CN110790774A - 一种头孢地尼杂质d的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢地尼杂质D的制备方法，属于药物化学领域。本发明头孢地尼杂质D的制备方法为头孢地尼与双氧水反应，经分离纯化得到头孢地尼杂质D。本发明头孢地尼杂质D的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼杂质D纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。

Description

一种头孢地尼杂质D的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢地尼杂质D的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
头孢地尼(Cefdinir)属第三代头孢，是日本藤泽药品工业株式会社开发的头孢类抗菌素，于1991年10月首次在日本上市，商品名为Cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市，2009年4月上海安瀚特生物医药技术有限公司申请原料药进口，获得SFDA批准。头孢地尼对β-内酰胺酶稳定、抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用。与头孢克肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，头孢地尼对葡萄球菌的抗菌活性最强，而且对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性菌表现出良好的抗菌能力。其化学结构的特点是在7-氨基头孢霉烷酸骨架的7位侧链上引入了氨基噻唑基和羟亚胺基，在3位侧链上引入了乙烯基。头孢地尼在临床上，可用于急性支气管炎、中耳炎、咽喉炎、肺炎、淋菌性尿道炎、乳腺炎、手术后伤口继发感染、淋巴管炎和皮肤及软组织感染等的治疗。
头孢地尼杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。
国内对头孢地尼仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种头孢地尼杂质D的制备方法，该制备方法反应条件温和，不涉及超低温反应，工艺步骤少，适用于实验室中试放大。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种头孢地尼杂质D的制备方法，所述制备方法为头孢地尼与双氧水反应，经分离纯化得到头孢地尼杂质D。
本发明头孢地尼杂质D的化学结构式如下：
Figure BDA0002254538460000021
本发明制备方法的反应过程如下式所示：
Figure BDA0002254538460000022
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将头孢地尼加入纯水中，开启搅拌，逐滴加入氨水至头孢地尼溶解，然后加入双氧水，开始反应；
(2)反应结束后，用盐酸调节pH，得到混合液；
(3)将步骤(2)所得的混合液进行分离纯化，即得头孢地尼杂质D。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，相对于每克头孢地尼，纯水的用量为4～30mL，双氧水的用量为2～8mL。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，反应温度为20～40℃，反应时间为3～5h。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，氨水的质量分数为1％～10％，双氧水的质量分数为20％～30％。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，盐酸的浓度为0.1mol/L，pH调节至5。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，分离纯化操作为将步骤(2)所得的混合液进行柱层析分离，分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得头孢地尼杂质D。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述柱层析分离的洗脱液为体积分数为2％～5％的乙腈水溶液。对比不同的洗脱方式，发明人通过大量的试验最终确定使用2％～5％的乙腈水溶液进行洗脱，分离效果好，得到的头孢地尼杂质D纯度达到90％以上。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述柱层析分离采用400mL C18柱。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明头孢地尼杂质D的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的头孢地尼杂质D纯度达到90％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。
附图说明
图1为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质D的HPLC检测图谱(色谱条件：中国药典2015版)。
图2为空白对照的HPLC检测图谱(色谱条件：中国药典2015版)。
图3为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质D的HNMR图谱。
图4为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质D的C13NMR图谱。
图5为由本发明的制备方法制备得到的头孢地尼杂质D的ESI-MS图谱。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种头孢地尼杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)室温下，称取头孢地尼5g，加入150mL纯水，开启搅拌，逐滴加入质量分数为10％的氨水直至头孢地尼刚好溶解，然后加入15mL质量分数为30％的双氧水，30℃下反应3h；
(2)反应结束后，用0.1mol/L盐酸调节pH至5，得到混合液；
(3)将步骤(2)所得的混合液上400mL C18柱进行柱层析分离，用体积分数为3％的乙腈水溶液洗脱，分离得到的馏分冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质D，收率为8.7％。
实施例2
一种头孢地尼杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)室温下，称取头孢地尼5g，加入20mL纯水，开启搅拌，逐滴加入质量分数为1％的氨水直至头孢地尼刚好溶解，然后加入10mL质量分数为20％的双氧水，20℃下反应5h；
(2)反应结束后，用0.1mol/L盐酸调节pH至5，得到混合液；
(3)将步骤(2)所得的混合液上400mL C18柱进行柱层析分离，用体积分数为2％的乙腈水溶液洗脱，分离得到的馏分冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质D，收率为6.7％。
实施例3
一种头孢地尼杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)室温下，称取头孢地尼5g，加入50mL纯水，开启搅拌，逐滴加入质量分数为3％的氨水直至头孢地尼刚好溶解，然后加入40mL质量分数为25％的双氧水，40℃下反应4h；
(2)反应结束后，用0.1mol/L盐酸调节pH至5，得到混合液；
(3)将步骤(2)所得的混合液上400mL C18柱进行柱层析分离，用体积分数为5％的乙腈水溶液洗脱，分离得到的馏分冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质D，收率为5.8％。
实施例4
一种头孢地尼杂质D的制备方法，包括以下步骤：
(1)室温下，称取头孢地尼5g，加入100mL纯水，开启搅拌，逐滴加入质量分数为6％的氨水直至头孢地尼刚好溶解，然后加入30mL质量分数为28％的双氧水，25℃下反应4h；
(2)反应结束后，用0.1mol/L盐酸调节pH至5，得到混合液；
(3)将步骤(2)所得的混合液上400mL C18柱进行柱层析分离，用体积分数为4％的乙腈水溶液洗脱，分离得到的馏分冷冻干燥，得到纯度为90％以上的头孢地尼杂质D，收率为7.4％。
实施例1～4制备得到的头孢地尼杂质D，HPLC检测图谱如图1所示，空白对照的HPLC检测图谱如图2所示，结构鉴定HNMR图谱、C13NMR图谱、ESI-MS图谱分别如图3、图4、图5所示。制备所得的头孢地尼杂质D的结构如下式：
Figure BDA0002254538460000051
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种头孢地尼杂质D的制备方法，其特征在于，所述制备方法为头孢地尼与双氧水反应，经分离纯化得到头孢地尼杂质D。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将头孢地尼加入纯水中，开启搅拌，逐滴加入氨水至头孢地尼溶解，然后加入双氧水，开始反应；
(2)反应结束后，用盐酸调节pH，得到混合液；
(3)将步骤(2)所得的混合液进行分离纯化，即得头孢地尼杂质D。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，相对于每克头孢地尼，纯水的用量为4～30mL，双氧水的用量为2～8mL。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为20～40℃，反应时间为3～5h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，氨水的质量分数为1％～10％，双氧水的质量分数为20％～30％。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，盐酸的浓度为0.1mol/L，pH调节至5。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，分离纯化操作为将步骤(2)所得的混合液进行柱层析分离，分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得头孢地尼杂质D。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离的洗脱液为体积分数为2％～5％的乙腈水溶液。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离采用400mL C18柱。
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