WO2009081751A1

WO2009081751A1 - 抗生物質製剤の新規製造法

Info

Publication number: WO2009081751A1
Application number: PCT/JP2008/072547
Authority: WO
Inventors: Sumie Imai; Ichiro Onishi; Tadashi Hanaoka
Original assignee: Nipro Corporation
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-11
Publication date: 2009-07-02

Abstract

【課題】従来技術によって製造された２種類以上の抗生物質が一剤化された抗生物質製剤と比較して、類縁物質の含有量および／または含有率を低減することを可能にした一剤化された抗生物質製剤の製造法、および前記製造法によって抗生物質製剤を提供すること【解決方法】本発明により、２種類以上の抗生物質が一剤化された抗生物質製剤と比較して、類縁物質の含有率を０．１％～２．５％に低減することを可能とする製造法、および前記製造法によって抗生物質製剤を提供が可能となった。

Description

抗生物質製剤の新規製造法

　本発明は、類縁物質の含有量を低減させた２種類以上の抗生物質が一剤化された抗生物質製剤、及び類縁物質の含有量を低減させた２種類以上の抗生物質が一剤化された抗生物質製剤の製造法に関する。

　近年、抗生物質は多岐にわたる症例に用いられており、その薬効や投与法、製造方法も多種多様である。例えば、セフェム系第３世代抗生物質に分類されているセフォペラゾンナトリウムはレンサ球菌属、肺炎球菌属、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、プロビデンシア・レットゲリ、インフルエンザ菌、緑膿菌、バクテロイデス属、プレボテラ属などの菌種に適用され、抗菌力を示すことが分かっている。（化１）で表されるセフォペラゾンナトリウムはmonosodium (6R,7R)‐7‐[{(2R)‐2‐[{(4‐ethyl‐2,3‐dioxopiperazin‐1‐yl)carbonyl}amino]‐2‐(4‐hydroxyphenyl) acetyl}amino]‐3‐[{(1‐methyl‐1H‐tetrazol‐5‐yl)sulfanyl}methyl]‐8‐oxo‐5‐thia‐1‐azabicyclo[4.2.0]oct‐2‐ene‐2‐carboxylate と同義であり、特許文献１に記載の製法等によって容易に入手が可能である。セフォペラゾンナトリウムは単独で投与されることもあるが、より長時間安定性の高い抗菌力を保持するため、（化２）で表されるmonosodium (2S,5R)‐3,3‐dimethyl‐7‐oxo‐4‐thia‐1‐azabicyclo [3.2.0]heptane‐2‐carboxylate 4,4‐dioxide と同義であるβ－ラクタマーゼ阻害剤のスルバクタムナトリウムを同時に投与することが出来る。スルバクタムナトリウムは非特許文献１に記載の製法等によって容易に入手可能である。スルバクタムナトリウムはβ－ラクタマーゼのIｃ、II、IIIおよびIV型に強い酵素阻害活性を有しており、これらの酵素の働きを抑えることでセフォペラゾンナトリウムが加水分解されることを防ぎ、長時間安定な高い抗菌力を保持することが可能となっている。

　抗生物質を用いた治療では、薬剤耐性菌の出現を抑制する目的や抗生物質の薬効を持続させる目的などで、２種類以上の抗生物質を併用することがある。一般に２種類以上の抗生物質を患者に投与する場合、１種類ずつ個別に投与することも可能ではあるが、医療従事者の手間が掛かる上、薬剤を誤るなどの医療事故が起こる危険性がある。そのため現在では、例えば非特許文献２の様に一剤化されたものを患者に投与することも可能である。セフォペラゾンナトリウムとスルバクタムナトリウムは共に常温で固体の塊または粉末の状態であるが、この２種類の抗生物質を固体のまま混合するとセフォペラゾンナトリウムとスルバクタムナトリウムでは比重や密度が異なることから、十分に均一なセフォペラゾンナトリウムとスルバクタムナトリウムの一剤化製剤（以下、セフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤と称す）を製造出来ないため、単に混合することは好ましくないと分かっている。そのため、セフォペラゾンナトリウムとスルバクタムナトリウムを一剤化するためには次に記載の方法が一般的である。

　固体状のセフォペラゾンナトリウムと固体状のスルバクタムナトリウムを混合し水に溶解させて、セフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を生成する。さらに、この混合溶液を凍結乾燥法などの公知の乾燥法を用いて溶媒を除き、固体状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤を得るという方法である。この方法によって、単に固体状のセフォペラゾンナトリウムと固体状のスルバクタムナトリウムを混合する場合と比較して、均一化された一剤化された固体状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤を得ることが出来る。
　これらの製法は、特許文献２および特許文献３から推測出来る。

