CN111087410A - 一种阿莫西林杂质g的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿莫西林杂质G的制备方法，属于药物化学领域。本发明阿莫西林杂质G的制备方法为D‑对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和阿莫西林反应，脱保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质G。本发明阿莫西林杂质G的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质G纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。

Description

一种阿莫西林杂质G的制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿莫西林杂质G的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
阿莫西林(Amoxicillin)属于β-内酰胺类抗生素，是一种半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。可用于溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。
阿莫西林杂质是在药品中没有任何药效作用的一类成分，且部分杂质有致癌和致畸性，这些杂质存在不良反应，严重影响用药安全，给用药者带来不可估量的风险。
国内对阿莫西林仿制药的制备工艺多样，造成其产生的杂质不一样，与原研药的工艺不同，其杂质含量、种类上也会有所差异，但国内对这些杂质产生机理、合成制备、分离纯化、药理都未能系统全面地进行研究，有些杂质存在多个互变异构体，受限于分离纯化技术难于得到单体杂质，得不到系统研究，造成仿制药质量明显差于原研药。因此，对杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，对国内药品质量提高有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种反应条件温和、所得产物纯度高的阿莫西林杂质G的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种阿莫西林杂质G的制备方法，其包括以下步骤：
由式(Ⅰ)所示D-对羟基苯甘氨酸制备式(Ⅱ)所示化合物；
式(Ⅱ)所示化合物与阿莫西林反应，制备式(Ⅲ)所示化合物；
由式(Ⅲ)所示化合物制备式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物即为阿莫西林杂质G；
Figure BDA0002332107040000021
阿莫西林杂质G的分子式为C24H26N4O7S，分子量为514.5。本发明制备阿莫西林杂质G的反应过程如下式所示：
Figure BDA0002332107040000022
本发明阿莫西林杂质G的制备方法为D-对羟基苯甘氨酸经氨基保护后和阿莫西林反应，脱保护后，经分离纯化得到阿莫西林杂质G。本发明阿莫西林杂质G的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质G纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为阿莫西林国家质量标准提升提供了技术基础。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：
(1)向D-对羟基苯甘氨酸中加入有机溶剂A，搅拌后加入强碱和二碳酸二叔丁酯，进行反应，然后去除有机溶剂A，得到式(Ⅱ)所示化合物；
(2)向步骤(1)所得式(Ⅱ)所示化合物中加入有机溶剂B，搅拌溶解后加入阿莫西林；然后加入三乙胺搅拌溶解，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，进行反应，得到式(Ⅲ)所示化合物；
(3)加入三氟乙酸，搅拌继续反应得到阿莫西林杂质G反应液；
(4)分离纯化步骤(3)所得阿莫西林杂质G反应液，得到阿莫西林杂质G。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，有机溶剂A为甲醇，强碱为氢氧化钠。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，按照每克D-对羟基苯甘氨酸中加入10mL有机溶剂A的比例，向D-对羟基苯甘氨酸中加入有机溶剂A；所述D-对羟基苯甘氨酸、强碱和二碳酸二叔丁酯的重量比为D-对羟基苯甘氨酸：强碱：二碳酸二叔丁酯＝1：0.24：1～1.5。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，反应的温度为室温，反应的时间为3小时。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，通过旋干去除有机溶剂A。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，有机溶剂B为DMSO。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，相对于每克D-对羟基苯甘氨酸，有机溶剂B的用量为5～20mL，阿莫西林的用量为1.5～2g，三乙胺的用量为0.5～0.7mL，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的用量均为0.25～0.5g；所示步骤(3)中，相对于每克D-对羟基苯甘氨酸，三氟乙酸用量为1mL。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，反应的温度为25～40℃，反应的时间为1～2h。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，搅拌继续反应的时间为0.5小时。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)为：采用C18柱分离纯化步骤(3)所得阿莫西林杂质G反应液，并采用多个浓度不同的乙腈水溶液进行洗脱，收集最后一次洗脱的洗脱液，进行干燥，得到阿莫西林杂质G。