CN106565749B - 利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，包括以下步骤：提纯溶剂、烷化反应、头孢孟多酸酯的合成、萃取、头孢孟多酯钠的合成、无菌分装。本发明在头孢孟多酯钠制备过程中，采用大通量高效立体传质塔板技术对于反应体系溶剂的纯化，最终提升了头孢孟多酯钠的产品质量，保证了注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的质量。本发明提供了一种利用立体塔板传质技术纯化有机溶媒来提高注射用头孢孟多酯钠粉针制剂产品质量的方法。

Description

利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法
技术领域
本发明涉及利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，属于原料药物制备领域。
背景技术
头孢孟多酯钠做为头孢品种中的较大品种，目前市场潜力巨大。本品为第二代头孢菌素类抗生素。其结构式为：
本品为化学名称：(6R，7R)-7(R)-(2-甲酰氧基-2-苯乙酰胺基]-3[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。按无水物计算，含头孢孟多(C18H17N6NaO6S2)84.0％～93.0％。
本品通常可用于厌氧菌、革兰阳性菌、革兰阴性菌引起的感染。假单胞菌属、不动杆菌和大多数沙雷菌属都对头孢孟多和某些头孢菌素产生耐药性。头孢孟多不会被一些肠杆菌所产β-内酰胺酶分解。肠杆菌属中产生的某些β-内酰胺酶对头孢孟多产生降解作用，从而使这些菌珠对头孢孟多耐药。
头孢孟多酯钠是以7-TMCA为起始原料化学合成，其工艺路线为：
在头孢孟多酯钠及其系列生产研究过程中，使用大量的有机溶剂甚至是混合有机溶剂，所以有机溶剂质量对头孢孟多酯钠的影响至关重要，目前缺少一种纯化有机溶剂和混合有机溶剂纯化的技术方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是如何提供一种提高注射用头孢孟多酯钠粉针制剂产品质量的方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，包括以下步骤：
①提纯溶剂；
②硅烷化反应：把7-TMCA和六甲基二硅胺在混合溶剂1中溶解进行硅烷化反应，回流反应一段时间至溶液澄清，并降温得到反应液1；
③头孢孟多酸酯的合成：在混合溶剂1加入反应液1、N，N-二甲基苯胺和D-甲酰基扁桃酸酰氯，低温反应一段时间，得到反应液2；
④萃取：当反应液中2中的7-TMCA残留量少于1％时，向其中加入水，升温搅拌一段时间，加入pH调节剂1调节pH值至弱酸性；分离出水相后，往水相中继续加入混合溶剂2，并用pH调节剂2调节水相的pH值至强酸性，静置分层；
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上述步骤⑤中静置后的有机相脱色、脱水、过滤；向滤液中加入混合溶剂3和异辛酸钠进行成盐反应，一定温度下养晶、过滤，得头孢孟多酯钠固体；
⑥无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤①中纯化采用的是大通量高效立体传质塔板技术进行纯化。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤①中纯化的有机溶剂为不同比例混合的二氯甲烷-与三氯甲烷、乙酸乙酯-乙醇-丙酮、乙酸乙酯-丙酮的混合溶液。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤②、步骤③中混合溶剂1为二氯甲烷-三氯甲烷,二氯甲烷-三氯甲烷的质量比是95:5。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤②中回流温度为15～20℃，回流时间为1～2h，降温至-2～-5℃，步骤③中低温为-2～-5℃，低温反应时间为4～5h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤④中升温至13～15℃，搅拌时间为30～45min，pH调节剂1是质量分数为10％的碳酸钠水溶液，弱酸性的pH值为6.60～6.65，pH调节剂2是3mol/L的盐酸溶液，强酸性的pH值为1.00～1.05。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤④中混合溶剂2为乙酸乙酯-乙醇-丙酮,乙酸乙酯-乙醇-丙酮的质量比是90:5:5～93:4:3。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑤中混合溶剂3为乙酸乙酯-丙酮,乙酸乙酯-丙酮的质量比是3:97～10:90。