CN101914104A - 一种冻干舒巴坦钠原料药的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种冻干舒巴坦钠原料药的制作方法，包括如下步骤，(1)向舒巴坦酸悬浮液中加入碳酸氢钠，得舒巴坦钠原料药液；(2)上述药液经过滤器过滤；(3)将上述无菌药液均匀灌入冻干机料盘中，设定-40～-10℃冻结1～6小时，然后设定隔板温度-10～10℃，保持1～10小时，再设定隔板温度10～20℃干燥1～20小时，再然后设定隔板温度20～50℃干燥1～30小时，最后设定隔板温度50～65℃干燥1～20小时；(4)将步骤(3)制得的冻干粉磨碎、混匀，得冻干舒巴坦钠原料药。本发明生产的产品澄明度指标优，含量高，且能够去除溶媒法生产的溶媒残留、澄明度异物、浊度等不良因素。

Description

一种冻干舒巴坦钠原料药的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种冻干舒巴坦钠原料药的制作方法。

背景技术

舒巴坦钠是β内酰胺酶抑制药，与青霉素类和头孢菌素类抗生素合用时有协同抗菌作用，可使对青霉素类和头孢菌素类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的最小抑菌浓度(MIC)降到敏感范围之内。

目前使用的舒巴坦钠原料药主要采用结晶溶媒法生产，其生产方法是：将舒巴坦酸加入反应溶媒(乙酸乙酯、丙酮、乙醇或甲醇等)中溶解，加入活性炭脱色，过滤，制得舒巴坦酸溶液。加入计算量的异辛酸钠，至反应液全白，停止搅拌。结晶完全后，经离心甩干，洗涤，真空干燥等操作制得舒巴坦钠。

在上述方法中，因不同溶媒极性、晶体溶解度等有差异，舒巴坦钠化学结晶过程中其晶核形成速度与晶粒成长速度相对大小等有差异，其产品晶态差异性较大，所以选用不同溶媒制得的成品晶态各不相同，外形类似圆盘体、圆柱体、圆锥或扇形体、针状体等，其中圆柱体、圆锥或扇形体流动性较好，其余两类晶形物料，流动性差，分装时易产生装量差异；且结晶溶媒法生产会留下溶媒残留，有异物，浊度等，且与国内大量生产的冻干原料药因制备工艺不同不能较好的配伍混粉，均一性、流动性较差，混合品种匹配性差，质量不稳定。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种冻干舒巴坦钠原料药的制作方法。

本发明采取的技术方案是，一种冻干舒巴坦钠原料药的制备方法，其包括如下步骤：

(1)制备质量浓度为10～60％的舒巴坦酸的水的悬浮液，在温度为17～23℃，搅拌条件下，将碳酸氢钠加入到上述舒巴坦酸的水的悬浮液中，上述悬浮液中的舒巴坦酸和碳酸氢钠的质量比为2～4∶1，控制pH为5.3～5.5，反应时间为50～70min，得舒巴坦钠原料药液；

(2)将上述舒巴坦钠原料药液经三级过滤器过滤，成为无菌药液；

(3)将上述无菌药液均匀灌入冻干机料盘中，设定-40～-10℃冻结1～6小时，然后设定隔板温度-10～10℃，保持1～10小时，再设定隔板温度10～20℃干燥1～20小时，再然后设定隔板温度20～50℃干燥1～30小时，最后设定隔板温度50～65℃干燥1～20小时；

(4)将步骤(3)制得的冻干粉磨碎、混匀，得冻干舒巴坦钠原料药。

本发明的有益效果是，本发明在经大量小试、放大试验后，掌握了本发明的生产工艺，并经生产试验测定质量稳定可靠，产品澄明度指标优，含量高，且能够去除溶媒法生产的溶媒残留、澄明度异物、浊度等不良因素。

以下是结晶溶媒法与本发明的优缺点比较：

(1)结晶溶媒法生产所需生产环节、生产设备较多，液态物料经精密过滤后还需经洁净区结晶罐、离心甩干机、真空干燥机等设备及人工操作环节，物料受异物污染环节多，且部分设备高速运转中有时会脱落金属碎屑、纤维等物直接落入产品中；人工操作环节多也会造成毛、点等异物污染。而冻干法经精密过滤后，直接经洁净管路送入设备中，在万级局部百级洁净环境下操作，受外界污染几率很低，因而冻干法产品澄明度检测指标优于溶媒法产品。

(2)溶媒法产品经离心甩干后，需清洗滤饼，洗液经分布淋洗至滤饼上，冲洗效果不会完全均匀，不可避免的会有少量溶媒残留在产品中，这些残留溶媒对使用药品的人群是有影响的，有时还会使产品容易变黄。而冻干法在本环节不使用溶媒，因而不会有残留污染。

