(积脓症)等的情况中，剂量可为每次单独给药1到3滴，每天三到六次。
在其中以滴耳剂的形式施用包括0.1w/v％溴芬酸钠水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸庆大霉素的本发明的水溶液制剂用于治疗例如外耳道胆脂瘤、急性外耳炎、耳廓软骨膜炎、外耳道蜂窝织炎、耳廓蜂窝织炎、恶性外耳炎、坏死性外耳炎、由铜绿假单胞菌所致的外耳炎、弥漫性外耳道炎、其它感染性外耳炎、或急性中耳炎的情况中，剂量可为每次单独给药1到2滴，每天三到六次。
为了通过本发明的水溶液制剂治疗多种感染性疾病，可肌内注射或皮下注射适当量的包括例如0.1w/v％溴芬酸钠水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸庆大霉素的注射剂。
通过以下实施例更详细地说明本发明，但是应该理解，本发明不限于这些实施例。
实施例1
配合变化试验-1
制备如表1所示的制剂。通过将硼酸和硼砂溶解在一定量的精制水中并向溶液中加入妥布霉素和溴芬酸钠，随后溶解制备制剂1。对于制剂2，另外将柠檬酸钠加入到制剂1中，然后向其中加入精制水到规定量。通过将硼酸和硼砂溶解在一定量的精制水中并向其中加入硫酸庆大霉素和溴芬酸钠以构成溶液而制备制剂3。然后，通过加入盐酸和氢氧化钠调节这些制剂的pH值。用肉眼观察这些制剂的外观
根据以下标准测定外观。
澄清：溶液为透明的状态
混浊：当在黑色背景下观察时，溶液可见微黄色混浊
轻微混浊：溶液的混浊状态与上述“混浊”标准相比程度较低
悬浮：当在黑色背景下观察时，溶液中漂浮有微粒子，并且溶液可见微黄色混浊
非常混浊：当在黑色背景下观察时，溶液中漂浮有微粒子，使得看不到背景，或者形成沉淀物。
表1
  组成         配合液的制剂(w/v％)
  制剂1   制剂2   制剂3
  溴芬酸钠   0.1   0.1   0.1
  妥布霉素   0.3   0.3   -
  硫酸庆大霉素   -   -   0.3
  硼酸   1.1   1.1   0.57
  硼砂   1.1   1.1   2.25
  柠檬酸钠   -   0.3   -
  盐酸   适量   适量   适量
  氢氧化钠   适量   适量   适量
  精制水   适量   适量   适量
配合变化试验的结果如表2中所示。
表2
          制剂1          制剂2           制剂3
  pH   外观   pH   外观   pH   外观
  7.83   黄色澄清   7.46   黄色澄清   7.35   黄色澄清
  7.61   黄色澄清   7.12   黄色澄清   7.08   黄色澄清
  7.27   轻微混浊   6.59   悬浮   6.96   轻微混浊
  7.16   混浊   6.79   混浊
  6.66   悬浮   6.49   悬浮
从表2显而易见，发现随着pH降低发生混浊和悬浮。也就是说，当pH在低于6.6的范围内时，在制剂1、2、和3中的任一个中都发生沉淀。在制剂1中通过调节pH到至少7.5得到黄色澄清的溶液制剂。在其中加入0.3w/v％柠檬酸钠的制剂2中，通过调节pH到至少7.1也得到黄色澄清的溶液制剂。在制剂3的情况中，通过调节pH到至少7.1得到黄色澄清的溶液制剂。
实施例2
配合变化试验-2
制备如表3中所示的包括妥布霉素和溴芬酸钠的配合液(制剂4)。将硼酸和硼砂加热并溶解于一定量的精制水中，并向该溶液中加入妥布霉素和溴芬酸钠，随后溶解。分别地，将每种添加剂加入并溶解于规定量的精制水中，以得到添加剂溶液(如表4中所示)。将上述配合液与添加剂溶液以1∶1的比例混合，并通过加入盐酸调节混合物到pH 7.0。用肉眼观察每个样品溶液的外观。根据实施例1中所述的标准测定外观。
表3
        配合液的制剂
  制剂4
  成分   w/v％
  溴芬酸钠   0.2
  妥布霉素   0.6
  硼酸   1.14
  硼砂   4.5
  盐酸   适量
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
