EA023223B1 - ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ - Google Patents

ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA023223B1
EA023223B1 EA201291172A EA201291172A EA023223B1 EA 023223 B1 EA023223 B1 EA 023223B1 EA 201291172 A EA201291172 A EA 201291172A EA 201291172 A EA201291172 A EA 201291172A EA 023223 B1 EA023223 B1 EA 023223B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
heterocyclyl
compound
Prior art date
Application number
EA201291172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291172A1 (ru
Inventor
Керим Бабаоглу
Константин Г. Буджамра
Юджин Дж. Айсенберг
Хон Чун Хуэй
Ричард Л. Макман
Джей П. Пэрриш
Майкл Санджи
Оливер Л. Саундерс
Дастин Сиджел
Дэвид Сперандио
Хай Ян
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201291172A1 publication Critical patent/EA201291172A1/ru
Publication of EA023223B1 publication Critical patent/EA023223B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Abstract

Предложены соединения формулы VII или соединение формулы VIIIили фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, описанные в настоящем документе. Указанные соединения и их композиции можно применять для лечения инфекций, вызванных вирусами Pneumovirinae. Соединения, композиции и способы особенно полезны для лечения инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом человека.

Description

Настоящее изобретение относится в целом к способам и соединениям для лечений инфекций, вызванных Рпеитоушпае, и, в частности, к способам и нуклеозидам для лечения инфекций, вызванных респираторно-сцинтиальным вирусом.
Уровень техники
Вирусы Рпеитоушпае являются РНК-вирусами, содержащими антисмысловую однонитиевую РНК, которые являются причиной многих распространенных заболеваний человека и животных. Подсемейство вирусов Рпеитоушпае является частью семейства Рататухоутбае и включает респираторносцинтиальный вирус человека (НК.8У, РСВч). К началу третьего года жизни почти все дети инфицированы НК§У. НК§У является основной проблемой инфекций нижних дыхательных путей у младенцев и детей, причем в 0,5-2% случаев инфекции необходима госпитализация. Взрослые и пожилые люди с хроническими заболеваниями сердца и легких или лица со сниженным иммунитетом также подвержены высокому риску развития тяжелых заболеваний, вызванных РСВч (11ир://\у\у\у.сбс.8оу/г5у/тбе.\.1ит1). В настоящее время не существует вакцины для предотвращения РСВч-инфекций. Моноклональное тело паливизумаб доступно для иммунопрофилактики, но его применение ограничивается младенцами с высоким риском, например недоношенными или теми, кто страдает врожденными заболеваниями сердца или легких. Стоимость препарата препятствует его широкому применению. Кроме того, нуклеозидный аналог рибавирин доступен для лечения инфекций, вызванных РСВч, но это препарат обладает ограниченной эффективностью. Соответственно, существует потребность в фармацевтических средствах против вирусов подсемейства Рпеитоушпае.
Компания Акшех Сотротайоп (101 N. СНе51пе1 §1., \Уи151оп-5>а1ет. N0 27101) продает рацемические соединения фенил(2-(пиразол-[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон, но применение этих соединений для лечения инфекций, вызванных вирусами Рпеитоушпае, не была показано.
Краткое описание изобретения
Предложены способы и соединения для лечения инфекций, вызванных семейством вирусов Рпеитоушпае.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы VII или формулы VIII:
или фармацевтически приемлемая соль или эфир указанного соединения, гдеА представляет собой -(С(К4)2)п-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, §, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С]0арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ΝΚ11Κ12, ΝΚΖ^Κ11, СН (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, §, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, ΝΚ11Κ12, ХК11С(О)К11, ХК11С(О)ОК11, СН, ХИрОУ; -С( СУНН/ -ХУОЛК К2, галоген, (СгСОалкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, §, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
- 1 023223
К7 представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ЫК11К12, МК11С(=МК11)МК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, (С3-С7)циклоалкил;
каждый из К независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил в К возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, (С3С7)циклоалкил в К возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΒ- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
К14 представляет собой ИК11К12, ИК11С(О)К11 или ИК118(О)рКа;
причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7) в каждом из К1, К4, К6, К7, К8, К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΟΝ, Ν3, Ша)2, ННК''. ОКа, (С1-С8)алкил, (С1С8)галоалкил,
-С(О)Ка, -С(=О)ОКа, -ОР(О)(ОЩ2 или К.
В одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, содержащая эффективное количество соединения соглано настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль этого соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, у нуждающегося в этом млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае или синцитиальным вирусом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае.
Подробное описание представительных вариантов осуществления
Ниже подробно описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых приведены в сопутствующем описании, структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано с использованием многочисленных примеров, следует понимать, что не предполагается, что изобретение ограничено этими вариантами осуществления. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в полный объем настоящего изобретения, описанного в данном тексте.
В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы VII или формулы VIII:
или фармацевтически приемлемая соль или эфир указанного соединения, где А представляет собой -(С(К4)2)п необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть
- 2 023223
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК1
ЫК11К12,
ЫК11С(О)К11, СЫ, (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, ΝΚ11Κ12, ЫК11С(О)К11, ЫК11С(О)ОК11, СЫ, ЫК118(О)рКа, -С(=О)ЫК11К12, -ЫК118ОрЫК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ЫК11К12, ЫК11С(=ЫК11)ЫК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, (С3-С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, (С3С7)циклоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)р-, -ΝΗ-, -ΝΚ'- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
К14 представляет собой ХК11К12, ХК11С(О)К11 или ХК118(О)рКа;
причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7) в каждом из К1, К4, К6, К7, К8, К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΟΝ, Ν3, М(Ка)2, ЯНКа, ОКа, (С1-С8)алкил, (С1С8)галоалкил, -С(О)Ка, -С(=О)ОКа, -ОР(О)(ОН)2 или Ка.
Конкретные значения для радикалов, заместителей и диапазонов, перечисленные ниже, приведены исключительно в целях иллюстрации, они не исключают других определенных значений или других значений в пределах определенных диапазонов для радикалов и заместителей.
Одно из конкретных значений для А представляет собой -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2-О-СН2-, -СН2СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СР3)-СН2-, -СН2-СН2-СН(СН3)- или структуру
Другое конкретное значение для А представляет собой -(СН2)3-.
Одно из конкретных значений для X представляет собой -СК (ΝΡ. С(О)ОК )-, -СК (ΝΡ. К )-, -СК13ЩК118(О)рКа)- или X отсутствует.
Конкретную группу соединений составляют соединения, в которых X отсутствует.
Одно из конкретных значений для К1 представляет собой Н или С3-С12-гетероциклил, содержащий
1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8.
Другое конкретное значение для К1 представляет собой:
- 3 023223
Другое конкретное значение для К1 представляет собой Н или
- 4 023223
АЛЛ/
Одно из конкретных значений для Аг представляет собой С6-С10-арильную группу, причем указанная С6-Сю-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6.
Другое конкретное значение для Аг представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителей от 1 до 5 К6.
Другое конкретное значение для К6 независимо выбрано из следующего: ΝΚ11δ(0)ρΚ3, МК11С(0)0К11, ΝΚ.η^Ο)Κ.η, (С1-С8)алкил и галоген. Одно из конкретных значений для Аг представляет собой:
- 5 023223
- 6 023223
- 10 023223
Другое конкретное значение для Аг представляет собой:
Другое конкретное значение для Аг представляет собой:
\
Одно из конкретных значений для К8 представляет собой С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из О, N. δ, причем С3-С12-гетероциклил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, ΟΝ, Ν3, Ν(Κ8)2, ΝΗΚ, δΗ, δΚ3, δ(Ο)ρΚα, ОКа, (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -С(О)Н, -С(=О)ОКа, -С(=О)ОН, -С ( ΟιΝιΚ ί2 «^ΝΗΚ8, -С(=О^2, Ν^^)^8, NΚаδ(Ο)ρΚа, NΗС(Ο)Κа, ]МКаС(О)Ка, NΗС(Ο)ΟΚа, ]МКаС(О)ОКа, NΚаС(Ο)NΗΚа, NΚаС(Ο)N(Κа)2, ΝΕ^^ΝΗ^ NΗС(Ο)NΗΚа, ^С(ОЖКа)2, NΗС(Ο)NΗ2=NΗ=NΟΗ=NΟΚа,
ΝΕ^^^ΝΗΚα NΚаδ(Ο)ρN(Κа)2, ΝΕ^^ΝΗ, Ν^^^ΝΗ^1, Ν^^ρΝ^, ΝΗδ^χΝ^ -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(ОН)2 или Ка.
Другое конкретное значение для Κ8 представляет собой пирролидинил или азетинидил, причем пирролидинил или азетинидил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из: гидрокси, ΝΗ2, СN или -ОР(О)(ОН)2.
Другое конкретное значение для Κ8 представляет собой:
- 12 023223
- 13 023223
Другое конкретное значение для К8 представляет собой:
- 14 023223
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из:
- 15 023223
- 16 023223
- 17 023223
- 18 023223
- 19 023223
- 20 023223
- 21 023223
- 22 023223
- 23 023223
- 24 023223
- 25 023223
- 26 023223
- 27 023223
- 28 023223
- 29 023223
- 30 023223
- 31 023223
- 32 023223
- 33 023223
- 34 023223
- 35 023223
- 36 023223
- 38 023223
- 39 023223
- 41 023223
- 42 023223
- 43 023223
- 44 023223
- 46 023223
- 47 023223
- 48 023223
- 49 023223
- 50 023223
- 51 023223
- 52 023223
- 53 023223
- 54 023223
фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей
и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
- 55 023223
В другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из группы, состоящей из:
фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
другом варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению выбрано из группы,
- 56 023223
В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоушиае, содержащая соединение формулы IX к1
I
Аг
Формула IX или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, где А представляет собой -(С(К4)2)П-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)П- может быть необязательно заменен на -О-;
η равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных
- 57 023223
ΝΚ11Κ12,
ΝΚ?Γ(Ο)ΚΠ, СЧ (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10 арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, 0К11 гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: 0К11, С(0)К11, ХК11К12, ХК11С(0)К11, ХК11С(0)0К11, ΟΝ, ^8(0^, -С( 0)\К К;. -\И 8(0\И К 2. галоген, (С^Цлкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΕ11^2, NК11С(=NК11)NК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, (С3-С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, С02Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(0)ρ-, -ΝΗ-, -Ν4''- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
К14 представляет собой \КК 2. \Н С(0)0Н или \И 8(0) Ка;
причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8, К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, СК, Ν3, К(Ка)2, КНКа, 0Ка, (С1С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(0)Ка, -С(=0)0Ка, -0Ρ(0)(0η)2 или Ка.
В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-637, ВМ8-433771, А1.\-К8\0 и АЬХ0171, или их смесь
В другом варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае, у нуждающегося в этом млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы IX
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения где А представляет собой -(С(К4)2) необязательно заменен на -О-; п равен 3 или 4;
каждый р равен 1 или 2;
причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п может быть
- 58 023223
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ΝΚ11Κ12, НК.ПС(О)К.П, ΟΝ, (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, ΝΕΑ, ΝΡ,ΆΟφ. НК11С(О)ОК11, СН, НКп8(О)рКа, -С( Ο)\Η Η'\ -\Н8Ор\Нн''\ галоген, (САЦлкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΕ11^2, NК11С(=NК11)NК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, (С3-С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΡ- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
К14 представляет собой ΝΗ КНК11С(О)ОК11 или НКп8(О)РКа;
причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8, К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, СН Ν3, Н(Ка)2, ΝΗΡ.'', ОКа, (С1С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -С(=О)ОКа, -ОР(О)(Ощ2 или Ка.
В другом варианте реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или композиции согласно настоящему изобретению.
В другом варианте реализации способ настоящему изобретению отличается тем, что инфекция, вызванная вирусом подсемейства Рпеитоушпае, вызвана респираторно-синцитиальным вирусом.
В другом варианте реализации способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, причем другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-1С1У ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-637, ΒΜ8-433771, А1Л-К8\Р и АЬХ-0171 и их смесей.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы IX или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
В одном варианте реализации применение дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜ8-433771, Л1Л-К8АО и АЬХ0171 или их смесей.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы IX или
- 59 023223 фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоутиае.
В одном варианте реализации применение дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜ8-433771, АЬЫ-К8У0 и АЬХ0171 или их смеси.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы ГХ или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоутиае или синцитиальным вирусом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоутиае или синцитиальным вирусом.
В одном варианте реализации применение дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜ8-433771, Л1.Х-Н8УО и АЬХ0171 или их смеси.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение композиции, включающей соединение формулы ГХ или фармацевтически приемлемую соль этого соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоутиае, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
В одном варианте реализации применение дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-ЮГУ, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜ8-433771, АЬЫ-К8У0 и АЬХ0171 или их смесей.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение композиции, содержащей соединение формулы ГХ или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль этого соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае.
В одном варианте реализации применение дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜ8-433771, Л1.Х-Н8У0 и АЬХ0171 или их смесей.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение, имеющее следующую структуру:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
В одном варианте реализации фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
В другом варианте реализации фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль хлороводородной кислоты.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае, содержащая терапевтически эффективное
- 60 023223 количество указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение указанного соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае или синцитиальным вирусом.
Определения
Если не указано другое, используемые в настоящем тексте термины и фразы имеют следующие значения.
При в тексте использовании товарных названий такая ссылка включает продукт с таким товарным названием и фармацевтически активный ингредиент (ингредиенты) указанного продукта.
В настоящем тексте соединение согласно изобретению или соединение формулы VII обозначает соединение формулы VII или его фармацевтически приемлемую соль. Аналогично, в отношении выделяемых промежуточных соединений фраза соединение формулы (число) обозначает соединение этой формулы и его фармацевтически приемлемые соли.
Алкил представляет собой углеводород, содержащий обычные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкильная группа может включать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1С20-алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. С1-С8-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкил). Примеры пригодных алкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными:
метил (Ме, -СЕВ), этил (Е(, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, η-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ΐ-Рг, ί-пропил,
-СН(СНз)з), 1-бутил (п-Ви, η-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви. ί-бутил,
- СН2СН(СН3)2), 2-бутил (к-Ви, 5-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил ((-Ви, (бутил, -С(СНз)з), 1-пентил (п-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3). 2-пентил (-СН(СНз)СН2СН2СНз), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3 - метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-мегил-1бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СНз)СН2СН2СН2СНз), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-мегил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), З-мегил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), З-метил-З-пентил (-С(СН3)(СН2СНз)2), 2-метил-З-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил <-СН(СН3)С(СН3)3, и ос(у1 (-(СН2)7СН3).
Алкокси обозначает группу, имеющую формулу -О-алкил, в которой алкильная группа, описанная выше, присоединена к основной молекуле через атом кислорода, алкильная часть алкоксигруппы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-алкокси), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С1-С12алкокси) или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкокси). Примеры пригодных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются перечисленными, метокси (-О-СН3 или -ОМе), этокси (-ОСН2СН3 или -ΘΕΐ), 1бутокси (-О-С(СНз)з или -О1Ви) и т.д.
Галоалкил представляет собой алкильную группу, определенную выше, в корой один или более атомов водорода заменены атомом галогена. Алкильная часть галоалкильной группы может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. С1-С20-галоалкил), от 1 до 12 атомов углерода (т.е. Ц-С^-галоалкил), или от 1 до 6 атомов углерода (т.е. С1-С6-алкил). Примеры пригодных галоалкил дтоирк включают, но не ограничиваются перечисленными, -СР3, -СНР2, -СРН2, -СН2СР3 и т.д.
Алкенил представляет собой углеводород, содержащий обычные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. двойную углеродуглеродную §р2-связь. Например, алкенильная группа может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкенил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8-алкенил) или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6алкенил). Примеры пригодных алкенил групп включают, но не ограничиваются перечисленными, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентил (-С5Н7) и 5-гексинил (СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил представляет собой углеводород, содержащий обычные, вторичные, третичные или циклические атомов углерода и по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. тройную 8р-связь углерод-углерод. Например, алкинил может содержать от 2 до 20 атомов углерода (т.е. С2-С20-алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (т.е. С2-С8-алкин), или от 2 до 6 атомов углерода (т.е. С2-С6-алкинил). Примеры пригодных алкинильных групп включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетиленовую группу (-С'АСН). пропаргил (-СН2С=СН) и т.п.
- 61 023223
Алкилен обозначает насыщенный углеводородный радикал линейный или разветвленный или циклический углеводородный радикал, содержащий два одновалентных радикальных сайта, образованных путем удаления двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкана. Например, группа алкилена может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СН3)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СН(СН2СН3)-), 1,2пропил (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Алкенилен обозначает ненасыщенный углеводородный радикал линейный или разветвленный или циклический углеводородный радикал, содержащий два одновалентных радикальных сайта, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкена. Например, и алкениленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, 1,2-этилен (-СН=СН-).
Алкинилен обозначает ненасыщенный углеводородный радикал линейный или разветвленный или циклический углеводородный радикал, содержащий два одновалентных радикальных сайта, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничиваются перечисленными, ацетилен (-С^С-), пропаргил (-СН2С^С-) и 4-пентинил (-СН;СН;СН;С С-).
Амино относится в общем к азотсодержащему радикалу, который можно рассматривать как производное аммония, имеющее формулу -Ν(Χ)2, где каждый X независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация азота соответствует приблизительно у кр3. Неограничивающие типа аминогрупп включают -ΝΗ2, -Ы(алкил)2, -НН(алкил), -Ы(карбоциклил)2, -НН(карбоциклил), -Ы(гетероциклил)2, -NΗ(гетероциклил), -Ы(арил)2, -ЫЩарил), -Ы(алкил)(арил), -Ы(алкил)(гетероциклил), -Ы(карбоциклил)(гетероциклил), -Ы(арил)(гетероарил), -Ы(алкил)(гетероарил) и т.д. Термин алкиламино относится а акиногруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -ΝΗ2, -ΝΗ(ΟΗ3), -Ν(ΟΗ3)2, -ΝΗ(ΟΗ2ΟΗ3), -Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2, -NΗ(фенил), -Ы(фенил)2, -ЛЩбензил), -Ы(бензил)2 и т.д. Замещенный алкиламино относится в общем к алкиламиногруппам, определенным выше, в которых по меньшей мере один замещенный алкил, определенный выше, присоединен к атому азота аминогруппы. Неограничивающие примеры замещенных алкиламиногрупп включают -NΗ(алкилен-С(О)-ΟΗ), -ЛЩалкилен-С^-О-алкил), -Ы(алкилен-С(О)-ОН)2, -Ы(алкилен-С(О)-О-алкил)2 и т.д.
Арил обозначает ароматический углеводородный радикал, образованный в результате удаления одного атома водорода от единственного атома углерода исходной ароматической системы колец. Например, арильная группа может содержать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, радикалы, полученные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.
Арилалкил обозначает нециклический алкильный радикал, в котором один или более атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или кр-атомом углерода, заменены на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, бензил, 2фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа может содержать от 7 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкенил обозначает ациклический алкенильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или кр3-атомом углерода, но также с кр2-атомом углерода, заменен арильным радикалом. Арильная часть арилалкенила может включать, например, любую из описанных здесь арильных групп, а алкенильная часть арилалкенила может включать, например, любую из описанных здесь алкенильных групп. Арилалкенильная группа может содержать от 8 до 20 атомов углерода, например алкенильный фрагмент, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкинил обозначает ациклический алкинильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или кр-атомом углерода, но также с кр-атомом углерода, заменен арильным радикалом. Арильная часть арилалкенила может включать, например, любую из описанных здесь арильных групп, а алкинильная часть арилалкинила может включать, например, любую из описанных здесь алкинильных групп. Арилалкинильная группа может содержать от 8 до 20 атомов углерода, например алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий от 6 до 14 атомов углерода.
Термин замещенный применительно к алкилу, алкилену, арилу, арилалкилу, алкокси, гетероцик- 62 023223 лилу, гетероарилу, карбоциклилу и т.д., например замещенный алкил, замещенный алкилен, замещенный арил, замещенный арилалкил, замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил, если не указано иное, обозначает алкил, алкилен, арил, арилалкил, гетероциклил, карбоциклил, соответственно, в которомодин или более атомов водорода независимо заменены заместителем, отличным от водорода. Типичные заместители включают, но не ограничиваются перечисленными, -X, -Кь, -О-,=О,
иу ? ч_/х у '-'/γ'-'-1-'- /2? А γ ^'/γ'-'-1-'- 72? А Υ '-'/Υ'-' 72? А Υ '-'/Υ'-'-1--1-/2? А Υ'-'/Υ'-'-1-'- /к'-' Ь ? '-^γ '-,7+*-?
-С(8)КЬ, -С(О)ОКЬ, -С(О)О-, -С(8)ОКЬ, -С(О)8КЬ, -С(8)8КЬ, -С(ОЛ'Н 2- -С(8Л'Н 2- -С( \Н )\Н причем каждый Х независимо представляет собой галоген: Р, С1, Вг или I; и каждый из Кь независимо представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу или группу пролекарства. Алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещены аналогичным образом. Если не указано другое, в случае использования термина замещенный вместе с такими группами как арилалкил, которые содержат два или более фрагментов, которые могут быть замещены, заместители могут быть присоединены к арильному фрагменту, алкильному фрагменту, или к обоим.
В настоящем изобретении термин пролекарство обозначает любое соединение, которое при введении в биологическую систему дает лекарственное соединение, т.е. активный ингредиент, а результате спонтанной химической реакции (реакций), фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.
Специалисту понятно, что заместители и другие фрагменты соединений формулы Ι-ΙΧ следует выбирать таким образом, чтобы полученное соединение было достаточно стабильным для получения фармацевтически применимого соединения, которое можно изготовить в виде фармацевтической композиции, обладающей приемлемой стабильностью. Соединения формулы Ι-νΐ, обладающие такой стабильность, включены в объем настоящего изобретения.
Гетероалкил обозначает алкильную группу, в которой один или более атомов углерода заменены гетероатомом, таким как О, N или 8. Например, если атом углерода в алкильной группе, который присоединен к исходной молекуле, заменен гетероатомом (например, О, N или 8), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкоксигруппу (например, -ОСН3 и т.д.), амин (например, -ΝΗί'Ή3. -Ν(ΟΗ3)2 и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -8СН3). Если неконцевой атом углерода в алкильной группе, которые не присоединен к исходной молекуле, заменен гетероатомом (например, О, N или 8), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкил-эфир (например, -СН2СН2-О-СН3 и т.д.), алкил-амин (например, -ΟΗ2ΝΗΟΗ3, -СН2ЖСН3)2 и т.д.) или тиоалкил-эфир (например,-СН2-8-СН3). Если концевой атом алкильной группы заменен гетероатомом (например, О, N или 8), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, гидроксиалкильную группу (например, -СН2СН2-ОН), аминоалкильную группу (например, -СН^НД, или алкил-тиоловую группу (например, -СН2СН2-8Н). Гетероалкильная группа может содержать, например, от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода С1-С6 гетероалкильная группа обозначает гетероалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов уТГередацикл или гетероциклил включает в настоящем изобретении в качестве примера, но не ограничения, гетероциклы, описанные в Расщепе, Ьео Α.; Ρτίηοίρίβδ о£ Мобеги НеЮгосусНс СЬеш181ту (\У.Л. Вешании №ν Уогк, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тке Скетйгу о£ Не!егосускс Сотроиибк, Α 8епе5 о£ Моиодгаркк (боки \УПеу & 8ои§, №ν Уогк, 1950 - до настоящего времени), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и 1. Лт. Скет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретениягетероцикл включает карбоцикл согласно данному здесь определению, в котором один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода заменены гетероатомом (например, О, N или 8). Термины гетероцикл или гетероциклил включают насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т.е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанных в настоящем изобретении, включая карбонильные группы. Неограничивающим примером карбонилзамещенного гетероциклила является о
Примеры гетероциклов включают, в качестве примера, но не ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленный по сере тетрагидротиофенил, пиримидинл, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксан- 63 023223 тенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинл, фенантролидинил, феназинил, фенотиазинил, фуразинил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазол, бензизоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
В качестве примера, но не ограничения, углерод-связанные гетероциклы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола, или изотиазола, положении 2 или 3 изиридина, положении 2, 3, или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. В еще более типичном варианте углерод-связанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинл, 4пиримидинл, 5-пиримидинл, 6-пиримидинл, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве примера, но не ограничения, азотсвязанные гетероциклы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидин, пиперазина, индоле, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина. В еще более типичном варианте азотсвязанные гетероциклы включают 1-азиридин, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
Гетероциклилалкил обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или 8р3-атомом углерода, заменен гетероциклильным радикалом (т.е. группа гетероциклил-алкилен). Типичные гетероциклил-алкильные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, гетероциклил-СН2-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и т.п., где гетероциклильная часть включает любую из гетероциклильных групп, описанных выше, включая группа, описанные в Ρπηοίρίοδ о£ Мобсгп НсЮгосусПс СНстМгу. Специалисту также понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкильной части гетероциклил-алкила углеродуглеродной связью или связью углерод-гетероатом, при условии что образующаяся химическая группа будет химически стабильной. Группа гетероциклил-алкида содержит от 3 до 20 атомов углерода, например, алкильная часть арилалкильной группы содержит от 1 до 6 атомов углерода, и гетероциклильный фрагмент содержит от 2 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают, в качестве примера, а не ограничения, 5-членные сера-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и т.д., 6членные сера-, кислород- и/или азотсодержащие гетероциклы, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пиринидилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и т.д.
Гетероциклилалкенил обозначает ациклический алкенильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или 8р3-атомом углерода, но также с 8р2атомом углерода, заменен гетероциклильным радикалом (т.е. группой гетероциклил-алкенилен-). Гетероциклильная часть гетероциклил-алкенильной группы включает любую из гетероциклильных групп, включая группы, описанные в Рппар1с5 о£ Мобсгп НйсгосусНс СЬст181гу, а алкенильная часть группы гетероциклил-алкенил включает любую из алкенильных групп, описанных в настоящем тексте. Специалисту также будет понятно, что гетероциклильная группа может быть присоединена к алкенильной части гетероциклил-алкенила углерод=углеродной связью или связью углерод-гетероатом при условии, что полученная группа будет химически стабильна. Группа гетероциклил-алкенил содержит от 4 до 20 атомов углерода, например, алкенильная часть гетероциклил-алкенильной группы содержит от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильный фрагмент содержит от 2 до 14 атомов углерода.
Гетероциклилалкинил обозначает ациклический алкинильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или 8р3-атомом углерода, но также с 8ратомом углерода, заменена гетероциклильным радикалом (т.е. фрагмент гетероциклил-алкинилен). Гетероциклильная часть группы гетероциклил-алкинила включает любые гетероциклильные группы, описанные в данном тексте, включая группы, описанные в Рппар1с5 о£ Мобсгп НсЮгосусПс СЬст181гу, а алкинильная часть группы гетероциклил-алкинил включает любую из алкинильные групп, описанных в настоящем тексте. Специалисту также будет понятно, что гетероциклильная группа может быть присоеди- 64 023223 нена к алкинильной части гетероциклил-алкинила углерод-углеродной связью или связью углеродгетероатом при условии, что полученная группа будет химически стабильна. Г етероциклил-алкинильная группа содержит от 4 до 20 атомов углерода, например, алкинильную часть группы гетероциклилалкинил, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и гетероциклильный фрагмент, содержащий от 2 до 14 атомов углерода.
Г етероарил обозначает ароматический гетероциклил, имеющий по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры пригодных гетероатомов, которые могут быть включены в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все ароматические кольца, перечисленные в определении термина гетероциклил, включая пиринидил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д.
Карбоцикл или карбоциклил обозначает насыщенное (т.е. циклоалкил), частично ненасыщенное (например, циклоалкенил, циклоалкадиенил и т.д.) или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода в случае моноциклической системы, от 7 до 12 атомов углерода в случае бицикла и до примерно 20 атомов углерода в случае полицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 7 атомов кольца, чаще 5 или 6 атомов кольца. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 атомов кольца, например, составляющих бициклическую [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему, или 9 или 10 атомов кольца, составляющих бициклическую [5,6] или [6,6] систему или спиро-сопряженные кольца. Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил. Неограничивающие примеры бициклических карбоциклов включают нафтил, тетрагидронафталин и декалин.
Циклоалкил обозначает насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода в случае моноциклической системы, от 7 до 12 атомов углерода в бицикле и до примерно 20 атомов углерода в полицикле. Моноциклические циклоалкильные группы содержат от 3 до 7 атомов в кольце, чаще 5 или 6 атомов в кольце. Бициклические циклоалкильные группы содержат от 7 до 12 атомов кольца, например, составляющих бициклическую (4,5), (5,5), (5,6) или (6,6) систему, или 9 или 10 атомов кольца, составляющих бициклическую (5,6) или (6,6) систему. Циклоалкильные группы включают углеводородные моно-, би- или полициклические кольца, которые могут быть сопряженными, соединенными мостиками или представлять собой спиро-системы. Неограничивающие примеры карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, бицикло[3.1.0]гекс-6-ил и т.п.
Карбоциклилалкил обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один или более атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменены карбоциклильным радикалом, описанным здесь. Обычно примеры карбоциклилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, но не ограничиваются ими.
Арилгетероалкил обозначает гетероалкил, описанный в настоящем тексте, в котором атом водорода (который может быть присоединен к атому углерода, либо к гетероатому) заменен описанной здесь арильной группой. Арильные группы могут быть связаны с атомом углерода гетероалкильной группы или с гетероатомом гетероалкильной группы, при условии, что образующаяся в результате гетероалкильная группа дает химически стабильную структуру. Например, арилгетероалкильная группа может соответствовать общей формуле -алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкилен-арил, -алкилен-НН-арил, -алкилен-НН-алкилен-арил, -алкилен-§-арил, -алкилен-§-алкилен-арил и т.д. Кроме того, любой из алкиленовых фрагментов в приведенной выше общей формуле может быть дополнительно замещен любым из заместителей, которые описаны или примеры которых приведены в настоящем тексте.
Гетерарилалкил обозначает определенную здесь алкильную группу, в которой атом водорода заменен гетероарильной группой, определенной в данном тексте. Неограничивающие примеры гетероарилалкилов включают -СН2-пиринидил, -СН2-пирролил, -СН2-оксазолил, -СН2-индолил, -СН2-изоиндолил, -СН2-пуринил, -СН2-фуранил, -СН2-тиенил, -СН2-бензофуранил, -СН2-бензотиофенил, СН2-карбазолил, -СН2-имидазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-хинолил, -СН2-изохинолил, -СН2-пиридазил, -СН2-пиримидил, -СН2-пиразил, -СН(СН3)-пиринидил, -СН(СН3)пирролил, -СН(СН3)-оксазолил, -СН(СН3)-индолил, -СН(СН3)-изоиндолил, -СН(СН3)-пуринил, -СН(СН3)-фуранил, -СН(СН3)-тиенил, -СН(СН3)-бензофуранил, -СН(СН3)-бензотиофенил, -СН(СН3)карбазолил, -СН(СН3)-имидазолил, -СН(СН3)-тиазолил, -СН(СН3)-изоксазолил, -СН(СН3)-пиразолил, -СН(СН3)-изотиазолил, -СН(СН3)-хинолил, -СН(СН3)-изохинолил, -СН(СН3)-пиридазил, -СН(СН3)пиримидил, -СН(СН3)-пиразил и т.д.
Термин возможно (необязательно) замещенный в отношении конкретной группы соединения формул Ι-ΙΧ (например, возможно замещенная арильная группа) относится к группе, в которой все заместители являются атомами водорода или в которой один или несколько атомов водорода этой группы могут быть замещены заместителями, которые перечислены в определениях терминов замещенный или
- 65 023223 указанным другим способом.
Термин возможно (необязательно) заменен в отношении конкретной группы соединения формул Ι-ΙΧ (например, атомы углерода в указанном алкиле (С1 -С8) могут быть необязательно заменены группами -О-, -δ-, или -ΝΚ8-) означает, что одна или несколько метиленовых групп алкила (С1-С8) могут быть заменены 0, 1, 2 или большим количеством указанных групп (например, -О-, -δ-, или -ΝΚ8-).
Определенные заместители, содержащиеся в соединениях формул Ι-ΙΧ, могут присутствовать в рекурсивном виде. В этом контексте, рекурсивный заместитель означает, что заместитель может описывать свой другой вариант. Множественные перечисления могут быть прямыми или непрямыми в последовательности других заместителей. Ввиду рекурсивной природы таких заместителей, в любом отдельно взятом варианте воплощения теоретически может присутствовать большое количество соединений. Специалист в области медицинской химии понимает, что общее количество таких заместителей ограничено в разумных пределах желаемыми свойствами соединений, которые предполагается получить. Такие свойства включают, в качестве примера, не ограничивающего список таких свойств, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1од Р, потребительские свойства, такие как активность против желаемой мишени, и практические свойства, такие как легкость синтеза. Рекурсивные заместители могут быть предполагаемой особенностью настоящего изобретения. Специалист в области медицинской химии понимает многосторонность таких заместителей. В том отношении, что рекурсивные заместители присутствуют в вариантах осуществления настоящего изобретения, они могут описывать свой другой вариант 0, 1,2, 3 или 4 раза.
Термин неконцевой атом(ы) углерода в отношении группы алкила, алкенила, алкинила, алкилена, алкелена или алкинилена относится к атому в указанной группе, который расположен между первым атомом углерода указанной группы и последним атомом углерода указанной группы. Поэтому, в качестве примера, не ограничивающего рамки этого термина, в алкильной группе -СНЦСЦНЦСЦЩСЩ или алкиленовой группе -СΗ2(С*)Η2(С*)Η2СΗ2- атомы С* будут считаться нетерминальными атомами углерода.
Пока не указано иное, считается, что атомы углерода в соединениях формул Ι-ΙΧ имеют валентность четыре. В некоторых представлениях формул, где атомы углерода не имеют достаточного количества присоединенных заместителей для получения валентности четыре, остающимися заместителями, требующимися для получения валентности четыре, считаются атомы водорода.
Например
имеет то же значение, что и
н
Защитная группа относится к группе (фрагменту) соединения, которая маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства всего соединения целиком. Химическая субструктура защитной группы широко варьирует. Одной из функций защитной группы является служить промежуточным соединением в синтезе исходного лекарственного соединения. Химические защитные группы и стратегии защиты/удаления защитной группы хорошо известны в данной области техники. См.: Рго1ссЦус Огоирк ίη Огдашс СИепиШу, ТЬеойога Огееие (1оЬи \УПеу & δοηδ, Шс., №ν Уогк, 1991). Защитные группы часто используют для того, чтобы замаскировать реакционную способность определенных функциональных групп, улучшить эффективность необходимых химических реакций, например в создании и разрыве химических связей требуемым и планируемым образом. Защита функциональных групп соединений изменяет другие физические свойства кроме реакционной способности защищенных функциональных групп, такие как полярность, липофильность (гидрофобность), и другие свойства, которые могут быть измерены обычными аналитическими приборами. Химически защищенные промежуточные
- 66 023223 соединения сами по себе могут быть биологически активными или неактивными.
Защищенные соединения также могут проявлять измененные, и в некоторых случаях, оптимизированные свойства ίη νίίτο и ίη νίνο, такие как проникновение через клеточные мембраны и устойчивость к ферментативной деградации или выведению. В таком виде защищенные соединения с желаемыми терапевтическими эффектами могут считаться пролекарствами. Другой функцией защитной группы является превращение исходного лекарства в пролекарство, при этом исходное лекарство высвобождается при превращении пролекарства ίη νίνο. Ввиду того, что активные пролекарства могут абсорбироваться более эффективно, чем исходные лекарства, пролекарства могут обладать большим потенциалом ίη νίνο, чем исходное лекарство. Защитные группы удаляются либо ίη νίίτο в присутствии химических промежуточных соединений, либо ίη νίνο в случае пролекарств. Что касается химических промежуточных соединений, не очень важно, чтобы получающиеся после удаления защитой группы продукты, например спирты, были физиологически приемлемыми, хотя в общем в значительной степени желательно, чтобы указанные продукты были фармацевтически безвредными.
Группа пролекарства означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибирующего соединения в ходе метаболизма, системно, внутри клетки, в ходе гидролиза, ферментативного расщепления или в ходе какого-либо другого процесса (ΒιιηύβααΓύ. Ηαη5. Όβδί^η и Άρρίίοαΐίοη ο£ Ргойгидк в учебнике ΤοχΙόοοΚ ο£ Эгид Όβδί^η и ^еνе1ορтеηί (1991), Р. Ι<Γο§5§;·ι;·ΐΓύ-Ρ;·ΐΓ5οη и Н. Бццйдаагй, ЕЙ8. Ηαπνοού Лсайетю РиЫ18Ьег8, р. 113-191). К ферментам, которые способны осуществлять механизм ферментативной активации, например, с любым пролекарством согласно настоящему изобретению, содержащим фосфат или фосфонат, относятся амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэкстеразы и фосфатазы, но не ограничиваются ими. Группы пролекарства могут случить для улучшения растворимости, абсорбции и липофильности для оптимизации доставки лекарства, биодоступности и эффективности. Группа пролекарства может включать активный метаболит или само лекарство.
Следует отметить, что все энантиомеры, диастереомеры и смеси рацематов, таутомеры, атропоизомеры, полиморфные, псевдополиморфные формы соединений в рамках формул Ι-ΙΧ и их фармацевтически приемлемые соли охватываются настоящим изобретением. Все смеси таких энантиомеров и диастереомеров входят в объем настоящего изобретения.
Соединение формулы Ι-ΙΧ и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде различных полиморфных или псевдополиморфных форм. Как указано в настоящем описании, кристаллический полиморфизм означает способность кристаллического соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Кристаллический полиморфизм может получаться из-за различий в упаковке кристалла (полиморфизм упаковки) или различий в упаковке между различными конформационными формами одной и той же молекулы (конформационный полиморфизм). Как указано в настоящем описании, кристаллический псевдополиморфизм означает способность гидрата или сольвата соединения существовать в виде различных кристаллических структур. Псевдополиморфизм согласно настоящему изобретению может существовать ввиду различий в упаковке кристаллов (псевдополиморфизм упаковки) или ввиду различий между различными конформационными формами одной и той же молекулы (конформационный псевдополиморфизм). Настоящее изобретение включает все полиморфные и псевдополиморфные формы соединений формул Ι-ΙΧ и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формул Ι-ΙΧ и их фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в виде аморфной твердой формы. Как указано в настоящем описании, аморфная твердая форма это твердая форма, в которой нет дальнего порядка в положениях атомов в указанной твердой форме. Это определение применяется также в случае, когда размер кристаллов составляет два нанометра или менее. Дополнительные соединения, включая растворители, могут использоваться для получения аморфных форм согласно настоящему изобретению. Настоящее изобретение включает все аморфные формы соединений формул Ι-ΙΧ и их фармацевтически приемлемые соли.
Модификатор примерно в отношении количества заключает в себе указанное значение и имеет значение, определяемое контекстом (например, включает степень ошибки, вызванной измерением указанного конкретного количества).
Термин лечение в настоящем описании, если не указано иное, означает обращение, ослабление, ингибирование процесса или предотвращение нарушения или состояния, к которому применяется этот термин, или один или более симптомов такого нарушения или состояния. Термин лечение в настоящем описании относится к акту процесса лечения, где термин процесс лечения определен только что выше.
Термин терапевтически эффективное количество в настоящем изобретении обозначает количество соединения формулы Ι-ΙΧ, присутствующего в описанной здесь композиции, необходимое для обеспечения желаемого уровня лекарственного средства в секретах и тканях дыхательных путей и легких или, в альтернативном варианте, в кровеносном русле субъекта, которого лечат, для получения ожидаемого физиологического ответа или желаемого биологического эффекта при введении такой композиции выбранным путем введения. Точное количество будет зависеть от многочисленных факторов, например, конкретного соединения формулы Ι-ΙΧ, удельной активности композиции, используемого устройства доставки, физических характеристик композиции, предполагаемого применения композиции, а также
- 67 023223 факторов, связанных с пациентом, таких как тяжесть и состояние заболевания, готовность пациента к взаимодействию и т.д. и может быть легко определена специалистом в данной области на основании приведенной здесь информации.
Термин нормальный солевой раствор обозначает водный раствор, содержащий 0.9% (мас./об.)
ЫаС1.
Термин гипертонический солевой раствор обозначает водный раствор, содержащий более 0.9% (мас./об.) №С1. Например, 3% гипертонический раствор содержит 3% (мас./об.) №С1.
Любое указание соединения согласно настоящему изобретению, описанное в данном тексте, также включает указание его физиологически приемлемой соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из соответствующих оснований, таких как щелочные металлы или щелочно-земельные металлы (например, Ν', Ы+, К+, Са'2 и Мд'2), аммоний и МК/ (где К определен в настоящем тексте). Физиологически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают (а) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовой кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.; (Ь) соли, образованные с органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфокислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфоновая кислота, нефталиндисульфоновая кислоты, полигалактуроновой кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2-гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфокислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и т.п.; и (с) соли, образованные из анионов элементов, например, хлора, бром и йода. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксигруппой включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Ν' и ΝΡ^'.
Для терапевтического применения активные ингредиенты, представляющие собой соединения согласно настоящему изобретению, должны быть физиологически приемлемыми, т.е. они будут представлять собой соли, образованные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако, соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, в приготовлении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, вне зависимости от того, являются ли они производными физиологически приемлемой соли или основания, входят в объем настоящего изобретения.
Следует понимать, что композиции согласно настоящему изобретению в неионизованной, а также цвиттерионной форме и в комбинациях со стехиометрическими количествами воды, как в гидратах.
Соединения согласно настоящему изобретению, примерами которых являются формулы ЫХ, могут содержать хиральные центры, например, хиральные атомы углерода или фосфора. Таим образом, соединения согласно настоящему изобретению включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают обогащенные или разделенные оптические изомеры по любым или всем асимметричным хиральным атомам. Другими словами, хиральные центры, видимые на изображениях, представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. Как рацемические смеси, так и смеси диастереомеров, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, по существу свободные от энантиомерных или диастереомерных партнеров, все включены в объем настоящего изобретения. Рацемические смеси разделяют на отдельные, по существу оптически чистые изомеры, с использованием хорошо известных методик, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными вспомогательными веществами, например, кислотами или основаниями, с последующим превращением обратно в оптически активные вещества. В большинстве случаев оптические изомеры синтезируют с использованием стереоспецифических реакций, используя в качестве исходных соединений соответствующих стереоизомер желаемого исходного материала.
Термин хиральные обозначает молекулы, которые обладают свойством неналожимости зеркально отраженного партнера, а термин ахиральный обозначает молекулы, которые накладываются на соответствующую зеркально отраженную молекулу.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим составом, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве.
Диастереомер обозначает стереоизомер с одним или более хиральными центрами, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например, температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реактивностью. Смеси диастереомеров могут быть разделены с использованием аналитических процедур с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.
Термин энантиомеры обозначает два стереоизомера соединения, которые не являются накладывающимися зеркальными отражениями друг друга. Неограничивающие примеры энантиомеров согласно
- 68 023223 настоящему изобретению представлены формулами Ι-νΐ, показанными ниже, где одно из хиральных положений отмечено звездочкой.
- 69 023223
Хиральность в обозначенном звездочкой положении является признаком изобретения формул IVIII. В одном варианте осуществления соединения согласно настоящему изобретению формулы КУШ составляют по меньшей мере на 60% один энантиомер по отмеченному звездочкой положению. В предпочтительном варианте соединения согласно настоящему изобретению формул [-VIII составляют по меньшей мере на 70% один энантиомер по отмеченному звездочкой положению в более предпочтительном случае по меньшей мере на 80% один энантиомер, в более предпочтительном случае по меньшей мере на 90% один энантиомер, и в наиболее предпочтительном случае по меньшей мере на 95% один энантиомер. В одном варианте осуществления стереохимическая конфигурация атома углерода, отмеченного звездочкой, как показано выше в формулах КУШ, представляет собой (8)- конфигурацию. В другом варианте осуществления стереохимическая конфигурация атома углерода, отмеченного звездочкой, как показано выше в формулах КУШ, представляет собой (К)-конфигурацию.
Используемые в настоящем тексте стереохимические определения и условные обозначения в основном соответствуют приведенным в книгах 8.Р. Рагкег, Ей., МсСга^-НШ ИюИопагу οί СЬетка1 Тегпъ (1984), МсСга^-НШ Воок Сотрапу, Иете Уогк; и ЕИе1, Е. и \УПеп. 8., 81егеос11етЫгу οί Огдашс Сотроипйз (1994), 1оЬп \УПеу & 8оп§, Шс., Иете Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного соединения используются приставки И и Ь или К и 8, которые обозначают абсолютную конфигурацию молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставки й и 1, И и Ь, или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско поляризованного света соединением, причем 8, (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим, а соединение с приставкой К, (+) или й является правовращающим. Для конкретной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за тем исключением, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер может называться энантомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в отношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, она может существовать только если в процессе отсутствует стереоотбор и стереоспецифические химические реакции. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных молекул, не обладающей оптической активностью.
Соединения формулы ЫХ также включают молекулы, которые содержат изотопы атомов, указанных в конкретных молекулах. Неограничивающие примеры этих изотопов включают И, Т, 14С, 13С и 15Ν.
Во всех случаях, когда описываемое соединение замещено одной или большим числом одинаково обозначенных групп, например К или К1, следует понимать, что группы могут быть одинаковыми или разными, т.е. каждая группа будет выбрана независимо. Волнистые линии обозначают место присоединения ковалентной связи к соседним структурам, группам, фрагментам или атомам.
Соединения согласно настоящему изобретению в некоторых случаях могут также существовать в виде таутомерных изомеров. Хотя может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, объем настоящего изобретения включает все такие формы. Например, могут существовать енамин таутомеры для пурина, пиримидина, гуанидина, амидина и тетразола, и при этом все возможные таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения. Неограничивающие примеры таутомерии соединения формулы ЫХ показаны ниже как таутомер А и таутомер В
Фармацевтические составы.
Соединения согласно настоящему изобретению перерабатывают в лекарственные формы с обычными носителями и вспомогательными веществами, которые выбирают в соответствии со стандартной практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, вещества, обеспечивающие скольжение, наполнители, связующие и т.п. Водные составы готовят в стерильной форме и если они предназначены для доставки путем, отличным от перорального введения, обычно их делают изотоническими. Все составы могут содержать необязательные вспомогательные вещества, такие как те, которые описаны в Справочнике по фармацевтическим вспомогательным веществам НапйЬоок οί РЬагтасеиИса1 Ехс1р1ей5 (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие вещества, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеаровая кислота и т.п. рН лекарственных форм лежит в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но обычно составляет примерно от 7 до 10.
Хотя возможно вводить активные ингредиенты отдельно, может быть предпочтительно изготавли- 70 023223 вать их в форме фармацевтических композиций. Композиции для использовании в ветеринарии и в медицине согласно настоящему изобретению включают по меньшей мере один активный ингредиент, описанный выше, вместе с одним или большим количеством приемлемых носителей и возможно других терапевтических ингредиентов, в частности, дополнительных терапевтических ингредиентов, описанных в настоящем изобретении. Носитель (носители) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и физиологической безвредности для реципиента композиции.
Составы включают составы, пригодные для описанных ниже путей введения. Для удобства составы могут быть представлены в виде дозированной лекарственной формы и могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармацевтики. Общее описание методик и лекарственных форм можно найти в книге РеттДопА РЬагтасеийса1 8сюпсс5 (Маек РнЫМипд Со., ЕаЦоп, РА). Такие методы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, который включает один или более дополнительных ингредиентов. В общем, составы готовят путем равномерного и плотного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко разделенными твердыми носителями или с обоими видами носителей с последующим приданием формы продукту при необходимости.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению для перорального введения могут быть представлены дискретными единицами, такими как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; такими как порошки или гранулы; такими как раствор или суспензия в водной или неводной жидкости; или как эмульсия типа масло в воде или вода в масле. Активный ингредиент может также быть введен в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетки изготавливают путем прессования или формовки, возможно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройства активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно в смеси со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формовки активного ингредиента в форме порошке, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки могут быть нанесены покрытие или метки, таблетки могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из таблетки.
В случае инфекций глаза или других наружных тканей, например, рта или кожи, лекарственные формы обычно наносят в качестве топической мази или крема, содержащих активный ингредиент (ингредиенты) в количестве, например, от 0.075 до 20% мас./мас. (включая активный ингредиент (ингредиенты) в диапазоне от 0.1 до 20% при приращении 0.1% мас./мас., например 0.6% мас./мас., 0.7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно от 0.2 до 15% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0.5 до 10% мас./мас. Если лекарственная форма представляет собой мазь, активные ингредиенты можно использовать с парафиновой или смешивающейся с водой основой для мази. В альтернативном варианте, активные ингредиенты могут быть изготовлены в форме крема с основой для крема типа масло в воде.
При желании водная фаза основы крема может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных групп, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая РЕО 400) и смесей указанных веществ.
Лекарственные формы для местного применения могут предпочтительно включать соединение, улучшающее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры подобных соединений, улучшающих проникновение через кожу, включают диметил сульфоксид и соответствующие аналоги.
Маслянистые фазы эмульсий по настоящему изобретению могут быть составлены из известных ингредиентов известным образом. При том, что фаза может включать только эмульгатор (иначе называемый эмульгирующим агентом), она желательно включает смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром и с малом. Предпочтительно, а гидрофильный эмульгатор включен вместе с а липофильным эмульгатором, который выступает в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующуюся основу мази, которая образует маслянистую дисперсную фазу кремообразных лекарственных форм.
Эмульгирующие агенты и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в лекарственной форме согласно настоящему изобретению, включают Ттеееи® 60, §раи® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моно-стеарат и лаурил сульфат натрия.
Подходящие масла или жиры для лекарственной формы выбирают на основании желаемых косметических свойств. Крем следует делать предпочтительно нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом подходящей консистенции, чтобы избежать вытекание из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать одно- или двухосновные алкил эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетил стеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масле, изопропил миристат, децил олеат, изопропил пальмитат, бутил стеарат, 2-этилгексил пальмитат или
- 71 023223 смесь эфиров с разветвленной цепью, известных как Сгобато1 САР, причем последние три являются предпочтительными эфирами. Их можно использовать по отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В альтернативном варианте используют жиры с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Фармацевтические лекарственные формы согласно настоящему изобретению образуют комбинацию согласно настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом и возможно другими фармацевтическими агентами. Фармацевтические лекарственные формы, содержащие активный ингредиент, могут находиться в любой форме, подходящей для способа введения лекарственного средства. Для перорального применения могут быть приготовлены, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, порошки или гранулы для рассасывания, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для орального использования, можно готовить любым известным в данной области методом приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более веществ, таких как подсластители, вкусовые добавки, красители и консерванты, с целью обеспечить, обеспечивающих приемлемый для приема препарат. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент с примесью нетоксичного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, пригодного для изготовления таблеток. Такими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как магния стеарат, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть заключены в оболочку или известными методами включающими микроинкапсуляцию для замедленного высвобождения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает отложенное действие через более длительный период времени. Например, можно задействовать задерживающие материалы, такие как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, самостоятельно или вместе с воском.
Лекарственные формы для орального применения могут также быть представлены в качестве твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активных ингредиент смешан с водным или масляным носителем, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии согласно настоящему изобретению содержат активные материалы, смешанные с вспомогательными веществами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие вспомогательные вещества включают суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропил метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и сенегальская камедь, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации оксида алкилена с жирной кислотой (например, полиоксиэтилен стеарат), продукт конденсации этилен оксида с алифатическим спиртом, имеющим длинную цепь (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этилен оксида с неполным эфиром жирной кислоты и гекситол ангидрида (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил или п-пропил р-гидроксибензоат, один или более краситель, одну или более вкусовую добавку и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активных ингредиент в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Оральные суспензии могут содержать а загустители, такие как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного для приема препарата можно также добавлять подсластители, такие как указаны выше, и вкусовые добавки. Эти композиции сохранять подолгу добавляя антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.
Растворимые порошки и гранулы согласно настоящему изобретению, подходящие для приготовления водной суспензии, добавлением воды, включают активный ингредиент, дополненный диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом, и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие агенты представлены на примерах агентов приведенных выше. Также может присутствовать дополнительный эксципиент, например, подсластитель, вкусовая добавка или краситель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также быть в форме эмульсий масла в воде. Маслянистая фаза может представлять собой растительное масло, такое, как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или смесь этих масел. Подходящие эмульгаторы включают натуральные смолы, такие как гуммиарабик и трагакант, натуральные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидриды гексита, такие как сорбитан моноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров с этилен-оксидами, такими как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и вкусовые добавки. Сиропы и эликсиры можно готовить с подсластителями,
- 72 023223 такими как глицерин, сорбит или сахароза. Такие лекарственные формы могут также содержать успокаивающее средство, консервант, вкусовую добавку или краситель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть в форме стерильных препаратов для инъекций, такой как водный стерильный препарат для инъекций или маслянистая суспензия. Эти суспензии можно готовить известными в области методами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором для инъекций, или суспензией в нетоксичном парентерально в приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3бутан-диоле или быть приготовленным как лиофилизированный порошок. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть задействованы, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Дополнительно, в качестве растворителя или суспендирующей среды может быть задействовано обычное стерильное нелетучее масло. Для этой цели подходит любое асептическое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В дополнение, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут тем же образом быть использованы при приготовлении препаратов для инъекций.
Количество активного ингредиента, которое может быть использовано в комбинации с материаломносителем для получения дозированной формы однократного введения, варьируется в зависимости от пациента и конкретного режима введения препарата. Например, препарат с модифицированным высвобождением, предназначенный для людей, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, дополненного подходящим и удобным количеством материала носителя, которое может варьироваться от примерно 5 до примерно 95% от всей композиции (мас./мас.). Фармацевтическую композицию можно готовить так, чтобы обеспечить простое измерение количества вводимого препарата. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенных инфузий, может содержать от примерно 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для обеспечения подходящей скорости инфузии примерно 30 мл/ч.
Лекарственные формы, подходящие для местного применения на глаза, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно водный раствор активных ингредиентов. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких лекарственных формах в концентрации от 0.5 до 20%, предпочтительно от 0.5 до 10% и, в частности, 1.5% мас./мас.
Лекарственные формы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают леденцы, содержащие активный ингредиент во вкусовой основе, обычно сахароза и гуммиарабик или трагакант; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном основном веществе, таком как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Лекарственные формы для ректального введения могут представлять собой суппозиторий с подходящей основой, содержащей например масло какао или салицилат.
Лекарственные формы подходящие для внутрилегочного или назального введения имеют размер частицы, например, в диапазоне от 0.1 до 500 мкм, например 0.5, 1, 30, 35 и т.д., который вводят путем быстрого вдыхания через носовые пути или быстрым вдыханием через рот, что обеспечивает попадание в альвеолярные мешочки. Подходящие лекарственные формы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Лекарственные формы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть приготовлены традиционными методами и могут доставляться вместе с другими терапевтическими агентами, такими как вещества, используемые в настоящее время для лечения или профилактики инфекций вирусами Рпеитоутпае, как описано ниже.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена новая, эффективная, безопасная, нераздражающая и физиологически совместимая ингаляционная композиция, содержащая соединение формулы IIX, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, подходящая для лечения инфекций, вызванных вирусами подсемейства Рпеишоутпае, и возможно ассоциированного бронхита. Предпочитаемые фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли неорганических кислот, включающие гидрохлорид, гидробромид, сульфат или фосфат, поскольку они могут вызывать меньшее раздражение дыхательных путей. Предпочтительно, вдыхаемая композиция доставляется в эндобронхиальное пространство в аэрозоле, содержащем частицы с масс-медиальным аэродинамическим диаметром (ΜΜΑΌ) между примерно 1 примерно 5 мкм. Предпочтительно, соединение формулы Ι-К составлено для доставки с аэрозолем с использованием аэрозольного распылителя, находящегося под давлением дозирующего ингалятора (ρΜΌΙ), или ингалятором сухого порошка (ЭР1).
Неограничивающие примеры аэрозольного распылителя включают мелкодисперсный, струйный, ультразвуковой, находящийся под давлением, включающий вибрирующую пористую пластинку (возможно, оснащенный вибрирующей пористой пластинкой), или эквивалентные распылители, включая распылители использующие технику адаптивной доставки аэрозоля (Эепуег, 1. Аего5о1 теФсше Ри1топагу Эгид ЭеНуегу 2010, 23 8ирр 1, 81-810). Струйный распылитель использует давление воздуха для разбиения жидкого раствора на отдельные капли. Ультразвуковой распылитель приводится в действие пьезоэлектрическим кристаллом, который расщепляет жидкость на маленькие капельки аэрозоля. Систе- 73 023223 ма распыления под давлением заставляет раствор проходить под давлением через маленькие поры, из-за чего образуются капельки аэрозоля. Устройство с вибрирующей пористой пластиной использует быструю вибрацию для расщепления потока жидкости на капельки нужных размеров.
В предпочтительном варианте осуществления состав для введения орошением доставляют в эндобронхиальное пространство в составе аэрозоля, содержащего частицы со средним массовым аэродинамическим диаметром (ΜΜΑΌ) в основном от примерно 1 до примерно 5 мкм, с использованием небулайзера, выполненного с возможностью приведения в состояние аэрозоля состава, содержащего соединение формулы Ι-ΙΧ, характеризующихся необходимым ΜΜΑΌ. Для обеспечения оптимальной терапевтической эффективности и для того, чтобы избежать побочных эффектов со стороны верхних дыхательных путей и системных побочных эффектов, необходимо, чтобы ΜΜΑΌ большинства аэрозольных частиц не превышал примерно 5 мкм. Если аэрозоль содержит большое количество частиц, ΜΜΑΌ которых больше 5 мкм, частицы накапливаются в верхних дыхательных путях, что снижает количество лекарственного средства, доставляемого в участок воспаления и бронхоконстрикции в нижних дыхательных путях. Если ΜΜΑΌ аэрозоля меньше примерно 1 мкм, частицы имеют тенденцию оставаться суспендированными во вдыхаемом воздухе и и затем выдыхаются в ходе выдоха.
При изготовлении и доставке в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, аэрозольные составы для введения орошением обеспечивают доставку терапевтически эффективной дозы соединения формулы Ι-ΙΧ в участок поражения вирусом Риеитоушиае, достаточной для лечения инфекции, вызванной Риеитоушиае. Количество вводимого лекарственного средства следует подбирать в соответствии с эффективностью доставки терапевтически эффективной дозы соединения формулы Ι-ΙΧ. В предпочтительном варианте осуществления комбинация состава в форме водного аэрозоля с атомизирующей, струйной, находящей под давлением пористой пластиной или ультразвуковым небулайзером обеспечивает доставку, в зависимости от небулайзера, примерно от 20 до примерно 90%, обычно до 70% вводимой дозы соединения формулы Ι-ΙΧ в дыхательные пути. В предпочтительном варианте осуществления доставляется по меньшей мере от примерно 30 до примерно 50% активного соединения, более предпочтительно 70 и наиболее предпочтительно до примерно 90% активного соединения.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы Ι-ΙΧ или фармацевтически приемлемую соль такого соединения доставляют в форме сухого порошка для ингаляций. Эндобронхиальную доставку соединений согласно настоящему изобретению осуществляют в форме сухого порошка, что обеспечивает эффективную доставку тонких частиц соединения в эндобронхиальное пространство с использованием сухого порошка или дозирующих ингаляторов. Для доставки с использованием ингалятора сухого порошка (ΌΓΙ), соединение формулы Ι-ΙΧ перерабатывают в частицы, имеющие ΜΜΑΌ в основном в диапазоне от примерно 1 до примерно 5 мкм путем распылительной сушки и перемалывания, переработки критической жидкости или осаждения их раствора. Устройства и процедуры для измельчения со средой, в струйной мельнице и сушки распылением, обеспечивающие размер частиц, соответствующий ΜΜΑΌ в диапазоне от примерно 1 до примерно 5 мкм хорошо известны. В одном варианте осуществления к соединению формулы Ι-ΙΧ перед переработкой в частицы необходимого размера добавляют вспомогательные вещества. В другом варианте реализации вспомогательные вещества смешивают с частицами необходимого размера, что облегчает диспергирование частиц лекарственного средства. В этом случае в качестве вспомогательного вещества используют, например, лактозу.
Определение размера частиц осуществляют с использованием устройств, хорошо известных в данной области. Например, можно применять многостадийный каскадный импактор Андерсена или другой пригодный метод, такой как методы, описанные в главе 601 Фармакопеи США как устройства для аэрозолей в рамках ингаляторов сухого порошка с отмеряемой дозой.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы Ι-ΙΧ доставляют в виде сухого порошка с использованием такого устройства, как ингалятор сухого порошка или другого устройства для доставки сухих порошков. Неограничивающие примеры ингаляторов сухого порошка включают устройства, раскрытые в патентах США υδ 5458135; υδ 5740794; υδ 5775320; υδ 5785049; υδ 3906950; υδ 4013075; υδ 4069819; υδ 4995385; υδ 5522385; υδ 4668218; υδ 4667668; υδ 4805811 и υδ 5388572. Существует две основные модификации ингаляторов сухого порошка. Одна модификация представляет собой дозирующее устройство, в котором резервуар для лекарственного средства расположен внутри устройства, и пациент добавляет дозу лекарственного средства в ингаляционную камеру. Вторая модификация представляет собой устройство с фабричным дозированием, отличающее тем, что каждая отдельная доза изготавливается в отдельном контейнере. Обе системы основаны на изготовлении лекарственного средства в форме маленьких частиц ΜΜΑΌ от 1 до примерно 5 мкм и часто включают включение в состав с более крупными частицами вспомогательного вещества, такого как, например, лактоза, или другого. Порошок лекарственного средства помещается в ингаляционную камеру (либо путем отмеривания устройством, либо путем нарушения целостности упаковки готовой отмеренной дозы) и поток вдыхаемого пациентом воздуха ускоряет перемещение порошка из устройства в ротовую полость. Неламинарный характер перемещения порошка приводит к разрушению агрегатов вспомогательное вещество-лекарственное средство, и больше частицы вследствие своей большой массы попадают на заднюю поверхность горла, а более мелкие частицы лекарственного средства оседают глубоко в легких. В пред- 74 023223 почтительных вариантах осуществления соединение формулы Ι-ΙΧ или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения доставляют в виде сухого порошка с использованием любого типа ингалятора сухого порошка, описанного в настоящем изобретении, причем ΜΜΛΌ сухого порошка без какихлибо вспомогательных веществ преимущество лежит в диапазоне от 1 мкм до примерно 5 мкм.
В другом предпочтительном варианте осуществления соединение формулы Ι-ΙΧ доставляют в виде сухого порошка с использованием дозирующего ингалятора. Неограничивающие примеры дозирующих ингаляторов включают устройства, раскрытые в патентах США И8 5261538; И8 5544647; И8 5622163; и8 4955371; И8 3565070; И8 3361306 и И8 6116234. В предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы Ι-ΙΧ, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения доставляют в виде сухого порошка с использованием дозирующего ингалятора, причем ΜΜА^ сухого порошка без каких-либо вспомогательных веществ преимущественно лежит в диапазоне примера 1-5 мкм.
Лекарственные формы, пригодные для вагинального введения, могут представлять собой пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пенки или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту носители, которые известны в данной области как подходящие.
Лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые обеспечивают изотоничность композиции с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.
