CN111233893A - 舒巴坦钠的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种舒巴坦钠的制备工艺，包括以下步骤：将舒巴坦酸溶于无水乙醇中；将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，搅拌溶解；然后将成盐剂异辛酸钠滴加到舒巴坦酸溶液中；充分搅拌，过滤结晶得到舒巴坦钠。

Description

舒巴坦钠的制备工艺
技术领域
本公开涉及医药领域，尤其是涉及一种舒巴坦钠的制备工艺。
背景技术
舒巴坦钠是由人工合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性、金黄色葡萄球菌及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有很强和不可逆的抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠往往与青霉素类和头孢菌素类抗生素合用，能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的M I C降到敏感范围之内。对葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、嗜血杆菌及拟杆菌等的抗菌活性显著增强，适用于呼吸系统等感染。
舒巴坦钠为白色或类白色结晶性粉末，微有特臭。在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。
目前，关于舒巴坦钠制备方法及无菌结晶工艺介绍不多，专利与文献中介绍的方法主要如下：
专利CN101696211B提供了一种高纯度的舒巴坦钠化合物的精制方法，需用离子交换树脂法纯化，再进行洗脱和分离，工艺复杂，操作繁琐，成本高，不适宜工业化生产。
现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差。
针对现有技术中存在的上述缺陷，本公开提供了一种性能更优良的舒巴坦钠化合物。
发明内容
本公开的目的在于提供一种新的舒巴坦钠的制备工艺，从而能够有效地提高舒巴坦钠的产品质量和稳定性，降低杂质含量，降低生产成本，缩短生产周期。
本公开的另一个目的是提供一种用于制备无菌舒巴坦钠的高效高产率的方法。
为了解决上述技术问题中的至少一个，本公开提供了一种舒巴坦钠的制备工艺，包括以下步骤：
(1)在3-10℃的温度下，向无水乙醇中加入舒巴坦酸，搅拌溶解30-50分钟；
(2)在30-40℃的温度下，将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，搅拌溶解；
(3)将(2)所得溶液滴加至(1)中，控制结晶温度为-10-10℃，搅拌结晶1-4小时，过滤得到舒巴坦钠晶体。
进一步地，舒巴坦酸和异辛酸钠的质量比为1:0.7-1.0。当舒巴坦酸和异辛酸钠的质量比小于1:0.7，异辛酸钠的量不足而成盐不充分；如果质量比高于1:1.0，则异辛酸钠过量太多，给洗晶带来困难。
进一步地，向步骤(1)得到的溶液中加入活性炭，搅拌脱色。
进一步地，将(1)和(2)得到的溶液预过滤，其中预过滤所用的滤芯孔径大于等于0.45μm，优选0.45μm的滤芯孔径。
进一步地，将(1)和(2)得到的溶液无菌过滤。
进一步地，在步骤(3)中，结晶温度为0-10℃，搅拌结晶1-4小时。
进一步地，在步骤(3)中，结晶温度为0-5℃，搅拌结晶2小时。
进一步地，还包括将过滤得到的舒巴坦钠晶体用无水乙醇洗涤两次，40-60℃真空干燥6-10小时得到舒巴坦钠产品。当干燥的温度低于40℃时，干燥效果不好；当干燥温度高于60℃时，则对温度比较敏感的舒巴坦钠来说是不利的，可能会破坏舒巴坦钠的结构导致产率降低。
进一步地，60℃真空干燥8小时得到舒巴坦钠产品。
进一步地，还包括将所述舒巴坦钠产品粉碎并过40-100目筛。
附图说明
附图示出了本公开的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本公开的原理，其中包括了这些附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。
图1示出了制备舒巴坦钠的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本公开作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本公开的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本公开相关的部分。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本公开中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本公开。
在一个优选的实施方案中，本公开了一种舒巴坦钠的制备工艺，包括：
(1)将舒巴坦酸溶于无水乙醇中；
(2)将异辛酸钠溶于无水乙醇中；
(3)将(2)滴加至(1)中反应生成舒巴坦钠；
Figure BDA0002410454330000031
在本公开的一个实施方案中，将舒巴坦酸溶解在无水乙醇中。将该溶液持续搅拌并通过无菌过滤系统确保溶液澄清。本领域技术人员能够理解在每个溶解步骤之后澄清溶液的重要性，这对于实现无菌的最终产品至关重要。
本公开大大的简化了舒巴坦钠的溶剂系统：仅使用了无水乙醇作为溶剂，且可回收利用，回收率约为90％，这大大降低了生产成本；且对人体毒害小，对环境污染也小。
与现有技术相比，本公开提供的舒巴坦钠具有如下优点：
(1)制得的舒巴坦钠纯度高、毒副作用小，质量好、符合《中华人民共和国药典》等国家法定药品标准的相关规定；并且还大大降低了其他溶剂的残留含量；
(2)本公开制得的舒巴坦钠杂质相对较少，稳定性较好；
(3)本公开优化了结晶过程，降低了结晶过程中杂质的产生。
实施例
以下公开的实施例更详细说明了本公开，然而，本公开并不仅限于这些实施例。
实施例1
(1)溶解罐内加入1300L无水乙醇，降温至3-5℃；然后投入150kg舒巴坦酸，搅拌溶解40分钟，完全溶解后加入2kg活性炭脱色20分钟，除菌过滤至结晶罐；
(2)向成盐剂配制罐中加入500L无水乙醇，控温35-40℃加入120kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；
(3)将高位槽中的成盐剂滴加至结晶罐，控温0-5℃搅拌结晶2h，过滤，用400L无水乙醇洗涤两次，60℃真空干燥8小时；
(4)粉碎，过40目筛，装入灭菌后的铝桶；
(5)经充氮、加塞、轧盖、包装、检验、入库，制得注射用舒巴坦钠原料药。
实施例2
(1)溶解罐内加入1300L无水乙醇，降温至3-5℃；然后投入150kg舒巴坦酸，搅拌溶解30分钟，完全溶解后加入2kg活性炭脱色20分钟，除菌过滤至结晶罐；
(2)向成盐剂配制罐中加入500L无水乙醇，控温30-35℃加入105kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；
(3)将高位槽中的成盐剂滴加至结晶罐，控温0-5℃搅拌结晶2h，过滤，用400L无水乙醇洗涤两次，60℃真空干燥6小时；
(4)粉碎，过40目筛，装入灭菌后的铝桶；
(5)经充氮、加塞、轧盖、包装、检验、入库，制得注射用舒巴坦钠原料药。
实施例3
(1)溶解罐内加入1300L无水乙醇，降温至3-5℃；然后投入150kg舒巴坦酸，搅拌溶解50分钟，完全溶解后加入2kg活性炭脱色20分钟，除菌过滤至结晶罐；
(2)向成盐剂配制罐中加入500L无水乙醇，控温35-40℃加入150kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；
(3)将高位槽中的成盐剂滴加至结晶罐，控温0-5℃搅拌结晶2h，过滤，用500L无水乙醇洗涤两次，60℃真空干燥9小时；
(4)粉碎，过40目筛，装入灭菌后的铝桶；
(5)经充氮、加塞、轧盖、包装、检验、入库，制得注射用舒巴坦钠原料药。
对比例1
(1)溶解罐内加入1.3L无水乙醇，降温至3-5℃；然后投入1.50kg舒巴坦酸，搅拌溶解30分钟，完全溶解后加入0.02kg活性炭脱色20分钟，除菌过滤至结晶罐；
(2)向成盐剂配制罐中加入5L无水乙醇，控温10-15℃加入1.60kg异辛酸钠，搅拌溶解，除菌过滤至高位槽；
(3)将成盐剂滴加至结晶罐，控温0-5℃搅拌结晶2h，过滤，用5L无水乙醇洗涤两次；
(4)干燥，粉碎，制得舒巴坦钠产品。
样品检测
取实施例1-3的舒巴坦钠原料药及对比例1的舒巴坦钠产品，按照相同的包装方法，同时置于温度60±2℃的恒温干燥箱内，分别于0、1、3、6、9、12天时取出，用高效液相色谱(HPLC)测定舒巴坦钠含量。
在加速试验条件下，测定实施例1-3与对比例1的舒巴坦钠降解情况，结果见表1(所有含量均为折干含量)。
表1稳定性试验结果
Figure BDA0002410454330000061
通过稳定性试验可以发现，本公开的舒巴坦钠化合物在制备和储存过程中具有良好的稳定性，保证了临床使用的疗效和安全性。
由于本公开采用了真空干燥技术，得到的本公开产品稳定性高，副作用小，能保持良好的包封率，产品运输和储藏方便。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。
本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本公开，而并非是对本公开的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本公开的范围内。

