CN111875621A - 一种注射用头孢菌素盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用头孢菌素盐的制备方法,属于头孢菌素生产技术领域。本发明通过将头孢菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合,进行浆洗,由于头孢菌素的酸稳定性较好,在低浓度的酸水中基本不降解,低浓度的酸水能够和残留的蛋白分子中的氨基成盐溶于酸水中,最后用水将产品酸洗掉,干燥,得到除去大部分蛋白的头孢菌素酸;再将纯化后的头孢菌素和成盐剂混合,固液分离,收集固体物质,就能够得到不含或少含蛋白的注射用头孢菌素盐,得到的头孢菌素盐的澄清度质量有较大幅度提高,进而能够减少病患者用药风险。
Description
技术领域
本发明涉及头孢菌素生产技术领域,尤其涉及一种注射用头孢菌素盐的制备方法。
背景技术
头孢是头孢类抗菌药的总称,头孢菌素类(CepHalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料,经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约30种,按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。在抗生素市场中,头孢类抗生素占据着较大的份额,在保障人民群众身体健康方面发挥着重要作用。
国家评价性抽检揭示,目前市场上的注射用头孢菌素,溶液的澄清度与颜色问题是突出的质量问题,注射用头孢菌素的澄清度问题,表现为样品溶解后呈浑浊状态,溶解不清,溶解不清的产品进入病人体内,存在较大健康隐患,所以澄清度一直是注射类头孢类产品的关键质量指标。其中有一部分产品的澄清度的问题是由于产品中的蛋白残留引起的,由于头孢类产品生产过程是半合成过程,母核7ACA是由发酵的头孢菌素C钠盐制备,发酵产品很容易有蛋白残留,同时在利用头孢菌素C制备7ACA过程中。现在国内主流工艺是采用酶法制备7ACA,生产过程使用的酶也容易造成产品7ACA中蛋白残留,而残留的蛋白也会保留在反应液中,在头孢产品合成结晶过程中吸附在头孢酸产品上,在转钠过程中,进入到注射用头孢产品的钠盐中,造成注射用头孢产品钠盐中蛋白残留高,造成产品的澄清度不合格。同时残留的蛋白作为异体蛋白,进入人体后很容易造成患者在用药过程中的发热、过敏等不良反应的发生,给患者健康造成较大风险。现有技术主要靠结晶时温度,搅拌速度,析晶速度的控制,减少蛋白在结晶产品上的吸附,降低注射用头孢菌素盐产品中蛋白含量。但是上述方法的稳定重复性不好。产品的澄清度也不稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用头孢菌素盐的制备方法,本发明的方法能够稳定提高注射用头孢菌素盐澄清度。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种注射用头孢菌素盐的制备方法,包括以下步骤:
1)将头孢菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合,进行固液分离,收集固体物质,得到纯化后的头孢菌素;所述酸溶液的体积浓度为0.001%~10%;
2)重悬所述纯化后的头孢菌素后和成盐剂混合成盐,固液分离,收集固体物质,得到注射用头孢菌素盐。
优选的,步骤1)中所述头孢菌素包括头孢硫脒、头孢噻吩酸、头孢噻肟酸、头孢哌酮酸、头孢美唑酸、头孢唑肟酸、头孢唑林酸、头孢替唑酸、头孢他啶酸、头孢曲松酸、头孢地秦酸、头孢西丁酸、头孢地嗪酸、头孢米诺酸或头孢孟多酯酸。
优选的,步骤1)中所述酸溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液中的一种。
优选的,步骤1)中所述搅拌混合的时间为1~120min,温度为-10~60℃,搅拌混合的转速为1~160rpm。
优选的,步骤1)中所述头孢菌素半合成粗品和酸溶液的质量比为1∶(2~10)。
优选的,在步骤1)中所述收集固体物质后,还依次包括,对所述固体物质进行水洗、有机溶剂洗涤和干燥;所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的一种或几种。
优选的,所述干燥的温度30~70℃,干燥的时间为1~8h。
本发明的有益效果:本发明提供了一种注射用头孢菌素盐的制备方法,本发明通过将头孢菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合,进行浆洗,由于头孢菌素的酸稳定性较好,在低浓度的酸水中基本不降解,低浓度的酸水能够和残留的蛋白分子中的氨基成盐溶于酸水中,最后用水将产品酸洗掉,干燥,得到除去大部分蛋白的头孢菌素酸;再将纯化后的头孢菌素和成盐剂混合,固液分离,收集固体物质,就能够得到不含或少含蛋白的注射用头孢菌素盐,得到的头孢菌素盐的澄清度质量有较大幅度提高,进而能够减少病患者用药风险。