　上記の従来技術によって製造されたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤ではセフォペラゾンナトリウムの含有量と比較して３％程度ものセフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質を含有している。

英国特許第１５０８０７１号特開昭６０－２０２８８９号特開昭６１－１００５８４号 Mini Rev Med Chem. 2004 Jan;4(1):93-109 注用ワイスタール添付文書（製造販売：ニプロファーマ）

　本発明の課題は、従来技術によって製造された２種類以上の抗生物質が一剤化された抗生物質製剤の類縁物質の含有量および／または含有率を低減することを可能にした一剤化された抗生物質製剤の製造法、および前記製造法によって抗生物質製剤を提供することにある。

　具体的には、例えば従来の方法で製造されたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤は、製剤過程で生じるセフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質を約３％程度含有しているが、この類縁物質の含有量を低コストでかつ簡易な手法によって低減することを可能とした新たなセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤の製造法を生み出し、これによって、より薬効成分の純度が高く患者にとって安全なセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤の提供を可能とすることなどである。

　そこで本発明者は、さらに研究を重ねた結果、従来技術とは異なり、
I．溶媒にセフォペラゾンまたはセフォペラゾンナトリウムを単独で懸濁または溶解させ、別にスルバクタムまたはスルバクタムナトリウムを、単独で懸濁させて得られた懸濁液、または溶解して得られた溶解液を混合した混合液、
若しくは、
II．セフォペラゾンを単独で懸濁させた懸濁液に、固体状のスルバクタムまたはスルバクタムナトリウムを混合した混合液、
若しくは、
III．固体状のセフォペラゾンまたはセフォペラゾンナトリウムと固体状のスルバクタムまたはスルバクタムナトリウムを混合した後に、溶媒に懸濁または溶解させ得られた混合液（ただし、セフォペラゾンナトリウムとスルバクタムナトリウムの組み合わせは除く）
の上記I～IIIのいずれかによって得られた混合液を、その後一般に知られた塩基または弱酸塩でｐＨ調整し、一般に知られた乾燥法で乾燥し、製剤化することで、セフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の生成量を０．１％～２．５％程度にまで低減させることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法であって、
前記製法が、一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を溶解して得た抗生物質溶解液、または懸濁して得た抗生物質懸濁液を２種類以上混合する工程を備える、
抗生物質製剤の製造法。
（２）前記抗生物質がスルバクタムまたは／およびその塩と、セフォペラゾンまたは／およびその塩を含む、（１）記載の抗生物質製剤の製造法。
（３）２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法であって、
前記製法が、一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を溶解して得た抗生物質溶解液、または懸濁して得た抗生物質懸濁液を１種類以上準備する工程と、
前記抗生物質溶解液または抗生物質懸濁液に固体状の抗生物質を１種類以上混合し、溶解または懸濁する工程を備える、
抗生物質製剤の製造方法。
（４）前記抗生物質の内、少なくとも１種類の抗生物質が塩の形態ではない、（３）記載の抗生物質製剤の製造法。
（５）前記抗生物質がスルバクタムまたは／およびその塩と、セフォペラゾンを含む、（３）または（４）記載の抗生物質製剤の製造法。
（６）２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法であって、
前記製法が固体状の抗生物質を２種類以上混合する工程と、
混合後に、一般に知られた溶媒に溶解し一つの抗生物質溶解液を得る工程、または一般に知られた溶媒に懸濁し一つの抗生物質懸濁液を得る工程を備える、
抗生物質製剤の製造法。
（７）前記抗生物質の内、少なくとも１種類の抗生物質が塩の形態ではない、（６）記載の抗生物質製剤の製造法。
（８）前記抗生物質がスルバクタムまたは／およびその塩と、セフォペラゾンを含む、（６）または（７）記載の抗生物質製剤の製造法。
（９）前記抗生物質の内、少なくとも１種類の抗生物質がβ－ラクタマーゼ阻害剤である、（１）、（３）、（４）、（６）または（７）記載の抗生物質製剤の製造法。
（１０）前記の一般に知られた溶媒が水、アルコール類、エーテル類、ケトン類である、（１）、（３）または（６）に記載の抗生物質製剤の製造法。
（１１）セフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が、製剤全体の０．１％～２．５％であるセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤。
（１２）セフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が、製剤全体の０．５％～１．４％であるセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤。

　本発明により、セフォペラゾンナトリウムの類縁物質の含有量を、製剤全体の０．１％～２．５％程度にまで低減させたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤を製造することを可能とする製造法を提供することが出来る。