Claims (10)

1.一种舒巴坦钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在3-10℃的温度下，向无水乙醇中加入舒巴坦酸，搅拌溶解30-50分钟；
(2)在30-40℃的温度下，将成盐剂异辛酸钠加入无水乙醇中，搅拌溶解；
(3)将(2)所得溶液滴加至(1)中，控制结晶温度为-10-10℃，搅拌结晶1-4小时，过滤得到舒巴坦钠晶体。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，舒巴坦酸和异辛酸钠的质量比为1:0.7-1.0。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，向步骤(1)得到的溶液中加入活性炭，搅拌脱色。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，将(1)和(2)得到的溶液预过滤，其中预过滤所用的滤芯孔径大于等于0.45μm，优选0.45μm的滤芯孔径。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，将(1)和(2)得到的溶液无菌过滤。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，结晶温度为0-10℃，搅拌结晶1-4小时。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，在步骤(3)中，结晶温度为0-5℃，搅拌结晶2小时。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，还包括将过滤得到的舒巴坦钠晶体用无水乙醇洗涤两次，40-60℃真空干燥6-10小时得到舒巴坦钠产品。
9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，60℃真空干燥8小时得到舒巴坦钠产品。
10.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，还包括将所述舒巴坦钠产品粉碎并过40-100目筛。
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