CN110092799B - 一种环状化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环状化合物、其制备方法和应用。本发明提供了一种如式I所示的环状化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。本发明提供的环状化合物I呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点，具有较好的应用和推广价值。

Description

一种环状化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种环状化合物、其制备方法和应用。
背景技术
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。目前美国FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Atezolizumab(Tecentriq，治疗膀胱癌和非小细胞肺癌，是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂)、Avelumab(治疗默克细胞癌，是FDA批准的第二个PD-L1抑制剂)、Durvalumab(治疗尿路上皮癌，是FDA批准的第三个PD-L1抑制剂)。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。
因而，开发出更安全、高效的新型PD-1/PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳、生物利用度低等缺陷，进而提供了一种环状化合物、其制备方法和应用。该类化合物可作为PD-1/PD-L1抑制剂使用，且活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药，具有较好的应用和推广前景。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的环状化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药：
Figure BDA0001962202030000021
其中，所述的R1为
Figure BDA0001962202030000022
Figure BDA0001962202030000023
所述R6为
Figure BDA0001962202030000024
所述m为1、2或3；
所述的R2为-CN、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C4烷基(例如甲基)、或C1-C4烷氧基(例如甲氧基)；
所述的R3和R4各自独立地为氢、C1-C4烷基(例如甲基)、或、C1-C4烷氧基(例如甲氧基)；或者，R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且各自与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构，其中所述R7、R8各自独立地选自为氢、C1-C6烷基(优选C1-C4烷基，例如甲基)、C1-C6烷氧基(优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基)、或C1-C6卤代烷基(优选C1-C4卤代烷基，例如-CH2Cl或-CH2CH2Cl)；所述q为1、2或3；
所述R5为C1-C4亚烷基(例如为亚甲基或亚乙基)；
所述X为-CH＝、或-N＝；
所述Y为-CH2-、或-O-。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请中描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0001962202030000031
是指，相应的基团通过该位点与式I化合物中的其它片段、基团进行连接。
本发明中，所述的C1-C4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基，优选甲基和乙基。
本发明中，所述的C1-C4烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明中，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，所述的C1-C4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。
本发明中，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
本发明中，所述的C1-C6卤代烷基优选C1-C4卤代烷基，更优选-CH2Cl或-CH2CH2Cl。
本发明中，所述的C1-C4亚烷基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
本发明中，所述的“卤”各自独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟或氯)。
在本发明的某一优选方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
m为3。
在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所述的R2为C1-C4烷基。
在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所述的R3和R4各自独立地为氢或C1-C4烷基。
在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
当R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构时，所述的R7和R8为氢。
在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
当R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构，所述的R7和R8为氢时，所述的环状结构为
Figure BDA0001962202030000051
在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所述的R1为
Figure BDA0001962202030000052
Figure BDA0001962202030000053
m为3；
所述的R2为C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-C4烷基；或者，R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构；其中R7和R8为氢；
所述R5为C1-C4亚烷基。
在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：
所述的R1为
Figure BDA0001962202030000054
Figure BDA0001962202030000055
所述R6为
Figure BDA0001962202030000056
所述m为3；
所述R2为甲基；
R3和R4各自独立地为氢或甲基；或者R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且分别与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构，其中R7和R8为氢时，其中所述的环状结构为
Figure BDA0001962202030000061
所述R5为-CH2-或-CH2CH2-。
在某一方案中，所述的环状化合物I可为如下任一化合物：
Figure BDA0001962202030000062
Figure BDA0001962202030000071
Figure BDA0001962202030000081
本发明中，本领域技术人员可对环状化合物I中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的环状化合物I、其药学上可接受的盐或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-12～I-43。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的取代的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药的用量可为治疗有效量。