附图说明
图1为本发明实施例1中注射用头孢菌素盐的制备方法的流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种注射用头孢菌素盐的制备方法,包括以下步骤:
1)将头孢菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合,进行固液分离,收集固体物质,得到纯化后的头孢菌素;所述酸溶液的体积浓度为0.001%~10%;
2)重悬所述纯化后的头孢菌素后和成盐剂混合成盐,固液分离,收集固体物质,得到注射用头孢菌素盐。
本发明首先将头孢菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合,进行固液分离,收集固体。
在本发明中,所述头孢菌素盐优选的包括头孢噻肟钠、头孢地嗪钠或头孢哌酮钠。
在本发明中,所述酸溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液中的一种;所述酸溶液的体积浓度优选为1%~5%。本发明利用低浓度酸溶液降低头孢菌素半合成粗品中的杂质蛋白,提高澄清度。
在本发明中,所述头孢菌素半合成粗品和酸溶液的质量比优选为1∶(2~10),更优选为1∶(3~6)。
本发明对所述头孢菌素半合成粗品的制备方法没有特殊限制,采用本领域常规方法即可。半合成头孢菌素合成固液分离的半合成头孢菌素酸湿粉不需要干燥。
在本发明中,所述头孢菌素优选的包括头孢硫脒、头孢噻吩酸、头孢噻肟酸、头孢哌酮酸、头孢美唑酸、头孢唑肟酸、头孢唑林酸、头孢替唑酸、头孢他啶酸、头孢曲松酸、头孢地秦酸、头孢西丁酸、头孢地嗪酸、头孢米诺酸或头孢孟多酯酸。
在本发明中,所述搅拌混合的时间优选为1~120min,更优选为5~20min;所述搅拌的温度优选为-10~60℃,更优选为0~40℃,最优选为10~20℃;所述搅拌的转速优选为1~160rpm,更优选为10~80rpm,最优选为30~50rpm。
在本发明中,在所述收集固体物质后,优选的还依次包括依次对所述固体物质进行水洗、有机溶剂洗涤和干燥,得到预纯化头孢菌素;所述水洗的次数优选为1~3次,更优选为2次;所述水洗的作用是去除多余的酸溶液;所述溶剂优选的选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的一种或几种;所述溶剂洗涤的次数优选为1~3次,更优选为2次;本发明对水洗和溶剂洗涤所用水和溶剂的质量没有特殊限定,能够实现洗涤即可,在本发明具体实施过程中,所述水和溶剂的质量独立优选为固体物质质量的2~5倍。
在本发明中,所述干燥的温度优选为30~70℃,更优选为40~60℃;所述干燥的时间优选为1~8h,更优选为4~6h;所述干燥的方式优选为鼓风干燥。
得到纯化后的头孢菌素后,本发明重悬所述纯化后的头孢菌素后和成盐剂混合成盐,析出固体,固液分离,收集固体物质,得到注射用头孢菌素盐。在本发明中,重悬所述纯化后的头孢菌素,得到重悬液;所述重悬采用的试剂优选的包括水或有机溶剂;所述有机溶剂优选的选自丙酮、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种;本发明对所述析出固体的方式没有特殊限制,采用本领域常规方式即可。本发明在收集固体物质后,优选的还包括对所述固体物质进行干燥,本发明对所述干燥的参数没有特殊限制,采用常规干燥条件即可。本发明对所述成盐剂的类型没有特殊限制,采用行业通用成盐剂即可;所述固液的方式包括过滤。
所述重悬液和成盐剂混合成盐后,本发明优选将得到的成盐体系进行除菌;所述除菌的方式优选为采用0.22μm的除菌过滤器除菌。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1 头孢噻肟酸湿品的制备
二氯甲烷370mL、纯化水2mL、亚硫酸2mL、搅拌加入7-氨基头孢烷酸40g,无水乙醇8g,搅拌速度60rpm,降温-5℃,滴加三乙胺21.8g,搅拌溶清,加入AE活性酯54g,异丙醇50g,控温5℃,搅拌溶清后反应120min,浓盐酸调节pH3.0,搅拌养晶60min。固液分离,200mL二氯甲烷洗涤,得头孢噻肟酸湿品。
实施例2 头孢噻肟钠的制备
流程图参见图1。
1、6.4g浓盐酸(浓度为36%)溶于320mL纯化水中,控温25~30℃,搅拌速度60rpm,得到稀盐酸溶液;将80g实施例1制备的头孢噻肟酸湿品加入到稀盐酸溶液中,搅拌10min,过滤,320mL纯化水洗涤滤饼,320mL丙酮洗涤滤饼,55℃干燥,得头孢噻肟酸62g。