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑤中脱色剂为活性炭，脱水剂为无水硫酸镁。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤⑤中养晶的温度是18～25℃，养晶时间3～4h。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明涉及利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，通过对有机溶剂或有机溶剂混合液纯化技术的改进，利用大通量高效立体传质塔板技术纯化的有机溶剂制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，得到了高质量的注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
本发明采用了大通量高效立体传质塔板技术纯化的有机溶剂混合液，具体到本发明采用的是乙酸乙酯-乙醇-丙酮溶液、乙酸乙酯-丙酮的溶液和二氯甲烷-三氯甲烷溶液等。其特点是通过使用不同比例混合的有机溶剂溶液，抑制副反应的产生，加大杂质的溶解性，减少了杂质被夹杂到成品中的概率。因此，利用立体塔板传质技术纯化的有机溶剂混合液作为反应介质条件下制备出的注射用头孢孟多酯钠粉针制剂产品质量高。
本发明采用大通量高效立体传质塔板技术纯化的有机溶剂混合溶液，从源头上控制了反应介质中的杂质带入下道工序，同时，采用与反应体系相吻合的工艺参数进行反应，使得反应质量和产品质量都有明显提升。
本发明采用大通量高效立体传质塔板技术纯化的有机溶剂混合溶液作为反应介质中制备的头孢孟多酸酯，确保了头孢孟多酯钠的质量。
本发明采用大通量高效立体传质塔板技术纯化的有机溶剂混合溶液作为反应介质中制备的头孢孟多酯钠，最终提升了头孢孟多酯钠的产品质量，保证了注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的质量。
具体实施方式
下面对本发明做进一步详细说明：
利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，包括以下步骤：
①提纯溶剂：采用的是大通量高效立体传质塔板进行提纯，提纯出不同比例混合的二氯甲烷-与三氯甲烷、乙酸乙酯-乙醇-丙酮、乙酸乙酯-丙酮的混合溶液；
②硅烷化反应：把7-TMCA和六甲基二硅胺在质量比是95:5的二氯甲烷-三氯甲烷中溶解进行硅烷化反应，温度为15～20℃下回流反应1～2h至溶液澄清，并降温至-2～-5℃，得到反应液1；
③头孢孟多酸酯的合成：在质量比是95:5的二氯甲烷-三氯甲烷中加入反应液1、N，N-二甲基苯胺和D-甲酰基扁桃酸酰氯，在低温-2～-5℃下反应4～5h，得到反应液2；
④萃取：当反应液中2中的7-TMCA残留量少于1％时，向其中加入水，升温至13～15℃，搅拌30～45min，加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液调节pH值至6.60～6.65；分离出水相后，往水相中继续加入质量比是90:5:5～93:4:3的乙酸乙酯-乙醇-丙酮，并用3mol/L的盐酸溶液调节水相的pH值至1.00～1.05，静置分层；
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上述步骤⑤中静置后的有机相活性炭脱色、无水硫酸镁脱水、过滤；向滤液中加入质量比是3:97～10:90的乙酸乙酯-丙酮混合溶剂和异辛酸钠进行成盐反应，18～25℃下养晶3～4h、过滤，得头孢孟多酯钠固体；
⑥无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1、
①提纯溶剂：将混合有机溶剂用立体塔板传质技术纯化；
②硅烷化反应：向1000ml的反应瓶中依次加入30g的7-TMCA、按照质量比为95:5的比例加入340ml经纯化处理的二氯甲烷-三氯甲烷混合溶剂和20ml六甲基二硅胺，温度为15℃，回流反应1.5h至体系澄清，并降温至-5℃，得到反应液1；
③头孢孟多酸酯的合成：向上述反应液中加入14mlN，N-二甲基苯胺，缓慢加入18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯和25ml、质量比为95:5的二氯甲烷-三氯甲烷的溶液，体系恒温-5℃下反应4.5h，得到反应液2；
④萃取：当7-TMCA残留量小于1％时，加入200ml，温度为18～20℃水，控温13～15℃搅拌30min，慢慢加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.60，从体系中分离出二氯甲烷-三氯甲烷相，水相中加入质量比为90:5:5乙酸乙酯-乙醇-丙酮的混合溶液350ml，用3mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.00，静置分层；
