CN116514902A - 氘代拟肽类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有氘代拟肽类结构的化合物和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的用途。本发明提供的化合物与PF‑07321332相比具有更高的血浆峰浓度和更高的血浆中暴露，有更优异的体内药代动力学行为，更高的抗病毒活性。

Description

氘代拟肽类化合物及其用途
本申请要求申请日为2021年12月28日的中国专利申请CN202111629214.1、申请日为2022年05月30日的中国专利申请202210600995.X、申请日为2022年7月6日的中国专利申请CN 202210788379.1和申请日为2022年11月28日的中国专利申请CN202211508394.2的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及氘代拟肽类化合物以及所述化合物的用途。
背景技术
抗新冠病毒口服药PAXLOVID主要活性成分为PF-07321332(奈玛特韦)，通过抑制3CL蛋白酶来限制病毒复制。PAXLOVID目前临床试验剂量为每日两次，每次300毫克PF-07321332与100毫克利托那韦同时服用。
奈玛特韦存在PK成药性的缺陷：1)代谢稳定性较差，口服吸收不佳，需要与强效CYP3A4抑制剂同时服用，限制多种CYP酶代谢底物类药物的使用，并影响肝肾功能，增加老年人、患有基础疾病人群用药风险；2)P-糖蛋白底物，吸收较差，给药剂量较高。
改善药物代谢特性的一个潜在的有吸引力的策略是氘代修饰。氘代技术是通过同位素之间的转换，部分氢原子替换为氘原子，使药物分子理化性质得到改变，该效应被称为同位素效应。在这种方法中，人们试图减慢CYP介导的药物代谢，或者通过用氘原子取代一个或多个氢原子来减少不良代谢产物的形成。氘是氢的一种安全稳定的非放射性同位素。和未用氘原子修饰的药物分子相比，化学性质相同，现有药物的有效性和安全性都已经过验证，基于氢和氘对整个分子的影响微乎其微，不会影响药物的生物化学效力和选择性，最大程度的保留其有效性。
药物的氘代修饰是提高药物体内暴露量、降低药物不良代谢产物影响、提高药效的技术手段之一。药物分子中特定位置的氢原子被氘原子取代后，不仅保持药物的原有生物活性和选择性，碳氘键还会明显提高代谢稳定性，延长半衰期。与氘代前的药物相比可以降低用药剂量，提高用药安全性。PF-07321332可尝试通过氘代修饰改善代谢稳定性和药代动力学特征。
但是，由于代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短；另一方面，药物分子上某些位置的氢被氘取代也有极大难度。药物适合氘代的位点并非显而易见的，氘代效果也是不可预期的。因此氘代位点的选择对于改善药物的代谢稳定性以及药效至关重要。合理选择特定位点氘代修饰的情况下，氘赋予的结合强度增加可以积极影响药物的代谢特性，提高药物疗效、安全性和/或耐受性的潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有氘代拟肽类结构的化合物及其预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的氘取代化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构
其中，
R1～R15各自独立地为氢或氘；
Y1～Y14各自独立地为氢或氘；
且，R1～R15和Y1～Y14中至少有一个为氘原子。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R9中3-9个为氘原子；
优选的，R1～R9均为氘原子；
优选的，R1～R9中6个为氘原子；
优选的，R1～R9中3个为氘原子；
优选的，R1～R3或R4～R6或R7～R9为氘原子；
在本发明的一个优选实施方案中，R10～R15中3-6个为氘原子；
优选的，R10～R15均为氘原子；
优选的，R10～R15中3个为氘原子；
优选的，R10～R12或R13～R15为氘原子；
在本发明的一个优选实施方案中，Y1～Y14中2-14个为氘原子；
进一步优选的，Y13～Y14为氘原子。
以下为举例结构，包括但不限于下列结构式化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的第二方面，提供了如下式(IV),(VII)和(VIII)所示的中间体化合物或其盐：
其中Y7～Y14的定义如式(I)化合物所述；
其中R1～R15、Y1～Y6的定义如式(I)化合物所述；
其中R1～R15、Y1～Y14的定义如式(I)化合物所述；
在本发明的一个优选实施方案中，式(IV)化合物为在本发明的一个优选实施方案中，式(IV)化合物的盐为盐酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐；
在本发明的一个优选实施方案中，式(VII)化合物为
在本发明的一个优选实施方案中，式(VII)化合物的盐为钾盐、钠盐或锂盐。
在本发明的一个优选实施方案中，式(VIII)化合物为
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明的第三方面，本发明还提供一种制备式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的第四方面，本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，还包括其他药物，所述其他药物为CYP抑制剂。所述CYP抑制剂优选为利托那韦。
本发明的第五方面，本发明还提供本发明所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的疾病或病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的药物中的用途。