Лекарственные формы могут быть представлены в контейнерах, содержащих одну дозу или несколько доз, например, в запечатанных ампулах, и могут храниться сублимированном (лиофилизированном) состоянии, которое требует только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для экстемпорального приготовления готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, подобных описанным выше. Предпочтительными дозированными лекарственными формами являются те, которые содержат дневную дозу или часть дневной дозы, описанной в данной заявке, или соответствующую часть такой дозы активного ингредиента.
Очевидно, что помимо ингредиентов, упомянутых конкретно выше, лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут включать другие вещества, обычно применяемые в данной области в зависимости от типа конкретной лекарственной формы, например, пригодные для перорального введения составы могут включать вкусоароматические вещества.
Дополнительно настоящее изобретение включает ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, описанный выше, с подходящим применяемым в ветеринарии носителем.
Ветеринарные носители представляют собой материалы, пригодные для введения композиций, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые являются в остальных отношениях инертными и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить перорально, парентерально или любым другим желательным путем.
Соединения согласно настоящему изобретению применяют для обеспечения фармацевтических составов с контролируемым высвобождением, содержащих в качестве активного ингредиента соединения согласно настоящему изобретению (составы с контролируемым высвобождением), в которых высвобождение активного ингредиента контролируется и регулируется, что позволяет уменьшить частоту введения или улучшить профиль фармакокинетики или токсичности данного активного ингредиента.
Эффективная доза активного ингредиента зависит по меньшей мере от природы состояния, которое лечат, токсичности, того используется ли это соединение в профилактических целях (более низкие дозы) или против активной вирусной инфекции, способа доставки и лекарственной формы и будет определена врачом с использованием обычных исследований с повышением дозы. Можно ожидать, что она будет составлять от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в день; обычно от примерно 0.01 до примерно 10 мг/кг массы тела в день; чаще от примерно 0.01 до примерно 5 мг/кг массы тела в день; и чаще всего от примерно 0.5 до примерно 0.5 мг/кг массы тела в день. Например, предполагаемая дневная дозы для человека массой приблизительно 70 кг будет составлять от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, и может быть получена в результате введения одной или нескольких доз.
Пути введения.
Одно или более соединений согласно настоящему изобретению (называемых в данном тексте активными ингредиентами) вводят с использованием любого пути введения, подходящего для состояния, которое лечат. Пригодные пути введения включают пероральный, назальный, введение через легкие, топическое введение (включая буккальное и сублингвальное введение), вагинальное и парентеральное (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное введение) и подобные пути. Очевидно, что предпочтительный путь может меняться в зависимости, например, от состояния или реципиента. Преимуществом соединений согласно настоящему изобретению является то, что они обладают доступностью при пероральном введении, и их можно вводить перорально.
- 75 023223
Комбинированная терапия.
Композиции согласно настоящему изобретению также применяют в комбинациях с другими активными ингредиентами. При лечении инфекций, вызванных вирусами Рпеитоутпае, в предпочтительном случае другой активный ингредиент обладает активностью против инфекций, вызванных вирусами Рпеитоутпае, в частности инфекций, вызванных респираторно-винцитиальным вирусом. Неограничивающие примеры других активных терапевтических агентов включают рибавирин, паливизумаб, мотавизумаб, К8У-Ю1У (КекрЮат®), ΜΕΌΙ-557, А-60444 (также известный как К8У604), ΜΌΤ-637, ВМ8433771, А^N-К8УΟ, АЬХ-0171 и их смеси.
Многие инфекции, вызываемые вирусами Рпеитоутпае, представляют собой респираторные инфекции. Соответственно, в комбинации с соединениями формул Ι-ΙΧ можно применять дополнительные активные терапевтические средства, используемые для лечения респираторных симптомов и осложнений инфекций. В предпочтительном случае дополнительные агенты вводят перорально или путем прямой ингаляции. Например, другие предпочтительные терапевтические агенты для комбинирования с соединениями формул Ι-ΙΧ для лечения респираторных инфекций включают бронхорасширяющие средства и кортикостероиды, но не ограничиваются ими.
Глюкокортикоиды, которые впервые были использованы в лечении астмы в 1950 г. (Саггуег, 1оигиа1 оГ А11егду, 21, 282-287, 1950), остаются наиболее мощным и устойчиво эффективным терапевтическим средством против этого заболевания, хотя механизм его действия еще до конца не выяснен (Μо^^^8, 1. А11егду СПп. Iттипо1., 75 (1 Р1) 1-13, 1985). К сожалению, средства терапии с пероральным применением глюкокортикоидов связаны с глубокими побочными эффектами, такими как ожирение туловища, гипертензия, глаукома, нарушение толерантности к глюкозе, ускорение развития катаракты, деминерализация костей, и физиологическими эффектами, каждый из которых ограничивает их длительное применение в качестве терапевтических агентов (Соойтап и СПтап, 10ΐ1ι еППюп, 2001). Решением проблемы системных побочных эффектов является доставка лекарственного средства непосредственно в участок воспаления. Ингаляционные кортикостероиды ^С8) были созданы для облегчения тяжелых нежелательных эффектов оральных стероидов. Неограничивающие примеры кортикостероидов, которые могут быть использованы в комбинациях с соединениями формул Ι-ΙΧ, включают дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия, фторметолон, фторметолон ацетат, лотепреднол, лотепреднол этабонат, гидрокортизон, преднизолон, флудрокортизоны, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, бетаметазон, беклометазона дипропионат, метилпреднизолон, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флунизолид, флуокортин-21-бутилат, флуметазон, флуметазона пивалат, будесонид, галобетазола пропионат, мометазона фуроат, флутиказона пропионат, циклезонида или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие противовоспалительные средства, действующие по механизму противовоспалительных каскадов, также можно применять в качестве дополнительных терапевтических агентов в комбинации с соединениями формул Ι-ΙΧ для лечения вирусных инфекций. Применение противовоспалительных модуляторов передачи сигнала (в настоящем тексте обозначаемых ΛΙ8ΤΜ), таких как ингибиторы фосфодиэстеразы (например, ΡΌΕ-4, ΡΌΕ-5 или, конкретно, ΡΌΕ-7), ингибиторы факторов транскрипции (например, блокирующие ΝΡκΒ путем подавления ΙΚΚ) или ингибиторы киназы (например, блокирующие Р38 ΜΛΡ, 1ΝΚ, ΡΙ3Κ, ΕΟΡК или 8ук) представляет логичный подход к блокированию воспаления, поскольку эти низкомолекулярные соединения воздействуют на ограниченное число внутриклеточных каскадов на те пути передачи сигнала, которые являются критическими для противовоспалительного терапевтического вмешательства (см. обзор Р.1. Вагпек, 2006). Неограничивающие примеры дополнительных терапевтических агентов включают 5-(2,4-дифтор-фенокси)-1-изобутил-1Н-индазол-6-карбоновую кислоту (2-диметиламино-этил)амид (ингибитор Р38 Мар-киназы АККΥ-797); 3-циклопропилметокси-Л-(3,5дихлор-пиридин-4-ил)-4-дифторметокси-бензамид (рофлумиласт - ингибитор ΡΌΕ-4); 4-[2-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (ингибитор ΡΌΕ-4 СИР-840); N-(3,5-дихлор-4пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино]-1-дибензофуранкарбоксамид (ингибитор ΡΌΕ-4 Оглемиласт); N-(3,5-дихлор-пиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Η-индол-3-ил]-2оксо-ацетамид (ингибитор ΡΌΕ-4 А\УЭ 12-281); 8-метокси-2-трифторметил-хинолин-5-карбоновую кислоту (3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)амид (ингибитор ΡΌΕ-4, обозначаемый 8сЬ 351591); 4-[5-(4фторфенил)-2-(4-метансульфинилфенил)-Ш-имидазол-4-ил]пиридин (ингибитор Р38, обозначаемый 8В203850); 4-[4-(4-фторфенил)-1 -(3 -фенилпропил)-5-пиридин-4-ил-Ш-имидазол-2-ил] -бут-3 -ин-1-ол (ингибитор Р38, обозначаемый КУ1-67657); 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексанкарбоновой кислоты 2-диэтиламино-этиловый эфир (2-диэтил-этиловый эфир, являющийся пролекарством Киломиласта, ингибитора ΡΌΕ-4); (3-хлор-4-фторфенил)-[7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]амин (гецитиниб, ингибитор БСЕК) и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-Л-[4метил-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид (иматиниб, ингибитор БСЕК).
Комбинации, включающие ингаляционные бронхорасширяющие агонисты (^-адренорецептора, такие как формотерол, альбутерол или сальметерол, с соединениями формул Ι-ΙΧ также являются подходящими комбинациями для лечения респираторных вирусных инфекций, хотя возможны также другие комбинации.
- 76 023223
Комбинации ингаляционных бронхорасширяющих агонистов в2-адренорецептора, такие как формотерол и сальметерол, с Κ','δ также применяют для лечения и бронхоконстрикции и воспаления (соответственно, §утЫсот!® и Абуап®). Комбинации, включающие эти комбинации Κ.'§ и агониста β2адренорецептора с соединениями формул ЫХ, также являются подходящими комбинациями для лечения респираторных вирусных инфекций, хотя возможны также другие комбинации.
Для лечения или профилактики легочной бронхоконстрикции возможно можно применять антихолинергические средства и, соответственно, их можно использовать в качестве дополнительных терапевтических агентов в комбинациях с соединениями формул ЫХ для лечения вирусных инфекций. Эти антихолинергические агенты включают, но не ограничиваются антагонистами мускаринового рецептора (в частности, подтипа М3), для которых была показана терапевтическая эффективность у людей в контроле холинергической составляющей ХОБЛ (\УПек, 1999); 1-{4-гидрокси-1-[3,3,3-трис-(4-фторфенил)пропионил]пирролидин-2-карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-метилпиперидин-4илметил)амидом; 3-[3-(2-диэтиламиноацетокси)-2-фенилпропионилокси]-8-изопропил-8-метил-8-азонийбицикло[3.2.1]октан (ипраторий-НХ-диэтилглицинат); 1-циклогексил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (солифенацин, БоШеиасш); 2гидроксиметил-4-метансульфонил-2-фенил-масляной кислоты 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иловый эфир (Реватропат, Кеуа1тора1е); 2-{1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]пирролидин-3-ил}-2,2-дифенилацетамид (дарифенацин, ОапГепаст); 4-азепан-1-ил-2,2-дифенилбутирамид (бузепин, Ви/ерЛе); 7-[3-(2диэтиламиноацетокси)-2-фенилпропионилокси]-9-этил-9-метил-3-окса-9-азонийтрицикло[3.3.1.02,4]нонан (окситропий-НХ-диэтилглицинат); 7-[2-(2-диэтиламиноацетокси)-2,2-дитиофен-2-ил-ацетокси]-9,9-диметил-3-окса-9-азоний-трицикло[3.3.1.02,4]нонан (тиотропий-Ν,Νдиэтилглицинат); диметиламино-уксусной кислоты 2-(3-диизопропиламино-1-фенилпропил)-4-метилфениловый эфир (толтеродин -Ν,Ν-диметилглицинат); 3-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксо-имидазолилин-1ил]-1-метил-1-(2-оксо-2-пиридин-2-ил-этил)пирролидний; 1-[1-(3-фтор-бензил)пиперидин-4-ил]-4,4-бис(4-фторфенил)имидазолилин-2 -она; 1 -циклооктил-3 -(3 -метокси-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -ил) -1фенилпроп-2-ин-1 -ол; 3-[2-(2-диэтиламиноацетокси)-2,2-дитиофен-2-ил-ацетокси]-1-(3 -феноксипропил)-1-азоний-бицикло[2.2.2]октан (аклидиний-N,N-диэтилглицинат); или (2-диэтиламиноацетокси)ди-тиойен-2-ил-уксусной кислоты 1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-иловый эфир.
Соединения формул ЫХ можно также комбинировать с муколитическими агентами для лечения как инфекций, так и симптомов респираторных инфекций. Неограничивающим примером муколитического агента является амброскол. Аналогичным образом, соединения формул ЫХ можно комбинировать с отхаркивающими средствами для лечения как инфекций, так и симптомов респираторных инфекций. Неограничивающим примером отхаркивающего средства является гуаифинезин.
Вводимый путем орошения гипертонический солевой раствор используется для улучшения мгновенного и продолжительного очищения малых дыхательных путей у пациента с заболеванием легких (ΚιιζίΚ 1. РеЛаЫск 2007, 266). Соединения формулы ЫХ также можно комбинировать с вводимым путем орошения гипертоническим раствором, в частности, в случае когда инфекция, вызванная вирусом Рпеитоутпае, осложнена бронхиолитом. Комбинации соединений формулы ЫХ с гипертоническим солевым раствором может также содержать любой из дополнительных агентов, раскрытых выше. В предпочтительном варианте используют приблизительно 3% гипертонический солевой раствор, вводимый путем орошения.
Также возможно комбинирование любого соединения согласно настоящему изобретению с одним или более дополнительными активными агентами в единой лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированные терапевтические средства можно применять в режиме одновременного или последовательного введения. В случае последовательного введения возможно применение комбинации в форме двух или более введений.
Совместно применение соединения согласно настоящему изобретению с одним или более другими активными терапевтическими агентами обычно относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других активных терапевтических агентов, при котором в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества соединений согласно настоящему изобретению и одного или более других активных терапевтических агентов.
Совместное введение включает введение дозированных лекарственных форм соединения согласно настоящему изобретению до или после введения дозированных лекарственных форм одного или более других активных терапевтических агентов, например, введение соединения согласно настоящему изобретению в пределах секунд, минут или часов от введения одного или более других активных терапевтических агентов. Например, лекарственную форму соединения согласно настоящему изобретению можно вводить сначала, после чего в течение секунд или минут следует введение лекарственной формы одного или более других активных терапевтических агентов. В альтернативном варианте, возможно вначале вводят лекарственную форму одного или более терапевтических агентов, после чего вводят в течение минут или секунд лекарственную форму соединения согласно настоящему изобретению. В некоторых
- 77 023223 случаях может быть желательно сначала ввести лекарственную форму соединения согласно настоящему изобретению, а затем по истечении нескольких часов (например, 1-12 ч) ввести лекарственную форму одного или более других активных терапевтических агентов. В других случаях может быть желательно ввести лекарственную форму или более других активных терапевтических агентов, а затем, по истечении нескольких часов (например, 1-12 ч), ввести лекарственную форму соединения согласно настоящему изобретению.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергический или синергетический эффект, т.е. эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, выше, чем сумма эффектов, обеспечиваемых применением каждого из соединений отдельно. Синергетический эффект может быть достигнут, когда активные ингредиенты: (1) включены в один состав и доставляются одновременно в комбинированном препарате; (2) доставляются путем чередования или параллельно в раздельных препаратах; или (3) в результате использования другого режима. В случае применения терапевтического режима с чередованием синергетический эффект может быть достигнут, когда соединения вводят или они доставляются последовательно, например, в раздельных таблетках, пилюлях, или путем различных инъекций в раздельных шприцах. Обычно в ходе лечения с использованием чередующегося введения эффективную дозировку каждого из активных ингредиентов вводят последовательно, т.е. с перерывами, в то время как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Синергетический противовирусный эффект обозначает противовирусный эффект, превосходящий просто аддитивные эффекты отдельных соединений в комбинации.
В еще одном варианте реализации предложены способы лечения инфекции, вызванной вирусом Рпситоутпас, у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного соединения формулы Ι-ΙΧ, или фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира такого соединения.
В еще одном варианте осуществления предложены способы лечения инфекции, вызванной вирусом Рпситоутпас, у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного соединения формулы Ι-ΙΧ или фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира такого соединения и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента.
В еще одном варианте осуществления предложены способы лечения инфекции, вызванной респираторно-синтициальным вирусом человека, у пациента, включающие: введение пациенту терапевтически эффективного соединения формулы Ι-ΙΧ или фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или эфира такого соединения и по меньшей мере одного дополнительного активного терапевтического агента.
Метаболиты соединений согласно настоящему изобретению.
Также объем настоящего изобретения включает продукты ш У1уо метаболизирования описанных в настоящем патенте соединений, при условии, что указанные продукты являются новыми и не очевидны из уровня техники. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.д. вводимого соединения, в основном в ходе ферментативных процессов. Соответственно, настоящее изобретение включает новые и неочевидные соединений, образующиеся в результате процесса, включающего контактирование соединения согласно настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования продуктов его метаболизирования. Такие продукты обычно идентифицируют путем изготовления радиомеченного (например, меченого 14С или 3Н) соединения согласно настоящему изобретению, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, обеспечение достаточного количества времени для метаболизма (обычно примерно от 30 с до 30 ч) и выделение продуктов превращения из мочи, крови или других биологических проб. Эти продукты легко поддаются выделению, поскольку они несут метку (другие соединения выделяют с использованием антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуру метаболитов определяют обычными средствами, например, путем анализа методом МС или ЯМР. Обычно, анализ метаболитов осуществляют таким же образом, что и обычные исследования метаболизма лекарственных средств, известные в данной области. Продукты превращения, если они не обнаруживаются ш У1уо в других условиях, полезны для диагностического анализа терапевтического введения соединения согласно настоящему изобретению, даже если они сами по себе не обладают противовирусной активностью в отношении вируса Н8У.
Процедуры и способы для определения стабильности соединений в искусственном секрете желудочно-кишечного тракта известны. Описанные в настоящем изобретении соединения стабильны в желудочно-кишечном тракте, если защиты лишается менее 50 мол.% защищенных групп в искусственном желудочно-кишечном секрете или кишечном соке после инкубации в течение 1 ч при 37°С. Само по себе то, что соединения стабильны в желудочно-кишечном тракте, не означает, что они не могут быть гидролизованы ш У1уо. Пролекарства согласно настоящему изобретению обычно стабильны в пищеварительной системе, но могут быть в значительной степени гидролизованы в пищеварительной системе с образованием исходного лекарственного средства в просвете ЖКТ, печени, легких или других метаболизирующих органах, или в общем внутри клеток.
Распределение в тканях.
Также было обнаружено, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению демонстри- 78 023223 руют высокое отношение легкие/плазма, что может быть полезным для лечения. Одна конкретная группа соединений согласно настоящему изобретению, которые демонстрируют это свойство, представлена соединениями, содержащими аминную функциональную группу.
Общие схемы 1-4 описывают способы, использовавшиеся для получения соединений согласно настоящему изобретению. Общие способы, описанные в этих схемах, также могут быть использованы для получения дополнительных соединений согласно настоящему изобретению.
Приведённая общая схема описывает способы, с использованием которых могут быть получены заявленные соединения. Исходным материалом является защищенное (РС) циклоаминоалкильное кольцо, которое может быть 6-, 7-членным или кольцом большего размера, а также содержит заместители вокруг этого кольца. Например, это кольца пиперидина или азепана. Важным является то, что карбоксильная группа у атома углерода, соседнего с азотом в кольце, предпочтительно имеет стереохимическую конформацию 8, например (8)-пиперидин-2-карбоновая кислота. Предпочтительными защитными группами атома азота в указанном циклоаминоалкильном кольце являются группы ВОС или ΟΒΖ, которые могут быть введены или удалены в ходе синтеза с использованием методов, описанных в Сгееп αηά ХУиНк, Рго1ес11пд дгоирк ίη Огдатс 8уйЬек15 3Γά Εάίίίοη. Далее по схеме карбоксильная группа в Ν-защищённом циклическом аминогетероцикле 1 сначала активируется с помощью уходящей группы (например, 2). Стандартными уходящими группами являются алкиловые эфиры (например, метиловые или этиловые эфиры), которые образуются путём обработки карбоновой кислоты подходящим спиртом в безводных кислых условиях или кислых условиях с низким содержанием воды (например, метанол или концентрированная серная кислота) или путём обработки метилйодидом в присутствии основания, например карбоната цезия. В качестве альтернативы указанная кислота может быть активирована в качестве амида Вайнреба с использованием стандартных методов образования пептидной связи, например ЕИС1/НОВТ, НАТи, ИСС и т.д. Как только кислота активируется в виде эфира или амида Вайнреба, происходит присоединение аноина ацетонитрила. Указанный анион получается из ацетонитрила и сильного основания, например гексаметилдисилазида натрия (№-1НМЭ8) или алкильных оснований лития, например пВиЫ, и затем реагирует эфиром или амидов Вайтреба с образованием цианокетона 3. Затем реакция цианокетона с солью гидразинацетата приводит к образованию промежуточного соединения аминопиразола 4. Оно является ключевым промежуточным соединением в образовании бициклических гетероциклов 6 с раз- 79 023223 личными боковыми цепями в ходе различных реакций конденсации. В общей схеме 1 описана конденсация с малонатом 5, другие общие схемы 2-6 описывают другие реакции конденсации, которые приводят к образованию альтернативных замен. Конденсация аминопиразола 4 с малонатом 5 приводит к образованию бициклического аналога 6. Обработка соединения 6 чистым РОС13 при повышенной температуре (в некоторых случаях стерически затруднённые основания, такие как лутидин, могут улучшить протекание реакции) даёт дихлор 7. Обычно в присутствии РОС13 кислотолабильные защитные группы, например ВОС, удаляются, однако в случае частичного удаления может быть использована обработка кислотой, например 4Ν НС1 в диоксане, для удаления оставшихся защитных групп ВОС. Если использовались другие защитные группы, для удаления этих защитных групп могут быть использованы методы, описанные в Сгееп апй ХУШК Рго1есйпд дгоирк ш Огдашс 8уп1Ье515 3гй ЕйШоп. Незащищённый N4 в циклоаминоалкильном кольце 7 ацилируется с образованием 10 с использованием стандартным методов образования пептидной связи у кислот 8 с использованием НАТИ/триэтиламин или получения гидрохлорида 9 с использованием тионил- или оксалилхлорида с последующим добавлением к соединению 7 в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропиламина. Замещение атома хлора, соседнего с атомом азота, образующим мостик, в 10 может быть достигнуто с использованием нуклеофилов, обычно при комнатной температуре, с получением 11а. Стандартным нуклеофилом может быть амин, который может реагировать в отсутствие или в присутствии основания, такого как триэтиламин. Второй, менее реакционноспособный атом хлора затем замещают обычно при повышенной температуре выше 50°С. В результате этих нуклеофильных замещений аминами получают соединения формулы 11.
Альтернативная конденсация аминопиразола с использованием бета-кетоэфиров 12 (например, 2метилацетоацетат) в присутствии кислоты (уксусной кислоты) при повышенной температуре приводит к образованию каркаса пиразопиримидинона 13. Удаление защитной группы с использованием условий, описанных в Сгееп апй ХУШК Рго1есйпд дгоирк ш Огдашс 8уп1Ье515 3гй ЕйПюп, позволяет свободной аминогруппе 14 ацилироваться с множеством кислот 8 или гидрохлоридов 9, как описано в общей схеме 1, с получением конечных соединений (формула 15).
- 80 023223
Кроме того, альтернативная циклизация аминопиразола 4 включает обработку акрилатом, например 16, в присутствии основания, например карбоната цезия, при нагревании с образованием 17. Дальнейшая обработка 17 для активации ОН-группы в качестве уходящей группы может включать её превращение в хлорид 18 с использованием РОС13 при нагревании. Кислотные защитные группы, например ВОС, могут быть удалены в условиях обработки РОС13, или, в противном случае, любые защитные группы могут быть удалены с использованием методов, описанных в Огееп аиб ХУШК Рго1есйид дгоирз ίη Огдашс §уиШе818 31'1 ЕЛИои. Соединение 18 со свободной ΝΗ затем ацилируется, как описано ранее в общей схеме 1 с образованием 19. В конце концов, атом хлора может быть замещён нуклеофилами с образованием соединений (например 20), как описано в общей схеме 1.
- 81 023223
Кроме того, альтернативная циклизация аминопиразола 4 включает обработку акрилатом, например 16, в присутствии основания, например карбоната цезия, при нагревании с образованием 22. Дальнейшая обработка 22 для активации ОН-группы в качестве уходящей группы может включать превращение в хлорид 18 с использованием РОС13 при нагревании; или альтернативными уходящими группами могут быть трифлаты 23, полученные путём обработки ангидридом трифлата в присутствии основания. Трифлат 23 затем реагирует с нуклеофилом с образованием продукта 24. Затем защитная группа удаляется с использованием методов, описанных в Огееп апй ^ий8, Рго!есйпд дгоирк ш Огдашс 8уп1Не515 3'1 ЕйШоп, с получением 25. Затем соединение 25 со свободной ΝΗ-группой ацилируется, как описано ранее в общей схеме 1 с получением 26.
Во всех указанных схемах нуклеофильное замещение реакционноспособного атома хлора или трифлата в бициклическом кольце может быть осуществлено с помощью альтернативных реагентов к аминам с образованием продуктов, не связанных с азотом. Например, обработка хлорида КСN и основанием приводит к введению цианогруппы. Карбонильные нуклеофилы могут быть введены с использованием реакций перекрёстного связывания, например реакции Стилле - реакции алкилстаннанов в присутствии палладиевых катализаторов при повышенных температурах. Арил- и гетероарилбороновые кислоты могут быть использованы в реакции связывания Сузуки с Рй(РРЬ3)4 для введения арилового или гетероарилового кольца. Реакции по Григнарду в отношении хлора в присутствии Ре(асас)3 позволяют ввести малые алкильные группы и алкильные кольца, например циклобутан, в бициклический каркас.
Радикалами ΗΝΕ1^12 в указанных схемах также могут быть С2-С20-гетероциклические радикалы с реакционноспособными нуклеофилами в этих гетероциклах (например, азот). Таким образом, конечные соединения могут содержать С2-С20-гетероциклические радикалы в положениях, указанных в фрагменте \КК.
Примеры
Некоторые сокращения и акронимы используются при описании экспериментальных подробностей. Хотя многие из этих слов понятны специалисту в данной области техники, табл. 1 содержит список большинства этих сокращений и акронимов.
Таблица 1
Список сокращений и акронимов
Сокращение Значение
асас ацегиацетонат
Ас Л) Ацетангидрид
ΑΙΒΝ 2,2’-азобис(2-метилпропионитрил)
Ви бензил
ВпВг бензилбромид
В5А бис(триметилсилил)ацетамид
ВгС1 бензоилхлорид
СВ1 карбонилдиимидазол
ОАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ϋΒΝ 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен
2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
ови 1,5-диазабицикло[5.4.0] индека-5 -ен
ОСА днхлорацетамид
ОСС дициклогексилкарбодиимид
ОСМ дихлорметан
ОМАР 4-диметиламинопиридин
ОМЕ 1,2-димегоксиэтан
ОМТС1 диметокситритилхлорид
ϋΜ5Ο диметилсульфоксид
ОМТг 4,4’-диметокситритил
ОМЕ диметилформамид
- 82 023223
ЕОС/ЕОС1 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЕЮАс этилацетат
Ε5Ι ионизация методом электрораспыления
ΗΜϋδ гексаметилдисалазан
НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография
ЬБА диизопропиламид лития
ЬКМ5 масс-спектр низкого разрешения
МСРВА мега-хлорпербензойная кислота
МеС14 ацетонитрил
МеОН метанол
ммтс моно-метокситритилхлорид
ιη/ζ или т/е соотношение массы к заряду
мн+ масса положительных ионов
МН масса отрицательных ионов
МЮН метансульфоновая кислота
М8 или та масс-спектр
ΝΒδ Ν-бромсукцинимид
РЬ фенил
11 или Г.1. комнатная температура
ТВ АР тетрабутиламмонийфторид
ТМ8С1 хлортриметилсилан
ТМЗВг бромтриметилсилан
ΤΜδΙ йодтриметилсилан
ТМ5ОТГ (триметилсилил)трифторметилсульфонат
ТЕА триэтиламин
ТВ А трибутиламин
ТВ АР трибутиламмоний пирофосфат
ТВ5С1 1-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕАВ триэтиламмоний бикарбонат
ТРА трифторуксусная кислота
ТЬС или (1с тонкослойная хроматография
Тг трифенилметил
То1 4-метил бензоил
ТигЬо ОгЦпагй смесь изопропилхлорида магния и хлорида лития в соотношении 1:1
δ миллионные доли по отношению к тетраметилсилану
Ниже настоящее изобретение будет проиллюстировано способами получения следующих соединений согласно настоящему изобретению, никоим образом не ограничивающих его объём. Следует понимать, что некоторые промежуточные соединения, описанные ниже, также могут быть соединениями согласно настоящему изобретению.
Промежуточное соединение 1
Приготовление соединений
ШВос-(К)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (4.5 г, 20 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) и перемешивали в ледяной бане. Карбонат калия (4.1 г, 30 ммоль) добавляли одной порцией. По каплям добавляли бензил бромид (2.6 мл, 22 ммоль) в течение 10 мин. Удаляли ледяную баню и перемеши- 83 023223 вали реакционную смесь в течение 16 ч. Добавляли ДМФ (10 мл), перемешивали реакционную смесь в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а потом насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 1 в виде бесцветного легкого масла (5.9 г, 86%).
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц): δ 7.35 (т, 5Н), 5.20 (т, 2Н), 4.95-4.46 (т, 1Н), 4.01-3.94 (т, 1Н), 2.93 (т, 1Н), 2.24 (т, 1Н), 1.68-1.64 (т, 4Н), 1.45-1.38 (т, 9Н), 1.27-1.18 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 2
N-Вοс-(8)-пиперидин-2-карбоновую кислоту (5.0 г, 22 ммоль) в ДМФ (100 мл) обрабатывали С52СО3 (3.5 г, 10.9 ммоль) и Ме1 (1.5 мл, 24 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч и разбавляли МТВЕ (250 мл). Смесь промывали водой (2x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1x100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением эфира промежуточного соединения 2 (5.1 г сырого продукта, 96%) в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4.80 (т, 1Н), 3.97 (т, 1Н), 3.73 (5, 3Н), 2.93 (т, 1Н), 2.18 (арр й, 1=13.2 Гц, 1Н), 1.67 (т, 2Н), 1.45 (Ьг5, 10Н), 1.20 (арр ΐ, 1=13.5 Гц, 1Н).
Р=0.90 (30% ЕЮЛс-гексаны).
Промежуточное соединение 3
(8)-1-Ьοс-пиперидин-2-карбоновую кислоту (25 г, 109 ммоль, 8|дта-Л1йг1сН) в ДМФ (500 мл) обрабатывали последовательно МеПНОМе-НС1 (11.2 г, 115 ммоль), Ν-метилморфолин (36 мл, 327 ммоль), НОВ! (16.2 г, 120 ммоль), и ЕЭС1 (23 г, 120 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Раствор разбавляли ЕЮЛс (1000 мл) и промывали Н2О (2x500 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (500 мл). Раствор сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Осадок загружали на колонку 330 д 8ίΟ2 СотЫПахН ШдЬ РеНоти-тсе ΟοΜ (0-100% градиент ЕЮЛс-гексаны) с получением амида Вайнреба промежуточного соединения 3 (18.4 г, 61%) в виде чистого масла.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 5.06 (Ьг т, 1Н), 3.93 (Ьг т, 1Н), 3.77 (Ьг 5, 3Н), 3.18 (5, 3Н), 2.01 (арр й, 1=13.5 Гц, 1Н), 1.71 (т, 4Н), 1.45 (5, 9Н);
ЖХМС (Е81) т/ζ 273 [М + Н]+, время удерживания=2.31 мин;
ЖХВД (РР: 6-98% градиент МеСХ-Н2О. 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=4.423 мин.
К(=0.60 (50% ЕЮЛс-гексаны).
Промежуточное соединение 4
К раствору ацетонитрила (5 мл, 93.8 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при температуре -78°С по каплям добавляли №АТМ8)2 (34 мл, 68 ммоль, 2 М в гексанах). Раствор нагревали до -40°С и перемешивали в течение 20 мин. Раствор затем охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор эфира (промежуточное соединение 2) (7.6 г, 31.1 ммоль) в ТГФ (20 мл). Раствор нагревали до -40°С и перемешивали в течение 2 ч. Раствор затем охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор уксусной кислоты (4.8 мл, 80 ммоль) в ТГФ (20 мл). Раствор затем нагревали до комнатной температуры и удаляли летучие вещества при пониженном давлении при 40°С. Полученный осадок растворяли в ЕЮЛс (300 мл) и органическую фазу промывали 2х насыщенным солевым раствором. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 4.63 (Ьг 5, 1Н), 4.18-4.13 (т, 1Н), 3.82-3.78 (т, 1Н), 3.65 (5, 2Н), 2.852.63 (т, 1Н), 1.65-1.52 (т, 9Н), 1.38 (5, 9Н).
ЖХМС т/ζ: 153 [группа М-трет-бутоксикарбонил +Н], время удерживания=2.50 мин.
Осадок растворяли в ЕЮН (150 мл) и добавляли ацетат гидразина (4.5 г, 47 ммоль). Раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С, добавляли ЕЮЛс (200 мл) и промывали органическую фазу водным разбавленным ΝαНСО3, затем Н2О, затем насыщенным солевым раствором. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С, полученный осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле
- 84 023223 (ДХМ/МеОН, градиент от 0 до 20%) с получением в качестве продукта промежуточного соединения 4 (7.5 г, 90%) в виде масла.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ΑΗ^ΝΑ требуется: 266.34. Получено 266.84.
ЖХВД (минут, чистота) время удерживания=2.13, 100%.
1Η ЯМР (ДМСО, 300 МГц) 11.20 (Ьг 5, 1Н), 5.09 (т, 1Η), 5.07 (5, 1Η), 4.67 (Ьг 5, 2Η), 3.81 (арр ά, 1=12.0 Гц, 1Η), 2.72 (арр Ьг ί, 1=12.0 Гц, 1Η), 2.08 (арр ά, 1=12.9 Гц, 1Η), 1.57 (т, 4Η), 1.39 (5, 9Η);
Μ8 (Ε8Ι) т/ζ 267 [М + Н]+, время удерживания=1.97 мин (3.5 тш те11юф; ЖХВД (СЫга1: СЫга1рак АП-Η, изократический п-гептан-изопропанол 70:30).
1К (желаемый)=22.42 мин, 1К (энантиомер желаемого изомера)=25.67 мин; %ее=93.
Промежуточное соединение 4 через амид Вайнреба
ΜеСN (3.20 мл, 60.7 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Раствор ΝηΗΜΌ8 (1.0 М в ТГФ, 36.8 мл, 36.8 ммоль) по каплям добавляли в течение 5 мин, в течение которых формировалась беловатая суспензия. Суспензию нагревали до -20°С и перемешивали в течение 20 мин. Суспензию охлаждали до -78°С и переносили с помощью канюли в амида Вайнреба промежуточного соединения 3 (5.02 г, 18.4 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С в течение 5 мин. Суспензию нагревали до -45°С и перемешивали в течение 3 ч, в течение которых суспензия превращалась в желтый раствор. Раствор охлаждали до -78°С и АсОН (4.2 мл в 10 мл ТГФ, 73.6 ммоль) по каплям добавляли. Раствор нагревали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (100 мл). Раствор промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором №)С1 (50 мл). Раствор сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали с получением циано кетона в виде желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Сырой α-циано кетон использовали в следующей реакции ацетат гидразина для синтеза желаемого амино пиразольного промежуточного соединения 4, как описано выше. Μ8 (Ε8Ι) т/ζ 267 [М + Н]+, время удерживания=1.81 мин.
ЖХВД (КР: 6-98% градиент ΜеСN-Η2Ο, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.212 мин (>95% чистота при 254 нМ).
ЖХВД (хиральная: СПга1рак ΛΌ-Η 250x4.6 мм, 5 мкм; изократический п-гептан-изопропанол 70:30) 1К (желаемый изомер)=22.35 мин, 1К (Ь изомер)=25.78 мин; α=1.15; %ее= >90%.
Промежуточное соединение 5
О
К раствору пиразольного промежуточного соединения 4 (7.2 г, 27.1 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли 2-метил ацетоацетат (3.9 мл, 27.1 нМ) и перемешивали раствор при 100°С в течение 45 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, градиент от 0 до 20%) с получением в качестве продукта промежуточного соединения 5 (7.23 г, 77%) в виде масла.
1Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 7.26 (5, 1Η), 5.79 (5, 1Η), 5.42 (5, 1Η), 3.99 (т, 1Η), 2.81 (т, 1Η), 2.56 (т, 1Η), 2.36 (т, 3Н), 2.08 (т, 3Н), 1.76 (т, 3Н), 1.53-1.28 (т, 14Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СШ^ШОз требуется: 346.42. Получено 347.07; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.45, 100%.
Промежуточное соединение 6
4н. раствор хлорида водорода в диоксане (20 мл, 80 ммоль) добавляли к смеси Ν-Воспиперидинового промежуточного соединения 5 (1.12 г, 3.26 ммоль) в безводном диоксане (20 мл) с образованием белой выделившейся фазы через 5-10 мин.
Реакционную смесь перемешивали 65 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением незащищенного промежуточного соединения 6 в виде белого твердого вещества (1.14 г, 99%).
1Η ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12.67 (5, 1Η), 9.43 (т, 1Η), 9.30 (т, 1Η), 6.27 (5, 1Η), 4.70 (Ьг 5, 1Η), 4.39 (ί, 1=10.2 Гц, 1Η), 3.28 (ά, 1=14.1 Гц, 1Η), 3.02 (т, 1Η), 2.32 (5, 3Η), 2.15 (ά, 1=10.8 Гц, 1Η), 1.96 (5, 3Н), 1.84-1.55 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СШАЮ требуется: 247.15. Получено 247.07.
- 85 023223
Промежуточное соединение 7
ОВп
1Г о
(ΤΜ3)2ΝΝ3,ϋΗ30Ν ТГФ , -40 °С
Вое О
Растворяли безводный ацетонитрил (131 мкл, 2.5 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом при (-40°С). Добавляли 1н. натрий бис(триметилсилил)амид в ТГФ (2 мл, 2 ммоль) по каплям. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при температуре -40°С. Растворяли ^Вос-(К)-пиперидин-2-карбоновой кислот бензил эфир промежуточного соединения 1 (319 мг, 1 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом (-40°С). Описанную выше реакционную смесь затем добавляли к раствору аниона по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при температуре -40°С. Добавляли уксусную кислоту (229 мкл, 4 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Разбавляли этилацетатом (приблизительное количество) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали на колонке СотЫЛакН (линейный градиент 0-40% ΕίΘΛο в гексанах) с получением циано кетона (68 мг, 26%).
'II ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 4.66 (т, 1Η), 3.82 (т, 1Η), 3.57 (к, 2Η), 2.98 (т, 1Η), 2.15 (т, 1Η), 1.691.64 (т, 4Н), 1.48 (к, 9Η), 1.42 (т, 1Η).
Растворяли цианокетон (68 мг, 0.26 ммоль) в этаноле (4 мл). Добавляли НОАс (15 мкл, 0.26 ммоль), затем гидразин гидрат (13 мкл, 0.26 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали осадок на колонке СотЫЛакН (линейный градиент от 0-10% МеОН в ЕЮАс) с получением промежуточного соединения 7 (42 мг, 71%).
'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 5.41 (к, 1Η), 5.31 (т, 1Η), 4.86 (Ьк, 2Η), 4.00 (т, 1Η), 2.87 (т, 1Η), 2.18 (т, 1Η), 1.78-1.53 (т, 4Н), 1.47 (к, 9Η), 1.40 (т, 1Η).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ 266.9.
Промежуточное соединение 8
Растворяли амино-пиразольное промежуточное соединение 7 (42 мг, 0.185 ммоль) в ΕΐΟΗ (5 мл). Добавляли НОАс (32 мкл, 0.555 ммоль) и кето-эфир (24 мкл, 0.185 ммоль). Перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли дополнительный НОАс (21 мкл, 2 экв.) и кето-эфир (4.8 мкл, 0.2 экв.). Перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью колонки СотЫЛакН (линейный градиент от 0-10% МеОН в ЕЮАс) с получением промежуточного соединения 8 (41 мг, 64%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ 346.9.
Промежуточное соединение 9
К смеси 2-амино-5-метоксибензойной кислоты (350 мг, 2.10 ммоль) в 3.5 мл воды добавляли №-ьСО3 (344 мг, 3.25 ммоль), медленно формировался раствор. Медленно добавляли метан сульфонил хлорид (0.18 мл, 2.28 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь затем гасили 3.5 мл 1н. ΗΟ^) с образованием осадка и фильтровали, промыв 1н. ΗΟ^). Сушили в вакууме в течение 2 ч с получением промежуточного соединения 9 (453 мг, 88%) в виде розово-фиолетового твердого вещества.
'ίί ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 10.12 (к, 1Η), 7.51-7.45 (т, 2Η), 7.25-7.22 (т, 1Η), 3.77 (к, 3Н), 3.05 (к,
3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СДЩОзЗ требуется: 246.05. Получено 246.12. Промежуточное соединение 10:
Раствор 2-амино-3-фторбензойной кислоты (559 мг, 3.62 ммоль) и 1.7 мл концентрированной Η2δΟ4 в 11 мл безводного метанола нагревали в течение 66 ч. После охлаждения до комнатной температуры
- 86 023223 метанол концентрировали при пониженном давлении. Осадок помещали в 30 мл воды и добавляли к разделительной воронке. Твердый карбонат натрия медленно добавляли до тех пор, пока выделение газа не прекратится (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенным NаΗСОз(вод) и 100 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили к (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Методом колоночной хроматографии (5% этилацетат в гексанах) получали промежуточное соединение 10 (491 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 7.66-7.63(т, 1Η), 7.15-7.08 (т, 1Η), 6.60-6.55 (т, 1Η), 5.40 (Ъг 5, 2Η), 3.89 (5, 3Н),
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С8Н8Р^2 требуется: 170.05. Получено 170.10.
Промежуточное соединение 11
К смеси метил 2-амино-3-фторбензоата (промежуточное соединение 10) (334 мг, 1.97 ммоль) и пиридина (0.41 мл, 4.95 ммоль) в 5.5 мл дихлорметана при 0°С медленно добавляли метансульфонил хлорид (0.40 мл, 4.95 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХВД показала ~48% превращение в желаемый продукт. Затем добавляли пиридин (0.55 мл) и 0.50 мл метансульфонил хлорид (приблизительно 6.8 ммоль каждый) при комнатной температуре. По прошествии в общей сложности 40 ч реакцию гасили 10 мл 1н. НС1. После 5 мин перемешивания смесь вливали в 20 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл 1н. НС1(вод) и 100 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Методом колоночной хроматографии (15-50% этилацетат в гексанах) получали промежуточное соединение 11 (360 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 9.79 (5, 1Η), 7.83 (ά, ί=7.8 Гц, 1Η), 7.35 (т, 1Η), 7.19-7.17 (т, 1Η), 3.96 (5, 3Н), 7.21 3.35 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С.11· ΕΝΌΑ требуется: 248.03. Получено 248.08.
Промежуточное соединение 12
Раствор №ЮН в воде (2.85 М, 3 мл, 8.55 ммоль) добавляли к раствору метил 3-фтор-2(метилсульфонамидо)бензоата (промежуточное соединение 11) в 8.5 мл ТГФ при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем окисляли 15 мл 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 80 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 12 в виде белого твердого вещества (284 мг, 91%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.77 (5, 1Η), 7.70-7.68 (т, 1Η), 7.57-7.50 (т, 1Η), 7.38-7.33 (т, 1Η), 3.15 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С9Η10ΡNО4δ требуется: 234.02. Получено 234.09.
Промежуточное соединение 13
Промежуточное соединение 4 (330 мг, 1.2 ммоль) в Е1ОН (12 мл) обрабатывали метил 2-метил-3оксопропаноатом (433 мг, 3.7 ммоль) и НОАс (710 мкл, 12.4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали, очищали методом §Ю2 колоночной хроматографии (40 г §Ю2 СотЪ|Г1а5Н НР Оо1б, градиент 0-100% ЕЮАс/гексаны) с получением сырого промежуточного соединения в виде сырого белого вещества. Сырое промежуточное соединение обрабатывали 4 Ν НС1/диоксаны (5 мл) и перемешивали 16 ч. Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 13 (395 мг, >100%) в виде сырого беловатого вещества.
- 87 023223
Промежуточное соединение 14
Промежуточное соединение 5 (0.3 д, 0.867 ммоль), и ИМАР (0.117 г, 0.958 ммоль) растворяли в безводном пиридине (15 мл) и помещали в атмосферу азота при перемешивании. Аккуратно добавляли РОС13 (0.567 мл, 6.07 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 2 ч. За ходом реакции следили методом ЖХМС. После завершения примерно через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворители роторным испарением. Осадок снова растворяли в 200 мл ДХМ и промывали 200 мл воды. Органический слой собирали, сушили над Мд8О4(безв.), фильтровали и затем выпаривали. Продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием этилацетата (25%) в гексанах до элюирования промежуточного соединения 14 (0.234 г, 0.643 ммоль, 74%).
'Н ЯМР (СИ3СЯ 300 МГц): δ 1.45 (т, 11Н), 1.64 (т, 2Н), 1.87 (т 1Н), 2.39 (т 4Н), 2.55 (5, 3Н), 2.95 (ί, 1Н), 4.04 (й, 1Н), 5.57 (й, 1Н), 6.39 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 15
Исходное промежуточное соединение 14 (0.06 г, 0.165 ммоль) вместе с ацетатом натрия (0.027 г, 0.330 ммоль) растворяли в абсолютно чистом этаноле (10 мл). Твердый Рй/С (5% Ьу \\1) (0.030 д) добавляли в реакционную смесь, помещенную в баллон водорода в течение 20 мин. Катализатор отфильтровывали 40-микронным шприцевым фильтром. Растворитель удаляли роторным испарением. Осадок помещали в ДХМ и загружали на колонку с силикагелем. Промежуточное соединение 15 элюировали в градиенте от 0 до 50% ЕЮАс гексана (выход ~40 мг, 0.121 ммоль, 73%).
'Н ЯМР (СЯСК 300 МГц): δ 1.45 (т, 11Н), 1.64 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 2.25 (5, 3Н), 2.38 (й, 1Н), 2.51 (5, 3Н), 2.95 (ί, 1Н), 4.02 (й, 1Н), 5.55 (й, 1Н), 6.25 (5, 1Н), 8.41 (5, 1Н).
Промежуточное соединение 16
Растворяли 8-морфолин-3,4-дикарбоновая кислота 4-трет-бутил эфир (463 мг, 2 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли карбонат натрия (318 мг, 3 ммоль) одной порцией. Добавляли йодометан (137 мкл, 2.2 ммоль). Перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 16 в виде бесцветного легкого масла (474 мг, 96% сырого продукта).
'II ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 4.60-4.25 (т, 2Н), 3.95-3.60 (т, 5Н), 3.60-3.20 (т, 2Н), 1.49-1.45 (т,
9Н).
Промежуточное соединение 17
Добавляли безводный ацетонитрил (254 мкл, 4.82 ммоль) к безводному ТГФ (2 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом (-40°С). Добавляли 1н. натрий бис(триметилсилил)амид в ТГФ (3.86 мл, 3.86 ммоль) по каплям. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин. Растворяли промежуточное соединение 16 (474 мг, 1.93 ммоль) в безводцном ТГФ (5 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом (-40°С). Описанную выше реакционную смесь затем добавляли к раствору по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при тех же условиях. Добавляли уксусную кислоту (442 мкл, 7.72 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Разбавляли этилацетатом и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлори- 88 023223 да натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью силикагелевой колонки СотЬШакЬ (линейный градиент от 0-40% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 17 (200 мг, 40%).
'Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ 4.58 (т, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 3.95-3.66 (т, 3Н), 3.61 (к, 2Н), 3.50 (т, 1Н), 3.45 (т, 1Н), 1.47 (к, 9Н).
Промежуточное соединение 18
Растворяли промежуточное соединение 17 (200 мг, 0.78 ммоль) в этаноле (10 мл). Добавляли НОАс (134 мкл, 2.36 ммоль), затем гидразин гидрат (175 мкл, 2.36 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью силикагелевой колонки СотЬШакЬ (линейный градиент от 0-10% МеОН в ЕЮАс) с получением промежуточного соединения 18 (128 мг, 62%).
'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 5.66 (к, 1Н), 5.12 (к, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 3.95-3.75 (т, 3Н), 3.57 (т, 1Н), 3.20 (т, 1Н), 1.48 (к, 9Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 268.9.
Промежуточное соединение 19
Растворяли промежуточное соединение 18 (128 мг, 0.48 ммоль) в ЕЮН (10 мл). Добавляли НОАс (274 мкл, 4.8 ммоль) и этил-2-метил ацетоацетат (230 мкл, 1.43 ммоль). Перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч.
Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью силикагелевой колонки СотЫЛакН (линейный градиент от 0-10% МеОН в ДХМ) с получением промежуточного соединения 19 (156 мг, 93%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 5.26 (к, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 3.90-3.80 (т, 4Н), 3.58 (т, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 2.54 (к, 3Н), 2.10 (к, 3Н), 1.46 (к, 9Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 348.9.
Промежуточное соединение 20
Растворяли (+,-) цис Ьос-4-метил пипеколиновую кислоту (468 мг, 2 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли карбонат натрия (318 мг, 3 ммоль) одной порцией. Добавляли йодометан (137 мкл, 2.2 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением смеси цис-изомеров промежуточного соединения 20 в виде бесцветного легкого масла (443 мг, 86%). Материал использовали без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4.34 (т, 1Н), 3.73 (к, 3Н), 3.60-3.35 (т, 2Н), 1.97-1.74 (т, 4Н), 1.44 (к, 9Н), 1.34 (т, 2Н), 0.95 (ά, ί=6.6 Гц, 3Н).
- 89 023223
Промежуточное соединение 21
Безводный ацетонитрил (226 мкл, 4.3 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (4 мл), и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом (-40°С). Добавляли 1н. натрий бис(триметилсилил)амида в ТГФ (3.44 мл, 3.44 ммоль) по каплям. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч.
Растворяли промежуточное соединение 20 (443 мг, 1.72 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом (-40°С). Описанную выше реакционную смесь затем добавляли к раствору по каплям. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при тех же условиях. Добавляли уксусную кислоту (394 мкл, 6.88 ммоль) и перемешивали в течение 60 мин. Разбавляли этилацетатом и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью силикагелевой колонки СотЫйакЬ (линейный градиент от 0-40% ЕЮЛс в гексанах) с получением промежуточного соединения 21 в виде смеси (+/-) цис- и (+/-) транс-изомеров (340 мг, 74%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 3.90-3.71 (т, 2Н), 3.37(т, 1Н), 2.97 (т, 1Н), 1.97-1.56 (т, 4Н), 1.46 (5, 9Н), 1.25 (т, 2Н), 1.01-0.94 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 22
Растворяли смесь изомеров промежуточного соединения 21 (340 мг, 1.27 ммоль) в этаноле (20 мл). Добавляли НОАс (219 мкл, 3.83 ммоль), затем гидразин гидрат (286 мкл, 3.83 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью силикагелевой колонки СотЫйакЬ (линейный градиент от 0-10% МеОН в МеОН) с получением промежуточного соединения 22 в виде смеси всех стереоизомеров (179 мг, 50%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 5.48 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 3.85 (т, 1Н), 3.22(т, 1Н), 2.10 (т, 1Н), 1.88 (т, 2Н), 1.48-1.27 (т, 11Н), 1.00-0.92 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 280.9.
Промежуточные соединения 23 и 24
Растворяли промежуточное соединение 22 (179 мг, 0.638 ммоль) в Е1ОН (10 мл). Добавляли НОАс (365 мкл, 6.38 ммоль) и этил-2-метил ацетоацетат (307 мкл, 1.95 ммоль). Перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали С18 препаративной ЖХВД с получением (+,-) цис промежуточного соединения 23 в качестве основного продукта и (+,-) транс промежуточного соединения 24 продукта (23 цис - 89 мг, 24 транс - 47 мг, 59% всего).
Промежуточное соединение 23 (+,-) цис:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 6.02 (5, 1Н), 4.97 (т, 1Н), 3.66-3.44 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.38 (т, 3Н), 2.26-1.8 (т, 5Н), 1.46 (5, 9Н), 1.31 (т, 1Н), 0.94 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 24 (+/-) транс:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 5.82 (5, 1Н), 5.48 (ΐ>5, 1Н), 4.07 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 2.51 (т, 1Н), 2.37 (5, 3Н), 2.07 (5, 3Н), 1.60-1.25 (т, 12Н), 1.09 (т, 1Н), 0.93 (й, 1=6.0 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 360.9.
- 90 023223
Промежуточное соединение 25
Вое Вое
К раствору пиразола промежуточного соединения 4 (0.5 г, 2.2 мм) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли 3-метилпентан-2,4-дион (0.25 г, 2.2 мм) и перемешивали раствор при 90°С в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С, очищали полученный осадок методом колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН, градиент от 0 до 10%) с получением в качестве продукта промежуточного соединения 25 (0.353 г, 47%) в качестве вязкого масла.
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 6.31 (к 1Η), 5.58 (к 1Η), 4.06 (й, 1=12.8, 1Η), 2.92 (т 1Η), 2.79 (т 3Н), 2.58 (к, 3Н), 2.52 (т 1Η), 2.30 (к 3Н), 1.91 (т 1Η), 1.57-1.40 (т, 12Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С19Щ8ЩО2 требуется: 344.45. Получено 345.20; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.96, 95%.
Промежуточное соединение 26
Промежуточное соединение 5 (0.3 г, 0.867 ммоль) и ΌΜΑΓ (0.117 г, 0.958 ммоль) растворяли в безводном пиридине (15 мл) и помещали в атмосферу азота при перемешивании. Аккуратно добавляли РОС13 (0.567 мл, 6.07 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100°С в течение 2 ч. За ходом реакции следили методом ЖХМС. После завершения, примерно через 2 ч, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворители роторным испарением. Осадок снова растворяли в 200 мл ДХМ и промывали 200 мл воды. Органический слой собирали, сушили над Μ§δΟ4(безв.), фильтровали, затем выпаривали. Продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием этилацетата (25%) в гексанах до элюирования промежуточного соединения 26 (0.234 г, 0.643 ммоль, 74%).
!Η ЯМР (СО3,СК 300 МГц): δ 1.45 (т, 11Н) 1.64 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Η), 2.39 (т, 4Η), 2.55 (к, 3Н), 2.95 (ί, 1Η), 4.04 (ά, 1Η), 5.57 (й, 1Η), 6.39 (к, 1Η).
Промежуточное соединение 27
Промежуточное соединение 26 (0.110 г, 0.301 ммоль), растворяли в 5 мл 1,4-диоксана. Добавляли метил амин (40% в воде) (2 мл), перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок помещали в ДХМ и загружали на колонку с силикагелем. Продукт, промежуточное соединение 27, элюировали 0 до 80% ΕίΟΑс в градиенте гексана (98 мг, 0.272 ммоль, 90%).
!Η ЯМР (СО3СК 300 МГц): δ 1.45 (т, 11Н), 1.60 (т, 2Н), 1.82 (т, 1Η), 2.30 (к, 3Η), 2.40 (т, 1Η, 2.42 (к, 3Н), 2.95 (ί, 1Η), 3.35 (й, 3Н), 4.01 (й, 1Η), 5.49 (т, 1Η), 6.00 (к, 1Η), 6.29 (Ьк, 1Η).
Промежуточное соединение 28
Промежуточное соединение 27 (0.10 г, 0.28 ммоль), растворяли в безводном 1,4-диоксане (6 мл). При перемешивании в атмосфере азота добавляли 4н. Η0 в диоксане (3 мл) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, контролируя методом ЖХМС. По завершении реакции растворители удаляли роторным испарением. Продукт, промежуточное соединение 28 использовали далее без дальнейшей очистки после изучения методом ЖХМС (Выход— 73 мг, 0.28 ммоль, 100%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 261.
- 91 023223
Промежуточное соединение 29
Промежуточное соединение 4 (292 мг, 1.1 ммоль) в ΕΐΟΗ (11 мл) обрабатывали метил 2-этил-3оксобутаноатом (471 мкл, 3.3 ммоль) и НОАс (629 мкл, 11.0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали, очищали методом 8ίΟ2 колоночной хроматографии (40 г 8ίΟ2 СотЬШакЬ НР СоИ. 0-100% ΕΐΟΛс/гексаны градиент) с получением промежуточного соединения пиразоло-пиримидинона в виде белого твердого вещества (328 мг, 82%). Промежуточное соединение затем обрабатывали 4 N смеси НС1/диоксаны (5 мл) и перемешивали 16 ч. Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 29 (395 мг, >100%) в виде сырого беловатого вещества.
Промежуточное соединение 30
К раствору пиразольного промежуточного соединения 4 (3.22 г, 12.08 мм) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли 1-циклопропил-1,3-бутандион (2.28 г, 18.13 мм) и перемешивали раствор при 120°С в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С, и очищали полученный осадок методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ΕΐΟΛс, градиент от 0 до 50%) с получением промежуточного соединения 30 (1.72 г, 26%).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц): δ 6.44 (5 1Н), 6.28 (δ 1Н), 5.58 (δ, 1Н), 4.13-4.04 (т, 1Н), 2.96-2.92 (т, 1Н), 2.67 (5, 3Н), 2.46-2.42 (т, 1Н), 2.14-1.85 (т, 4Н), 1.47 (5, 9Н), 1.13-1.02 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С20Н28ХО2 требуется: 357.46. Получено 357.13.
Промежуточное соединение 31
Промежуточное соединение 30 (0.60 г, 1.68 ммоль), растворяли в безводном 1,4-диоксане (6 мл). При перемешивании в атмосфере азота добавляли 4н. НС1 в диоксане (3 мл) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, контролируя методом ЖХМС. По завершении реакции растворители удаляли роторным испарением. Продукт, промежуточное соединение 31 использовали далее без дальнейшей очистки (выход 0.55 г, 100%).
Ή ЯМР (СН3ОЭ. 400 МГц): δ 6.95 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 6.73 (δ, 1Н), 4.64 (ά, 1=12 Гц, 1Н), Н), 3.52-3.51 (т, 1Н), 3.23-3.20 (т, 1Н), 2.86 (5 3Н), 2.40-2.02 (т, 2Н), 2.26-1.81 (т, 5Н), 1.41-1.30 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С15Н20Х требуется: 257.35. Получено 257.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.65, 98%.
Соединение 1
Соединение 1.
Растворяли трет-бутоксикарбонильное промежуточное соединение 8 (41 мг, 0.12 ммоль) в МеОН (1 мл). Добавляли 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Сушили в высоком вакууме. Растворяли материал в безводном ДМФ и забирали половину объема (17 мг, 0.059 ммоль) на следующую реакцию. Добавляли к смеси ΕΌί'.' (12.5 мкл, 0.071 ммоль), НОВ! (9 мг, 0.059 ммоль) и сульфонамид бензойной кислоты (13 мг, 0.059 ммоль) в безводном ДМФ (500 мкл). Перемешивали в течение 15 мин. Добавляли ТЭА (21 мкл, 0.148 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью СотЬШа5Ь (линейный градиент от 0-10% МеОН в ДХМ). Окончательная очистка методом препаративной ЖХВД с получением соединения 1 (3.6 мг, 14%).
- 92 023223
Ή ЯМР (СП3О1Х 300 МГц): δ 7.52-7.30 (т, 4Н), 6.09 (Ьз, 1Н), 3.58-3.30 (т, 2Н), 3.14 (к, 3Н), 2.45 (т, 1Н), 2.38 (з, 3Н), 2.09 (з, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.74-1.61 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 444.1.
Соединение 2
Соединение 2
К раствору Ьос-2-аминобензойной кислоты (75 мг, 0.32 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли НАТи (137 мг, 0.36 ммоль) и перемешивали раствор в атмосфере N при комнатной температуре в течение 10 мин. К указанному выше раствору добавляли промежуточное соединение 6 (60 мг, 0.24 ммоль) и Е1^ (0.05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 2 (91 мг, 80%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (С1);С% 300 МГц): δ 9.78 (з, 1Н), 7.93 (б, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.40-7.38 (т, 2Н), 7.12 (з, 1Н), 5.93 (8, 1Н), 3.10 (тс, 3Н), 2.31 (з, 3Н), 2.00 (з, 3Н), 1.72-1.51 (т, 6Н), 1.44 (з, 9Н).
ЖХМС т/ζ [М-Н]+ С25Н31^О4 требуется: 464.54. Получено 464.34; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.83, 98%.
Соединение 3
Соединение 3.
К раствору соединения 2 (420 мг) в СΗ3СN (10 мл) добавляли 2н. НС1 (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 3 (330 мг, 100%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (С1);С% 300 МГц): δ 12.16 (з, 1Н), 7.22 (1, 1=6.9 Гц, 1Н), 7.06 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.61 (тс, 2Н), 6.03 (з, 1Н), 3.96 (тс, 3Н), 2.31 (з, 3Н), 1.98 (з, 3Н), 1.75-1.48 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С20Н23^О2 требуется: 366.43. Получено 366.54; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.72, 98%.
Соединение 4
Соединение 4.
К раствору соединения 3 (25 мг, 0.068 ммоль) в пиридине (1.0 мл) добавляли циклопропан сульфонил хлорид (96 мг, 0.68 ммоль) при температуре -10°С. Температуру медленно поднимали до комнатной и перемешивали в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 4 (29 мг, 90%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (С1);С% 300 МГц): δ 12.07 (з, 1Н), 9.07 (з, 1Н), 7.44 (тс, 3Н), 6.00 (з, 1Н), 5.92 (з, 1Н), 3.70 (тс, 5Н), 2.87 (з, 1Н), 2.29 (з, 3Н), 1.95 (з, 3Н), 1.62-.50 (тс, 4Н), 0.92 (тс, 4Н).
- 93 023223
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С2(ПАА требуется: 470.56. Получено 470.07; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.29, 98%. Соединение 5
Соединение 5.
К раствору соединения 3 (8 мг, 0.022 ммоль) в пиридине (1.0 мл) добавляли метил хлороформат (0.1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД ^^Ν в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 5 (9 мг, 97%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'II ЯМР (С’О3,С’К 300 МГц): δ 9.92 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 7.88 (5, 1Н), 7.40 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.15 (5, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 3.68 (5, 3Н), 3.30 (тс, 5Н), 2.32 (5, 1Н), 2.05 (5, 3Н), 1.71-1.56 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н25^О4 требуется: 424.47. Получено 423.96; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.03, 98%.
Соединение 6
Соединение 6.
К раствору соединения 3 (10 мг, 0.028 ммоль) в пиридине (1.0 мл) добавляли ацетил хлорид (0.1 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД ^^Ν в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 6 (10 мг, 91%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'Н ЯМР (СОДА, 300 МГц): δ 9.68 (5, 1Н), 7.32 (1, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.13 (б, 7=9.1 Гц, 1Н), 6.56 (тс, 2Н), 5.83 (5, 1Н), 3.30 (тс, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.25 (5, 3Н), 2.03 (5, 3Н), 1.79-1.53 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н25^О4 требуется: 408.47. Получено 408.85; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.92, 98%.
Соединение 7
Соединение 7.
К раствору 2-метиламинобензойной кислоты (34 мг, 0.23 ммоль) в ДМФ (1.0 мл) добавляли НАТИ (92 мг, 0.24 ммоль) и перемешивали раствор в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 10 мин. К указанному выше раствору добавляли промежуточное соединение 6 (28 мг, 0.11 ммоль) и Εΐ3Ν (0.03 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МсС№ в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 7 (16 мг, 37%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12.15 (5, 1Н), 7.22 (1, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.05 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.61 (5, 2Н), 6.03 (5, 1Н), 3.86 (тс, 3Н), 3.58 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 1.98 (5, 3Н), 1.63-1.32 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М-Н]+ С21Н25^О2 требуется: 380.46. Получено 380.28; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.92, 98%.
- 94 023223
Соединение 8
Соединение 8.