　本発明により、セフォペラゾンナトリウムの類縁物質の含有量を、製剤全体の０．１％～２．５％程度にまで低減させた薬効成分の純度の高いセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤を提供することが出来る。

　以下に本発明を詳細に説明する。

　本発明における抗生物質とは一般的にβ－ラクタム系抗生物質を指す。抗生物質は細菌が増殖するのに必要な代謝経路に作用することで細菌にのみ選択的に毒性を示す化学物質である。そのため、アルコールやポビドンヨードなどのように、単に化学的な作用で細菌を死滅させる殺菌剤や消毒薬とは区別される。

　本発明における２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法によって得られる抗生物質製剤の例としては、セフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤の他に、タゾバクタム／ピペラシリン製剤、アンピシリン／スルバクタム製剤、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム製剤などが挙げられる。

本発明で用いることが出来る抗生物質の１種であるセフォペラゾンナトリウムとは下記の（化１）で表されるmonosodium (6R,7R)‐7‐[{(2R)‐2‐[{(4‐ethyl‐2,3‐dioxopiperazin‐1‐yl)carbonyl}amino]‐2‐(4‐hydroxyphenyl) acetyl}amino]‐3‐[{(1‐methyl‐1H‐tetrazol‐5‐yl)sulfanyl}methyl]‐8‐oxo‐5‐thia‐1‐azabicyclo[4.2.0]oct‐2‐ene‐2‐carboxylate と同義である。

（化１）

　本発明で用いることが出来る抗生物質の１種であるスルバクタムナトリウムとは下記の（化２）で表されるmonosodium (2S,5R)‐3,3‐dimethyl‐7‐oxo‐4‐thia‐1‐azabicyclo [3.2.0]heptane‐2‐carboxylate 4,4‐dioxide と同義である。

（化２）

　本発明に用いられる一般知られた溶媒は、水、または一般に知られたアルコール類、または一般知られたエーテル類、または一般知られたケトン類である。一般に知られたアルコール類の例としてはメタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。また、一般に知られたエーテル類の例としてはジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどが挙げられる。また、一般に知られたケトン類の例としてはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
本発明において最も好ましい溶媒は水である。

　本発明の（００２０）段落記載の溶媒に（００１５）段落記載の抗生物質を単独で溶解または懸濁させて生ずる抗生物質溶解液または抗生物質懸濁液のｐＨは、前記抗生物質が塩の形態で無い場合は１～４であり、前記抗生物質が塩の形態である場合は４～７である。前記抗生物質を前記溶媒に溶解または懸濁させ、この範囲のｐＨに保つことにより、抗生物質を安定化させることが可能となる。

　本発明に用いられる一般に知られた塩基または弱酸塩は、一般に知られた強塩基、弱塩基、または弱酸と強塩基で形成された塩、または中酸と強塩基で形成された塩であり、より好ましくは弱酸と強塩基で形成された塩、または中酸と強塩基で形成された塩である。

本発明に用いられる一般に知られた弱塩基、または弱酸と強塩基で形成された塩、または中酸と強塩基で形成された塩とは、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートであり、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムであり、最も好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムである。

　本発明の２種類以上の抗生物質が溶解している抗生物質溶解液、または２種類以上の抗生物質が懸濁している抗生物質懸濁液を（００２３）段落に記載の塩基、または塩によりｐＨ調整を行った後のｐＨは４～７の範囲内であり、より好ましくは４．５～６．５の範囲内である。ｐＨ調整後の前記抗生物質溶解液のｐＨをこの範囲に保つことにより、製剤化後の抗生物質製剤のｐＨ調整をする事なく投与可能となる。

　本発明のｐＨ調整された２種類以上の抗生物質が溶解している抗生物質溶解液は、無菌操作により無菌製剤になっている場合には、そのまま投与することが可能である。
また、必要に応じて一般に知られた乾燥法を用いた乾燥工程を加えることにより、２種類以上の抗生物質を含有する固体状の抗生物質製剤を得ることも可能である。

　本発明に用いられる一般に知られた乾燥法とは、凍結乾燥法、熱風乾燥法、放射乾燥法、マイクロ波乾燥法、真空乾燥法、遠心乾燥法、吸引乾燥法、超音波乾燥法、加圧乾燥法などであり、状況に応じて２以上の乾燥法を適宜組み合わせることも可能である。

　本発明に用いられる一般に知られた乾燥法において、特に好ましい方法は凍結乾燥法である。

　本発明にかかる抗生物質製剤の新規製造法によって得られたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤は、従来の製剤と比較してセフォペラゾンナトリウムの類縁物質の含有量を低減させることができる。