本发明的第六方面，本发明还提供一种预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或本发明所述药物组合物。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，可联合其他相关药物组合施用。
在一些实施例中，所述其他相关药物为CYP抑制剂，所述CYP抑制剂优选为利托那韦。
本发明的第七方面，本发明还提供一种药物，用于预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的病症，以及PAXLOVID适用的相关病症，其包括治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述的药物可联合其他相关药物组合施用。
在一些实施例中，所述其他相关药物为CYP抑制剂，所述CYP抑制剂优选为利托那韦。
在一些实施例中，所述药物优选单独使用。
在以上第五、六和七方面中：
在一些实施例中，所述RNA病毒为冠状病毒，优选为β冠状病毒，如SARS-CoV、SARS-CoV-2、MERS-CoV。
在一些实施例中，所述RNA病毒感染相关的疾病或病症为COVID-19。
在一些实施例中，所述RNA病毒感染相关的疾病或病症为新型冠状病毒感染或新型冠状病毒肺炎。
在一些实施例中，所述疾病或病症为新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疾病或病症；优选地，所述新型冠状病毒为新型冠状病毒野生株、新型冠状病毒Delta变异株、新型冠状病毒Omicron变异株。
在一些实施例中，所述新型冠状病毒Omicron变异株选自Omicron BA.1、OmicronBA.2、Omicron BA.4或Omicron BA.5变异株。
定义
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“晶型”，术语“晶型”是指晶体物质的某种晶格构型。本领域已知的是，晶型在制药中和稳定性、溶出性和机械性有关。相同物质的不同晶型通常具有其特有的不同物理性质的不同的晶格(例如晶胞)。不同的晶型可通过本领域已知的方法进行表征。例如，可通过固态表征方法例如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其它表征方法包括示差扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、动态蒸汽吸附(DVS)、固态NMR等。可以使用上述任一种方法对晶型进行表征，或者组合使用两种以上的方法进行表征。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“溶剂化物”，术语“溶剂化物”、“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“水合物”，术语“水合物”是指水分子以配位键或共价键与化合物中的阳离子或阴离子结合，或指水离子不直接与阳离子或阴离子结合而是以一定比例存在于固体晶格的确定位置而形成的物质。
除另有规定外，术语“治疗有效量”是指在给予有需要的患者时足以有效治疗本发明所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
本发明的有益效果为：
本发明的目的是提供一种代谢稳定性和药代动力学性质更佳，药效和安全性更高的抗病毒药物，服用剂量比现有药物更低，可以降低利托那韦等CYP强效抑制剂的联用剂量，或者单独给药。从而提高药物的有效性、降低患者的用药风险、及改善用药的依从性。
所述化合物可通过下述步骤制备：
其中R1～R15、Y1～Y14的定义同前所述。
第一步：氨基保护的叔亮氨酸化合物(Ⅱ)与氮杂双环化合物(Ⅲ)进行酰胺缩合反应制得化合物(Ⅴ)；
第二步：化合物(Ⅴ)经水解得到化合物(Ⅵ)；
第三步：化合物(Ⅵ)经酸性条件脱去Boc保护基，再与三氟乙酸或三氟乙酸衍生物反应得到三氟乙酸酰胺类化合物(Ⅶ)；
第四步：化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅳ)进行缩合反应制备得到化合物(Ⅷ)；
第五步：化合物(Ⅷ)经脱水反应得到目标产物氘取代化合物(Ⅰ)。
其中，第一步和第四步的缩合反应选用溶解性较佳且性质稳定的溶剂或混合溶剂，包括不限于N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、丙酮、丁酮、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、纯化水等；选用的缩合剂包括但不限于1-羟基苯并三氮唑、二氯亚砜、三氯氧磷、2-羟基吡啶-N-氧化物、二环己基碳二亚胺、EDCI、HATU等；反应选用的缚酸剂包括不限于碳酸钾、碳酸钠、三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸铯等；反应温度范围0℃～60℃，优选15℃～35℃。
第二步水解反应采用水为溶剂或水与相溶性较好的混合溶剂，与水相溶性较好的溶剂包括不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、丁酮、二氧六环、环丁砜、二甲基亚砜、乙腈等；催化剂采用碱或酸，包括不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸等；反应温度范围0℃～60℃，优选15℃～35℃。
第三步采用酸性条件下反应脱保护基，溶剂为单一或混合溶剂，包括不限于二氯甲烷、二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮等；选用的酸包括不限于盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，高碘酸，氢溴酸等；选用的三氟乙酰化试剂包括不限于三氟乙酸、三氟乙酸钠、三氟乙酸钾、三氟乙酸镁、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸苯酯、三氟乙酸酐等；反应温度范围5℃～80℃，优选15℃～65℃。