К раствору 4-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (127.1 мг, 0.548 ммоль) в 5 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли ΗАΤυ (237.1 мг, 0.624 ммоль). Через 15 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 6 (133.2 мг, 0.418 ммоль), после чего сразу триэтиламин (0.22 мл, 1.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 50 мл ПО и экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 100 мл концентрированного солевого раствора, сушили ^^ОЦ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане), затем препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 8 (143 мг, 60%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
1Η ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 10.05 (5, 1Η) 9.53 (5, 1Η), 7.41 (ί, 1=7.2 Гц, 1Η), 7.30-7.25 (т, 1Η), 6.976.91 (т, 1Η), 5.99 (5, 1Η), 5.67 (5, 1Η), 5.07 (Ьг 5, 1Η), 3.53 (т, 1Η), 3.42 (5, 3Н), 2.22 (т, 1Η), 2.19 (5, 3Н), 1.96 (5, 3Н), 1.94 (т, 1Η), 1.67 (т, 2Н), 1.44 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СШ^РШО^ требуется: 462.15. Получено 462.10.
Соединение 9
Соединение 9.
К смеси промежуточного соединения 6 (128.1 мг, 0.401 ммоль) в 4 мл безводного ί'.Ή2Ο2 в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (0.20 мл, 1.44 ммоль) при комнатной температуре. После 5 мин перемешивания, медленно добавляли раствор бензоил хлорида (0.050 мл, 0.442 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 3 мл воды при перемешивании. Через 10 мин реакционную смесь помещали в 35 мл этилацетата, вливали в 20 мл воды, и разделяли. Водный слой затем экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали 30 мл 1н. ΗΟ^), 30 мл насыщенного NаΗСΟ3(вод), 30 мл концентрированного солевого раствора, сушили ^^ОЦ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (2-10% метанол в дихлорметане), затем препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 9 (35 мг, 19%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 12.01 (5, 1Η), 7.41-7.31 (т, 5Η), 6.09 (5, 1Η), 5.87 (5, 1Η), 3.61 (ά, 1=12.6 Гц, 1Η), 3.19 (т, 1Η), 2.97 (т, 1Η), 2.55 (ά, 1=12.9 Гц, 1Η), 2.15 (5, 3Н), 2.03 (5, 3Н), 1.90-1.55 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ΑΗ^ΝΑ требуется: 351.17. Получено 351.12; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 17.3, 97%.
Соединение 10
Соединение 10.
ΗАΤυ (230.1 мг, 0.605 ммоль) добавляли к раствору 5-метокси-2-(метилсульфонамидо)бензойной
- 95 023223 кислоты (промежуточное соединение 9) (129.2 мг, 0.527 ммоль) в 4 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. После 15 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 6 (128.4 мг, 0.403 ммоль), после чего сразу триэтиламин (0.20 мл, 1.43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 40 мл Н2О и экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 80 мл концентрированного солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане), затем препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 10 (56 мг, 30%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.62 (5, 1Н), 7.44 (й, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.01-6.91 (т, 2Н), 6.02 (5, 1Н), 5.77 (5, 1Н), 4.15 (Ьг 5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.49 (т, 2Н), 3.32 (5, 3Н), 2.27 (5, 3Н), 2.20 (т, 1Н), 2.01 (5, 3Н), 1.99 (т, 1Н), 1.70-1.25 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н27^О58 требуется: 474.17. Получено 474.04; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 17.3, 99%.
Соединение 11
НАТи (105.8 мг, 0.278 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (57.1 мг, 0.246 ммоль) в 3 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. Через 15 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 6 (44.8 мг, 0.182 ммоль) после чего сразу триэтиламин (0.040 мл, 0.288 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в смесь 40 мл 1:1 вода/концентрированный солевой раствор и экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали50 мл 1:1 вода/рассол, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане), затем препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 11 (61 мг, 58%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'II ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.89 (5, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.18-7.10 (т, 2Н), 6.01 (5, 1Н), 5.81 (5, 1Н), 3.67 (Ьг 5, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 2.27 (5, 3Н), 2.22 (т, 1Н), 2.02 (5, 3Н), 2.00 (т, 1Н), 1.70-1.25 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С2!Н24Р^О48 требуется: 462.15. Получено 462.04; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 18.0, 99.7%.
Соединение 12
Соединение 12.
НАТИ (114.9 мг, 0.302 ммоль) добавляли к раствору 2-^-метилметилсульфонамидо)бензойной кислоты (61.1 мг, 0.268 ммоль) в 4 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. Через 15 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 6 (49.5 мг, 0.201 ммоль), после чего сразу триэтиламин (0.042 мл, 0.300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 40 мл Н2О и экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 80 мл 1:1 вода/рассол, сушили (Мд8О4), фильтровали и концен- 96 023223 трировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% Метанол в дихлорметане), затем препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 12 (34.2 мг, 30%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'II ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 7.51-7.34 (т, 4Н), 6.37 (к, 1Н), 6.10 (к, 1Н), 4.38 (Ьг к, 1Н), 3.53 (ά, 1=12.9 Гц, 1Н), 3.32 (к, 3Н), 3.07 (к, 3Н) 3.06 (т, 1Н), 2.59 (ά, 1=14.1 Гц, 1Н), 2.35 (к, 3Н), 2.06 (к, 3Н), 1.94 (т, 1Н), 1.72-1.50 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н27Ν,(λ8 требуется: 458.18. Получено 458.03; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 17.3, 96%.
Соединение 13
Соединение 13
НАТИ (180 мг, 0.473 ммоль) добавляли к раствору 3-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (промежуточное соединение 12) (95.3 мг, 0.409 ммоль) в 4.5 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. Через 20 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 6 (99.9 мг, 0.313 ммоль) после чего сразу триэтиламин (0.15 мл, 1.09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 40 мл 3:1 Н2О:концентрированного солевого раствора и экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 50 мл воды и 30 мл концентрированного солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% Метанол в дихлорметане), затем препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 13 (61 мг, 34%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'II ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 9.38 (к, 1Н) 7.31-7.15 (т, 3Н), 6.09 (к,1Н), 5.97 (к, 1Н), 4.33 (Ьг к, 1Н), 3.61 (к, 3Н), 3.33 (т, 2Н), 2.43 (т, 1Н), 2.26 (т, 1Н), 2.21 (к, 3Н) 2.04 (к, 3Н) 1.68 (т, 1Н), 1.50 (т, 1Н), 1.24 (т, 1Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С11;ΤΝ,(λ8 требуется: 462.15. Получено 462.09; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.08, 99%.
Соединение 14.
К раствору соединения 3 (6 мг, 0.016 ммоль) в пиридине (1.0 мл) добавляли циклопропанкарбонил хлорид (17 мг, 0.16 ммоль) при комнатной температуре. Реакция завершалась через 5 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСР в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 14 (5 мг, 71%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'Н ЯМР (ΡΌΡΝ. 300 МГц): δ 10.22 (к, 1Н), 7.95-7.86 (т, 2Н), 7.44 (к, 1Н), 6.78-6.43 (т, 2Н), 5.47 (к, 1Н), 2.82 (тс, 5Н), 2.58 (к, 3Н), 2.37-2.15 (т, 4Н), 1.40 (к, 3Н), 1.35-1.30 (тс, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н27\',(О требуется: 434.50. Получено 433.98; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.19, 98%.
- 97 023223
Соединение 15
Соединение 15.
К раствору соединения 3 (13 мг, 0.036 ммоль) в пиридине (1.0 мл) добавляли 4-морфолинсульфонил хлорид (67 мг, 0.36 ммоль) при комнатной температуре, Реакционную смесь нагревали при 70° в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 15 (12 мг, 67%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (СЭзСК 300 МГц): δ 9.84 (5, 1Н), 7.64 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.22 (5, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 3.60 (ΐ, 1=4.5 Гц, Ц), 3.22 (ΐ, 1=4.5 Гц, 1Н), 2.32-2.30 (т, 4Н), 2.05 (5, 3Н), 1.96 (5, 3Н), 1.751.64 (тс, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н3(Х6О58 требуется: 515.60. Получено 515.04; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.23, 98%.
Соединение 16
НО
Соединение 16.
К раствору 2-ацетимидо-5-фторбензойной кислоты (63 мг, 0.32 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли НАТи (134 мг, 0.35 ммоль) и перемешивали раствор в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 10 мин. К указанному выше раствору добавляли промежуточное соединение 6 (40 мг, 0.16 ммоль) и ЕΐзN (0.05 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 16 (5 мг, 7%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (ί'ΌΧ’Ν, 300 МГц): δ 12.21 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.26-7.24 (т, 2Н), 6.87 (5, 1Н), 5.93 (5, 1Н), 3.32-3.30 (т, 4Н), 2.29 (5, 3Н), 2.06 (5, 3Н), 1.74 (5, 3Н), 1.60-1.43 (тс, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н24Р^О3 требуется: 426.46. Получено 426.01; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.14, 98%.
Соединение 17
Соединение 17.
НАТИ (707 мг, 0.186 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (376 мг, 0.1.61 ммоль) в ДМФ (5 мл) и перемешивали 15 мин. Добавляли промежуточное соединение 13 (395 мг, 1.24 ммоль) и триэтиламин (865 мкл, 6.20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь вливали в Н2О (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над М§§О4. Очистка методом §Ю2 колоночной хроматографии (80 г §Ю2 СотЫГкМ! НР Оо1б, 0-10% МеОН/СН2С12) а затем методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСи/ШО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) дава- 98 023223 ли соединение 17 (23.6 мг, 4%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
1Н ЯМР (СО3ОЭ. 300 МГц) 7.49 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 6.05 (Ьг т, 1Н), 3.44 (т, 1Н), 3.31 (5, 3Н), 2.43 (Ьг т, 1Н), 2.12 (5, 3Н), 1.45 (Ьг т, 5Н); ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 448;
ЖХВД (КР: 6-98% МеСN-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.854 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 18
Соединение 18.
Исходное промежуточное соединение 15 (0.04 г, 0.121 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (2 мл). При перемешивании в атмосфере азота добавляли 4н. НС1 в диоксане (4 мл) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, контролируя методом ЖХМС. По завершении реакции растворители удаляли роторным испарением с получением осадка, который затем растворяли в ДМФ (3 мл) (выход- 28 мг, 0.121 ммоль, 100%). М§: [232, М+1]. В отдельном реакционном сосуде, О-бензойной кислоты метансульфамид (0.039 г, 0.183 ммоль), НАТи (0.116 г, 0.305 ммоль), и пиридин(29 и1, 0.366 ммоль), растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч, чтобы активировать кислоту. Когда активация достигала приблизительно 80% завершения согласно анализу методом ЖХМС (2 ч) добавляли раствор пиперидина в ДМФ (0.028 г, 0.121 ммоль), вместе с ЭРЕА (86 и1, 0.488 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи контролируя методом ЖХМС. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок помещали в ДХМ (100 мл)и промывали водой (5x100 мл). Органический слой собирали, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали. Осадок помещали в ДХМ и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом от 0 до 10% МеОН с получением соединения 18: ДХМ (выход -32.45 мг, 0.076 ммоль, 62%).
'II ЯМР (Τ.Ό3ί'.’Ν. 300 МГц):5 1.50 (т, 2Н), 1.74 (т, 1Н), 2.20 (Ьз, 1Н), 2.31 (5, 3Н), 2.43 (5, 1Н), 2.99 (5, 3Н), 3.10 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 6.22-6.46 (т, 1Н), 7.25-7.70 (т, 4Н), 8.80-9.00 (т, 1Н).
Соединение 19
Соединение 19.
Исходный материал пиперидин получали в А5шех Ь1б. Используя общий способ, приведенный выше для соединения 11, 0.035 г (19%) получали бесцветный порошок соединения 19.
'Н ЯМР (Τ.Ό3ί'.’Ν. 400 МГц): δ 7.34 (5 1Н), 7.08 (б, 2Н, 1=5.6 Гц), 5.88 (5 1Н), 4.86 (т, 1Н), 4.33 (5, Ьг. 1Н), 4.33 (5, Ьг. 1Н), 3.28 (5, Ьг. 1Н), 3.26 (5, Ьг. 1Н), 3.06 (5, 3Н), 2.4-1.4 (т, 4Н).
19Р-ЯМР (СН3СН 400 МГц): δ -75.97.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ ЗДЙКДЗ требуется: 465.47. Получено 466.03; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.09, 100%.
Соединение 20: N-{2-[3-(5,6-диметил-7-оксо-4,7-дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбонил]фенил}метансульфонамид
Соединение 20.
Растворяли промежуточное соединение 19 (77 мг, 0.22 ммоль) в МеОН (0.5 мл). Добавляли 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Сушили в высоком вакууме. Смешивали 2-метансульфониламино-бензойная кислота (72 мг, 0.335 ммоль) с НАТИ (127 мг, 0.335 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (2 мл). Перемешивали в течение 30 мин. Растворя- 99 023223 ли 5,6-диметил-2-морфолин-3-ил-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-он гидрохлорид в безводном ДМФ (2 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли триэтиламин (92 мкл, 0.66 ммоль) и перемешивали в течение 12 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали с помощью силикагелевой колонки ΟοιηόίΠ;·ΐ5ΐι (линейный градиент от 0-10% МеОН в ДХМ). Окончательная очистка методом С18 препаративной ЖХВД с получением соединения 20 (41 мг, 42%).
Ή ЯМР (СИ3ОП, 300 МГц): δ 7.48-7.28 (т, 4Н), 6.15 (5, 1Н), 5.80 (Ь5, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 4.02-3.68 (т, 5Н), 3.14 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н), 2.08 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 446.1 Соединение 21 (цис):
Растворяли (+/-)-цис-промежуточное соединение 23 в МеОН (1 мл). Добавляли 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Сушили в высоком вакууме. Смешивали 5-фтор-2-метансульфониламинобензойную кислоту (63 мг, 0.272 ммоль) с НЛТИ (113 мг, 0.296 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (2 мл) в отдельном сосуде. Перемешивали в течение 30 мин. Растворяли указанный выше продукт, гидрохлорид (89 мг, 0.247 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) и добавляли к смеси бензойной кислоты. Добавляли триэтиламин (103 мкл, 0.741 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали С18 препаративной ЖХВД с получением соединения 21 в виде смеси цис-изомеров (61 мг, 52%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): (+,-) цис: δ 7.51 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 6.09 (5, 1Н), 5.00 (Ь5, 1Н), 3.66 (т, 2Н), 3.11 (5, 3Н), 2.38 (т, 3Н), 2.27 (т, 1Н), 2.09 (5, 3Н), 2.04 (т, 3Н), 1.37 (т, 1Н), 0.92 (й, 1=6.3 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 476.1
Соединение 22 (транс):
Растворяли (+/-) транс промежуточное соединение 24 в МеОН (1 мл). Добавляли 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Сушили в высоком вакууме. Смешивали 5-фтор-2-метансульфониламинобензойную кислоту (33 мг, 0.143 ммоль) с НАТи (59 мг, 0.156 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (2 мл) в отдельном сосуде. Перемешивали в течение 30 мин. Растворяли указанный выше продукт, гидрохлорид (47 мг, 0.13 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) и добавляли к смеси бензойной кислоты. Добавляли триэтиламин (54 мкл, 0.39 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали С18 препаративной ЖХВД. На выходе получали в качестве продукта соединение 22 в виде смеси транс-изомеров (46 мг, 74%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц): (+,-) транс: δ 7.49 (т, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 6.12 (т, 1Н), 4.95-4.85 (т, 1Н), 3.47 (т, 2Н), 3.11 (5, 3Н), 2.45 (т, 1Н), 2.38 (т, 3Н), 2.09 (5, 3Н), 1.73-1.50 (т, 3Н), 1.30 (т, 1Н), 0.99 (й, 1=5.7 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 476.1.
Соединение 23 и соединение 24. Изометрически чистые энантиомеры рацемической смеси соединения 22.
Транс-смесь соединения 22 (38 мг) разделяли с помощью колонки СЫга1рак АЭ-Н, элюировали смесью гептан/1РА (7:3) с получением изомера (первый пик), соединение 23 (9.4 мг), а затем изомера В (второй пик), соединение 24 (10.4 мг).
- 100 023223
Соединение 25: 5,6-диметил-2-^)-пиперидин-2-ил-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-он
Соединение 25.
Промежуточное соединение 25 (0.35 г, 1.0 мм) растворяли в ΗΟΑс (20 мл) и концентрированную водную Η0 (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением незащищенного промежуточного соединения в виде масла (0.45 г). Сульфонамид (0.2 г, 0.93 мм) суспендировали в ДМФ (2 мл) и добавляли пиридин (0.3 мл), а затем ΗΑΤυ (0.26 г, 0.93 мм). Прозрачный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор указанного выше промежуточного соединения в ДМФ, затем добавляли ΩΡΕΑ (по каплям до достижения уровня рН > 8) и перемешивали в течение 6 ч. Препаративная ЖХВД (0-95% ΜеСN в воде) давала соединение 25 ν в виде белого порошка (0.083 г, 20%).
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8.00 (к, 1Η), 7.51 (т, 3Н), 7.30 (т, 1Η), 6.5 (к, 1Η), 6.10 (Ьг к, 3Η), 2.98 (к, 3Н), 2.83 (к, 3Н), 2.59 (к, 3Н), 2.33 (к, 3Н), 1.99-1.95 (т, 1Η), 1.74-1.60 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С22Щ7ЩО^ требуется: 441.55. Получено 442.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.76, 95%.
Соединение 26
Соединение 26.
Метансульфонамид О-бензойной кислоты (0.060 г, 0.28 ммоль), ΗΑΤυ(0.213 г, 0.56 ммоль), и пиридин(68 мкл, 0.84 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч, чтобы активировать кислоту. Когда активация достигала приблизительно 80% согласно ЖХМС (2 ч), добавляли пиперидиновое промежуточное соединение 28 (0.073 г, 0.28 ммоль), вместе с ΩΡΕΑ (96 и1, 0.56 ммоль), растворенное в ДМФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, контролируя методом ЖХМС. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок помещали в ДХМ (100 мл) и промывали водой (5x100 мл). Органический слой собирали, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и выпаривали. Осадок помещали в ДХМ и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом от 0 до 10% МеОН: ДХМ с получением соединения 26 (65 мг, 0.143 ммоль, 51%).
!Н ЯМР (СШСК 300 МГц): δ 1.58 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 2.22 (к, 1Η), 2.40 (к, 3Н), 2.42 (к, 1Η), 2.44 (к, 3Н), 3.01 (т, 4Н), 3.39 (т, 3Н), 6.20 (к, 1Η), 6.37 (т, 1Η), 7.25-7.60 (т, 4Н), 8.36 (Ьк, 1Η).
Соединение 27
Соединение 27.
ΗΑΤυ (170 мг, 0.45 ммоль) добавляли к раствору салициловой кислоты (54 мг, 0.39 ммоль) в ДМФ (5 мл) и перемешивали 15 мин. Добавляли промежуточное соединение 6 (95 мг, 0.30 ммоль) и триэтиламин (124 мкл, 0.89 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь вливали в ЩО (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над Μ§δΟ4. материал в ТГФ/МеОН/Н2О (3:2:1,5 мл) обрабатывали ΩΏΗ (250 мг) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь окисляли АсОН (рН ~2) и смесь вливали в ЩО (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над Μ§δΟ4. Очистка методом δΏ2 колоночной хроматографии (40 г δΏ2 СотЫПакН ΗΓ Оо1й, 0-10% МеОН/СЩС12), затем методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давали соединение 27 (9.4
- 101 023223 мг, 9%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) 7.25 (т, 2Н), 6.89 (т, 2Н), 6.11 (Ьг 5, 1Н), 2.62 (Ьг т, 1Н), 2.39 (5, 3Н),
2.09 (5, 3Н), 1.94 (т, 1Н), 1.60 (Ьг т, 5Н);
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 367;
ЖХВД (КР: 6-98% МеСЫ-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=4.430 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 28
Соединение 28.
НАТи (137 мг, 0.36 ммоль) добавляли к раствору 5-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (73 мг, 0.31 ммоль) в ДМФ (5 мл) и перемешивали 15 мин. Добавляли промежуточное соединение 29 (87 мг исходного Ьос-материала, 0.24 ммоль) и триэтиламин (100 мкл, 0.72 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь вливали в Н2О (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили над Мд8О4. Очистка методом 8Ю2 колоночной хроматографии (4 г §Ю2 СотЫГЫН НР Со1й. 0-10% МеОН/СН2С12), затем методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давали соединение 28 (5.3 мг, 5%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ 476;
ЖХВД (КР: 6-98% МеСЫ-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.867 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 29
Соединение 29.
2-Метансульфонамидо-5-метилбензойную кислоту (1.0 г, 4.36 ммоль), НАТИ (1.5 г, 5.2 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (8 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 31 (0.32 г, 1.25 ммоль) и триэтиламин (0.17 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 29 (выход 0.56 г, 90%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.40-7.31 (т, 3Н), 6.72 (5, 1Н), 6.27 (5 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.36 (5, 2Н), 2.10-1.90 (т, 2Н), 1.96 (5, 3Н), 1.67-1.48 (т, 3Н), 1.08-1.02 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н29Ы6О38 требуется: 468.58. Получено 468.20; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.92, 98%.
Промежуточное соединение 32
3-Метилпиколиновую кислоту (10 г, 72.9 ммоль) в ЕЮН (80 мл) и воде (80 мл) обрабатывали РЮ2 (4 г) и помещали в атмосферу Н2 (60 фунтов/кв. дюйм). Смесь энергично встряхивали в течение 18 ч, затем РЮ2 дегазировали вакуумом в течение 30 мин. Смесь фильтровали через целитную пластинку, которую промывали ЕЮН (3x50 мл) и Н2О (3x80 мл). Раствор концентрировали с получением (+/-) цис-3метилпиперидин-2-карбоновой кислоты, которую использовали без дальнейшей очистки.
(+/-)-Цис-3-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту (10.4 г, 72.9 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и 1 N ЫаОН (218 мл, 219 ммоль) обрабатывали СВζС1 (15.4 мл, 109 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали и суспендировали полученное твердое тело в ЕЮАс (200 мл), после чего смесь
- 102 023223 фильтровали. Твердые вещества промывали ЕЮАс (3x50 мл) и сушили раствор над Мд8О4. Раствор концентрировали с получением (+/-)-цис-1-(бензилоксикарбонил)-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты, которую использовали без дальнейшей очистки.
(+/-) Цис-1-(бензилоксикарбонил)-3-метилпиперидин-2-карбоновую кислоту (20.2 г, 72.9 ммоль) в МеОН (300 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 8ОС12 (13.3 мл, 182 ммоль). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали. Сырой материал очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 32. Выход: 2.6 г, 8%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.34 (т, 5Н), 5.18-5.03 (т, 2Н), 4.74 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 3.99 (т, 1Н), 3.68 (т, 3Н), 3.31 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.62-1.45 (т, 2Н), 1.33 (т, 1Н), 1.02 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 291.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33
Растворяли безводный ацетонитрил (1.4 мл, 26.6 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в бане с сухим льдом/ацетонитрилом (-40°С). Добавляли 1н. натрий бис(триметилсилил)амида в ТГФ (17.7 мл, 17.7 ммоль) по каплям в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при тех же условиях.
Растворяли смесь изомеров промежуточного соединения 32 (2.6 г, 8.8 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) и перемешивали в атмосфере аргона при температуре -78°С, затем переносили в реакционную смесь по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч в атмосфере аргона при температуре -40°С. Добавляли уксусную кислоту (2 мл, 34.4 ммоль), и медленно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (линейный градиент от 0-30% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 33 в виде смеси изомеров (1.2 г, 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 7.36 (т, 5Н), 5.15 (т, 2Н), 4.78 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.05-2.90 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.72 (т, 1Н), 1.60-1.49 (т, 3Н), 1.08 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 300.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34
Растворяли смесь изомеров промежуточного соединения 33 (1.2 г, 4 ммоль) в этаноле (40 мл). Добавляли НОАс (1.8 мл, 32 ммоль), затем гидразин гидрат (1.2 мл, 16 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Добавляли еще НОАс (1 мл) и гидразин гидрат (0.6 мл) и перемешивали в течение 20 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (линейный градиент от 0-5% МеОН в ДХМ) с получением смеси обоих (+/-) цис и (+/-) транс продуктов промежуточное соединения 34 (0.9 г, 72%).
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.31 (т, 5Н), 5.70-5.50 (т, 1Н), 5.15 (т, 3Н), 4.04 (т, 1Н), 3.05-2.90 (т, 1Н), 2.39 (т, 1Н), 1.90-1.70 (т, 3Н), 1.58-1.38 (т, 3Н), 1.11-0.79 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 315.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35
- 103 023223
Растворяли смесь изомеров промежуточного соединения 34 (0.9 г, 2.86 ммоль) в ΕΐΟΗ (50 мл). Добавляли НОАс (3.3 мл, 57.2 ммоль) и этил-2-метил ацетоацетат (2.3 мл, 14.3 ммоль). Перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (линейный градиент от 0-10% МеОН в ДХМ) с получением промежуточного соединения 35 (диастереометрическая смесь цис- и транс-изомеров, 1.1 г, 98%).
'II ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7.32 (т, 5Η), 5.95-5.82 (т, 1Η), 5.39-5.21 (т, 1Η), 5.16-5.05 (т, 2Η), 4.10 (т, 1Η), 3.02-2.78 (т, 1Η), 2.36 (т, 3Н), 2.09 (т, 3Н), 2.00-1.75 (т, 3Η), 1.58-1.38 (т, 2Η), 1.16-0.85 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 395.1 [М+Н]+.
Соединения 30 и 31
Растворяли смесь изомеров промежуточного соединения 43 (бензил 2-(5,6-диметил-7-оксо-4,7дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат) (50 мг, 0.126 ммоль) в МеОН. Добавляли Ρά/С и перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Фильтровали реакционную смесь через целит и промывали МеОН. Концентрировали при пониженном давлении сушили в высоком вакууме. Добавляли при перемешивании 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойная кислота (32 мг, 0.139 ммоль) с ΗΑΤυ (63 мг, 0.167 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (500 мкл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли 5,6-диметил-2-(3-метилпиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он после гидрогенизации в безводном ДМФ (500 мкл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли триэтиламин (384 мкл, 2.75 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали сырой материал методом С18 препаративной ЖХВД с получением соединения 30, (9 мг) в качестве первого элюированного продукта, и соединение 31 (13 мг) в качестве второго элюированного материала.
Соединение 30, (первый пик элюирования).
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.38-7.26 (т, 3Н), 7.12 (т, 1Η), 6.12-5.93 (т, 1Η), 3.85-3.40 (т, 2Η), 3.00 (к, 3Н), 3.25-2.80 (т, 1Η), 2.38-2.34 (т, 6Η), 2.09 (т, 3Н), 1.93-1.60 (т, 3Н), 1.26 (т, 2Η), 1.12 (т, 2Η), 0.99-0.87 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 472.2 [М+Н]+.
Соединение 31 (второй пик элюирования).
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.37-7.24 (т, 3Н), 6.07 (т, 1Η), 3.09 (к, 3Н), 2.78 (т, 1Η), 2.38 (т, 6Η), 2.08 (т, 3Н), 1.86 (т, 2Η), 1.53 (т, 2Η), 1.40 (т, 1Η), 1.30 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 472.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36
Смешивали 2-амино-6-метил-бензойную кислоту (24 мг, 0.157 ммоль) с ΗΑΤυ (60 мг, 0.157 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (500 мкл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли промежуточное соединение 6 ((8)-5,6-диметил-2-(пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он гидрохлорид) (25 мг, 0.078 ммоль) в безводном ДМФ (500 мкл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли триэтиламин (54 мкл, 0.39 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением сырого промежуточного соединения 36 (19 мг), который использовали на следующем шаге без очистки.
- 104 023223
Соединение 32
Растворяли (8)-2-(1-(2-амино-6-метилбензоил)пиперидин-2-ил)-5,6-диметилпиразоло [1,5а]пиримидин-7(4Н)-он (промежуточное соединение 36) (19 мг, 0.05 ммоль) в безводном пиридин (500 мкл) и добавляли метансульфонил хлорид (4.7 мкл, 0.06 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали сырой материал методом С18 препаративной ЖХВД с получением соединения 32. Выход: 6.9 мг, 19% в 2 этапа.
1Η ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 9.03 (т, 1Η), 7.31 (т, 2Η), 7.11 (т, 1Η), 6.21 (т, 1Η), 5.89 (т, 1Η), 3.403.25 (т, 5Η), 2.44-2.25 (т, 8Η), 2.04-1.97 (т, 4Η), 1.67-1.25 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 458.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37
Следовали процедуре, описанной для приготовления промежуточного соединения 16, но с использованием (8)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты. Исходная кислота (500 мг, 1.8 ммоль) давала промежуточное соединение 37 (515 мг, 98% выход).
1Η ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7.12 (т, 4Η), 5.14-4.77 (т, 1Η), 4.72-4.45 (т, 2Η), 3.65 (т, 3Н), 3.233.15 (т, 2Η), 1.53-1.46 (т, 9Η).
Промежуточное соединение 38
Использовали ту же процедуру, что и для приготовления промежуточного соединения 17, использование промежуточного соединения 37 (515 мг, 1.77 ммоль) давало цианокетоновое промежуточное соединение 38 (419 мг, 79% выход).
ЖХМС (т/ζ): 299.0 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 39
Использовали ту же процедуру, что и для приготовления промежуточного соединения 18. Исходный материал цианокетоновое промежуточное соединение 38 (419 мг, 1.4 ммоль) давал промежуточное соединение 39 (320 мг, 73% выход).
ЖХМС (т/ζ): 314.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40
Проводили конденсацию промежуточного соединения 39 с кето-эфиром при выполнении процедуры описанной для приготовления промежуточного соединения 19, затем продукт делали незащищенным согласно процедуре описанной для промежуточного соединения 6. Исходный материал - аминопиразольное промежуточное соединение 39 (320 мг, 1.02 ммоль) давала промежуточное соединение 40 (357 мг, 97% выход).
ЖХМС (т/ζ): 295.1 [М+Н]+.
- 105 023223
Соединение 33
Смешивали 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (23 мг, 0,1 ммоль) с НАТИ (46 мг, 0.12 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (500 мкл). Перемешивали в течение 1 ч. Добавляли промежуточное соединение 40 (8)-5,6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-7(4Н)-он гидрохлорид (33 мг, 0,1 ммоль), затем ТЭА (70 мкл, 0.5 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл) и очищали препаративной ЖХВД с получением указанного в названии соединения 33(28.5 мг, 46% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.41-6.89 (т, 7Н), 6.10-5.95 (т, 1Н), 5.30-5.18 (т, 1Н), 4.61-4.54 (т, 2Н), 3.52-3.40 (т, 2Н), 3.06-2.99 (т, 3Н), 2.36-2.24 (т, 6Н), 2.00- 1.98 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 506.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41
Смешивали промежуточное соединение 40 (8)-5,6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7(4Н)-он гидрохлорид (271 мг, 0.819 ммоль) с безводным ДМФ (3 мл). Добавляли триэтиламин с получением рН 9-10. По каплям добавляли ί'ήζ-Ο (138 мкл, 0.983 ммоль), затем перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН в ДХМ) с получением ί'ΈΖ защищенный пиримидинон (277 мг).
ЖХМС (т/ζ): 429.1 [М+Н]+.
Растворяли материал в 2,6-лютидин (5 мл). Добавляли РОС13 (118 мкл, 1.29 ммоль) и перемешивали при 120°С в атмосфере Аг (г) в течение 30 мин. Добавляли еще 2,6-лютидин (5 мл) и РОС13 (хз) и перемешивали при 120°С в атмосфере Аг (г) в течение 60 мин. Концентрировали при пониженном давлении, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 41 (190 мг, 52% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.41-7.13 (т, 9Н), 6.00-5.70 (т, 1Н), 5.30-5.18 (т, 2Н), 5.10-4.60 (т, 2Н), 3.55-3.25 (т, 2Н), 2.60 (з, 3Н), 2.36 (з, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 447.1 [М+Н]+.
Соединение 34
Растворяли промежуточное соединение 41 (8)-бензил-3-(7-хлор-5,6-диметилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (45 мг, 0,1 ммоль) в 2 М диметиламине в ТГФ (5 мл). Перемешивали в течение 8 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли полученный материал в МеОН, добавляли Рб/С и перемешивали в атмосфере Н2 (г) в течение 16 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Смешивали 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (25 мг, 0.11 ммоль) с НАТИ (46 мг, 0.12 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (2 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт гидрогенизации в безводном ДМФ (1.5 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (42 мкл, 0.3 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с по- 106 023223 лучением соединения 34 (14.9 мг, 23% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7.39-6.89 (т, 7Н), 6.49-6.11 (т, 1Н), 6.30-5.44 (т, 1Н), 5.17-4.54 (т, 2Н), 3.65-3.45 (т, 2Н), 3.39 (5, 3Н), 3.34 (5, 3Н), 3.02-2.91 (т, 3Н), 2.54-2.50 (т, 3Н), 2.38-2.25 (т, 6Н).
ЖХМС (т/ζ): 533.2 [М+Н]+.
Соединение 35
Растворяли промежуточное соединение 41 (§)-бензил-3-(7-хлор-5,6-диметилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (70 мг, 0.15 ммоль) в ТГФ/МеОН (2 мл:2 мл). Добавляли ТЭА (44 мкл, 0.31 ммоль) и Рб/С и перемешивали в атмосфере Н2 (г) в течение 4 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Смешивали 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (39 мг, 0.171 ммоль) с НАТИ (71 мг, 0.6 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (2 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт гидрогенизации в безводном ДМФ (2 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (130 мкл, 0.93 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 35 (32.5 мг, 36% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.81-8.58 (т, 1Н), 7.60-6.83 (т, 7Н), 6.39 (т, 1Н), 5.34-5.17 (т, 1Н),
4.41 (5, 1Н), 3.50-3.34 (т, 2Н), 3.03-2.94 (т, 3Н), 2.47-2.45 (т, 3Н), 2.38-2.34 (т, 3Н), 2.24-2.23 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 490.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42
Растворяли бензил 2-(5,6-диметил-7-оксо-4,7-дигидропиразоло [ 1,5-а]пиримидин-2-ил)-3 метилпиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 35) (200 мг, 0.51 ммоль) в 2,6-лютидине (1 мл). Добавляли РОС13 (93 мкл, 1.01 ммоль) и перемешивали при 120°С в атмосфере Аг (г) в течение 3 ч. Концентрировали при пониженном давлении, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% Е1ОАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 42 (смесь (+/-) цис и (+/-) транс-изомеров, 158 мг, 74% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.32-7.20 (т, 5Н), 6.40 (5, 1Н), 5.45-5.32 (т, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 4.15-4.05 (т, 1Н), 3.10-3.15 (т, 1Н), 2.59 (5, 3Н), 2.44 (5, 3Н), 1.90-1.40 (т, 3Н), 1.21 (т, 3Н), 0.85 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ): 413.2 [М+Н]+.
Соединение 36
Соединение 36.
Растворяли промежуточное соединение 42 (бензил-2-(7-хлор-5,6-диметилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат) (52 мг, 0.126 ммоль) в МеОН (2 мл). Добавляли ТЭА (35 мкл, 0.278 ммоль) и Рб/С и перемешивали в атмосфере Н2 (г) в течение 1 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Смешивали 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (32 мг, 0.139 ммоль) с НАТИ (63 мг, 0.167 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт гидрогенизации в безводном ДМФ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (58 мкл, 0.417 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным
- 107 023223 сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением указанного в названии соединения 36 ((+/-) смесь одного диастереоизомера, 25.2 мг, 35% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.95-8.70 (т, 1Н), 7.55-7.25 (т, 3Н), 6.51 (т, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 3.16 (т, 1Н), 2.91 (т, 3Н), 2.72 (т, 1Н), 2.54 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 1.90-1.50 (т, 3Н), 1.32 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 456.2 [М+Н]+.
Соединение 37 и 38
Соединение 30 (6.7 мг) разделяли, используя колонку СЫга1рак ГС с МеОНЪЮН (1:1) в качестве подвижной фазы с получением указанного в названии соединения 37 в качестве первого элюированного соединения и 38 в качестве второго элюированного соединения (2.5 мг каждое).
Промежуточное соединение 43
Растворяли промежуточное соединение 4 (266 мг, 1 ммоль) в ксилене (5 мл). Добавляли этил ацетоацетат (140 мкл, 1.1 ммоль) и перемешивали при 140°С в течение 1,5 ч. Добавляли еще этил ацетоацетат (50 мкл) и перемешивали при 140°С в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН в ΕΐΟΛс) с получением промежуточного соединения 43 (145 мг, 44% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 5.75 (5, 1Н), 5.53 (5, 1Н), 5.30 (Ь5, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 2.75 (т, 1Н), 2.31 (т, 1Н), 2.25 (5, 3Н), 1.68 (т, 1Н), 1.54 (т, 2Н), 1.40-1.25 (т, 11Н).
ЖХМС (т/ζ): 332.9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44
Растворяли промежуточное соединение 43 (8)-трет-бутил-2-(5-метил-7-оксо-4,7дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (145 мг, 0.436 ммоль) в 2,6-лютидине (0.5 мл). Добавляли РОС13 (80 мкл, 0.872 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% ΕΐΟΛс в гексанах) с получением промежуточного соединения 44 (5 мг, 3% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.10 (5, 1Н), 6.42 (5, 1Н), 5.57 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.56 (5, 3Н), 2.48 (т, 1Н), 1.89 (т, 1Н), 1.64 (т, 2Н), 1.52-1.47 (т, 11Н).
ЖХМС (т/ζ): 351.0 [М+Н]+.
Соединение 39
Растворяли промежуточное соединение 44 (8)-трет-бутил-2-(7-хлор-5-метилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (5 мг, 0.014 ммоль) в 2 М диметиламине в ТГФ (5 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли полученный материал в ΕΐΟΛс и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в 4н. НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении,
- 108 023223 сушили в высоком вакууме. Смешивали 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (4.3 мг, 0.019 ммоль) с ΗАΤυ (7.4 мг, 0.0196 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (200 мкл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт без трет-бутоксикарбонильной группы в безводном ДМФ (300 мкл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (10 мкл, 0.07 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли МеОН и очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 39 (6.2 мг, 76% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.34-7.20 (т, 3Н), 6.50-6.10 (т, 1Η), 6.33 (5, 1Η), 3.75 (Ь5, 6Н), 3.553.20 (т, 1Η), 3.00 (5, 3Н), 2.54 (5, 3Н), 2.50-2.05 (т, 2Η), 2.39 (5, 3Η), 1.80-1.60 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 471.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45
Растворяли промежуточное соединение 4 (10 г, 37.5 ммоль) в безводном ДМФ (60 мл). Добавляли этил 3-этокси-2-бутеноат (11 г, 67.5 ммоль) и карбонат цезия (18 г, 56.3 ммоль). Перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% ΕίΟАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 45 (9.55 г, 77% выход).
'Η ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 5.86 (5, 1Η), 5.73 (5, 1Η), 5.40 (т, 1Η), 4.00 (т, 1Η), 2.91 (т, 1Η), 2.54 (5, 3Н), 2.36 (т, 1Η), 1.80 (т, 1Η), 1.63 (т, 2Η), 1.58-1.45 (т, 11Η).
ЖХМС (т/ζ): 333.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46
Растворяли промежуточное соединение 45 ((8)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (1.68 г, 5 ммоль) в 4н. ΗΟ в диоксане (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении сушили в высоком вакууме с получением твердого вещества, которое затем смешивали с ТГФ (10 мл) и ТЭА (2.1 мл, 15 ммоль). По каплям добавляли СЬ/-С1 (739 мкл, 5.25 ммоль). Перемешивали в течение 1 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% ΕίΟАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 46 (929 мг, 51% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.31 (т, 5Η), 5.85 (5, 1Η), 5.74 (5, 1Η), 5.47 (т, 1Η), 5.20-5.10 (т, 2Η), 4.08 (т, 1Η), 3.05 (т, 1Η), 2.50 (5, 3Н), 2.34 (т, 1Η), 1.85 (т, 1Η), 1.63-1.51 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 367.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47
Смешивали промежуточное соединение 46 ((8)-бензил-2-(7-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (848 мг, 2.3 ммоль) с толуолом (7 мл). Добавляли РОС13 (635 мкл, 6.94 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли этилацетатом и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% ΕίΟАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 47 (425 мг, 48% выход).
'Η ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.29 (т, 5Η), 6.88 (5, 1Η), 6.40 (5, 1Η), 5.64 (т, 1Η), 5.21-5.10 (т, 2Η), 4.12 (т, 1Η), 3.08 (т, 1Η), 2.68 (5, 3Н), 2.41 (т, 1Η), 1.94 (т, 1Η), 1.67-1.49 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 385.0 [М+Н]+.
- 109 023223
Соединение 40
((8)-бензил-2 -(5 -хлор-7-метилпиразоло [1,5ммоль) в ДМФ (500 мкл). Добавляли 3Растворяли промежуточное соединение 47 а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (43 мг, 0.109 гидроксиазетидин хлорида водорода (120 мг, 1.09 ммоль) и ТЭА (304 мкл, 2.18 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Растворяли этилацетатом и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли материал в МеОН, добавляли Рй/С и перемешивали в атмосфере Н2 (г) в течение 1 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении.
Смешивали 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (28 мг, 0.109 ммоль) с ΗΑΤυ (42 мг, 0.109 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (300 мкл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт гидрогенизации в безводном ДМФ (300 мкл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (30 мкл, 0.218 ммоль). Перемешивали в течение 12 ч. Разбавляли ацетонитрилом и очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 40 (22 мг, 32% выход).
1Η ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 7.49 (т, 3Н), 6.26 (т, 1Η), 6.08 (т, 1Η), 4.78 (т, 1Η), 4.57 (т, 2Η), 4.14 (т, 2Η), 3.47-3.34 (т, 2Η), 3.01 (т, 4Η), 2.76 (5, 3Н), 2.40-2.05 (т, 2Η), 1.73-1.50 (т,4Ц).
ЖХМС т/ζ): 519.2 [М+Н]+.
Соединение 41
Следовали процедуре описанной для приготовления соединения 40 (4.6 мг) и промежуточного соединения 47, с той разницей, что заменяли диметиламин на гидроксил ацетидин.
1Η ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.53-7.40 (т, 3Н), 6.40 (т, 1Η), 5.97 (т, 1Η), 4.58 (т, 1Η), 3.45 (т, 1Η), 3.15 (5, 6Η), 2.98 (т, 3Н), 2.70 (5, 3Н), 2.35-2.20 (т, 1Η), 2.03 (т, 1Η), 1.71-1.55 (т,4Ц).
ЖХМС (т/ζ): 491.2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48
Растворяли промежуточное соединение 46 (8)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0.3 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) и при 0°С в атмосфере азота. Добавляли пиридин (121 мкл, 1.5 ммоль). По каплям добавляли сульфоновый ангидрид трифторметана (76 мкл, 0.45 ммоль). Нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли еще пиридин (300 мкл) и ТГ2О (76 мкл). Перемешивали в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли этилацетатом и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 48 (97 мг, 70% выход).
1Η ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 6.85 (5, 1Η), 6.51 (5, 1Η), 5.59 (т, 1Η), 4.05 (т, 1Η), 2.97 (т, 1Η), 2.82 (5, 3Н), 2.48 (т, 1Η), 1.91 (т, 1Η), 1.65 (т, 2Η), 1.55-1.45 (т, 11Η).
ЖХМС (т/ζ): 365.1 [М+Н]+.
- 110 023223
Промежуточное соединение 49
Растворяли (8)-трет-бутил-2-(7-метил-5-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[1,5-а] пиримидин2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (46 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1 мл). Добавляли ацетидин (68 мкл, 1 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Растворяли этилацетатом и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (060% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 49 (29 мг, 78% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СИзОИ): δ 5.96 (5, 1Н), 5.84 (5, 1Н), 5.44 (т, 1Н), 4.15-4.11 (т, 4Н), 4.01 (т, 1Н), 2.96 (т, 1Н), 2.58 (5, 3Н), 2.45-2.38 (т, 3Н), 1.81 (т, 1Н), 1.62 (т, 2Н), 1.53-1.45 (т, 11Н).
ЖХМС (т/ζ): 372.2 [М+Н]+.
Соединение 42
Растворяли промежуточное соединение (8)-трет-бутил-2-(5-(ацетидин-1-ил)-7-метилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксил (промежуточное соединение 49) (29 мг, 0.078 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении.
Добавляли при перемешивании 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (20 мг, 0.082 ммоль) с НАТИ (36 мг, 0.094 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Перемешивали в течение 1,5 ч. Растворяли указанный выше амин в безводном ДМФ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (44 мкл, 0.312 ммоль). Перемешивали в течение 12 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 42 (24 мг, 61% выход).
'II ЯМР (400 МГц, СИЮИ): δ 7.52 (т, 3Н), 6.15-5.92 (т, 2Н), 4.90-4.58 (т, 1Н), 4.17-4.13 (т, 4Н),
3.42 (т, 1Н), 3.01 (т, 1Н), 2.81 (5, 3Н), 2.67 (5, 3Н), 2.35-2.20 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 1.75-1.50 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 503.3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51
Смешивали промежуточное соединение 4 (1.33 г, 5 ммоль) с диметилурацилом (771 мг, 5.5 ммоль) в безводном ЕЮН (12 мл). Добавляли 3 М этоксида натрия в этаноле (5.83 мл, 17.5 ммоль). Перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и промывали дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия.
Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 51 (1.27 г, 80% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СИЮИ): δ 8.29 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.78 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.70 (5, 1Н), 5.40 (т, 1Н), 4.01 (т, 1Н), 2.89 (т, 1Н), 2.34 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.63 (т, 2Н), 1.54-1.45 (т, 11Н).
ЖХМС (т/ζ): 319.0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 52
Растворяли промежуточное соединение 51 ((8)-трет-бутил-2-(5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5- 111 023223
а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (1.35 г, 4.27 ммоль) в 4н. ИС1 в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении, сушили в высоком вакууме. Смешивали с ТГФ (20 мл) и ТЭА (1.8 мл, 12.8 ммоль). По каплям добавляли СТО-С1 (630 мкл, 4.48 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое затем суспендировали в смеси ДХМ/гексаны (4 мл:80 мл). Собирали твердое вещество и сушили в высоком вакууме с получением промежуточного соединения 52 (1.25 г, 83% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИ30И): δ 8.29 (ф 1=7.6 Гц, 1Η), 7.33 (т, 5Η), 5.98 (ф 1=8.0 Гц, 1Η), 5.71 (к, 1Η), 5.48 (т, 1Η), 5.20-5.11 (т, 2Η), 4.10 (т, 1Η), 3.01 (т, 1Η), 2.32 (т, 1Η), 1.87 (т, 1Η), 1.67-1.47 (т, 4Η).
Промежуточное соединение 53
Раствор промежуточного соединения 52 ((8)-бензил-2-(5-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (462 мг, 1.31 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли пиридин (530 мкл, 6.55 ммоль).
Добавляли сульфоновый ангидрид трифторметана (441 мкл, 2.62 ммоль) по каплям. Перемешивали в течение 1,5 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли этилацетатом и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% ΕΐΟАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 53 (577 мг, 90% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИ30И): δ 9.03 (ф, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.31 (т, 5Η), 6.90 (ф, 1=7.2 Гц, 1Η), 6.50 (к, 1Η), 5.66 (т, 1Η), 5.22-5.12 (т, 2Η), 4.13 (т, 1Η), 3.05 (т, 1Η), 2.44 (т, 1Η), 1.93 (т, 1Η), 1.68-1.48 (т, 4Η).
Промежуточное соединение 54
Растворяли промежуточное соединение 53 ((8)-бензил-2-(5(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (115 мг, 0.237 ммоль) в ТГФ (1 мл). Добавляли ацетидин (161 мкл, 2.37 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 54 (78 мг, 84% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СИ30И): δ 8.31 (ф, 1=8.0 Гц, 1Η), 7.33 (т, 5Η), 6.12 (ф, 1=7.2 Гц, 1Η), 5.83 (к, 1Η), 5.53 (т, 1Η), 5.16 (т, 2Η), 4.19-4.15 (т, 4Η), 4.09 (т, 2Η), 3.03 (т, 1Η), 2.48-2.40 (т, 2Η), 2.35 (т, 1Η), 1.86 (т, 1Η), 1.64-1.49 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 392.3 [М+Н]+.
Соединение 43
Растворяли промежуточное соединение 54 ((8)-бензил-2-(5-(ацетидин-1-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (78 мг) в МеОН, добавляли Рф/С и перемешивали в атмосфере Н2 (г) в течение 1 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении.
Смешивали 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (51 мг, 0.205 ммоль) с ΗАΤυ (78 мг, 0.205 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт гидрогенизации в безводном ДМФ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (52 мкл, 0.374 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 43 (49 мг, 54% выход).
- 112 023223
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8.75-8.45 (т, 1Н), 7.68-7.43 (т, 3Н), 6.20-6.12 (т, 2Н), 6.02-5.95 (т, 1Н), 4.90-4.50 (т, 1Н), 4.21-4.17 (т, 4Н), 3.30-3.18 (т, 1Н), 2.98-2.94 (т, 3Н), 2.49-2.25 (т, 3Н), 2.05 (т, 1Н), 1.78-1.45 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 489.2 [М+Н]+.
Соединение 44
Растворяли промежуточное соединение 56 ((§)-^(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид) (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1.5 мл). Добавляли гидроксипиперидин (10 мг, 0,1 ммоль) и бикарбонат натрия (10 мг, 0.12 ммоль). Перемешивали в течение 1,5 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в ТГФ (2 мл). Добавляли ацетидин (68 мкл, 1 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 44 (28 мг, 48% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.50-7.40 (т, 3Н), 6.18-5.95 (т, 1Н), 5.25 (5, 1Н), 4.25-4.15 (т, 6Н), 3.93 (т, 1Н), 3.56-3.40 (т, 3Н), 3.04 (т, 3Н), 2.51 (т, 2Н), 2.40-2.05 (т, 4Н), 1.78-1.60 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 588.3 [М+Н]+.
Соединение 45
Растворяли промежуточное соединение 56 ((§)-^(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид) (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1.5 мл). Добавляли Ъос-пиперазин (17 мг, 0.1 ммоль) и бикарбонат натрия (10 мг, 0.12 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в ТГФ (1.5 мл). Добавляли ацетидин (68 мкл, 1 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2,5 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 45 (26.9 мг, 44% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.50-7.40 (т, 3Н), 6.28-6.04 (т, 2Н), 5.46 (5, 1Н), 4.42 (т, 4Н), 4.15 (т, 4Н), 3.75 (т, 1Н), 3.68 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.50 (5, 4Н), 3.04 (5, 3Н), 2.58 (т, 2Н), 2.38-2.09 (т, 2Н), 1.751.60 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 573.3 [М+Н]+.
- 113 023223
Промежуточное соединение 55
Смешивали промежуточное соединение 45 (8)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5дигидропиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль) с РОС13 (1 мл) и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в ацетонитриле и добавляли небольшое количество МеОН. Перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Собирали твердое вещество и сушили в высоком вакууме.
Смешивали 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (47 мг, 0.187 ммоль) с НАТИ (71 мг, 0.187 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли гидрохлорид амина (49 мг, 0.17 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (71 мкл, 0.51 ммоль). Перемешивали в течение 16 ч. Разбавляли этилацетатом и дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс в гексанах) с получением промежуточного соединения 55 (57 мг, 39% выход).
ЖХМС (т/ζ): 482.2 [М+Н]+.
Растворяли промежуточное соединение 55 (8)-Н-(4-хлор-2-(2-(5-хлор-7-метилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид (19 мг, 0.039 ммоль) в ТГФ (1.5 мл). Добавляли пирролидин (33 мкл, 0.39 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 46 (13.9 мг, 56% выход).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 7.49 (т, 3Н), 6.56 (к, 1Н), 6.35-6.10 (т, 1Н), 3.71 (т, 4Н), 3.50-5.35 (т, 2Н), 3.02 (к, 3Н), 2.81 (к, 3Н), 2.38-2.09 (т, 6Н), 1.74-1.56 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 517.3 [М+Н]+.
Соединение 47
Использовали процедуры, описанные для синтеза соединения 46, но вместо пирролидина использовали фтор ацетидин с получением соединения 47 (13.9 мг, 56%).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 7.50 (т, 3Н), 6.27 (к, 1Н), 6.10 (т, 1Н), 5.60-5.46 (т, 1Н), 4.65 (т, 2Н),
4.42 (т, 2Н), 3.46 (т, 1Н), 3.30 (к, 3Н), 3.04 (к, 3Н), 2.77 (к, 3Н), 2.40-2.05 (т, 2Н), 1.76-1.55 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 521.2 [М+Н]+.
Соединение 48
- 114 023223
Использовали процедуры, описанные для синтеза соединения 46, но вместо пирролидина использовали (К)-гидрокси пирролидин с получением соединения 48 (6.5 мг, 26%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 7.50 (т, 3Н), 6.55 (5, 1Н), 6.30-6.10 (т, 1Н), 4.64 (т, 2Н), 3.81-3.45 (т, 6Н), 3.02 (5, 3Н), 2.81 (5, 3Н), 2.40-2.05 (т, 4Н), 1.76-1.55 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 533.3 [М+Н]+.
Соединение 49
Растворяли промежуточное соединение 53 ((8)-бензил-2-(5-(трифторметилсульфонилокси)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат) (57.7 мг, 0.118 ммоль) в ТГФ (1 мл). Добавляли 3-гидроксиацетидин НС1 (129 мг, 1.18 ммоль) и И1РЕА (247 мкл, 1.42 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в МеОН, добавляли Рй/С и перемешивали в атмосфере Н2 (г) в течение 1 ч. Фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении.
Смешивали 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (32 мг, 0,13 ммоль) с НАТИ (49 мг, 0,13 ммоль) и растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Перемешивали в течение 1 ч. Растворяли продукт гидрогенизации в безводном ДМФ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Добавляли ТЭА (41 мкл, 0.295 ммоль). Перемешивали в течение 2 ч. Разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушили органический экстракт над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 49 (35 мг, 48% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8.85-8.50 (т, 1Н), 7.66-7.43 (т, 3Н), 6.30 (т, 1Н), 6.18-6.12 (т, 1Н), 4.77 (т, 1Н), 4.54 (т, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 3.35-3.22 (т, 2Н), 2.96 (5, 3Н), 2.42 (т, 1Н), 2.04 (т, 1Н), 1.76-1.45 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 505.2 [М+Н]+.
Соединение 50
Использовали процедуры, описанные для синтеза соединения 45, но с заменой соответствующих реагентов, с получением соединения 50 (11 мг, 35%).
'Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 7.50-7.40 (т, 3Н), 6.28-6.04 (т, 2Н), 5.50 (5, 1Н), 4.62 (т, 2Н), 4.14 (т, 6Н), 3.74 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.51 (5, 4Н), 3.04 (5, 3Н), 2.38-2.09 (т, 2Н), 1.75-1.60 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 589.2 [М+Н]+.
Соединение 51
Использовали процедуры, описанные для синтеза соединения 49, брали в качестве исходного промежуточное соединение 53, но с использованием подходящего (К)-гидроксил пирролидина, получали соединение 51 (29 мг, 46%).
- 115 023223 !Η ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8.92-8.60 (т, 1Η), 7.67-7.44 (т, 3Н), 6.59 (т, 1Η), 6.25-6.14 (т, 1Η), 4.62 (т, 1Η), 3.81 (т, 3Н), 3.66 (т, 1Η), 3.35-3.24 (т, 2Η), 2.97 (к, 3Н), 2.42 (т, 1Η), 2.24-2.04 (т, 3Н), 1.77-1.45 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 519.2 [М+Н]+.
Соединение 52
Растворяли промежуточное соединение 55 ^)-^(4-хлор-2-(2-(5-хлор-7-метилпиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид (10 мг, 0.021 ммоль) в ТГФ (2 мл). Добавляли 3-^Вос-аминоацетидин (36 мг, 0.21 ммоль). Перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в 4н. Η0 в диоксане (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 52 (10 мг, 75% выход).
!Η ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.51 (т, 3Н), 6.19 (к, 1Η), 6.10 (т, 1Η), 4.55 (т, 3Η), 4.27-4.20 (т, 3Н), 3.40 (т, 1Н), 2.99 (к, 3Н), 2.73 (к, 3Н), 2.38-2.05 (т, 2Η), 1.72-1.56 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 518.3 [М+Н]+.
Соединение 53
Использовали те же процедуры, что и для приготовления соединения 46 с получением соединения 53 (36 мг, 58%).
!Η ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.90-8.58 (т, 1Η), 7.67-7.44 (т, 3Н), 6.25 (т, 1Η), 6.11 (т, 1Η), 4.53 (т, 2Н), 4.27 (т, 1Η), 4.18 (т, 2Η), 3.22 (т, 1Η), 2.99 (к, 3Н), 2.38-2.30 (т, 1Η), 2.03 (т, 1Η), 1.75-1.45 (т, 4Η).
ЖХМС (т/ζ): 504.2 [М+Н]+.
Соединение 54
Использовали те же процедуры, что и для приготовления соединения 44 с получением соединения 54 (6 мг, 17%).
!Η ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.49 (т, 3Н), 6.28-6.04 (т, 1Η), 5.50 (к, 1Η), 4.80 (т, 2Η), 4.55 (т, 4Η), 4.14 (т, 3Н), 3.70-3.45 (т, 6Η), 3.04 (к, 3Н), 3.00 (к, 3Н), 2.38-2.09 (т, 2Η), 1.75-1.60 (т,4И).
ЖХМС (т/ζ): 603.3 [М+Н]+.
- 116 023223
Соединение 55
Использовали те же процедуры, что и для приготовления соединения 44 с получением соединения 55 (1.1 мг, 4%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 7.50-7.40 (т, 3Н), 6.08-5.85 (т, 1Н), 5.25 (з, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.33 (т, 2Н), 4.15-3.95 (т, 2Н), 3.88 (т, 3Н), 3.11 (з, 3Н), 2.91-2.70 (т, 5Н), 2.45-2.25 (т, 7Н), 2.05 (т, 1Н), 1.751.60 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 605.3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56
К суспензии (5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты) (0.7 г, 2.8 мМ) в ДХМ (6 мл) добавляли оксалилхлорид (2 М в ДХМ, 6 мл, 12 мМ) и ДМФ (5 мкл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли под вакуумом и растворяли осадок в ДХМ (20 мл). При охлаждении на ледяной бане добавляли аминное промежуточное соединение 64 (0.78 г, 2.54 мМ) и ЕТ^ (0.55 г) и перемешивали в течение 10 мин, затем 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (100 мл) и промывали 3х водой. Летучие вещества удаляли и очищали осадок на силикагеле (гексан/АсОЕ1=1/1). Продукт, промежуточное соединение 56, получали в виде бесцветного масла 75% чистоты и использовали без дальнейшей очистки на следующем шаге.
Соединение 56
Промежуточное соединение 56 (0.033 г, 0.065 мМ) перемешивали с 3-гидроксиацетидином (0.0071 г, 0.065 мм) и NаΗСО3 (0.1 мл, водн. насыщенным) в МеСN (4 мл) в течение 2 ч. Добавляли дополнительный 3-гидроксиацетидин (0.0071 г, 0.065 мМ) и нагревали раствор до 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли ацетидин (0.5 мл) и перемешивали раствор в течение 1 ч при температуре до 70°С. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 5 до 95%) с получением соединения 56 (14 мг, 39%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.8 (з, Ьг., 1Н), 7.52-7.42 (т, 3Н), 6.05 (з, Ьг., 2Н), 4.73 (з, 1Н), 4.59 (з, 1Н), 4.24 (т, 3Н), 3.03 (з, 1Н), 2.9-2.05 (т, 9Н), 1.96 (т, 4Н), 1.71 (з, Ьг., 2Н), 1.60 (з, Ьг.,2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н30СШ7О48 требуется: 559.18. Получено 560.23; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.24, 98%.
- 117 023223
Соединение 57
Промежуточное соединение 56 (0.030 г, 0.059 мМ) перемешивали с 3-гидроксипирролидином (0.0051 г, 0.065 мМ) и №-1НСО3 (0.2 мл, водную насыщенным) в МеСN (4 мл) в течение 2 ч, дополнительный 3-гидроксиацетидин (0.0051 г, 0.065 мМ) добавляли и нагревали раствор до 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли ацетидин (0.5 мл) и перемешивали раствор в течение 1 ч при температуре до 70°С. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 5 до 95%) с получением соединения 57 (17 мг, 50%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.8 (5, Ьг., 1Н), 7.52-7.42 (т, 3Н), 6.05 (5, Ьг., 2Н), 4.79 (5, 1Н), 4.58 (5, 1Н), 4.25 (т, 3Н), 3.05 (т, 2Н), 2.9-2.05 (т, 11Н), 1.96 (т, 4Н), 1.71 (5, Ьг., 2Н), 1.61 (5, Ьг., 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н32СШ7О48 требуется: 573.19. Получено 574.30; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.41, 98%.
Соединение 58
Промежуточное соединение 56 (0.034 г, 0.067 мМ) смешивали с 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептаном (0.006 г, 0.067 мМ) и №-1НСО3 (0.2 мл, водную насыщенным) в МеСN (4 мл) в течение 2 ч. Добавляли дополнительный 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан (0.006 г, 0.067 мМ) и нагревали раствор до 50°С в течение 1 ч. 3-гидроксиацетидин НС1-соль (0.3 г) и Е1^ (0.2 мл) затем добавляли и перемешивали раствор в течение 1 ч при температуре до 70°С. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 5 до 95%) с получением соединения 58 (2.1 мг, 5%) в виде белого порошка после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.95 (5, Ьг., 1Н), 7.40-7.33 (т, 3Н), 5.6 (5, Ьг., 2Н), 4.73 (5, 1Н), 4.59 (т, 3Н), 4.51 (5, Ьг., 1Н), 4.45-4.37 (т, 3Н), 4.12 (ί, 1=8, 1Н), 3.68-6.65 (т, 2Н), 3.54 (5, 1Н), 2.87 (5, 1Н), 2.051.87 (т, 10Н), 1.60-1.57 (т, 2Н), 1.46 (5, Ьг., 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С27Н32СШ7О58 требуется: 601.19. Получено 602.27; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.92, 98%.
Соединение 59
Промежуточное соединение 56 (0.034 г, 0.067 мМ) смешивали с НС1-солью 3-гидроксиацетидин (0.148 г) и Е1^ (0.18 мл) в МеОН (4 мл) в течение 16 ч при 70°С. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (МеСN в Н2О с градиентом от 5 до 95%) с получением соединения 59 (7.8 мг, 20%) в виде белого порошка после лиофилизации.
- 118 023223
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.20 (5, Ьг., 1Н), 7.46-7.37 (т, 3Н), 5.80 (т, 2Н), 5.71 (5, 1Н), 5.62 (й, 1=5.6 Гц, 1Н), 4.81 (5, Ьг., 1Н), 4.67 (5, Ьг., 1Н), 4.52-4.38 (т, 3Н), 4.09 (ΐ, 1=7.6, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 3.25-2.60 (т, Ьг., 2Н), 2.47-2.02 (т, 2Н), 2.05-1.87 (т, 8Н), 1.52-1.16 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н30СЩ7О58 требуется: 575.17. Получено 576.26; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.82, 98%.