本发明所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了一种上述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
在所述的应用中，“PD-1/PD-L1抑制剂”是指可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答的物质。
所述的PD-1/PD-L1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；本发明所述的PD-1/PD-L1抑制剂也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-1/PD-L1的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的环状化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物中的应用。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式。
除非另有说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明所述的PD-1/PD-L1抑制剂可以单独使用，或与其他治疗剂例如Atezolizumab、或Avelumab、或Durvalumab联用，以增强这些治疗剂的效果。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述的式I化合物可作为PD-1/PD-L1抑制剂使用，且活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药；另外，该化合物制备方便、生产成本低，因而具有较好的应用和推广前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物I-16的制备
化合物I-16的合成路线如下：
Figure BDA0001962202030000141
将化合物I-16-11(1216mg,2mmol)溶于20毫升DMF中，加入TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，702mg,2.2mmol)和DIEA(N,N-二异丙基乙胺，1mL,6mmol)，室温搅拌反应，用TLC监控直至反应完全，旋干溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，将粗产物经制备型LC/MS纯化，得到化合物I-16，并经LCMS分析评估其纯度为98.5％。LC-MS：m/z，[M+H]+＝590。
化合物I-12～I-15、I-17～I-43的一般合成方法同实施例1。
效果实施例1生物学测定
目的
使用Cisbio公司的PD1/PD-L1结合测定试剂盒，使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术测定研究本发明式I所示化合物结合PD1/PD-L1的能力。
背景
在本报告中，我们使用CN105705489A中实施例202中目标化合物作为参考化合物，通过HTRF Assay在PD-L1上筛选了32个化合物。化合物起始浓度从10μM开始，3倍稀释、连续稀释10次，每个测试做两遍。
实验方法
I.准备用于分析的化合物
1.系列稀释化合物
1)将化合物稀释至最终浓度的100倍，在Echo平板(Labcyte，P-05525)中与100％DMSO反应。例如，如果需要最高抑制剂浓度为10μM，则在此步骤中制备1mM化合物的DMSO溶液。
2)通过将15μl转移至下一个孔中的30％的100％DMSO中来3倍稀释化合物，连续稀释10个稀释度。
3)加入30μl100％DMSO作为无化合物对照和不加酶对照。将板标为源板。
2.准备检测板
将200nl溶在DMSO中的化合物转移至Echo分析板。
II.测定反应
1.准备2×(即2倍)PD-L1酶溶液
2.准备2×PD1溶液
3.将2×PD-L1酶溶液转移到测定板上
分析板已含有200nl的化合物，加入5μL的2xPD-L1酶溶液到384孔测定板的每个孔中，在室温下孵育10分钟。
4.将2×PD1溶液转移到测定板上
加入5μl的2xPD1溶液到384孔测定板的每个孔中。
5.PD1/PD-L1结合
在25℃孵育60分钟。
6.准备检测混合物
在检测缓冲液中加入anti-tag1-Eu和Anti-tag2-XL665。
7.添加检测组合
添加10μL检测混合物的384孔板，在25℃孵育60分钟。
III.Envision读数
用HTRF方法，由Envision进行读数。
IV.曲线拟合
从Envision程序复制数据。
将转化值转换为抑制值。
抑制百分数＝(最大值-转化值)/(最大值-最小值)*100％。
“最大值”代表DMSO对照；“最小值”代表没有酶活的对照。
在XLfit excel插件版本5.4.0.8中拟合数据获取IC50值。
使用的公式是：
Y＝底部读数+(顶部读数-底部读数)/(1+(IC50/X)*HillSlope。
实验结果显示，本发明式I所示的环状化合物具有0.01nM-500nM范围的IC50值。其中，部分化合物显示了具有0.01nM-10nM范围的IC50值，部分化合物显示了具有10.01nM-500nM范围的IC50值，具体见下表1。
表1
Figure BDA0001962202030000171
Figure BDA0001962202030000181
因此，本发明所述式I化合物作为一种抑制PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物，具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，且因此可用于治疗与PD-1/PD-L1的相互作用相关的疾病，通过抑制PD-1/PD-L1的相互作用。
效果实施例2体外代谢稳定性测试
体外代谢稳定性实验评定化合物在一相代谢中的清除率，并能预测其在肝细胞和体内的固有清除率。我们通过体外代谢稳定实验评价了本发明所述部分化合物在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。其中对照化合物来源于CN106536515A实施例编号分别为1164、1250、1305的所述化合物。
此实验方法的具体操作步骤参考文献(汤明海，王海蓉，王春艳，叶昊宇.抗肿瘤化合物E7在不同种属肝微粒体酶中的体外代谢研究[J].中国中药杂志,2016第9期,1739-1743页)中所述的测定方法。
实验结果显示，本发明所述部分化合物相对于上述3个对照化合物，显示出了更优良的代谢稳定性，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
效果实施例3药物代谢动力学实验测试
SD大鼠单次静脉和口服分别给予本发明化合物和CN106536515A实施例编号为1250的对照化合物：
Figure BDA0001962202030000191
(编号CPD1250)。
研究目的：单次静脉注射(IV)和口服(PO)给予ICR小鼠本发明式I所示化合物、以及CPD1250，于不同时间点用微量采血方式采集血样，LC-MS/MS测定ICR小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数，考察各受试物在体内的药代动力学特征。
试验材料：供试品为本发明式I所示化合物的具体化合物I-16。
供试品制备：
给药溶液配制：先分别将各化合物直接溶解于DMSO(已精确称量)，分别配制成10mg/mL的储备液。接着计算并量取所需用量的CPD1250、式I-16所示化合物储备液，加入5％Solutol和注射用水进一步溶解，分别配成所需0.5mg/mL的均一溶液，用于口服或静脉给药，剩余储备液用于生物分析。
给药剂量及给药方式：
选定雄性ICR小鼠用于实验，按下表给药。口服组给药前禁食约14小时，给药后约4小时后恢复饲料。
表2：给药表
Figure BDA0001962202030000201
样本采集及处理：静脉组在给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，6h和24h，口服组在给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h，经颌下静脉或其他合适方式采血约30μL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于超低温冰箱。