本发明使用舒巴坦酸、碳酸氢钠在水溶液中反应，操作简便，指标易控制，生产成本低，不使用化工溶媒，对环境无污染。

药液经冻干机冷冻干燥，在万级局部百级无菌环境中操作，易控制异物、微生物的污染。

本发明相对于结晶溶媒法，还有如下优点：

1、环保：冻干工艺生产，无易燃易爆原辅料使用，生产场地无防爆要求，对环境无污染。

2、安全：水溶液反应，无溶媒残留，澄明度指标控制好，患者使用安全。

3、成本优势：无溶媒使用，设备自动化程度高，人工少，成本低，收率高。

4、复合药品配伍优势：与冻干法生产的大量抗生素配伍制得复合产品，由于工艺过程相近，其混合均匀性、流动性均优于采用溶媒舒巴坦钠与冻干原料药混合产品。

具体实施方式

实施例1

本发明涉及一种冻干舒巴坦钠原料药的制作方法，其步骤是：

(1)在注射用水中，加入舒巴坦酸，制成质量百分比浓度为50％的舒巴坦酸悬浮液，在温度为20℃，搅拌条件下，向上述舒巴坦酸悬浮液中加入碳酸氢钠，所述舒巴坦酸和碳酸氢钠的质量比为25∶8，加入碳酸氢钠控制pH为5.4，反应时间为60min；

上述舒巴坦酸选用杂质含量小于0.1％(重量百分比)的优质原料；碳酸氢钠选用药用级产品。

(2)上述药液经三级过滤器过滤，成为无菌药液；

(3)将上述无菌药液均匀灌入冻干机料盘中，设定-40℃冻结4小时，然后设定隔板温度5℃保持约5小时，再设定隔板温度20℃干燥6小时，再然后设定隔板温度50℃干燥15小时，最后设定隔板温度55℃干燥18小时。

所述冻干机内有15至17层不锈钢板，是中空的，里面通的硅油是制冷或加热的介质，所述隔板温度指的是隔板内硅油的温度，与放在隔板上料盘内的药液温度有些偏差。

(4)将步骤(3)制得的冻干粉磨粉机磨粉后，将药品装入混粉机，混合均匀。然后称量、内包、外包，产品冷藏保存。

实施例2

本发明涉及一种冻干舒巴坦钠原料药的制作方法，其步骤是：

(1)在注射用水中，加入舒巴坦酸，制成质量分数为10％的舒巴坦酸悬浮液，在温度为17℃，搅拌条件下，向上述舒巴坦酸悬浮液中加入碳酸氢钠，所述舒巴坦酸和碳酸氢钠的质量比为4∶1，用碳酸氢钠控制pH为5.5，反应时间为50min；

上述舒巴坦酸选用杂质含量小于0.1％(重量百分比)的优质原料；碳酸氢钠选用药用级产品。

(2)上述药液经三级过滤器过滤，成为无菌药液；

(3)将上述无菌药液均匀灌入冻干机料盘中，设定-20℃冻结1小时，然后设定隔板温度-10℃保持约1小时，再设定隔板温度10℃干燥20小时，再然后设定隔板温度20℃干燥30小时，最后设定隔板温度65℃干燥1小时；

(4)将步骤(3)制得的冻干粉磨粉机磨粉后，将药品装入混粉机，混合均匀。然后称量、内包、外包，产品冷藏保存。

实施例3

本发明涉及一种冻干舒巴坦钠原料药的制作方法，其步骤是，

(1)在注射用水中，加入舒巴坦酸，制成质量分数为60％的舒巴坦酸悬浮液，在温度为23℃，搅拌条件下，向上述舒巴坦酸悬浮液中加入碳酸氢钠，所述舒巴坦酸和碳酸氢钠的质量比为2∶1，用碳酸氢钠控制pH为5.3，反应时间为70min；

上述舒巴坦酸选用杂质含量小于0.1％(重量百分比)的优质原料；碳酸氢钠选用药用级产品。

(2)上述药液经三级过滤器过滤，成为无菌药液，

(3)将上述无菌药液均匀灌入冻干机料盘中，设定-10℃冻结6小时，然后设定隔板温度10℃保持约10小时，再设定隔板温度15℃干燥1小时，再然后设定隔板温度30℃干燥1小时，最后设定隔板温度50℃干燥20小时；

(4)将步骤(3)制得的冻干粉磨粉机磨粉后，将药品装入混粉机，混合均匀；然后称量、内包、外包，产品冷藏保存。

Claims (1)

1.一种冻干舒巴坦钠原料药的制备方法，其特征是其包括如下步骤：

(1)制备质量浓度为10～60％的舒巴坦酸的水的悬浮液，在温度为17～23℃，搅拌条件下，将碳酸氢钠加入到上述舒巴坦酸的水的悬浮液中，上述悬浮液中的舒巴坦酸和碳酸氢钠的质量比为2～4∶1，控制pH为5.3～5.5，反应时间为50～70min，得舒巴坦钠原料药液；

(2)将上述舒巴坦钠原料药液经三级过滤器过滤，成为无菌药液；

(3)将上述无菌药液均匀灌入冻干机料盘中，设定-40～-10℃冻结1～6小时，然后设定隔板温度-10～10℃，保持1～10小时，再设定隔板温度10～20℃干燥1～20小时，再然后设定隔板温度20～50℃干燥1～30小时，最后设定隔板温度50～65℃干燥1～20小时；

(4)将步骤(3)制得的冻干粉磨碎、混匀，得冻干舒巴坦钠原料药。