Соединение 60
2-Метансульфонамидо-5-хлоробензойную кислоту (0.1 г, 4.36 ммоль), НАТИ (0.15 г, 0.52 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 31 (0.32 г, 1.25 ммоль) и триэтиламин (0.17 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 60 (выход 0.56 г, 90%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.40 (т, 3Н), 6.61 (5, 1Н), 6.4 (5, Ьг., 1Н), 6.38 (5, Ьг., 1Н), 6.05 (5, Ьг., 1Н), 4.95 (5, Ьг., 1Н), 4.40 (5, Ьг., 1Н), 3.06 (5, Ьг.,1Н, 2.86 (5, 3Н), 2.01 (5, 3Н), 1.86 (5, Ьг., 4Н), 1.60 (5, Ьг., 2Н), 1.45 (5, Ьг., 2Н), 1.00 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н26СШ5О38 требуется: 487.14. Получено 488.19; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.84, 98%.
Промежуточное соединение 57
Промежуточное соединение 4 (5 г, 0.02 моль) в НОАс (20 мл) обрабатывали метиловым эфиром 3циклопропил-3-оксопропановой кислоты (14 г, 0.1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали, очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (40 г 8Ю2 СотЫГкМ! НР ΟοΜ, 0-100% ЕЮАс/гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 57 (4 г, 83%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С19Н2у4О3 требуется: 359.20. Получено 359.10; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.45, 98%.
Промежуточное соединение 58
Исходное промежуточное соединение 57 (400 мг, 1.1 моль) растворяли в лютидине (5 мл), к смеси добавляли РОС13 (340 мг, 2.2 ммоль) и нагревали смесь при 140°С. Реакция завершалась через 30 мин. Смесь концентрировали, очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (колонка 40 г 8Ю2 Τ'οιηόίГ1а5Ь НР Οο1φ 0-100% ЕЮАс/гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 58 (388 мг, 92%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С19Н25СШ4О2 требуется: 377.17. Получено 377.11; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.21, 98%.
Промежуточное соединение 59
Исходное промежуточное соединение 58 (400 мг, 1.1 ммоль) растворяли в ЕЮН (10 мл), к смеси добавляли 5% Рй на угле (20 мг, 0.053 ммоль) и Βΐ3Ν (0.5 мл). Смесь нагревали в колбе с водородом при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, концентрировали фильтрат, очищали мето- 119 023223 дом §Ю2 колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 59 (283 мг, 80%). ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С19Н26УО2 требуется: 343.21. Получено 343.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.93, 98%.
Соединение 61
Исходное промежуточное соединение 59 (283 мг) растворяли в 10 мл диоксана, к раствору добавляли концентрированную НС1 (1 мл). Реакция завершалась через 30 мин, растворители выпаривали, осадок использовали на следующем шаге. 2-Метансульфонамидо-5-метилбензойную кислоту (55 мг, 0.24 ммоль), НАТИ (122 мг, 0.32 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли сырой продукт, полученный на предыдущем шаге (50 мг, 0.16 ммоль), и триэтиламин (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 61 (выход 31 мг, 43%).
'Н ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 9.04 (5, 1Н), 7.54 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.30 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 6.82 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.45 (5, 1Н), 6.23-6.22 (т, 1Н), 4.58 (5, 2Н), 3.31 (5, 3Н), 3.00-2.91 (т, 3Н), 2.48-2.38 (т, 3Н), 2.12-2.06 (т, 2Н), 1.75-1.73 (т, 2Н), 1.52 (5, 2Н), 1.13 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СйНэтИО^ требуется: 454.56. Получено 454.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.89, 98%.
Промежуточное соединение 60
Исходное промежуточное соединение 58 (200 мг, 0.55 ммоль) растворяли в морфолине (10 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали, очищали методом §Ю2 колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 60 (200 мг, 88%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н33ИО3 требуется: 428.26. Получено 428.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.90, 98%.
Соединение 62
Исходное промежуточное соединение 60 (200 мг) растворяли в 10 мл диоксана, к раствору добавляли концентрированную НС1 (1 мл). Реакция завершалась через 30 мин, растворители выпаривали, осадок использовали на следующем шаге. 2-Метансульфонамидо-5-метилбензойную кислоту (43 мг, 0.19 ммоль), НАТИ (95 мг, 0.26 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли сырой продукт, полученный на предыдущем шаге (50 мг, 0.13 ммоль), и триэтиламин (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 62 (выход 37 мг, 45%).
'Н ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.40 (Ь5, 2Н), 7.28 (5, 1Н), 7.23 (5, 1Н), 3.92-3.88 (т, 6Н), 3.70 (Ь5, 4Н), 2.95 (Ь5, 4Н), 2.38-2.10 (т, 5Н), 1.71-1.59 (т, 5Н), 1.08-1.03 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С27Н34Н6О4§ требуется: 539.24. Получено 539.27; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.60, 98%.
- 120 023223
Соединение 63
Исходное промежуточное соединение 60 (200 мг) растворяли в 10 мл диоксана, к раствору добавляли концентрированную НС1 (1 мл). Реакция завершалась через 30 мин, растворители выпаривали, осадок использовали на следующем шаге. 2-Метансульфонамидо-5-хлоробензойную кислоту (20 мг, 0.08 ммоль), НАТО (38 мг, 0.1 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли сырой продукт, полученный на предыдущем шаге (20 мг, 0.05 ммоль), и триэтиламин (40 мкл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 63 (выход 9 мг, 26%).
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.78 (5, 1Н), 7.65 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 6.68 (5, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 4.46 (5, 2Н), 3.83 (5, 5Н), 3.81 (5, 3Н), 3.04-2.94 (т, 3Н), 2.91-2.80 (т, 3Н), 2.572.48 (т, 3Н), 2.22-2.16 (т, 2Н), 1.76-1.74 (т, 2Н), 1.51 (5, 2Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С26Н31СШ6О48 требуется: 559.18. Получено 559.24; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.74, 98%.
Промежуточное соединение 61
Исходное промежуточное соединение 58 (0.46 д) растворяли в ацетидине (2 д), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали, очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 61 (0.4 г, 83%).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С22Н31ХО2 требуется: 398.25. Получено 398.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.25, 98%.
Соединение 64
Исходное промежуточное соединение 61 (400 мг) растворяли в 10 мл диоксана, к раствору добавляли концентрированную НС1 (1 мл). Реакция завершалась через 30 мин, растворители выпаривали, осадок использовали на следующем шаге. 2-Метансульфонамидо-5-хлоробензойную кислоту (45 мг, 0.18 ммоль), НАТО (93 мг, 0.25 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли сырой продукт, полученный на предыдущем шаге (50 мг, 0.12 ммоль), и триэтиламин (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 64 (выход 37 мг, 80%).
Ή ЯМР (С1ГСОП. 400 МГц): δ 7.32 (Ь5, 1Н), 7.16 (Ь5, 2Н), 5.98 (5, 1Н), 5.41 (5, 1Н), 4.44 (Ь5, 6Н), 2.84 (Ь5, 4Н), 2.44-2.38 (т, 3Н), 1.89-1.82 (т, 1Н), 1.59-1.45 (т, 4Н), 0.91-0.84 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С25Н29СШ6О38 требуется: 529.17. Получено 529.19; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.16, 98%.
- 121 023223
Соединение 65
Исходное промежуточное соединение 61 (400 мг) растворяли в 10 мл диоксана, к раствору добавляли концентрированную ΗΟ (1 мл). Реакция завершалась через 30 мин, растворители выпаривали, осадок использовали на следующем шаге. 2-Метансульфонамидо-5-метилбензойную кислоту (41 мг, 0.18 ммоль), ΗΑΤυ (93 мг, 0.25 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли сырой продукт, полученный на предыдущем шаге (50 мг, 0.12 ммоль), и триэтиламин (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 65 (выход 44 мг, 64%).
'II ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7.28 (Ьк, 1Η), 7.11 (Ьк, 2Н), 6.05 (к, 1Η), 5.44 (к, 1Η), 4.46 (Ьк, 6Н), 3.233.21 (т, 4Н), 2.89 (Ьк, 3Н), 2.43-2.36 (т, 2Н), 2.27-2.19 (т, 3Н), 1.90-1.83 (т, 1Η), 1.60 (Ьк, 3Н), 0.92-0.90 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^ЩО^ требуется: 509.23. Получено 509.21; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.12, 98%.
Промежуточное соединение 62
2-Амино-5-хлоробензойную кислоту (55 мг, 0.32 ммоль), ΗΑΤυ (152 мг, 0.4 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 31 (50 мг, 0.2 ммоль) и триэтиламин (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением промежуточного соединения 62 (выход 54 мг, 68%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С22Щ4СШ5О требуется: 410.17. Получено 410.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.06, 98%.
Соединение 66
К раствору промежуточного соединения 62 (49 мг, 0.12 ммоль) в пиридине (2.0 мл) при комнатной температуре добавляли ацетил хлорид (11 мг, 0.14 ммоль), Реакция завершалась через 5 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (ΜеСN в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 66 (46 мг, 85%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'Н ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц): δ 7.49-7.38 (т, 3Н), 6.64 (к, 1Η), 6.33-6.26 (т, 1Η), 6.02 (к, 1Η), 3.39 (к, 1Η), 2.65 (к, 3Н), 2.42 (Ьк, 3Н), 2.20 (Ьк, 3Н), 2.03-1.93 (т, 6Н), 1.63 (Ьк, 2Η), 1.50 (Ьк, 2Η), 1.03 (к, 1Η), 1.01(8, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С24Щ6СШ5О2 требуется: 452.18. Получено 452.04; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.93, 98%.
- 122 023223
Промежуточное соединение 63
Промежуточное соединение 4 (3 г, 0.02 моль) растворяли в МеОН (30 мл), к раствору добавляли диметил малонат (2.6 мл, 0.02 ммоль) и 10% №ОМс в МеОН (25 мл, 0.1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 78°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали, осадок снова растворяли в ЕЮАс (20 мл), добавляли НОАс, чтобы сделать раствор слегка подкисленным, промывали насыщенным солевым раствором, органические растворители выпаривали, осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 63 (3 г, 78%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С16Н22Ы4О4 требуется: 335.16. Получено 335.05; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.82, 98%.
Промежуточное соединение 64
Промежуточное соединение 63 (10 г) добавляли к беспримесному РОС13 (25 мл), реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, к осадку добавляли МеОН до окончания образования пузырьков. Затем к указанному выше осадку добавляли 30 мл ацетонитрила, оранжевое твердое вещество выпадало в осадок из смеси с получением промежуточного соединения 64 (7.4 г, 92%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СПН12Н4С12 требуется: 271.04. Получено 271.07; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.78, 98%.
Промежуточное соединение 65
Промежуточное соединение 64 (4.2 г, 15.5 ммоль) добавляли к ^ΥΝ (40 мл) и Н2О (40 мл), к указанной выше смеси добавляли NаΗСΟ3 (2.6 г, 31 ммоль) и морфолин (1.35 г, 15.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, растворители выпаривали, к осадку добавляли 20 мл ДХМ, смесь фильтровали, фильтрат выпаривали с получением промежуточного соединения 65 (4.5 г, 91%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С15Н20СЩ5О требуется: 322.14. Получено 322.10; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.81, 98%.
Промежуточное соединение 66
2-Амино-5-хлоробензойную кислоту (5 г, 19.94 ммоль), НАТИ (9.5, 24.92 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (50 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 65 (4 г, 12.46 ммоль) и триэтиламин (6.93 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 66 (выход 4.7 г, 68%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н26С12И6О48 требуется: 553.11. Получено 553.16; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.72, 98%.
- 123 023223
Промежуточное соединение 66 (7 г, 12.66 ммоль) растворяли в ацетидине (8 д) и перемешивали реакционную смесь при 70°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали, очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии с получением соединения 67 (6 г, 83%).
1Η ЯМР (С1УО1). 400 МГц): δ 7.46 (Ь5, 3Н), 6.13-5.85 (т, 2Н), 4.15-4.07 (т, 4Н), 3.91-3.89 (т, 5Η), 3.53 (Ь5, 5Η), 3.31-3.30 (т, 5Η), 2.99 (5, 3Н), 2.43-2.37 (т, 3Н), 1.70-1.62 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С26Щ2СШ7О48 требуется: 574.19. Получено 574.19; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.32, 98%.
Соединение 68
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 52, брали в качестве исходного промежуточное соединение 66.
'II ЯМР (С1УО1). 400 МГц): δ 7.35 (Ь5, 3Η), 5.95 (Ь5, 2Н), 4.41-4.37 (т, 3Η), 4.16-4.11 (т, 2Н), 4.114.05 (т, 3Н), 4.03-3.80 (т, 5Н), 3.80 (Ь5, 3Н), 3.20-3.16 (т, 2Н), 2.90 (т, 3Н), 1.62-1.57 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^СШЮ^ требуется: 589.20. Получено 589.30; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.20, 98%.
Соединение 69
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67, брали в качестве исходного промежуточное соединение 64.
'ί I ЯМР (С1УО1). 400 МГц): δ 7.34 (Ь5, 4Η), 5.28 (5, 1Η), 4.27-4.24 (т, 4Η), 3.83-3.81 (т, 8Н), 3.463.39 (т, 6Н), 2.89 (Ь5, 5Η), 1.62 (Ь5, 4Η).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С26Η32С1N7О58 требуется: 590.11. Получено 590.18; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.2, 98%.
Соединение 70.
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67, брали в качестве исходного промежуточное соединение 64.
- 124 023223
'ΐ I ЯМР (ПИЮ. 400 МГц): δ 7.38 (Ь5, 4Н), 6.03 (Ь5, 1Н), 3.96-3.95 (т, 4Н), 3.76-3.64 (т, 6Н), 2.92 (Ь5, 6Н), 2.27 (ί, 1=6.8 Гц, 4Н), 1.63 (Ь5, 4Н), 1.29-1.26 (т, 1Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н32СШ7О58 требуется: 590.19. Получено 590.30; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.97, 98%.
Соединение 71.
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67, брали в качестве исходного промежуточное соединение 64.
'Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.35-7.20 (т, 4Н), 5.41 (5, 1Н), 5.94-5.97 (Ь5, 1Н), 3.83 (Ь5, 5Н), 3.553.44 (т, 4Н), 2.83 (Ь5, 4Н), 2.69 (ί, 1=6.8 Гц, 4Н), 2.29-1.94 (т, 5Н), 1.60-1.51 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С27Н34СШ7О58 требуется: 604.20. Получено 604.28; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.33, 98%.
Соединение 72.
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67, брали в качестве исходного промежуточное соединение 64.
'Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.35 (Ь5, 4Н), 6.05 (Ь5, 1Н), 5.32 (5, 1Н), 4.37-4.29 (т, 2Н), 4.28-4.06 (т, 2Н), 4.04-3.81 (т, 5Н), 3.83-3.61 (т, 7Н), 2.89 (Ь5, 5Н), 1.61-1.53 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н31С1Р^О48 требуется: 592.18. Получено 592.22; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.85, 98%.
Соединение 73
Циклобутил бромид (300 мг, 0.22 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл), к смеси добавляли Мд (5 мг, 0.44 ммоль) и каталитическое количество Ц. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в
- 125 023223 течение 2 ч. К указанной выше смеси добавляли промежуточное соединение 66 (10 мг, 0.018 ммоль) и Ре(асас)3 (0.005 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (ΜοΟΝ в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 73 (3 мг, 30%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'Н ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 7.39 (Ь5, 3Н), 6.23 (Ь5, 2Н), 4.46 (Ь5, 5Н), 3.85-3.82 (т, 3Н), 3.82-3.28 (т, 3Н), 3.21-3.16 (т, 2Н), 2.92 (5, 3Н), 2.33-2.26 (т, 4Н), 2.05-1.98 (т, 2Н), 1.83-1.81 (т, 1Η), 1.64-1.44 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ АШСМО^ требуется: 573.20. Получено 573.22; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.00, 98%.
Соединение 74
Промежуточное соединение 56 (30 мг, 0.06 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и к раствору добавляли 1,3-оксазолидин (4.4 мг, 0.06 ммоль) и ^IРΕΛ (0.3 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Затем к указанному выше соединению добавляли ацетидин (0.2 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении при 40°С и очищали полученный осадок методом препаративной ЖХВД (ΜοΟΝ в Н2О с градиентом от 0 до 95%) с получением соединения 74 (20 мг, 62%) в виде белого порошка после лиофилизации.
'II ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 7.49-7.47 (т, 4Η), 7.37 (Ь5, 1Η), 6.01 (Ь5, 1Η), 5.61 (5, 2Η), 4.22 (Ь5, 4Η), 3.81 (Ь5, 3Н), 2.59-2.55 (т, 4Н), 2.39-2.31 (т, 2Н), 2.04-1.93 (т, 3Н), 1.74 (Ь5, 6Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ί^ΗχΟΝΑδ требуется: 560.18. Получено 560.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.06, 98%.
Соединение 75
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67, брали в качестве исходного промежуточное соединение 64.
'II ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 7.50 (Ь5, 3Н), 7.41 (5, 1Η), 6.01 (Ь5, 1Η), 4.31-4.27 (т, 6Η), 3.75 (5, 1Η), 3.07 (Ь5, 5Η), 2.54 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н), 2.38 (Ь5, 2Η), 2.17-2.03 (т, 3Н), 1.74 (Ь5, 6Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ требуется: 586.19. Получено 586.16;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.94, 98%.
Соединение 76
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67, брали в качестве исходного промежуточное соединение 64.
'II ЯМР (С1ТО1). 400 МГц): δ 7.36 (Ь5, 3Н), 7.29 (Ь5, 1Η), 4.17 (Ь5, 8Η), 3.94 (Ь5, 3Η), 2.92 (Ь5, 8Η),
- 126 023223
2.53 (Ъ5, 2Н), 2.42 (Ъ5, 3Н), 2.21-2.12 (т, 2Н), 1.64 (Ъ5, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н37СШ8О38 требуется: 601.24. Получено 601.08; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.79, 98%.
Соединение 77.
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 74, брали в качестве исходного промежуточное соединение 56.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.43 (Ъ5, 3Н), 7.37 (Ъ5, 1Н), 5.62 (Ъ5, 3Н), 4.53-4.49 (т, 3Н), 4.22 (Ъ5, 3Н), 4.10-4.06 (т, 2Н), 3.82 (Ъ5, 3Н), 3.06 (Ъ5, 5Н), 1.75 (Ъ5, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н30СЩ7О58 требуется: 576.17. Получено 576.27; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.98, 98%.
Соединение 78.
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 85, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.71 (5, 1Н), 8.42 (5, 1Н), 7.68 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1=10.8 Гц, 2Н),
7.44 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.13 (5, 1Н), 4.01-3.92 (т, 3Н), 3.89-3.81 (т, 5Н), 3.35-3.25 (т, 2Н), 3.01-2.93 (т, 5Н), 2.26-2.21 (т, 2Н), 2.03 (Ъ5, 2Н), 1.75-1.72 (т, 3Н), 1.55 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н32СШ7О38 требуется: 546.20. Получено 546.28; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.96, 98%.
Промежуточное соединение 67
Морфолин (56.8 мкл, 0.65 ммоль) и бикарбонат натрия (109 мг, 1.30 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 64 (§)-5,7-дихлоро-2-(пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин гидрохлорид (200 мг, 0.65 ммоль) в ацетонитриле (1.65 мл) и воде (1.65 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок разбавляли дихлорметан (50 мл) и фильтровали полученную суспензию. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением соединения морфолина в виде белого твердого вещества (209 мг, 99%).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 322.45 [М + Н]+, время удерживания=1.68 мин.
КГ=0.17 (10% МеОН/СН2С12).
НАТИ (297 мг, 0.78 ммоль) добавляли к раствору 5-бромо-2-(метилсульфонамидо)бензойной ки- 127 023223 слоты (210 мг, 0.72 ммоль) в ДМФ (3.3 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 1 час добавляли морфолин промежуточного соединения описанного выше (209 мг, 0.65 ммоль) и триэтиламин (227 мкл, 1.63 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (150 мл) и водный слой (150 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (4 г 8Ю2 СотЬШазк НР Со1б, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 67 (348 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.15-7.62 (т, 1Н), 7.51 (т, 3Н), 6.49-6.14 (т, 1Н), 6.10 (з, 1Н), 5.14 (Ьг з, 0.2 Н), 4.51 (Ьг з, 0.2 Н), 4.01-3.51 (т, 9Н), 3.33 (т, 1Н), 2.95 (Ьг з, 3Н), 2.47-2.16 (т, 1Н), 2.09-1.91 (т, 1Н), 1.87-1.40 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 597.25 [М + Н]+, время удерживания=2.88 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.76, 99%.
К(=0.66 (ЕЮАс).
Соединение 79
К раствору промежуточного соединения 67 (30.0 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли ацетидин (57.0 мг, 1.00 ммоль) и триэтиламин (279 мкл, 2.00 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 1 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 79 (30.4 мг, 98%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 9.34 (Ьг з, 1Н), 7.64-7.30 (т, 3Н), 6.10-5.85 (т, 2Н), 5.36 (з, 1Н), 4.75 (Ьг з, 0.5Н), 4.38 (Ьг б, 0.5Н), 4.20-3.00 (т, 16Н), 2.45-1.30 (т, 8Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 618.36 [М + Н]+, время удерживания=2.37 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.43, 99%.
К(=0.33 (ЕЮАс).
Соединение 80
К раствору промежуточного соединения 67 (30.0 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли 3гидроксиацетидин гидрохлорид (110 мг, 1.00 ммоль) и триэтиламин (279 мкл, 2.00 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСК/Н^О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 80 (28 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 9.34 (Ьг з, 1Н), 7.66-7.35 (т, 3Н), 6.10-5.84 (т, 2Н), 5.39 (з, 1Н), 4.74 (Ьг з, 0.5Н), 4.58 (Ьг з, 1Н), 4.50-4.20 (т, 1.5Н), 4.10-3.00 (т, 16Н), 2.40-1.30 (т, 6Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 634.34 [М + Н]+, время удерживания=2.25 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.19, 99%.
К(=0.30 (ЕЮАс).
- 128 023223
Промежуточное соединение 68
К раствору промежуточного соединения 56 (100 мг, 0.20 ммоль) в ацетонитриле (0.50 мл) и воде (0.50 мл) добавлял 4-гидроксипиперидин (20.2 мкл, 0.20 ммоль) и бикарбонат натрия (33.0 мг, 0.40 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (50 мл) и водный слой (50 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 68 (114 мг, 99%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
'II ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.15-7.11 (т, 4Н), 6.43-5.94 (т, 2Н), 5.12 (Ьг к, 0.2 Н), 4.50 (Ьг к, 0.2 Н), 4.28-3.91 (т, 3Н), 3.81-3.15 (т, 4Н), 2.93 (Ьг к, 3Н), 2.51-2.14 (т, 2Н), 2.12-1.85 (т, 2Н), 1.85-1.29 (т,6Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 567.37 [М + Н]+, время удерживания=2.66 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.21, 90%.
К(=0.46 (ЕЮАс).
Соединение 81
К раствору промежуточного соединения 68 (40.0 мг, 0.07 ммоль) в МеОН (1.42 мл) добавляли 3гидроксиацетидин гидрохлорид (154 мг, 1.41 ммоль) и триэтиламин (396 мкл, 2.84 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 81 (35.5 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (СРОО. 400 МГц): δ 7.49 (Ьг к, 3Н), 6.10-5.60 (т, 2Н), 5.34 (к, 1Н), 4.72-4.66 (т, 1Н), 4.304.45 (т, 1Н), 4.35 (арр ΐ, 1=8.0 Гц, 3Н), 4.20-3.94 (т, 2Н), 3.93-3.85 (т, 3Н), 3.50-3.39 (т, 1Н), 3.29-3.20 (т, 2Н), 2.99 (Ьг-к, 3Н), 2.40-2.15 (т, 1Н), 2.10-1.98 (т, 3Н), 1.80-1.50 (т, 5Н), 1.35-1.20 (т, 1Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 604.44 [М + Н]+, время удерживания=2.03 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.89, 89%.
К(=0.50 (10% МеОН/СН2С12).
Промежуточное соединение 69
НАТИ (350 мг, 0.92 ммоль) добавляли к раствору 5-бромо-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (247 мг, 0.84 ммоль) в ДМФ (3.80 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли пиперидиновый субстрат (приготовленный, как описано в примере в первом шаге превращения промежуточного соединения 46 в промежуточное соединение 55) (220 мг, 0.77 ммоль) и триэтиламин (267 мкл, 1.90 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в
- 129 023223 течение 17 ч. Реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (100 мл) и водный слой (100 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (8 г 8Ю2 СотЫГШН НР Со1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 69 (342 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГцЩ 7.93-7.64 (т, 1Н), 7.62-7.40 (3Н), 6.71 (5, 1Н), 6.56-6.23 (т, 1Н), 5.05 (Ьг 5, 0.2Н), 4.57 (Ьг 5, 0.2Н), 3.62-3.33 (т, 1Н), 3.11-2.73 (т, 4Н), 2.84 (5, 3Н), 2.38-2.20 (т, 1Н) 2.16-1.91 (т, 1Н), 1.87-1.34 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 526.32 [М + Н]+, время удерживания=3.03 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.15, 90%.
КГ=0.68 (ЕЮАс).
Соединение 82
К раствору промежуточного соединения 69 (40.0 мг, 0.08 ммоль) в МеОН (1.50 мл) добавляли 3гидроксиацетидин гидрохлорид (166 мг, 1.50 ммоль) и триэтиламин (424 мкл, 3.00 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 3 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли на слой этилацетата (50 мл) и водный слой (25 мл). Слои разделяли, и промывали органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (4 г 8Ю2 СотЫГШН НР Со1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения 82 (43 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.70-7.35 (т, 3Н), 6.12-5.92 (т, 2Н), 6.07 (5, 1Н), 4.72-4.67 (т, 1Н), 4.60-4.50 (т, 1Н), 4.36 (арр ΐ, 1=8.0 Гц, 2Н), 3.92 (йй, 1=9.6, 4.4 Гц, 2Н), 3.50-3.45 (т, 1Н), 2.98 (Ьг 5, 3Н), 2.69 (5, 3Н), 2.44-2.15 (т, 2Н), 2.11-2.00 (т, 1Н), 1.79-1.53 (т, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 563.2 [М + Н]+, время удерживания=2.20 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.35, 99%.
КГ=0.50 (ЕЮАс).
Промежуточное соединение 70
1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперазин (32.6 мг, 0.16 ммоль) и бикарбонат натрия (26.8 мг, 0.32 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 56 (80.0 мг, 0.16 ммоль) в ацетонитриле (0.40 мл) и водой (0.40 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (20 мл) и водный слой (50 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (4 г 8Ю2 СотЫГШН НР Со1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 70 (79.1 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Е81) т/ζ 634.2 [М + Н]+, время удерживания=2.78 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.37, 54%.
К(=0.39 (ЕЮАс).
- 130 023223
Соединение 83
К раствору промежуточного соединения 70 (20.0 мг, 0.03 ммоль) в МеОН (0.64 мл) добавляли 3гидроксиацетидин гидрохлорид (68.9 мг, 0.63 ммоль) и триэтиламин (178 мкл, 1.28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 5 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли на слой этилацетата (10 мл) и водный слой (10 мл). Слои разделяли и промывали органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом δΏ2 колоночной хроматографии (4 г δΏ2 СотЫПакН ΗΓ Оо1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения 83 (9.4 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.
!Η ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.54-7.34 (т, 3Н), 6.30-5.95 (т, 2Н), 5.31 (к, 1Η), 4.81-4.74 (т, 1Η), 4.58-4.48 (т, 2Н), 4.14-4.08 (т, 2Н), 4.03-3.85 (т, 4Н), 3.48 (дшШеС 1=1.6, 1Η), 3.23-3.08 (т, 1Η), 3.07-3.00 (т, 2Н), 2.96-2.89 (арр ί, 1=5.2 Гц, 4Н), 2.40-2.00 (т, 2Н), 1.80-1.56 (т, 4Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 671.3 [М + Н]+, время удерживания=2.18 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.07, 99%.
К=0.39 (ΕΛΑ^.
Соединение 84
К раствору промежуточного соединения 70 (20.0 мг, 0.03 ммоль) в МеОН (0.64 мл) добавляли ацетидин (42.0 мкл, 0.63 ммоль) и триэтиламин (178 мкл, 1.28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли на слой этилацетата (10 мл) и водный слой (10 мл). Слои разделяли и промывали органический слой насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над №^О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом δΏ2 колоночной хроматографии (4 г δΏ2 СотЬШакЬ ΗΓ Оо1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения 84 (6.2 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
!Η ЯМР (СШО). 400 МГц): δ 7.67-7.27 (т, 3Н), 6.14-5.74 (т, 2Н), 5.32 (к, 1Η), 4.14 (арр ί, 1=7.2 Гц, 4Н), 3.67-3.43 (т, 2Н), 3.20-3.08 (т, 2Н), 3.01-2.95 (т, 2Н), 2.92 (арр ί, 1=4.8 Гц, 4Н), 2.41 (дшЫеС 1=6.8 Гц, 2Н), 2.20-1.99 (т, 2Н), 1.76-1.54 (т, 4Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 655.3 [М + Н]+, время удерживания=2.32 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.81, 99%.
К=0.50 (ΕΛΑ^.
- 131 023223
Промежуточное соединение 71
(Е)-этил-3-этокси-2-метилакрилат (11.8 г, 67.6 ммоль) и Ск2С03 (22.0 г, 67.6 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (12.0 г, 45.1 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 130°С. Через 17 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок разбавляли этилацетатом (250 мл) и фильтровали (концентрировали) полученный фильтрат при пониженном давлении, осадок очищали методом 8ί02 колоночной хроматографии (330 д 8ί02 СотЫПакН ΗΡ Оо1ф, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 71 (8.58 г, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 12.01 (Ъг к, 1Η), 7.99 (к, 1Η), 5.73 (к, 1Η), 5.42 (Ьг к, 1Η), 4.01 (Ьгф, 1=12.2 Гц, 1Η), 2.81 (Ъг ί, 1=11.2 Гц, 1Η), 2.29 (ф, 1=13.5 Гц, 1Η), 2.07 (ф, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.87-1.69 (т, 1Η), 1.68-1.41 (т, 4Н), 1.48 (к, 9Η).
13С ЯМР (СИС13, 100МГц): δ 162.87, 156.34, 155.43, 140.16, 135.00, 113.29, 86.50, 79.75, 28.41, 27.79, 25.27, 21.00, 19.88, 13.38.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 333.0 [М + Н]+, время удерживания=2.24 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.969, 99%.
К(=0.50 (БЮЛс).
Хиральная ЖХВД, 98%ее (СЫга1рак Ю 5 мм, 4.6x150 мм, 10-95% ΜеСN/Η2Ο, 0.05% модификатор трифторуксусная кислота) (8)-изомер время удерживания=22.234 мин, (К)-изомер время удерживания=20.875 мин.
Промежуточное соединение 72
Р0С13 (5.60 мл, 59.8 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 71 (993.4 мг, 2.99 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 100°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 72 в виде оранжевого полутвердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем шаге.
Ή ЯМР (ДМСО-ф6, 400 МГц): δ 9.40 (Ъг ф, 1=7.6 Гц, 1Η), 9.27-9.16 (т, 2Η), 6.85 (к, 1Η), 4.54 (ί, 1=112.4 Гц, 1Η), 3.32 (ф, 1=12.8 Гц, 1Η), 3.08 (ц, 1=8.81 Гц, 1Η), 2.33 (к, 3Н), 2.23-2.14 (т, 1Η), 1.92-1.61 (т, 5Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 251.1 [М + Н]+, время удерживания=0.21 мин; время удерживания в ЖХВД=2.35 мин.
Промежуточное соединение 73
ΗЛΤυ (1.37 г, 3.59 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (823 мг, 3.29 ммоль) в ДМФ (15.0 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли раствор сырого промежуточного соединения 72 (220 мг, 2.99 ммоль) в ДМФ (1 мл), а затем дополнительный триэтиламин (2.00 мл, 14.3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (250 мл) и слой насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над №2804 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8ί02 колоночной хроматографии (12 г 8ί02 СотЫйакЬ ΗΡ Оо1ф, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 73 (736.2 мг, 51% (2-к1ерк)) в виде белого твер- 132 023223 дого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 10.05 (Ьг 5, 0.2Н), 9.13 (Ьг 5, 1Н), 8.95 (Ьг 5, 1Н), 8.81 (Ьг 5, 0.2Н), 7.70 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.56 (й, 1=8.8 Гц, 0.2Н), 7.40 (йй, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.31 (й, 1=4.4 Гц, 0.2Н), 6.45 (5, 1Н), 6.40 (Ьг 5, 0.2Н), 6.28 (Ьг й, 1=4.4 Гц, 1Н), 5.01 (Ьг 5, 0.2Н), 4.54 (Ьг й, 1=14.0 Гц, 0.2Н), 3.35 (Ьг й, 1=13.2 Гц, 1Н), 3.15-3.03 (т, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.39 (5, 3Н), 2.13-1.98 (т, 1Н), 1.90-1.59 (т, 2Н), 1.59-1.31 (т, 3Н).
13С ЯМР (СВС13, 100МГц): δ 167.09, 156.12, 153.13, 147.86, 135.68, 131.79, 131.66, 131.38, 130.12, 125.91, 125.44, 117.08, 93.74, 47.65, 44.07, 39.81, 27.83, 25.47, 19.78, 16.90.
ЖХМС (Е8!) т/ζ 482.1 [М + Н]+, время удерживания=2.79 мин;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.438, 99% КГ=0.47 (50% Е1ОАс/гексаны).
Хиральная ЖХВД, 99%ее (СЫга1рак ГС 5 мм, 4.6x150 мм, 10-95% МеСГСН2О, 0.05% модификатор трифторуксусная кислота) (8)-изомер время удерживания=29.739 мин, (К)-изомер время удерживания=29.495 мин.
Соединение 85
К раствору промежуточного соединения 73 (20.0 мг, 0.04 ммоль) в МеОН (0.84 мл) добавляли (8)-3гидроксипирролидин (72.5 мг, 0.83 ммоль) и триэтиламин (234 мкл, 1.68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5100% МеСГСН2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 85 (17.7 мг, 65%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 8.90 (5, 1Н), 8.64 (Ьг 5, 0.7Н), 8.52 (Ьг 5, 0.15Н), 8.45 (Ьг 5, 0.15Н), 7.70 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.57 (Ьг й, 1=12 Гц, 0.2Н), 7.41 (йй, 1=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.44 (Ьг 5, 1Н), 6.17 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 4.75 (Ьг 5, 1Н), 4.61 (Ьг 5, 0.2Н), 4.39-4.27 (т, 1Н), 4.24-4.14 (т, 1Н), 4.12-4.03 (т, 1Н), 3.34 (Ьг й, 1=13.6 Гц, 1Н), 3.16-3.04 (т, 2Н), 2.92 (5, 3Н), 2.80 (5, 0.4Н), 2.56 (5, 3Н), 2.41 (5, 0.6Н), 2.38-2.26 (т, 2Н), 2.24-1.99 (т, 2Н), 1.84-1.75 (Ьг й, 1=12.4 Гц, 1Н), 1.64-1.42 (т, 2Н), 1.41-1.29 (т, 1Н).
ЖХМС (Е8^ т/ζ 533.2 [М + Н]+, время удерживания=2.41 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.80, 99%.
КГ=0.5 (ЕЮАс).
Промежуточное соединение 74
Промежуточное соединение 14 (244 мг, 0.68 ммоль) в ТГФ/NМР 7:1 (8 мл) обрабатывали Ре(асас)3 (66 мг, 0.19 ммоль) и помещали в атмосферу Аг. Смесь обрабатывали по каплям РЬМдВг (508 мкл, 1.015 ммоль, 2.0 М) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь обрабатывали насыщенным NН4С1/Nа2Ε^ТА (100 мкл) вливали в Е1ОАс (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над М§8О4. Очистка методом 8Ю2 колоночной хроматографии (40 г 8Ю2 СотЬШа5Ь НР Со1й, 0-100% Е1ОАс/гексаны) давала промежуточное соединение 74 (9 мг, 3%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС т/ζ [М + Н]+ 407, [М + Να|' 429.
- 133 023223
Соединение 86
Промежуточное соединение 74 (9 мг, 0.02 ммоль) обрабатывали 4 Ν НС1/диоксан (1 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали ДМФ (1 мл), НАТИ (13 мг, 0.03 ммоль), Νметилморфолин (15 мкл, 0.11 ммоль) и 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислотой (7 мг, 0.03 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем вливали в ЕЮАс (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Мд§О4. Очистка методом препаративной ЖХВД (5-100% МсС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давала соединение 86 (1 мг, 9%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА): т/ζ [М + Н]+ 518, [М + Ν;·ι|' 540.
ЖХВД (КР: 6-98% МсС'А-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=5.236 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Промежуточное соединение 75
Промежуточное соединение 14 (247 мг, 0.68 ммоль) в ТГФ/ЯМР 7:1 (8 мл) обрабатывали Рс(асас)3 (66 мг, 0.19 ммоль) и помещали в атмосферу Аг. Смесь обрабатывали по каплям сРгМ§Вг (2.07 мл, 1.015 ммоль, 0.5 М) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь обрабатывали насыщенным НН2С’1/№-12ЕОТА (100 мкл) вливали в ЕЮАс (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Мд§О4. Очистка методом 8Ю2 колоночной хроматографии (40 г §Ю2 СотЫГЫН НР Оо1б, 0-100% ЕЮАс/гексаны) давала промежуточное соединение 75 (16 мг, 6%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС т/ζ [М + Н]+ 371, [М + Ν;·ι|' 393.
Соединение 87
Промежуточное соединение 75 (9 мг, 0.02 ммоль) обрабатывали 10% Н2§Оц/диоксан (1 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали ДМФ (1 мл), НАТИ (25 мг, 0.06 ммоль), Ν-метилморфолин (30 мкл, 0.21 ммоль) и 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислотой (13 мг, 0.06 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем вливали в ЕЮАс (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Мд§О4. Очистка методом препаративной ЖХВД (5-100% МсС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давала соединение 87 (0.7 мг, 3%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА): т/ζ [М + Н]+ 482.
ЖХВД (КР: 6-98% МсС'А-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=5.118 мин (>95% чистота при 254 нМ).
- 134 023223
Промежуточное соединение 76
Промежуточное соединение 14 (610 мг, 1.67 ммоль) обрабатывали ΝΗ3 (10 мл) и нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и удаляли ΝΗ3 дегазированием. Смесь суспендировали в МеОН и фильтровали (НгоидН тебшт д1акк ГгЫеб Гиппе1 с получением промежуточного соединения 76 (375 мг, 65%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС т/ζ [М + Н]+ 346.
Промежуточное соединение 77
Промежуточное соединение 76 (185 мг, 0.53 ммоль) в СЩС12 (5 мл) обрабатывали пиридином (430 мкл, 5.3 ммоль) и АсС1 (113 мкл, 1.6 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Смесь вливали в Е(ОАс (100 мл) и ЩО (50 мл). Органический слой промывали ЩО (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Μд§Ο4. Очистка методом §Ю2 колоночной хроматографии (40 г §Ю2 СотЫЛакН ΗΡ Со1б. 0-100% ЕЮАс/гексаны) давала промежуточное соединение 77 (29 мг, 6%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС т/ζ [М + 2Н]+ 389.
Соединение 88
Промежуточное соединение 77 (29 мг, 0.07 ммоль) обрабатывали 4 Ν ΗС1/диоксан (2 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали, обрабатывали ДМФ (2 мл), ΗΑΤυ (39 мг, 0.1 ммоль), Νметилморфолином (50 мкл, 0.34 ммоль), и 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислотой (20 мг, 0.09 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, затем вливали в ЕЮАс (100 мл) и ЩО (50 мл). Органический слой промывали ЩО (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Μд§Ο4. Очистка методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давала соединение 88 (8 мг, 22%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА):
'II ЯМР (ί'.Ό3ί'.’Ν. 400 МГц): δ 7.31 (т, 3Н), 6.71 (к, 1Η), 6.27 (к 1Η), 2.92 (к, 3Н), 2.36 (к, 2Н), 1.91 (т, 2Н), 1.96 (к, 3Н), 1.68 (т, 3Н). т/ζ [Μ + Н]+ 499.
ЖХВД (ΚΡ: 15-100% ΜеСN-Η2Ο градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=14.65 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 89
Промежуточное соединение 203 (119 мг, 0.30 ммоль) в ΕЮΗ (6 мл) обрабатывали 10% Ρά/С (50 мг) и НОАс (18 мл, 0.33 ммоль) и помещали в атмосферу Н2. Смесь перемешивали в течение ночи, затем фильтровали через целитную заглушку. Раствор концентрировали, обрабатывали ДМФ (6 мл), ΗΑΤυ (172 мг, 0.45 ммоль), Ν-метилморфолином (250 мкл, 1.5 ммоль), и 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойной кислотой (90 мг, 0.29 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, за- 135 023223 тем вливали в ΕΐΟАс (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Μ§8Ο4. Очистка методом препаративной ЖХВД (5100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давала соединение 89 в виде смеси изомеров (5 мг, 3%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА): т/ζ [Μ + Н]+ 472.
ЖХВД (КР: 6-98% ΜеСN-Η2Ο градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=4.016 мин (80% чистота при 254 нМ).
Соединение 90
5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (40 мг, 0.16 ммоль) и НАУи (69 мг, 0.18 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали в течение 1 ч. Промежуточное соединение 72 (35 мг, 0.12 ммоль) и ТЭА (42 мкл, 0.30 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь перемешивали в течение ночи, затем вливали в ΕΐΟАс (100 мл) и Н2О (50 мл). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем сушили над Μ§8Ο4. Очистка методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) давала соединение 90 (также такое же, как и промежуточное соединение 73) (27 мг, 46%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 9.13 (5, 1Н), 8.94 (Ьг 5, 1Н), 7.70 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 6.45 (5, 1Н), 6.28 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 3.31 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 2.92 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н), 1.38-1.62 (т, 6Н).
т/ζ [М + Н]+ 483, [М + №]+ 505.
ЖХВД (КР: 6-98% ΜеСN-Η2Ο градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=5.261 мин (95% чистота при 254 нМ).
Соединение 91
Соединение 90 (9 мг, 0.02 ммоль) в ацетидине (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 91 (5 мг, 53%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
Ή ЯМР (С1ГСОП. 400 МГц): δ 8.65 (5, 1Н), 7.67 (ά, 1=6.9 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.10 (Ьга, 1Н), 4.51 (Ьг т, 1Н), 2.51 (арр !, 2Н), 3.29 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 2.96 (5, 3Н), 2.29 (5, 3Н), 2.03 (Ьг т, 2 Н), 1.35-1.75 (т, 6Н).
т/ζ [М + Н]+ 504, [М + №]+ 526.
ЖХВД (КР: 6-98% ΜеСN-Η2Ο градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=4.197 мин (>99% чистота при 254 нМ).
Соединение 92
Соединение 90 (9 мг, 0.02 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали ЭРБА (66 мкл, 0.38 ммоль) и 3гидроксиацетидин-НС1 (20 мг, 0.19 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 92 (8 мг, 87%) в виде белого твердого вещества (данные для соли ТФА): К=0,41 ^ОАс).
'Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц, ротамер, обозначенный*): δ 9.30 (Ьг 5, 1Н), 8.81 (5, 1Н), 7.68 (ά, 1=6.6 Гц,
- 136 023223
1Н), 7.54 (й, 1=6.3 Гц, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 6.21 (5, 1Н), 6.14 (й, 1=4.0 Гц, 1Н), 4.92* (Ьг 5, 1Н, ротамер), 4.85* (Ьг 5, 1Н, ротамер), 3.33 (арр й, 1=9.3 Гц, 1Н), 3.12 (арр ΐ, 1=8.7 Гц, 2Н), 2.91 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 2.27 (т, 1Н, неразделенные), 2.00 (арр ΐ, 1=10.5 Гц, 1Н), 1.76 (й, 1=9.9 Гц, 1Н), 1.56 (арр й, 1=9.6 Гц, 1Н), 1.45 (т, 1Н), 1.27 (т, 1Н).
т/ζ [М + Н]+ 520, [М + №]+ 542.
ЖХВД (РР: 6-98% МеСХ-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.778 мин (>99.9% чистота при 254 нМ).
Хиральная ЖХВД (СЫга1рак 1С 5 мм, 4.6х 150 мм, 10-95% МеС№Ч2О, 0.05% модификатор трифторуксусная кислота) (8)-изомер время удерживания=19.274 мин, (Р)-изомер время удерживания=19.773 мин.
Соединение 93
Соединение 90 (9 мг, 0.02 ммоль) в пирролидине (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС'.%/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 93 (5 мг, 53%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
Ή ЯМР (С1);О1Е 400 МГц): δ 8.64 (5, 1Н), 7.56 (й, 1=6.3 Гц, 1Н), 7.39 (й, 1=6.6 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 6.02 (Ьг й, 1Н), 3.80 (Ьг т, 4Н), 3.20 (т, 1Н), 3.09 (5, 3Н), 2.31 (т, 1Н), 1.99 (Ьг 5, 6Н), 1.93-1.36 (сοтρ1еx, 5Н).
т/ζ [М + Н]+ 518, [М + №]+ 540.
ЖХВД (РР: 6-98% МеСХ-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=4.413 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 94
Соединение 90 (20 мг, 0.04 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали Э1РЕА (150 мкл, 0.83 ммоль) и 3фторацетидин-НС1 (46 мг, 0.4 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСХ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 94 (13 мг, 60%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
Ή ЯМР (СО3СК 400 МГц): δ 8.82 (5, 1Н), 8.65 (5, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 6.07 (5, 1Н), 6.03 (т, 1Н), 5.45 (5, 1Н), 5.40 (5, 1Н), 3.80 (Ьг т, 4Н), 3.20 (т, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.31 (т, 1Н), 1.99 (Ьг 5, 6Н), 1.93-1.36 (т, 5Н).
т/ζ [М + Н]+ 522, [М + №]+ 543.
ЖХВД (РР: 6-98% МеСХ-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=4.937 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 95
Соединение 90 (15 мг, 0.03 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали Э1РЕА (110 мкл, 0.6 ммоль) и (Р)пирролидин-3-ол-НС1 (38 мг, 0.3 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС'.%/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 95 (13 мг, 60%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА):
т/ζ [М + Н]+ 534.
ЖХВД (РР: 6-98% МеСХ-Н2О градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.761 мин
- 137 023223 (>95% чистота при 254 нМ). Соединение 96
Соединение 90 (30 мг, 0.06 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали ЭРЕА (221 мкл, 1.2 ммоль) и 3метилацетидин-3-ол-НС1 (75 мг, 0.6 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№ЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 96 (19 мг, 57%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА): т/ζ [М + Н]+ 534.
ЖХВД (КР: 6-98% МеС^НЮ градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.959 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Соединение 97
Соединение 90 (47 мг, 0.1 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали ТЭА (270 мкл, 1.9 ммоль) и третбутил ацетидин-3-илкарбаматом (167 мг, 1.0 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Раствор концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки: т/ζ [М + Н]+ 619, [М + Ν;·ι|' 641. Продукт (60 мг, 0.1 ммоль) обрабатывали 4Ν НС1/диоксан (1 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 ч. Раствор концентрировали, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 97 (13 мг, 60%) в виде белого твердого вещества (соль ТФА).
'II ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 8.84 (5, 1Н), 8.38 (5, 1Н), 7.70 (т, 1Н), 7.47 (5, 1Н), 7.43 (5, 1Н), 6.10 (т, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 4.28 (т, 2Н), 4.18 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.01 (т, 1Н), 2.97 (5, 3Н), 2.40 (т, 1Н), 2.25 (5, 3Н), 2.05 (т, 1Н), 1.75 (т, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 1.45 (т, 1Н).
т/ζ [М + Н]+ 519.
ЖХВД (КР: 6-98% МеС^НЮ градиент, 0.05% ТФА модификатор) время удерживания=3.314 мин (>95% чистота при 254 нМ).
Промежуточное соединение 78
Пирролидин (7.4 мл, 89.3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (250 мг, 0.687 ммоль) в 15 мл диоксана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали до 1/2 объема и вливали в 50 мл воды/50 мл концентрированного солевого раствора. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x70 мл) и промывали объединенное органические вещество150 мл 1:1 смеси вода:концентрированный солевой раствор, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле (20-50% этилацетат в гексанах) получали промежуточное соединение 78 (232 мг, 85%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н33ИО2 требуется: 400.26. Получено 400.20.
- 138 023223
Промежуточное соединение 79
4н. раствор хлорида водорода в диоксане (7.0 мл, 28 ммоль) добавляли к смеси Ν-Вос пиперидина промежуточного соединения 78 (230 мг, 0.575 ммоль) в безводном диоксане (16 мл), с образованием белого осадка через 5-10 мин. Реакционную смесь перемешивали 18 ч. Аналитическая ЖХВД показала 86% превращение в желаемый продукт. Дополнительный 2.5 мл НС1 в диоксане затем добавляли, и перемешивали смесь в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением незащищенного промежуточного соединения 79 в виде белого твердого вещества после сушки в вакууме (236 мг, 99%, 90% чистота), который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.81 (5, 1Н), 9.60 (т, 1Н), 6.72 (5, 1Н), 4.51 (ί, 1Н), 4.20 (т, 5Н), 3.37(т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 2.40 (т, 1Н) 2.25 (5, 3Н), 2.16 (т, 2Н), 1.94 (5, 3Н), 1.84-1.60 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С17Н25^ требуется: 300.21. Получено 300.20.
Соединение 98
НАТИ (64.6 мг, 0.170 ммоль) добавляли к раствору 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (34.1 мг, 0.159 ммоль) в 5 мл безводного ДМФ при комнатной температуре. Через 45 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 79 (50.3 мг, 0.123 ммоль), после чего сразу триэтиламин (0.07 мл, 0.548 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 50 мл Н2О и экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 100 мл концентрированного солевого раствора, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 98 (51 мг, 66%) в виде желтого беловатого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.08 (5, 1Н) 7.35 (т, 2Н), 7.13 (й, 1Н), 6.41 (5, 1Н), 6.01 (5, 1Н), 4.18 (т, 4Н), 4.11 (т, 2Н), 3.42 (т, 1Н), 3.13 (т, 1Н), 3.01 (5, 3Н), 2.40-2.05 (т, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 2.23 (5, 3Н), 1.94 (5, 3Н), 1.93 (т, 1Н), 1.66-1.35 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н34Н6О38 требуется: 511.24. Получено 511.30; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.50, 99%.
Промежуточное соединение 80
К раствору промежуточного соединения 14 (247 мг, 0.679 ммоль) в 16 мл диоксан добавляли пиперидин (8.8 мл, 89.3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали до Уг объема и вливали в 35 мл воды/15 мл концентрированного солевого раствора. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и промывали объединенное органические вещество 100 мл 1:1 смеси вода:насыщенный солевой раствор, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Желаемый продукт, промежуточное соединение 80, получали в виде бежевой пленки (282 мг, 99%) и использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н35^О2 требуется: 414.28. Получено 414.48.
- 139 023223
Промежуточное соединение 81
4н. раствор хлорида водорода в диоксане (8.0 мл, 32 ммоль) добавляли к смеси Ν-Вос пиперидина промежуточного соединения 80 (275 мг, 0.666 ммоль) в безводном диоксане (17 мл), с образованием светло-желтого осадка через 5-10 мин. Реакционную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением незащищенного промежуточного соединения 81 в виде светло-желтого твердого вещества после сушки в вакууме (280 мг, 99%), которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ϋίδΗ^Ν требуется: 314.23. Получено 314.30.
Промежуточное соединение 82
Следуя процедуре для синтеза промежуточного соединения 81 из 80 и 80 из промежуточного соединения 14, промежуточное соединение 89 синтезировали в виде желтого твердого вещества из промежуточного соединения 14 (232 мг, 99%).
'ί I ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.98 (5, 1Η), 9.79 (5, 1Η), 6.84 (5, 1Η), 4.53 (т, 1Η), 3.42 (5, 6Η), 3.05 (т, 1Η), 2.60 (5, 3Н), 2.23 (5, 1Η), 2.17 (т, 1Η), 1.94-1.72 (т, 5Η), 1.65 (т, 1Η).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ΌυΗζΝ требуется: 274.20. Получено 274.23
Соединение 99
К раствору 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойная кислота (48.6 мг, 0.194 ммоль) в 8.0 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли ΗΑΤυ (85.8 мг, 0.226 ммоль). Через 45 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 82 (56.1 мг, 0.146 ммоль) после чего сразу триэтиламин (0.09 мл, 0.641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 30 мл ЩО и 10 мл концентрированного солевого раствора и экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 60 мл 1:1 смеси вода: насыщенный солевой раствор, сушили ^д8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 99 (58 мг, 66%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'ί I ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.34 (5, 1Η) 7.45 (т, 3Н), 6.43 (й, 1Η), 6.01 (5, 1Η), 5.67 (5, 1Η), 4.61 (т, 1Η), 3.35 (т, 1Η), 3.25 (5, 3Η), 3.19 (5, 3Η), 3.07 (5, 3Η), 2.48 (5, 3Η), 2.38 (т, 1Η), 2.22 (5, 3Н), 2.01 (т, 1Η), 1.70-1.41 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С23Щ9СШ6О38 требуется: 505.17. Получено 505.12; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.39, 95%.
- 140 023223
Соединение 100
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (46.5 мг, 0.216 ммоль) и промежуточное соединение 82 (56 мг, 0.146 ммоль), синтезировали соединение 100 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (62.5 мг, 75%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.15 (з, 1Н), 7.45 (т, 4Н), 6.49 (з, 1Н), 6.36 (з, 1Н), 6.03 (з, 1Н), 3.28 (з, 6Н), 3.4-3.21 (т, 2Н), 3.06 (з, 3Н), 3.01-2.85 (т, 1Н), 2.44 (з, 3Н), 2.22 (з, 3Н), 2.05 (т, 1Н), 1.71-1.38 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н30^О38 требуется: 471.21. Получено 471.20; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.99, 99%. Соединение 101
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (43.1 мг, 0.188 ммоль) и промежуточное соединение 82 (45 мг, 0.130 ммоль), соединение 101 синтезировали в виде светло-желтого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (33.2 мг, 43%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.02 (з, 1Н), 7.28 (т, 3Н), 6.45 (з, 1Н), 6.03 (з, 1Н), 3.39 (т, 1Н) 3.21 (з, 6Н), 3.17 (т, 1Н), 3.00 (з, 3Н), 2.47 (з, 3Н), 2.45 (т, 1Н), 2.33 (т, 2Н), 2.22 (з, 3Н), 2.17 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н), 1.69-1.38 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н32^О38 требуется: 485.23. Получено 485.19; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.27, 99%.
Промежуточное соединение 83
Циклопропиламин (2.0 мл, 28.9 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 14 (130 мг, 0.357 ммоль) в 8 мл диоксана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЖХВД показала наличие исходного материала. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 24 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (25-50% этилацетат в гексанах. Желаемый продукт промежуточное соединение 83 получали в виде прозрачной пленки (65 мг, 47%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С21Н31^О2 требуется: 386.25. Получено 386.43.
Промежуточное соединение 84
- 141 023223
4н. раствор хлорида водорода в диоксане (1.2 мл, 4.8 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 83 (65 мг, 0.168 ммоль) в безводном диоксане (5.5 мл), с образованием белого осадка через 510 мин. Реакционную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 84 в виде белого твердого вещества после сушки в вакууме (48 мг, 99%), которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С11;;Ν, требуется: 286.20. Получено 286.46.
Соединение 102
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (28.4 мг, 0.124 ммоль) и промежуточное соединение 84 (33 мг, 0.093 ммоль), соединение 102 синтезировали в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (29.2 мг, 53%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С;,Н;;\О;8 требуется: 497.23. Получено 497.39; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.39, 99%.
Промежуточное соединение 85
К раствору промежуточного соединения 14 (200 мг, 0.55 ммоль) в 5 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли цианид калия (175 мг, 2.69 ммоль). После перемешивания в течение 65 ч реакционную смесь вливали в 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3-40 мл). Объединенную органическую фазу промывали 100 мл воды и насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением осадка. Колоночная хроматография на силикагеле (15-30% этилацетат в гексанах) давала промежуточное соединение 85 (111 мг, 57%) в виде желтой пленки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СН;,\',О; требуется: 356.20. Получено 356.08.
Промежуточное соединение 86
4н. раствор хлорида водорода в диоксане (4.0 мл, 60 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 85 (110 мг, 0.31 ммоль) в безводном диоксане (10 мл), с образованием желтого осадка через 510 мин. Реакционную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 86 в виде желтого твердого вещества после сушки в вакууме (100 мг, 98%), которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.57 (к, 2Н), 7.07 (к, 1Н), 4.57 (ΐ, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.34 (к, 3Н), 3.07 (т, 1Н), 2.54 (к, 3Н), 2.15 (άά, 1=13.8 Гц, 2.8 Гц, 1Н), 1.97-1.76 (т, 5Н), 1.68 (т, 1Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ ЗДД требуется: 256.15. Получено 256.09
- 142 023223
Соединение 103
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойная кислота (34.8 мг, 0.152 ммоль) и промежуточное соединение 86 (40.6 мг, 0.123 ммоль), синтезировали соединение 103 в виде желтого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (38.7 мг, 56%).
!Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.03 (к, 1Η), 7.26 (т, 3Н), 6.85 (к, 1Η), 6.07 (к, 1Η), 3.37 (т, 1Η), 3.14 (т, 1Η), 3.05 (т, 1Η), 3.02 (к, 3Н), 2.59 (т, 1Η), 2.57 (к, 3Н), 2.34 (к, 3Н), 2.17 (т, 1Η), 1.94 (т, 1Η), 1.701.30 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩазЩО^ требуется: 467.18. Получено 467.34; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.72, 99%.
Промежуточное соединение 87
К раствору промежуточного соединения 14 (75 мг, 0.206 ммоль) в 3 мл безводного ТГФ при комнатной температуре добавляли морфолин (2.0 мл, 23.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор вливали в 20 мл воды и водный слой экстрагировали этилацетатом (3-20 мл) и промывали объединенное органические вещество 100 мл воды, сушили ^^ОЦ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Желаемый продукт, промежуточное соединение 87, получали в виде прозрачной пленки (77 мг, 90%) и использовали без дальнейшей очистки.
!Η ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 6.31 (к, 1Η), 5.59 (т, 1Η), 4.07 (т, 1Η), 3.91 (т, 5Н), 3.58 (т, 5Н), 2.91 (т, 1Η), 2.54 (к, 3Н), 2.52 (т, 1Η), 2.40 (т, 2Н), 2.25 (к, 3Н), 1.84 (т, 1Η), 1.47 (к, 9Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С22Щ3ЩО3 требуется: 416.26. Получено 416.49.
Промежуточное соединение 88
4н. раствор хлорида водорода в диоксане (2.3 мл, 9.2 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 87 (75 мг, 0.180 ммоль) в безводном диоксане (9 мл), с образованием желтого осадка через 510 мин. Реакционную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 88 в виде желтого твердого вещества после сушки в вакууме, (75 мг, 98%) которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.29 (к, 1Η), 9.04 (к, 1Η), 6.62 (к, 1Η), 4.49 (т, 1Η), 3.80 (т, 1Η), 3.41 (т, 3Н), 3.13 (т, 3Н), 2.32 (к, 6Н), 2.29 (т, 1Η), 1.84-1.61 (т, 8Н), 1.30 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СпЩзЩО требуется: 316.21. Получено 316.25
- 143 023223
Соединение 104
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (30.1 мг, 0.131 ммоль) и промежуточное соединение 88 (40 мг, 0.095 ммоль) и синтезировали соединение 104 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (36 мг, 59%).
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.07 (5, 1Η), 7.28 (т, 2Η), 7.30 (5, 1Η), 6.41 (ά, 1Η), 6.03 (5, 1Η), 3.76 (т, 5Η), 3.54 (5, 3Н), 3.52 (т, 1Η), 3.38 (т, 1Η), 3.13 (т, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 2.47 (5, 3Н), 2.34 (т, 2Н), 2.24 (5, 3Н), 2.15 (т, 1Η), 1.95 (т, 1Η), 1.66-1.40 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СШ^ЩО^ требуется: 527.24. Получено 527.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.10, 88%.
Промежуточное соединение 89
Промежуточное соединение 56 (31 мг, 0.062 ммоль), 3-метилацетидин-3-ол гидрохлорид (7.9 мг, 0.064 ммоль) и бикарбонат натрия (13.1 мг, 0.156 ммоль) суспендировали в 2 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл) и промывали объединенное органические вещество20 мл концентрированного солевого раствора, сушили ^^ОД фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Желаемое промежуточное соединение 89 получали в виде белого твердого вещества (34 мг, 99%) и использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С^С^ДБ требуется: 553.11. Получено 553.18
Соединение 105
К раствору промежуточного соединения 89 (34 мг, 0.062 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ добавляли ацетидин (0.05 мл, 0.73 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение ночи, после чего ее концентрировали, осадок очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 105 (24 мг, 56%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.41 (5, 1Η) 7.53 (т, 2Η), 7.45 (т, 1Η), 7.30 (5, 1Η), 6.07 (5, 1Η), 5.91 (ά, 2Н), 5.67 (5, 1Η), 4.17 (т, 4Н), 3.34 (ά, 1Η), 3.21-3.01 (т, 3Н), 3.06 (5, 3Η), 2.40 (т, 2Н), 2.31 (т,Ш), 2.071.90 (т, 1Η), 1.66-1.54 (т, 3Н), 1.50-1.40 (т, 2Н), 1.48 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ требуется: 574.19. Получено 574.12;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.32, 95%.
- 144 023223
Промежуточное соединение 90
Следуя процедуре промежуточного соединения 89, брали в качестве исходного промежуточное соединение 56 (37 мг, 0.074 ммоль) и тиазолидин (0.0058 мл, 0.074 ммоль), получали промежуточное соединение 90 (34 мг, 99%) в виде пленки и использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н24С12Н5О382 требуется: 555.07. Получено 555.09.
Следуя процедуре для соединения 105, брали в качестве исходного промежуточное соединение 90 (34 мг, 0.061 ммоль) и ацетидин (0.040 мл, 0.60 ммоль), соединение 106 (36 мг, 86%) получали в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.61 (5, 1Н) 7.55-7.46 (т, 3Н), 6.08 (5, 1Н), 5.93 (ά, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 5.02 (т, 2Н), 4.21-4.01 (т, 7Н), 3.72 (т, 4Н), 3.32 (т, 1Н), 3.16 (ΐ, 2Н), 3.07 (5, 3Н), 2.40-2.22 (т, 2Н), 1.661.36 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н30СЩ7О38 требуется: 576.15. Получено 576.40; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.93, 89%.
Промежуточное соединение 91
Следуя процедуре промежуточного соединения 89, брали в качестве исходного промежуточное соединение 56 (34 мг, 0.068 ммоль) и (0.0089 мл, 0.072 ммоль), промежуточное соединение 91 (40 мг, 99%) получали в виде прозрачного твердого вещества и использовали без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н30С12ХО48 требуется: 581.14. Получено 581.33.
Соединение 107
Следуя процедуре для соединения 105, брали в качестве исходного промежуточное соединение 91
- 145 023223 (40 мг, 0.068 ммоль) и ацетидин (0.045 мл, 0.68 ммоль), соединение 107 (43 мг, 87%) получали в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н36СШ7О48 требуется: 602.22. Получено 602.19; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.95, 91%.