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述多个浓度不同的乙腈水溶液分别为用于首次洗脱的第一乙腈水溶液、用于第二次洗脱的第二乙腈水溶液、用于第三次洗脱的第三乙腈水溶液和用于第四次洗脱的第四乙腈水溶液；所述第一乙腈水溶液中乙腈的体积分数为1～2.9％，所述第二乙腈水溶液中乙腈的体积分数为3～4.9％，所述第三乙腈水溶液中乙腈的体积分数为5～6.9％，所述第四乙腈水溶液中乙腈的体积分数为7～9％。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述第一乙腈水溶液中乙腈的体积分数为2％，所述第二乙腈水溶液中乙腈的体积分数为4％，所述第三乙腈水溶液中乙腈的体积分数为6％，所述第四乙腈水溶液中乙腈的体积分数为8％。洗脱液的选择会影响所得阿莫西林杂质G的纯度和收率，研究表明，采用该特定浓度的洗脱液，所得阿莫西林杂质G的纯度和收率更高。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，C18的柱体积为400mL，所述第一乙腈水溶液、第二乙腈水溶液、第三乙腈水溶液和第四乙腈水溶液的体积均为2.5L。
作为本发明所述阿莫西林杂质G的制备方法的优选实施方式，所述步骤(3)中，收集最后一次洗脱的洗脱液，进行冷冻干燥，得到阿莫西林杂质G。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明阿莫西林杂质G的制备方法，反应条件温和，不涉及超低温反应，减少了工艺步骤，适用于实验室中试放大；制备得到的阿莫西林杂质G纯度达到95％以上，能满足质量研究需要，同时为头孢地尼国家质量标准提升提供了技术基础。
附图说明
图1为由本发明制备方法制备得到的阿莫西林杂质G的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0)；
图2为空白对照(乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液＝1:99)的HPLC检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0)；
图3为由本发明制备方法制备得到的阿莫西林杂质G的HNMR图谱；
图4为由本发明制备方法制备得到的阿莫西林杂质G的C13NMR图谱；
图5为由本发明制备方法制备得到的阿莫西林杂质G的ESI-MS图谱。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明阿莫西林杂质G的制备方法的一种实施例，本实施例所述阿莫西林杂质G的制备方法为：
(1)室温下，称取20g D-对羟基苯甘氨酸加入200mL甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠4.8g和二碳酸二叔丁酯20g，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，得到中间体，备用。
(2)室温下，向步骤(1)所得中间体中加入100mL DMSO，搅拌溶解，加入30g阿莫西林，加入三乙胺10mL搅拌溶解，再加入5g EDCI和5g HOBT反应，控制温度25℃反应1h，反应完毕,加入三氟乙酸20mL继续反应0.5h，得到阿莫西林杂质G反应液。
(3)将阿莫西林反应液上400mL C18柱,依次用体积分数为2％、4％、6％、8％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为分离得到的馏分，进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质G，纯度达到95％以上。收率为5.2％。
实施例2
本发明阿莫西林杂质G的制备方法的一种实施例，本实施例所述阿莫西林杂质G的制备方法为：
(1)室温下，称取20g D-对羟基苯甘氨酸加入200mL甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠4.8g和二碳酸二叔丁酯24g，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，备用。
(2)室温下，向步骤(1)所得中间体加入200mL DMSO搅拌溶解，加入36g阿莫西林，加入三乙胺12mL搅拌溶解，再加入7g EDCI和7g HOBT反应，控制温度35℃反应1.5h，反应完毕，加入三氟乙酸20mL继续反应0.5h，得到阿莫西林杂质G反应液。
(3)将阿莫西林反应液上400mL C18柱,依次用体积分数为1％、3％、5％、7％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为分离得到的馏分，进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质G，纯度达到95％以上。收率为4.8％。
实施例3
本发明阿莫西林杂质G的制备方法的一种实施例，本实施例所述阿莫西林杂质G的制备方法为：
(1)室温下，称取20g D-对羟基苯甘氨酸加入200mL甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠4.8g和二碳酸二叔丁酯30g，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，备用。
(2)室温下，向步骤(1)所得中间体加入400mL DMSO搅拌溶解，加入40g阿莫西林，加入三乙胺14mL搅拌溶解，再加入10g EDCI和10g HOBT反应，控制温度40℃反应2h，反应完毕,加入三氟乙酸20mL继续反应0.5h，得到阿莫西林杂质G反应液。
(3)将阿莫西林反应液上400mL C18柱,依次用体积分数为2.9％、4.9％、6.9％、9％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为分离得到的馏分，进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质G，纯度达到95％以上。收率为3.2％。
实施例4
本发明阿莫西林杂质G的制备方法的一种实施例，本实施例所述阿莫西林杂质G的制备方法为：
(1)室温下，称取20g D-对羟基苯甘氨酸加入200mL甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠4.8g和二碳酸二叔丁酯30g，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，备用。