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上步分层后的有机相用1.5g针剂活性炭和5g无水硫酸镁进行脱色脱水40min，过滤；向滤液中加入15g异辛酸钠和80ml、质量比为5:95乙酸乙酯-丙酮的混合溶液，在23～25℃下养晶3h并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑥无菌分装：经分装后制备出注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为99.3％。
实施例2、
①提纯溶剂：将混合有机溶剂用大通量高效立体传质塔板技术纯化；
②硅烷化反应：向1000ml的反应瓶中依次加入30g的7-TMCA、按照质量比为95:5的比例加入330ml经纯化处理的二氯甲烷-三氯甲烷混合溶剂和20ml六甲基二硅胺，温度为17℃，回流反应1h至体系澄清，并降温至-5℃，得到反应液1；
③头孢孟多酸酯的合成：向上述反应液中加入14mlN，N-二甲基苯胺，缓慢加入18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯和25ml、质量比为95:5的二氯甲烷-三氯甲烷的溶液，体系恒温-2℃下反应4.5h，得到反应液2；
④萃取：当7-TMCA残留小于1％时，加入200ml，温度为13～15℃水，控温13～15℃搅拌30min，慢慢加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.62，从体系中分离出二氯甲烷-三氯甲烷相，水相中加入质量比为90:5:5乙酸乙酯-乙醇-丙酮的混合溶液350ml，用3mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.02，静置分层；
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上步分层后的有机相用1.5g针剂活性炭和5g无水硫酸镁进行脱色脱水45min，过滤；向滤液中加入15g异辛酸钠和80ml、质量比为5:95乙酸乙酯-丙酮的混合溶液，在18～20℃下养晶3h并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑥无菌分装：经分装后制备出注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为99.5％。
实施例3、
①提纯溶剂：将混合有机溶剂用大通量高效立体传质塔板技术纯化；
②硅烷化反应：向1000ml的反应瓶中依次加入30g的7-TMCA、按照质量比为95:5的比例加入300ml经上述步骤处理的二氯甲烷-三氯甲烷混合溶剂和20ml六甲基二硅胺，温度为20℃，回流反应1.5h至体系澄清，并降温至-5℃，得到反应液1。
③头孢孟多酸酯的合成：加入14mlN，N-二甲基苯胺，缓慢加入18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯和25ml、质量比为95:5的二氯甲烷-三氯甲烷的溶液，体系恒温-2℃下反应5h，得到反应液2；
④萃取：当7-TMCA残留量小于1％时，加入200ml，温度为13～15℃水，控温13～15℃搅拌30min，慢慢加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.65，从体系中分离出二氯甲烷-三氯甲烷相，水相中加入质量比为90:3:7乙酸乙酯-乙醇-丙酮的混合溶液350ml，用3mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.05，静置分层。
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上步分层后的有机相用1.5g针剂活性炭和5g无水硫酸镁进行脱色脱水50min，过滤；向滤液中加入15g异辛酸钠和80ml、质量比为3:97乙酸乙酯-丙酮的混合溶液，在18～20℃下养晶4h并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体。
⑥无菌分装：经分装后制备出注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为99.0％。
实施例4、
①提纯溶剂：将混合有机溶剂用大通量高效立体传质塔板技术纯化；
②硅烷化反应：向1000ml的反应瓶中依次加入30g的7-TMCA、按照质量比为95:5的比例加入340ml经上述步骤处理的二氯甲烷-三氯甲烷混合溶剂和20ml六甲基二硅胺，温度为20℃，回流反应1.5h至体系澄清，并降温至-5℃，得到反应液1；