第五步脱水反应选用溶剂包括不限于二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、苯甲醚、正己烷、环己烷、正庚烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；选用的脱水剂包括不限于二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、五氧化二磷、醋酸酐、三氟乙酸酐、伯吉斯试剂、苯磺酸酐、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等；反应温度范围10℃～80℃，优选15℃～35℃。
文中描述的不同位点氘代产物可以采用不同的化合物作为起始反应物制备，如下所示结构：
氨基保护的叔亮氨酸化合物(Ⅱ)可以为下述化合物A、化合物D、化合物G或化合物J；
氮杂双环化合物(Ⅲ)可以为下述化合物B、化合物E、化合物H或化合物K；
化合物(Ⅳ)可以为下述化合物C或化合物F；
/>
氘代药物(1)的制备：
氘代药物(2)～(31)可采用化合物A或化合物D或化合物G或化合物J作为氨基保护的叔亮氨酸化合物(Ⅱ)，采用化合物B或化合物E或化合物H或化合物K作为氮杂双环化合物(Ⅲ)，采用化合物C或化合物F作为化合物(Ⅳ)通过上述制备方法进行制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1
(1R,2S,5S)-N-{(S)-1-氰基-2-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基-5,5-二氘]乙基}-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，氘代药物(7)的制备
合成路线如下：
化合物C-2的制备
将化合物C-3(9.0g，28.6mmol)和氘代甲醇(MeOD,72ml)加入反应瓶中，搅拌溶解后加入氯化钴(2.23g，17.2mmol)，降温至0℃，30min内分批加入硼氘化钠(4.79g，114.4mmol)，加毕后转移至室温反应24h。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，减压蒸馏，使用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，减压浓缩后得化合物C-2(3.73g)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),1.83-1.86(2H,m),2.11-2.15(1H,m),2.44-2.51(2H,m),3.74(3H,s),4.31-4.33(1H,m),5.47(1H,br s),5.94(1H,br s).LCMS m/z311.0[M+Na]+.
化合物C-1的制备
将化合物C-2(3.7g，12.8mmol)与氨甲醇溶液(7M，18.5ml)加入反应瓶中，室温反应60h。减压浓缩得化合物C-1(3.5g)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ1.47(9H,s),1.73-1.78(1H,m),1.85-1.89(1H,m),2.02-2.07(1H,m),2.34-2.37(1H,m),2.48-2.50(1H,m),4.10-4.12(1H,m).LCMS m/z 296.0[M+Na]+.
化合物C的制备
将化合物C-1(3.4g，12.4mmol)与异丙醇(30ml)加入反应瓶中，然后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(5.5M，10ml)，50℃反应4h后，冷却至室温搅拌过夜，减压浓缩后得化合物C(2.12g)。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ1.68-1.90(1H,m),2.00-2.11(2H,m),2.43-2.45(1H,m),2.75-2.80(1H,m),4.04-4.05(1H,dd).LCMS m/z 195.9[M+Na]+.
中间体4-(7)的制备
将2-羟基吡啶-N-氧化物(0.37g)加入到中间体3-(7)(6.00g)和化合物C(3.34g)的丁酮(60ml)溶液中，0℃下搅拌下，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(7ml)，和EDCI(3.1g)。室温下搅拌20h，将反应液用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚(1:1,60ml)稀释，然后用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)进行洗涤后，将有机相再用1M稀盐酸水溶液(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)，减压浓缩后得中间体4-(7)(6.0g)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,s),0.98(9H,s),1.02(3H,s),1.37(1H,d),1.48-1.50(2H,m),
1.60-1.64(1H,m),1.91-1.99(1H,m),2.10-2.14(1H,m),2.37-2.43(1H,m),3.66(1H,d),3.88-3.90(1H,m),4.28-4.32(2H,m),4.42(1H,d),7.03(1H,br s),7.31(1H,brs),7.53(1H,s),8.29(1H,d),9.41(1H,d).LCMS m/z
542.1[M+Na]+.
