CN112062779B - 一种舒巴坦钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种舒巴坦钠的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：A将舒巴坦酸加入无水乙醇中，搅拌溶解得到酸性溶液；B将三水醋酸钠加入95%乙醇中，搅拌溶解得到碱性溶液；C将磷酸盐混合物加入95%乙醇中，搅拌溶解得到底液；D向步骤C的底液中同时加入步骤A中的酸性溶液和步骤B中的碱性溶液,并控制过程中酸性溶液和碱性溶液的流加速率；E加入晶种，搅拌养晶；F通过气液两相喷嘴加入氮气和无水乙醇；G降温养晶，过滤，真空干燥，出料。本发明制备舒巴坦钠的方法，可有效改善产品比容、流动性等质量指标，提升产品含量，制备出高纯度舒巴坦钠。

Description

一种舒巴坦钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种舒巴坦钠的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
舒巴坦钠是由人工合成的不可逆性竞争型β-内酰胺酶抑制剂，其与青霉素类或头孢菌素类药物联用，一般可以出现明显的协同作用，极大地提高了前者的抗菌活性，也扩大了抗菌谱，对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强，适用于呼吸系统等感染。舒巴坦钠为白色或类白色结晶性粉末；微有特臭，味微苦。在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮或醋酸乙酯中几乎不溶。其化学名为：(2S,5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物，结构式如下：
Figure BDA0002627693100000011
关于舒巴坦钠制备方法及无菌结晶工艺介绍不多，专利与文献中介绍的方法主要如下：专利CN101696211B提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法，需用离子交换树脂法制备，再进行洗脱和分离，工艺复杂，操作繁琐，成本高；专利CN108690050B提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法，可有效改善产品色级质量指标，提升产品收，制备出高纯度舒巴坦钠，但是反应中用到了多种有机溶剂的混合物，如甲基异丁基酮、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈和异丙醇，不利于溶媒回收利用，对环境也造成污染。
发明内容
本发明提供一种舒巴坦钠的制备方法,可有效改善产品比容、流动性等质量指标，提升产品含量，制备出高纯度舒巴坦钠,本发明所采取的技术方案是：
一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：操作步骤如下：
A将舒巴坦酸加入无水乙醇中，搅拌溶解得到酸性溶液；
B将三水醋酸钠加入95％乙醇中，搅拌溶解得到碱性溶液；
C将磷酸盐混合物加入95％乙醇中，搅拌溶解得到底液；
D向步骤C的底液中同时加入步骤A中的酸性溶液和步骤B中的碱性溶液,并控制过程中酸性溶液和碱性溶液的流加速率；
E加入晶种，搅拌养晶；
F通过气液两相喷嘴加入氮气和无水乙醇；
G降温养晶，过滤，真空干燥，出料。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中无水乙醇体积(ml)用量为舒巴坦酸质量(g)3～5倍，溶解温度为10℃-15℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中所述的三水醋酸钠与舒巴坦酸摩尔比为(1～1.10):1，95％乙醇体积(ml)用量为三水醋酸钠质量(g)1.5～2倍，溶解温度为60℃～70℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中所述的磷酸盐混合物为磷酸二氢钾与磷酸氢二钠1:1混合物，磷酸盐混合物质量为舒巴坦酸质量的0.5％，95％乙醇体积(ml)用量为磷酸盐混合物质量(g)100～150倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中所述的酸性溶液流加速率为2～4ml/min，碱性溶液流加速率为0.5～1ml/min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中所述的晶种用量为舒巴坦酸质量的5％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤F中所述的气液两相喷嘴采用间隔式流加方式通入氮气和无水乙醇，无水乙醇体积(ml)用量为舒巴坦酸质量(g)2～3倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤F中所述的气液两相喷嘴压力为3～5MPa。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤G中所述的降温养晶温度为20℃～30℃。
由于采用了上述技术方案，本发明所取得的技术进步在于：
本发明方法制备舒巴坦钠操作简便，制备出的舒巴坦钠具有良好的分装性、比容小、流动性好、有关物质等质量指标好等优点，解决了制剂混粉分装过程中有时会出现因流动性差、混合不均，含量不合格品需返工等问题。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但并不以任何形式限制本发明。
实施例1
向1号溶解罐加入20g舒巴坦酸、60ml无水乙醇，10℃搅拌溶解得到酸性溶液；向2号溶解罐加入11.67g三水醋酸钠、17.5ml95％乙醇，60℃搅拌溶解得到碱性溶液；向反应罐中加入95％乙醇10mL、磷酸二氢钾0.05g和磷酸氢二钠0.05g，搅拌至溶清，以2.0ml/min流速加入酸性溶液和以0.5ml/min流速加入碱性溶液，反应温度稳定在65～70℃；双加完毕后，加入1g无菌舒巴坦钠，搅拌养晶30min；通过气液两相喷嘴加入无菌氮气和无水乙醇，控制喷入压力在3MPa，至流量计累计加入40ml无水乙醇后，关闭喷嘴，1小时内缓慢降温至20℃；过滤结晶液，95％乙醇洗涤滤饼；真空干燥至水分0.18％。出料得舒巴坦钠无菌粉20.35g。
实施例2
向1号溶解罐加入20g舒巴坦酸、100ml无水乙醇，15℃搅拌溶解得到酸性溶液；向2号溶解罐加入12.85g三水醋酸钠、25.7ml95％乙醇，70℃搅拌溶解得到碱性溶液；向反应罐中加入95％乙醇15mL、磷酸二氢钾0.05g和磷酸氢二钠0.05g，搅拌至溶清，以4.0ml/min流速加入酸性溶液和以1.0ml/min流速加入碱性溶液，反应温度稳定在65～70℃；双加完毕后，加入1g无菌舒巴坦钠，搅拌养晶30min；通过气液两相喷嘴加入无菌氮气和无水乙醇，控制喷入压力在5MPa，至流量计累计加入60ml无水乙醇后，关闭喷嘴，1小时内缓慢降温至30℃；过滤结晶液，95％乙醇洗涤滤饼；真空干燥至水分0.13％。出料得舒巴坦钠无菌粉20.25g。
实施例3
向1号溶解罐加入20g舒巴坦酸、80ml无水乙醇，13℃搅拌溶解得到酸性溶液；向2号溶解罐加入12.00g三水醋酸钠、20.5ml95％乙醇，65℃搅拌溶解得到碱性溶液；向反应罐中加入95％乙醇12mL、磷酸二氢钾0.05g和磷酸氢二钠0.05g，搅拌至溶清，以3.0ml/min流速加入酸性溶液和以0.7ml/min流速加入碱性溶液，反应温度稳定在65～70℃；双加完毕后，加入1g无菌舒巴坦钠，搅拌养晶30min；通过气液两相喷嘴加入无菌氮气和无水乙醇，控制喷入压力在4MPa，至流量计累计加入50ml无水乙醇后，关闭喷嘴，1小时内缓慢降温至25℃；过滤结晶液，95％乙醇洗涤滤饼；真空干燥至水分0.17％。出料得舒巴坦钠无菌粉20.31g。
对比例1～3
对比例1～3为使用本申请文件保护范围以外实验参数所做实施例1～3的对比例，具体数值见表1。
表1对比例1～3实验参数
Figure BDA0002627693100000041
Figure BDA0002627693100000051
表2实施例与对比例及市售产品质量对比
Figure BDA0002627693100000052
休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，由数据表可以看出，本申请的工艺在权利要求范围内得到的产品比容、流动性及有关物质指标优于对比例，且本申请的工艺可再现性好，产品含量高，流动性好，易于后期混粉。而且通过与两家市售产品对比可以发现，几乎各项质量指标均要优于市售产品。