数据分析：进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。
进行药代参数计算时，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。
Phoenix WinNonlin 7.0软件计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)、Cmax、Tmax、F。
动物处置：分组剩余动物采集空白血后安乐死；用于试验的动物在采集末次血液样品后安乐死。所有动物的处理均记录在实验记录中。
详细临床观察：给药前及给药后各时间点均未观察到明显异常症状。
药代动力学参数结果：
ICR小鼠分别静脉和口服给予本发明式I所示化合物的部分具体化合物后的药代动力学参数为：
在本试验条件下，ICR小鼠静脉给予1mg/kg CPD1250后的平均Cmax为187.33ng/mL，平均AUC(0-t)为604.55h*ng/mL；ICR小鼠口服给予5mg/kg CPD1250后的平均Cmax为220.18ng/mL，平均AUC(0-t)为1266.55h*ng/mL，CPD1250在小鼠的平均生物利用度为22.90％。
在本试验条件下，ICR小鼠静脉分别给予1mg/kg的化合物I-16后的平均Cmax为288.35ng/mL，平均AUC(0-t)为935.44h*ng/mL；ICR小鼠口服给予5mg/kg的化合物I-16后的平均Cmax为720.20ng/mL，平均AUC(0-t)为4418.30h*ng/mL，化合物I-16在小鼠的平均生物利用度为66.38％。
药代动力学研究结果显示，本发明所述化合物相对于对照化合物显示出了更好的药代动力学特征，口服生物利用度高，为进一步的临床前研究提供了重要依据。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003150222420000011
其中，所述的R1为
Figure FDA0003150222420000012
Figure FDA0003150222420000013
所述R6为
Figure FDA0003150222420000014
所述的m为1、2或3；
所述的R2为-CN、卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；
所述的R3和R4独立地为氢、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；或者，R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构，其中，所述R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷基；所述q为1、2或3；
所述R5为C1-C4亚烷基；
所述X为CH或N；
所述Y为-CH2-或-O-。
2.如权利要求1所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R2为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
和/或，当所述的R2为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；
和/或，当所述的R3为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R4为C1-C4烷氧基时，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R7为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当所述的R8为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当所述的R7为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当所述的R8为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
和/或，当所述的R7为C1-C6卤代烷基时，所述的C1-C6卤代烷基为C1-C4卤代烷基；
和/或，当所述的R8为C1-C6卤代烷基时，所述的C1-C6卤代烷基为C1-C4卤代烷基；
和/或，所述的R5为亚甲基或亚乙基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R2为卤素时，所述的卤素为氯；
和/或，当所述的R7为C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R8为C1-C6烷基，所述的C1-C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R7为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R8为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R7为C1-C6卤代烷基时，所述的C1-C6卤代烷基为-CH2Cl或-CH2CH2Cl；
和/或，当所述的R8为C1-C6卤代烷基时，所述的C1-C6卤代烷基为-CH2Cl或-CH2CH2Cl。
4.如权利要求1所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
m为3；
和/或，所述的R2为C1-C4烷基；
和/或，R3为氢或C1-C4烷基；
和/或，R4为氢或C1-C4烷基；
和/或，R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构，其中R7和R8为氢；
和/或，所述的R5为-CH2-或-CH2CH2-。
5.如权利要求4所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
m为3；
所述的R2为C1-C4烷基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4为氢或C1-C4烷基；
R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构，其中R7和R8为氢；
所述的R5为-CH2-或-CH2CH2-。
6.如权利要求4所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的R2为甲基；
和/或，R3为氢或甲基；
和/或，R4为氢或甲基；
和/或，R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且分别与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构为
Figure FDA0003150222420000031
和/或，所述的R5为-CH2-或-CH2CH2-。
7.如权利要求6所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的R2为甲基；
R3为氢或甲基；
R4为氢或甲基；
所述的R3和R4连成-CH2-(CR7R8)q-CH2-，并且分别与R3所连接的氮原子和R4所连接的碳原子共同形成环状结构为
Figure FDA0003150222420000041
所述的R5为-CH2-或-CH2CH2-。
8.如权利要求1所述的如式I所示的环状化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环状化合物I为如下任一化合物：
Figure FDA0003150222420000042
Figure FDA0003150222420000051
Figure FDA0003150222420000061
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1～8中任一项所述的环状化合物I或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
10.一种如权利要求1～8中任一项所述的环状化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物。
11.一种如权利要求1～8中任一项所述的环状化合物I或其药学上可接受的盐在制备PD-1/PD-L1抑制剂，或在制备免疫调节剂中的应用。
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