表4
        添加剂溶液中各添加剂的浓度
  添加剂   w/v％
  无添加(精制水)   0
  单乙醇胺   2.0
  N-甲基葡糖胺   2.0
  烟酰胺   2.0
  甘草酸二钾   0.2
  山梨酸钾   0.4
  谷氨酸钠   0.6
  N-甲基-2-吡咯烷酮   2.0
  聚维酮K-30   4.0
  海藻酸钠   0.2
  硫酸软骨素钠   2.0
  吐温80   0.6
  泰洛沙泊   0.6
  单硬脂酸-40-聚烃氧基酯   0.6
  苯扎氯铵   0.2
  十二烷基硫酸钠   0.2
包含添加剂的配合液的外观的试验结果如表5中所示。
表5
  添加剂   最终浓度   外观
  对照(无添加)   -   混浊
  单乙醇胺   1.0w/v％   澄清
  N-甲基葡糖胺   1.0w/v％   轻微混浊
  烟酰胺   1.0w/v％   澄清
  甘草酸二钾   0.1w/v％   非常混浊
  山梨酸钾   0.2w/v％   混浊
  谷氨酸钠   0.3w/v％   混浊
  N-甲基-2-吡咯烷酮   1.0w/v％   混浊
  聚维酮K-30   2.0w/v％   澄清
  海藻酸钠   0.1w/v％   非常混浊
  硫酸软骨素钠   1.0w/v％   非常混浊
  吐温80   0.3w/v％   澄清
  泰洛沙泊   0.3w/v％   澄清
  单硬脂酸-40-聚烃氧基酯   0.3w/v％   澄清
  苯扎氯铵   0.1w/v％   非常混浊
  十二烷基硫酸钠   0.1w/v％   非常混浊
上述表5表明，对于本发明的水溶液制剂，外观的优选次序为“澄清”、“轻微混浊”、和“混浊”。然而，“非常混浊”的制剂对于本发明的水溶液制剂不是优选的。从表5显而易见，制剂中混浊的发生通过加入有机胺如单乙醇胺和N-甲基葡糖胺；烟酰胺；非离子性水溶性聚合物如聚维酮K-30；或非离子性表面活性剂如吐温80、泰洛沙泊、和单硬脂酸-40-聚烃氧基酯而被抑制或减少。
实施例3
配合变化试验-3
制备如表6所示的包括硫酸庆大霉素和溴芬酸钠的配合液(制剂5和6)。通过向一定量的精制水中加入磷酸二氢钠和浓缩甘油、将混合物溶解、并向其中加入硫酸庆大霉素和溴芬酸钠、随后溶解，而制备制剂5。对于制剂6，将硼酸和硼砂加到并溶解于一定量的精制水中，向该溶液中加入硫酸庆大霉素和溴芬酸钠，然后将混合物溶解。分别地，制备如表7中所示的各添加剂溶液。将各添加剂加入并溶解于规定量的水中。将上述配合液与添加剂溶液以1∶1的比例混合。分别将聚乙烯醇和α-环糊精与制剂5混合，并将其它添加剂分别与制剂6混合。通过加入盐酸调节每个得到的溶液的pH到6.5。将加有吐温80和α-环糊精的溶液也调节到6.0的pH。用肉眼观察如此制备的混合溶液的外观。根据实施例1中所述的标准测定外观。
表6
成分   配合液的制剂(w/v％)
  制剂5   制剂6
  溴芬酸钠   0.2   0.2
  硫酸庆大霉素   0.6   0.6
  硼酸   -   1.14
  硼砂   -   4.5
  磷酸二氢钠   0.2   -
  浓缩甘油   5.2   -
  盐酸   适量   适量
  氢氧化钠   适量   适量
  精制水   适量   适量
表7
         添加剂溶液中各添加剂的浓度
  添加剂   w/v％
  无添加(精制水)   0
  柠檬酸钠   0.2
  单乙醇胺   2.0
  N-甲基葡糖胺   2.0
  烟酰胺   2.0
  山梨酸钾   0.4
  聚维酮K-30   4.0
  聚乙烯醇   2.0
  α-环糊精   4.0
  海藻酸钠   0.2
  吐温80   0.6
  泰洛沙泊   0.6
  单硬脂酸-40-聚烃氧基酯   0.6
  苯扎氯铵   0.2
  十二烷基硫酸钠   0.2
包含添加剂的配合液的外观的试验结果如表8中表示。
表8
                 添加剂   配合制剂   pH   外观
  组分   最终浓度(w/v％)