氘代药物(7)的制备
将中间体4-(7)(1.2g，2.3mmol)与二氯甲烷(6ml)加入反应瓶中，搅拌下加入N-甲基吗啉(0.94g)，然后加入三氟乙酸酐(0.97g)室温反应2h。加入纯化水淬灭反应，分相后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，将有机相减压浓缩。加入甲基叔丁基醚(12ml)打浆1h，过滤。滤饼用醋酸异丙酯(3.5ml)溶解后，加入正己烷(30ml)，搅拌过夜，纯化，并在50℃真空干燥4h后得氘代药物(7)(0.7g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,s),0.98(9H,s),1.03(3H,s),1.31(1H,d),1.56-1.58(1H,dd),1.66-1.72(2H,m),2.05-2.09(1H,m),2.12-2.17(1H,m),2.37-2.43(1H,m),3.69(1H,d),3.90-3.92(1H,m),4.16(1H,s),4.41(1H,d),4.95-4.99(1H,m),7.65(1H,s),9.03(1H,d),9.41(1H,d).LCMS m/z 502.2[M+H]+。
实施例2
(1R,2S,5S)-3-[(S)-3,3-二(三氘代甲基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基-4,4,4-三氘]-N-{(S)-1-氰基-2-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基-5,5-二氘]乙基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，氘代药物(3)的制备合成路线如下：
化合物A的制备
向1M氢氧化钠水溶液(18mL)中加入二氧六环(12mL)和化合物A-1(1.52g)，0℃下，向反应液中滴加Boc2O(2.25g)，滴加完毕后0℃搅拌5min，升至室温搅拌13h。将反应液减压浓缩蒸除二氧六环，用1M稀盐酸水溶液将反应液pH调至2-3，用乙酸乙酯(30ml)萃取，将有机相用饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩至干后得化合物A(1.8g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.38(9H,s),3.73(1H,d),6.78(1H,d),12.11(1H,brs).
中间体1-(3)的制备
将化合物A(1.78g)和化合物E即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.58g)和HATU(3.21g)加入到乙腈(30ml)和DMF(3ml)中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(3.0g)。室温下搅拌20h，减压浓缩至无液体流出，向浓缩物中加入乙酸乙酯(10ml)，用纯化水(10ml)洗涤，用1M稀盐酸水溶液(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，减压浓缩后得中间体1-(3)(2.3g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,s),1.01(3H,s),1.35(9H,s),1.41(1H,d),1.49-1.55(1H,m),3.65(3H,s),3.79(1H,dd),3.93(1H,d),4.05(1H,d),4.21(1H,s),6.73(1H,d).
中间体2-(3)的制备
将中间体1-(3)(2.2g)溶于四氢呋喃(10ml)，向其中加入氢氧化锂(0.56g)的水溶液(3ml)，室温搅拌4h。向反应液中加入水(50ml)后减压浓缩，用1M稀盐酸水溶液将反应液pH调至2-3，用乙酸乙酯(30ml)萃取，将有机相用饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩至得中间体2-(3)(2.0g)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,s),1.01(3H,s),1.35(9H,s),1.38-1.40(1H,d),1.46-1.52(1H,m),3.77(1H,dd),3.91(1H,d),4.04(1H,d),4.12(1H,s),6.67(1H,d),12.64(1H,s).
中间体3-(3)的制备
将中间体2-(3)(2.0g)加入氯化氢乙酸乙酯溶液(20ml)中，室温搅拌反应3h，减压浓缩至干。向浓缩物中加入乙酸乙酯(5ml)打浆1h，过滤，用乙酸乙酯(5ml)洗涤滤饼，将滤饼干燥得1.3g。
将该滤饼(1.3g)、三乙胺(1.8g)和三氟乙酸乙酯(1.3g)加入到甲醇(7ml)中，室温搅拌20h，减压浓缩至干。向浓缩物中加入水(20ml)，用1M稀盐酸水溶液将水相pH调至2-3，用乙酸乙酯(30ml)萃取，将有机相用饱和氯化钠洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得中间体3-(3)(1.2g)。
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.83(3H,s),1.01(3H,s),1.43(1H,d),1.53(1H,dd),3.72(1H,d),3.85(1H,dd),4.15(1H,s),4.43(1H,d),9.41(1H,d),12.73(1H,br s).
中间体4-(3)的制备
中间体4-(3)的制备参照实施例1中间体4-(7)的制备方法，合成操作中需将中间体3-(7)替换为中间体3-(3)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,s),1.02(3H,s),1.39(1H,d),1.48-1.52(2H,m),1.61-1.67(1H,m),1.91-1.96(1H,m),2.12-2.16(1H,m),2.37-2.43(1H,m),3.68(1H,d),3.87-3.91(1H,m),4.29-4.31(2H,m),4.42(1H,d),7.03(1H,br s),7.31(1H,br s),7.53(1H,s),8.28-8.29(1H,d),9.40(1H,d).LCMS m/z 551.1[M+Na]+.氘代药物(3)的制备
氘代药物(3)的制备参照实施例1氘代药物(7)的制备方法，合成操作中需将中间体4-(7)替换为中间体4-(3)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.85(3H,s),1.03(3H,s),1.31-1.32(1H,d),1.55-1.58(1H,dd),1.65-1.72(2H,m),2.04-2.09(1H,m),2.11-2.17(1H,m),2.36-2.43(1H,m),3.69(1H,d),3.90-3.92(1H,m),4.16(1H,s),4.41(1H,d),4.94-4.99(1H,m),7.65(1H,s),9.03(1H,d),9.41(1H,d).LCMS m/z 511.2[M+H]+.