Claims (7)

1.一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：操作步骤如下：
A将舒巴坦酸加入无水乙醇中，搅拌溶解得到酸性溶液，无水乙醇体积（ml）用量为舒巴坦酸质量（g）3～5倍；
B将三水醋酸钠加入95%乙醇中，搅拌溶解得到碱性溶液，95%乙醇体积（ml）用量为三水醋酸钠质量（g）1.5～2倍；
C将磷酸盐混合物加入95%乙醇中，搅拌溶解得到底液；
D向步骤C的底液中同时加入步骤A中的酸性溶液和步骤B中的碱性溶液, 酸性溶液流加速率为2～4ml/min，碱性溶液流加速率为0.5～1ml/min；
E加入晶种，搅拌养晶；
F通过气液两相喷嘴加入氮气和无水乙醇，气液两相喷嘴压力为3～5MPa，无水乙醇体积（ml）用量为舒巴坦酸质量（g）2～3倍；
G降温养晶，过滤，真空干燥，出料。
2.根据权利要求1所述的一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤A中溶解温度为10℃-15℃。
3.根据权利要求1所述的一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的三水醋酸钠与舒巴坦酸摩尔比为（1～1.10）:1，溶解温度为60℃～70℃。
4.根据权利要求1所述的一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的磷酸盐混合物为磷酸二氢钾与磷酸氢二钠1:1混合物，磷酸盐混合物质量为舒巴坦酸质量的0.5%，95%乙醇体积（ml）用量为磷酸盐混合物质量（g）100～150倍。
5.根据权利要求1所述的一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤E中所述的晶种用量为舒巴坦酸质量的5%。
6.根据权利要求1所述的一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤F中所述的气液两相喷嘴采用间隔式流加方式通入氮气和无水乙醇。
7.根据权利要求1所述的一种舒巴坦钠的制备方法，其特征在于：步骤G中所述的降温养晶温度为20℃～30℃。
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