  对照(无添加)   -   制剂6   6.5   悬浮
  柠檬酸钠   0.1   制剂6   6.5   澄清
  单乙醇胺   1.0   制剂6   6.5   澄清
  N-甲基葡糖胺   1.0   制剂6   6.5   轻微混浊
  烟酰胺   1.0   制剂6   6.5   澄清
  山梨酸钾   0.2   制剂6   6.5   悬浮
  聚维酮K-30   2.0   制剂6   6.5   澄清
  聚乙烯醇   1.0   制剂5   6.5   澄清
  α-环糊精   2.0   制剂5   6.5   澄清
  α-环糊精   2.0   制剂5   6.0   澄清
  海藻酸钠   0.1   制剂6   6.5   非常混浊
  吐温80   0.3   制剂6   6.5   澄清
  吐温80   0.3   制剂6   6.0   澄清
  泰洛沙泊   0.3   制剂6   6.5   澄清
  单硬脂酸-40-聚烃氧基酯 0.3 制剂6 6.5 澄清
  苯扎氯铵   0.1   制剂6   6.5   非常混浊
  十二烷基硫酸钠   0.1   制剂6   6.5   非常混浊
在上述表8中，对于本发明的水溶液制剂，外观的优选次序为“澄清”、“轻微混浊”、和“混浊”。对于本发明的水溶液制剂，“悬浮”或“非常混浊”的制剂不是优选的。从表8明显看出，制剂中混浊的发生被加入柠檬酸钠；有机胺如单乙醇胺和N-甲基葡糖胺；烟酰胺；非离子性水溶性聚合物如聚维酮、聚乙烯醇、和α-环糊精；或非离子性表面活性剂如吐温80、泰洛沙泊、和单硬脂酸-40-聚烃氧基酯而被抑制或减少。此外，当加入作为非离子性水溶性聚合物的α-环糊精、或加入作为非离子性表面活性剂的吐温80时，即使在6.0的pH下也能抑制沉淀形成。
制剂实施例1：滴眼剂
表9
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  妥布霉素   0.3g
  硼酸   1.4g
  硼砂   0.8g
  盐酸   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   7.8
将硼砂溶解于约80ml精制水中。向溶液加入妥布霉素和溴芬酸钠，并将混合物溶解。向溶液中加入硼酸，并将混合物溶解。用盐酸调节溶液的pH，并向其中加入精制水至总量为100ml。
制剂实施例2：滴耳剂
表10
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  妥布霉素   0.3g
  硼酸   1.8g
  柠檬酸钠   0.3g
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   8.0
将妥布霉素和溴芬酸钠加入并溶解于约80ml精制水中。向溶液中加入柠檬酸钠和硼酸并将混合物溶解。用氢氧化钠调节溶液的pH，并向其中加入精制水至总量为100ml。
制剂实施例3：滴鼻剂
表11
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  硫酸庆大霉素   0.3g
  吐温80   0.3g
  磷酸二氢钠   0.1g
  浓缩甘油   2.6g
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   7.5
将磷酸二氢钠、浓缩甘油、和吐温80加入并溶解于约80ml精制水中。向溶液中加入硫酸庆大霉素和溴芬酸钠并将混合物溶解。向溶液中加入氢氧化钠以调节pH，并加入精制水至总量为100ml。
制剂实施例4：滴眼剂
表12
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  妥布霉素   0.3g
  硼酸   1.6g
  聚维酮K-30   2.0g
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   7.8