Соединение 108
К раствору промежуточного соединения 91 (43 мг, 0.074 ммоль) в 2 мл безводного метанола добавляли ацетидин-3-ол гидрохлорид (77 мг, 0.7 ммоль) и триэтиламин (0.2 мл, 1.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 108 (32 мг, 59%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.38 (5, 1Н) 7.47 (т, 3Н), 6.09 (5, 1Н), 5.92 (б, 1Н), 5.38 (5, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.59 (т, 1Н), 4.51-4.22 (т, 6Н), 3.83 (т, 3Н), 3.04 (5, 3Н), 2.66 (т, 2Н), 2.30 (т, 1Н), 2.01 (т, 2Н), 1.70-1.35 (т, 4Н), 1.16-1.04 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н36СШ7О58 требуется: 618.22. Получено 618.42; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.56, 99%.
Соединение 109
К смеси промежуточного соединения 73 (29.8 мг, 0.062 ммоль) в 4 мл безводного метанола добавляли (К)-пирролидин-3-карбонитрил гидрохлорид (82 мг, 0.618 ммоль) и триэтиламин (0.17 мл, 0.122 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 109 (35 мг, 82%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (5, 1Н) 8.53 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.85 (т, 3Н), 3.50 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.37 (5, 3Н), 2.33 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Н), 1.91(т, 1Н), 1.67-1.27 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н28СШ7О38 требуется: 542.17. Получено 542.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.17, 99%.
Соединение 110
Смесь промежуточного соединения 66 (52 мг, 0.094 ммоль), трибутил(проп-1-инил)станнан (0.035 мл, 0.154 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (69.8 мг, 0.060 ммоль) в 2 мл безводного диоксана нагревали при 100°С в
- 146 023223 течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 110 (13 мг, 19%) в виде желтого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.45 (к, 1Η) 7.65-7.40 (т, 3Η), 6.41 (к, 1Η), 6.08 (к, 1Η), 3.81 (т, 5Н), 3.58 (т, 1Η), 3.44 (т, 1Η), 3.20 (т, 2Н), 3.09 (т, 2Н), 3.05 (к, 3Н), 2.42 (т, 2Н), 2.17 (к, 3Н), 2.11 (т, 1Η), 1.55 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ^Η^αΝ^ требуется: 557.15. Получено 557.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.89, 94%.
Промежуточное соединение 92
К раствору метил 3-амино-5-метилтиофен-2-карбоксилата (497 мг, 2.91 ммоль) и пиридина (0.71 мл, 8.77 ммоль) в 10 мл безводного ΘΗ2Ο2, медленно добавляли метан сульфонилхлорид (0.7 мл, 9.06 ммоль). После перемешивания в течение ночи Реакцию гасили 30 мл 1н. ΗΟ^). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным Си804(вод), затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Μ§804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 92 (707 мг, 98%) в виде персикового твердого вещества, которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 9.41 (к, 1Η), 7.11 (к, 1Η), 3.85 (к, 3Η), 3.06 (к, 3Н), 2.49 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ 68ΗιιΝ04δ2 требуется: 250.01. Получено 250.09.
Промежуточное соединение 93
Гидроксид моногидрат лития (1.0 г, 23.8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 92 (695 мг, 2.8 ммоль) в 25 мл ТГФ и 14 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь окисляли 70 мл 1н. ΗС1(вод) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 80 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (Μ§804), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 93 в виде желто-белого твердого вещества (650 мг, 99%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.55 (к, 1Η), 7.04 (к, 1Η), 3.20 (к, 3Н), 2.45 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]- ΓΗ9Ν0482 требуется: 234.00. Получено 234.02.
Соединение 111
Следуя процедуре для синтеза соединения 104, в качестве исходного брали промежуточное соединение 31 (77.1 мг, 0.329 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 93 (0.5 мл, 0.25 ммоль), соединение 116 синтезировали в виде беловатого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (91 мг, 62%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.63 (к, 1Η), 6.86 (к, 1Η), 6.39 (к, 1Η), 5.39 (к, 1Η), 4.15 (т, 1Η), 3.05 (к,
3Н), 3.04 (т, 2Н), 2.63 (к, 3Н), 2.39 (к, 3Н), 2.37 (т, 1Η), 2.14 (т, 1Η), 1.97 (т, 1Η), 1.61-1.40 (т, 4Н), 1.03 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ 622Η27Ν503δ2 требуется: 474.16. Получено 474.10;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.18, 99%.
- 147 023223
Промежуточное соединение 94
В высушенный в духовом шкафу сосуд с круглым дном объемом 25 мл добавляли метил 2-бромо-5метилбензоат (356 мг, 1.55 ммоль), 2-пирролидинон (0.15 мл, 1.95 ммоль), карбонат цезия (739 мг, 2.27 ммоль), Рй2((йЬа)3 (70.0 мг, 0.076 ммоль) и ксанфос (134 мг, 0.231 ммоль) и помещали сосуд в атмосферу аргона. Реагенты суспендировали в 8 мл безводного диоксана и нагревали смесь при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, промывая этилацетатом. Объединенный концентрировали фильтрат при пониженном давлении, полученную пленку очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 94 (335 мг, 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'II ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.77 (й, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.15 (т, 1Н), 3.86 (5, 3Н), 3.81 (ΐ, 2Н), 2.56 (ΐ, 2Н), 2.38 (5, 3Н), 2.22 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СвН^О;, требуется: 234.11. Получено 234.26.
Промежуточное соединение 95
К раствору промежуточного соединения 94 (235 мг, 1.01 ммоль) в 6 мл 1:1:1 ТГФ:МеОН:Н2О при комнатной температуре добавляли гидроксид моногидрат лития (305 мг, 7.26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь окисляли 15 мл 1н. НС1(вод) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 50 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 95 в виде светло-желтого твердого вещества (199 мг, 90%).
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 12.7 (5, 1Н), 7.58 (й, 1=2 Гц, 1Н), 7.38 (йй, 1=8.2 Гц, 2 Гц, 1Н), 7.20 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.69 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.32 (5, 3Н), 2.30 (ΐ, 1=8.4 Гц, 2Н), 2.07 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- С12Н13НО3 требуется: 218.09. Получено 218.17.
Соединение 112
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 95 (57.3 мг, 0.261 ммоль) и раствор 0.5 М ДМФ, раствор промежуточного соединения 31 (0.4 мл, 0.20 ммоль), и синтезировали соединение 112 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (29 мг, 28%).
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.31 (т, 3Н), 6.42 (й, 1Н), 6.00 (йй, 1Н), 3.71 (т, 3Н), 3.44 (т, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 2.66 (5, 3Н), 2.41 (т, 4Н), 2.13 (5, 3Н), 2.11 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.62-1.35 (т, 5Н), 1.03 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С27Η31N5О2 требуется: 458.25. Получено 458.46;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.31, 99%.
- 148 023223
Промежуточное соединение 96
В высушенный в духовом шкафу сосуд с круглым дном объемом 50 мл добавляли метил 2-бромо-5метилбензоат (352 мг, 1.54 ммоль), сультам (236 мг, 1.95 ммоль), карбонат цезия (732 мг, 2.25 ммоль), ацетат палладия (40.4 мг, 0.18 ммоль) и ксанфос (136 мг, 0.235 ммоль) и помещали сосуд в атмосферу аргона. Реагенты суспендировали в 8 мл безводного диоксана и нагревали смесь при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, промывая этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученную пленку очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (25-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 96 (322 мг, 78%) в виде желтого беловатого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.75 (ά, 1Η), 7.44 (т, 1Η), 7.35 (т, 1Η), 3.89 (к, 3Η), 3.81 (ΐ, 2Н), 3.28 (ΐ, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 2.39 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ требуется: 270.07. Получено 270.12.
Промежуточное соединение 97
Гидроксид моногидрат лития (496 мг, 11.8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 96 (316 мг, 1.17 ммоль) в 22 мл ТГФ и 12 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь окисляли 40 мл 1н. ΗΟ^) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 50 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили ^дЗОД фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 97 в виде беловатого твердого вещества (293 мг, 98%).
'ΐ 1 ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 12.9 (к, 1Η), 7.57 (ά, 1=1.6 Гц, 1Η), 7.41-7.34 (т, 2Η), 3.66 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Η), 3.28 (т, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 2.33 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]- СпЩ^ОдЗ требуется: 254.06. Получено 254.18.
Соединение 113
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 31 (84.8, 0.332 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 97 (0.5 мл, 0.25 ммоль), и синтезировали соединение 113 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (93 мг, 61%).
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8.81 (к, 1Η), 7.48 (т, 1Η), 7.31 (т, 1Η), 7.24 (т, 1Η), 6.87 (ά, 1Η), 6.60 (к, 1Η), 6.46 (ά, 1Η), 6.01 (άά, 1Η), 3.84-3.64 (т, 1Η), 3.54-3.28 (т,4Н), 3.12 (т, 1Η), 2.66 (к, 3Н), 2.36 (к,
3Н), 2.26 (т,Ш), 1.84-1.55 (т, 5Η), 1.03 (т,5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^ЩО^ требуется: 494.21. Получено 494.07;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.74, 99%.
- 149 023223
Соединение 114
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 5-амино-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (45.5 мг, 0.198 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 31 (0.30 мл, 0.15 ммоль), соединение 114 синтезировали в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (60.2 мг, 69%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8.75 (5, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 6.84 (т, 3Н), 6.4 (й, 2Н), 6.01 (5, 1Н), 3.39 (т, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 2.97 (5, 3Н), 2.68 (5, 3Н), 2.12 (т, 1Н), 1.86(т, 1Н), 1.61(т, 2Н), 1.46 (т, 3Н), 1.04 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н28^О38 требуется: 469.19. Получено 469.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.20, 99%. Промежуточное соединение 98
К раствору метил 2-амино-5-этилбензоата (569 мг, 3.18 ммоль) и пиридина (0.70 мл, 8.72 ммоль) в 15 мл безводного СН2С12, медленно добавляли метан сульфонилхлорид (0.71 мл, 9.12 ммоль). После перемешивания в течение ночи Реакцию гасили 30 мл 1. НС1(вод). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и объединенные органические слои промывали ΓΝ НС1(вод), затем концентрированным солевым раствором. Органическую фазу сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 98 (785 мг, 96%) в виде коричневого маслянистого осадка, который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С„Н^О48 требуется: 258.07. Получено 258.20.
Промежуточное соединение 99
1.0 М раствор №ЮН в воде (16 мл, 16 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 98 (817 мг, 3.19 ммоль) в 30 мл ТГФ при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь затем окисляли 40 мл 1н. НС1(вод) и экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 99 в виде палевого твердого вещества (714 мг, 92%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 13.8 (5, 1Н), 10.5 (5, 1Н), 7.82 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 3.13 (5, 3Н), 2.59 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 1.15 (1, 1=7.2 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- С10Н^О48 требуется: 242.06. Получено 242.10.
Соединение 115
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 31 (60.1 мг, 0.247 ммоль) и бис-гидрохлорид соль промежуточного соединения 99 (57 мг, 0.173 ммоль), и синтезировали соединение 115 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (67.8 мг, 66%).
- 150 023223
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8.90 (з, 1Н), 7.26 (т, 3Н), 6.89 (з, 1Н), 6.49 (б, 1Н), 3.40-3.17 (т, 1Н), 3.00 (з, 1Н), 2.68 (з, 3Н), 2.67 (т, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 1.91 (т, 1Н), 1.67-1.33 (т, 4Н), 1.20 (1,2Н, 1=8 Гц), 1.04 (т, 5Н), 1.01 (з, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н31^О38 требуется: 482.21. Получено 482.38; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.54, 99%.
Соединение 116
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 99 (101 мг, 0.416 ммоль) и бис-гидрохлорид соль промежуточного соединения 6 (106 мг, 0.333 ммоль), соединение 116 синтезировали в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (99.3 мг, 50%).
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12.1 (з, 1Н), 9.15 (з, 1Н), 7.25 (т, 3Н), 5.97 (з, 1Н), 4.31-4.15 (т, 3Н), 3.39 (т, 1Н), 3.12 (з, 3Н), 3.11 (т, 1Н), 2.64 (т, 1Н), 2.42 (т, 1Н), 2.30 (з, 3Н), 1.95 (з, 3Н), 1.94 (т, 1Н), 1.65 (т, 1Н), 1.46-1.21 (ф 2Н), 1.18 (1, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СбкУОб требуется: 472.20. Получено 472.40; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.73, 99%.
Промежуточное соединение 100
Карбонат натрия (4.1 г, 38.7 ммоль) добавляли к смеси 2-амино-4,5-дифторбензойной кислоты (704 мг, 4.07 ммоль) в 6 мл воды. Медленно добавляли метан сульфонилхлорид (2.5 мл, 32.5 ммоль) (бе1ауеб ехойегт). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли карбонат натрия (3.5 г) для поддержания уровня рН > 8. ЖХВД показывала ~85% превращение в желаемый продукт. Через 1 ч добавляли метан сульфонилхлорид (0.5 мл), реакционную смесь аккуратно гасили 1н. НС1(вод) до достижения уровня рН <2. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x60 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в минимальном количестве дихлорметана, перемешивали в течение 20 мин, фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 100 (586 мг, 60%) в виде кремового белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 10.6 (з, 1Н), 7.97 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С8Н7Р^О48 требуется: 252.01. Получено 252.09.
Соединение 117
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 100 (53.2 мг, 0.212 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 31 (0.30 мл, 0.15 ммоль) и синтезировали соединение 117 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (53 мг, 59%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.29 (з, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 6.54 (б, 1Н), 3.34 (т, 1Н), 3.21(т, 1Н), 3.08 (з, 1Н), 2.67 (з, 3Н), 2.12 (т, 1Н), 2.08-1.96 (т, 1Н), 1.65-1.35 (т, 5Н), 1.03 (т, 1Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н25Р2^О38 требуется: 490.16. Получено 490.03; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.28, 99%.
- 151 023223
Соединение 118
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения (К)-2(метоксикарбониламино)-2-фенилуксусную кислоту (45.1 мг, 0.216 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 31 (0.30 мл, 0.15 ммоль), соединение 118 синтезировали 1:1 смесь диастереомеров в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (69 мг, 82%).
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.65 (б, 1Н), 7.42 (т, 5Н), 6.84 (т, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 5.70 (т, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 3.81(т, 1Н), 3.53 (5, 3Н), 2.98 (й, 1Н), 2.63 (5, 3Н), 2.37 (т, 1Н), 2.14 (т, 1Н), 1.55 (т, 4Н), 1.31 (т, 1Н), 1.03 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СЩгМО;, требуется: 448.23. Получено 448.20;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.83, 6.96, 1:1 смесь диастереомеров, 99%.
Промежуточное соединение 101
Раствор (§)-2-амино-2-фенилпропановая кислота (246.2 мг, 1.49 ммоль) и 0.6 мл концентрированной Н2§О4 в 6 мл безводного метанола нагревали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, метанол концентрировали при пониженном давлении. Осадок помещали в 20 мл воды и добавляли в делительную воронку. Твердый карбонат натрия медленно добавляли до тех пор, пока выделение газа не прекратится (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 80 мл насыщенным NаНСО3(вод) и 80 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 101 (117 мг, 44%) в виду желто-зеленого маслянистого осадка.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.44 (т, 2Н), 7.32 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 3.59 (5, 3Н), 2.37 (5, 2Н), 1.51 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С10Н13NО2 требуется: 180.09. Получено 180.19.
Промежуточное соединение 112
К раствору промежуточного соединения 101 (116 мг, 0.647 ммоль) и пиридин (0.16 мл, 1.98 ммоль) в 4 мл безводного СН2С12, медленно добавляли метан сульфонилхлорид (0.070 мл, 0.91 ммоль). После перемешивания в течение ночи Реакцию гасили 20 мл 1н. НС1(вод). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и объединенные органические слои промывали ΣΝ НС1(вод), затем концентрированным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 102 (312 мг, 97%) в виду желто-зеленого маслянистого осадка, который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СпН^О^ требуется: 258.08. Получено 258.19.
Промежуточное соединение 113
Гидроксид моногидрат лития (169 мг, 4.02 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 102 (102 мг, 0.397 ммоль) в 6 мл 1:1:1 ТГФ:МеОН:Н2О при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем окисляли 15 мл 1н. НС1(вод) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 50 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 103 в виде светло-зеленой пленки (93.6 мг, 97%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- СюНУО^ требуется: 242.06. Получено 242.10.
- 152 023223
Соединение 119
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, брали в качестве исходного соединения 0.082 ДМФ раствор промежуточного соединения 103 (2.5 мл, 0.205 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 31 (0.30 мл, 0.15 ммоль), и синтезировали соединение 119 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (6.2 мг, 7%).
'II ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 7.51-7.35 (т, 5Н), 6.85 (5, 1Н), 6.45 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 3.64 (т, 3Н), 2.63 (5, 3Н), 2.52 (5, 3Н), 2.32 (т, 2Н), 2.11 (т, 1Н), 1.92 (5, 3Н), 1.65 (т, 1Н), 1.38 (т,2Н), 1.05 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н3Я5О38 требуется: 482.21. Получено 482.12; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.22, 85%.
Промежуточное соединение 104
Раствор 2-амино-5-хлор-3-метилбензойной кислоты (928 мг, 4.99 ммоль) и 2.0 мл концентрированной Н28О4 в 15 мл безводного метанола нагревали в течение 66 ч. После охлаждения до комнатной температуры, метанол концентрировали при пониженном давлении. Осадок помещали в 50 мл воды и добавляли в делительную воронку. Твердый карбонат натрия медленно добавляли до тех пор, пока выделение газа не прекратится (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенным NаНСО3(вод) и 100 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 104 (817 мг, 83%) а5 Ьго\\п 5оПй. которое использовали без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7.75 (й, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.17 (й, 1=2.7 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг 5, 2Н), 3.88 (5, 3Н),
2.16 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С9Н10СШО2 требуется: 200.04. Получено 200.10.
Промежуточное соединение 105
К раствору промежуточного соединения 104 (392 мг, 1.97 ммоль) и пиридина (0.45 мл, 5.68 ммоль) в 9 мл безводного СН2С12, медленно добавляли метан сульфонилхлорид (0.46 мл, 5.66 ммоль). После перемешивания в течение ночи добавляли дополнительные 0.7 мл пиридина и то же количество метан сульфонилхлорида, и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Затем ее гасили 30 мл 1н. НС1(вод). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x40 мл) и промывали объединенные органические слои 1н. НС1(вод), затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-желтой пленки. Колоночная хроматография на силикагеле (0-50% этилацетат в гексанах) давала промежуточное соединение 105 (330, 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.47 (5, 1Н), 7.86 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.50 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 2.90 (5, 3Н), 2.53 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С10Н12СШО48 требуется: 278.03. Получено 278.08.
Промежуточное соединение 106
Гидроксид моногидрат лития (228 мг, 5.43 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 105 (120 мг, 0.433 ммоль) в 3 мл 1:1:1 ТГФ:МеОН:Н2О при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь окисляли 20 мл 1н. НС1(вод) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические
- 153 023223 слои промывали 50 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили ^д8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 106 в виде белого твердого вещества (114 мг, 100%).
'Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.2 (5, 1Η), 7.59 (т, 2Η), 2.96 (5, 3Н), 2.37 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- СЩюСШО^ требуется: 264.00. Получено 264.09 Соединение 120
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, использовали промежуточного соединения 106 (67.3 мг, 0.252 ммоль) и промежуточное соединение 6 (61.6 мг, 0.193 ммоль) и синтезировали соединение 120 в виде беловатого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (49 мг, 43%).
'II ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12.1 (5, 1Η), 9.0 (5, 1Η) 7.46-7.2 (т, 2Η), 6.10 (5,1Η), 5.91 (5, 1Η), 4.05 (т, 1Η), 3.21 (т, 1Η), 3.11 (5, 3Н), 2.45 (т, 1Η), 2.40 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 1.99 (5, 3Н), 1.65-1.27 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С22Щ6СШ5О48 требуется: 492.14. Получено 492.09; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.67, 99%.
Промежуточное соединение 107
К раствору 5-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (701 мг, 3.01 ммоль) в 11 мл безводного ДМФ добавляли Ν-бромосукцинимид (919 мг, 3.32 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вливали в 100 мл воды и 50 мл концентрированного солевого раствора и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали 300 мл 1:1 вода:концентрированный солевой раствор, сушили (Μд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 107 (910 мг, 97%).
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 11.1 (5, 1Η), 9.50 (5, 1Η), 7.90 (й, 1=3.6 Гц, 1Η), 7.56 (й, 1=3.6 Гц, 1Η), 4.70 (Ьг 5, 1Η), 4.39 (1, 1=10.2 Гц, 1Η), 3.28 (й, 1=14.1 Гц, 1Η), 3.01 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- С811 ΒιΤ\(Β8 требуется: 309.93. Получено 309.97
Соединение 121
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 107 (61.2 мг, 0.196 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 31 (0.30 мл, 0.15 ммоль), и синтезировали соединение 121 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (69.3 мг, 70%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С;;1 В,ВгТ\,О;8 требуется: 550.08. Получено 550.04; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.93, 99%.
Промежуточное соединение 108
К раствору метил 2-амино-5-бромобензоата (7.38 г, 32.0 ммоль) и пиридина (6.3 мл, 81.5 ммоль) в 100 мл безводного СЩС12, медленно добавляли метан сульфонилхлорид (6.5 мл, 79.9 ммоль). После перемешивания в течение ночи Реакцию гасили 100 мл 1н. ΗΟ^). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x120 мл) и промывали объединенные органические слои 200 мл концентрированного солевого
- 154 023223 раствора. Органическую фазу сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 108 в виде белого твердого вещества. Колоночная хроматография на силикагеле (0-30% этилацетат в гексанах), давала промежуточное соединение С-С (9.35 г, 95%) в виде беловатого твердого вещества.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 10.4 (к, 1Н), 8.22 (к, 1Н), 7.63 (к, 2Н), 3.96 (к, 3Н), 3.05 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СэН10ВгНО48 требуется: 307.95. Получено 308.06.
Промежуточное соединение 109
2.65 М раствор №ЮН в воде (2.65 мл, 7.02 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 108 в 9 мл ТГФ при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем окисляли 10 мл 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 30 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 109 в виде белого твердого вещества (338 мг, 98%).
'Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 10.6 (к, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 7.55 (ά, 1Н), 3.18 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- С8118ΒιΝΌ48 требуется: 291.94. Получено 291.90.
Соединение 122
Следуя процедуре для синтеза соединения 99, в качестве исходного брали промежуточное соединение 109 (58.6 мг, 0.199 ммоль) и 0.5 М ДМФ раствор промежуточного соединения 31 (0.30 мл, 0.15 ммоль) и синтезировали соединение 122 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (71 мг, 73%).
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.39 (к, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 6.92 (к, 1Н), 6.53 (ά, 1Н), 6.01 (к, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 3.04 (к, 3Н), 2.79 (т, 1Н), 2.68 (к, 3Н), 2.40-1.91 (т, 3Н), 1.64-1.25 (т, 4Н), 1.02 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С;;Н;6Вг\,О;8 требуется: 532.09. Получено 532.05; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.52, 99%.
Соединение 123
Следуя процедуре для синтеза соединения 13, использовали промежуточное соединение 109 (85.2 мг, 0.290 ммоль) и промежуточное соединение 6 (73.1 мг, 0.229 ммоль) и синтезировали соединение 123 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (83 мг, 57%).
'II ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12.1 (к, 1Н), 9.61 (к, 1Н), 9.30 (т, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 6.01 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.05 (к, 3Н), 2.39 (т, 1Н), 2.34 (к, 3Н), 1.99 (к, 3Н), 1.97 (т, 1Н), 1.84-1.45 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С21Н24ВгХО48 требуется: 522.07. Получено 522.25; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.81, 99%.
- 155 023223
Соединение 124
Хн
2НС1
К раствору 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (26.8 мг, 0.117 ммоль) в 2.1 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли НАТИ (52.4 мг, 0.138 ммоль). Через 45 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 28 (30.4 мг, 0.091 ммоль), после чего сразу добавляли триэтиламин (0.044 мл, 0.315 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 20 мл Н2О и 10 мл концентрированного солевого раствора и экстрагировали три раза 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 60 мл 1:1 смеси вода:концентрированный солевой раствор, сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 129 (34.3 мг, 65%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 9.08 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 7.30-7.21 (т, 2Н), 7.13 (т, 1Н), 6.39 (5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 3.11 (т, 1Н), 3.01 (5, 3Н), 2.91 (т, 1Н), 2.33 (5, 3Н), 2.30 (т, 2Н), 2.20 (5, 3Н),
2.17 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 1.75-1.38 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н30^О38 требуется: 471.21. Получено 471.42; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.03, 99%.
Соединение 125
Следуя процедуре для синтеза соединения 13, использовали 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (96.1 мг, 0.419 ммоль) и промежуточное соединение 6 (101 мг, 0.317 ммоль) и синтезировали соединение 125 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (113 мг, 63%).
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 10.3 (5, 1Н), 8.94 (5, 1Н) 7.55-7.40 (т, 1Н), 7.35-7.18 (т, 2Н), 6.01 (5, 1Н), 5.74 (Ъг т, 2Н), 3.51 (т, 2Н), 3.38 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н), 2.23 (5, 3Н), 2.21 (т, 1Н) 1.99 (5, 3Н) 1.97 (т, 1Н), 1.80-1.2 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н27^О48 требуется: 458.18. Получено 458.12; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.33, 95%.
Соединение 126
Следуя процедуре для синтеза соединения 13, использовали 5-хлор-2(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (140 мг, 0.562 ммоль) и промежуточное соединение 6 (138 мг, 0.433 ммоль мг, 0.317 ммоль) и синтезировали соединение 126 в виде белого твердого вещества, соли
- 156 023223 трифторацетата, после лиофилизации (184 мг, 73%).
!Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 12.1 (к, 1Η), 9.59 (к, 1Η) 7.51 (т, 3Н), 6.05 (8,1Η), 5.90 (к, 1Η), 4.05 (т,
1Η), 3.31 (т, 1Η), 3.25 (к, 3Н), 2.40 (т, 1Η), 2.35 (к, 3Н), 1.99 (к, 3Н), 1.97 (т, 1Η), 1.75-1.30 (т, 4Н). ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С21Щ4С1ЩО^ требуется: 478.12. Получено 478.07; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.67, 99%.
Промежуточное соединение 110
К раствору 5-фтор-2-(метилсульфонамидо)бензойная кислота (705 мг, 3.03 ммоль) в 9 мл безводного ДМФ добавляли Ν-хлоросукцинимид (528 мг, 3.95 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь вливали в 100 мл воды и 50 мл концентрированного солевого раствора и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали 300 мл 1:1 смеси вода:концентрированный солевой раствор, сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 110 (746 мг, 93%).
!Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.5 (к, 1Η), 7.76 (йй, .Ι....8 Гц, .Ι....3 Гц, 1Η), 7.52 (йй, .Ι....8 Гц, .Ι....3 Гц, 1Η), 3.01 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]- требуется: 265.98. Получено 265.09.
Соединение 127
Следуя процедуре для синтеза соединения 13, использовали промежуточное соединение 110 (109 мг, 0.410 ммоль) и промежуточное соединение 6 (102 мг, 0.318 ммоль) и синтезировали соединение 127 в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации (77 мг, 40%).
!Η ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 12.1 (к, 1Η) 9.35 (к, 1Η), 7.7-7.2 (т, 2Η), 6.17 (к, 1Η), 5.95 (к, 1Η), 4.27 (Ьг к, 1Η), 3.23 (т, 1Η), 3.17 (к, 3Н), 2.39 (т, 1Η), 2.30 (к, 3Н), 2.08 (т, 1Η), 1.97 (к, 3Н), 1.94 (т, 1Η), 1.651.25 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С21Щ3С1РЩО^ требуется: 496.11. Получено 496.02; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.64, 90%.
Соединение 128
К раствору 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (13.2 мг, 0.058 ммоль) в 1.0 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли ΗΑΤυ (25.8 мг, 0.0678 ммоль). Через 45 мин перемешивания добавляли Ьос- незащищенное промежуточное соединение 25 (12.2 мг, 0.044 ммоль) после чего сразу триэтиламин (0.020 мл, 0.150 ммоль). У промежуточного соединения 25 удаляли защиту группы трет-бутоксикарбонила, следуя процедуре, изложенной в приготовлении промежуточного соединения 28. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем вливали в 20 мл ЩО и 10 мл концентрированного солевого раствора и экстрагировали три раза 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 60 мл 1:1 смеси вода:концентрированный солевой раствор, сушили ^^ОЦ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 128 (12.8 мг, 54%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилиза- 157 023223 ции.
Ή ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ 8.91 (5, 1Н) 7.40-7.15 (т, 3Н), 6.47 (ά, 1Н), 6.05 (5, 1Н), 4.82 (т, 2Н), 4.51 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.23 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.73 (5, 3Н), 2.41 (т, 1Н), 2.35 (5, 3Н), 2.26 (5, 3Н), 1.95 (т, 1Н), 1.57 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С23Н29ХО38 требуется: 456.20. Получено 456.47; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.47, 98%.
Соединение 129
К раствору промежуточного соединения 73 (15.0 мг, 0.03 ммоль) в МеОН (400 мкл) при комнатной температуре добавляли 3-метилацетидин соль бензолсульфоновой кислоты (95.0 мг, 0.41 ммоль) и триэтиламин (112 мкл, 0.82 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 129 (18.3 мг, 93%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.81-8.56 (т, 1Н), 7.75-7.60 (т, 1Н), 7.55-7.37 (т, 2Н), 6.16-6.05 (Ьг 5, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 4.71-4.38 (т, 2Н), 4.20-3.87 (т, 2Н), 3.18-3.07 (т, 2Н), 2.95 (Ьг 5, 3Н), 2.43-2.33 (т, 1Н), 2.27 (Ьг 5, 3Н), 2.26-2.18 (т, 1Н), 2.09-1.94 (т, 1Н), 1.81-1.42 (т, 4Н), 1.34 (Ъгд, 1=5.6 Гц, 3Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 517.35 [М + Н]+, время удерживания=3.15 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.53, 99%.
Промежуточное соединение 111
К раствору промежуточного соединения 56 (150 мг, 0.30 ммоль) в ацетонитриле (0.85 мл) и воде (0.85 мл) добавляли трет-бутил ацетидин-3-илкарбамат гидрохлорид (62.3 мг, 0.30 ммоль) и бикарбонат натрия (50.3 мг, 0.60 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (50 мл) и водный слой (50 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (12 г 8Ю2 СотЫГХН НР СоИ. 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 111 (166.8 мг, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 638.12 [М + Н]+, время удерживания=2.99 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.61, 89%.
КГ=0.65 (75% ΕΐΟАс/гексаны).
Промежуточное соединение 112
К раствору промежуточного соединения 111 (25.0 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1.00 мл) при комнатной температуре добавляли ацетидин-3-ол гидрохлорид (109.0 мг, 1.00 ммоль) и триэтиламин (279 мкл, 2.00 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 18 ч реакционной смеси давали остыть до ком- 158 023223 натной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСХ/ШО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 112 (3.7 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Е81) т/ζ 675.22 [М + Н]+, время удерживания=2.10 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.83, 99%.
РГ=0.15 (ЕЮАс).
Соединение 130
К раствору промежуточного соединения 112 (3.7 мг, 5.5 мкмоль) в диоксане (0.50 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (1.00 мл, 4.00 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 130 (1.1 мг, 33%) в виде белого твердого вещества, соли соляной кислоты.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.55-7.36 (т, 3Н), 6.20 (Ьг 5, 1Н), 6.09-5.91 (т, 2Н), 4.57-4.48 (т, 1Н), 4.21 (йй, 1=5.7, 1.9 Гц, 4Н), 4.09 (Ьг й, 1=6.0 Гц, 1Н), 3.76-3.68 (т, 4Н), 3.63-3.54 (т, 1Н), 3.09 (5, 3Н), 2.462.26 (т, 1Н), 2.24-1.92 (т, 2Н), 1.84-1.51 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 575.17 [М + Н]+, время удерживания=1.63 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.50, 95%.
РГ=0.45 (20% метанол/СН2С12).
Промежуточное соединение 113
К раствору промежуточного соединения 111 (25.0 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1.00 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил ацетидин-3-илкарбамат гидрохлорид (104.0 мг, 0.5 ммоль) и триэтиламин (139 мкл, 1.00 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 18 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСХ/ШО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 113 (5.0 мг, 13%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Е81) т/ζ 774.31 [М + Н]+, время удерживания=2.43 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.48, 99%.
РГ=0.56 (ЕЮАс).
Соединение 131
К раствору промежуточного соединения 113 (5.0 мг, 6.5 мкмоль) в диоксане (0.50 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (1.00 мл, 4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соедине- 159 023223 ния 131 (1.8 мг, 43%) в виде белого твердого вещества бис-соли соляной кислоты.
'ΐΐ ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.56-7.31 (т, 1=32.0 Гц, 3Н), 6.25 (Ьг 5, 1Η), 6.12-5.94 (т, 2Н), 4.734.65 (т, 1Η), 4.48-4.32 (т, 5Н), 4.21 (άά, 1=5.7, 1.9 Гц, 4Н), 3.55-3.45 (т, 1Η), 3.08 (5, 3Н), 2.46-2.25 (т, 1Η), 2.23-1.97 (т, 2Н), 1.84-1.53 (т, 4Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 574.20 [М + Н]+, время удерживания=1.53 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.32, 95%.
К(=0.05 (20% метанол/СШСЬ).
Соединение 132
К раствору промежуточного соединения 111 (10.0 мг, 15.7 мкмоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли (К)-пирролидин-3-ол гидрохлорид (62.0 мг, 0.50 ммоль) и триэтиламин (139 мкл, 1.00 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 20 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. 4н. раствор ΗΟ1 в диоксане (1.00 мл, 4 ммоль) добавляли к сырому осадку и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 20 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали сырой осадок методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜοΡΝ/ΗΌ. 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 132 (4.2 мг, 45%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'Η ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.57-7.42 (т, 3Н), 6.39-5.99 (т, 2Н), 5.56 (5, 1Η), 4.64 (5, 1Η), 4.10-3.88 (т, 4Н), 3.85-3.68 (т, 4Н), 3.66-3.35 (т, 2Н), 3.08 (5, 3Н), 2.51-2.34 (т, 1Η), 2.33-1.97 (т, 4Н), 1.87-1.49 (т, 4Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 589.18 [М + Н]+, время удерживания=1.61 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.74, 95%.
К(=0.50 (20% метанол/СШСЬ).
Соединение 133
К раствору промежуточного соединения 111 (48.0 мг, 64.0 мкмоль) в МеОН (1.00 мл) при комнатной температуре добавляли ацетидин (86 мкл, 1.3 ммоль) и триэтиламин (357 мкл, 2.65 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 18 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К сырому осадку и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре добавляли 4н. раствор ΗΟ1 в диоксане (1.00 мл, 4 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали сырой осадок методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜοΟ’Ν/ΗΌ. 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 133 (19.2 мг, 54%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'II ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.61-7.31 (т, 3Н), 6.38-5.98 (т, 2Н), 5.71 (5, 1Η), 4.80-4.50 (т, 1Η), 4.08-3.80 (т, 5Н), 3.72 (ί, 1=6.2 Гц, 2Н), 3.59 (ί, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.50-3.30 (т, 1Η), 3.08 (5, 3Н), 2.43 (Ьг ά, 1=12.3 Гц, 1Η), 2.18 (ςυΐπΐ, 1=6.5 Гц, 2Н), 2.13-2.00 (т, 2Н), 1.82-1.50 (т, 4Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 559.16 [М + Н]+, время удерживания=1.90 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.07, 95%.
К(=0.70 (10% метанол/СШСЬ).
- 160 023223
Соединение 134
К промежуточному соединению 73 (30.0 мг, 62.0 мкмоль), фенилбороновой кислоте (9.4 мг, 77.5 мкмоль), Рй(РРЬ3)4 (7.1 мг, 6.2 5 мкмоль) и карбонате натрия (32.9 мг, 310 мкмоль) при комнатной температуре добавляли тетрагидрофуран (620 мкл) и воду (62 мкл) в атмосфере аргона и нагревали реакционную смесь до 60°С. Через 3 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли на слой этилацетата (10 мл) и водный слой (10 мл). Фазы разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 134 (13.5 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (СПС13, 400 МГц): 9.19 (5, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 7.72 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.63-7.52 (т, 2Н), 7.537.45 (т, 2Н), 7.41 (йй, 1=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.36-7.30 (т, 1Н), 6.32 (й, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.56 (Ьг ΐ, 1=13.8 Гц, 1Н), 3.34 (й, 1=12.7 Гц, 1Н), 3.16 (арр ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.46-2.28 (т, 1Н), 2.36 (5, 3Н), 2.14-1.92 (т, 1Н), 1.90-1.70 (т, 2Н), 1.69-1.40 (т, 2Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 524.07 [М + Н]+, время удерживания=3.21 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.75, 99%.
КГ=0.70 (ЕЮАс).
Промежуточное соединение 114
К раствору ацетонитрила (1.41 мл, 27.0 ммоль) в тетрагидрофуране (51 мл) медленно с помощью шприца добавляли п-бутил лития (1.6 М в ТГФ, 9.00 мл, 14.5 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Через 30 мин медленно добавляли раствор (28,58)-1-бензил 2-метил 5-метилпиперидин-1,2-дикарбоксилата (4.00 г, 13.7 ммоль) в тетрагидрофуране (17 мл) через канюлю. Через 1 ч медленно добавляли раствор уксусной кислоты (2.35 мл, 41.1 ммоль) в этаноле (5 мл), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разделяли на этилацетат (500 мл) и воду (500 мл). Фазы разделяли, и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этаноле (51 мл) и воду (17 мл), добавляли ацетат гидразина (1.64 г, 17.8 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Через 15 ч реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (200 мл) и водой (200 мл). Фазы разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (80 г 8Ю2 СотЫГШН НР Со1й, 0-20% метанол/СН2С12) с получением промежуточного соединения 114 (2.95 г, 68%) в виде светло-желтой пены. ЖХМС (Е81) т/ζ 315.1 [М + Н]+, время удерживания=2.02 мин;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.33, 99%.
Промежуточное соединение 115
К раствору промежуточного соединения 114 (800 мг, 2.55 ммоль) в ДМФ (15.9 мл) добавляли (Е)этил-3-этокси-2-метилакрилат (830 мг, 4.77 ммоль) и С52СО3 (1.55 г, 4.77 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 130°С. Через 15 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок разбавляли этилаце- 161 023223 татом (250 мл) и фильтровали. Полученный концентрировали фильтрат при пониженном давлении, осадок очищали методом §Ю2 колоночной хроматографии (80 г §Ю2 СотЫГ1а5Ь НР Оо1б, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 115 (230 мг, 24%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС (Е§1) т/ζ 381.1 [М + Н]+, время удерживания=2.39 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.41, 99%.
КГ=0.45 (75% ЕЮАс/гексаны).
Промежуточное соединение 116
Пастообразный 10% палладий на угле (25 мг, 24.0 мкмоль) в этаноле (0.4 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 115 (180 мг, 0.47 ммоль) в этаноле (2.0 мл) в атмосфере аргона. Использовали газонепроницаемую оболочку, содержащую газообразный водород, и откачивали газ из реакционного сосуда и заполняли атмосферой газообразным водородом (3х), интенсивно перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 7 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 116 (116 мг, 99%) в виде светло-желтой пены. ЖХМС (Е§1) т/ζ 247.15 [М + Н]+, время удерживания=0.28 мин.
Промежуточное соединение 117
К промежуточному соединению 116 (66 мг, 0.27 ммоль) при комнатной температуре добавляли РОС13 (2 мл, 21.4 ммоль) и нагевали реакционную смесь до 100°С. Через 1 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 117 в виде оранжевого полутвердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем шаге. ЖХМС (Е§1) т/ζ 265.06 [М + Н]+, время удерживания=1.75 мин.
Промежуточное соединение 118
Сырое промежуточное соединение 117, полученное на предыдущем шаге, растворяли в дихлорметане (2.6 мл). Добавляли триэтиламин (144 мкл, 0.52 ммоль), а затем (5-хлор-2(метилсульфонамидо)бензоил хлорид (138.8 мг, 0.52 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали методом §Ю2 колоночной хроматографии (12 г §Ю2 СотЫГ1а5Н НР Оо1б, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 118 (57.5 мг, 43% (2-51ср5)) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Е§1) т/ζ 496.27 [М + Н]+, время удерживания=3.20 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.69, 90%.
КГ=0.55 (50% ЕЮАс/гексаны).
Соединение 135
К раствору промежуточного соединения 118 (5.0 мг, 0.01 ммоль) в МеОН (400 мкл) добавляли ацетидин-3-ол гидрохлорид (21.8 мг, 0.20 ммоль) и триэтиламин (56 мкл, 0.40 ммоль) при комнатной темпе- 162 023223 ратуре, и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 6 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 135 (5.0 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (0)6)1), 400 МГц): δ 8.66 (з, 1Н), 7.67 (б, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.43 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.15 (з, 1Н), 6.10 (б, 1=4.7 Гц, 1Н), 4.74-4.58 (т, 1Н), 4.33-4.15 (т, 1=18.4 Гц, 4Н), 3.23 (б, 1=9.6 Гц, 1Н), 2.96 (з, 3Н), 2.81 (1, 1=12.4 Гц, 1Н), 2.28 (з, 3Н), 2.07 (Ьг 1, 1=14.1 Гц, 1Н), 1.73 (Ьщ, 1=13.7 Гц, 2Н), 1.36-1.22 (т, 1Н), 1.11 (Ьг ф 1=12.5 Гц, 1Н), 0.70 (б, 1=6.5 Гц, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 533.37 [М + Н]+, время удерживания=2.73 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.04, 99%.
К=0.45 (ЕЮАс).
Соединение 136
К раствору промежуточного соединения 118 (10.0 мг, 0.02 ммоль) в МеОН (400 мкл) добавляли (К)пирролидин-3-ол гидрохлорид (44.0 мг, 0.40 ммоль) и триэтиламин (112 мкл, 0.80 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 6 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 136 (8.5 мг, 89%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (0);О1), 400 МГц): δ 8.75 (з, 1Н), 7.67 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 7.44 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.15, (з, 1Н), 6.12 (б, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.57 (Ьг з, 1Н), 4.11-3.91 (т, 3Н), 3.81 (б, 1=11.7 Гц, 1Н), 3.23 (Ьг б, 1=14.4 Гц, 1Н), 2.97 (з, 3Н), 2.81 (1, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.49 (з, 3Н), 2.41 (б, 1=13.7 Гц, 1Н), 2.19-1.99 (т, 2Н), 1.83-1.62 (т, 2Н), 1.38-1.19 (т, 1Н), 1.11 (Ьщ, 1=13.4 Гц, 1Н), 0.71 (б, 1=6.4 Гц, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 547.45 [М + Н]+, время удерживания=2.80 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.06, 99%.
К(=0.50 (ЕЮАс).
Соединение 137
К раствору промежуточного соединения 118 (10.0 мг, 0.02 ммоль) в МеОН (400 мкл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил ацетидин-3-илкарбамат гидрохлорид (20.3 мг, 0.10 ммоль) и триэтиламин (28.0 мкл, 0.20 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. 4н. НС1 в растворе диоксана (1.00 мл, 4 ммоль) добавляли к сырому осадку и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 6 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали сырой осадок методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС'К/НзО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 137 (8.9 мг, 68%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (0)6)1), 400 МГц): δ 8.77 (Ьг з, 1Н), 7.66 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.50 (бб, 1=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.44 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.30 (з, 1Н), 6.12 (б, 1=4.2 Гц, 1Н), 5.06-4.89 (т, 2Н), 4.71 (Ьг б, 1=8.5 Гц, 2Н), 4.38-4.27 (т, 1Н), 3.28-3.23 (т, 1Н), 2.98 (з, 3Н), 2.81 (1, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.33 (з, 3Н), 2.14-2.01 (т, 1Н), 1.82-1.63 (т, 2Н), 1.38-1.28 (т, 1Н), 1.10 (Ьг ф 1=13.3 Гц, 1Н), 0.71 (б, 1=6.3 Гц, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 532.43 [М + Н]+, время удерживания=1.95 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.61, 99%.
Соединение 138
- 163 023223
К раствору промежуточного соединения 118 (10.0 мг, 0.02 ммоль) в МеОН (400 мкл) при комнатной температуре добавляли ацетидин гидрохлорид (37.0 мг, 0.40 ммоль) и триэтиламин (80.9 мкл, 0.80 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 3 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСГСН2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 138 (8.6 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 8.57 (5, 1Н), 7.62 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.32 (йй, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.23 (й, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.10 (й, 1=4.4 Гц, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 4.39-4.18 (т, 4Н), 3.03 (й, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.84 (5, 3Н), 2.66 (1, 1=12.4 Гц, 1Н), 2.32 (дшп1, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.15 (5, 3Н), 1.99-1.81 (т, 1Н), 1.74-1.44 (т, 2Н), 1.280.98 (т, 2Н), 0.61 (й, 1=6.5 Гц, 3Н)/
ЖХМС (Е8^ т/ζ 517.39 [М + Н]+, время удерживания=3.13 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.49, 99%.
КГ=0.55 (Е1ОАс).
Соединение 139
К раствору промежуточного соединения 73 (30.0 мг, 0.06 ммоль) в ДМФ (620 мкл) добавляли гидрохлорид гуанидина (59.0 мг, 0.62 ммоль) и С52СО3 (404 мг, 1.24 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 8 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСГСН2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 139 (6.8 мг, 18%) в виде белого твердого вещества соль трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.05 (5, 1Н), 7.68 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.49 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.46 (5, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 6.20 (й, 1=2.6 Гц, 1Н), 3.42-3.32 (т, 1Н), 3.26-3.14 (т, 1Н), 2.98 (5, 3Н), 2.47 (й, 1=13.6 Гц, 1Н), 2.35 (5, 3Н), 2.15-2.03 (т, 1Н), 1.87-1.38 (т, 4Н).
ЖХМС (Е8^ т/ζ 505.33 [М + Н]+, время удерживания=1.97 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.68, 99%.
КГ=0.62 (20% метанол/СН2С12).
Соединение 140
К раствору промежуточного соединения 73 (50.0 мг, 0.10 ммоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли дигидрохлорид пиразолидина (150 мг, 1.04 ммоль) и триэтиламин (287 мкл, 2.06 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 1 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСГСН2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 140 (56.8 мг, 87%) в виде белого твердого вещества соль трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.96 (5, 1Н), 7.65 (й, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.50 (й, 1=5.0 Гц, 1Н), 7.45 (5, 1Н), 6.44 (Ьг 5, 1Н), 6.17 (Ьг 5, 1Н), 3.91 (1, 1=4.5 Гц, 2Н), 3.32 (1, 1=4.2 Гц, 2Н), 3.25-3.18 (т, 1Н), 3.08-2.95 (т, 1Н), 2.97 (5, 3Н), 2.50-2.39 (т, 3Н), 2.42 (5, 3Н), 2.18-2.00 (т, 2Н), 1.73 (й, 1=7.7 Гц, 1Н), 1.70-1.35 (т, 2Н).
ЖХМС (Е8^ т/ζ 518.38 [М + Н]+, время удерживания=2.64 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.52, 97%.
КГ=0.60 (Е1ОАс).
Соединение 141
К раствору промежуточного соединения 73 (50.0 мг, 0.10 ммоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли ди- 164 023223 гидрохлорид пиразолидина (164 мг, 1.03 ммоль) и триэтиламин (287 мкл, 2.06 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 1 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 141 (51.8 мг, 78%) в виде белого твердого вещества соль трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (СИ30И, 400 МГц): δ 8.94 (к, 1Η), 7.58 (ф, 1=4.7 Гц, 1Η), 7.40 (ф, 1=4.7 Гц, 1Η), 7.36 (к, 1Η), 6.44 (Ъг к, 1Η), 6.10 (Ъг к, 1Η), 3.45-3.30 (т, 4Η), 3.20-3.00 (т, 1Η), 2.95-2.85 (т, 1Η), 2.88 (к, 3Н), 2.37 (ф, 1=8.5 Гц, 1Η), 2.25 (к, 3Н), 2.10-1.80 (т, 6Н), 1.65 (ф, 1=7.7 Гц, 1Η), 1.60-1.20 (т, 2Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 532.38 [М + Н]+, время удерживания=3.14 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.74, 99%.
К(=0.65 ЩЮАс).
Промежуточное соединение 119
К раствору промежуточного соединения 114 (800 мг, 2.55 ммоль) в этаноле (15.9 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли диэтил малонат (729 мкл, 6.36 ммоль) и этоксид натрия (432 мг, 6.36 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 7 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и подкисляли до уровня рН 3 1н. водного раствора соляной кислоты. Полученную смесь затем разделяли на этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Фазы разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (1500 мл), сушили над Ν;·ι280.·ι и концентрировали при пониженном давлении, полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, осадок очищали методом 8ί02 колоночной хроматографии (40 г 8ί02 СотЫПакН ΗΡ Оо1ф, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 119 (618 мг, 63%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 383.1 [М + Н]+, время удерживания=2.40 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.87, 99%.
Промежуточное соединение 120
Пастообразный 10% палладий на угле (60 мг, 57.0 мкмоль) в этаноле (1.4 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 119 (433 мг, 1.14 ммоль) в этаноле (4.3 мл) в атмосфере аргона. Применяли газонепроницаемую оболочку, содержащую газообразный водород, и откачивали воздух из реакционного сосуда и заполняли атмосферой газообразным водородом (3х), интенсивно перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 1,5 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 120 (323 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 249.16 [М + Н]+, время удерживания=1.56 мин.
Промежуточное соединение 121
ОН С1
н
К промежуточному соединению 120 (62.5 мг, 0.22 ммоль) при комнатной температуре добавляли Р0С13 (2 мл, 10.7 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 100°С. Через 5 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 121 в виде оранжевого полутвердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем шаге. ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 285.06 [М + Н]+, время удерживания=1.75 мин.
- 165 023223
Промежуточное соединение 122
Сырое промежуточное соединение 121, полученное на предыдущем шаге, растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли триэтиламин (91 мкл, 0.65 ммоль), а затем (5-хлор-2(метилсульфонамидо))бензоил хлорид (58.0 мг, 0.22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 122 в виде оранжевого полутвердого вещества, которое использовали непосредственно на следующем шаге. ЖХМС (Е81) т/ζ 516.23 [М + Н]+, время удерживания=3.06 мин.
Промежуточное соединение 123
Сырое промежуточное соединение 122 полученное на предыдущем шаге, растворяли ацетонитрилом (0.5 мл) и водой (0.5 мл). Добавляли морфолин (19 мкл, 0.22 ммоль) и бикарбонат натрия (36.5 мг, 0.43 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разделяли на дихлорметан (20 мл) и воду (20 мл), после чего слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (12 г 8Ю2 СотЬШа5Ь НР Оо1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 123 (68.1 мг, 55% (3-51ср5) в виде светлооранжевого твердого вещества. ЖХМС (Е81) т/ζ 567.32 [М + Н]+, время удерживания=2.92 мин.
Соединение 142
К раствору промежуточного соединения 123 (20.0 мг, 35.0 мкмоль) в МеОН (700 мкл) добавляли трет-бутил ацетидин-3-илкарбамат гидрохлорид (73.7 мг, 0.35 ммоль) и триэтиламин (98.0 мкл, 0.70 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). Добавляли 4н. НС1 в растворе диоксана (1.00 мл, 4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 4,5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 142 (9.5 мг, 43%) в виде белого твердого вещества соли соляной кислоты.
'Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.58-7.33 (т, 3Н), 6.30 (Ьг 5, 1Н), 6.03 (й, 1=4.8 Гц, 1Н), 5.41 (Ьг 5, 1Н), 4.55-4.32 (т, 5Н), 4.11-3.85 (т, 8Н), 3.04 (5, 3Н), 2.84 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.41 (й, 1=13.5 Гц, 1Н), 2.22 (Ьг 5, 1Н), 2.09 (ί, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.75 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 1.46-1.07 (т, 2Н), 0.76 (й, 1=6.3 Гц, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 603.40 [М + Н]+, время удерживания=1.89 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.05, 93%.
К(=0.50 (10% метанол/СН2С12).
- 166 023223
Соединение 143
К раствору промежуточного соединения 123 (10.0 мг, 18 мкмоль) в МеОН (360 мкл) добавляли ацетидин гидрохлорид (16.8 мг, 0.18 ммоль) и триэтиламин (50.0 мкл, 0.36 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 3 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 143 (5.1 мг, 40%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'II ЯМР (С1ХОП. 400 МГц): δ 7.58-7.31 (т, 3Н), 6.22 (Ьг к, 1Η), 6.03 (Ьг к, 1Η), 5.26 (к, 1Η), 4.37 (ΐ, 1=7.4 Гц, 1Η), 4.02-3.80 (т, 8Н), 3.04 (к, 3Н), 2.85 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Η), 2.56 (ди1П(, 1=7.7 Гц, 2Н), 2.40 (ά, 1=14.2 Гц, 1Η), 2.27-2.16 (т, 1Η), 2.09 (Ьг ΐ, 1=13.7 Гц, 1Η), 1.75 (ά, 1=13.3 Гц, 1Η), 1.38-1.23 (т, 1Η), 1.221.09 (т, 1Η), 0.76 (ά, 1=6.5 Гц, 1Η).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 588.43 [М + Н]+, время удерживания=2.14 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.67, 99%.
КГ=0.50 (ЕЮАс).
Соединение 144
К раствору соединения 92 (50.0 мг, 0.10 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) добавляли дигидрофуран2,5-дион (10 мг, 0.10 ммоль) и ΩΜΆΡ (1.2 мг, 0.01 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 20 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 144 (35.6 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
'ΐ 1 ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.64 (к, 1Η), 7.66 (ά, 1=8.8 Гц, 1Η), 7.48 (ά, 1=8.8 Гц, 1Η), 7.43 (к, 1Η),
6.10 (Ьг к, 2Н), 5.31 (к, 1Η), 4.76-4.59 (т, 2Н), 4.34 (ά, 1=10.1 Гц, 2Н), 3.27-3.04 (т, 1Η), 3.00 (Ьг к, 1Η), 2.95 (к, 3Н), 2.72-2.56 (т, 4Н), 2.39 (ά, 1=14.1 Гц, 1Η), 2.23 (к, 3Н), 2.08-1.95 (т, 1Η), 1.84-1.58 (т, 2Н), 1.581.39 (т, 2Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 619.37 [М + Н]+, время удерживания=2.77 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.28, 99%.
КГ=0.50 (10% метанол/СЩСР).
Промежуточное соединение 124
Дигидрохлорид пиразолидина (14.5 мг, 0.10 ммоль) и бикарбонат натрия (16.8 мг, 0.20 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 56 (50 мг, 0.10 ммоль) в ацетонитриле (0.50 мл) и воде (0.50 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 124 (37.4 мг, 57%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 538.31 [М + Н]+, время удерживания=2.90 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.74, 99%.
- 167 023223
КГ=0.65 (ЕЮАс). Соединение 145
К раствору промежуточного соединения 124 (37.0 мг, 0.07 ммоль) в МеОН (1.4 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (64.0 мг, 0.70 ммоль) и триэтиламин (192 мкл, 1.40 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 14 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 145 (6.3 мг, 14%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'II ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 7.48 (Ьг 5, 2Н), 7.37 (Ьг 5, 1Н), 6.15 (Ьг 5, 1Н), 6.02 (Ьг 5, 1Н), 5.61 (5, 1Н), 4.47-4.18 (т, 8Н), 3.56-3.42 (т, 1Н), 3.20 (ΐ, 1=14.1 Гц, 1Н), 3.06 (5, 3Н), 2.54 (диш1, 1=7.7 Гц, 2Н), 2.46-2.32 (т, 1Н), 2.24 (диш1, 1=6.8 Гц, 2Н), 2.18-1.99 (т, 1Н), 1.85-1.47 (т, 4Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 559.42 [М + Н]+, время удерживания=2.06 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.57, 99%.
КГ=0.60 (10% метанол/СН2С12).
Соединение 146
К раствору промежуточного соединения 73 (50 мг, 0.10 ммоль) в ДМФ (1.00 мл) добавляли 4,5дигидро-1Н-имидазол-2-амин (88 мг, 1.04 ммоль) и С52СО3 (677 мг, 2.08 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 4 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 146 (10.7 мг, 16%) в виде белого твердого вещества соль трифторуксусной кислоты.
'II ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 9.25 (Ьг 5, 1Н), 7.68 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.50 (б, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.48 (5, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 6.24 (Ьг 5, 1Н), 4.23 (ΐ, 1=8.5 Гц, 2Н), 3.88 (ΐ, 1=8.4 Гц, 2Н), 3.39 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 3.243.11 (т, 1Н), 2.99 (5, 3Н), 2.51 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 2.40 (5, 3Н), 2.19-2.01 (т, 2Н), 1.87-1.34 (т, 4Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 531.40 [М + Н]+, время удерживания=1.90 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.47, 91%.
Промежуточное соединение 125
К раствору промежуточного соединения 56 (50 мг, 0.10 ммоль) в ацетонитриле (0.50 мл) и воде (0.50 мл) добавляли (1К,4К)-трет-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (50 мг, 0.10 ммоль) и бикарбонат натрия (16.8 мг, 0.20 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 3,5 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 125 (43.1 мг, 65%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
- 168 023223
ЖХМС (Е§1) т/ζ 664.37 [М + Н]+, время удерживания=3.05 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.30, 99%. Соединение 147
К раствору промежуточного соединения 125 (43.1 мг, 65.0 мкмоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (60.0 мг, 0.65 ммоль) и триэтиламин (181 мкл, 1.30 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 11 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 45 мин, полученную смесь концентрировали с получением соединения 147 (18.6 мг, 41%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.48 (Ъг 5, 2Н), 7.38 (Ъг 5, 1Н), 6.21 (Ъг 5, 1Н), 6.00 (Ъг 5, 2Н), 5.03 (5, 1Н), 4.64 (5, 1Н), 4.34 (ΐ, 1=7.7 Гц, 4Н), 4.27-4.00 (т, 2Н), 3.69 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.50 (ά, 1=11.3 Гц, 2Н), 3.08 (5, 3Н), 2.61-2.51 (т, 2Н), 2.40 (ά, 1=11.7 Гц, 2Н), 2.21 (ά, 1=11.4 Гц, 2Н), 2.16-1.98 (т, 1Н), 1.84-1.52 (т, 4Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 585.46 [М + Н]+, время удерживания=1.66 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.59, 96%.
Соединение 148
К раствору промежуточного соединения 73 (24.3 мг, 50.0 мкмоль) в МеОН (250 мкл) добавляли трет-бутил-(1К,5§,6§)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илкарбамат (10 мг, 50.0 мкмоль)и триэтиламин (14 мкл, 0.10 ммоль) при комнатной температуре, и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 6 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и очищали методом препаративной ЖХВД (5100% МеС№ЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли при комнатной температуре. Через 40 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 148 (26.9 мг, 82%) в виде серого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.66 (Ъг 5, 1Н), 7.65 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 6.11 (Ъг 5, 2Н), 4.15 (ά, 1=11.0 Гц, 2Н), 3.75 (ά, 1=10.5 Гц, 2Н), 3.23-3.10 (т, 1Н), 2.94 (5, 3Н), 2.78-2.62 (т, 1Н), 2.56 (5, 1Н), 2.36 (5, 3Н), 2.13 (5, 2Н), 2.07-1.91 (т, 2Н), 1.82-1.36 (т,4Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 546.40 [М + Н]+, время удерживания=1.94 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.44, 97%.
Соединение 149
К раствору промежуточного соединения 73 (30.0 мг, 62.0 мкмоль) в МеОН (1 мл) добавляли (К)-2аминопропан-1-ол (48.0 мкл, 0.62 ммоль) и триэтиламин (174 мкл, 1.25 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 11 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 149 (10.5 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.66 (5, 1Н), 7.67 (ά, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.44 (5, 1Н),
6.12 (Ъг 5, 2Н), 4.37-4.23 (т, 1Н), 3.67 (ά, 1=5.6 Гц, 2Н), 3.25-3.15 (т, 1Н), 2.95 (5, 3Н), 2.40 (ά, 1=13.7 Гц, 1Н), 2.16 (5, 3Н), 2.08-1.95 (т, 2Н), 1.84-1.40 (т, 4Н), 1.31 (ά, 1=6.6 Гц, 3Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 521.13 [М + Н]+, время удерживания=2.69 мин;
- 169 023223 время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.93, 96%. К=0.35 (Ε«Α^.
Соединение 150
К раствору промежуточного соединения 73 (30.0 мг, 62.0 мкмоль) в МеОН (1 мл) добавляли 2(метиламино)этанол (48.0 мкл, 0.62 ммоль) и триэтиламин (174 мкл, 1.25 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 11 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 150 (15.1 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
!Η ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.75 (к, 1Η), 7.67 (й, 1=8.3 Гц, 1Η), 7.48 (й, 1=8.7 Гц, 1Η), 7.44 (й, 1=2.3 Гц, 1Η), 6.45 (к, 1Η), 6.14 (Ьг й, 1=3.9 Гц, 1Η), 3.84 (Ьг ί, 1=5.3 Гц, 2Н), 3.67 (Ьг ί, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.20 (к, 3Η), 3.24-3.18 (т, 1Η), 2.95 (к, 3Η), 2.38 (к, 3Η), 2.10-1.95 (т, 1Η), 1.83-1.65 (т, 2Н), 1.62-1.39 (т, 4Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 521.15 [М + Н]+, время удерживания=2.75 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.27, 87%.
К(=0.40 (Ε«Α^.
Соединение 151
К раствору промежуточного соединения 73 (30.0 мг, 62.0 мкмоль) в МеОН (1 мл) добавляли (К)трет-бутил-пирролидин-3-илметоксикарбамат (146 мг, 0.62 ммоль) и триэтиламин (174 мкл, 1.25 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли при комнатной температуре. Через 30 мин, полученную смесь концентрировали с получением соединения 151 (40.0 мг, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества (соли ТФА).
!Η ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 8.67 (Ьг к, 1Η), 7.67 (й, 1=8.5 Гц, 1Η), 7.48 (й, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.44 (й, 1=2.3 Гц, 1Η), 6.11 (Ьг к, 2Η), 4.05-3.75 (т, 3Н), 3.57 (ί, 1=8.6 Гц, 1Η), 3.26-3.15 (т, 1Η), 3.14-3.05 (т, 3Н), 2.95 (к, 3Н), 2.68-2.51 (т, 1Η), 2.40 (к, 3Η), 2.31-2.19 (т, 1Η), 2.11-1.96 (т, 2Н), 1.90-1.36 (т, 5Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 546.19 [М + Н]+, время удерживания=1.95 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.39, 98%.
Промежуточное соединение 126
К раствору промежуточного соединения 72 (100.0 мг, 0.35 ммоль) в МеОН (1.74 мл) добавляли (δ)пирролидин-3-карбонитрил гидрохлорид (459 мг, 3.48 ммоль) и триэтиламин (970 мкл, 6.96 ммоль) при комнатной температуре, и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 2 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и в этот момент образовывался твердый осадок. Твердые вещества собирали методом вакуумной фильтрации с получением промежуточного соединения 126 (75 мг, 70%) в виде серого твердого вещества. ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 311.19 [М + Н]+, время удерживания=1.63 мин.
Соединение 152
- 170 023223
К раствору промежуточного соединения 126 (45.0 мг, 0.15 ммоль) в дихлорметане (725 мкл) добавляли триэтиламин (50 мкл, 0.36 ммоль), а затем 3-метилбензоил хлорид (21 мкл, 0.16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 15 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 152 (42.4 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.26 (5, 1Н), 7.45-7.13 (т, 4Н), 6.14-5.91 (т, 2Н), 4.01 (άά, 1=11.0, 7.0 Гц, 1Н), 3.96-3.87 (т, 2Н), 3.86-3.78 (т, 1Н), 3.41 (цти!, 1=6.5 Гц, 1Н), 3.20-2.96 (т, 1Н), 2.58-2.21 (т, 9Н), 2.01-1.80 (т, 2Н), 1.79-1.46 (т, 4Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 429.22 [М + Н]+, время удерживания=2.73 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.32, 99%.