従来のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤に含まれるセフォペラゾンナトリウムの類縁物質の含有量が約３％なのに対して、本発明にかかる抗生物質製剤の新規製造法によって得られたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤は、好ましくはセフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が０．１％～２．５％であり、さらに好ましくはセフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が０．５％～１．４％であり、最も好ましくはセフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が０．５％～１．１％である。

　本発明によってセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤の製剤化後の含有量の低減が可能となった類縁物質とは、例えば下記に示す（化３）、（化４）で表される２種類の化学物質などが挙げられる。ただし、類縁物質に関してはこの２種類に限らない。

（化３）

（化４）

　本発明によって得られる抗生物質製剤は、前記に示した発明の実施、および発明の効果に影響を及ぼさない限り、当分野で通常用いられる各種添加剤を添加することが可能である。

　当分野で通常用いられる各種添加剤の例としては、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、保存剤、無痛剤などが挙げられる。

　本発明により２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法にあたって、
（１）一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を溶解して得た抗生物質溶解液、または／および一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を懸濁して得た抗生物質懸濁液を２種類以上混合する工程と、混合後に、２種類以上の抗生物質が溶解してなる一つの抗生物質溶解液、または２種類以上の抗生物質が懸濁してなる一つの抗生物質懸濁液を得る工程を備える、抗生物質製剤の製造法。
若しくは、
（２）一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を溶解して得た抗生物質溶解液、または一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を懸濁して得た抗生物質懸濁液を１種類以上準備する工程と、前記抗生物質溶解液または抗生物質懸濁液に固体状の抗生物質を１種類以上混合し、溶解または懸濁する工程と、混合後に、２種類以上の抗生物質が溶解してなる一つの抗生物質溶解液、または２種類以上の抗生物質が懸濁してなる一つの抗生物質懸濁液を得る工程を備える、抗生物質製剤の製造法。
若しくは
（３）固体状の抗生物質を２種類以上混合する工程と、混合後に、一般に知られた溶媒に溶解し一つの抗生物質溶解液を得る工程、または一般に知られた溶媒に懸濁し一つの抗生物質懸濁液を得る工程を備える、抗生物質製剤の製造法。
の上記（１）～（３）のいずれかの製造法によって得られた抗生物質溶解液、または抗生物質懸濁液をｐＨ調整し、製剤化することで、類縁物質の生成量を低減させることが可能となった。

　実施例１：
精製水２５ｍLにセフォペラゾン５ｇを懸濁して得たセフォペラゾン懸濁液を、炭酸ガスを除去しながら炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ｐＨ５．２のセフォペラゾンナトリウム溶解液を得た。次に、このセフォペラゾンナトリウム溶解液に局方スルバクタムナトリウム５．５ｇを混合溶解し、その後、炭酸ガスを除去しながら炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、この混合溶液を凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一製剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤１０．５ｇを得た。

　実施例２：
精製水２５ｍLにセフォペラゾン５ｇを懸濁して得たセフォペラゾン懸濁液を、炭酸ガスを除去しながら炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、ｐＨ５．３のセフォペラゾンナトリウム溶解液を得た。次に、このセフォペラゾンナトリウム溶解液に局方スルバクタムナトリウム５．５ｇを混合溶解し、その後、炭酸ガスを除去しながら炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、これを凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一製剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤１０．７ｇを得た。

　実施例３：
固体状のセフォペラゾン５gと固体状のスルバクタム５gを十分に混合後、精製水に懸濁させ、その後炭酸ガスを除去しながら炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、これを凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤１０．７gを得た。

　実施例４：
固体状のセフォペラゾン５gと固体状の局方スルバクタムナトリウム５．５gを十分に混合後、精製水に溶解・懸濁させ、その後炭酸ガスを除去しながら炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、これを凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤１０．７gを得た。

　実施例５：
固体状のセフォペラゾン５gと固体状のスルバクタム５gを十分に混合後、精製水に溶解・懸濁させ、その後炭酸ガスを除去しながら炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらにこれを、凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤１０．７gを得た。

比較例

　比較例１：
　精製水２０ｍLに局方セフォペラゾンナトリウム５ｇを溶解して得たセフォペラゾンナトリウム水溶液に局方スルバクタムナトリウム５ｇを混合溶解し、その後炭酸ガスを除去しながら炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、これを凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム１０．０ｇを得た。