实施例3
(1R,2S,5S)-3-[(S)-3,3-二(三氘代甲基)-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基-4,4,4-三氘]-N-{(S)-1-氰基-2-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙基}-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，氘代药物(5)的制备
合成路线如下：
中间体4-(5)的制备
中间体4-(5)的制备参照实施例1中间体4-(7)的制备方法，合成操作中需将中间体3-(7)替换为中间体3-(3)，将化合物C替换为化合物F。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.84(3H,s),1.02(3H,s),1.39(1H,d),1.47-1.52(2H,m),1.60-1.67(1H,m),1.91-1.96(1H,m),2.13-2.16(1H,m),2.37-2.43(1H,m),3.00-3.05(1H,m),3.12-3.15(1H,m),3.68(1H,d),3.87-3.90(1H,m),4.28-4.31(2H,m),4.42(1H,d),7.03(1H,br s),7.31(1H,br s),7.53(1H,s),8.28(1H,d),9.40(1H,d).LCMS m/z 549.1[M+Na]+.
氘代药物(5)的制备
氘代药物(5)的制备参照实施例1氘代药物(7)的制备方法，合成操作中需将中间体4-(7)替换为中间体4-(5)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.87(3H,s),1.04(3H,s),1.31-1.34(1H,d),1.56-1.59(1H,dd),1.66-1.73(2H,m),2.05-2.09(1H,m),2.12-2.17(1H,m),2.37-2.42(1H,m),3.02-3.06(1H,m),3.11-3.17(1H,m),3.70(1H,d),3.90-3.92(1H,m),4.17(1H,s),4.40(1H,d),4.95-4.99(1H,m),7.68(1H,s),9.02(1H,d),9.40(1H,d).LCMS m/z509.2[M+H]+.
氘代药物(1)、氘代药物(2)、氘代药物(4)及氘代药物(6)的制备均参考以上实施例的制备方法，这些化合物的质谱数据如下：
/>
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
试验例1、肝微粒体代谢稳定性试验
(1)目的：
本实验采用大鼠，小鼠，人，犬和猴肝微粒体评价本发明化合物的代谢稳定性。
(2)试剂：
混合人肝微粒体，购于美国Corning公司；
混合雄性SD大鼠肝微粒体，购于美国Corning公司；
混合雄性ICR小鼠肝微粒体，购于美国Corning公司；
混合Beagle犬肝微粒体，购于美国Xenotech公司；
混合食蟹猴肝微粒体，购于RILD公司；
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，购于德国罗氏公司；
乙腈(色谱纯)，购于德国Merck公司。
(3)肝微粒体孵育体系：
每个孵育体系总体积为100μL，介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)，包括终浓度为0.50mg/mL的肝微粒体蛋白、3.00μM的待测化合物和1.00mM的NADPH，采用37℃水浴进行孵育，分别在反应0、5、15、30、45、60min后加入同体积冰冷乙腈终止反应。阴性对照采用相应种属的热失活肝微粒体进行孵育，孵育时间点分别为0、15、60min。采用LC/MS/MS方法检测待测化合物的剩余含量。所有孵育样本均为双样本。
(4)数据处理：
使用Excel软件，以孵育体系中药物的ln剩余率对孵育时间作图，进行线性回归得到斜率k，计算半衰期T1/2(min)、固有清除率CLint(mL/min/kg)、肝清除率CLhb(mL/min/kg)和剩余率Remaining(T＝60min)值。
(5)结果
注：-，无法计算。
从上表中可以看出与非氘代化合物PF-07321332相比，氘代药物(7)在五个种属的肝微粒体中均具有更好的代谢稳定性，稳定性均显著优于PF-07321332，半衰期显著延长、清除率显著降低。氘代药物(5)相较于PF-07321332也均有改善。表明本发明氘代药物具有更低的药物服用剂量、减少或避免与利托那韦联用及每日仅需服药一次的成药潜力。
试验例2、体内药代动力学实验
(1)目的：
本实验评价本发明化合物在大鼠和食蟹猴体内的代谢稳定性，以及经口服给药后的体内药代动力学的评估。
(2)试剂及试验动物：
Waters ACQUITY UPLC超高效液相系统(Waters公司)；
Xevo-TQ XS三重四级杆质谱仪(Waters公司)；
Phenix Winnolin药动学软件(V8.0，美国Certara公司)；
R320低速冷冻离心机(北京白洋医疗器械)；
TGL-16M高速台式冷冻离心机(湘仪仪器有限公司)；
MS105电子分析天平(梅特勒-托利多(上海)有限公司)；
吐温80(Tween 80)，购于Sigma公司；
甲基纤维素(MC)，购于Sigma公司；
SD大鼠购于北京维通利华试验动物技术有限公司；
食蟹猴购于海南新正源生物技术有限公司。
(3)大鼠体内药代动力学实验方法
(3.1)药液配制：
2％Tween 80:98％0.5％MC水溶液(V：V)。
(3.2)给药方案：
健康成年雄性SD大鼠6只(每组3只动物)，禁食过夜(自由饮水)后灌胃给予PF07321332及氘代药物(7)10mg/kg，给药体积为10mL/kg。于给药前及给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24h由颈静脉采血0.2mL，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。建立LC-MS/MS法测定血浆中的原形药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线，采用WinNonlin 7.2软件计算主要药动学参数。
大鼠药代动力学参数(po)
注：Tmax*用中位数(最小值，最大值)表示
从上表中可以看出与非氘代化合物PF-07321332相比，灌胃给药后氘代药物(7)具有更高的血浆峰浓度和更高的血浆中暴露，说明氘代药物(7)具有更优异的体内药代动力学行为。在临床上具备服用剂量比PF-07321332更低、或减少利托那韦联用量以至不需要与利托那韦联用的应用潜力，从而能够扩大临床使用人群，减轻或减少不良反应。
(4)食蟹猴体内药代动力学研究
(4.1)药液配制：
2％Tween 80:98％0.5％MC水溶液(V：V)。
(4.2)给药方案：
健康成年食蟹猴8只，雌雄各半，禁食过夜(自由饮水)，随机分为4组，分别进行单药灌胃和联合利托那韦(Ritonavir)灌胃给药，给药5mL/kg[溶媒为2％Tween 80:98％0.5％MC水溶液(V：V)]；于给药后0.25、0.5、1、2、4、8、10、24、32、48h，分别从猴四肢静脉取血1mL置于K2-EDTA抗凝管中，置于湿冰中，4℃离心分离血浆，血浆转移分装于2.0mL离心管中立即置于-80℃冰箱保存。采用LC-MS/MS法测定血浆中待测化合物浓度。
食蟹猴药代动力学参数(po)
经口灌胃后，氘代药物(7)单用组暴露量显著高于PF-07321332单用组，Cmax和AUClast分别为PF-07321332的7.32和3.31倍；氘代药物(7)单用组比PF-07321332+利托那韦联用组暴露量高，Cmax和AUClast分别为1.40和1.76倍。与利托那韦联用后，氘代药物(7)暴露量显著提高，为单用组的4.47倍计(AUClast计)。
结果表明本发明化合物有良好的体内药代动力学，具有更低服药剂量或无需与利托那韦联合用药的潜力。
试验例3、对人CYP3A4代谢酶的代谢稳定性试验
(1)目的：
本实验采用人重组CYP3A4同工酶孵化法，检测本发明化合物在人CYP3A4孵育体系中的代谢稳定性。
(2)试剂：
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，购于德国罗氏公司；
乙腈(色谱纯)，购于德国Merck公司；
人CYP3A4重组酶购于美国BD Gentest公司。
(3)重组酶孵育实验：
每个孵化体系总体积为100μL，介质为100mM磷酸缓冲液(PBS，pH7.4)，包括终浓度为3.0μM的待测化合物和1.0mM的NADPH，采用37℃水浴进行孵化。预孵化3min后，向缓冲液-底物-辅助因子混合物中加入CYP3A4重组酶蛋白起始反应，浓度为50pmol/mL，反应60min后加入同体积冰冷乙腈终止反应。所有孵化样本均为双样本。
(4)数据处理：
采用试验例1同样的方式分析和处理数据。
氘代药物(7)、氘代药物(5)和PF07321332在人CYP3A4重组酶中的T1/2、固有清除率Clint(CYP450)
/>
结果表明氘代药物(7)在人CYP3A4重组酶中稳定性显著优于阳性对照化合物PF-07321332；氘代药物(5)亦有改善。
试验例4、SARS-CoV-2病毒Mpro酶学抑制测试
(1)目的：
采用体外酶学试验，检测氘代药物对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)野生型WT和P132H突变Mpro蛋白酶的抑制活性。选用PF-07321332作为阳性对照化合物。
(2)试剂：
蛋白和底物：SARS-CoV-2Mpro蛋白酶野生型和P132H突变型由上海药明康德新药开发有限公司克隆表达。蛋白保存在-80℃中。蛋白酶底物由GenScrip公司合成，底物序列为KTSAVLQSGFRKM。底物保存在-20℃中。
仪器：液体工作站(Labcyte，型号：Echo655)、Multidrop分液仪(Thermo，型号：Multidrop combi)、生化培养箱(Binder，型号：KT115)和酶标仪(Molecular Devices，型号：SpectraMax M4)。
试剂：Tris-HCl(pH 7.3)、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM TCEP和0.1％BSA。
(3)实验步骤：
化合物用DMSO进行1:3系列稀释10个浓度点，每个浓度双复孔，加入实验板中。受试化合物起测浓度为5μM。阴性对照孔含有酶和底物，但不含化合物，作为无抑制作用对照。阳性对照孔含有底物、酶和高浓度的PF-07321332，作为100％抑制作用对照。将Mpro蛋白酶加入含化合物的实验板中，室温和化合物共培养30分钟；然后加入反应底物在30℃恒温培养箱共孵育60分钟。用多功能酶标仪读板检测荧光读数。
(4)数据处理：
采用GraphPad Prism软件分析计算化合物对Mpro蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)值。
(5)结果：
由上述结果可知，氘代药物(7)对SARS-CoV-2野生型Mpro蛋白酶、变异株Omicron常见突变P132H蛋白酶均具有良好抑制活性，均优于阳性对照化合物PF-07321332。
试验例5、SARS-CoV-2病毒CPE活性评价
(1)目的：
通过细胞病变试验(CPE)评价受试化合物在Vero细胞中的抗SARS-CoV-2病毒活性。
(2)实验步骤：
a.CC50测定：
受试化合物用DMSO进行1:3倍比稀释，起始浓度为100μM，每个浓度三复孔，加入96孔培养板中；同时每孔加入2μM CP100356。用化合物处理Vero细胞3Day，评估待测化合物对Vero细胞增殖的影响。细胞以4000/孔密度接种于96孔培养板。将细胞在37℃、5％CO2、饱和湿度条件下孵育3天。
使用基于ATP的细胞增殖检测试剂盒(Cell Titer Glo,Promega Corporation)检测细胞增殖情况。细胞在室温平衡30分钟后用Cell Titer Glo试剂处理。然后将培养皿用铝箔覆盖并振荡15分钟，使其充分混合和裂解。使用多功能酶标仪(Tecan Infinite M200)进行化学发光检测。设定空白孔(blank，无细胞)及DMSO对照孔。
b.EC50测定：
WT、Omicron BA.1、BA.4、BA.5毒株：受试化合物用DMSO进行1:2倍比稀释，12个浓度点，起始浓度为10μM，每个浓度双复孔，加入96孔培养板中；同时每孔加入2μM CP100356；
Omicron BA.2毒株：受试化合物用DMSO进行1:2倍比稀释，6个浓度点，起始浓度为1.25μM，每个浓度4复孔，加入96孔培养板中；同时每孔加入2μM CP100356；
板中加入100CCID50 SARS-CoV-2病毒(WT、Omicron BA.1、BA.2、BA.4、BA.5)；
板中加入Vero细胞，于5％CO2、37℃培养箱中培养3～4天。设置细胞对照(细胞，无化合物处理或病毒感染)和病毒对照(细胞感染病毒，无化合物处理)。显微镜下观察和记录细胞病变效应(CPE)，计算EC50。
(3)数据处理：
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：
IR(％)＝[1-(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照)]×100％。采用GraphPadPrism软件进行作图、数据分析及IC50计算。
RLU即相对光单位(relative light unit)。
(4)结果：
结果显示，在加入2μM P-gp抑制剂CP100356情况下，0.04～100μM氘代药物(7)、氘代药物(5)对Vero细胞增殖均无影响，两个化合物CC50＞100μM。
在加入2μM P-gp抑制剂CP100356情况下，PF-07321332、氘代药物(5)和(7)对WT、Omicron BA.1等毒株的抗病毒活性如下：
在加入2μM P-gp抑制剂CP100356情况下，PF-07321332、氘代药物(7)对OmicronBA.2、BA.4和BA.5等毒株的抗病毒活性如下：
氘代药物(7)对SARS-CoV-2野生型及变异株Omicron BA.1、Omicron BA.2、Omicron BA.4和OmicronBA.5均有良好抑制活性，优于阳性对照化合物PF-07321332；氘代药物(5)对SARS-CoV-2野生型及变异株Omicron BA.1均有良好抑制活性，优于阳性对照化合物PF-07321332。
试验例6、体内抗SARS-CoV-2病毒活性研究
(1)目的：
通过hACE2转基因小鼠攻毒试验评价受试化合物在小鼠体内的抗SARS-CoV-2病毒活性。
(2)实验步骤：
采用雄性ACE2转基因人源化小鼠(CAG-hACE2-IRES-Luc-Tg小鼠，12周龄，NM-TG-200002，购自上海南方模式生物科技股份有限公司)进行攻毒试验。BSL-3实验室中，感染组小鼠经滴鼻接种1×104PFU SARS-CoV-2病毒(Pubmed No：MT627325)，后分为溶媒组(Vehicle)、氘代药物(7)治疗组(300mg/kg，BID)以及阳性对照化合物PF-07321332(300mg/kg，BID)治疗组。同时设假染毒对照组。动物每天给药两次，连续给药7次。每天监测动物状态、体重。染毒72h末次给药2h后，记录小鼠体重后全部小鼠实施安乐死，取肺脏。肺脏组织抽提RNA后进行qPCR评价肺部病毒载量。
(3)观察指标及数据处理：
a.记录小鼠体重及异常情况，每天1次，如出现小鼠状态萎靡、体温降低、毛色蓬乱、弓背静卧等异常状况及时记录。
b.检测每只小鼠肺部病毒载量。
结果以均值±标准误差(MEAN±SEM)表示。利用Prism进行数据分析。当P＜0.05认为有显著性差异。
(4)结果：
a.攻毒后Vehicle组小鼠体重从Day 1～Day 4呈下降趋势，Day 4体重变化为-13.4％；氘代药物(7)对攻毒后小鼠体重具有维持作用，Day4体重变化为-2.6％，优于阳性对照化合物PF-07321332(-8.2％)。
小鼠体重(g)
b.攻毒后Vehicle组小鼠肺部病毒载量为1.85E+07copies/g，300mg/kg氘代药物(7)连续7次给药后显著降低为3.23E+06copies/g，较Vehicle组降低82.6％；同剂量PF-07321332连续7次给药后降低为5.50E+06copies/g，较Vehicle组降低70.3％。
小鼠肺部病毒载量(copy/g lung)
Groups Mean SEM P
Vehicle 1.85E+07 5.26E+06 —
PF-07321332 5.50E+06 2.36E+06 0.0541
氘代药物(7) 3.23E+06* 2.22E+06 0.0281
与Vehicle组相比，*P＜0.05
结果表明，氘代药物(7)对小鼠体重具有优于阳性对照化合物PF-07321332的体重维持以及降低肺部病毒载量的作用，提示氘代药物(7)体内抗SARS-CoV-2病毒活性要好于阳性对照化合物PF-07321332。

Claims (10)

1.一种如下式(I)所示的氘代化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构
其中，
R1～R15各自独立地为氢或氘；
Y1～Y14各自独立地为氢或氘；
且，R1～R15和Y1～Y14中至少有一个为氘原子。
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1～R9中3-9个为氘原子；优选的，R1～R9均为氘原子；优选的，R1～R9中6个为氘原子；优选的，R1～R9中3个为氘原子；优选的，R1～R3或R4～R6或R7～R9为氘原子。
3.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R10～R15中3-6个为氘原子；优选的，R10～R15均为氘原子；优选的，R10～R15中3个为氘原子；优选的，R10～R12或R13～R15为氘原子。
4.权利要求1～3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y1～Y14中2-14个为氘原子；进一步优选的，Y13～Y14为氘原子。
5.根据权利要求1～3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，结构如下所示：
6.一种药用组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，其包含有效量的权利要求1～5中任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其特征在于该药物组合物还包括其他药物，所述其他药物为CYP抑制剂；优选的，CYP抑制剂为利托那韦。
8.权利要求1～5中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求6-7的药用组合物在制备预防和/或治疗对3CL蛋白酶抑制剂敏感的RNA病毒感染引起的疾病或病症，以及PAXLOVID适用的相关病症的药物中的用途；
优选的，所述RNA病毒为冠状病毒；优选为β冠状病毒；进一步优选为：SARS-CoV、SARS-CoV-2或MERS-CoV。
9.权利要求8所述的用途，其中，所述疾病或病症为新型冠状病毒SARS-CoV-2感染引起的疾病或病症；
优选的，所述新型冠状病毒为新型冠状病毒野生株、新型冠状病毒Delta变异株、新型冠状病毒Omicron变异株；
进一步优选的，所述新型冠状病毒Omicron变异株选自Omicron BA.1、Omicron BA.2、Omicron BA.4或Omicron BA.5变异株。
10.化合物或其盐，所述结构如下式(VII)和(VIII)所示：
其中R1～R15、Y1～Y6的定义如权利要求1-5任一项式(I)化合物所述；
其中R1～R15、Y1～Y14的定义如权利要求1-5任一项式(I)化合物所述；
优选的，式(VII)化合物为
优选的，式(VII)化合物的盐为钾盐、钠盐或锂盐；
优选的，式(VIII)化合物为
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