③头孢孟多酸酯的合成：加入14mlN，N-二甲基苯胺，缓慢加入18mlD-甲酰基扁桃酸酰氯和25ml、质量比为95:5的二氯甲烷-三氯甲烷的溶液，体系恒温-2℃下反应4.5h，得到反应液2；
④萃取：当7-TMCA残留量小于1％时，加入200ml，温度为13～15℃水，控温13～15℃搅拌30min，慢慢加入质量分数为10％的碳酸钠水溶液调pH值到6.60～6.65，从体系中分离出二氯甲烷-三氯甲烷相，水相中加入质量比为93:4:3乙酸乙酯-乙醇-丙酮的混合溶液350ml，用3mol/L的盐酸溶液调节pH值到1.00～1.05，静置分层；
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上步分层后的有机相用1.5g针剂活性炭和5g无水硫酸镁进行脱色脱水40～50min，过滤；向滤液中加入15g异辛酸钠和80ml、质量比为10:90乙酸乙酯-丙酮的混合溶液，在18～20℃下养晶3.5h并过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，40～45℃真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；
⑥无菌分装：经分装后制备出注射用头孢孟多酯钠粉针制剂，纯度为98.2％。
本发明方法制备注射用头孢孟多酯钠粉针制剂完毕后，可以得到高质量、稳定性好的注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。质量指标比较如表1，稳定性数据比较如表2。
表1改进前后质量比
表2改进前后稳定比较
。

Claims (8)

1.利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于包括以下步骤：
①提纯溶剂，纯化采用的是大通量高效立体传质塔板技术进行纯化，纯化的有机溶剂为不同比例混合的二氯甲烷-三氯甲烷、乙酸乙酯-乙醇-丙酮、乙酸乙酯-丙酮的混合溶液；
②硅烷化反应：把7-TMCA和六甲基二硅胺在混合溶剂1中溶解进行硅烷化反应，回流反应一段时间至溶液澄清，并降温得到反应液1；混合溶剂1为二氯甲烷-三氯甲烷；
③头孢孟多酸酯的合成：在混合溶剂1加入反应液1、N，N-二甲基苯胺和D-甲酰基扁桃酸酰氯，低温反应一段时间，得到反应液2；混合溶剂1为二氯甲烷-三氯甲烷；
④萃取：当反应液中2中的7-TMCA残留量少于1%时，向其中加入水，升温搅拌一段时间，加入pH调节剂1调节pH值至弱酸性；分离出水相后，往水相中继续加入混合溶剂2，并用pH调节剂2调节水相的pH值至强酸性，静置分层；混合溶剂2为乙酸乙酯-乙醇-丙酮；
⑤头孢孟多酯钠的合成：将上述步骤④中静置后的有机相脱色、脱水、过滤；向滤液中加入混合溶剂3和异辛酸钠进行成盐反应，一定温度下养晶、过滤，得头孢孟多酯钠固体；混合溶剂3为乙酸乙酯-丙酮；
⑥无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。
2.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤②、步骤③中二氯甲烷-三氯甲烷的质量比是95:5。
3.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤②中回流温度为15～20℃，回流时间为1～2h，降温至-2～-5℃，步骤③中低温为-2～-5℃，低温反应时间为4～5h。
4.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤④中升温至13～15℃，搅拌时间为30～45min，pH调节剂1是质量分数为10%的碳酸钠水溶液，弱酸性的pH值为6.60～6.65，pH调节剂2是3mol/L的盐酸溶液，强酸性的pH值为1.00～1.05。
5.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤④中乙酸乙酯-乙醇-丙酮的质量比是90:5:5～93:4:3。
6.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤⑤中乙酸乙酯-丙酮的质量比是3:97～10:90。
7.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤⑤中脱色剂为活性炭，脱水剂为无水硫酸镁。
8.根据权利要求1所述的利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法，其特征在于：步骤⑤中养晶的温度是18～25℃，养晶时间3～4h。
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