КГ=0.30 (©ОАс).
Соединение 153
К раствору 3-(трет-бутоксикарбониламино)бензойной кислоты (34 мг, 0.14 ммоль) в ДМФ (645 мкл) добавляли НАТО (59.0 мг, 0.16 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли промежуточное соединение 126 (40 мг, 0.13 ммоль), а затем дополнительный триэтиламин (45 мкл, 0.32 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 19 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 30 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 153 (47.4 мг, 68%) в виде палевого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.28 (5, 1Н), 7.67-7.36 (т, 4Н), 6.18-5.94 (т, 2Н), 4.03 (άά, 1=10.9, 7.1 Гц, 1Н), 3.98-3.88 (т, 2Н), 3.88-3.79 (т, 1Н), 3.43 (цти!, 1=6.5 Гц, 1Н), 3.17-2.93 (т, 1Н), 2.54-2.22 (т, 6Н), 2.00-1.82 (т, 2Н), 1.78-1.50 (т, 4Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 430.19 [М + Н]+, время удерживания=2.35 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.93, 98%.
Промежуточное соединение 127
К раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60 мл) и воде (0.60 мл) добавляли (К)-2-метилпиперазин (12 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 127 (73.4 мг, 90%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 566.13 [М + Н]+, время удерживания=1.90 мин.
Соединение 154
- 171 023223
К раствору промежуточного соединения 127 (73 мг, 0.11 ммоль) в МеОН (1.20 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (112 мг, 1.20 ммоль) и триэтиламин (335 мкл, 2.40 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 6 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№ЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 154 (58.6 мг, 77%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'Н ЯМР (СРОО. 400 МГц): δ 7.50 (Ьг к, 2Н), 7.41 (Ьг к, 1Н), 6.05 (Ьг к, 1Н), 5.44 (к, 1Н), 4.69-4.47 (т, 2Н), 4.35 (Ьг ΐ, 1=7.3 Гц, 4Н), 3.77-3.63 (т, 1Н), 3.6-3.39 (т, 3Н), 3.25-3.11 (т, 3Н), 3.02 (к, 3Н), 2.62-2.47 (т, 2Н), 2.46-2.30 (т, 1Н), 2.25-2.00 (т, 2Н), 1.83-1.55 (т, 4Н), 1.40 (ά, 1=5.9 Гц, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 587.15 [М + Н]+, время удерживания=1.86 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.61, 94%.
Промежуточное соединение 128
К раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60 мл) и воде (0.60 мл) добавляли (8)-2-метилпиперазин (12 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 4 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 128 (51.0 мг, 63%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е81) т/ζ 566.13 [М + Н]+, время удерживания=1.90 мин.
Соединение 155
К раствору промежуточного соединения 128 (51 мг, 75 мкмоль) в МеОН (1.20 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (112 мг, 1.20 ммоль) и триэтиламин (335 мкл, 2.40 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 7 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСНЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 155 (24.7 мг, 77%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7.50 (Ьг к, 2Н), 7.42 (Ьг к, 1Н), 6.05 (Ьг к, 1Н), 5.44 (к, 1Н), 5.12-4.77 (т, 1Н), 4.69-4.42 (т, 1Н), 4.33 (Ьг ΐ, 1=7.3 Гц, 4Н), 3.77-3.63 (т, 1Н), 3.63 -3.37 (т, 4Н), 3.14-2.95 (т, 2Н), 3.02 (к, 3Н), 2.62-2.47 (т, 2Н), 2.46-2.30 (т, 1Н), 2.25-2.00 (т, 2Н), 1.83-1.55 (т, 4Н), 1.41 (Ьг к, 3Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 587.14 [М + Н]+, время удерживания=1.87 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.60, 99%.
Промежуточное соединение 129
трет-Бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (24 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60
- 172 023223 мл) и воде (0.60 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 5 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 129 (64.0 мг, 80%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 666.14 [М + Н]+, время удерживания=3.06 мин.
Соединение 156
К раствору промежуточного соединения 129 (64.0 мг, 0.10 ммоль) в МеОН (1.20 мл) при комнатной температуре добавляли ацетидин гидрохлорид (112 мг, 1.20 ммоль) и триэтиламин (335 мкл, 2.40 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 7 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 20 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 156 (17.2 мг, 24%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'II ЯМР (С1ЩОП. 400 МГц): 7.58-7.43 (т, 2Η), 7.38 (Ьг 5, 1Η), 6.02 (Ьг 5, 1Η), 5.16 (5, 1Η), 4.42-4.25 (т, 6Н), 3.85 (Ьг 5, 2Н), 3.68 (Ьг 5, 2Н), 3.49-3.41 (т, 2Н), 3.19-3.01 (т, 1Η), 3.07 (5, 3Н), 2.57 (дшп1, 1=7.7 Гц, 2Η), 2.39 (дшп1, 1=5.7 Гц, 2Η), 2.26-2.04 (т, 3Н), 1.86-1.53 (т, 4Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 587.11 [М + Н]+, время удерживания=1.63 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.53, 98%.
Промежуточное соединение 130
К раствору промежуточного соединения 72 (100.0 мг, 0.35 ммоль) в МеОН (1.74 мл) при комнатной температуре добавляли (З)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат (648 мг, 3.48 ммоль) и триэтиламин (970 мкл, 6.96 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 4 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 130 (169 мг, 95%) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХМС (Е§1) т/ζ 401.23 [М + Н]+, время удерживания=1.86 мин.
Соединение 157
К раствору промежуточного соединения 130 (20.0 мг, 0.05 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) добавляли триэтиламин (28 мкл, 0.20 ммоль), а затем 3-метилбензоил хлорид (7 мкл, 50 мкмоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали сырой осадок методом §Ю2 колоночной хроматографии (12 г §Ю2 СотЫГ15Н ΗΓ Со1й, 0-100% этилацетат/гексаны). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 20 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 157 (16.8 мг, 63%) в виде серого твердого вещества (соли ТФА).
'ί I ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.29 (5, 1Η), 7.44-7.17 (т, 4Η), 6.06 (Ьг 5, 1Η), 5.07 (Ьг 5, 1Η), 4.57 (Ьг 5, 1Η), 4.06-3.93 (т, 3Н), 3.92-3.76 (т, 2Н), 3.62 (Ьг 5, 1Η), 3.13 (Ьг 5, 1Η), 3.00 (Ьг 5, 1Η), 2.53-2.23 (т, 6Η), 2.21-2.07 (т, 1Η), 2.02-1.80 (т, 1Η), 1.56 (т, 4Η).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 419.16 [Μ + Η]+, время удерживания=1.89 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.99, 97%.
- 173 023223
РГ=0.20 (20% метанол/СН2С12). Соединение 158
К раствору промежуточного соединения 130 (20.0 мг, 0.05 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) добавляли триэтиламин (28 мкл, 0.20 ммоль), а затем 2-метилбензоил хлорид (7 мкл, 50 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали сырой осадок методом 8Ю2 колоночной хроматографии (12 г 8Ю2 ί.’οιηόίΠ;·ΐ5ΐι НР Οο1φ 0-100% этилацетат/гексаны). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 20 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 158 (24.6 мг, 92%) в виде серого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.29 (Ьг 5, 1Н), 7.38-7.16 (т, 4Н), 6.13 (Ьг йй, 1=11.2, 4.1 Гц, 1Н), 4.67 (Ьг ΐ, 1=15.5 Гц, 1Н), 4.06-3.93 (т, 4Н), 3.91-3.75 (т, 3Н), 3.26-2.99 (т, 2Н), 2.57-2.36 (т, 6Н), 2.20-2.09 (т, 1Н), 1.99-1.82 (т, 1Н), 1.79-1.44 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 419.17 [М + Н]+, время удерживания=1.86 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.96, 98%.
РГ=0.20 (20% метанол/СН2С12).
Промежуточное соединение 131
К раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60 мл) и воде (0.60 мл) добавляли 2-(трифторметил)пиперазин (18.5 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 20 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСХ/ШО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 131 (31.1 мг, 35%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е81) т/ζ 620.09 [М + Н]+, время удерживания=2.83 мин.
Соединение 159
К раствору промежуточного соединения 131 (31.1 мг, 50 мкмоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (23 мг, 0.25 ммоль) и триэтиламин (70 мкл, 0.5 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 20 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСХ/ШО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 159 (17.4 мг, 46%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.49 (Ьг 5, 2Н), 7.40 (Ьг 5, 1Н), 6.03 (Ьг 5, 1Н), 5.36 (5, 1Н), 5.02-4.89 (т, 1Н), 4.65-4.46 (т, 2Н), 4.35 (Ьг ΐ, 1=7.5 Гц, 4Н), 4.23-4.00 (т, 2Н), 3.93-3.76 (т, 2Н), 3.23-3.09 (т, 2Н), 3.03 (Ьг 5, 3Н), 2.55 (цит^ 1=7.9 Гц, 2Н), 2.49-2.29 (т, 1Н), 2.26-1.95 (т, 2Н), 1.82-1.53 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 641.12 [М + Н]+, время удерживания=2.44 мин;
- 174 023223 время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.16, 98%. Соединение 160
К раствору 3,5-диметилбензойной кислоты (21.7 мг, 0.21 ммоль) в ДМФ (1.00 мл) добавляли НАТИ (85.8 мг, 0.23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли промежуточное соединение 130 (75 мг, 0.19 ммоль), а затем дополнительный триэтиламин (39.3 мкл, 0.28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 17 ч реакционную смесь очищали у1а методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 30 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 160 (88.8 мг, 87%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 8.28 (5, 1Н), 7.19-7.02 (т, 3Н), 6.05 (Ьг 5, 1Н), 5.07 (Ьг 5, 1Н), 4.55 (Ьг 5, 1Н), 4.06-3.91 (т, 3Н), 3.91-3.78 (т, 2Н), 3.68-3.55 (т, 1Н), 3.25-3.09 (т, 1Н), 3.07-2.91 (т, 1Н), 2.41 (5, 3Н), 2.38-2.21 (т, 6Н), 2.20-2.09 (т, 1Н), 2.00-1.81 (т, 1Н), 1.78-1.48 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 433.12 [М + Н]+, время удерживания=1.93 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.20, 94%.
Соединение 161
К раствору 2,5-диметилбензойной кислоты (21.7 мг, 0.21 ммоль) в ДМФ (1.00 мл) добавляли НАТИ (85.8 мг, 0.23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли промежуточное соединение 130 (75 мг, 0.19 ммоль), а затем дополнительный триэтиламин (39.3 мкл, 0.28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 17 ч реакционную смесь очищали У1а методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота). При комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Через 30 мин полученную смесь концентрировали с получением соединения 161 (45 мг, 44%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 8.28 (5, 1Н), 7.21-7.01 (т, 3Н), 6.05 (Ьг 5, 1Н), 5.13-4.97 (т, 1Н), 4.654.45 (т, 1Н), 3.98 (арр ф 1=8.5 Гц, 3Н), 3.91-3.76 (т, 2Н), 3.67-3.53 (т, 1Н), 3.25-2.89 (т, 2Н), 2.57-2.20 (т, 9Н), 2.21-2.09 (т, 1Н), 1.98-1.79 (т, 1Н), 1.79-1.45 (т, 4Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 433.14 [М + Н]+, время удерживания=1.90 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.10, 98%.
Промежуточное соединение 132
К раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60 мл) и воде (0.60 мл) добавляли (К)-2-(фторметил)пиперазин (20.0 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 22 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 132 (79.1 мг, 95%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е8!) т/ζ 584.05 [М + Н]+, время удерживания=1.96 мин.
- 175 023223
Соединение 162
К раствору промежуточного соединения 132 (79.1 мг, 0.11 ммоль) в МеОН (1.00 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (71.1 мг, 0.76 ммоль) и триэтиламин (1.06 мл, 7.60 ммоль) при комнатной температуре, и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 17 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МсС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 162 (20.3 мг, 25%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'Н ЯМР (СП3О1Х 400 МГц): δ 7.50 (Ьг 5, 2Н), 7.43 (Ьг 5, 1Н), 6.15-5.93 (т, 1Н), 5.48 (5, 1Н), 4.81-4.66 (т, 3Н), 4.63-4.48 (т, 1Н), 4.31 (Ьг 5, 4Н), 4.04-3.85 (т, 1Н), 3.69-3.36 (т, 7Н), 3.00 (Ьг 5, 3Н), 2.54 (цитр 1=8.3 Гц, 2Н), 2.45-2.27 (т, 1Н), 2.24-2.04 (т, 1Н), 1.85-1.46 (т, 4Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 605.38 [М + Н]+, время удерживания=1.88 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.63, 97%.
Промежуточное соединение 133
К раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60 мл) и воде (0.60 мл) добавляли (2§,6К)-2,6-диметилпиперазин (20.0 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МсС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 133 (75.0 мг, 90%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 580.35 [М + Н]+, время удерживания=1.93 мин.
Соединение 163
К раствору промежуточного соединения 133 (75.0 мг, 0.11 ммоль) в МеОН (1.00 мл) при комнатной температуре добавляли ацетидин гидрохлорид (71.1 мг, 0.76 ммоль) и триэтиламин (0.17 мл, 1.20 ммоль), и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 16 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МсС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 163 (41.1 мг, 52%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
'II ЯМР (СП3О1А 400 МГц): δ 7.49 (Ьг 5, 2Н), 7.41 (Ьг 5, 1Н), 6.31-6.12 (т, 1Н), 6.11-5.94 (т, 1Н), 5.46 (5, 1Н), 5.08-4.90 (т, 1Н), 4.79-4.61 (т, 1Н), 4.59-4.43 (т, 1Н), 4.36 (Ьг 5, 4Н), 3.79-3.61 (т, 2Н), 3.24-2.91 (т, 6Н), 2.56 (дши1, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.45-2.27 (т, 1Н), 2.25-2.04 (т, 1Н), 1.88-1.52 (т, 4Н), 1.41 (Ьг 5, 6Н).
- 176 023223
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 601.42 [М + Н]+, время удерживания=1.85 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.69, 98%. К(=0.45 (10% метанол/СШСЬ).
Соединение 164
Растворяли промежуточное соединение 56 ((8)-Н-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид) (100 мг, в ΜοΟΝ (1.5 мл). Добавляли этил 4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат (114 мг) и ΝΕί3 до уровня рН до >9. Перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем добавляли ацетидин (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли растворяли осадок в ТГФ (3 мл) и гидразине (1 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли, продукт очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 164 (40 мг, 40% выход).
Этил 4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат получали согласно \УО 2005/77918 А1.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 656.19 [М + Н]+, время удерживания=1.87 мин.
Соединение 165
Растворяли промежуточное соединение 56 ((8)-Н-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид) (200 мг) в ΜοΟΝ (1.5 мл). Добавляли Ν-метилпиперазин (65 мг) и ΝΕί3 до уровня рН до >9. Перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем добавляли ацетидин (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли продукт очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 165 (18.2 мг, ~20% выход).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 587.4 [М + Н]+, время удерживания=1.6 мин.
'II ЯМР ίΠ)ί)Ιλ 400 МГц): δ 7.76 (Ь5, 2Η), 7.69 (Ь5, 1Η), 6.03 (Ь5, 1Η), 6.23 (Ь5, 1Η), 6.16 (Ь5, 1Η), 5.63 (5, 1Η), 5.15 (Ь5, 1Η), 4.36-4.31 (т, 4Η), 3.84 (Ь5, 2Η), 3.68 (Ь5, 2Η), 3.29 (Ь5, 2Н), 3.29 (Ь5, 2Н), 3.13 (Ь5, 1Η), 2.71-2.62 (т, 7Н), 1.95 (Ь5, 2Η), 1.80 (Ь5, 2Η), 1.53 (Ь5, 2Η).
Соединение 166
Растворяли промежуточное соединение 56 ((8)-Н-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропиразоло[1,5- 177 023223
а]пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)метансульфонамид) (270 мг) в МеСN (1.5 мл). Добавляли Ν-2-фторэтилпиперазин (92 мг) и ΝΞί3 до уровня рН до >9. Перемешивали в течение 55 мин при комнатной температуре, а затем добавляли ацетидин (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли, продукт очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 166 (41 мг, 12% выход).
ЖХМС (Е81) т/ζ 619.24 [М + Н]+, время удерживания=1.83 мин.
Соединение 167
Растворяли промежуточное соединение 73 (150 мг) в МеСN (1.5 мл). Добавляли этил 4-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилат (200 мг) и ΝΞί3 до уровня рН >9. Перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Летучие вещества удаляли, продукт очищали методом препаративной ЖХВД с получением фталат-защищенного промежуточного соединения (20 мг). Защиту удаляли перемешиванием в 0.2 М гидразине в МеОН при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли, продукт очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 167 (12.9 мг, 7%).
ЖХМС (Е81) т/ζ 562.2 [М + Н]+, время удерживания=2.18 мин.
Промежуточное соединение 134
5-Бромо-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (66 мг, 0.22 ммоль) в ДМФ (1 мл) обрабатывали НАТИ (100 мг, 0.26 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор обрабатывали промежуточным соединением 72 (50 мг, 0.17 ммоль) и триэтиламином (61 мкл, 0.44 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали Н2О (3x10 мл) и насыщенным ΝηΟ (10 мл). Раствор сушили (Мд8О4) и получали промежуточное соединение 134, которое использовали без дальнейшей очистки.
Соединение 168
Промежуточное соединение 134 (50 мг, 0.17 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывали 3-гидроксиацетидином (190 мг, 1.7 ммоль) и триэтиламином (485 мкл, 3.5 ммоль), и перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% МеС№ЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 168 (20 мг, 98%) в виде белого твердого вещества:
'II ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.66 (Ьг 5, 1Н), 7.60 (т, 4Н), 7.43 (ί, 1=8.8 Гц, 1Н), 6.11 (Ьг 5, 1Н), 4.61 (Ьг 5, 2Н), 3.32 (т, 1Н), 3.04 (Ьг 5, 3Н), 2.39 (арр й, 1=12.8 Гц, 1Н), 2.26 (5, 3Н), 2.06 (т, 2Н), 1.55 (т, 2Н), 1.25 (т, 2Н), 1.18 (т, 1Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 563 [М + Н]+, время удерживания=2.37 мин; время удерживания в ЖХВД (минут): 3.86.
- 178 023223
Соединение 169
Промежуточное соединение 173 (6.5 г, 15.3 ммоль) в МеОН (150 мл) обрабатывали 3-(8)-Ьосаминопирролидином (7.1 г, 38.2 ммоль) и триэтиламином (21 мл, 153 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали, суспендировали в Е1ОАс (200 мл). Раствор промывали Н2О (100 мл) и насыщенным раствором ΝαΟ (100 мл) и сушили (М§8О4). Концентрированное твердое вещество (~500 мг) суспендировали в ДХМ (1.75 мл), обрабатывали 4 N НС1/диоксан (150 мкл) и перемешивали в течение 10 мин. Суспензию концентрировали, ресуспендировали в МеОН (2 мл) и загружали на колонку 40 г 8Ю2 СотЫГ1а5Ь НР Со1й (0-100% NН4ОН/Н2О градиент) с получением соединения 169 (400 мг, 97%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (С1ГСО1Х 400 МГц): δ 8.28 (5, 1Н), 7.45 (Ьг т, 1Н), 7.26 (Ьг т, 1Н), 7.22 (Ьг т, 2Н), 6.06 (5, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 4.00 (т 3Н), 3.85 (т, 2Н), 3.31 (т, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 3.01 (т, 1Н), 2.42 (5, 3Н), 2.20 (5, 3Н), 2.12 (5, 3Н), 1.93 (Ьг т, 2Н), 1.53 (Ьг т, 3Н), 1.42 (т, 2Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 476 [М + Н]+, время удерживания=1.66 мин. ЖХВД 1К: 2.99 мин.
Соединение 170
Соединение 92 (50 мг, 0.1 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали периодинаном Десс-Мартин (123 мг, 0.29 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Раствор концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% МеСХ/Н 2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 170 (10 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (0/)1/ 400 МГц): δ 8.59 (5, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 7.55 (арр й, 1=7.7 Гц 1Н), 7.18 (Ьг й, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.10 (5, 1Н), 6.01 (Ьг 5, 1Н), 4.35 (арр й, 1=7.6 Гц, 3Н), 4.30 (арр й, 1=7.6 Гц, 3Н), 3.19 (т, 1Н), 2.90 (5, 3Н), 2.15 (5, 3Н), 1.95 (Ьг 5, 2Н), 1.63 (Ьг т, 3Н), 1.45 (т, 2Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 518 [М + Н]+, время удерживания=2.88 мин. ЖХВД 1К: 4.78 мин.
Соединение 171
Соединение 92 (25 мг, 0.05 ммоль) в ДХМ (1 мл) обрабатывали (8)-пролином (8 мг, 0.053 ммоль), Е0С1 (20 мг, 0.11 ммоль) и ОМАР (3 мг, 0.025 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Раствор концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% МеС№Ъ2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 171 (20 мг, 66%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (С1);О1/ 400 МГц): δ 8.61 (Ьг 5, 1Н), 8.35 (Ьг 5, 1Н), 7.65 (Ьг 5, 1Н), 7.43 (Ьг т, 3Н), 6.05 (Ьг т, 2Н), 5.51 (Ьг т, 2Н), 4.75 (Ьг т, 3Н), 4.61 (Ьг т, 2Н), 4.37 (Ьг т, 3Н), 4.14 (Ьг т, 2Н), 3.43 (т, 3Н), 2.98 (5, 3Н), 2.45 (т, 2Н), 2.25 (5, 3Н), 2.16 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 1.76 (Ьг 5, 2Н), 1.55 (Ьг т, 3Н), 1.23 (т, 2Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 617 [М + Н]+, время удерживания=1.82 мин. ЖХВД 1К: 3.61 мин.
Соединение 172
Соединение 92 (50 мг, 0.10 ммоль) в ДХМ (2 мл) обрабатывали глицином (8 мг, 0.11 ммоль), Е0С1 (40 мг, 0.22 ммоль) и ОМАР (6 мг, 0.05 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Раствор концентрировали,
- 179 023223 обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 172 (36 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СИ30И, 400 МГц): δ 8.63 (Ъг к, 1Η), 8.38 (Ъг к, 1Н), 7.64 (т, 1Η), 7.47 (т, 1Η), 7.42 (к, 2Н), 6.14 (,т, 2Н), 5.45 (т, 1Η), 4.70 (т, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 3.94 (к, 3Н), 3.23 (т, 1Н), 2.99 (к, 2Н), 2.22 (к, 3Н), 2.01 (т, 1Η), 1.70 (т, 2Н), 1.54 (т, 2Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 577 [М + Н]+, время удерживания=1.84 мин. ЖХВД 1К: 3.47 мин.
Соединение 173
Промежуточное соединение 56 (105 мг, 0.21 ммоль) в МеОН (2 мл) обрабатывали NаΗСΟ3 (175 мг, 2.1 ммоль) и 1-метил-1,4-диазепан (23 мкл, 0.20 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Раствор фильтровали и концентрировали, затем суспендировали в МеОН (2 мл) и обрабатывали ацетидин·ΗС1 (100 мг, 1.0 ммоль) и триэтиламин (300 мкл, 2.1 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 18 ч, затем концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 173 (11 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 602 [М + Н]+, время удерживания=1.78 мин. ЖХВД 1К: 2.57 мин. Промежуточное соединение 135
^Вос-азе^н^-карбоновую кислоту (5.03 г, 20.7 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали Ск2С03 (7.08 г, 21.7 ммоль) и ΜеI (2.16 мл, 34.6 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Раствор концентрировали, затем разбавляли ΕίΟЛс (50 мл) и промывали Η20 (10 мл) и насыщенным №С1 (10 мл). Раствор сушили (Μ§804) и получали промежуточное соединение 135, которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ 4.57 (т, 1Η), 4.42 (т, 1Η), 3.97 (т, 1Η), 3.81 (т, 1Η), 3.75 (к, 3Н), 3.02 (т, 1Η), 2.90 (т, 1Η), 2.36 (т, 2Н), 1.90 (т, 1Η), 1.80 (т, 3Н), 1.53 (к, 9Η), 1.34 (т, 1Η).
Промежуточное соединение 136
1. Меси, Вии С А_ΛΝΝ' ч - 2. ΝΗ2ΝΗ2·ΑοΟΗΓ Π-ν
Вое Вое
ΜеСN (2 мл, 38 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям пВиЫ (2.5 М, 8 мл, 20). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям обрабатывали промежуточным соединением 135 (4.98 г, 19.4 ммоль) в ТГФ (30 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч затем обрабатывали АсОН (6 мл) в ТГФ (30 мл). Смесь концентрировали, затем разбавляли ΕίΟЛс (50 мл) и промывали Η20 (10 мл) и насыщенным №С1 (10 мл). Раствор сушили (Μ§804), концентрировали, суспендировали в ΕίΟΗ/Н2О (3:1, 60 мл) и обрабатывали ΝΗ2ΝΗ2^0Η (2.27 г, 24 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали, затем разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали Н2О (10 мл) и насыщенным №С1 (10 мл). Раствор сушили (Μ§804) и загружали на колонку 80 г 8Ю2 СотЫйакЬ ΗΡ Оо1ф (0-100% ΕίΟЛс-гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 136 (3.5 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 281 [М + Н]+, время удерживания=1.90 мин. ЖХВД 1К: 3.10 мин.
Промежуточное соединение 137
Промежуточное соединение 136 (1030 мг, 3.7 ммоль) в ДМФ (12 мл) обрабатывали Щ)-этил 3этокси-2-метилакрилатом (958 мг, 5.5 ммоль) и Ск2С03 (1.8 г, 5.5 ммоль) в ТГФ (30 мл) в течение 15 мин. Смесь нагревали при 130°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь концентрировали, фильтровали и загружали на колонку 80 г 8Ю2 СотЫйакЬ ΗΡ Оо1ф (0-100% ΕЮЛс-гексаны градиент) с получением про- 180 023223 межуточного соединения 137 (525 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 347 [М + Н]+, время удерживания=2.30 мин. ЖХВД 1К: 4.12 мин. Промежуточное соединение 138
Промежуточное соединение 137 (550 мг, 1.6 ммоль) в РОС13 (6 мл) нагревали при 100°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 138, которое использовали без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 139
5-Хлор-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (258 мг, 1.03 ммоль) в ДМФ (4 мл) обрабатывали НАТИ (453 мг, 1.19 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор обрабатывали промежуточным соединением 138 (239 мг, 0.80 ммоль) и триэтиламином (277 мкл, 2.0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли ΕΐОΑс (50 мл) и промывали Н2О (3x10 мл) и насыщенным Ν;·ιΟ (10 мл). Раствор сушили (М^О4) и загружали на колонку 24 г δΏ2 СотЫГ1а5Ь НР Со1б (0-100% ΕΐОΑс-гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 139 (120 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 174
Промежуточное соединение 139 (25 мг, 0.05 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали 3-гидроксиацетидином (27 мг, 0.25 ммоль) и триэтиламином (70 мкл, 0.50 ммоль), перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% МеС№ЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 174 (11 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (С1);(О1). 400 МГц): δ 8.46 (арр ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 8.13 (т, 1Н), 7.53 (т, 2Н), 7.44 (т, 1Н), 7.23 (т, 1Н), 5.55 (т, 1Н), 3.85-4.75 (сотр1ех т, 6Н), 3.10 (арр ΐ, 1=16 Гц, 1Н), 2.84 (арр б, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.29 (т, 1Н), 2.16 (5, 3Н), 1.80 (т, 3Н), 1.26 (т, 2Н).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 534 [М + Н]+, время удерживания=1.80 мин. ЖХВД 1К: 2.82 мин.
Соединение 175
Использовали те же процедуры, что и для приготовления соединения 56. Отделяли 175 в виде белого порошка (7.9 мг, 22%).
'II ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.55-7.38 (т, 3Н), 6.35-6.02 (т, 1Н), 5.18 (5, 1Н), 4.45-4.25 (т, 6Н), 3.67 (т, 2Н), 3.26 (5, 3Н), 3.20-2.95 (т, 11Н), 2.57 (т, 2Н), 2.35-2.10 (т, 2Н), 1.85-1.65 (т, 4Н).
ЖХМС (т/ζ): 589.2 [М+Н]+.
- 181 023223
Промежуточное соединение 140
Растворяли промежуточное соединение 39 (191 мг, 0.608 ммоль) в Е1ОН (10 мл). Добавляли диэтил метил малонат (207 мкл, 1.22 ммоль) и 21 \\1% ЫаОЕ1 в Е1ОН (454 мкл, 1.217 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 4 ч. Добавляли еще диэтил метил малонат (207 мкл, 1.22 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли водную НС1 с получением уровня рН 3-4, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворяли полученный материал Е1ОАс и промывали насыщенным водным раствор ЫаС1. Сушили органическую фазу над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 140 (115 мг, 48%).
ЖХМС (т/ζ): 397.0 [М+Н]+.
Смешивали промежуточное соединение 140 с 4н. НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Смешивали осадок с РОС13 (5 мл) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли осадок в АСЫ и перемешивали в ледяной бане. Добавляли небольшое количество МеОН и перемешивали в течение 15 мин. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли осадок в МеОН и перемешивали в ледяной бане. Добавляли цинковый порошок (100 мг). Перемешивали в течение 30 мин. Добавляли НОАс (50 мкл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали МеОН. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в безводном ТГФ и добавляли твердый ЫаНСО3. Добавляли 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоил хлорид (50 мг) и перемешивали в течение 2 ч. Фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Очищали методом препаративной ЖХВД.
Растворяли материал в МеОН (1 мл). Добавляли (8)-3-(Ьос-амино)пирролидин (60 мг) и ТЭА (100 мкл). Перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Концентрировали при пониженном давлении. Растворяли в Е1ОАс и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты. Сушили органическую фазу над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом препаративной ЖХВД. Растворяли материал в 4н. НС1 в диоксане (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Концентрировали при пониженном давлении, очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 176 (1.3 мг, 0.6%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 8.57-8.35 (т, 1Н), 7.75-7.46 (т, 3Н), 7.25-6.90 (т, 4Н), 6.30 (т, 1Н), 5.95-5.70 (т, 1Н), 5.25-5.13 (т, 1Н), 4.41-4.25 (т, 1Н), 3.92-3.70 (т, 4Н), 3.55-3.45 (т, 1Н), 3.05-2.98 (т, 3Н), 2.42-2.35 (т, 4Н), 2.18-2.05 (т, 1Н).
ЖХМС (т/ζ): 580.3 [М + Н]+.
Промежуточное соединение 141
Промежуточное соединение 136 (1010 мг, 3.6 ммоль) в Е1ОН (10 мл) обрабатывали диметил малонат (825 мкл, 7.2 ммоль) и ЫаОЕ1 (21% в Е1ОН, 2.69 мл, 7.2 ммоль). Раствор нагревали до 80°С в течение 18 ч, затем обрабатывали АсОН (825 мкл, 14.4 ммоль). Раствор концентрировали, разбавляли Е1ОАс (100 мл). Раствор промывали Н2О (10 мл) и насыщенным ЫаС1 (10 мл). Раствор сушили (М§8О4) и загружали на колонку 80 г 8Ю2 СотЫЛазН НР Со1б (0-100% Е1ОАс-гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 141 (670 мг, 54%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е81) т/ζ 349 [М + Н]+, время удерживания=2.17 мин. ЖХВД 1К: 3.54 мин.
- 182 023223
Промежуточное соединение 142
Промежуточное соединение 141 (550 мг, 1.6 ммоль) обрабатывали РОС13 (6 мл) и нагревали раствор до 80°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали с получением промежуточного соединения 142 в виде черного масла, которое использовали без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение 143
Промежуточное соединение 142 (246 мг, 0.69 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали ΝαΗ^3 (1.44 г, 17.2 ммоль) и морфолином (62 мкл, 0.71 ммоль). Раствор перемешивали в течение 18 ч, затем фильтровали и концентрировали. Смесь очищай на колонке 40 г δΏ2 СотЬШакЬ ΗΡ Оо1й (0-100% ΕίΟΑс-гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 143 в виде белого твердого вещества: ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 567 [М + Н]+, время удерживания=2.58 мин.
Промежуточное соединение 144
Промежуточное соединение 143 (231 мг, 0.69 ммоль) в ДХМ (7 мл) обрабатывали ТЭА (201 мкл, 1.44 ммоль) и 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоил хлорида (193 мг, 0.72 ммоль). Раствор перемешивали в течение 18 ч и концентрировали. Смесь очищали на колонке 40 г δΏ2 СотЬШакЬ ΗΡ Оо1й (0100% ΕίΟΑс-гексаны градиент) с получением промежуточного соединения 144 в виде белого твердого вещества: ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 567 [М + Н]+, время удерживания=2.58 мин.
Соединение 177
Промежуточное соединение 144 (33 мг, 0.06 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали ТЭА (100 мкл, 0.6 ммоль) и ацетидинИа (27 мг, 0.29 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 18 ч и концентрировали. Смесь очищали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 177 (23 мг, 69%) в виде белого твердого вещества:
!Η ЯМР (СНОП 400 МГц): δ 7.48 (й, 1=8.4 Гц, 1Η), 7.43 (т, 2Η), 7.34 (к, 1Η), 6.14 (к, 1Η), 5.65 (т, 1Η), 5.17 (арр й, 1=9.2 Гц, 1Η), 4.67 (т, 1Η), 4.28 (т, 7 Н), 3.87 (т, 2Н), 3.81 (т, 6Н), 3.60 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.17 (т, 1Η), 3.13 (арр ί, 1=12.4 Гц, 1Η), 2.97 (к, 1Η), 2.71 (к, 3Η), 2.37 (Ьг т, 5Η), 1.34-1.94 (Ьг т, 12Η).
ЖХМС (ΕδΙ) т/ζ 589 [М + Н]+, время удерживания=2.21 мин; время удерживания в ЖХВД (минут): 3.61.
- 183 023223
Соединение 178
Промежуточное соединение 144 (50 мг, 0.09 ммоль) в МеОН (1 мл) обрабатывали ТЭА (125 мкл, 0.9 ммоль) и Ьос-ацетидин-ΗΟ (76 мг, 0.4 ммоль). Раствор перемешивали при 70°С в течение 2 ч и концентрировали. Твердые вещества аге обрабатывали 4 Ν ΗС1/диоксаны (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 178 (21 мг, 40%) в виде белого твердого вещества:
'II ЯМР (С1ХОП. 400 МГц): δ 7.53 (ά, 1=8.4 Гц, 1Η), 7.50 (т, 2Η), 7.41 (к, 1Η), 7.12 (Ьг к, 1Η), 6.21 (к, 1Η), 5.95 (к, 1Η), 5.77 (т, 1Η), 5.40 (арр ά, 1=6.0 Гц, 1Η), 4.80 (т, 1Η), 4.60 (т, 4Η), 4.45 (арр ά, 1=13.6 Гц, 1Η), 4.30 (т, 6Η), 3.99 (т, 1Η), 3.90 (т, 6Η), 3.71 (т, 1Η), 3.65 (т, 1Η), 3.49 (т, 1Η), 3.25 (арр ΐ, 1=11.6 Гц, 1Η), 3.03 (к, 1Η), 2.74 (к, 3Η), 2.50 (т, 1Η), 2.40 (т, 1Η), 1.43-1.98 (Ьг т, 12Η).
ЖХМС (Ε3Ι) т/ζ 604 [Μ + Η]+, время удерживания=1.70 мин; время удерживания в ЖХВД (минут): 3.08.
Промежуточное соединение 145
(+/-)
Раствор трет-бутил 2,5-дигидро-Ш-пиррол-1-карбоксилат (955 мг, 5.64 ммоль) в 7 мл ДМСО и 0.3 мл воды охлаждали до 0°С. Медленно добавляли ΝΒ3 (1.51 г, 8.44 ммоль) в течение 8 мин, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 4 ч смесь вливали в 100 мл ледяной воды и экстрагировали этилацетатом (2x70 мл). Объединенную органическую фазу промывали 100 мл воды и 100 мл концентрированного солевого раствора, затем сушили ^дЗОД фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 145 (1.48 г, 99%) в виде желтой пленки, который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'ίί ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 4.46 (т, 1Η), 4.15 (т, 1Η), 4.02 (άά, 1=5.2 Гц, 13 Гц), 3.81 (т, 2Н), 3.40 (т,Ш), 1.46 (к,9Щ
Промежуточное соединение 146
ΝβΟΗ,^,ΜθΟΗ,
0°С1докт <+/·>
К раствору промежуточного соединения 145 (467 мг, 1.75 ммоль) в 7 мл метанол при 0°С, медленно добавляли 1.0 Ν водного раствор NаΟΗ (2.4 мл, 2.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Метанол затем концентрировали при пониженном давлении, добавляли 20 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл) и промывали комбинированную органическую фазу 50 мл концентрированного солевого раствора, затем сушили ^дЗОД фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 146 (1.48 г, 99%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'ίί ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 3.80 (ά, 1=12.8 Гц, 1Η), 3.73 (ά, 1=12.8 Гц), 3.65 (ά, 1=3.2 Гц, 2Н), 3.31 (ά, 1=4.8 Гц, 1Η), 3.28 (ά, 1=4.8 Гц, 1Η), 1.43 (к, 9Η).
- 184 023223
Промежуточное соединение 147
Раствор цианид диэтилалюминия в толуоле (1.0 М, 3.3 мл, 3.3 ммоль) медленно добавляли к раствору промежуточного соединения 146 (298 мг, 1.61 ммоль) в 9 мл толуола при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь осторожно гасили (осторожно: экзотермический процесс), медленно добавляя 1.0 N раствор №ЮН(затем разбавляли 15 мл воды. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x60 мл) и комбинированную органическую фазу промывали водой (2x60 мл) и 60 мл концентрированного солевого раствора, затем сушили (М§§О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 147 (314 мг, 85%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 4.63 (т, 1Н), 3.80-3.61 (т, 3Н), 3.36 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 2.64 (Ъг 5, 1Н), 1.47 (5, 9Н).
Соединение 179
К раствору трет-бутил 3-циано-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (287 мг, 1.36 ммоль) в 30 мл дихлорметане добавляли трифторуксусную кислоту (3.6 мл, 47.6 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме в течение 2 ч с получением коричневой пленки. Ее комбинировали с промежуточным соединением 73 (320 мг, 0.664 ммоль) и помещали твердую фазу в 24 мл безводного метанола. К этой смесь добавляли триэтиламин (0.28 мл, 2.01 ммоль) и нагревали смесь при 75°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 179 (смесь 2 транс-изомеров) (200 мг, 45%) в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (5, 1Н) 8.53 (5, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.94 (т, 2Н), 4.51 (т, 1Н), 3.98 (т, 3Н), 3.86 (т, 1Н), 3.52 (т, 1Н), 3.22 (т, 2Н), 3.05 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 1.89 (т, 1Н), 1.68-1.22 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н28СЩ7О48 требуется: 558.16. Получено 558.36;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.54, 95% ~1: 1 смесь диастереомеров.
Соединение 180
Раствор в диоксане коммерчески доступного (+/-) цис и транс трет-бутил 3-циано-4гидроксипирролидин-1-карбоксилата (129 мг, 0.87 ммоль) и 4.2 мл 4н. НС1 в диоксане перемешивали в течение 18 ч. После удаления растворителей концентрированием при пониженном давлении полученный осадок обрабатывали промежуточное соединением 73 (41.4 мг, 0.0858 ммоль) и триэтиламином (0.23 мл,
- 185 023223
1.66 ммоль) в соответствии с предыдущим примером для соединения 179. Очистка методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 180 (смесь изомеров) (32 мг, 55%) в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (к, 1Н) 8.53 (к, 1Н), 7.52-7.41 (т, 3Н), 6.15 (к, 1Н), 5.96 (т, 1Н), 4.49 (т, 1Н), 3.98 (т, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 3.49 (т, 3Н), 3.20 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.03 (к, 3Н), 2.36 (к, 3Н), 1.86 (т, 1Н), 1.77-1.25 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С;,Н;8С1\ О48 требуется: 558.16. Получено 558.35;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.45, 6.58, 99% в виде смеси четырех диастереомеров.
Промежуточное соединение 148
Трет-бутилдиметилсилил хлорид (783 мг, 5.19 ммоль) добавляли к раствору (+/-) цис и транс третбутил 3-циано-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1.00 г, 4.72 ммоль) и имидазола (390 мг, 5.73 ммоль) в 5 мл ДМФ при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи ТЬС показала практически полное поглощение исходного материала. Реакционную смесь вливали в 50 мл смеси 1:1 вода/концентрированный солевой раствор и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенную органическую фазу промывали 100 мл воды затем 100 мл концентрированного солевого раствора, сушили (На28О4), фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% этилацетат в гексанах) с получением желаемого (+/-) цисизомера промежуточного соединения 148 в виде белого твердого вещества (664 мг, 43%) и (+/-) трансизомера в виде чистого маслянистого побочного продукта (778 мг, 51%) (\УО 2006/066896 А2).
'II ЯМР цис (+/-) изомер (СОС13, 400 МГц): δ 4.48 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 3.65 (т, 1Н), 3.51-3.27 (т, 2Н), 3.00 (т, 1Н), 1.46 (к, 9Н), 0.92 (к, 9Н), 0.17 (к, 3Н), 0.13 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 149
К раствору промежуточного изомеров соединения 148 (620 мг, 1.90 ммоль) в 40 мл дихлорметана добавляли трифторуксусную кислоту (3.6 мл, 47.6 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме в течение 2 ч с получением промежуточного соединения 149 в виде чистого масла (смесь изомеров) (633 мг, 98%), который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9.65 (Ьг к, 1Н), 9.12 (Ьг к, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 3.83 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 3.47 (т, 1Н), 3.37-3.31 (т, 2Н), 0.93 (к, 9Н), 0.22 (к, 3Н), 0.17 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 150
- 186
Следуя процедуре для соединения 179, в качестве исходного брали промежуточное соединение 149 (367 мг, 0.761 ммоль) и промежуточное соединение 73 (620 мг, 1.82 ммоль) в 24 мл безводного ТГФ, и получали промежуточное соединение 150 после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (15-50% этилацетат в гексанах) в виде белого твердого вещества (289 мг, 57%, выявляли смесь двух изомеров).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С31Н42СШ7О4881 требуется: 672.25. Получено 672.46.
Соединение 181
К раствору промежуточного соединения 150 (258 мг, 0.384 ммоль) в 5 мл ТГФ при комнатной температуре добавляли раствор ΤΒΛΡ в ТГФ (1.0 М, 0.6 мл, 0.6 ммоль) медленно. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (15-75% этилацетат в гексанах) с получением соединения 181 в виде белого твердого вещества (+/- цис-изомеров 51ю\уп) (98 мг, 46%).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (5, 1Н), 8.52 (т, 1Н), 7.53-7.39 (т, 3Н), 6.14 (5, 1Н), 5.95 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.01 (т, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 3.61-3.27 (т, 3Н), 3.19 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.02 (5, 3Н), 2.30 (5, 3Н), 1.83 (т, 1Н), 1.70-1.22 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С25Н28СШ7О48 требуется: 558.16. Получено 558.35;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 99% в виде смеси двух диастереомеров.
Промежуточное соединение 151
К раствору промежуточного соединения 146 (276 мг, 1.49 ммоль) в 6 мл диоксана и 1 мл воды при комнатной температуре добавляли азид натрия (281 мг, 4.32 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь далее охлаждали до 0°С и гасили 10 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и промывали комбинированную органическую фазу 50 мл концентрированного солевого раствора, затем сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 151 (318 мг, 85%) в виде прозрачного желтого масла, которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 4.24 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.69 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.37 (т, 2Н), 2.46 (Ьг 5, 1Н), 1.46 (5, 9Н)
- 187 023223
Соединение 182
К раствору промежуточного соединения 151 (270 мг, 1.18 ммоль) в 25 мл дихлорметана добавляли трифторуксусную кислоту (3.3 мл, 42.7 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме в течение 2 ч с получением коричневой пленки. Ее комбинировали с промежуточным соединением 73 (230 мг, 0.477 ммоль) и помещали твердую фазу в 14 мл безводного метанола. К этой смеси добавляли триэтиламин (0.33 мл, 2.36 ммоль) и нагревали смесь при 75°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (15-80% этилацетат в гексанах) с получением соединения 182 (222 мг, 82%) в виде белого твердого вещества, смеси 2 транс-изомеров.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (5, 1Н) 8.50 (5, 1Н), 7.54-7.30 (т, 3Н), 6.12 (5, 1Н), 5.95 (т, 1Н), 5.63 (й, 1Н), 4.17 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 4.00-3.83 (т, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.51 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.32 (т, 1Н), 2.31 (5, 3Н), 1.86 (т, 1Н), 1.55-1.15 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н28СШ9О48 требуется: 574.17. Получено 574.45;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.67, 99%, ~1:1 смесь диастереомеров.
Соединение 183
К раствору соединение 182 в 9 мл ТГФ при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (201 мг, 0.767 ммоль). Через 2 ч добавляли 0.5 мл воды, нагревали смесь при 65°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворители концентрировали при пониженном давлении, оставшийся осадок очищали методом препаративной ЖХВД (10-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 183 (смесь трансизомеров) в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (35 мг, 82%), после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (5, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 8.10 (5, 3Н), 7.56-7.37 (т, 3Н), 6.14 (5, 1Н), 5.96 (т, 1Н), 4.27 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 3.94 (т, 1Н), 3.69-3.56 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.04-3.02 (т, 2Н), 3.03 (5, 3Н), 2.33 (5, 1Н), 2.32(5, 3Н), 1.87 (т, 1Н), 1.68-1.21 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н28СШ9О48 требуется: 548.18. Получено 548.16;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.22, 99%, ~1:1 смесь диастереомеров.
- 188 023223
Промежуточное соединение 152
[+/-)
Ме8О2С1, 'ТЭА СН2С12. О°Сдокт
К раствору промежуточного соединения 151 (200 мг, 0.876 ммоль) и триэтиламин (0.16 мл, 1.14 ммоль) в 8 мл дихлорметана при 0°С добавляли метансульфонил хлорид (0.08 мл, 1.04 ммоль). После нагревания до комнатной температуры, реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили 15 мл воды. Смесь разделяли, водный, слой экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенную органическую фазу промывали 50 мл воды и концентрированного солевого раствора, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 152 (244 мг, 91%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
11 ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 4.96 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.80-3.45 (т, 4Н), 3.09 (5, 3Н), 1.47 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 153
коде, ЦМФ, |_|Он.Нг0 75~30 С МеОНЛТФ/НаО кт
К раствору промежуточного соединения 152 (240 мг, 0.784 ммоль) в 6 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли ацетат калия (165 мг, 1.68 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение ночи. ЖХМС анализ показал ~ 20% замещение азидо ацетата, добавляли дополнительный ацетат калия (920 мг), нагревали смесь при 90°С в течение ночи. Смесь вливали в 50 мл смеси 1:1 вода/концентрированного солевого раствора и экстрагировали водный слой этилацетатом (3x35 мл). Объединенную органическую фазу промывали 50 мл концентрированного солевого раствора, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой пленки. Пленку растворяли в 1:1:1 смеси метанол/ТГФ/вода и добавляли ЫОН-Н2О (80 мг, 1.91 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч смесь гасили насыщенным ΝΉ^Ο^) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенную органическую фазу промывали 30 мл воды и концентрированного солевого раствора, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 153 (179 мг, 50%) в виде коричневого масла в ~1:1 смеси с 152, который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
Ίΐ ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 4.35 (т, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 3.55-3.33 (т, 4Н), 2.13 (Ьг 5, 1Н), 1.46 (5, 9Н).
Соединение 184
Следуя процедуре для синтеза соединения 182, в качестве исходного брали промежуточное соеди- 189 023223 нение 153 (166 мг, 0.727 ммоль, 50% чистота), промежуточное соединение 73 (117 мг, 0.243 ммоль) и триэтиламин (0.3 мл, 2.17 ммоль), и получали соединение 184 в виде белого твердого вещества (100 мг, 73%) Хроматографии на силикагеле (20-70% этилацетат в гексанах).
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (5, 1Н) 8.49 (5, 1Н), 7.55-7.38 (т, 3Н), 6.11 (5, 1Н), 5.95 (т, 1Н), 5.74 (б, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.84 (т, 1Н), 3.60 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.33 (5, 3Н), 2.32 (т, 2Н), 1.87 (т, 1Н), 1.71-1.22 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н28СШ9О48 требуется: 574.17. Получено 574.15;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.57, 90%, ~1:1 смесь диастереомеров.
Соединение 185
Следуя процедуре для синтеза соединения 185, брали в качестве исходного соединение 184 (90 мг, 0.157 ммоль), и синтезировали соединение 185 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (73 мг, 70%) после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (5, 1Н) 8.52 (т, 1Н), 8.17 (5, 3Н), 7.54-7.35 (т, 3Н), 6.13 (5, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 4.39 (т, 1Н), 3.96-3.80 (т, 2Н), 3.79-3.61 (т, 3Н), 3.21 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 1.87 (т, 1Н), 1.72-1.22 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н28СШ9О48 требуется: 548.18. Получено 548.15;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.22, 99%, ~1:1 смесь диастереомеров.
Промежуточное соединение 154
Согласно процедуре синтеза промежуточного соединения 152, в качестве исходного брали промежуточное соединение 147 (175 мг, 0.829 ммоль), синтезировали промежуточное соединение 154 в виде желтой пленки (240 мг, 98%) и использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'II ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 5.41 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.80 (т, 2Н), 3.67 (т, 1Н), 3.44 (т, 1Н), 3.12 (5, 3Н), 1.47 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 155
Смесь промежуточного соединения 154 (300 мг, 1.03 ммоль) и азид натрия (108 мг, 1.66 ммоль) в 3 мл ДМФ нагревали при 57°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, Реакцию гасили 30 мл холодной воды, и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (1x500 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали, концентрировали с получением промежуточного соединения 155 в виде желтого кремообразного твердого вещества (190 мг, 95%), которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 6.65 (т, 1Н), 4.30 (т, 4Н), 1.48 (5, 9Н).
- 190 023223
Промежуточное соединение 156
При температуре -78°С в промежуточное соединение 155 (119 мг, 0.611 ммоль) в аппарате, предназначенном для проведения реакций при высоком давлении, добавляли жидкий аммиак (5 мл). Смесь нагревали при 80°С под давлением в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры анализ методом ЖХМС показывал завершение реакции. Смесь выпаривали, осадок растворяли в 6 мл ТГФ. Добавляли диизопропилэтиламин (0.15 мл, 0.733 ммоль), затем СΒζ-хлорид (0.100 мл, 0.68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители затем удаляли при пониженном давлении, осадок растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (М^О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок затем очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат в гексанах) с получением промежуточного соединения 156 в виде прозрачной пленки (158 мг, 73%) (смесь изомеров).
'Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7.41-7.28 (т, 5Н), 5.21 (5, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.71 (Ьг 5, 1Н), 4.40 (т, 1Н), 3.78-3.57 (т, 3Н), 3.42-3.18 (т, 2Н), 1.45 (5, 9Н).
Согласно процедуре синтеза соединения 182, в качестве исходного брали промежуточное соединение 156 (100 мг, 0.289 ммоль), затем промежуточное соединение 73 (92 мг, 0.191 ммоль) и триэтиламин (0.081 мл, 0.578 ммоль), промежуточное соединение 157 получали в виде белой пленки (25 мг, 19%) хроматографией на силикагеле (10-60% этилацетат в гексанах).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С33Н35С1Н^ требуется: 691.21. Получено 691.15.
Соединение 186
Смесь промежуточного соединения 157 (25 мг, 0.036 ммоль) и 10% палладий на угле (5 мг, 0.0047 ммоль) в 2 мл этанола и 0.9 мл этилацетата гидрогенезировали в атмосфере водорода в течение 3 ч. ЖХМС показала превращение <3%. Водород удаляли, смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок помещали в 6 мл 1:1 этилацетат/этанол, и добавляли свежий 10% палладий на угле (76 мг, 0.071 ммоль). Смесь гидрогенезировали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Водород удаляли, смесь фильтровали над целит, промыв в этаноле. Фильтрат концентрировали, оставшийся осадок очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 186 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (13 мг, 54%), после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (5, 1Н) 8.53 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.85 (т, 3Н), 3.50 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.37 (5, 3Н), 2.33 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Н), 1.91(т, 1Н), 1.67-1.27 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н29СШ8О^ требуется: 557.18. Получено 557.07; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота 5.56, 99%:
- 191 023223
Промежуточное соединение 158
Соединение 92 (306 мг, 0.590 ммоль) и ИМАР (44.1 мг, 0.361 ммоль) добавляли к раствору ЕИС1 (235 мг, 1.23 ммоль) и Ь-валин (134 мг, 0.617 ммоль) в 7 мл дихлорметана при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 158 (320 мг, 76%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С33Н44С1НО8 требуется: 718.27. Получено 718.52.
Соединение 187
Раствор хлорида водорода (4Н, 6 мл, 24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 158 (315 мг, 0.439 ммоль) в 28 мл диоксане. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали с получением соединения 187 в виде белого твердого вещества НС1 соль (259 мг, 90%).
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.19 (5, 1Н), 8.60 (5, 3Н), 8.51 (5, 1Н), 7.53-7.38 (т, 3Н), 6.17 (5, 1Н), 5.95 (т, 1Н), 5.37 (т, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 3.92 (т, 1Н), 3.66 (т, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.34 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 2.15 (5, 3Н), 1.87 (т, 1Н), 1.65-1.20 (т, 4Н), 0.99 (т, 6Н), 0.86 (т, 1Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н36С1НО,8 требуется: 618.22. Получено 618.41; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.74, 85%.
Промежуточное соединение 159
ДМФ (0.070 мл, 0.908 ммоль) медленно добавляли к суспензии 5-метил-2(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (1.01 г, 4.59 ммоль) и оксалил хлорида (1.6 мл, 18.3 ммоль) в 11 мл безводного дихлорметана. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали, сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 159 в виде желтого твердого вещества (987 мг, 90%), который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 10.2 (5, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.64 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.35 (5,
3Н).
Промежуточное соединение 160
Триэтиламин (0.58 мл, 4.16 ммоль) медленно добавляли к смеси промежуточного соединения 159 (479 мг, 2.01 ммоль) и промежуточное соединение 72 (573 мг, 2.00 ммоль) в 10 мл дихлорметана в атмосфере аргона при 0°С. Через 3 ч ЖХМС показала полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь концентрировали, сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 160 в виде желтого твердого вещества (924 мг, 92%), которое использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
- 192 023223
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С21Η24С1N5О3δ требуется: 462.13. Получено 462.32. Соединение 188
Триэтиламин (0.367 мл, 2.65 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 160 (70 мг, 0.152 ммоль) и (К)-пирролидин-3-карбонитрил гидрохлорид (175 мг, 1.32 ммоль) в 8 мл метанола при комнатной температуре. После нагревания при 70°С в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся осадок очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 188 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (58.9 мг, 61%), после лиофилизации.
'ί I ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.01 (5, 1Η) 8.53 (5, 1Η), 7.39 (т, 1Η), 7.25 (т, 1Η), 7.17 (5, 1Η), 6.13 (5, 1Η), 5.97 (т, 1Η), 3.92 (т, 1Η), 3.84-3.70 (т, 3Н), 3.47 (т, 1Η), 3.20 (т, 1Η), 3.04 (т, 1Η), 2.95 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 2.30-2.13 (т, 6Н), 1.84 (т, 1Η), 1.61 (т, 1Η), 1.57-1.22 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СаЩцСМО^ требуется: 522.22. Получено 522.37; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.77, 99%.
Соединение 189
Следуя процедуре для соединения 188, использовали промежуточное соединение 160 (75 мг, 0.163 ммоль) и получали соединение 189 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (61 мг, 63%) после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.03 (5, 1Η), 8.46 (5, 1Η), 7.42-7.15 (т, 3Η), 6.05 (5, 1Η), 5.95 (5, 1Η), 4.21 (т, 3Н), 3.43 (т, 1Η), 3.22 (т, 1Η), 3.02 (т, 1Η), 2.95 (5, 3Η), 2.32 (5, 3Η), 2.28 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Η), 2.14 (5, 3Н), 1.85(т, 1Η), 1.69-1.21 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СмЩоСГЩО^ требуется: 483.21. Получено 483.45; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.63, 97%.
Промежуточное соединение 161
Следуя процедуре для соединения 188, промежуточное соединение 161 получали в виде белого твердого вещества (81 мг, 82%) после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (1060% этилацетат/гексаны).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ требуется: 612.29. Получено 612.22.
Соединение 190
Трифторуксусную кислоту (0.35 мл, 4.58 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 161 (79 мг, 0.129 ммоль) в 5 мл дихлорметана. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, сушили в вакууме в течение 3 ч с получением соединения
- 193 023223
190 в виде белого твердого вещества (76.6 мг, 95%), соли трифторуксусной кислоты.
'ΐΐ ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.02 (5, 1Η) 8.53 (5, 1Η), 8.01 (5, 3Η), 7.39 (т, 1Η), 7.25 (т, 1Η), 7.19 (т, 1Η), 6.11 (5, 1Η), 5.97 (т,Ш), 3.85 (т, 4Н), 3.24 (т, 1Η), 3.03 (т, 1Η), 2.95 (5, 3Н), 2.33 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н), 2.29 (т, 3Н), 2.05-1.81 (т, 2Н), 1.67-1.22 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ АШСАО^ требуется: 512.24. Получено 512.20; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.10, 99%.
Промежуточное соединение 162
Следуя процедуре для соединения 188, промежуточное соединение 162 получали в виде белого твердого вещества (92 мг, 98%) после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С29Η39С1N7Ο58 требуется: 598.27. Получено 598.21.
Соединение 191
Следуя процедуре для соединения 190, через 3 ч получали соединение 191 в виде беловатого твердого вещества (88 мг, 97%), соли трифторуксусной кислоты.
'Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8.97 (5, 1Η) 8.53 (5, 1Η), 8.31 (5, 2Η), 7.38 (т, 2Η), 7.25 (т, 2Н), 7.17 (5, 1Η), 6.16 (5, 1Η), 5.98 (т, 1Η), 4.47 (т, 1Η), 4.16 (т, 1Η), 3.21 (т, 1Η), 3.04 (т, 1Η), 3.03 (5, 3Н), 2.36 (т, 1Η), 2.32 (5, 3Н), 2.23 (т, 1Η), 2.15 (5, 3Н), 1.86 (т, 1Η), 1.62-1.21 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ΟΑΟΝΑδ требуется: 498.22. Получено 498.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.03, 99%.
Соединение 192
К смеси ацетидин-3-ол гидрохлорида (4.2 г, 38.3 ммоль) и промежуточного соединения 72 (1.1 г, 3.83 ммоль) в 5 мл безводного метанола при комнатной температуре добавляли триэтиламин (10.0 мл, 76.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Растворители концентрировали при пониженном давлении, оставшийся осадок суспендировали в дихлорметане и фильтровали. Процесс повторяли дважды и концентрировали фильтрат с получением твердого вещества. Твердое вещество помещали в минимальном количестве дихлорметана и перемешивали в течение ночи. Полученный осадок фильтровали, чтобы отделить (8)-1-(6-метил-2(пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)ацетидин-3-ол в виде бледного твердого вещества (ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ АШАО требуется: 288.17. получено 288.20).
К раствору 5-амино-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (47 мг, 0.204 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляли ΗΑΤυ (88 мг, 0.231 ммоль). Через 2 ч указанное выше промежуточное соединение (55 мг, 0.203 ммоль) и триэтиламин (0.060 мл, 0.433 ммоль) добавляли последовательно и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем вливали в 20 мл ПО и 10 мл концентрированного солевого раствора, и экстрагировали три раза 30 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 60 мл 1:1 смеси вода:концентрированный солевой раствор, сушили ^^ОД фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 192 (41 мг, 46%) в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
- 194 023223 !Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8.84 (к, 1Η) 8.44 (т, 1Η), 7.24-7.11 (т, 2Н), 6.82 (т, 1Η), 6.74 (к, 2Н), 6.08 (к, 1Η), 5.93 (й, 1Η), 4.77 (т, 1Η), 4.50 (т, 1Η), 4.39 (т, 2Н), 3.94 (т, 2Н), 3.21 (т, 1Η), 3.02 (т, 1Η), 2.89 (к, 3Н), 2.33 (т, 1Η), 2.13 (к, 3Н), 1.82 (т, 1Η), 1.65-1.11 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СиЩэСМО^ требуется: 500.20. Получено 500.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.09, 88%.
Соединение 193
Морфолин промежуточного соединения (приготовляли в первом шаге синтеза морфолина промежуточного соединения 65) (1.0 г, 3.11 ммоль) помещали в 15 мл этанол и помещали в запечатанный реакционный сосуд, ацетидин (2.1 мл, 31.1 ммоль) добавляли сосуд запечатывали и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% метанол в этилацетат) с получением ^)-4-(5-(ацетидин-1-ил)-2(пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин в виде твердого вещества (850 мг, 80%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^ЩО требуется: 343.22. Получено 343.30
Следуя процедуре для соединения 192, использование промежуточного соединения описанного выше (^)-4-(5-(ацетидин-1-ил)-2-(пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин), (50 мг, 0.146 ммоль), соединение 193 получали в виде беловатого твердого вещества (41 мг, 42%), соли трифторуксусной кислоты.
!Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 8.71 (к, 1Η), 7.09 (т, 1Η), 6.72 (т, 1Η), 6.58 (т, 1Η), 6.07 (к, 1Η), 5.90 (т, 1Η), 5.34 (к, 2Н), 4.13 (т, 4Н), 3.75 (т, 7Η), 3.40 (т, 1Η), 3.08 (т, 1Η), 2.92 (к, 3Н), 2.34 (т, 2Н), 2.09 (т, 1Η), 1.81 (т, 1Η), 1.69-1.28 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СаЩЮГЩО^ требуется: 555.24. Получено 555.24; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.30, 96%.
Соединение 194
Морфолин промежуточного соединения (получаемого на первом шаге синтеза морфолин промежуточного соединения 65) (1.0 г, 3.11 ммоль) помещали в 15 мл этанола и помещали в запечатанный реакционный сосуд. Добавляли ацетидин (2.1 мл, 31.1 ммоль), сосуд запечатывали и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% метанол в этилацетат) с получением ^)-4-(5-(ацетидин-1-ил)-2(пиперидин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)морфолин в виде твердого вещества (850 мг, 80%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С18Щ6ЩО требуется: 343.22. Получено 343.30.
Следуя процедуре для соединения 192, использовали промежуточное соединение, описанное выше (46 мг, 0.134 ммоль), и получали соединение 194 в виде беловатого твердого вещества (45 мг, 50%), соли трифторуксусной кислоты.
!Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.02 (к, 1Η), 7.29 (т, 2Η), 7.09 (т, 1Η), 6.10 (к, 1Η), 5.92 (т, 1Η), 5.35 (к, 1Η), 4.17 (т, 4Н), 3.77 (т, 6Н), 3.37 (т, 1Η), 3.12 (т, 1Η), 2.99 (к, 3Η), 2.37 (т, 2Н), 2.32 (т, 3Н), 2.18 (т, 1Η), 1.89 (т, 1Η), 1.65-1.32 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ САСВД требуется: 554.24. Получено 554.23; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.34, 98%.