　比較例２：
精製水２０ｍLに局方セフォペラゾンナトリウム５ｇを溶解して得たセフォペラゾンナトリウム水溶液にスルバクタムナトリウム５ｇを混合溶解し、その後炭酸ガスを除去しながら炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、これを凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム１０．０ｇを得た。

　比較例３：
精製水２０ｍLに局方セフォペラゾンナトリウム５ｇを溶解して得たセフォペラゾンナトリウム水溶液に局方スルバクタムナトリウム５ｇを混合溶解し、その後、約１５℃で水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ調整を行い、ｐＨ６．０のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム混合溶液を調製した。さらに、これを凍結乾燥機（製造販売：共和真空）を用いて乾燥し、一剤化された固形状のセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム１０．０ｇを得た。

（試験例１）セフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤の類縁物質含有率測定試験
　各実施例および各比較例で得られたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤のセフォペラゾンナトリウムの類縁物質含有率の測定をおこなった。具体的には、各実施例および比較例で得られたセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤を１～７日間、室温保存の条件で保存した後、試験機器（島津高速液体クロマトグラフ：LC-10ATVP）を用い、検出器として紫外線吸光光度計を用い、試料を入れるカラム（GL Sciences Inc.（φ4.6mm×15cm－5μmODS)）の温度を35℃に保ち、測定波長254nmで吸光度測定を行った。移動相には酢酸、トリエチルアミン、アセトニトリルおよび精製水によって調製された溶液を用い、流速3.07mL／min、圧力138～140kgfの条件で行った。

　セフォペラゾンナトリウムの類縁物質の含有量の同定は、セフォペラゾンナトリウムを示すピーク面積を１００％とした際の、セフォペラゾンナトリウムの総類縁物質のピーク面積の比率（％）とした。その結果を表１に示す。

　この結果より、本発明の製造法によって製造された抗生物質製剤は、従来の製造法によって製造された製剤に比べて、類縁物質の含有率を低下させることは明らかである。

　本発明によれば、類縁物質の含有量を０．１％～２．５％に低減させた２種類以上の抗生物質を含有する一剤化された抗生物質製剤を提供することが可能となった。これにより、製剤化後の薬効がより強く、かつ投与される患者にとってより安全性の高い抗生物質製剤を提供することが可能となった。

Claims

２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法であって、
前記製法が、一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を溶解して得た抗生物質溶解液、または懸濁して得た抗生物質懸濁液を２種類以上混合する工程を備える、
抗生物質製剤の製造法。
前記抗生物質がスルバクタムまたは／およびその塩と、セフォペラゾンまたは／およびその塩を含む、請求項１記載の抗生物質製剤の製造法。
２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法であって、
前記製法が、一般に知られた溶媒に単独の抗生物質を溶解して得た抗生物質溶解液、または懸濁して得た抗生物質懸濁液を１種類以上準備する工程と、
前記抗生物質溶解液または抗生物質懸濁液に固体状の抗生物質を１種類以上混合し、溶解または懸濁する工程を備える、
抗生物質製剤の製造方法。
前記抗生物質の内、少なくとも１種類の抗生物質が塩の形態ではない、請求項３記載の抗生物質製剤の製造法。
前記抗生物質がスルバクタムまたは／およびその塩と、セフォペラゾンを含む、請求項３または請求項４記載の抗生物質製剤の製造法。
２種類以上の異なる抗生物質を一剤化する製法であって、
前記製法が固体状の抗生物質を２種類以上混合する工程と、
混合後に、一般に知られた溶媒に溶解し一つの抗生物質溶解液を得る工程、または一般に知られた溶媒に懸濁し一つの抗生物質懸濁液を得る工程を備える、
抗生物質製剤の製造法。
前記抗生物質の内、少なくとも１種類の抗生物質が塩の形態ではない、請求項６記載の抗生物質製剤の製造法。
前記抗生物質がスルバクタムまたは／およびその塩と、セフォペラゾンを含む、請求項６または請求項７記載の抗生物質製剤の製造法。
前記抗生物質の内、少なくとも１種類の抗生物質がβ－ラクタマーゼ阻害剤である、請求項１、請求項３、請求項４、請求項６または請求項７記載の抗生物質製剤の製造法。
前記の一般に知られた溶媒が水、アルコール類、エーテル類、ケトン類である、請求項１、請求項３または請求項６に記載の抗生物質製剤の製造法。
セフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が、製剤全体の０．１％～２．５％であるセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤。
セフォペラゾンナトリウムの分解生成物を含む類縁物質の含有量が、製剤全体の０．５％～１．４％であるセフォペラゾンナトリウム／スルバクタムナトリウム製剤。