将妥布霉素和溴芬酸钠加入并溶解于约80ml精制水中。向溶液中加入聚维酮K-30和硼酸并将混合物溶解。用氢氧化钠调节溶液的pH，并向其中加入精制水至总量为100ml。
制剂实施例5：滴眼剂
表13
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  妥布霉素   0.3g
  硼酸   1.6g
  N-甲基葡糖胺   1.0g
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   7.8
将妥布霉素和溴芬酸钠加入并溶解于约80ml精制水中。向溶液中加入N-甲基葡糖胺和硼酸并将混合物溶解。用氢氧化钠调节溶液的pH，并向其中加入精制水至总量为100ml。
制剂实施例6：滴眼剂
表14
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  妥布霉素   0.3g
  硼酸   1.6g
  硼砂   0.6g
  聚维酮K-30   1.0g
  N-甲基葡糖胺   0.1g
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   7.8
将妥布霉素和溴芬酸钠加入并溶解于约80ml精制水中。向溶液中加入聚维酮K-30、N-甲基葡糖胺、硼酸和硼砂并将混合物溶解。用氢氧化钠调节溶液的pH，并向其中加入精制水至总量为100ml。
制剂实施例7：滴眼剂
表15
  溴芬酸钠3/2水合物   0.1g
  妥布霉素   0.3g
  硼酸   1.6g
  硼砂   0.7g
  苯扎氯铵   0.005g
  泰洛沙泊   0.02g
  聚维酮K-30   1.0g
  依地酸钠   0.02g
  氢氧化钠   适量
  精制水   适量
  总量   100ml
  pH   8.0
将妥布霉素和溴芬酸钠加入并溶解于约80ml精制水中。向溶液中加入泰洛沙泊、聚维酮K-30、依地酸钠、苯扎氯铵、硼酸和硼砂并将混合物溶解。用氢氧化钠调节溶液的pH，并向其中加入精制水至总量为100ml。
工业实用性
根据本发明，有可能得到包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐、和溴芬酸钠或其药理学可接受的盐的澄清的水溶液制剂。
因此，本发明的水溶液制剂可例如用作滴眼剂，用于治疗例如眼睑炎、麦粒肿、结膜炎、角膜炎、泪囊炎等；或作为滴鼻剂，用于治疗例如急性鼻炎、急性鼻窦炎、鼻窦炎(积脓症)等；作为滴耳剂，用于治疗例如外耳道胆脂瘤、急性外耳炎、耳廓软骨膜炎、外耳道蜂窝织炎、恶性蜂窝织炎、恶性外耳炎、坏死性外耳炎、由铜绿假单胞菌所致的外耳炎、弥漫性外耳道炎、其它感染性外耳炎、或急性中耳炎；或作为注射剂，用于治疗多种感染性疾病。

Claims (8)

1.包括氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐和溴芬酸或其药理学可接受的盐的水溶液制剂。
2.权利要求1的水溶液制剂，其进一步包括至少一种选自以下的化合物：柠檬酸或其药理学可接受的盐、单乙醇胺或其药理学可接受的盐、N-甲基葡糖胺或其药理学可接受的盐、和烟酰胺。
3.权利要求2的水溶液制剂，其中所述制剂的pH在7.0到8.5范围内。
4.权利要求1的水溶液制剂，其进一步包括至少一种选自非离子性水溶性聚合物和非离子性表面活性剂的化合物。
5.权利要求4的水溶液制剂，其中所述制剂的pH在6.0到8.5范围内。
6.权利要求1到5中任一项的水溶液制剂，其中氨基糖苷类抗生素为妥布霉素或庆大霉素。
7.权利要求1到5中任一项的水溶液制剂，其中水溶液制剂中的氨基糖苷类抗生素或其药理学可接受的盐的浓度在下限0.01w/v％到上限35w/v％范围内，水溶液制剂中的溴芬酸或其药理学可接受的盐的浓度在下限0.01w/v％到上限0.5w/v％范围内。
8.权利要求1到7中任一项的水溶液制剂，其为滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、或注射剂。
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