- 195 023223
Соединение 195
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали соединение 195 в виде палевого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (31 мг, 67%) после промывания осадка водой.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (з, 1Н), 8.53 (з, 1Н), 7.55-7.27 (т, 3Н) 6.15 (з, 1Н), 5.96 (т, 1Н),
3.93 (т, 1Н), 3.85-3.71 (т, 3Н), 3.49 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.03 (з, 3Н), 2.34 (т, 1Н), 2.32 (з, 3Н), 2.17 (т, 1Н), 1.87(т, 1Н), 1.66-1.20 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н28С1Н7О38 требуется: 542.17. Получено 542.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.16, 92%.
Соединение 196
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали соединение 196 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 82%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.20 (з, 1Н) 8.55 (з, 1Н), 7.52-7.38 (т, 3Н), 6.18 (з, 1Н), 5.95 (б, 1Н), 4.60 (т, 2Н), 4.06 (т, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.04 (з, 3Н), 2.46-2.39 (т, 2Н), 2.38 (з, 3Н), 2.29 (т, 1Н), 1.67-1.20 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н27С1Р2Ы6О38 требуется: 553.15. Получено 553.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.96, 99%.
Соединение 197
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, получали соединение 197 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (37.5 мг, 66%), после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.25 (з, 1Н), 8.47 (з, 1Н), 7.54-7.35 (т, 3Н), 6.06 (з, 1Н), 5.96 (т, 1Н),
3.98 (т, 2Н), 5.00 (Ьг з, 1Н), 3.86 (т, 2Н), 3.49 (т, 2Н), 3.19 (т, 1Н), 3.08 (т, 1Н), 3.04 (з, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 2.32 (з, 3Н), 1.85 (т, 1Н), 1.66-1.27 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н29С1Ы6О58 требуется: 549.16. Получено 549.10; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.30, 98%.
Соединение 198
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали соединение 198 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (20.4 мг, 46%), после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.25 (з, 1Н) 8.44 (з, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 6.05 (з, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 3.85-3.38 (т, 5Н), 3.17 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.02 (з, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 2.32 (з, 5Н), 1.98-1.80 (т,
- 196 023223
2Н), 1.67-1.59 (т, 3Н), 1.55-1.22 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н31СШ6О48 требуется: 547.18. Получено 547.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.78, 92%. Соединение 199
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали соединение 199 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (34 мг, 56%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.25 (5, 1Н), 8.69 (т, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 8.53 (т, 1Н), 8.49 (т, 1Н), 7.557.37 (т, 3Н), 6.08 (5, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.89-3.72 (т, 3Н), 3.70 (т, 1Н), 3.19 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.35-2.30 (т, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 2.16 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.66-1.23 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н31СШ8О38 требуется: 595.19. Получено 595.20; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.64, 99%.
Соединение 200
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 200 в виде желтой твердой пленки, соль трифторуксусной кислоты (11 мг, 13%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (5, 1Н) 8.53 (5, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.85 (т, 3Н), 3.50 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.37 (5, 3Н), 2.33 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Н), 1.91(т, 1Н), 1.67-1.27 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н28СШ7О38 требуется: 542.17. Получено 542.11; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.44, 97%.
Промежуточное соединение 163
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали промежуточное соединение 163 в виде белого твердого вещества (79 мг, 89%) после хроматография на силикагеле (10-50% этилацетат в гексанах).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С31Н40СШ7О58 требуется: 658.25. Получено 658.22.
Соединение 201
Следуя процедуре для соединения 190, в качестве исходного брали промежуточное соединение 163 (78 мг, 0.118 ммоль), и получали соединение 201 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (76 мг, 96%) после сушки в вакууме.
- 197 023223
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.24 (5, 1Н) 8.51 (5, 1Н), 8.09 (5, 3Н), 7.53-7.37 (т, 3Н), 6.12 (5, 1Н),
5.94 (5, 1Н), 4.14 (т, 1Н), 4.01 (т, 1Н), 3.91 (т, 1Н), 3.42 (т, 2Н), 3. 3.21 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.02 (5, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 2.32 (5, 3Н), 1.84 (т, 1Н), 1.65-1.22 (т, 4Н), 1.02 (т, 1Н), 0.78 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н32СШ7О38 требуется: 557.20. Получено 557.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.60, 99%.
Промежуточное соединение 164
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали промежуточное соединение 164 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (79 мг, 89%). После препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С29Н38СШ7О58 требуется: 632.23. Получено 632.52.
Следуя процедуре для соединения 190, использование промежуточного соединения 164, соединение 202 получали в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (69 мг, 98%) после сушки в вакууме.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.24 (5, 1Н) 8.52 (5, 1Н), 8.08 (5, 3Н), 7.55-7.38 (т, 3Н), 6.13 (5, 1Н),
5.95 (т, 1Н), 3.90 (т, 2Н), 3.81-3.60 (т, 2Н), 3.21 (т, 1Н), 3.04-3.00 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.39-2.13 (т, 2Н), 2.33 (5, 3Н), 2.08-1.80 (т, 2Н), 1.69-1.21 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н30СШ7О38 требуется: 532.18. Получено 532.42; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.28, 98%.
Промежуточное соединение 165
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали промежуточное соединение 165 в виде белого твердого вещества (75 мг, 82%) после хроматографии на силикагеле (5-60% этилацетат в гексанах).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С30Н40СЩ7О58 требуется: 646.25. Получено 646.17.
Следуя процедуре для соединения 190, брали в качестве исходного промежуточное соединение 165, соединение 203 получали в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (72 мг, 97%) после сушки в вакууме.
- 198 023223 'ίί ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (к, 1Н) 8.58 (к, 1Н), 7.71 (к, 3Н), 7.53-7.30 (т, 3Н), 6.13 (к, 1Н),
5.98 (ά, 1Н), 4.52 (т, 1Н), 3.81-3.43 (т, 5Н), 3.21 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.04 (к, 3Н), 2.36 (т, 1Н), 2.33 (к, 3Н), 2.05-1.71 (т, 4Н), 1.67-1.20 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н32С1№7О38 требуется: 546.20. Получено 546.10; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.88, 99%.
Соединение 204
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 204 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (51 мг, 96%) после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.23 (к, 1Н) 8.53 (к, 1Н), 7.52 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 6.15 (к, 1Н), 5.97 (к, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.85 (т, 3Н), 3.50 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.04 (к, 3Н), 2.37 (к, 3Н), 2.33 (т, 2Н), 2.20 (т, 1Н), 1.91(т, 1Н), 1.67-1.27 (т, 4Н), 1.06 (к, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С;,Н3-С1\..О38 требуется: 531.19. Получено 531.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.74, 98%.
Соединение 205
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 205 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (61 мг, 72%) после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (к, 1Н) 8.53 (ά, 1Н), 7.52-7.36 (т, 3Н), 6.13 (к, 1Н), 5.96 (т, 1Н), 4.58 (т, 1Н), 4.04 (т, 1Н), 3.83 (т, 2Н), 3.62 (т, 1Н), 3.20 (т, 1Н), 3.04 (т, 1Н), 3.03 (к, 3Н), 2.37 (т, 2Н),
2.32 (к, 3Н), 2.04 (т, 1Н), 1.86 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н), 1.49 (к, 3Н), 1.47 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С;..Н3 С1\ О38 требуется: 556.18. Получено 556.45; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.29, 99%.
Соединение 206
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 206 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (80 мг, 89%) после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.41 (к, 1Н), 9.23 (к, 1Н) 8.58 (к, 1Н), 7.54-7.35 (т, 3Н), 6.17 (к, 1Н), 5.97 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 3.85-3.58 (т, 5Н), 3.33 (т, 1Н), 3.23 (т, 2Н), 3.11 (т, 1Н), 3.04 (к, 3Н), 2.36 (т, 1Н), 2.32 (к, 3Н), 2.16 (т, 1Н), 2.04-1.73 (т, 9Н), 1.63 (т, 1Н), 1.52-1.21 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С;.Н38С1\ О38 требуется: 600.24. Получено 600.16; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.35, 98%.
- 199 023223
Соединение 207
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 207 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (37 мг, 85%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.25 (5, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 7.31 (т, 4Н), 7.23 (т, 1Н), 6.08 (5, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.80 (т, 2Н), 3.68 (т, 1Н), 3.42 (т, 1Н), 3.21 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.34 (5, 3Н), 2.31 (т, 2Н), 1.98-1.81 (т, 2Н), 1.61 (т, 1Н), 1.57-1.25 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С30Н33С1Ы6О38 требуется: 593.20. Получено 593.37; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.77, 99%.
Соединение 208
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, соединение 208 получали в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (49 мг, 84%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.24 (5, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 6.94 (т, 3Н), 6.06 (5, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 5.09 (т, 1Н), 4.11-3.62 (т, 3Н), 3.19 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.34 (5, 3Н), 2.31 (т, 1Н), 1.86 (т, 3Н), 1.91(т, 1Н), 1.62-1.23 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С30Н33С1Ы6О48 требуется: 609.20. Получено 609.16; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.99, 99%.
Соединение 209
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, соединение 209 получали в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (36 мг, 63%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.24 (5, 1Н) 8.64 (ά, 1Н), 8.49 (ά, 1Н), 8.01 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.557.40 (т, 3Н), 6.08 (5, 1Н), 5.94 (т, 1Н), 4.35 (т, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 3.92-3.81 (т, 3Н), 3.69 (т, 1Н), 3.10 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.35 (т, 1Н), 2.34 (5, 3Н), 2.15 (т, 1Н), 1.81 (т, 1Н), 1.65-1.22 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+НГ С29Н32С1НО38 требуется: 594.20. Получено 594.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.86, 98%.
Соединение 210
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, и получали соединение 210 в виде белого твердого вещества (67 мг, 86%) после очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле (15-90% этилацетат в гексанах).
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.26 (5, 1Н) 8.49 (5, 1Н), 7.55-7.30 (т, 3Н), 6.08 (5, 1Н), 5.96 (5, 1Н),
- 200 023223
4.66 (т, 1Н), 4.41 (т, 1Н), 3.72 (т, 1Н), 3.54 (т, 2Н), 3.34 (т, 1Н), 3.18 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.36 (т, 1Н),
2.32 (5, 3Н), 1.97-1.86 (т, 5Н), 1.74 (т, 1Н), 1.62-1.27 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н31С1Ы6О48 требуется: 547.18. Получено 547.11; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.22, 99%.
Промежуточное соединение 166
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73, промежуточное соединение 166 получали в виде белого твердого вещества (87 мг, 81%) методом колоночной хроматографии на силикагеле (20-100% этилацетат/гексаны).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С30Н40С1Ы7О68 требуется: 662.24. Получено 662.19.
Соединение 211
Следуя процедуре для соединения 190, в качестве исходного брали промежуточное соединение 166 (85 мг, 0.128 ммоль) и получали соединение 211 в виде розового твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (48 мг, 55%) после сушки в вакууме.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.22 (5, 1Н) 8.59 (5, 1Н), 8.06 (5, 3Н), 7.54-7.38 (т, 3Н), 6.14 (5, 1Н), 5.97 (т, 1Н), 4.53 (т, 1Н), 3.81 (т, 3Н), 3.61 (т, 1Н), 3.49 (т, 2Н), 3.21 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 3.04 (5, 3Н), 2.41-2.35 (т, 2Н), 2.31 (5, 3Н), 1.97-1.87 (т, 2Н), 1.65-1.21 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н32С1Ы7О48 требуется: 562.19. Получено 562.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.38, 95%.
Соединение 212
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 212 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (35 мг, 59%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.19 (5, 1Н) 8.50 (й, 1Н), 8.37 (й, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 7.54-7.38 (т, 4Н),
6.15 (5, 1Н), 5.96 (т, 1Н), 4.72 (т, 3Н), 4.23 (т, 3Н), 3.21 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.03 (5, 3Н), 2.33 (т, 1Н),
2.16 (5, 3Н), 1.87 (т, 1Н), 1.67-1.18 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н30С1Ы7О48 требуется: 596.18. Получено 596.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.87, 99%.
Соединение 213
Следуя процедуре для соединения 188, в качестве исходного брали промежуточное соединение 73 (62 мг, 0.129 ммоль) и получали соединение 213 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (45 мг, 54%) после лиофилизации.
- 201 023223 'ΐ I ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.20 (5, 1Н) 8.43 (5, 1Н), 7.53-7.37 (т, 3Н), 6.08 (5, 1Н), 5.93 (т, 1Н), 4.24 (т, 2Н), 3.99 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.19 (т, 1Н), 3.05 (т, 1Н), 3.02 (5, 3Н), 2.73 (т, 1Н), 2.31 (т, 1Н), 2,14 (5, 3Н), 2.12 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н), 1.65-1.22 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н29СШ6О48 требуется: 533.17. Получено 533.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.45, 99%.
Промежуточное соединение 167
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали промежуточное соединение 167 в виде белого твердого вещества, (84 мг, 93%) хроматографии на силикагеле (10-90% этилацетат в гексанах).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С29Н38СЩ7О58 требуется: 632.23. Получено 632.13.
Следуя процедуре для соединения 190, в качестве исходного брали промежуточное соединение 167 (80 мг, 0.127 ммоль) и получали соединение 214 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (80 мг, 98%) после сушки в вакууме.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.21 (5, 1Н) 8.46 (5, 1Н), 7.80 (5, 3Н), 7.52-7.31 (т, 3Н), 6.11 (5, 1Н),
5.95 (т, 1Н), 4.93 (т, 2Н), 4.30 (т, 2Н), 4.02 (т, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.11 (т, 2Н), 3.03 (5, 3Н), 2.88 (т, 1Н),
2.32 (т, 1Н), 2.14 (5, 3Н), 1.86 (т, 1Н), 1.71-1.22 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н30СШ7О38 требуется: 532.18. Получено 532.09; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.15, 99%.
Соединение 215
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 215 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (64 мг, 73%) после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.17 (5, 1Н) 8.67 (5, 1Н), 7.52-7.37 (т, 3Н), 6.35 (5, 1Н), 5.99 (т, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 3.21-3.08 (т, 4Н), 3.04 (5, 3Н), 2.38 (т, 1Н), 2.21 (5, 3Н), 1.99 (т, 2Н), 1.88(т, 3Н), 1.63-1.22 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н30СШ7О38 требуется: 556.18. Получено 556.45; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.60, 97%.
Промежуточное соединение 168
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали промежуточное соединение 168 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (86 мг, 88%) после лиофилизации.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С30Н40СЩ7О58 требуется: 646.25. Получено 646.46.
- 202 023223
Следуя процедуре для соединения 187, в качестве исходного брали промежуточное соединение 168 (78 мг, 0.120 ммоль) и получали соединение 216 в виде белого твердого вещества, соли соляной кислоты (68 мг, 97%)
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.18 (к, 1Η) 8.67 (к, 1Η), 8.25 (к, 3Η), 7.55-7.38 (т, 3Η), 6.32 (к, 1Η),
5.98 (т, 1Η), 3.79 (т, 2Н), 3.65 (т, 0.5Н), 3.46 (т, 0.5Н), 3.22 (т, 2Н), 3.04 (к, 3Н), 2.89 (т, 2Н), 2.36 (т, 1Н), 2.21 (к, 3Н), 2.01 (т, 2Н), 1.88 (т, 1Η), 1.75-1.27 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С25Ηз2С1N7Οз8 требуется: 546.20. Получено 546.41; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.50, 98%.
Соединение 217
Следуя процедуре для соединения 188, в качестве исходного брали промежуточное соединение 73 (61.2 мг, 0.131 ммоль) и получали соединение 217 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (69 мг, 80%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.19 (к, 1Η), 8.63 (к, 1Η), 7.54-7.37 (т, 3Н), 6.29 (к, 1Η), 5.98 (т, 1Η), 3.65 (т, 2Н), 3.49 (т, 1Η), 3.21 (т, 1Η), 3.05 (т, 1Η), 3.04 (к, 3Н), 2.87 (т, 1Η), 2.70 (т, 1Η), 2.37 (т, 1Н), 2.21 (к, 3Н), 2.20 (т, 1Η), 1.94-1.77 (т, 3Н), 1.72-1.25 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ требуется: 547.18. Получено 547.40;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.78, 99%.
Соединение 218
Следуя процедуре для соединения 188, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и получали соединение 218 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты (58 мг, 67%) после лиофилизации.
Ή ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.14 (к, 1Η) 8.59 (к, 1Η), 7.49-7.32 (т, 3Η), 6.25 (к, 1Η), 5.94 (т, 1Η), 4.85 (Ъг к, 1Η), 3.64 (т, 1Η), 3.52 (т, 2Н), 3.16 (т, 1Η), 2.99 (к, 3Η), 2.97-2.85 (т, 2Н), 2.37 (к, 3Н), 2.31 (т, 1Η), 2.16 (к, 3Н), 1.79 (т, 3Н), 1.62-1.18 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ε^αΝ^δ требуется: 547.18. Получено 547.45; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 6.53, 99%.
Промежуточное соединение 169
2-Амино-5-хлоробензойная кислота (82 мг, 0.48 ммоль), ΗЛΤυ (228 мг, 0.6 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 130 (120 мг, 0.3 ммоль) и триэтиламин (0.17 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали ме- 203 023223 тодом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 169 (выход 134 мг, 81%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н36С1Ы7О3 требуется: 554.26. Получено 554.18; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.00, 98%.
Промежуточное соединение 170
Промежуточное соединение 169 (40 мг, 0.072 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли циклопропан хлорид карбоновую кислоту (9.1 мг, 0.087 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 170 (выход 25 мг, 64%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С32Н40С1Ы7О4 требуется: 622.28. Получено 622.06; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.83, 98%.
Соединение 219
Промежуточное соединение 170 (25 мг, 0.04 ммоль) растворяли в ДХМ (0.2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли фосфорную кислоту (7.9 мг, 0.08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 219 (выход 6 мг, 24%).
'Н ЯМР (С1ГО1Г 400 МГц): δ 8.19 (5, 1Н), 7.34 (Ь5, 2Н), 5.93-5.82 (т, 2Н), 5.39 (5, 1Н), 3.91-3.89 (т, 4Н), 3.80-3.69 (т, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 2.06-1.84 (т, 4Н), 1.73-1.48 (т, 5Н), 0.88-0.80 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С27Н32С1Ы7О2 требуется: 522.23. Получено 522.08; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.02, 98%.
Промежуточное соединение 171
Промежуточное соединение 169 (40 мг, 0.072 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли метил хлороформат (328 мг, 3.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 171 (выход 31 мг, 79%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С30Н38С1Ы7О5 требуется: 612.26. Получено 612.08; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.96, 98%.
- 204 023223
Соединение 220
Промежуточное соединение 171 (30 мг, 0.05 ммоль) растворяли в ДХМ (0.2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли фосфорную кислоту (9.6 мг, 0.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 220 (выход 16 мг, 53%).
'II ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.31-8.21 (т, 1Н), 7.33-7.28 (т, 2Н), 5.98-5.85 (т, 2Н), 3.92-3.88 (т, 4Н), 3.77-3.73 (т, 3Н), 3.68 (5, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 2.09-2.07 (т, 1Н), 1.90 (Ь5, 1Н), 1.64-1.44 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н30С1НО3 требуется: 512.21. Получено 512.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.24, 98%.
Промежуточное соединение 172
2-Амино-5-метилбензойную кислоту (316 мг, 2.09 ммоль), НАТИ (992 мг, 2.61 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 72 (500 мг, 1.74 ммоль) и триэтиламин (0.7 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 172 (выход 320 мг, 42%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С^Н^аНО требуется: 384.15. Получено 383.99; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.00, 98%.
Промежуточное соединение 173
Промежуточное соединение 172 (320 мг, 0.84 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли ацетил хлорид (78 мг, 1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 173 (выход 305 мг, 86%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н24СШ5О2 требуется: 426.16. Получено 425.89; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.40, 98%.
Соединение 221
Промежуточное соединение 173 (35 мг, 0.09 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 3-гидроксиацетидин НС1 соль (100 мг, 0.9 ммоль) и триэтиламин (184 мг, 1.82 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 221 (выход 23 мг, 65%).
'II ЯМР (С1);(О1). 400 МГц): δ 8.75-8.71 (т, 1Н), 8.13-7.96 (т, 2Н), 7.22-7.05 (т, 2Н), 6.20-6.13 (т,
- 205 023223
1Η), 4.78-4.65 (т, 1Η), 4.52-4.43 (т, 2Н), 4.18-4.05 (т, 2Н), 2.43-2.25 (т, 4Н), 2.18 (к, 3Н), 2.16 (к, 3Н), 2.05 (к, 3Н), 1.75-1.23 (т, 5Η).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С^ЩоСМО;, требуется: 463.24. Получено 463.03; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.27, 98%.
Промежуточное соединение 174
Промежуточное соединение 173 (30 мг, 0.06 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 3-Ьос-аминоацетидин (11 мг, 0.18 ммоль) и триэтиламин (60 и1). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением промежуточного соединения 174 (выход 30 мг, 75%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С30Η39N7Ο4 требуется: 562.31. Получено 562.16; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.27, 98%.
Соединение 222
Промежуточное соединение 174 (10 мг, 0.018 ммоль) растворяли в ДХМ (0.2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли фосфорную кислоту (3.6 мг, 0.036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 5 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 222 (выход 3.5 мг, 43%).
'II ЯМР (С1ХО1). 400 МГц): δ 8.72 (Ьк, 1Η), 7.30-7.25 (т, 3Η), 6.03 (к, 1Η), 4.63-4.32 (т, 3Н), 3.553.42 (т, 1Η), 3.22-3.13 (т, 1Η), 2.39 (к, 3Н), 2.34-1.92 (т, 4Н), 2.17 (к, 3Η), 2.14 (к, 3Н), 1.73-1.56 (т, 5Η).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С25ЩЩ7О2 требуется: 462.25. Получено 462.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.24, 98%.
Промежуточное соединение 175
2-Амино-5-хлоробензойная кислота (343 мг, 2.0 ммоль), ΗΑΤυ (1. 22 г, 3.2 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 72 (400 мг, 1.6 ммоль) и триэтиламин (0.9 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 175 (выход 320 мг, 42%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ВДА^О требуется: 404.10. Получено 403.99; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.56, 98%.
Промежуточное соединение 176
Промежуточное соединение 175 (30 мг, 0.07 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли ацетил хлорид (8.7 мг, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали
- 206 023223 методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 176 (выход 25 мг, 76%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С21Η21С12N5О2 требуется: 446.11. Получено 445.84; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.43, 98%.
Соединение 223
Указанное в названии соединение получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 222 с тем отличием, что брали в качестве исходного промежуточное соединение 176 и использовали (З)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат.
'Н ЯМР (СП3ОП. 400 МГц): δ 8.28 (Ь5, 2Η), 7.48-7.45 (т, 2Η), 6.05 (Ь5, 1Η), 4.03-3.85 (т, 2Н), 3.843.59 (т, 2Н), 3.42-3.18 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 2.14 (5, 3Н), 2.01-1.94 (т, 2Н), 1.71-1.56 (т, 4Н), 1.46-1.31 (т, 3Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С25Η30С1N7О2 требуется: 496.21. Получено 496.08; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.14, 98%.
Соединение 224
Промежуточное соединение 176 (25 мг, 0.06 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 3-гидроксиацетидин ΗΟ соль (12 мг, 0.11 ммоль) и триэтиламин (24 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 224 (выход 23 мг, 85%).
'II ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8.19 (5, 1Η), 7.45-7.38 (т, 2Н), 6.04-5.94 (т, 2Н), 4.67-4.64 (т, 1Η), 4.52 (1, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.09 (йй, 1=4.0, 9.6 Гц, 2Η), 3.43-3.02 (т, 3Н), 2.43-2.20 (т, 1Η), 2.24 (5, 3Н), 2.14 (5, 3Н), 1.96 (Ь5, 3Н), 1.55-1.54 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^СШ^ требуется: 483.18. Получено 483.05; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.30, 98%.
Промежуточное соединение 177
2-Амино-5-метилбензойную кислоту (84 мг, 0.56 ммоль), ΗΑΤυ (266 мг, 0.7 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 72 (100 мг, 0.35 ммоль) и триэтиламин (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 177 (выход 42 мг, 36%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^аЩО требуется: 384.87. Получено 384.80; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.76, 98%.
Промежуточное соединение 178
Промежуточное соединение 177 (42 мг, 0.11 ммоль) растворяли в ацетидине (1 мл). Реакционную
- 207 023223 смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением промежуточного соединения 178 (выход 40 мг, 91%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С23Н28^О требуется: 405.23. Получено 405.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.40, 98%.
Соединение 225
Промежуточное соединение 178 (30 мг, 0.07 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли метансульфонил хлорид (171 мг, 1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 225 (выход 11 мг, 32%).
'Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 9.38 (5, 0.5Н), 8.62 (5, 0.5Н), 7.48 (й, 1=7.2 Гц, 0.5Н), 7.40-7.21 (т, 2Н), 7.05 (й, 1=7.2 Гц, 0.5Н), 6.22 (й, 1=4.0 Гц, 0.5Н), 6.03 (5, 0.5Н), 4.38-4.25 (т, 1Н), 3.38-3.21 (т, 2Н), 2.402.25 (т, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.19 (5, 3Н), 2.12-1.85 (т, 5Н), 1.48-1.21 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н3Я6О38 требуется: 483.21. Получено 483.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.79, 98%.
Промежуточное соединение 58 (80 мг, 0.21 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл), затем добавляли НС1 (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворители удаляли роторным испарением и добавляли осадок к раствору 5-хлор-2метансульфонамидобензойной кислоты (72 мг, 0.29 ммоль), НАТИ (138 мг, 0.36 ммоль) в ДМФ (3 мл). К указанной выше реакционной смеси добавляли триэтиламин (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным солевым раствором (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органические растворители выпаривали, растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 1-Ьос-пиперазин (18 мг, 0.09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 226 (выход 32 мг, 23%).
'II ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 7.50 (Ь5, 1Н), 7.28 (Ь5, 2Н), 6.14 (Ь5, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 3.60-3.41 (т, 7Н), 2.98-2.85 (т, 3Н), 2.22 (Ь5, 1Н), 1.92-1.85 (т, 2Н), 1.66-1.48 (т, 4Н), 1.41 (5, 9Н), 1.17 (5, 3Н), 1.040.78 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С31Н40СЩ7О58 требуется: 658.25. Получено 658.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.93, 98%.
Промежуточное соединение 179
Промежуточное соединение 56 (30 мг, 0.06 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем (8)-3-(Ьос- 208 023223 амино)пирролидин (12 мг, 0.06 ммоль) добавляли к указанному выше соединению. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали с помощью колонки СотЫЛазН с получением промежуточного соединения 179 (выход 35 мг, 90%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н35С12Н О,8 требуется: 652.18. Получено 652.01; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.90, 98%.
Соединение 227
Промежуточное соединение 179 (25 мг, 0.04 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли ацетидин (0.5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. К указанному выше раствору добавляли НС1 (0.5 мл), реакционную смесь нагревали при 50° в течение 10 мин. Реакцию гасили ЫаНСО3 (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Удаляли органические растворители роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 227 (выход 17 мг, 17%).
Ή ЯМР (0)6)1), 400 МГц): δ 7.39-7.37 (т, 1Н), 7.25-7.21 (т, 2Н), 6.89-6.88 (т, 1Н), 4.13-6.05 (т, 1Н), 4.80-3.88 (т, 5Н), 3.58-3.31 (т, 2Н), 2.77 (з, 3Н), 2.41-2.26 (т, 2Н), 2.24-2.20 (т, 2Н), 1.88-1.68 (т, 4Н), 1.68-1.48 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С26Н33С1Ы8О38 требуется: 573.21. Получено 573.22; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.10, 98%.
Промежуточное соединение 180
Промежуточное соединение 56 (30 мг, 0.06 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 4-(Ы-Вос-амино)пиперидин (12 мг, 0.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли ацетидин (0.5 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали с помощью колонки СотЬШазН с получением промежуточного соединения 180 (выход 25 мг, 62%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С32Н43С1Ы8О58 требуется: 687.28. Получено 687.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.78, 98%.
Соединение 228
Указанное в названии соединение 228 получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 224, брали в качестве исходного промежуточное соединение 66.
- 209 023223 'ΐΐ ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.55 (Ь5, 2Η), 7.31-7.20 (т, 2Η), 6.24-6.13 (т, 1Η), 3.94-3.60 (т, 6Н), 3.29-3.14 (т, 3Н), 2.97-2.85 (т, 5Н), 2.39 (5, 3Η), 2.20 (Ь5, 2Η), 1.93 (Ь5, 2Η), 1.68-1.42 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ΑΗΑ1ΝΑ8 требуется: 613.20. Получено 613.18; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.55, 98%.
Соединение 229
Указанное в названии соединение 229 получали способом, аналогичным способу, описанному для промежуточного соединения 180, с той разницей, что брали в качестве исходного промежуточное соединение 56 и промежуточное соединение 147. У промежуточного соединения 147 предварительно удаляли защиту группы трет-бутоксикарбонила, как описано в процедуре приготовления соединения 179.
'II ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.85 (Ь5, 2Η), 7.38-7.20 (т, 2Η), 6.32-6.17 (т, 1Η), 4.54-4.42 (т, 4Н), 4.24-4.10 (т, 2Н), 3.85-3.65 (т, 4Н), 2.45 (5, 3Н), 2.25 (Ь5, 2Η), 1.98 (Ь5, 2Η), 1.76-1.62 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ АШСШюО^ требуется: 615.19. Получено 615.10; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.85, 98%.
Смесь изомеров соединения 229 (35 мг, 0.057 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли трифенил фосфин (22 мг, 0.085 ммоль), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к указанному выше соединению добавляли воду (1 мл) и нагревали при 75° в течение ночи. Удаляли растворители роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 230 в виде смеси транс-изомеров (выход 18.0 мг, 54%).
'Η ЯМР (С1ТО1Т 400 МГц): δ 7.83 (Ь5, 2Η), 7.35-7.22 (т, 2Η), 6.41-6.24 (т, 1Η), 4.35-4.32 (т, 4Н), 4.21-4.11 (т, 2Н), 3.80-3.62 (т, 4Н), 2.48 (5, 3Η), 2.21 (Ь5, 2Η), 1.90 (Ь5, 2Η), 1.74-1.60 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ ΟδΗ^ΟΝΑδ требуется: 589.20. Получено 589.18; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.07, 98%.
- 210 023223
Соединение 231
Указанное в названии соединение 231 получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 220 из промежуточного соединения 73 и коммерчески доступного (К)-трет-бутил пиперидин3-илкарбамата.
Ή ЯМР (С1УО1/ 400 МГц): δ 8.82 (Ь5, 1Н), 7.65-7.42 (т, 3Н), 6.25 (5, 1Н), 6.21-6.13 (т, 1Н), 3.823.78 (т, 1Н), 3.56-3.43 (т, 3Н), 3.28-2.95 (т, 2Н), 2.92 (5, 3Н), 2.35 (5, 3Н), 2.18-1.95 (т, 3Н), 1.83-1.62 (т, 5Н), 1.38-1.15 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н32СШ7О38 требуется: 546.20. Получено 546.20; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.41, 98%.
Соединение 232
Указанное в названии соединение 232 получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 231, брали в качестве исходного промежуточное соединение 73 и (К)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат.
Ή ЯМР (С1УО1/ 400 МГц): δ 8.62 (5, 1Н) 8.52 (5, 1Н), 7.65-7.40 (т, 4Н), 6.13 (5, 1Н), 6.05-5.95 (т, 1Н), 3.95-3.86 (т, 2Н), 3.81-3.60 (т, 2Н), 3.58 (Ь5, 1Н), 3.04-3.00 (т, 1Н), 2.98 (5, 3Н), 2.39-2.13 (т, 2Н), 2.33 (5, 3Н), 2.07-1.85 (т, 2Н), 1.68-1.48 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н30СШ7О38 требуется: 532.18. Получено 532.18; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.59, 98%.
Соединение 233
Промежуточное соединение 180 (10 мг, 0.015 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли НС1 (0.5 мл), реакционную смесь нагревали при 50° в течение 10 мин. Реакцию гасили NаНСО3 (5 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Удаляли органические растворители роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 233 (выход 8.0 мг, 94%).
Ή ЯМР (С1УО1/ 400 МГц): δ 7.36-7.23 (т, 3Н), 5.96-5.89 (т, 2Н), 5.18 (5, 1Н), 4.19 (й, 1=10.8 Гц, 2Н), 4.04-3.95 (т, 4Н), 3.26-3.21 (т, 1Н), 2.91-2.83 (т, 3Н), 2.84 (5, 3Н), 2.34-2.30 (т, 3Н), 2.13 (Ь5, 1Н), 1.97-1.91 (т, 3Н), 1.60-1.38 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С27Н35СШ8О38 требуется: 587.22. Получено 587.24; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.07, 98%.
- 211 023223
Промежуточное соединение 181
Вос-аминоуксусную кислоту (15 мг, 0.08 ммоль), НАТИ (38 мг, 0.1 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли соединение 45 (30 мг, 0.05 ммоль) и триэтиламин (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 181 (выход 16 мг, 42%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С20Н22СШ5О требуется: 729.29. Получено 729.17; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.86, 98%.
Соединение 234
Промежуточное соединение 181 (10 мг, 0.014 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли НС1 (0.5 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили NаΗСО3 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Удаляли органические растворители роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 234 (выход 7.7 мг, 90%).
Ή ЯМР (СП3ОО, 400 МГц): δ 7.41-7.32 (т, 4Н), 6.20-5.95 (т, 1Н), 4.32 (ΐ, 1=6.4 Гц, 4Н), 3.96-3.79 (т, 8Н), 3.66 (Ъ5, 2Н), 2.96 (5, 3Н), 2.48 (Ъ5, 2Н), 2.25-1.91(т, 4Н), 1.66-1.59 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С29Н37СШ8О48 требуется: 629.23 Получено 629.18; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 1.87, 98%.
Соединение 235
Промежуточное соединение 73 (50 мг, 0.1 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 2-(2-аминоэтиламино)этанол (11 мг, 0.11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 235 (выход 37 мг, 64%).
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 8.55-8.30 (т, 1Н), 7.45-7.27 (т, 2Н), 6.10-5.96 (т, 2Н), 4.88-3.34 (т, 4Н), 3.09-2.70 (т, 5Н), 2.47-2.31 (т, 2Н), 2.13 (5, 3Н), 2.13-1.53 (т, 6Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н32СШ7О48 требуется: 550.19. Получено 550.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.17, 98%.
- 212 023223
Соединение 236
К раствору 5-метил-2-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (42.3 мг, 0.184 ммоль) в 4.5 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли НАТИ (81 мг, 0.213 ммоль). Через 45 мин перемешивания добавляли промежуточное соединение 81 (55 мг, 0.130 ммоль), после чего сразу триэтиламин (0.09 мл, 0.641 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Затем смесь вливали в 50 мл Н2О и экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 100 мл концентрированного солевого раствора, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, оставляя осадок. Продукт очищали методом препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 236 (67.2 мг, 81%) в виде белого твердого вещества, соли трифторацетата, после лиофилизации.
'II ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 9.08 (к, 1Н) 7.32-7.16 (т, 3Н), 6.48 (к, 1Н), 6.04 (к, 1Н), 4.91-4.65 (т, 4Н), 3.60 (к, 3Н), 3.58 (т, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 3.12 (т, 1Н), 3.01 (к, 3Н), 2.91 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.33 (т, 2Н), 2.21 (к, 3Н), 2.18 (т, 1Н), 1.94 (т, 1Н), 1.72 (к, 3Н), 1.63-1.40 (т, 5Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С2 Н;..\6О;8 требуется: 525.26. Получено 525.41; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.85, 99%.
Соединение 237
К раствору 2-(2-бромофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)уксусной кислоты (97.8 мг, 0.296 ммоль) в 3.0 мл безводного ДМФ при комнатной температуре добавляли НАТИ (85.8 мг, 0.226 ммоль). Через 2 ч перемешивания добавляли промежуточное соединение 31 (75 мг, 0.228 ммоль), после чего сразу триэтиламин (0.11 мл, 0.798 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем добавляли непосредственно перед очисткой препаративной ЖХВД (15-100% ацетонитрил) (с 0.1% трифторуксусной кислоты) в воде (с 0.1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 237 (73 мг, 47%) в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.61 (т, 1Н), 7.37 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 6.87 (т, 1Н), 4.37 (т, 1Н), 3.66 (т, 1Н), 3.13-2.99 (т, 1Н), 2.64 (к, 3Н), 2.58 (т, 2Н), 2.40 (т, 1Н), 2.09 (т, 1Н), 1.77-1.42 (т, 3Н), 1.38 (к, 9Н), 1.12 (т, 3Н), 1.00 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С28Н34ВгЩО3 требуется: 568.18. Получено 568.36;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.95, 99% в виде смеси двух диастереомеров.
- 213 023223
Соединение 238
Следуя процедуре синтеза соединения 237, брали в качестве исходного соединения 2-(третбутоксикарбониламино)-2-(3-хлорофенил)уксусную кислоту (56.6 мг, 0.198 ммоль), и получали соединение 238 в виде палевого твердого вещества (47 мг, 48%), соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
!Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.51-7.34 (т, 4Н), 6.85 (т, 1Η), 6.03 (т, 0.5Н), 5.89 (т, 0.5Н), 5.78-5.57 (т, 1Η), 4.33 (т, 1Η), 3.87 (т, 1Η), 2.61 (т, 1Η), 2.51 (к, 3Η), 2.42-2.25 (т, 1Η), 2.08 (т, 1Η), 1.63-1.40 (т, 2Н), 1.37 (к, 9Н), 1.29-1.17 (т, 3Н), 1.09-0.92 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С28Щ4СШ5О3 требуется: 524.24. Получено 524.40;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 8.01, 8.07, 99% в виде смеси двух диастереомеров.
Соединение 239
Следуя процедуре синтеза соединения 237, брали в качестве исходного соединения (К)-2(диметиламино)-2-фенилуксусную кислоту (35 мг, 0.195 ммоль) и ТГФ в качестве растворителя и получали соединение 239 в виде белого твердого вещества, соли трифторуксусной кислоты, смеси диастереомеров (40 мг, 50%), после лиофилизации.
!Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 10.1 (к, 1Η), 7.51-7.36 (т, 5Η), 6.81 (т, 1Η), 6.68 (т, 1Η), 6.35 (т, 1Η), 5.84 (т, 1Η), 5.79-5.49 (т, 2Н), 5.05 (т, 0.5Η), 4.30 (т, 0.5Η), 3.57 (т, 0.5Η), 3.05 (т, 0.5Η), 2.87 (т, 3Н), 2.38 (к, 6Н), 2.31-2.20 (т, 4Н), 2.04 (т, 1Η), 1.55-1.13 (т, 4Н), 1.03-0.75 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЩ^ЩО требуется: 418.25. Получено 418.43;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 5.49, 98% в виде смеси двух диастереомеров.
Промежуточное соединение 182
Раствор (К)-2-амино-2-фенилпропановой кислоты (304 мг, 1.84 ммоль) и 0.7 мл концентрированной Η2δΟ4 в 6.5 мл безводного метанола нагревали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, метанол концентрировали при пониженном давлении. Осадок помещали в 40 мл воды и добавляли в делительную воронку. Твердый карбонат натрия медленно добавляли до тех пор, пока выделение газа не прекратится (рН 9-10). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенным NаΗСΟ3(вод) и 100 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили ^^ОЦ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 182 (225 мг, 68%) в виде маслянистого осадка, который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
!Η ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 7.44 (т, 2Н), 7.30 (т, 2Н), 7.22 (т, 1Η), 3.58 (к, 3Н), 2.36 (к, 2Η), 1.50 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 183
- 214 023223
К раствору промежуточного соединения 182 (225 мг, 1.25 ммоль) и пиридина (0.30 мл, 3.75 ммоль) в 4 мл безводного СН2С12, медленно добавляли метан сульфонилхлорид (0.15 мл, 1.91 ммоль). После перемешивания в течение ночи Реакцию гасили 30 мл 1н. НС1(вод). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и промывали объединенные органические слои 1н. НС1(вод), затем насыщенным солевым раствором.
Органическую фазу сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 183 (312 мг, 97%) в виду желто-зеленого маслянистого осадка, который использовали на следующем шаге без дальнейшей очистки.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С11Н15ЫО48 требуется: 258.08. Получено 258.31.
Промежуточное соединение 184
ΜθΟ25ηνι.ϊ ион-н2о.
X. ТГФ„ МеОН. Н 2О, к т
О ' О
Гидроксид моногидрат лития (507 мг, 12.1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 183 (310 мг, 1.2 ммоль) в 15 мл 1:1:1 ТГФ:МеОН:Н2О при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем окисляли 40 мл 1н. НС1(вод) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл концентрированного солевого раствора, разделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 184 в виде маслянистого осадка (285 мг, 98%).
Ίΐ ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ 13.1 (5, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.39 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 2.80 (5, 3Н), 1.86 (5, 3Н).
Соединение 240
Следуя процедуре синтеза соединения 237, брали в качестве исходного соединения ДМФ раствор 31 (0.1 М, 2 мл, 0.2 ммоль), соединение 240 получали в виде белого твердого вещества (6.2 мг, 7%), соли трифторуксусной кислоты, после лиофилизации.
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С25Н31 \,О;8 требуется: 482.21. Получено 482.41; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 7.16, 87%.
Соединение 241
Соединение 243 (37 мг, 0.10 ммоль) в пиридине (1.5 мл) обрабатывали метансульфонил хлоридом (200 мкл, 2.2 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Смесь очищали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 241 (35 мг, 80%) в виде белого твердого вещества:
'Н ЯМР (СИ3ОП, 400 МГц, данные для обоих изомеров): δ 7.53 (т, 1Н), 7.44 (т, 5Н), 6.75 (5, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 6.44 (5, 1Н), 5.65 (Ьг 5, 1Н), 5.63 (5, 1Н), 5.22 (Ьг 5, 1Н), 4.54 (т 1Н), 3.89 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н), 2.98 (т, 1Н), 2.83 (5, 3Н), 2.80 (5, 3Н), 2.73 (5, 3Н), 2.61 (5, 3Н), 2.42 (т, 1Н), 1.56 (т, 4Н), 1.35 (т, 1Н), 1.15 (т, 6Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 468 [М + Н]+, время удерживания=2.54 мин;
время удерживания в ЖХВД (изомер А): 4.52 мин; Ц (изомер В): 4.58 мин
Соединение 242
- 215 023223
N-Βοс-^^-фенилглицин (49 мг, 0.20 ммоль) и НАТИ (86 мг, 0.23 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли промежуточное соединение 31 (38 мг, 0.15 ммоль) и триэтиламин (52 мкл, 0.38 ммоль) и перемешивали раствор в течение 18 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным ЫаНСО3 (20 мл) и сушили (М§8О4). Смесь подвергали 12 г 8Ю2 очистке при помощи колонки ί.’οιηόίΠ;·ΐ5ΐι НР ΟοΜ (0-100% ЕЮАс-гексаны градиент) с получением соединения 242 (57 мг, 78%) в виде белого твердого вещества:
ЖХМС (Е81) т/ζ 490 [М + Н]+, время удерживания=2.88 мин;
время удерживания в ЖХВД(изомер А): 5.37 мин; Ц (изомер В): 5.45 мин.
Соединение 243
Соединение 242 (53 мг, 0.11 ммоль) обрабатывали 4 N НС1/диоксан (3 мл) и перемешивали в течение 18 ч с получением соединения 243 (42 мг, >99%) в виде белого твердого вещества:
ЖХМС (Е81) т/ζ 390 [М + Н]+, время удерживания=1.71 мин; время удерживания в ЖХВД 3.33 мин (изомеры неразделенные).
Соединение 244
К раствору соединения 92 (300 мг, 0.578 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляли РОС13 (500 мг, 3.27 ммоль) и ТЭА (410 мг, 4.06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и гасили триэтиламмоний бикарбонат буфером (1М). Смесь концентрировали, очищали ЖХВД с получением соединения 244 (370 мг, содержало примерно 1 экв. ТФА, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.05 (Ьг5), 8.72 (5), 8.53 (5), 7.62 (й, 1=8 Гц), 7.36 (й, 1=8 Гц), 7.3 (5), 7.26 (5), 6.27 (5), 6.09 (5), 5.23(Ьг5), 5.06 (Ьг5), 4.81 (Ьг5), 3.33 (т), 3.13 (т), 3.03 (5), 2.91 (5), 2.28 (5), 1.98 (т), 1.71 (т), 1.54 (т), 1.31 (т).
31Р ЯМР (400 МГц, СОС13): δ -2.198. М8=519.2 (М-фосфат) (627.2, если гасили МеОН с получением метил эфира, М8=627.2 (М+1), 625.2 (М-1)), время удерживания=2.93 мин (3.17 мин для 8М).
Соединение 245
-ΝΗ . )г~
С1 о
Промежуточное соединение 6 (50 мг, 0.156 ммоль), НАТИ (76 мг, 0.203 ммоль), 2-амино-3,6дихлоробензойная кислота (39 мг, 0.187 ммоль) и триэтиламин (0.1 мл) растворяли в безводном ДМФ (1 мл). Через 1 ч к указанному выше добавляли соединению МП-карбонатной смолы (100 мг) и помещали реакционный сосуд в шейкер на ночь. Реакционную смесь затем добавляли фильтрованный ацетил хлорид (14.6 мг, 0.187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали, очищали препаративной ЖХВД с получением соединения 245 (выход 34 мг, 35%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С22Н23С12УО3 требуется: 476.12. Получено 476.15; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.19, 98%.
- 216 023223
Соединение 246
2-Амино-5-метил-3-хлоробензойную кислоту (20 мг, 0.069 ммоль), ΗЛΤυ (53 мг, 0.087 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (2 мл). После активации в течение 1 ч к указанному выше соединению добавляли промежуточное соединение 82 (бис-ИО соль, 32 мг, 0.058 ммоль) и триэтиламин (0.1 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок растворяли в пиридине (1 мл). К указанному выше раствору добавляли ацетил хлорид (5.4 мг, 0.070 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли роторным испарением и очищали осадок методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 246 (выход 18 мг, 51%).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СЛаИЙ требуется: 483.22. Получено 483.14; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.93, 98%.
Соединение 247
Указанное в названии соединение 247 получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 67 из промежуточного соединения 56.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С25Ηз2С1N7Ο58 требуется: 578.19. Получено 578.24; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.24, 98%.
Соединение 248
Указанное в названии соединение 248 получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 227 из промежуточного соединения 176.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ С24Η28С1N7Ο2 требуется: 482.20. Получено 482.24; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.35, 98%.
Соединение 249
Указанное в названии соединение 249 получали способом аналогичным способу, описанному для соединения 220, брали в качестве исходного промежуточное соединение 171.
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ требуется: 540.24. Получено 540.31;
время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.68, 98%.
- 217 023223
Соединение 182 (64 мг, 0.11 ммоль) растворяли в пиридине (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли тозил хлорид (690 мг, 3.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали с помощью колонки СотЬШа5Ь с получением промежуточного соединения 185 в виде смеси изомеров (выход 30 мг, 37%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ СлШиСМОУ требуется: 728.18. Получено 728.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.88, 98%.
Промежуточное соединение 186
Промежуточное соединение 185 (30 мг, 0.04 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли 1.0 М ТВАР в ТГФ (0.25 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ΕΐОΑс (20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Удаляли органические растворители роторным испарением. Осадок очищали с помощью колонки СотЫГ1а5Ь с получением промежуточного соединения 186 (выход 5 мг, 21%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н27С1РИОУ требуется: 576.16. Получено 576.13; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.85, 98%.
Промежуточное соединение 186 (5 мг, 0.009 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Затем к указанному выше соединению добавляли трифенил фосфин (3.4 мг, 0.013 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем Н2О (1 мл) добавляли указанное выше соединение и нагревали при 75° в течение ночи. Растворители удаляли роторным испарением. Осадок очищали методом препаративной ЖХВД с получением соединения 250 (выход 1 мг, 21%).
ЖХМС т/ζ [М+Н]+ С24Н29С1РНОУ требуется: 550.17. Получено 550.26;
- 218 023223 время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.52, 98%. (±)-Цис промежуточное соединение 187
4-Трифторметилпиколиновую кислоту (4.5 г, 23.5 ммоль) в ΕΐΟΗ/Н2О (1:1, 80 мл) обрабатывали Р!О2 (2 г) и помещали в атмосферу Н2 (60 фунтов/кв. дюйм). Смесь встряхивали в течение 72 ч, затем фильтровали над целитом. Целит промывали Н2О (3x10 мл) и ΕΐΟΗ (3x10 мл). Раствор концентрировали с получением (±)-промежуточного соединения 187 (4.6 г), которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 3.50 (т, 3Н), 3.05 (ί, 1=13.5 Гц, 1Н), 2.68 (т, 1Н), 2.53 (ά, 1=13.8 Гц, 1Н), 2.07 (ά, 1=18.8 Гц), 1.75 (т, 2Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 377 МГц): δ -76.1.
(±)-Цис промежуточное соединение 188
(±)-Промежуточное соединение 187 (4.6 г, 23.5 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) обрабатывали 1 N ЫаОН (70 мл) и С.Ъ/С1 (5.0 мл, 35.3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 18 ч, затем концентрировали, суспендировали в ΕΐΟАс (100 мл). Раствор окисляли 1 N НС1, затем сушили (Μ§8Ο4) с получением (±)-промежуточного соединения 188, которое использовали без дальнейшей очистки.
(±)-цис промежуточное соединение 189
(±)-Промежуточное соединение 188 (7.8 г, 23.5 ммоль) в МеОН (100 мл) обрабатывали 8ОС12 (4.3 мл, 58.8 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 18 ч, давая нагреться до комнатной температуры. Раствор концентрировали, затем подвергали 120 г 8Ю2 очистке при помощи колонки СотЫГ1а5Ь НР СоИ (0-100% ΕΐΟАс-гексаны градиент) с получением (±)-промежуточного соединения 189 (6.1 г, 75% оуег 3 51ср5) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.35 (т 5Н), 5.15 (т, 2Н), 4.47 (ί, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.70 (5, 3Н), 3.52 (Ьг т, 1Н), 2.37 (т, 1Н), 2.28 (т, 4Н), 1.90 (т, 1Н), 1.77 (т, 1Н).
19Р ЯМР (СП3ОП, 377 МГц): δ -72.4.
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 346 [М + Н]+, время удерживания=2.53 мин.
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 190
(±)-Промежуточное соединение 189 (6.1 г, 17.6 ммоль) в МеОН (100 мл) обрабатывали NаΟΜе (400 мкл) и перемешивали в течение 4 дней. Раствор разбавляли ΕΐΟАс (50 мл) и промывали 1 N НС1 (2x50 мл) и насыщенным ΝαΟ (50 мл). Раствор сушили (Μ§8Ο4), затем подвергали 120 г 8Ю2 очистке при помощи колонки СотЬГ1а5Ь НР СоИ (0-50% ΕΐΟАс-гексаны градиент) с получением (±)-цис/(±)-транс смеси промежуточного соединения 190 (5.2 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
(±)-Промежуточное соединение 191
ΜеСN (2.4 мл, 45 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждали до -78°С и по каплям обрабатывали NаΗΜ^8 (1.0 М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) в течение 30 мин. Раствор нагревали до -45°С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли (±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 190 (5.2 г, 15 ммоль) в ТГФ (20 мл) в течение 30 мин. Раствор нагревали до -45°С и перемешивали в течение 3 ч. Раствор обрабатывали АсОН (5.1 мл, 90 ммоль) в ТГФ (20 мл) и нагревали. Раствор разбавляли ΕΐΟАс (100 мл) и промывали насыщенным ΝαΟ (2x50 мл). Раствор сушили (Μ§8Ο4) и концентрировали. Твердое вещество растворяли в ΕΐΟΗ (50 мл) и обрабатывали ХН4-НОАс (1.66 г, 18 ммоль) и нагревали
- 219 023223 при 100°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали, подвергали очистке при помощи колонки СотЫГ1акН ΗΡ СоИ на 120 г 3Ю2 (0-100% ЕЮАс-гексаны градиент) с получением элюируемого быстрее (±)изомера (2.8 г, 51%) в виде белого твердого вещества и элюируемого медленнее (±)-изомера В (0.96 г, 17%) в виде белого твердого вещества (данные для (±)-изомера А): ЖХМС (Ε3Ι) т/ζ 369 [М + Н]+, время удерживания=2.22 мин;
время удерживания в ЖХВД (минут): 4.07.
(±)-Изомер А, полученный описанным выше способом сепарирования (2.8 г, 7.6 ммоль) в ΕΏΗ (70 мл), обрабатывали этил 2-метилацетоацетатом (3.3 мл, 23 ммоль) и ΗΟΑс (4.4 мл, 76 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали, подвергали очистке при помощи колонки СотЫЛакН ΗΡ СоЫ (0-100% ЕЮАс-гексаны градиент) на 120 г 3Ю2 с получением (±)-промежуточного соединения 191 (2.7 г, 80%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Ε3Ι) т/ζ 449 [М + Н]+, время удерживания=2.34 мин;
время удерживания в ЖХВД (минут): 4.76.
(±)-Промежуточное соединение 192
(±)-Промежуточное соединение 191 (390 мг, 0.87 ммоль) в ΕΐΟΗ (10 мл) обрабатывали 10% Ρά/С (40 мг) и помещали в атмосфере Η2. Смесь перемешивали в течение 18 ч, затем фильтровали и концентрировали с получением (±)-промежуточного соединения 192 в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки:
ЖХМС (Ε3Ι) т/ζ 315 [Μ + Η]+, время удерживания=1.29 мин; время удерживания в ЖХВД (минут): 2.73.
(±)-Соединение 251
5-Метил-2-(метилсульфонамидо)бензойную кислоту (90 мг, 0.37 ммоль) в ДМФ (1.5 мл) обрабатывали ΗΑΤυ (165 мг, 0.43 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор обрабатывали промежуточным соединением 192 (91 мг, 0.29 ммоль) в ДМФ (1.5 мл) и Ν-метилморфолином (125 мкл, 0.87 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч. Раствор концентрировали, обрабатывали методом препаративной ОФ-ЖХВД (5-100% ΜеСN/Η2Ο, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением (±)-соединения 251 (14 мг, 9%) в виде белого твердого вещества:
'II ЯМР (С1ХОП. 400 МГц): δ 7.30 (т, 3Н), 6.25 (т, 1Η), 6.13 (Ьг т, 1Η), 3.63 (т, 1Η), 3.43 (т, 1Η), 3.06 (к, 3Н), 2.70 (т, 1Η), 3.65 (т, 1Η), 2.38 (к, 6Η), 2.25 (Ьг к, 1Η), 2.09 (к, 3Н), 2.01 (т, 1Η), 1.75 (т, 2Н). 19Р ЯМР (С1ХОП. 377 МГц): δ -76.
ЖХМС (Ε3Ι) т/ζ 524 [М - Н]+, время удерживания=2.01 мин. ЖХВД ΐκ: 4.17 мин.
- 220 023223
Промежуточное соединение 193
Гексагидропиридазин дигидрохлорид (15.9 мг, 0.10 ммоль) и бикарбонат натрия (16.8 мг, 0.20 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 56 (50 мг, 0.10 ммоль) в ацетонитриле (0.50 мл) и воде (0.50 мл), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 193 (52 мг, 78%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е81) т/ζ 552.40 [М + Н]+, время удерживания=2.99 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 4.93, 99%.
К=0.68 (ЕЮАс).
Соединение 252
К раствору промежуточного соединения 193 (52.0 мг, 0.09 ммоль) в МеОН (1.90 мл) при комнатной температуре добавляли ацетидин гидрохлорид (88.0 мг, 0.94 ммоль) и триэтиламин (262 мкл, 1.88 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 25 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 252 (12.0 мг, 18%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
Ή ЯМР (0)6)16 400 МГц): δ 7.48 (Ьг з, 2Н), 7.35 (Ьг з, 1Н), 6.18 (Ьг з, 1Н), 6.03 (Ьг з, 1Н), 5.76 (з, 1Н), 4.74 (Ьг з, 2Н), 4.30 (1, 1=7.7 Гц, 4Н), 3.48 (Ьг з, 1Н), 3.26-3.18 (т, 1Н), 3.14-2.99 (т, 5Н), 2.54 (дши1, 1=7.7 Гц, 2Н), 2.45-2.28 (т, 1Н), 2.28-1.98 (т, 2Н), 1.97-1.85 (т, 2Н), 1.82-1.49 (т, 5Н).
ЖХМС (Е81) т/ζ 574.46 [М + Н]+, время удерживания=2.18 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.80, 99%.
К=0.50 (10% метанол/СН2С12).
Промежуточное соединение 194
(К)-2-(дифторметил)пиперазин (см. \УО 2004/112793 А1 для синтеза, 19.0 мг, 0.12 ммоль) и бикарбонат натрия (20.0 мг, 0.24 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 56 (60 мг, 0.12 ммоль) в ацетонитриле (0.60 мл) и воде (0.60 мл), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 17 ч реакционную смесь очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МеСЫ/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением промежуточного соединения 194 (70.0 мг, 82%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е81) т/ζ 602.28 [М + Н]+, время удерживания=2.41 мин.
- 221 023223
Соединение 253
К раствору промежуточного соединения 194 (70 мг, 0.1 ммоль) в МеОН (0.60 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (56.0 мг, 0.60 ммоль) и триэтиламин (0.17 мл, 1.20 ммоль) при комнатной температуре, и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 16 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% МсС№/Н2О, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 253 (18.5 мг, 26%) в виде белого твердого вещества (соли ТФА).
' Н ЯМР (СП3О1А 400 МГц): δ 7.49 (Ьг 5, 2Н), 7.42 (Ьг 5, 1Н), 6.48-6.25 (т, 1Н), 6.22-5.92 (т, 1Н), 5.50 (5, 1Н), 4.62-4.40 (т, 2Н), 4.35 (Ьг 5, 4Н), 4.22-4.04 (т, 1Н), 3.69-3.34 (т, 7Н), 3.01 (5, 3Н), 2.56 (цитр 1=6.5 Гц, 2Н), 2.46-2.05 (т, 2Н), 1.85-1.50 (т, 4Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 623.36 [М + Н]+, время удерживания=2.05 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.73, 99%.
К=0.55 (10% метанол/СН2С12).
Соединение 254
Трифторметансульфоновую кислоту (4 мл) добавляли к промежуточному соединению 197 (340 мг, 0.67 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в дихлорметане (5.65 мл) и триэтиламине (330 мкл, 2.37 ммоль), а затем добавляли 5-хлор-2-(метилсульфонамидо)бензоил хлорид (303 мг, 1.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 6 ч, в этот момент реакционную смесь непосредственно очищали методом §Ю2 колоночной хроматографии (40 г) §Ю2 очистке при помощи колонки СотЫПа5Н НР Оо1б, 0-100% этилацетат/гексаны с получением соединения 254 (171 мг, 49%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'II ЯМР (С1АО1Х 400 МГц): δ 7.63-7.33 (т, 3Н), 6.22 (5, 1Н), 6.15-5.90 (т, 1Н), 5.48 (5, 1Н), 5.08 (Ьг б, 1=13.2 Гц, 1Н), 4.95 (б, 1=17.2 Гц, 1Н), 4.19 (1, 1=7.5 Гц, 4Н), 3.45 (Ьг 5, 1Н), 2.98 (5, 3Н), 2.44 (цит!, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.37-2.15 (т, 2Н), 2.09-1.96 (т, 1Н), 1.80-1.49 (т, 4Н).
ЖХМС (Е§1) т/ζ 519.36 [М + Н]+, время удерживания=2.51 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.16, 99%.
К=0.50 (ЕЮАс).
Соединение 255
К раствору 4-этилпиколиновую кислоту (9.4 мг, 50 мкмоль) в ацетонитриле (250 мкл) добавляли НАТИ (19.0 мг, 50.0 мкмоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли промежуточное соединение 130 (20.0 мг, 50.0 мкмоль), а затем дополнительный триэтиламин (10 мкл, 75 мкмоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (250 мкл). Через 30 мин полученную смесь концентрировали при пониженном
- 222 023223 давлении и очищали сырой осадок методом препаративной ЖХВД (5-100% МеС№ЩО, 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 255 (22 мг, 81%) в виде палевого твердого вещества (соли ТФА).
ЖХМС (Е81) т/ζ 409.38 [М + Н]+, время удерживания=1.68 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.27, 94%.
К4=0.10 (20% метанол/СН2С12).
Промежуточное соединение 195
Этил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)бут-2-иноат (Корр15сЬ, А.Т.; В1адг, В.8.Т; РоиЙег, С.Э. Огд. Ьей. 2000, 2, 215-217., 500 мг, 2.19 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (549 мг, 1.82 ммоль) в этаноле (9.10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и нагревали реакционную смесь до 80°С. Через 20 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, и разделяли на слой этилацетата (100 мл) и водный слой (100 мл). Фазы разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (24 г 8Ю2 СотЫйа5Й НР Оо1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 195 (520 мг, 62%) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС (Е81) т/463.33 [М + Н]+, время удерживания=2.76 мин.
К(=0.20 (50% ЕЮАс/гексаны).
Промежуточное соединение 196
Трифторметансульфоновый ангидрид (228 мкл, 1.36 ммоль) медленно добавляли к раствору промежуточного соединения 195 (522 мг, 1.13 ммоль) и 2,6-лютидина (262 мкл, 2.26 ммоль) в дихлорметане (5.65 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Через 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь разделяли на слой этилацетата (100 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл). Фазы разделяли, и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 196 (680 мг, >100%) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС (Е81) т/ζ 595.41 [М + Н]+, время удерживания=3.50 мин.
К{=0.55 (25% ЕЮАс/гексаны).
Промежуточное соединение 197
К раствору промежуточного соединения 196 (680 мг, 1.36 ммоль) в тетрагидрофуране (5.65 мл) добавляли ацетидин гидрохлорид (528 мг, 5.65 ммоль) и триэтиламин (1.57 мл, 11.3 ммоль) при комнатной температуре и нагревали реакционную смесь до 70°С. Через 5 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и разделяли на слой этилацетата (100 мл) и насыщенный водный раствором бикарбонат натрия (100 мл). Фазы разделяли и промывали органический слой насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над №-128О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой осадок очищали методом 8Ю2 колоночной хроматографии (24 г 8Ю2 СотЬй1а5Н НР Оо1й, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением промежуточного соединения 197 (340 мг, 60%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС (Е81) т/ζ 502.5 [М + Н]+, время удерживания=3.47 мин.
- 223 023223
Соединение 256
Трифторметансульфоновый ангидрид (18 мкл, 0.11 ммоль) медленно добавляли к раствору соединения 254 (56 мг, 0.11 ммоль) и 2,6-лютидина (25 мкл, 0.22 ммоль) в дихлорметане (0.54 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Через 30 мин добавляли морфолин (94 мкл, 1.10 ммоль) и давали реакционной смеси нагреться до комнатной температуры. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, очищали сырой осадок методом 8Ю2 колоночной хроматографии (40 г 8Ю2 СотЫГкМ! ΗΡ Οο1ά, 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения 256 (17.5 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (ίΌ3ίΝ, 400 МГц): δ 7.87 (Ьг 5, 1Η), 7.65-7.38 (т, 3Н), 6.22 (5, 1Η), 5.96 (Ьг 5, 1Η), 4.13 (ί, 1=7.5 Гц, 4Н), 4.06-3.90 (т, 2Н), 3.70 (Ьг 5, 4Η), 3.55-3.35 (т, 1Η), 2.94 (Ьг 5, 3Н), 2.64 (Ьг 5, 4Н), 2.39 φυίηί, 1=7.5 Гц, 2Н), 2.32-2.08 (т, 2Н), 2.01-1.89 (т, 1Η), 1.76-1.45 (т, 4Н).
ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 588.35 [М + Н]+, время удерживания=2.08 мин; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 3.12, 99%.
К(=0.20 (ΕΏΑο).