2、甲醇180mL、纯化水18mL、无水乙酸钠10.8g、降温10℃,搅拌溶清,加60g头孢噻肟酸搅拌溶解30min,0.22μm有机膜过滤,滤液降温过滤5℃,滴加乙酸乙酯120mL,加入晶种0.5g,搅拌养晶60min,滴加乙酸乙酯720mL,养晶60min,固液分离,减压真空度0.090Mpa,干燥温度50℃,干燥时间480min,得头孢噻肟钠54g,产品澄清度不浓于0.5号浊度液、产品纯度达到99%。
实施例3 头孢地嗪酸湿品的制备
二氯甲烷360mL、中间体:7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-硫甲基)-3-头孢烯-2-羧酸40.1g,六甲基二硅胺烷27g,AE活性酯42g,控温25~30℃搅拌300min,反应液300mL纯化水萃取两次,合并水相,浓盐酸调节pH3.8,搅拌养晶60min,固液分离,得头孢地嗪酸湿品。
实施例4 头孢地嗪钠的制备
1、5.6g浓盐酸溶于280mL纯化水中,控温25℃,搅拌速度60rpm,将70g实施例3制备的头孢地嗪酸湿品加入到稀酸溶液中,搅拌12min,固液分离,280mL纯化水洗涤滤饼,280mL丙酮洗涤滤饼,55℃干燥,得头孢地嗪酸52g。
2、95%乙醇360mL、控温15℃,头孢地嗪酸50g,三乙胺17.3g,异辛酸钠15g、搅拌析晶60min,养晶120min,过滤,乙醇200mL洗涤,干燥温度50℃,干燥时间360min,得头孢噻肟钠51g,产品澄清度不浓于0.5号浊度液(产品澄清度用中国药典2015版头孢地嗪钠澄清度检测方法检测)。
实施例5 头孢哌酮酸湿品的制备
将40g D(-)-a-(4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺160mL中,搅拌降温-20~-25℃,头孢哌酮中间体7-氨基-3-[5-(1-甲基-1,2,3,4-四氮唑基)硫甲基]-头孢-4-羧酸盐酸盐67g溶于130min N,N-二甲基甲酰胺中,将中间体滴加入已经降温的反应液中,控温-20~-25℃反应120min,将上述反应液搅拌滴加到1500min纯化水中,搅拌速度120rpm,固液分离,得头孢哌酮酸湿品。
实施例6 头孢哌酮钠的制备
1、4.8g浓盐酸溶于2400mL纯化水中,控温25~30℃,搅拌速度60rpm,将60g实施例5制备的头孢噻肟酸湿品加入到稀酸溶液中,搅拌15min,过滤,240mL纯化水洗涤滤饼,240mL丙酮洗涤滤饼,55℃干燥,得头孢哌酮酸51g。
2、丙酮120mL、搅拌加入头孢哌酮酸50g,控温25~30℃,滴加16%碳酸氢钠水溶液,调节pH6.5~6.6完全溶解后,保持pH6.6搅拌15min,控温25~30℃,向反应液中滴加丙酮300mL、加入晶种1g,搅拌养晶30min继续滴加丙酮1000mL,搅拌120min,固液分离,丙酮200mL洗涤,减压真空度0.095Mpa,干燥温度55℃,干燥时间720min,得头孢哌酮钠48g,产品澄清度不浓于0.5号浊度液(澄清度用中国药典2015版头孢哌酮钠澄清度检测方法检测)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种注射用头孢菌素盐的制备方法,包括以下步骤:
1)将头孢菌素半合成粗品和酸溶液搅拌混合,进行固液分离,收集固体物质,得到纯化后的头孢菌素;所述酸溶液的体积浓度为0.001%~10%;
2)重悬所述纯化后的头孢菌素后和成盐剂混合成盐,固液分离,收集固体物质,得到注射用头孢菌素盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述头孢菌素包括头孢硫脒、头孢噻吩酸、头孢噻肟酸、头孢哌酮酸、头孢美唑酸、头孢唑肟酸、头孢唑林酸、头孢替唑酸、头孢他啶酸、头孢曲松酸、头孢地秦酸、头孢西丁酸、头孢地嗪酸、头孢米诺酸或头孢孟多酯酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述酸溶液选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述搅拌混合的时间为1~120min,温度为-10~60℃,搅拌混合的转速为1~160rpm。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述头孢菌素半合成粗品和酸溶液的质量比为1∶(2~10)。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤1)中所述收集固体物质后,还依次包括,对所述固体物质进行水洗、有机溶剂洗涤和干燥;所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述干燥的温度30~70℃,干燥的时间为1~8h。
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