(2)室温下，向步骤(1)所得中间体加入400mL DMSO搅拌溶解，加入36g阿莫西林，加入三乙胺14mL搅拌溶解，再加入10g EDCI和10g HOBT反应，控制温度35℃反应2h，反应完毕,加入三氟乙酸20mL继续反应0.5h，得到阿莫西林杂质G反应液。
(3)将阿莫西林反应液上400mL C18柱,依次用体积分数为2％、4％、6％、8％的乙腈水溶液各洗脱2.5L，收集最后一次洗脱的洗脱液，即为分离得到的馏分，进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质G，纯度达到95％以上。收率为3.8％。
实施例1～4制备得到的阿莫西林杂质G，HPLC检测图谱如图1所示，空白对照的HPLC检测图谱如图2所示，结构鉴定HNMR图谱、C13NMR图谱、ESI-MS图谱分别如图3、图4、图5所示。
上述HPLC检测阿莫西林杂质G以及空白对照的色谱条件参照欧洲药典9.0，具体如下表1。
表1
Figure BDA0002332107040000071
Figure BDA0002332107040000081
效果例1
本发明阿莫西林杂质G的制备方法中，分离纯化时洗脱液的浓度对所得产品中阿莫西林杂质G的纯度和收率都有影响。本效果例考察了洗脱液的浓度所带来的影响。考察的具体方法为：
(1)室温下，称取20g D-对羟基苯甘氨酸加入200mL甲醇中，开启搅拌，加入氢氧化钠4.8g和二碳酸二叔丁酯24g，开始反应3h，反应结束后，旋干甲醇，备用。
(2)室温下，向步骤(1)所得中间体加入200mL DMSO搅拌溶解，加入36g阿莫西林，加入三乙胺12mL搅拌溶解，再加入7g EDCI和7g HOBT反应，控制温度35℃反应1.5h，反应完毕得到阿莫西林杂质G反应液。
(3)将阿莫西林反应液上400mL C18柱,依次采用用于首次洗脱的第一乙腈水溶液、用于第二次洗脱的第二乙腈水溶液、用于第三次洗脱的第三乙腈水溶液和用于第四次洗脱的第四乙腈水溶液各2.5L进行洗脱，第一乙腈水溶液、第二乙腈水溶液、第三乙腈水溶液、第四乙腈水溶液中乙腈的体积分数如下表1所示；收集最后一次洗脱的洗脱液，即为分离得到的馏分，进行冷冻干燥，即得阿莫西林杂质G，其纯度和收率如表2所示。
表2
Figure BDA0002332107040000091
由表2可见，所述第一乙腈水溶液中乙腈的体积分数为2％，所述第二乙腈水溶液中乙腈的体积分数为4％，所述第三乙腈水溶液中乙腈的体积分数为6％，所述第四乙腈水溶液中乙腈的体积分数为8％时，阿莫西林杂质G的纯度和收率均达到最佳。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
由式(Ⅰ)所示D-对羟基苯甘氨酸制备式(Ⅱ)所示化合物；
式(Ⅱ)所示化合物与阿莫西林反应，制备式(Ⅲ)所示化合物；
由式(Ⅲ)所示化合物制备式(Ⅳ)所示化合物，式(Ⅳ)所示化合物即为阿莫西林杂质G；
Figure FDA0002332107030000011
2.如权利要求1所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向D-对羟基苯甘氨酸中加入有机溶剂A，搅拌后加入强碱和二碳酸二叔丁酯，进行反应，然后去除有机溶剂A，得到式(Ⅱ)所示化合物；
(2)向步骤(1)所得式(Ⅱ)所示化合物中加入有机溶剂B，搅拌溶解后加入阿莫西林；然后加入三乙胺搅拌溶解，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，进行反应，得到式(Ⅲ)所示化合物；
(3)加入三氟乙酸，搅拌继续反应得到阿莫西林杂质G反应液；
(4)分离纯化步骤(3)所得阿莫西林杂质G反应液，得到阿莫西林杂质G。
3.如权利要求2所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂A为甲醇，强碱为氢氧化钠。
4.如权利要求2或3所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，按照每克D-对羟基苯甘氨酸中加入10mL有机溶剂A的比例，向D-对羟基苯甘氨酸中加入有机溶剂A；所述D-对羟基苯甘氨酸、强碱和二碳酸二叔丁酯的重量比为D-对羟基苯甘氨酸：强碱：二碳酸二叔丁酯＝1：0.24：1～1.5。
5.如权利要求2所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，有机溶剂B为DMSO。
6.如权利要求2或5所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，相对于每克D-对羟基苯甘氨酸，有机溶剂B的用量为5～20mL，阿莫西林的用量为1.5～2g，三乙胺的用量为0.5～0.7mL，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的用量均为0.25～0.5g，；所示步骤(3)中，相对于每克D-对羟基苯甘氨酸，三氟乙酸用量为1mL。
7.如权利要求2所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应的温度为25～40℃，反应的时间为1～2h。
8.如权利要求2所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)为：采用C18柱分离纯化步骤(3)所得阿莫西林杂质G反应液，并采用多个浓度不同的乙腈水溶液进行洗脱，收集最后一次洗脱的洗脱液，进行干燥，得到阿莫西林杂质G。
9.如权利要求8所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述多个浓度不同的乙腈水溶液分别为用于首次洗脱的第一乙腈水溶液、用于第二次洗脱的第二乙腈水溶液、用于第三次洗脱的第三乙腈水溶液和用于第四次洗脱的第四乙腈水溶液；所述第一乙腈水溶液中乙腈的体积分数为1～2.9％，所述第二乙腈水溶液中乙腈的体积分数为3～4.9％，所述第三乙腈水溶液中乙腈的体积分数为5～6.9％，所述第四乙腈水溶液中乙腈的体积分数为7～9％。
10.如权利要求9所述的阿莫西林杂质G的制备方法，其特征在于，所述第一乙腈水溶液中乙腈的体积分数为2％，所述第二乙腈水溶液中乙腈的体积分数为4％，所述第三乙腈水溶液中乙腈的体积分数为6％，所述第四乙腈水溶液中乙腈的体积分数为8％。
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