Соединение 257
Промежуточное соединение 6 (50 мг) суспендировали в ДМФ (2 мл). Добавляли две капли бис(триметилсилил)ацетамида и получали прозрачное вещество. Добавляли раствор кислого сульфонамида (90 мг) и ΗΑΤυ (152 мг) в ДМФ (2 мл), доводя уровень рН до >9 с помощью Εί3Ν. Этот раствор перемешивали в течение 2 ч, летучие вещества удаляли и очищали методом препаративной ЖХВД (5-100% ΜοΟ’Ν/ΗΌ. 0.1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения 257 (22 мг, 81%) в виде бесцветного твердого вещества (соли ТФА).
'Η ЯМР (СИС13, 300 МГц): δ 9.0 (5, Ьг, 1Н), 7.67-21 (т, 5Η), 6.1 (5, 0.5Η), 5.75 (5, 0.5Η), 3.4-3.2 (3Η), 2.2 (5, 3Η), 2.05-1.2 (т, 12Η).
ЖХМС т/ζ [Μ+Η]+ СШАзО^ требуется: 443.16. Получено 444.04; время удерживания в ЖХВД (минут), чистота %: 2.198, 99%.
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 198
Вое Вое
Исходный материал (1&\ν РЬагт1аЬ ЬЬС, 9.0 г, 37 ммоль) в МеОН (40 мл) обрабатывали NаΟΜе (10 мл, 44 ммоль) и перемешивали в течение 4 дней. Раствор концентрировали с получением (±)-цис/(±)транс промежуточного соединения 198, которое использовали без дальнейшей очистки.
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 199
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 198 (9.0 г, 37 ммоль) в МеОН (200 мл) обрабатывали 8ОС12 (6.7 мл, 92 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали с получением (±)цис/(±)-транс промежуточного соединения 199, которое использовали без дальнейшей очистки (±)цис/(±)-транс промежуточное соединение 200
- 224 023223
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 199 (2.9 г, 18 ммоль) в диоксане (50 мл) обрабатывали 1 Ν NаОΗ (55 мл, 55 ммоль) и СЬ/С1 (3.9 мл, 28 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали, подвергали 120 г §Ю2 очистке при помощи колонки СотЫЛа5И ΗΡ Со1й (0-100% ЕЮАсгексаны градиент) с получением (±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 200 (3.6 г, 65%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (ЕЗ1) т/ζ 278 [М + Н]+, время удерживания=2.27 мин.
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 201
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 200 (3.6 г, 13 ммоль) в МеОН (50 мл) обрабатывали ЗОС12 (2.4 мл, 33 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали, подвергали 120 г §Ю2 очистке при помощи колонки СотЫГ1а5Н ΗΡ Со1й (0-100% ЕЮАс-гексаны градиент) с получением (±)-цис/(±)-транс промежуточного соединения 201 (3.1 г, 83%) в виде белого твердого вещества:
'II ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.38 (т, 5Н), 5.15 (т, 2Н), 4.51 (т, 1Η), 3.69 (Ьг 5, 3Η), 3.45 (т, 1Η), 2.05 (т, 2Н), 1.97 (т, 4Н), 1.89 (т, 1Η), 1.38 (т, 1Η), 0.95 (т, 3Н).
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 202
ΜеСN (1.7 мл, 32 ммоль) в ТГФ (13 мл) охлаждали до -78°С и по каплям обрабатывали ΝαΗΜΌδ (1.0 М в ТГФ, 22 мл, 22 ммоль) в течение 30 мин. Раствор нагревали до -45°С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли (±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 201 (3.1 г, 11 ммоль) в ТГФ (12 мл) в течение 30 мин. Раствор нагревали до -45°С и перемешивали в течение 3 ч. Раствор обрабатывали АсОН (3.8 мл, 66 ммоль) в ТГФ (20 мл) и нагревали. Раствор разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали насыщенным №Ю1 (2x50 мл). Раствор сушили ^дЗОд) и концентрировали. Твердое вещество растворяли в ЕЮΗ (20 мл) и обрабатывали N^Η4·ΗОΑс (1.2 г, 13 ммоль), после чего нагревали при 100°С в течение ночи. Раствор концентрировали, подвергали 120 г §Ю2 очистке при помощи колонки СотЫПЩИ ΗΡ Со1й (0-100% ЕЮАс-гексаны градиент) с получением (±)-цис/(±)-транс промежуточного соединения 202 (3.4 г, >99%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (ЕЗ1) т/ζ 315 [М + Н]+, время удерживания=1.93 мин.
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 203
(±)-цис/(±)-транс промежуточное соединение 202 (3.4 г, 11 ммоль) в ЕЮΗ (25 мл) обрабатывали этил 2-метилацетоацетатом (4.7 мл, 33 ммоль) и НОАс (6.2 мл, 108 ммоль), перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор концентрировали, очищали на колонке 120 г §Ю2 СотЬШа5Ь ΗΡ Со1й (0-100% ЕЮАс-гексаны градиент) с получением (±)-цис/(±)-транс промежуточного соединения 203 (1.5 г, 36%) в виде белого твердого вещества:
ЖХМС (ЕЗ1) т/ζ 395 [М + Н]+, время удерживания=2.29 мин; время удерживания в ЖХВД (минут): 4.50.
- 225 023223
Общая процедура для соединений 258-412
Промежуточное соединение 130 (20.0 мг, 0.05 ммоль), типичную карбоновую кислоту (0.10 ммоль), и НАТИ (21.0 мг, 0.06 ммоль) помещали в реакционнуй сосуд объемом 2 мл. Последовательно добавляли диметилформамид (250 мкл) и триэтиламин (50.0 мкл, 0.35 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционный сосуд переносили в испаритель Оеиеуас и нагревали при 40°С в течение 2 ч, с целью удалить большую часть растворителя. Затем, добавляли раствор 1 N №ЮН (500 мкл), после чего смесь обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин. Затем смесь центрифугировали и откачивали полученную надосадочную жидкость. Оставшееся в реакционном сосуде твердое вещество промывали Н2О (1 млx6), и сушили в испарителе Оеиеуас при 40°С в течение 2 ч. К сырому продукту добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл) и дихлорметан (100 мкл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем, реакционный сосуд переносили в испаритель Оеиеуас и нагревали при 40°С в течение 2 ч, чтобу удалить растворитель и большую часть трифторуксусной кислоты. Полученный сырой продукт МеОНЕОАс (1:4, 1 мл) и загружали в колонку ВСХ. Затем, его промывали МеОН:ЕЮАс (1:4, 3x3 мл), чтобы удалить все не базовые побочные продукты. Продукт собирали элюированием 2н. ΝΧ в МеОН:ЕЮАс (1:3, 3 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением нужного соединения из таблицы, приведенной ниже.
- 226 023223
Соединив Формула Расчётная молекулярная масса Измеренная молекулярная масса
258 ΝΟ ό 394.479 395.2
259 ν-νΠ^νΠ ό Ν® 395.467 396.3
260 кДг'О Дм Ν-У 406.494 407.4
261 Ν'\ ΧΝΟ & 407.522 408.4
- 227 023223
262 Γ-γΛΛΝ Д 408.51 409.4
263 ОУ \=Ν 408.51 409.4
264 ^ΛΛν Μ-ΝγΟ 4 409.494 410.4
265 кх'^О О^>< \=Ν / 409.494 410.3
266 -СМЧ ^ΝΗ: Μ-Ν^Ο 4 409.494 410.3
- 228 023223
267 у/Х ^нг ό 410.544 411.3
268 4Νγ° ε^Ν \=/ 411.532 412.3
269 4Νγ° С5 4=7 411.532 412.3
270 ν-\)-ΖΊ 4Νγ° ν4 μ 411.532 412.3
271 N'N^>-N0 о Ν-5 412.52 413.3
- 229 023223
272 Ν'\>· % 419.533 420.4
Ν
θ' ί.'\ λ λΛν У '’ΧΐΗ;
273 Τ° 419.533 420.4
( X
ν-Ό αΛν У
274 XX Г° 420.517 421.4
С Λγ,ΟΙ
κΌ α/ν % Ζ/ΊΗ,
275 ΧχΝ у° 420.521 421.4
ιΤ Χ,νη2
Ν-Ч У λΛν У 'Х'ННг
276 ΧχΝ τ° 421.509 422.4
1=
Ν^Ν
- 230 023223
277 σρ 422.508 423.4
278 Ρ 422.537 423.6
279 СМ Ν—Ν \ 422.537 423.4
280 ν-\ Χθ л Л Λ-Ν ^ΜΐΗ, Γ-γΛΛΝ 422.537 423.4
281 Ν~\ 422.537 423.4
- 231 023223
- 232 023223
287 ^Н2 \=Ν 425.559 426.3
288 ν-ΑΑ-'Ο κγΐΛΝ ^н2 Ай ч 425.559 426.3
289 ν-ν0Αμ0 ^ΛΛΝ 428.54 429.4
290 ν-'Ό^Ο. А-Н-уЙ ό 1 Ν 430.516 431.4
291 Ν-Ν0ΑΝΟ ^у!ЛМ ^νη2 СГ* 434.544 419.4
- 233 023223
292 00ο χσ 434.544 435.4
293 Ν~\ 00 000 ,Χ^ΟΗΙ 434.544 435.4
294 ^Λ0Ν ''ΝΗ. 0Νγ>° Υι'ιΗ 434.544 435.4
295 1 ί <? V Ύΐ Ο- ’^Κ5 434.544 435.4
296 0 0ΝΟ /ΝΗ’ 00ο ζώ 434.548 435.4
- 234 023223
297 ν-\ N0 ρ 434.548 435.4
298 ν-\ А\£] ρΡ>ί 436.535 437.4
299 Ν-\>-Ν0 р/Х 0 Р 436.535 437.4
300 ν-4>-Ό Г А '“Ν / 436.564 437.4
301 ν-νΡΡΟ ρΡ^Ν Ж ΙΑγ° я_ 436.564 437.4
- 235 023223
302 Νχ)-/'''] 436.564 437.4
303 ά' 436.564 437.4
304 Γ-γΛΛΝ νη2 Ι·χΧγ° < 438.598 439.3
305 Ν-Ν0)-νΓΊ 439.951 440.3
306 0 439.951 440.3
- 236 023223
307 00ο ά; 440.498 441.4
308 '-'ΝΗ, 00° Β'^Υ-'Ο 440.57 441.3
309 Ν-\0—ΝΟ ο0ί0Ν νη2 00ο Α Υ,Ν С1 440.939 441.3
310 Ν-Ν0-Ν0 00° Ν<ίΓ>Ρ Ρ 441.486 442.3
311 И0О 000 Α 0 444.543 445.4
- 237 023223
312 „-Н-о 444.543 445.4
313 »-Н-о — 444.583 445.4
314 Ν-\Α-Ν0 кх γ° зА-с 444.989 445.3
315 Ν-\)-Ν0 ^нг Ιχ/γΟ ч γ> 445.531 446.4
316 ОуСк 0° ™ к • Ν—ι χΑ*νη2 446.519 447.4
- 238 023223
317 ν-νΓ^ν0 νη2 οό 446.555 447.4
318 »-<5-0 446.555 447.4
319 »-<5-ο .0 α > 448.571 449.4
320 игко ^лЛ Ά, Цу0 όο 448.571 449.4
321 γ-ύΛΛν к^М-γίΟ ί I 448.571 449.4
- 239 023223
322 ν-\ А Ч1 ч -< 'Чнг 448.571 449.4
-< X ζνη2
323 0° 448.571 449.4
Г/Ч -< Чин,
324 Чму° 448.575 449.4
ю
Ν-\> -< 'Чн;,
325 кЯу° пгон 450.543 451.4
1
Ν-\λ η^Ν -< 'Чн;
326 4Νγ° 450.562 451.4
хС-гЧ, Ρ
- 240 023223
327 ν-νΓΧ“νΟ νΆ Η εΜ 450.569 451.4
328 иХнО ^'ΝΗ, ΉΝγ° 450.591 451.4
329 γγΖΧΝ ^>нг ΧΧγ° ρθ 450.591 451.4
330 ΧΧγ° <г° Ρ 452.534 453.4
331 ν-νΓανΟ γγ^ΧΝ ΝΗ= ΉΝγ° όζ 452.99 453.4
- 241 023223
332 ν-\ 00γΟ 452.99 453.4
333 ν-νΓ~)-νΟ γ^ύλΛν I----^γθ ξτ С1 452.99 453.4
334 ν-ν^^-Ο γ-ύλΛν σ' 452.99 453.4
335 кА γ° χτ 452.99 453.4
336 ν-\0“Ό ^ΛΛΝ 0χ^γ° 4 ГМНг 0 453.569 454.4
- 242 023223
337 УДо Λ 454.525 455.4
338 опт 6° υ ρ 1 Ν—, ΧΑ*νη2 454.578 455.4
339 гОО ДС| 454.962 455.3
340 гОО ^γΛ?“Ν 'Хн, I-—До γ-ΧΟΗ α 454.962 455.3
341 ν-νΠΧΟ ΠΝγ° Ατα ΑΤ 454.966 455.3
- 243 023223
342 ϊ+Η-ο ό-Ν он 455.523 456.4
343 о/? к 7 Ν—, 4^*ΝΗξ 455.566 456.4
344 ΝΛ ° Я к 7 Νι ч^>мн2 455.566 456.4
345 ,Ζ,0 4Νγ° αΧΓ 455.95 456.3
346 Ν-\ ΝΓ) άτ 456.497 457.3
- 244 023223
- 245 023223
352 ►•-чХУ'О Χ-Νγ° άρ Ν ΤΙ 457.941 458.3
353 ν-ΧΤ-ΧΊ Ж Χ-Νγ° ж 458.488 459.4
354 ъ-лС-'О ργΜ^Ν ж кх-Ν^Ο 0 458.517 459.4
355 Ν-\ ΧΌ ^^λΛν 'ж Χ-Νγ° я, Ρ 458.517 459.4
356 Ν~\.ΜΝΟ /Χ>Μ“Ν 'ΝΗ2 Τργθ ά Ρ 458.517 459.4
- 246 023223
357 XX γ° УО 458.57 4594
358 ν-νΓΧ-νΟ ώγ 459.558 460.3
359 Ν ό° χ ' Ν-ι \^*νη2 459.558 460.4
360 ρΓΧΌ ,/ΝΗ: Χχ-Νγ0 ην1'7 460.542 461.4
361 4Νγ° τ> 461.592 462.3
- 247 023223
362 5-У-О Ά М'У0 / N 461.592 462.4
363 5-Н-О Υ0Μ“Ν Ά о 462.533 463.4
364 ГХ*>О ? А О—' 462.554 463.4
365 ϊ-<5-Ό, ΜνΑ ά0 462.598 463.4
366 ϊ-ό-Ο /γΛΛΝ ^νη2 Α Ν—Ν 9 462.602 463.4
- 248 023223
367 ν'ν000 ^ΛΛν 0Η; 'Ю 462.602 463.4
368 Ζν 464.618 465.5
369 ν-\0νΟ ρ/0 Ί ·Η' 00° Ю 464.636 465.4
370 00% 0^^ 464.636 465.4
371 N'0X0 ^00Ν 0η2 000 0=/” ΝΗ / 465.562 466.4
- 249 023223
372 ν~ν)-\Α ΝΗ> Ο-Ν * 467.534 468.4
О-Хз л. Ο ο'
373 я к ' Ν~η \^*νη2 468.58 469.4
374 кА-γ*0 &° 1 468.989 469.4
375 νΌ~Ο кхм-у*° ψς <4 468.989 469.4
376 ν-ν^ΑνΟ кА γ° 468.989 469.4
С1-^А>о 1
- 250 023223
377 σ: I 4-68.989 469.4
378 ν-\)-ν;Ί 470.524 471.4
Ο^Ρ Ρ
379 Α,Η, άν 470.524 471.4
380 к^Ц^° γ^τ^01 Ρ 470.98 471.4
381 »-<5-0 ρ>Χ' »’ ί---Ν_0 ы0-С| ο 471.009 471.4
- 251 023223
382 α'0Ν'\ \=Ν 471.009 471.4
383 N'4^-0 к^-00 Ο / 0 471.565 472.4
384 Ν'Ν0-Ν0 0ΖΝ η<5 Ζ Ν 471.569 472.4
385 м-\Е’О 0ΛΝ Ш η<5 \=Ν 471.569 472.5
386 Ν-Ν0-Ν0 0Λ ΝΗ; ΗΝ—? 471.609 472.5
- 252 023223
387 гмСл С X ζνη2 472.515 473.4
АА с Υ
ίΧ Υ Анг
388 0Ν ί 472.557 473.4
С 4'
ο ν-\0- λΛν Υ ^''ИчИг
389 0Ν 472.557 473.4
ί
ί Άα, 4-Ν
ν-\0- λΛν Υ
390 0Ν Г° 473.408 473.2
с 0 С|
у С1
Ν'/ У λΛν V Анг
391 0Ν Г° 473.408 473.3
Г ιΓ α
с0 0
- 253 023223
392 ''X φς С1 473.408 473.3
393 Ογφν .у. ο *=ν Я ρ χ^νη2 473.585 474.4
394 мдЧ-’О /ΝΗ> ΡΡγ° ίτΆ— 473.585 474.4
395 СГ Ν 474.396 474.3
396 ν/ νΟ 4ο 474.569 475.4
- 254 023223
397 ζΧ/Ά η НА χχ Ρ ΝΗΖ 474.573 475.4
398 γναΟ ΗΝ'ηΑ' Ρ 475.572 476.4
399 ν-Τ)-/Α γγΛ?“Ν 4η2 Д 476.503 477.4
400 Ν'νΓΑ-ν0 γγΛΧΝ 'ΝΗ> ΧΑγΟ 4 476.507 477.5
401 Ν-\>-Ο γγΛΑΝ '4 Ν ρ/γ 476.507 477.4
- 255 023223
402 ν-0Α— ч Ν-Ν / 476.507 477.5
403 Ν-Ч 40 А, 0 476.56 477.4
404 ν-ν4-ν0 ХуЛЧМ Ап Чму° шчуЧ 476.607 477.3
405 ν-Ч 4’О ЧЧ'- чг % 479.585 480.4
406 Ч-с. хуЛЧ Ан2 480.616 481.4
- 256 023223
407 ί° 480.616 481.5
408 «Άο рХ Η2 481.604 482.4
409 ΝΗ, 481.604 482.4
410 Ν'\ <ΑΝΟ χρΑΛΝ ^ΝΗ, 481.604 482.4
411 Ν'\Α[Ό Ж<н= 481.604 482.4
412 очес >° 4 Ο 1 404.5 405.4
- 257 023223
Противовирусная активность.
Другая особенность настоящего изобретения относится к способам ингибирования вирусных инфекций, включающим стадии обработки образца или субъекта, который, как предполагается, нуждается в таком ингибировании соединением согласно настоящему изобретению.
В контексте настоящего изобретения образцы, которые, как предполагается, содержат вирус, включают природные или искусственные объекты, такие как живые организмы; ткани или культуры клеток; биологические образцы, такие как образцы биологических материалов (кровь, сыворотка крови, моча, цереброспинальная жидкость, слёзы, мокрота, слюна, образцы тканей и подобные им); лабораторные образцы; пища, вода или образцы воздуха; образцы биологических продуктов, такие как экстракты клеток, в частности рекомбинантных клеток, синтезирующих желаемые гликопротеины и подобные им. Обычно образец, как предполагается, будет получен из организма, в котором присутствует вирусная инфекция, зачастую из патогенного организма, такого как вирус опухоли. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и сеси воды и органических растворителей. Образцы включают живые организмы, такие как человек, и искусственные объекты, такие как линии клеток.
Если необходимо, соединения с противовирусной активностью согласно настоящему изобретению после применения композиции могут быть обнаружены любым способом, включая спобоы прямой и непрямой детекции такой активности. Рассматриваются все количественные, качественные и полуколичественные способы детекции такой активности. Обычно применяется один из описанных выше способов детекции, однако любые другие способы, такие наблюдение за физиолоогическими свойствами живогоь организма, также применимы.
Антивирусная активность соединения согласно настоящему изобретению может быть измерена с использованием известных стандартных протоколов отбора. Например, антивирусная активность соединения может быть измерена с использованием следующих общих протоколов.
Тест на антивирусную активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (К§У) и тест на цитотоксичность.
Активность против К§У.
Антивирусную активность против К§У определяли с использованием теста ш νίΙΐΌ на цитопротекцию клеток Нер2. В этом тесте соединения, ингибирующие репликацию вируса, проявляют цитопротекторный эффект против индуцируемой вирусом гибели клеток, подсчитанный с использованием реагента на жизнеспособность клеток. Указанный метод сходен с методами, ранее описанными в опубликованных источниках (СИартап с1 а1., АпйткгоЬ Лдсп15 СИетоШег. 2007, 51(9):3346-53).
Клетки Нер2 получили из коллекции АТСС (Μапа55а5, VI) и поддерживали в среде ΜЕΜ, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки и пенициллин/стрептомицин. Проводили по два пассажа клеток в неделю и поддерживали в состоянии субконфлюэнтной культуры. Коммреческий препарат штамма Ρ^ν А2 (Айуапсей Вю1ссИпо1од1С5. Со1итЫа, ΜΌ) оттитровывали перед проверкой соединений для определения подходящего разведения препарата вируса, которое генерирует желаемый цитопатический эффект в клетках Нер2.
Для противоаирусных тестов клетки Нер2 высевали в 96-луночные планшеты за 24 ч перед тестом с плотностью 3,000 клеток на лунку. На другом 96-луночном планшете в среде для клеток серийно разводили исследуемые соединения. Для каждого соединения готовили восемь концентраций в трёхкратных серийных разведениях и 100 мкл каждого разведения с одним повтором переносили в лунку планшета с посеянными клетками Нер2. Впоследствии в среде для культивирования клеток готовили подходящие разведения препарата вируса, ранее определённые титрованием, и 100 мкл добавляли в каждую лунку исследуемого планшета, содержащую клетки и серийно разведённое соединение. Каждый планшет содержал три лунки инфицированных необработанных клеток и три лунки неинфицированных клеток, которые слуижили в качестве контроля 0 и 100% ингибирования вируса, соответственно. После инфицирования Ρ,δν исследуемые планшеты инкубировали в течение 4 дней в инкубаторе для культур клеток. После инкубирования цитопатический эфффект, ндуцированный Ρ^ν, определяли с использованием реагента Се11 ТйегС1о (Тготеда, Μай^5ои, XVI) с последующим определением люминесценции. Процент ингибирования высчитывали для каждой исследуемой концентрации по отношению к контролю 0 и 100% ингибирования и для каждого соединения методом нелинейной регрессии определяли значение ЕС50, определяющее концентрацию ингибирующую цитопатический эффект, индуцированный К^, на 50%. Рибавирин (приобретённый у §1дта, δΐ. Ьош5, МО) использовали в качестве положительного контроля противовирусной активности.
Соединения также тестировали на противовирусную активность в отношении ^ν в клетках Нер2 в 384-луночном формате. Соединения разбавляли в □[ПЗО с использованием 10 серийных 3-кратных разведений путём автоматизации в 4 соседних повторах каждое. Тестировали восемь соединений на один планшет с разведениями. Затем 0.4 мкл разведённых соединений переносили с использованием Вютек в 384-луночные планшеты (Киис 142761 или 164730 те/Нй 264616), содержащие 20 мкл среды (Μей^аΐесЬ 1пс. ΜЕΜ, сосдержащей глютамин, 10% ΤΒδ и Ρеи/δί^ер). □[ПЗО и подходящие соединение в качествве положительного контроля, такое как 80 мкМ Οδ-329467 или 10 мкМ 427346, использовали в качестве контроля 100 и 0% гибели клеток соответственно.
- 258 023223
Клетки Нер2 (1.0x105 клеток/мл) готовили, как описано выше, в колбе с запасом в по крайней мере 40 мл по отношению к количеству исследуемых планшетов (8 мл клеток на планшет) и инфицировали препаратом клеток Κδν А2 производителя ΑΒΙ до достижения значения ΜΟI 1:1000 (количество клеток с вирусом: количество клеток) или 1:3000 (объём клеток с вирусом: объём клеток). Немедленно после добавления вируса, суспензию клеток Нер2, инфицированных Κδν, добавляли в каждый 384-луночный планшет, содержащий соединения, в количестве 20 мкл на лунку с использованием дозатора иИоте с получением конечного объёма 40 мкл на лунку, в каждой из которых находилось 2000 инфицированных клеток. Затем планшеты инкубировали в течение 5 дней при 37°С и 5% СО2. После инкубирования планшеты уравновешивали при комнатной температуре в биобезопасной тяге в течение 1.5 ч, а затем с использованием иИоте в каждую лунку добавляли 40 мкл реагента Се11-Тйег О1о (Рготеда) для определения жизнеспособности. После 10-20-минутного инкубирования планшеты считывали с использованием Επνί^η или ^сЫг Ьиттексеисе счётчика планшетов (Регк|п-Н1тег). Затем полученные данные загружали и анализировали на портале Биоинформатики на инфекционность клеток Κδν Се11 с использованием протоколов 8-р1а1е ΕС50-Ηеρ2-384 или 8-р1а1е ΕС50-Ηеρ2-Εην^к^οη.
Данные с множеством значений, полученные в ходе указанного теста, анализировали с использованием Р1ре1ше РИо1 (Ассе1гук, Ыс.. Vе^к^οη 7.0) для получения кривой зависимости от дозы, основанной на методе наименьших квадратов в отношении к 4-параметрической кривой. Полученную формулу для кривой затем использовали для расчёта % ингибирования при заданной концентрации. Значения % ингибирования, приведенные в таблице, затем подгоняли на основании нормализации нижней и верхней кривых значений % ингибирования к 0 и 100% соответственно.
Репрезентативная активность соединений формул Ι-ΙΧ против цитопатических эффектов, индуцированных Κδν, показана ниже в таблице, в которой А=ЕС50 в диапазоне 0.1-100 нМ, В=ΕС50 в диапазоне 101-1000 нМ и С=ΕС50 в диапазоне 1001-10000 нМ.
Номер соединения % ингибирования при 1мкМ % ингибирования при 0.5 мкМ ЕС50, нМ
1 34 70 В
2 46 36 В
3 70 40 в
4 99 66 в
5 79 66 в
6 99 96 А
7 98 93 А
8 94 81 в
9 63 49 в
10 99 94 А
11 99 98 А
12 90 64 В
13 97 91 А
14 98 96 А
15 42 30 В
16 97 89 А
17 97 75 В
18 89 94 В
19 84 67 В
20 53 7 с
21 10 4 с
22 99 95 А
23 100 94 А
24 25 11 С
25 96 92 А
26 99 95 А
27 63 35 В
28 95 73 В
29 100 100 А
30 99 В
31 99 65 А
32 99 А
33 98 А
34 91 А
- 259 023223
35 96 А
36 90 А
37 100 А
38 3 >10000
39 100 А
40 100 А
41 95 А
42 100 А
43 100 А
44 100 А
45 100 А
46 100 А
47 100 А
48 99 А
49 98 А
50 100 А
51 98 А
52 100 А
53 98 А
54 100 А
55 100 А
56 100 А
57 100 А
58 99 А
59 100 А
60 100 А
61 100 А
62 100 А
63 98 А
64 98 А
65 100 А
66 99 А
67 100 А
68 100 А
69 100 А
70 99 А
71 95 А
72 98 А
73 99 А
74 100 А
75 100 А
76 100 А
77 100 А
78 98 А
- 260 023223
- 261 023223
- 262 023223
- 263 023223
- 264 023223
- 265 023223
299 η.ά. η.ά.
300 99.0 Α
301 100.0 Α
302 100.0 Α
303 100.0 Α
304 100.0 Α
305 100.0 Α
306 100.0 Α
307 100.0 Α
308 100.0 Α
309 100.0 Α
310 100.0 Α
311 100.0 Α
312 100.0 Α
313 100.0 Α
314 100.0 Α
315 100.0 Α
316 100.0 Α
317 100.0 Α
318 100.0 Α
319 100.0 Α
320 100.0 Α
321 100.0 Α
322 100.0 Α
323 100.0 Α
324 η.υ. η.ά.
325 98.0 Α
326 100.0 Α
327 100.0 Α
328 99.0 Α
329 98.0 Α
330 68.0 В
331 99.0 Α
332 100.0 Α
333 99.0 Α
334 100.0 Α
335 99.0 Α
336 78.0 В
337 η.ά. η.ά.
338 72.0 в
339 99.0 Α
340 100.0 Α
341 75.0 Α
342 79.0 В
- 266 023223
343 60.0 В
344 100.0 А
345 100.0 А
346 100.0 А
347 100.0 А
348 99.0 А
349 100.0 А
350 83.6 В
351 100.0 А
352 100.0 А
353 100.0 А
354 87.0 В
355 96.0 А
356 100.0 А
357 82.0 В
358 100.0 А
359 100.0 А
360 66.0 В
361 88.0 А
362 100.0 А
363 99.0 А
364 99.0 А
365 100.0 А
366 100.0 А
367 94.0 А
368 58.0 В
369 91.0 А
370 99.0 А
371 100.0 А
372 38.0 В
373 99.0 А
374 100.0 А
375 99.0 А
376 100.0 А
377 99.0 А
378 48.0 В
379 100.0 А
380 80.0 В
381 100.0 А
382 99.0 А
383 99.0 А
384 48.0 В
385 η.ά. пхк
386 97.0 А
- 267 023223
Цитотоксичность.
Цитотоксичность исследуемых соединений определяли на неинфицированных клетках Нер2 в параллели с противовирусной активностью с использованием реагента на жизнеспособность клеток таким же образом, как описано выше для других типов клеток (СШ1аг с1 а1., ЛийтюгоЪ Адепй СЬетоШег. 2008, 52(2):655-65). Для измерения цитотоксичности соединений использовали такой же протокол, как и для определения противовирусной активности за исключением того, что клетки не были инфицированы РАУ. Вместо этого свежую среду (100 мкл на лунку) без вируса добавляли в исследуемые планшеты с клетками и соединениями. Затем клетки инкубировали в течение 4 дней с последующим тестом на жизнеспособность клеток с использованием реагента СеПТНег С1о и считыванием люминесценции. Необработанные клетки и клетки, обработанные 50 мкг/мл пиромицина (81дта, δΐ. Ьошк, МО), использовали в качестве контроля 100 и 0% жизнеспособности клеток соответственно. Процент жизнеспособных клеток рассчитывали для каждой концентрации исследуемого соединения по отношению к 0 и 100% контролям и значение СС50 определяли с помощью нелинейной регрессии как концентрацию соединения, снижающую жизнеспособность клеток на 50%.
Для тестирования цитотоксичности соединений на клетках Нер2 с использованием 384-луночного формата соединения разбавляли ΌΜδΘ с использованием 10 серийных 3-кратных разведений с использованием автоматики в 4 соседних повторах каждое. Восемь соединений тестировали на одном планшете с разведениями. Затем 0.4 мкл разведённых соединений переносили с использованием Вютек в 384луночные планшеты (Кипе 142761 или 164730 ТОРФ 264616), содержащие 20 мкл среды (ΜеФ^аΐесЬ 1пс. ΜΕΜ, содержащей глютамин, 10% ΡΒδ и РепАйер). В качестве 100 и 0% контроля цитотоксичности использовали 50 мкг/мл пиромицина и ΌΜδΘ соответственно.
Клетки Нер2 (1.0х 105 клеток на 1 мл) добавляли в каждый планшет с соединениями в колчиестве 20 мкл на лунку с получением концентрации 2000 клеток на лунку и конечным объёмом 40 мкл на лунку. Обычно клетки выращивали в колбе предварительно разбавленными 1.0х105 клеток на 1 мл в избытке по отношению к количеству планшетов и добавляли 20 мкл на лунку в каждый тестируемый планшет с использованием дозатора иИоте. Затем планшеты инкубировали в течение 4 дней при 37°С и 5% СО2. После инкубирования планшеты уравновешивали при комнатной температуре в биобезопасной тяге в течение 1.5 ч и 40 мкл реагента Сей-Тйег С1о (Рготеда) для проверки жизнеспособности добавляли в каждую лунку с использованием иИоте. После 10-20-тиминутного инкубирования планшеты считывали с использованием ЕпУыоп или У|с1ог Ьиттексепсе считывателя планшетов (Регкш-Е1тег). Полученные данные были загружены и проанализированы на портале Биоинформатики (Р1ре1ше РПо1) в тесте на цитотоксичность с использованием протоколов 8-р1а1е СС50ТОер2 или 8-р1а1е СС50ТОер2 Епуыоп.
Все публикации, патенты патентные документы, процитированные выше, включены в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждый из них индивидуально был бы включён в настоящее описание посредством ссылки.
- 268 023223
Настоящее изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные воплощения и методики. Однако специалисту в данной области техники понятно, что могут быть осуществлены различные изменения и модификации, которые не выходят за рамки сущности и объёма настоящего изобретения.

Claims (48)

1. Соединение формулы VII или соединение формулы VIII или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где А представляет собой -(С(К )2)η-, причем любой из С(К )2 в указанном -(С(К )2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
η равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-Сз2-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ΝΚ11Κ12, ΝΚ’Ε^Κ11, ΟΝ, (С1-С8)алкил, С6-С!0-арил, С3-С!2гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (Сз-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11,
С(О)К1
ΝΚΠΚ12,
КК11С(О)К11,
КК11С(О)ОК11,
С8)алкинил, С6-Сю-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген или (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΚΚ12, ΝΚ’Ε^ΝΚ^ΝΚ11^2, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6Сю-арил, С3-С!2-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (Сз-С8)галоалкил, С6-С!0-арил, С3-С!2гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (О-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (О-С8)алкил или (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ИН-, -ИКа- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С-С8)алкил;
К14 представляет собой МК11К12, \КС(О)ОК' или МК118(О)рКа;
причем каждый (Сз-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С!0-арил, С3-С!2-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8, К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, СК, Ν3, К(Ка)2, КНКа, ОКа, (С1С8)алкил, (О-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(Он)2 или Ка.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы VII.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором А представляет собой -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН2-ОϋΝ, КК8(О)рКа, -С( (МК К , -\К 8ОАК IV галоген, (СгСДалкил, (С2- 269 023223
СН2-, -СН2-СН(СН3)-СН2-, -СН2-СН(СР3)-СН2-, -СН2-СН2-СН(СН3)- или следующую структуру:
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором А представляет собой -(СН2)3-.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором X представляет собой -СК13(ХК11С(О)ОК11)-, СК13(ЫК11К12)-, -СН(МИ'' 8(О).'.На)- или X отсутствует.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором X отсутствует.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором И1 представляет собой Н или С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8.
8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором И1 выбран из:
- 270 023223
9. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К1 представляет собой Н или чЛЛЛл
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Аг представляет собой С6-С30-арильную группу, причем указанная С6-Сю-арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6.
11. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Аг представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителей от 1 до 5 К6.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором каждый из К6 независимо выбран из следующего: \К 3(О) К:. \КС(О)ОК. \К С(О)К. (О-С8)алкил и галоген.
13. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Аг представляет собой:
- 271 023223
- 272 023223
- 273 023223
- 274 023223
275
- 276 023223
- 277 023223
278 023223
- 279 023223
280 023223
14. Соединение по любому из пп.1-9, в котором Аг представляет собой:
15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором К8 представляет собой С3-С12-гетероциклил, со- 281 023223 держащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, причем С3-Сг2-гетероциклил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΉ2, СЮ Ν3, Ν(Κ3)2, ΝΉΚ3, 8Н, 8Иа, 8(О)рИа, ОИа, (С'-С8)алкил, (СгС8)галоалкил, -С(О)Иа, -С(О)Н, -С(=О)ОИа, -С(=О)ОН, -С( О)\(Н'Т. С(=Ο)\НΚа, -С^)^, \Иа8((П Иа. \1Κί()ιΚ, \НаС(О)Иа. \НС(О)ОИа. \ИаС(О)ОИа.
NΚаС(Ο)\НΚа, ΝΗ^^Ν^^, \ИаС(О)\112. ΝΙ 1С(О)\11Иа. ΝΙ 1С(О)\(Иа), ΝΙ 1С(О)\112. =ΝΉ, =ШН, =NΟΚа, NΚа8(Ο)рNНΚа, МИ'ЮО) МИД. \Иа8((Н Ν12. \Н80ДНКа, ΝΙ 18(О)р^Иа)2. Ν^^ΝΉ^ ОС(=О)Иа, -ОР(О)(ОН)2 или Иа.
16. Соединение по любому из пп.1-14, в котором Κ8 представляет собой пирролидинил или азетидинил, причем пирролидинил или азетидинил возможно содержит 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, ΝΉ2, СN или -ОР(О)(ОН)2.
17. Соединение по любому из пп.1-14, в котором Κ8 представляет собой:
- 282 023223
- 283 023223
18. Соединение по любому из пп.1-14, в котором К8 представляет собой:
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
- 284 023223
- 285 023223
- 286 023223
- 287 023223
- 288 023223
- 289 023223
- 290 023223
- 291 023223
- 292 023223
- 293 023223
- 294 023223
- 295 023223
- 296 023223
- 297 023223
- 298 023223
- 299 023223
- 300 023223
- 301 023223
- 302 023223
- 303 023223
- 304 023223
- 305 023223
- 306 023223
- 307 023223
- 308 023223
- 309 023223
- 310 023223
- 311 023223
- 312 023223
- 313
314 023223
- 315 023223
- 316 023223
- 317 023223
318 023223
- 319 023223
- 320 023223
4¾.
I
- 321 023223
- 322 023223
- 323 023223 и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
20. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
- 324 023223 и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
21. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
- 325 023223
- 326 023223
- 327 023223
- 328 023223
- 329 023223
- 330 023223
- 331 023223
- 332 023223
- 333 023223
- 334 023223
- 335 023223
- 336 023223
- 337 023223 или фармацевтически приемлемая соль таких соединений.
22. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае, содержащая соединение формулы IX к1 ι
Аг
Формула IX или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, причем
А представляет собой -(С(К4)2)п-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С32-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, NΡ11К12, NΡ11С(О)К11, СЩ (С1-С8)алкил, С6-С!0-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (0-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)КП, ЩК11К12, ЩК11С(О)К11, ЩК11С(О)ОК11, СЩ ЩК11З(О)рКа, -С(=О)ЩК11К12, -ЩК11ЗОрЩК11К12, галоген, (СгСДалкил, (С2С8)алкинил, С6-Сю-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
- 338 023223
К7 представляет собой Н, галоген или (О-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ЫКПК12, МК11С(=МК11)МК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6Сю-арил, С3-С32-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С3-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С32-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, и при этом любой С6-С30-арил, С3-С32-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, или (О-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С3-С8)алкил или (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -3-, -3(О)р-, -ΝΗ-, -ЛКа- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С3-С8)алкил; ,14, -К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 замесΟΝ, Ν3, НКа)2, ΝΗΡ.'1, ОКа, (С!
К представляет собой ΝΕ Ε , ХКС(О)ОР или ХК3(О)рКа; и причем каждый (С3-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С30-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8 тителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2,
С8)алкил, (С3-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(Он)2 или Ка.
23. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеишоушпае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Фармацевтическая композиция по п.22 или 23, дополнительно содержащая по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К3У-Ю1У ΜΕΌΙ557, А-60444, ΜΌΤ-637, ΒΜ3-433771, АЬ^К3У0 и АЬХ-0171, или их смесь.
25. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеишоутпае, у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы IX или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, где А представляет собой -(С(К4)2)п-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, или С6-С30-арильную группу, причем указанная С3-С32-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ИК11К12, ИК11С(О)К11, СН (О-С8)алкил, С6-О0-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (О-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, ИК11К12, ИК11С(О)К11, ИК11С(О)ОК11, СН Ν^δ^)^8, -С(=О)ИК11К12, -\К'3Ор\КК;, галоген, (С-СДалкил, (С2С8)алкинил, С6-Сю-арил, С3-О2-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 3, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген или (С1-С8)алкил;
- 339 023223
К8 представляет собой Н, ΝΚ.Κ.12.
ΝΚ11Ο(=ΝΚ11)ΝΚ11Κ12 галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 замесС10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил или (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΡ'1- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
К14 представляет собой МК11К12, МК11С(О)ОК11 или МК118(О)рКа; и причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8 тителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2,
С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОРСОхОчь или Ка.
26. Способ лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае, у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21 или композиции по любому из пп.22-24 или фармацевтически приемлемой соли.
27. Способ по п.25 или 26, отличающийся тем, что инфекция, вызванная вирусом подсемейства Риеитоутиае, вызвана респираторно-синцитиальным вирусом.
28. Способ по любому из пп.25-27, который дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, причем другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-637, ВМ8-433771, ΛΡΝ-Ρ8ν0 и АЬХ-0171 и их смесей.
29. Применение соединения формулы IX
ΟΝ, Ν3, Х(Ка)2, ΝΗΡ/1, ОКа, (С1 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для терапевтического или профилактического лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоутиае, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, где А представляет собой -(С(К4)2)П-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)П- может быть необязательно заменен на -О-;
η равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6,
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, МК11К12, МК11С(О)К11, СЫ, (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, КК11К12, КК11С(О)К11, КК11С(О)ОК11, СП, \Н8(О)рН\ -С(=О)КК11К12, -КкХОрККЗк12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или
- 340 023223 два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген, (С-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΚΚ12. МК11С(=МК11)МК11К12, галоген, (Ц-СДалкил, (С2-С8)алкинил, С6Сю-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил или (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΕ'1- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил; ,14, -К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 замесΟΝ, Ν3, ^Ка)2, КНКа, ОКа, (С1
К представляет собой \Н К ', \Н С(О)ОК или \Н 8(О)Р К:; причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8 тителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2,
С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(Он)2 или Ка.
30. Применение соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в терапевтическом или профилактическом лечении инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоушиае, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом.
31. Применение по п.29 или 30, которое дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ВМ8-433771, ΆΙ.\-Η8\Ό и АЬХ-0171 или их смесей.
32. Применение соединения формулы IX или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоушиае, где А представляет собой -(С(К4)2)П-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)П- может быть необязательно заменен на -О-;
η равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ΝΒ''^12, ХВС(О)В, СК, (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, КК11К12, КК11С(О)К11, КК11С(О)ОК11, ϋΝ, КК^^рК3, -С(=О)ККПК12, -NК118ОρNК11К12, галоген, (С-СДалкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или
- 341 023223 два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген или (Сг-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΚΠΚ12, МК11С(=МК11)МК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6Сю-арил, С3-С!2-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (Сг-С8)алкил, (Сг-С8)галоалкил, С6-С!0-арил, С3-С!2гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΡ- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (Сг-С8)алкил;
К14 представляет собой ΝΡ.Ρ.12. ЯК11С(О)ОК11 или ХК118(О)рК; и причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С!0-арил, С3-С!2-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8 тителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2,
С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(Он)2 или К.
33. Применение соединения по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае.
34. Применение по п.22 или 33, дополнительно включающее введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ВМ8-433771, А1,\-К8\0 и АЬХ-0171 или их смеси.
35. Применение соединения формулы IX
К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 замесΌΝ, Ν3, Ν(Ρ)2, ΝΗΡ, ОК, (ϋι или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае или респираторносинцитиальным вирусом, где А представляет собой -(С(К4)2)п-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С!0-арильную группу, причем указанная С3-С!2-гетероциклильная группа или С6-С!0арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6,
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ИК11К12, ИК11С(О)К11, СИ, (С1-С8)алкил, С6-С!0-арил, С3-С!2гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (Сг-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)КП, МК11К12, МК11С(О)К11, ХК11С(О)ОК11, СК, ΝΕ^^ρΕ., -С(=О)КК11К12, -\Н8Ор\НН \ галоген, (С-СШикил (С2С8)алкинил, С6-Сю-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо,
- 342 023223 причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген или (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΚ11Κ12, НК|1С(=НК||)НК||К12. галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6С10-арил, Сз-СД-гетероциклил, содержащий Д4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (Ц-СДалкил, (Ц-СДгалоалкил, С^С^-арил, С3-Ц2гетероциклил, содержащий Д4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (Ц-СДалкил или (Ц-СДгалоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, Сз-С^-гетероциклилом, содержащим Д4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С|0-арил, САСД-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, СДСД-гетероциклилом, содержащим А4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (Ц-СДалкилом;
каждый из Кп или К?2 независимо представляет собой Н, (СДСДалкил или (С3-С7)циклоалкил или
Кп и К?2 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΑ- или -С(О)-;
К|3 представляет собой Н или (С|-С8)алкил;
К?4 представляет собой ΝΚΠΚ?2, МкпС(О)ОКп или ΝΚ/ΥΟ)^; причем каждый (Ц-СДалкил, (С2С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С|0-арил, СДСД-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К\ К4, К , К , К , К или К независимо возможно содержит А3 заместителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2, СК, Ν3, Ν(Εα)2, ΝΗΒΗ, ОКа, (САСДалкил, (САСДгалоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, ОР(О)(ОН)2 или Ка.
36. Применение соединения по любому из ппЛ^ или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае или респираторно-синцитиальным вирусом.
37. Применение по п.35 или 36, которое дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜ8-43377| А1Д-К8\0 и АЬХ-ОШ или их смеси.
38. Применение композиции, включающей соединение формулы IX или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для терапевтического или профилактического лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае, или инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, где А представляет собой -(С(К4)2)п-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой СДСД-гетероциклильную группу, содержащую А4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С|0-арильную группу, причем указанная С3-С|2-гетероциклильная группа или С6-С|0арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6,
X представляет собой -С(К?3)(К?4)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К представляет собой Н, оксо, ОКП, Ν^Υ2, NΚ11С(Ο)Κ11, ΠΝ, (САСДалкил, С6-С|0-арил, Сз-Сцгетероциклил, содержащий П4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С|-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОКП, С(О)КП, Ν^Υ2, NΚ11С(Ο)Κ11, NΚ11С(Ο)ΟΚ11, СЧ Ν^^^ρΥ, -СДОЖ^2, -NΚ118ΟρNΚ11Κ12, галоген, (С^алкил, (С2С8)алкинил, С6-С|0-арил, САСД-гетероциклил, содержащий П4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3С7)циклоалкил; или
- 343 023223 два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген или (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΚ11Κ12, МК11С(=МК11)МК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил или (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -8-, -8(О)Р-, -ΝΗ-, -ΝΡ- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил; ,14, -К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 замесΟΝ, Ν3, ΝζΡΑ ΝΗ^3, ОКа, (С1
К представляет собой ХИН', \К С(О)ОК или \К 8(О)Р К:; причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8 тителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2,
С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(Ощ2 или Ка.
39. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для терапевтического или профилактического лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, или инфекции, вызванной респираторносинцитиальным вирусом.
40. Применение по п.38 или 39, которое дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, К8У-Ю1У, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ВМ8-433771, А1.\-К8\Р и АЬХ-0171 или их смесей.
41. Применение композиции, содержащей соединение формулы IX или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, где А представляет собой -(С(К4)2)п-, причем любой из С(К4)2 в указанном -(С(К4)2)п- может быть необязательно заменен на -О-;
п равен 3 или 4; каждый р равен 1 или 2;
Аг представляет собой С3-С12-гетероциклильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или С6-С10-арильную группу, причем указанная С3-С12-гетероциклильная группа или С6-С10арильная группа возможно содержит в качестве заместителей от 1 до 5 К6;
X представляет собой -С(К13)(К14)- или X отсутствует;
Υ представляет собой СК7;
К1 представляет собой Н, оксо, ОК11, ИК11К12, ИК11С(О)К11, СИ, (С1-С8)алкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, или (С3-С7)циклоалкил;
К2 представляет собой Н;
каждый из К4 независимо представляет собой Н или возможно замещенный (С1-С8)алкил или четыре К4 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют возможно замещенное С6арильное кольцо;
каждый из К6 независимо выбран из следующего: ОК11, С(О)К11, ΝΒΡ12. ХК11С(О)К11, ХК11С(О)ОК11, СК, КК^^рК3, -С(=О)КК11К12, -\К'8Ор\КК \ галоген, (САЦлкил, (С2С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, 8, и (С3- 344 023223
С7)циклоалкил; или два К6 на соседних атомах углерода вместе возможно образуют (С3-С7)циклоалкильное кольцо, причем один атом углерода указанного (С3-С7)циклоалкильного кольца может быть необязательно заменен на -О-;
К7 представляет собой Н, галоген или (С1-С8)алкил;
К8 представляет собой Н, ΝΚΠΚ12, МК11С(=МК11)МК11К12, галоген, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкинил, С6Сю-арил, С3-С12-гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, или (С3С7)циклоалкил;
каждый из Ка независимо представляет собой (С1-С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, С6-С10-арил, С3-С12гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, или (С3-С7)циклоалкил, причем любой (С1-С8)алкил или (С1-С8)галоалкил в Ка возможно замещен ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, и при этом любой С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в Ка возможно замещен одним или более ОН, ΝΗ2, СО2Н, С3-С12-гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из О, Ν, δ, или (С1-С8)алкилом;
каждый из К11 или К12 независимо представляет собой Н, (С1-С8)алкил или (С3-С7)циклоалкил или
К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, причем любой из атомов углерода указанного гетероциклического кольца может необязательно быть заменен на -О-, -δ-, -δ(Ο)ρ-, -ΝΗ-, -ΝΚ'1- или -С(О)-;
К13 представляет собой Н или (С1-С8)алкил;
К11 или К12 независимо возможно содержит 1-3 замесϋΝ, Ν3, Ν(Κα)2, ΝΗΚα, ОКа, (С1
К представляет собой ΝΚ К , ΝΚ С(О)ОК или ΝΚ11 δ(Ο)ΡКа; причем каждый (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, С6-С10-арил, С3-С12-гетероциклил или (С3-С7)циклоалкил в каждом из К1, К4, К6, К7, К8 тителя, выбранных из следующего: оксо, галоген, гидрокси, ΝΗ2,
С8)алкил, (С1-С8)галоалкил, -С(О)Ка, -ОС(=О)Ка, -ОР(О)(Ощ2 или Ка.
42. Применение композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-21 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Риеитоушиае.
43. Применение по п.41 или 42, дополнительно включающее введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного другого терапевтического агента или содержащей другой терапевтический агент композиции, где другой агент выбран из группы, состоящей из рибавирина, паливизумаба, мотавизумаба, Κδν-ΙΟΙν, ΜΕΌΙ-557, А-60444, ΜΌΤ-63, ΒΜδ-433771, ΑΙ.\-Κδ\Ό и АЬХ-0171 или их смесей.
44. Соединение, имеющее следующую структуру:
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
45. Соединение по п.44, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль трифторуксусной кислоты.
46. Соединение по п.44, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль хлороводородной кислоты.
47. Фармацевтическая композиция для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоушпае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.44 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
48. Применение соединения по п.44 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной вирусом подсемейства Рпеитоутпае или респираторно-синцитиальным вирусом.
EA201291172A 2010-06-24 2011-06-23 ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ EA023223B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35812210P 2010-06-24 2010-06-24
PCT/US2011/041688 WO2011163518A1 (en) 2010-06-24 2011-06-23 Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291172A1 EA201291172A1 (ru) 2013-05-30
EA023223B1 true EA023223B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=44509853

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291172A EA023223B1 (ru) 2010-06-24 2011-06-23 ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
EA201591390A EA201591390A1 (ru) 2010-06-24 2011-06-23 Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591390A EA201591390A1 (ru) 2010-06-24 2011-06-23 Пиразол[1,5-a]пиримидины для противовирусного лечения

Country Status (38)

Country Link
US (7) US8486938B2 (ru)
EP (2) EP2585467B1 (ru)
JP (4) JP5878171B2 (ru)
KR (1) KR101970837B1 (ru)
CN (2) CN102958933B (ru)
AP (1) AP3417A (ru)
AR (1) AR082275A1 (ru)
AU (1) AU2011270798B2 (ru)
BR (1) BR112012033117A2 (ru)
CA (1) CA2800834C (ru)
CL (1) CL2012003632A1 (ru)
CO (1) CO6640297A2 (ru)
CR (1) CR20130023A (ru)
CY (1) CY1118239T1 (ru)
DK (1) DK2585467T3 (ru)
EA (2) EA023223B1 (ru)
EC (2) ECSP13012400A (ru)
ES (2) ES2700542T3 (ru)
HK (3) HK1184157A1 (ru)
HR (1) HRP20160431T1 (ru)
HU (1) HUE029174T2 (ru)
IL (2) IL223253B (ru)
MA (1) MA34392B1 (ru)
ME (1) ME02397B (ru)
MX (1) MX2012015292A (ru)
NZ (1) NZ604345A (ru)
PE (1) PE20130395A1 (ru)
PL (1) PL2585467T3 (ru)
PT (1) PT3012258T (ru)
RS (1) RS54761B1 (ru)
SG (2) SG186291A1 (ru)
SI (1) SI2585467T1 (ru)
SM (1) SMT201600155B (ru)
TW (3) TWI537272B (ru)
UA (1) UA112292C2 (ru)
UY (1) UY33467A (ru)
WO (1) WO2011163518A1 (ru)
ZA (1) ZA201209549B (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011105628A1 (en) * 2010-02-26 2011-09-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors
WO2011163355A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
MX2012015292A (es) 2010-06-24 2013-05-30 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1, 5]pirimidinas en la forma de agentes antivirales.
MX343905B (es) 2010-11-03 2016-11-28 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y procesos relacionados a las mismas.
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
JP5531066B2 (ja) * 2011-08-24 2014-06-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
CN104010505B (zh) 2011-10-26 2017-03-15 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
EP2794611B1 (en) * 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
DK2838900T3 (da) * 2012-04-17 2019-10-14 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling
CA2870090A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2889919C (en) 2012-11-16 2021-08-17 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
DK3486245T3 (da) 2012-12-07 2021-07-19 Vertex Pharma 2-amino-n-(piperidin-1-yl-pyridin-3-yl) pyrazolo[1,5alpha]pyrimidin-3-carboxamid som hæmmer for atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN110101700A (zh) 2013-03-15 2019-08-09 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的多取代芳族化合物的制药用途
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EA038819B1 (ru) 2013-08-21 2021-10-25 Алиос Биофарма, Инк. Противовирусные соединения
BR112016008070B8 (pt) 2013-10-17 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Compostos pesticidas, e seus processos de preparação
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
US9102654B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004948A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de un compuesto pesticida.
WO2015058022A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004946A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636444B (zh) 2013-10-17 2018-04-27 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
TW201519777A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（九）
JP2016535739A (ja) 2013-10-22 2016-11-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
CA2926431A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340430B2 (en) 2013-10-22 2017-05-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
CA2927206A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2926433A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
EP3071036A4 (en) 2013-10-22 2017-08-23 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
KR20160074633A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
CA2926345A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519778A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十）
AU2014340413B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2656888C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
EP3060051A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
AR098100A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y los métodos relacionados
MX2016005316A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
SI3077397T1 (sl) 2013-12-06 2020-02-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. 2-amino-6-fluoro-N-(5-fluoro-piridin-3-IL)pirazolo(1,5-A)pirimidin-3- karboksamidna spojina, koristna kot inhibitor kinaze ATR, njena priprava, različne trdne oblike in njeni radioaktivno označeni derivati
SG10201902206QA (en) 2014-06-05 2019-04-29 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
HUE044280T2 (hu) 2014-06-17 2019-10-28 Vertex Pharma Rosszindulatú daganatok kezelése Chk1- és ATR-gátlók kombinációjával
GB201410817D0 (en) 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D Therapeutic agents
WO2016014398A1 (en) * 2014-07-22 2016-01-28 Alios Biopharma, Inc. Methods for treating paramyxoviruses
CA2954631A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017000293A2 (pt) 2014-07-31 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098110A1 (es) 2014-07-31 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
US20160045528A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-18 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
US9024031B1 (en) 2014-08-19 2015-05-05 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
JP2017528469A (ja) 2014-09-12 2017-09-28 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製方法
CN106687445A (zh) 2014-09-17 2017-05-17 维颂公司 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的吡唑基取代的吡啶酮化合物
JP2017537118A (ja) 2014-12-08 2017-12-14 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー Ｒｓウイルス（ｒｓｖ）複製の阻害活性を有するピペリジン置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
CN107207512B (zh) 2014-12-08 2019-09-10 爱尔兰詹森科学公司 对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性的哌啶取代的三环吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
BR112017018092A2 (pt) 2015-02-27 2018-04-10 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar e/ou prevenir uma doença ou distúrbio.
JP2018076234A (ja) * 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
KR20180054657A (ko) 2015-09-30 2018-05-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna 손상제 및 atr 저해제의 병용물을 사용한 암 치료 방법
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CA3034705C (en) 2016-08-31 2021-08-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
WO2018125815A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN111386118B (zh) 2017-09-29 2023-05-09 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的组合药物剂
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2019149734A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
ES2957316T3 (es) * 2018-04-23 2024-01-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
CR20210166A (es) 2018-09-06 2021-07-27 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones virales
EP3873911A4 (en) 2018-10-30 2022-06-22 Kronos Bio, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING CDK9 ACTIVITY
WO2020138015A1 (ja) 2018-12-27 2020-07-02 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン大環状化合物
CA3153626A1 (en) * 2019-09-09 2021-03-18 Cidara Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of respiratory syncytial virus
CN116425754A (zh) * 2021-12-30 2023-07-14 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 芳杂双环化合物及其抗病毒用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042043A1 (en) * 1999-01-11 2000-07-20 The Regents Of The University Of Michigan PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2003095455A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines
WO2005061513A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (ru) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
ATE359842T1 (de) 1991-07-02 2007-05-15 Nektar Therapeutics Abgabevorrichtung für nebelförmige medikamente
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5543413A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Regents Of The University Of Michigan Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action
NZ290008A (en) 1994-06-29 1998-08-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists, comprising a fibrinogen antagonist analogue linked to a heterocycle
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
JP2005526090A (ja) 2002-03-13 2005-09-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 神経伝達物質調節因子としてのピラゾロ（１，５−ａ）ピリジン誘導体
CN1671710A (zh) 2002-06-04 2005-09-21 新创世纪药品公司 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物
DE10247271A1 (de) 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
US20100055071A1 (en) 2006-11-21 2010-03-04 Martin Robert Leivers Anti-Viral Compounds
NZ585784A (en) 2007-12-13 2012-09-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc siRNAs for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus (RSV) infection
EP2234486A4 (en) 2007-12-19 2011-09-14 Scripps Research Inst BENZIMIDAZOLE AND ANALOGUE AS RHO-KINASEHEMMER
BRPI0908529A2 (pt) 2008-02-26 2015-09-29 Novartis Ag composto orgânicos
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110275673A1 (en) 2008-09-19 2011-11-10 Yibin Xiang Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2182081B1 (de) 2008-10-29 2014-01-22 Neue Materialien Bayreuth GmbH Verfahren zur thermischen Behandlung eines beschichteten Stahlblechkörpers
CA2746004C (en) 2008-12-03 2017-06-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
CA2746943A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
MY160130A (en) 2009-02-27 2017-02-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
JP5642661B2 (ja) 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
DK2455376T3 (en) 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011015658A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
MX2012015292A (es) * 2010-06-24 2013-05-30 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1, 5]pirimidinas en la forma de agentes antivirales.
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
DK2838900T3 (da) 2012-04-17 2019-10-14 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042043A1 (en) * 1999-01-11 2000-07-20 The Regents Of The University Of Michigan PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2003095455A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Smithkline Beecham Corporation Substituted pyrazolopyrimidines
WO2005061513A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 22 April 2011 (2011-04-22), XP000002658304, Database accession no. 0056408351, Order Numbers: SYN 18143106, 13084517, 13084078, 13083937, LEG 18144843, 18144835, 18144788, 18144781, 18144778, 18144774, 18144696, 18144672, 18144658, 18144653, 18144650, 18144645, 18144639, 18144608, 18142787, 18142742, 13083312. Entry date in Registry: 25-03-2010 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2800834C (en) 2018-10-23
IL223253A0 (en) 2013-02-03
TW201639576A (zh) 2016-11-16
PE20130395A1 (es) 2013-04-10
US20160130275A1 (en) 2016-05-12
JP2017019850A (ja) 2017-01-26
NZ604345A (en) 2015-02-27
TWI626050B (zh) 2018-06-11
CN102958933B (zh) 2016-02-03
IL257410A (en) 2018-04-30
KR20140032333A (ko) 2014-03-14
US20180298011A1 (en) 2018-10-18
CL2012003632A1 (es) 2013-11-04
AU2011270798B2 (en) 2015-03-19
HRP20160431T1 (hr) 2016-05-20
JP2020059750A (ja) 2020-04-16
RS54761B1 (sr) 2016-10-31
ECSP13012400A (es) 2013-03-28
EA201591390A1 (ru) 2016-06-30
US9957275B2 (en) 2018-05-01
US9238039B2 (en) 2016-01-19
AP2013006686A0 (en) 2013-01-31
MA34392B1 (fr) 2013-07-03
CN105481866A (zh) 2016-04-13
PL2585467T3 (pl) 2016-09-30
US20140154240A1 (en) 2014-06-05
US20170362244A1 (en) 2017-12-21
TWI537272B (zh) 2016-06-11
ME02397B (me) 2016-09-20
JP6684552B2 (ja) 2020-04-22
AR082275A1 (es) 2012-11-28
ES2571334T3 (es) 2016-05-24
AP3417A (en) 2015-09-30
UA112292C2 (uk) 2016-08-25
CY1118239T1 (el) 2017-06-28
WO2011163518A1 (en) 2011-12-29
EP2585467B1 (en) 2016-03-02
CA2800834A1 (en) 2011-12-29
CO6640297A2 (es) 2013-03-22
EA201291172A1 (ru) 2013-05-30
DK2585467T3 (en) 2016-06-13
AU2011270798A1 (en) 2013-01-24
EP2585467A1 (en) 2013-05-01
PT3012258T (pt) 2018-12-14
IL223253B (en) 2018-02-28
SMT201600155B (it) 2016-07-01
EP3012258B1 (en) 2018-09-19
US8486938B2 (en) 2013-07-16
ES2700542T3 (es) 2019-02-18
JP2015218176A (ja) 2015-12-07
JP5878171B2 (ja) 2016-03-08
HK1221715A1 (zh) 2017-06-09
MX2012015292A (es) 2013-05-30
TW201213332A (en) 2012-04-01
US20120003215A1 (en) 2012-01-05
TWI476201B (zh) 2015-03-11
SG10201505022WA (en) 2015-07-30
KR101970837B1 (ko) 2019-04-19
TW201529578A (zh) 2015-08-01
US20170190708A1 (en) 2017-07-06
US20140072554A1 (en) 2014-03-13
CN102958933A (zh) 2013-03-06
UY33467A (es) 2012-01-31
HUE029174T2 (hu) 2017-02-28
SG186291A1 (en) 2013-02-28
SI2585467T1 (sl) 2016-04-29
EP3012258A1 (en) 2016-04-27
JP2013534524A (ja) 2013-09-05
BR112012033117A2 (pt) 2016-11-22
ECSP17084267A (es) 2018-01-31
HK1223934A1 (zh) 2017-08-11
HK1184157A1 (zh) 2014-01-17
ZA201209549B (en) 2015-07-29
US8809330B2 (en) 2014-08-19
CR20130023A (es) 2013-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023223B1 (ru) ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
JP6291103B2 (ja) 抗ウイルス処置のための化合物および方法
JP6122868B2 (ja) 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
AU2015200638B2 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
WO2021218997A1 (zh) 取代的氮杂五元环类化合物及其在药物中的应用
AU2016247174A1 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
OA16278A (en) Pyrazolo [1,5-A] pyrimidines as antiviral agents.
NZ625737B2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU