UA112292C2 - ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ - Google Patents

ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ Download PDF

Info

Publication number
UA112292C2
UA112292C2 UAA201213827A UAA201213827A UA112292C2 UA 112292 C2 UA112292 C2 UA 112292C2 UA A201213827 A UAA201213827 A UA A201213827A UA A201213827 A UAA201213827 A UA A201213827A UA 112292 C2 UA112292 C2 UA 112292C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
mno
compound according
mne
Prior art date
Application number
UAA201213827A
Other languages
English (en)
Inventor
Керім Бабаоглу
Керим Бабаоглу
Константін Г. Бооджамра
Константин Г. Бооджамра
Юджін Дж. Айзенберг
Юджин Дж. Айзенберг
Хон Чунг Хуі
Хон Чунг Хуи
Річард Л. Макмен
Ричард Л. Макмэн
Джей П. Перріш
Джей П. Перриш
Майкл Санджі
Майкл Санджи
Олівер Л. Сондерс
Оливер Л. Сондерс
Дастін Сігел
Дастин Сигел
Дейвід Сперандіо
Дэйвид Сперандио
Хаі Янг
Хаи Янг
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Гилиад Сайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк., Гилиад Сайенсиз, Инк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA112292C2 publication Critical patent/UA112292C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Abstract

Запропоновані сполуки Формули І або Формули II: , , Формула I Формула II або їх фармацевтично прийнятні солі або естери, описані у даному тексті. Зазначені сполуки та композиції можна застосовувати для лікування інфекцій, викликаних вірусами Pneumovirinae. Сполуки, композиції та способи особливо корисні для лікування інфекцій, викликаних респіраторно-синцитіальним вірусом людини.

Description

в! 5
КА, мову ВАД мову що " 4 Ж що , с. Ж
ХК Мо тва ї М тва в2 А, в2 х (в) х (в)
Аг Аг
Формула | Формула ІІ або їх фармацевтично прийнятні солі або естери, описані у даному тексті. Зазначені сполуки та композиції можна застосовувати для лікування інфекцій, викликаних вірусами Рпеитомігіпавє.
Сполуки, композиції та способи особливо корисні для лікування інфекцій, викликаних респіраторно-синцитіальним вірусом людини.
Дана заявка заявляє пріоритет у відповідності із заявкою США Мо 61/358122, поданою 24 червня 2010 року.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься в цілому до способів та сполук для лікувань інфекцій, викликаних
Рпешитомігіпає, та зокрема, до способів та нуклеозидів для лікування інфекцій, викликаних респіраторно-сцинтіальним вірусом.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Віруси Рпеитомігіпає є РНК-вірусами, що містять антисмислову однониткову РНК, які є причиною багатьох розповсюджених захворювань людини та тварин. Підсімейство вірусів
Рпешитомігпае є частиною сімейства Рагатухомігідає та включає респіраторно-сцинтіальний вірус людини (НЕК5М, РСВл). До початку третього року життя майже всі діти інфіковані НЕБУ.
НАБУ є основною проблемою інфекцій нижніх дихальних шляхів у немовлят та дітей, причому у 0,596 - 295 випадків інфекції необхідна госпіталізація. Дорослі та люди похилого віку з хронічними захворюваннями серця та легенів або особи із зниженим імунітетом також мають високий ризик розвитку важких захворювань, викликаних РСВл (пер:/Лумли. сас.дом/гм/паех. піт). У даний час не існує вакцини для попередження РСВл - інфекцій. Моноклональне антитіло палівізумаб доступно для імунопрофілактики, але його застосування обмежується немовлятами з високим ризиком, наприклад, недоношеними або тими, хто страждає вродженими захворюваннями серця або легенів. Вартість препарату перешкоджає його широкому застосуванню. Крім того, нуклеозидний аналог рибавірин доступний для лікування інфекцій, викликаних РСВл, але цей препарат має обмежену ефективність. Відповідно, існує потреба у фармацевтичних засобах проти вірусів підсімейства
Рпейтомігіпає.
Компанія Азіпех Согрогайоп (101 М. Спезіпеї 5І., УМпетоп-заІет, МС 27101) продає рацемічні сполуки феніл(2-(піразол-(1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1-іл)уметанону, але застосування цих сполук для лікування інфекцій, викликаних вірусами Рпештомігіпає, не було показане.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Запропоновані способи та сполуки для лікування інфекцій, викликаних сімейством вірусів
Рпейтомігіпає.
Зо В одному аспекті даного винаходу запропонована сполука Формули І або Формули ІІ: в! в! дк " 4 Ж що ; с. Ж
М М/ Тве М М Твв
А, в2 А, в? х (в) х (в)
Аг Аг
Формула | Формула І або її фармацевтично прийнятна сіль або естер, де:
А являє собою -(С(В")2)1-, причому будь-який з С(К")2 у зазначеному -(С(В")2)и- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -5(О)р-, МН або Ма; п дорівнює 3, 4, 5 або 6; кожен р дорівнює 1 або 2;
Аг являє собою С2-Сго гетероциклільну групу або Се-Сго арильну групу, причому зазначена
С2-Сго гетероциклільна група або Се-Сго арильна група можливо містить як замісники від 1 до 5
Ве;
Х являє собою -С(В3)(А4)-, -(СН2еВ')- або Х відсутній;
У являє собою М або СЕ"; кожен з КЕ", Вг, Ве, я, 5, НЯ, В" або 8 незалежно являє собою Н, оксо, ОВ", МА" В2,
МА"С(О)А", МА"'С(О)ОВ", МАЧ'С(О)МА" ВА, Ма, СМ,МО», ЗА", 5(О)рНе, МА" 5(О)рНе, -
Ф(-0)8", -С(-0)О8", -С(-О)МА "В, -(-0)58", -(О)Б(ОВ 7), -«БОгМА ВИ, -«МА "(ОБОВ -
МА"БОБМА"В, МА'С(-МА"Л)МА "ВА", галоген, (С:і-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сг2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Се-Ого арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл;
два К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; чотири К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють можливо заміщене Св арильне кільце; два В" на одному атомі вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; два КУ на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -5(О)р-, -МН- або -МАа-; будь-який Ке, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з ЕЗ можливо утворює зв'язок або групу -(С(А5)2)т-, де т дорівнює 1 або 2; будь-який КЗ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з КЕ? можливо утворюють зв'язок; кожен з Ка незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Свє-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Са4- Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл або (Се-
Св)алкініл у Ка можливо містить як замісники один або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) ОН,
МН»е, СОН, С2-Сго гетероцикліл, та при цьому будь-який арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)укарбоциклілалкіл у Ка можливо містить як замісники один або більше (наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5) ОН, МН», СОН, С2-Сго гетероцикліл або (С1-
Св)алкіл; кожен з К" або В? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Са-Св)карбоциклілалкіл, -
Ф(-0)на, -Б(О)рНВе, або арил(С:і-Св)алкіл; або К" та В", разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів
Зо вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, -
З(О)р-, -МН-, -МА2- або -С(0)-;
В"З являє собою Н або (С.1-Св)алкіл;
В" являє собою Н, (Сі-Св)алкіл, МАЕ"'В"2, МА"С(СО)В", МАПО()ОВ", МА'С(О)МА" В",
МА"(О)рНа, -«МА"Б(ОБ(ОВ) або МА" ЗОрБМА" В-; та причому кожен (С.1-Св)алкіл, (Сго-Св)алкеніл, (Сг2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил, Сг-
Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл у кожному з К", 82, ВЗ, Ве, В»,
В8, В", АВ, А" або Кг незалежно можливо містить як замісники один або більше (наприклад, 1, 2, 3 4 або 5) з наступних: оксо, галоген, гідрокси, МН2, СМ,Мз, М(ВНг)2, МННАег, ЗН, Аг, 5(О)рНе,
Онае, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, -С(О)На, -С(О)Н, -С(-0)0Не, -С(-0О)ОН, -С(-О)М(В2)», -
С(-О)МНА:г, -С(-О0)МН:, МНе(О)рАе, МАгБ(О)рНе, МНО()Ве, МАеб(О)ВНе, МНессоюна,
МмяС(О)ОВг, МмАаесб(ОМНА:г, МмАгС(О)М(Нг)», МАС(О)МН:, МНе(ОМНА:г, МНесмНаг)»,
МНе(омМн», -МН, -МОН, -МОвВег, МАВаБ(ОрМНА:г, МАгБ(О) рМ(Нг)», МАНгБ(О) яМНг, МНО(О) РМна,
МНО(О) РМ(Нг)», МНО(О) РМН»е, -ОС(-О)Нае, -ОР(ОХОН)» або ка.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або Формули ІІ або фармацевтично прийнятної солі або ефіру такої сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості рацемату, енантіомеру, діастереомеру, таутомеру, поліморфу, псевдополіморфу, аморфної форми, гідрату або сольвату сполуки Формули І або Формули ІЇ або фармацевтично прийнятної солі або ефіру такої сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули | або Формули І або фармацевтично прийнятної солі або ефіру такої сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості рацемату, енантіомеру, діастереомеру, таутомера,
поліморфу, псевдополіморфу, аморфної форми, гідрату або сольвату сполуки Формули І або
Формули ІЇ або фармацевтично прийнятної солі або ефіру такої сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або Формули Ії або фармацевтично прийнятної солі або ефіру такої сполуки, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або Формули ІІ або фармацевтично прийнятної солі або ефіру такої сполуки у комбінації з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості комбінованого терапевтичного засобу, що включає: а) першу фармацевтичну композицію, яка включає сполуку Формули І або Формули ІІ або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки; та
Б) другу фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один терапевтичний агент, що має активність проти інфекційних вірусів Рпештомігіпає.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості комбінованого терапевтичного засобу, що включає: а) першу фармацевтичну композицію, яка включає сполуку Формули І або Формули ІІ або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки; та
Б) другу фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один терапевтичний агент, що має активність проти інфекційних респіраторно-синцитіальних вірусів.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки Формули І або Формули ІЇ або фармацевтично прийнятної солі та/або ефіру зазначеної сполуки для лікування вірусної інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає або респіраторно-синцитіальним вірусом.
У іншому аспекті даного винаходу запропонований спосіб та нові проміжні сполуки, описані у даній заявці, придатні для одержання Формули І або Формули ІІ згідно з даним винаходом.
У інших аспектах запропоновані способи синтезу, аналізу, розділення, виділення, очищення, опису та тестування сполук згідно з даним винаходом.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ТИПОВИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ
Нижче детально описані деякі варіанти здійснення даного винаходу, приклади яких приведені у супутньому описі, структурах та формулах. Хоча даний винахід буде описано з використанням численних прикладів, слід розуміти, що не мається на увазі, що винахід обмежено цими варіантами здійснення. Навпаки, даний винахід охоплює всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені у повний обсяг даного винаходу, описаного у даному тексті.
У одному варіанті здійснення запропонована сполука Формули | або Формули ФШЇЇ, представлена Формулою Іа або Формулою Па: в! в!
Ба х ну Б з дну : - А : - А
А м ве й А ве
Ат Арт
Аг (в) Аг (в)
Формула Іа Формула Па або її фармацевтично прийнятна сіль або естер; де:
А являє собою -(С(В")2)и-, причому будь-який з С(К")»2 у зазначеному -(С(А)2)и- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, або -5(О)р-; п дорівнює З або 4; кожен р дорівнює 1 або 2;
У являє собою М або СЕ;
Аг являє собою Св-Сго арильну групу, яка можливо містить як замісники від 1 до 5 Ке;
БО кожен з ЕЕ", 82, ВЗ, ВУ, В», В, В" або ВЗ незалежно являє собою Н, ОВ", МА",
МА"С(О)А", МА"'С(О)ОВ", МАЧ'С(О)МА" ВА, Ма, СМ,МО», ЗА", 5(О)рНе, МА" 5(О)рНе, - с(-О)В8", -Б(-0О8", -С(-О)МА В, -0(-0)58, -(О)Б(ОВ), -502МА В: -МА (ОБОВ, -
МА"БОрРМА" В", галоген, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:і-Св)алкіл, Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл; два К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; чотири К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють можливо заміщене Св арильне кільце; два В" на одному атомі вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; два КУ на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; будь-який КУ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з ЕЗ можливо утворює зв'язок або групу -(С(ВА?)2)т-, де т дорівнює 1 або г; будь-який КЗ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з КЕ? можливо утворюють зв'язок; кожен з Ка незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл; кожен з К" або В? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С«-Св)карбоциклілалкіл, -Б(-0)82, -5(О)ре, або арил(С:і-Св)алкіл; або ЕК" та К"2, разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, -
З(О)р-, -МН- або -МВ8-; та причому кожен (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сг2г-Св)алкініл, арил(Сі-
Св)алкіл, Све-Сго арил, Сг-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл. у кожному з АК", 82, ВЗ, Ве, ВА», Не, В", ВВ, А" або Кг незалежно можливо містить як замісники один або більше з наступного: галоген, гідрокси, МНе2, СМ,Мз, М(Вег)2, ЗН, 5Нг, 5(О)рВг або ОКУ.
У одному варіанті здійснення Формули Іа або Іа, А являє собою -(С(В")2)з-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(В")2)4-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення
А" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К" являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н, можливо заміщений (Сі-Св)алкіл або ОН. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н або СН». У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (С1-
Св)алкіл, можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл або можливо заміщений /(С4-
Св)карбоциклілалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КУ являє собою можливо заміщений циклопропіл.
У одному варіанті здійснення запропонована сполука Формули | або Формули ЇЇ, представлена Формулою ІІЇ або Формулою ІМ: в! в'
ВЗ А,.Н Й 5 в А -
М во ве В ве о во й де
Формула ПІ в!
З Н м В
Б ллььзнць: з А -
М во ве ве во о во й де
Формула ІМ або її фармацевтично прийнятна сіль або естер; де:
А являє собою -(С(В")2)и-, причому будь-який з С(К")»2 у зазначеному -(С(А)2)и- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, або -5(О)р-; п дорівнює З або 4; кожен р дорівнює 1 або 2; кожен з К", В, ВЗ, В", Ве, ДВ" або КУ незалежно являє собою Н, ОК", МА"ТА", МА ТО(ОВ,
МА"С(О)ОВ", МАТС(О)МА В, Ма, СМ,МО», ЗА", 5(О)рНа, МА" Б(ОрНа, -С(-О)8", -«С(-О)ОВ, -Ф(-0О)МА"А, -С(-0)58"7, -5(О)Д(ОВ"), -502МА"В, -МА" (ОБОВ), -МА"ТЗОРМА "В", галоген, (Сі-Св)алкіл, (Сго-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:і-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-ОСг2о гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл; два К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; чотири Б" на сусідніх атомах вуглецю разом утворюють можливо заміщене Сє арильне кільце; два В" на одному атомі вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; кожен з Ка незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4- Св)карбоциклілалкіл; кожен з К" або В? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С«-Св)карбоциклілалкіл, -Б(-0)82, -5(О)ре, або арил(С:і-Св)алкіл; або ЕК" та К"2, разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів
Зо вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, -
З(О)р-, -МН- або -МВе-; та причому кожен (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сг2г-Св)алкініл, арил(Сі-
Св)алкіл, Се-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл. у кожному з В", 82, ВЗ, ВУ, Не, В", НВ, А" або К!? незалежно можливо містить як замісники один або більше з наступного: галоген, гідрокси, МН», СМ,Мз, М(Вег)», ЗН, ЗНе, 5(О)рВг або ОКУ.
У одному варіанті здійснення Формули ІІ або ІМ сполука представлена Формулою ПШ. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(Н/)2)3-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(В")2)4-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -С(8У2О С(В)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -
Ф(8У25ОС(ВУ)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -С(А7)25(О)6С(А)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ВЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К:2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ЕКЗ та
В? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл.
У іншому варіанті здійснення Формули ІІ або ІМ сполука представлена Формулою І, де А являє собою -(С(В")2)з-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ЕК" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один В" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К:2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К2? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -МА"5(О)рНе. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МА" С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КЗ являє собою МЕ! В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КК являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення Б' являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОК". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та Кг являє собою Н.
У іншому варіанті здійснення Формули ЇЇ або ІМ сполука представлена Формулою І, де А являє собою -(С(А-)2)з- та кожен з КЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення РЗ являє собою можливо заміщений (Сз-
С7циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -
МА"(О)рНВег. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою
МА"С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ? являє собою
МА" В", У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один ЕК? являє собою галоген.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С.:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою
ОВ".
У іншому варіанті здійснення Формули ЇЇ або ІМ сполука представлена Формулою І, де А являє собою -(С(В")2)з- та кожен з К2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення
Зо кожен з ЕК" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з
ВЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ко являє собою -МА"5(О)рНе. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ке являє собою МА" С(О)А". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ке являє собою МЕ В"2. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С.і-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОК".
У одному варіанті здійснення Формули Ш або ІМ сполука представлена Формулою ІМ. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(Н/)2)3-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(В")2)4-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -С(2У2О С(ВУ)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -
С(89У25О(ВУ)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -С(А)25(О)рС(А)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з БЕЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення ЕК? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ЕЗ та
В? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ЕЗ та В? являє собою Н.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-
С7)циклоалкіл.
У іншому варіанті здійснення Формули І або ІМ сполука представлена Формулою ІМ, де А являє собою -(С(В")2)з-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К:2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К2? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше 60 один К9 являє собою -МА'"5(О)рНе. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МЕ" С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К9 являє собою МК" В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ке являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЕ! являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення БК" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОК". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ЕЗ та З? являє собою Н.
У іншому варіанті здійснення Формули І або ІМ сполука представлена Формулою ІМ, де А являє собою -(С(В")2)з- та кожен з ЕЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення Кг являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-
С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -
МА"5(О)рНа. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою
МА"С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ? являє собою
МА" В", У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою галоген.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою
ОВ".
У іншому варіанті здійснення Формули І або ІМ сполука представлена Формулою ІМ, де А являє собою -(С(В")2)з- та кожен з К2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з В" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К" являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Р" являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з
ВЗ являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ке являє собою -МА"5(О)рНа. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ке
Зо являє собою МК" С(О)ВА". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ке являє собою МА! В"2. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С.і-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В! являє собою ОВ".
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули І або Формули ЇЇ представлена
Формулою М або Формулою МІ: до
А-МиА В
АН Му - МА АВ
М ш-- ве мя вг ва ве о де й де
Формула М дво
Ая-- в
СЕ М т - ливу
М ш- - во в? М ва во о) во й де
Формула МІ або її фармацевтично прийнятна сіль або естер; де:
А являє собою -С(В)2-, -(«С(В)2)2-, -О-, -5-, або -5(О)р-; кожен р дорівнює 1 або 2; кожен з К', В, В", В, В" або ВЗ незалежно являє собою Н, ОВ", МАВ", МА С(О)В",
МА"С(О)ОВА", МА С(О)МА" В, Мз, СМ,МО», А", Б(О)рНе, МА" (О)рНе, -С(-0)8", -0(-0О)ОВ8", -Б(-0)МА"В2, -0(-0)58", -5(0)6(ОВ8"), -502МА"В2, -МА" (ОБОВ) -МА"БОрРМА" В", галоген, (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С1і-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-О2о гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл; кожен з Ка незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл; кожен з К? незалежно являє собою Н, (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-
С7)циклоалкіл або (Са-Св)карбоциклілалкіл; кожен з К" або В? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Се-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С«-Св)карбоциклілалкіл, -Б(-0)82, -5(О)ре, або арил(С:і-Св)алкіл; або ЕК" та К"2, разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, -
З(О)р-, -МН- або -МВ8-; та причому кожен (Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Сг2г-Св)алкініл, арил(Сі-
Св)алкіл, Се-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл. у кожному з В", 82, В", Не, В", НВ, ВУ, А" або К!? незалежно можливо містить як замісники один або більше з наступного: галоген, гідрокси, МН», СМ,Мз, М(Вег)», ЗН, ЗНе, 5(О)рВг або ОКУ.
У одному варіанті здійснення Формули М або МІ сполука представлена Формулою М. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(Н")2)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -С(В")2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє
Зо собою -0-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -5-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -5(О)р-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КК? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -МА"5(О)рВа. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МА"С(О)А". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МА" В"2. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К9 являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К" являє собою можливо заміщений (С:і-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЕ! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЕ" являє собою ОК". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К? являє собою Н.
У іншому варіанті здійснення Формули М або МІ сполука представлена Формулою М, де А являє собою -С(В)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з 2" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К? являє собою можливо заміщений (С1-
Св)алкіл, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К" являє собою СН», а інший В" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-
С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -
МА"5(О)рНа. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою
МА"С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ? являє собою
МА" В", У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один ЕК? являє собою галоген.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою
ОВ". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЕ? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один ЕК? являє собою Н, а інший К? являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один Б? являє собою Н, а інший КЕ? являє собою метил.
У іншому варіанті здійснення Формули М або МІ сполука представлена Формулою М, де А являє собою -С(В")2- та К2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з
В" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К" являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К" являє собою СНз, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КУ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -МА"5(О)рНе. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МА" С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КЗ являє собою МЕ" В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один БУ являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К'" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою
СН». У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОВ". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МН5ЗО»2СН»з. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОК". У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОН. У одному аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою можливо заміщений (С:--
Св)алкіл, та КУ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього
Зо варіанту здійснення К' являє собою метил та КЗ являє собою циклопропіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЕ? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К? являє собою Н, а інший КЕ? являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один КЗ являє собою Н, а інший КЕ? являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення де й Да де
А де де СХ МНЗО»СН» ве являє собою МНЗО»СН» , Е , да ла да ши фі Нв ньс
МНЗО»СНУ МНЗО»СНз МНЗО»СНУЗ
Нзо ТЯ Е да а й Кл ві шочо:
МНЗО»СН» СІ | й МНСОСН» або
ЧА
С
У одному варіанті здійснення Формули М або МІ сполука представлена Формулою МІ. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -(С(В")2)2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -С(В")2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -0-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -5-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення А являє собою -5(О)р-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КК? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один Ко являє собою -
МА"(О)рНВег. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою
МА"С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ? являє собою
МА" В", У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один ЕК? являє собою галоген.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою
ОВ". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл.
У іншому варіанті здійснення Формули М або МІ сполука представлена Формулою Мі, де А являє собою -С(В")2-. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один Б" являє собою можливо заміщений (Сі-
Св)алкіл, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К" являє собою СНвз, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-
С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -
МА"(О)рНВег. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою
МА"С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один К? являє собою
МА" В", У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один ЕК? являє собою галоген.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту
Зо здійснення В! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення В' являє собою
ОВ". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з КЗ та К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з К? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один Е? являє собою Н, а інший РЕ? являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один КО являє собою Н, а інший КУ? являє собою метил.
У іншому варіанті здійснення Формули М або МІ сполука представлена Формулою Мі, де А являє собою -С(В")2- та К2 являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з
В? являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К? являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К" являє собою СНз, а інший К" являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КЗ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою -МА"5(О)рНе. У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МА" С(О)В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КЗ являє собою МЕ" В". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою галоген. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення КК! являє собою метил. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОК". У іншому аспекті цього варіанту здійснення щонайменше один КУ являє собою МНОО»2СНз. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К' являє собою ОК". У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з
ВЗ та ГК: являє собою Н. У іншому аспекті цього варіанту здійснення кожен з ЕК? являє собою Н.
У іншому аспекті цього варіанту здійснення один КУ являє собою Н, а інший К? являє собою можливо заміщений (Сі-Св)алкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення один К? являє собою Н, а інший ЕР? являє собою метил.
У іншому варіанті здійснення сполук Формули І-МІ, кожен з К" або ВЗ незалежно являє собою
Н, Ов", МА"В":, МАТО(О)ВА", МА"'С(ОЮВ", МА"ТС(О)МА" В, Ма, СМ,МО», ЗА", 5(О)рНае,
МА"(О)рНа, -Б0-О)8", -(-0)08", -С(-О)МА "А, -С(-0)58", -(О)Б(ОВ"), -502МА "В, -
МА" (ОБОВ), -МА"БОрРМА" В, огалоген, (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Сев-Сго арил, С2-ОСго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл. У одному аспекті цього варіанту здійснення К'/ або КУ? являє собою Н,
ОВ", галоген, (С1-Св)алкіл, (Се-Св)алкеніл, або (С2-Св)алкініл. У одному аспекті цього варіанту здійснення кожен з К/ та КЗ можливо заміщений (Сі-Св)алкілом. У одному аспекті цього варіанту здійснення один з К" або Р? являє собою Н, а інший з Б" або КЗ являє собою можливо заміщений (С1-Св)алкіл. У одному аспекті цього варіанту здійснення К" являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл, та КУ являє собою можливо заміщений (Сз-С7)циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення Б" являє собою Н та Р? являє собою можливо заміщений (Сз-
С7циклоалкіл. У іншому аспекті цього варіанту здійснення К" являє собою Н та КЗ являє собою циклопропіл. У одному аспекті цього варіанту здійснення один з К" або КЗ являє собою галоген, а інший з К" або КЗ являє собою можливо заміщений (С:-Св)алкіл. У одному аспекті цього варіанту здійснення один з КК" або КЗ являє собою ОВ", а інший з Б" або ВЗ являє собою можливо заміщений (С:і-Св)алкіл. У одному аспекті цього варіанту здійснення К" та КУ кожен являє собою СН. У одному аспекті цього варіанту здійснення один з КЕ" або ЕКЗ являє собою Н, а інший з К" або КЗ? являє собою СН»з. У одному аспекті цього варіанту здійснення один з В" або
ВУ? являє собою галоген, а інший з К" або КЗ являє собою СН. У одному аспекті цього варіанту здійснення один з ЕК" та КЗ являє собою ОК", а інший з КЕ" та ЕЗ являє собою СН».
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули | або Формули ЇЇ, представлена Формулою Мі! або Формулою МІ: в! Е!
А НМ й; дн М В! фі оку
М - 2 8 М -7 2 8
М Кк М Кк
А, во А, во х (в) х (в);
Аг Аг
Формула МІЇ Формула МІ!
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули | або Формули ЇЇ, представлена Формулою Міа або Формулою МПа: в' в" с Фі сі Фі - -
М МУ ва і МУ дв
Ао в Ао т
Аг (9) Аг (Ф)
Формула Ма Формула МШа
Зо У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули | або Формули ФШ0ЇЇ, представлена Формулою МІІр або Формулою МППБ:
в 5 « ху си р т ри -
А " Й А " й
Аг (е; Аг (Ф)
Формула МІБ Формула МІр
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули | або Формули ЇЇ, представлена Формулою Міс або Формулою МІПс: в! Е!
Н в; - Н в' - й -- -
АХ й й А й Й
Аг (в) Аг (Ф)
Формула Міс Формула МШПсС
У іншому варіанті реалізації запропонована сполука Формули ІХ: в!
В А НН М. А ї М тва
А, в2 х (о)
Аг
Формула ІХ або її фармацевтично прийнятна сіль або естер; де:
А являє собою -(С(В")2)1-, причому будь-який з С(К")2 у зазначеному -(С(В")2)и- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, З(О)р-, МН або МКа; п дорівнює 3, 4, 5 або 6; кожен р дорівнює 1 або 2;
Аг являє собою С2-Сго гетероциклільну групу або Св-Сго арильну групу, причому зазначена
С2-Сго гетероциклільна група або Св-Сго арильна група можливо містить як замісники від 1 до 5 ве.
Х являє собою -(СВ'ЗА)-, -МЩ(СНеВ)- або Х відсутній;
У являє собою М або СЕ"; кожен з ЕК", В-, Ве, ВУ, В», В, В" або 8 незалежно являє собою Н, оксо, ОБ", МА" В2,
МА"С(О)А", МА"С(О)ОВА", МА"ЧОС(О)МА" А, Ма, СМ,МО», 5А", 5(О)рНг, МА"Б(О)рНе, -
Ф(-0)8", -Ф(-0)0О8", -С(-О)МА "В, -(-0)58", -(О)Б(ОВ), -502МА 82, -МА" Б(О)БОВ), -МА"БОрБМА" В, МА"С(-МА")МА Ве, галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2о-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Сев-Сго арил, С2-ОСго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл; два К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -5(О)р-, -МН- або -МВ2-; чотири Б" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють можливо заміщене Св арильне кільце;
два КК" на одному атомі вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; два Ре на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; будь-який КЗ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з ЕЗ можливо утворює зв'язок або групу -(С(ВА?)2)т-, де т дорівнює 1 або г; будь-який КУ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з К? можливо утворюють зв'язок; кожен з Ка незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С1-Св)угалоалкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2-
Св)алкініл у Ка можливо містить як замісники один або більше ОН, МН», СОН, С2-Сго гетероцикліл, та при цьому будь-який арил(С:і-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-
С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у Кг можливо містить як замісники один або більше
ОН, МН», СОН, С2-Сго гетероцикліл або (С:-Св)алкіл; кожен з К" або В? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Се-Сго арил, Сг-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С--Св)карбоциклілалкіл, -Б(-0)82, -5(О)ре, або арил(С:і-Св)алкіл; або ЕК" та К"2, разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, -
З(О)р-, -МН-, -МА2- або -С(0)-;
А" являє собою Н або (С.1-Св)алкіл;
АВ" являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, МАВ, МА"С(О)В", МАСОВА", МА"С(О)МА "В",
МА" Б(О)рНег, -«МА" (ОБОВ) або МА" 5БОрБМА В; та причому кожен (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил,
С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у кожному з В", Ве, ВУ, ВУ,
Ко) АВ», В, ВА", А, А" або К!? незалежно можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МНег, СМ,Мз, М(Нг)», МНАг, ЗН, Не, 5(О)рНе, ОНае, (С-
Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, -С(0)Нг, -С(О)Н, -С(-0)0ОНае, -С(-О)ОН, -С(-0О)М(Вег)», -С(-О)МННУ, -
С(-СО)МН:, МНе(О)рНе, МмАаБ(О)рНе, МНО(О)Ве, МАаС(О)На, МНО()вВа, МмАеаС(О)юна,
Ммвас(ОМнНАг, МмАаС(О)М(Нга)», МАагС(О)МН:, МНОС(О)МНАг, МНе(М(Вг)», МНОС(ОМН», -МН, -МОН, -МОвВа, МАзБ(О)рБМНАг, МАзБ(О)рМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНе(ОрМНАг, МНе(О РМ)»,
МНО(О) МН», -0ОС(-0)На, -ОР(ОХОН)» або Ка; за умови, що ця сполука не є ні однією з наступних: (2-фторфеніл)(2-(5-метил-7-«трифторметил)піразол-(1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1- ілуметанон; 2-(7-гідрокси-5-метилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон; 4-фтор-3-(2-(7-гідрокси-5-метилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)-М- метилбензолсульфонамід;
М-(2-(2-(7-гідрокси-5-метилпіразол-(|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1- карбоніл)феніл)метансульфонамід; (2-(5-етил-7-гідроксипіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон;
М-(2-(2-(5-етил-7-гідроксипіразол-(|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1- карбоніл/феніл)метансульфонамід; (2-(7-гідрокси-5,6-диметилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон;
М-(2-(2-(7-гідрокси-5,6-диметилпіразол-(|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1- карбоніл/уфеніл)метансульфонамід; або (2-(6-фтор-7-гідрокси-5-метилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон.
Конкретні значення для радикалів, замісників та діапазонів, перераховані нижче, приведені виключно у цілях ілюстрації, вони не виключають інших певних значень або інших значень у межах певних діапазоні для радикалів та замісників. Перераховані нижче конкретні значення є конкретними значеннями для сполук Формул І-ІХ. Очевидно, що згадування загальної Формули бо включає всі варіанти цієї формули. Відповідно, вказівка на Формулу МІ включає формули Ма,
МІВ та Міс, якщо не зазначено інше, а вказівка на Формулу І-ІХ включає Формули І, Іа, ПІ, Па, ШІ,
ЇМ, М, МІ, МІІ, МПа, МІВ, Мис, МИ, МШа, МІ, МС та ЇХ, якщо не зазначено інше.
У одному варіанті здійснення винахід включає сполуки Формули І.
У іншому варіанті здійснення винахід включає сполуки Формули МІ.
Одне з конкретних значень для ЕК? являє собою Н.
Одне з конкретних значень для ЕЗ являє собою Н.
Одне з конкретних значень для У являє собою СЕ".
Одне з конкретних значень для К" являє собою Н, галоген або (С:-Св)алкіл.
Інше конкретне значення для Р" являє собою Н, фтор, метил або етил.
Інше конкретне значення для Р" являє собою метил.
Одне з конкретних значень для п дорівнює З або 4.
Конкретну групу сполук становлять сполуки, у яких К" являє собою Н або можливо заміщений (С:-Св)алкіл, або чотири Е" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють можливо заміщене Св арильне кільце.
Конкретну групу сполук складають сполуки, в яких одна К" група являє собою Н, СНз або
СЕ», а інші К" групи являють собою Н.
Інше конкретне значення для КК" являє собою Н.
Одне з конкретних значень для А являє собою -(СН2г)з-, -(СНг)4-, -«СНг-О-СНе-, -СН»--СН(СНз)-
СнНае-, -СН--СН(СЕз)-СНе-, -«СН»-СнНо-СН(СнНз)- або структуру: лим 4,
Інше конкретне значення для А являє собою -(СН?г)з-.
Одне з конкретних значень для Х являє собою -СВ'МА"С(О)ОА")-, -СВ'З(МА А 2)-, -
САМА" 5(О)ріНа)- або Х відсутній.
Інше конкретне значення для Х являє собою -СН(ІМНО(О)ОС(СНЗз)з)-, -«СН(ІМНО(О)ОСН)-, - 25. СН(МН2г)-, -СН(ІМНЬЗ(О)2СНЗ)-, або Х відсутній.
Конкретну групу сполук складають сполуки, у яких Х відсутній.
Одне з конкретних значень для К' являє собою НН, ОК", МАВ, МА"С(О)В",
МА"С(О)ОВА", МА С(О)МА" В, Мз, СМ,МО», А", Б(О)рНе, МА" (О)рНе, -С(-0)8", -0(-0О)ОВ8", -С(-О)МА "В, -60(-0)58", -5(О)Б(ОВ"), -502МА"В, -МАЛе(О)рБ(ОВ") -МАТЗОРБМА "Ве, 00 МА"О(-МА")МА "В", галоген, (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл,
Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-СОго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у КЕ" можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Наг)г, МНАг, 5Н, 5а, 5(О)рНе, ОВе, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)угалоалкіл, -С(0)Не, -С(О)Н, -0(-0)0Н8, -СБ(-О0)ОН, -
С(-О)Мм(Нге)», -С(-0)МНАг, -С(-О)МН:, МНе(О)рНе, МАеБ(О)рАВе, МНО(О)Не, МАесС(О)На,
Мне, МмАееб()ОВе, МАеС(ОМНА:, 0 МАеС(О)М(Нг)», МАеС(О)МН:, /МНесумМна,
МНесм(нг)», МНеСТс)мМнН»:, -МН, -МОН, -МОВе, МНаБ(ОБМНАг, МАЗБ(О)рМ(Вг)», МАгБ(О)рМН»,
МНе(О)рБМНАг, МНе(О)рМ(Вг)», МНО(О)рМН», -ОС(-О0)Не, -ОР(ОХОН)» або Ме, за умови, що К" не є ОН або СЕ», коли РЕ? являє собою метил або етил.
Інше конкретне значення для К' являє собою Н, ОК", МАВ, МА"СО(О)В", МА"С(ООВ",
МА"'С(О)МА"А?, Ма, СММО», А", 5(О)рВа, МА"СБ(О)рНа, -С(-0)8"7, -0-0)08, -
С(-О)МА" В, -0(-0)58", -5(О)БОВ"), -502МА" В, -МАЛ (ОБОВ), -МА"БОрРМА "В,
МА"С(-МА")МА "В", галоген, (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Се6-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-СОго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у КЕ" можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Н2)2, МНАег, 5Н, 52,
З(О)рНе, ОНе, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, -0(0)На, -С(О)Н, -С(-0)0На, -С(-ФООН, -
Фб(-О)М(На)», -С(-О)МНАг, -С(-0)МН:, МНе(О)рНе, МмАаБ(О)рНе, МНО(О)На, МмАасС(О)ва,
МНО()Ва, Ммеаб()вНа МАаС(О)МНА:Х, 0 МАеаС(О)М(На)», МеаС(ОМнН:, МНесумМна,
МНесм(нг)», МНеСТс)мМнН»:, -МН, -МОН, -МОВг, МваБ(О)БМНАг, МАзБ(О)рМ(ВНг)», МАЗБ(О)рМН»,
МНО(ОрМНАг, МНнО(ОрМ(Нг)», МНО(О)рМН», -ОС(-О)На, -ОР(ОХОН)» або Кае, за умови, що К' не є ОН або СЕЗ.
Інше конкретне значення для Б" являє собою Н, ОВ", МАВ", СМ, (С1-Св)алкіл, Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, або (Сз-С7)циклоалкіл, причому будь-який (С:і-Св)алкіл, Се-Сго арил,
С2-Сго гетероцикліл або (Сз-С7)циклоалкіл у К! можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МНег, СМ,Мз, М(На)», МНАг, ЗН, На, 5(О)рНа, Она, (С- Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, -С(0)На, -С(О)Н, -С(-03)0Н82, -С(-О)ОН, -С(-О)М(В2)2, -«С(-О)МНа, -
С(-О)МН., МНе(О)рНе, МАаБ(О)рНе, МНО(О)На, Ммвас(О)на, Мне, мМмнаес(о)оа,
Ммвас(ОМнНАг, МмАаС(О)М(Нга)», МАагС(О)МН:, МНОС(О)МНАг, МНе(М(Вг)», МНОС(ОМН», -МН, -МОнН, -МОвВг, МАзБ(О)рБМНАг, МАзБ(О)рМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНе(ОрМНАг, МНе(ОрМ(Вг)»,
МНО(О) МН», -0ОС(-0)Н8ег, -ОР(ОХОН)» або КУ.
Інше конкретне значення для К' являє собою Н або С2--Сго гетероцикліл, причому будь-який бС2-С2го гетероцикліл у К" можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Нег)», МНАг, 5Н, 5Не, 5(О)рНе, ОВе, (С1-Св)алкіл, (Сч1-
Св)галоалкіл, -С(0)Не, -С(О)Н, -С(-0)0Н2, -Б(-0О)ОН, -С(-О)М(В82)2, -С(-О)МНАг, -С(-О)МН»5,
МНО(О)рНе, МмАаБ(О)рНа, МНОе(О)Не, Ммнесб(О)не, МнНе(юВе, мнесб(О)вВе, мМнес(О)МНна,
МАС (О)М(Нг)», МАаС(О)МНг, МНОС(О)МНАг, МНе()мМ(Нг)», МНе(О)МН:, -МН, -МОН, -МОНа,
МАаБ(О)БМНАг, МАг(О) РМ(Нг)», МАгБ(О)рМН:, МНОЗ(ОрМНАг, МНОе(ОрМ(Нг)», МНО(О)рМН», -
ОС(-0)Ва, -ОР(ФОХОН)» або КУ.
Інше конкретне значення для ЕВ" являє собою Н або С2--Сго гетероцикліл.
Інше конкретне значення для К' являє собою:
Н и их ин нив ни ФО НИ У ! М М
Я" меш м он он о о ах - ) О ( у С 3 М
М ; М ; М , М , | ; лід лм лм Мо лм т лм
Е
Х Е
М-- он ак (е;
С і
М з М , з й ) , , лм А, (о, но
М 5 окон: и шен
Х, ' М ' лим з ли з М , М й кош У ем хо У. У.
НЕ Е опомшошновиви
Й 0.0 (4 у Ми й но Мз в НО 0 Мне МН» оо У У. в
А том лм лм т пл ши о) Н ва ної о сьо
Кі ше і опо еши»
Ї нн ни у, че | и я К- че
Інше конкретне значення для К' являє собою:
Н н он Ме МНМе о ММе С С
Шо НИ М М
Ям А он он
М о; о) р
З ос ше м". Мо, м, м, Го,
Для лм МО лі лам
Що лм
Е х Е
М-- он ак о з Р 635 2 т пл лм й М лм б ти лі о но
М 5 ник г не | Х, с
А ' М ' лам І чжллІ , М , М з інініні | гллли и , МН Н пі, ІФ) Ку 2 М. М. М о бо соус
Іони нин ким тиск зи
НЕ Е о
Нм Е Н Н ономношиольиви
М з нн он пи .
Е й Х око)
М (У т ж но, Мз но М 2. о с З
М з М ' М , мл лом АЖ, до й ке но МН нНоу0ОМне З м й іш о. 9) -Н Е
БИ; М (о) ни 03 с бутон с
С З ' М , мн М ,; ні ,; М й «Аллу | , | р з лам т том Ех
Н Ме 03 03 о,
С М або
М М, і ; у , і
Інше конкретне значення для К' являє собою Н, метил або:
Н о М М шо щзо
М М М лі ' лм Ал
Інше конкретне значення для К' являє собою Н, метил, морфолініл, піперазиніл або М- метилпіперазиніл.
Інше конкретне значення для ВЕ" являє собою Н або:
Фо
М лімя
Інше конкретне значення для ЕВ" являє собою Н або морфолініл.
Одне з конкретних значень для Аг являє собою Св-Сго арильну групу, причому зазначена Се-
Сго арильна група можливо містить як замісники від 1 до 5 6.
Інше конкретне значення для Аг являє собою феніл, що можливо містить як замісники від 1 до 5 Р.
Одне з конкретних значень для КУ являє собою ОБ", МАВ, МА"О(О)ВА", МА" С(ООЮВ,
СММА" (Орг, -С(-О)МА "В, -МА" ЗОРМА "В", галоген, (С1-Св)алкіл, (Со-Св)алкініл, Се-СОго арил, С2-Сго гетероцикліл або (Сз-С7)циклоалкіл, причому будь-який С:-Св)алкіл, (Со-Св)алкініл,
Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл та (Сз-С7)циклоалкіл в КУ можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Нг)», МНАаг, ЗН, На, 5(О)ра,
она, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, -С(0)На, -С(О)Н, -С(-0)0Н2, -С(-О0)ОН, -С(-О)М(Ва)», -
С(-О)МНА:а, -С(-0)МНг, МНе(О)рНа, МАзБ(О)рНа, МнНО(О)На, МмАаес(О)на, МнесФова,
МмаС()ОНе, мМАесС(О)МнНА:, МНеС(О)М(Не)», МАеС(О)МН:, МНС(О)МНАг, Мне) мМ(не)»,
МНес)мМнг, -МН, -МОН, -МОВег, МваБ(О)рМНАг, МАаБ(О)рМ(Нг)2, МАгБ(О)рМН:, МНО(О)рІНа,
МНБ(О ріг)», МНО(О)рМН», -0ОС(-0)Ве, -ОР(ОХОН)» або ка.
Інше конкретне значення для КУ являє собою МК" 5(О)рНа, МА" С(О)ОВ", МА" С(О)В, (С1-
Св)алкіл або галоген.
Інше конкретне значення для КУ являє собою МАК" 5(О)рНе, МА"С(О)ОВ" або галоген.
Одне з конкретних значень для Аг являє собою: пух т зл че / Ге! з , мо! з удкя пах, м, пл,
СУ СУ Су МН фо , /хо ! хо до , у Е бо уд уд пу, пл, / в) МН Е МН М з / х з х 50 4 ,
ХО зо ше сх о в) ль у ря па
Н Н
МН М МН є! Е М
Е де; з ра , (7 о з ,
ЧО пад, пад, з. - бе Об, 00 Он 87 , ' 2 7 , ' 97 КН о о-вгто роя роя ря уд
Н
-О -0 С ноя -УЗ-- ; , 5 з 5-3, о в з, оо то пад /
СІ МН М в) /8-- са з /- 7, лм, й ! тм ху Е "В СІ МН в- Ж: х н -- 5- 5--
Фо 90, бо: ВО: ря А пл пад (5-й 5. но пд, пд, ро пе
Н н / СІ М
М Ном МН, с ; ра 8 ,- ; очи ,
Ге! Ге) тя ладу лада пл, н нн Н 5 (7-х у М ЖК ро, /- о, що. -8- - 0 / Ме; От о) лада
СІ пад пад, дл,
МН МН с-й як о як /-9 з /т9 рн ' Х /, з (Ф) 7
СІ СІ у ям,
Е лу Е р а,
МНБО»СНЗ | | , В,
СІ ' СІ и, ад, сі ль ро во с. , Се , МНБЗО»СНУЗ ог МНОСНа
СІ Е
,
Гах , - ; йо, ! ОО щі З но пк що їх К бе. ОО. 0-5 є зо Я ї
М до я їх 0-0 оо -0.
М Р 7 7 хв В.В т г в, ще
Ж (в; в р о 8 о-9.
8. орово од. ооо. 69 -В8. со яв «бе во О.О доля с х те
З. -/ я суто Що дв.
Ї я «З о | а 8 а З щі пе ях ях
Ворог ях ях ах їв -О «Оу бо в В от р.в в. со. фо вод бод я. я. й | я. тео лллг о лм
Я бр я ов й /т
Й що!
НО; НОЯ ою во Я. ОЗ м. о. в зо
М
Ок Фо 5. АК О лм о
В 9, | 0 '
сі , «З МО
Ого до я
СУ | Мне ду В оф од м о; -Д сте Я і , то
О Її о сг 59. о. о
Її Д Х
Її Т-
я бе. я я. ду
Оу
Я | я: | до
За. ог. 5 о ; Х
Х Д
8 | хі Оз ее нах су х / М , М !
СІ ; Н
А Х і
НЕ , С 2 , М з з «пли тм лм ля ДМ сег у о
АМ - (в) , ' М з ,
Е
, ; ; ОН,
ОМе о "пал, т ех
Же /
М -4
М. 2 / ' ,
СМ лим пллгя лм є М.
Ах ОМе см р й , або ня-й ' ! он (Фі
Інше конкретне значення для Аг являє собою: пд зда плАх «(7 чно а (7 кн а (7 кн б: о ' /то х пла або (о -З
Ох
Інше конкретне значення для Аг являє собою: лад лади пддд «(7 мо а (7 те або а (7 ме с фо /- о х
Інше конкретне значення для Аг являє собою: ря пад ох або )-0 (в) х
Одне з конкретних значень для КЗ являє собою НН, ОВ", МА", МА"С(ОВ",
МА"С(О)ОВ", МА"С(О)МА "В, Мз, СМ,МО», А", Б(О)рНа, МА" З(О)рНае, -С(-О)8", -С(-О)ОВ", -С(-О)МА "В, -60(-0)58", -5(О)Б(ОВ"), -502МА"В, -МАЛе(О)рБ(ОВ") -МАТЗОРБМА "Ве,
МА"С(-МА" МА В", галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл,
Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-О2о гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у КЗ можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Наг)г, МНАг, 5Н, 5а,
З(О)рНе, ОНе, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, -0(0)На, -С(О)Н, -С(-0)0На, -С(-ФООН, -
С(-О)М(Нг)», -С(-0)МНАг, -С(-О)МН:, МНе(О)рНе, МАаБ(О)рНа, МНОС(О)На, МАас(О)на,
Мне Ва, МАеб(О)ОНе МАеб(ОМнНА:, МАаС(О)М(Нг)», МАаС(О)МН:, /МНес)мМнна,
МНеусм(наг)г, МНОТ(ОМНн»г, -МН, -МОН, -МОНег, МмАаБ(О)рМННАег, МАгБ(О)рМ(Нг)», МАБ(О)рМН»,
МНе(О)рБМНАг, МНе(О)рМ(Вг)», МНО(О)рМН», -ОС(-О0)Не, -ОР(ОХОН)» або ке; за умови, що КЗ? не є метилом або етилом, якщо В" являє собою ОН або СЕз.
Інше конкретне значення для ЕКЗ являє собою Н, ОК", МАВ", МА"С(О)В8", МА" С(ООВ",
МА"С(О)МА" ВА, Ма, СМ МО», А", (ОН, МА"ЧБ(О)рНа, -0(-0)8", -0-0)08", -
С(-О)МА" В, -0(-0)58", -5(О)БОВ"), -502МА" В, -МА" (ОБОВ), -МА"БОрРМА "В,
МА"С(-МА" МА В", галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл,
Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-СОго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл у КУ можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Нг)2, МНАг, 5Н, 5,
З(О)рРНе, ОНе, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, -0(0)На, -С(О)Н, -С(-0)0Н2, -Б(-ФООН, -
С(-О)М(Нг)», -С(-0)МНАг, -С(-О)МН:, МНе(О)рНе, МАаБ(О)рНа, МНОС(О)На, МАас(О)на,
МНО(ОНа, Ммнаб(орта, Ммвас(омМНнА:Х, МмАаС(О)М(Нг)», Меас(О)МН., /МНес(с)мМнна, з30 0 МНес)м(нага)г, МНО(О)МН», -МН, -МОН, -МОВа, Ммва(О)рБМнАег, МмАаБ(О)рМ(Нг)2, МАНаБ(О)рМН»,
МНО(ОрМНАг, МНнО(ОрМ(Нг)», МНО(О)рМН», -ОС(-О)На, -ОР(ОХОН)» або Ка; за умови, що КЗ? не є метилом або етилом.
Інше конкретне значення для КЗ являє собою Н, ОК", МАВ", МАС(О)В", МА ТО(ООВ",
МА" С(О)МА"А:, Мз, СММО», БА", Б(О)рНе, МА" Б(О)рНе, -0(-0)8", -Б(-008", - з5 0 Фб(-О0)МА"ВА, -б(-03)58", -5(О0)Б(ОВ") -502МА" В, -МАПе(О)БОВ") -МАПЗОоОрБМА В,
МА"С(-МА")МА В», галоген, (Сз-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл,
Св-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (Сз-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-СОго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у КЗ можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Наг)г, МНАг, 5Н, 5а,
З(О)рРНе, ОНе, (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, -0(0)На, -С(О)Н, -С(-0)0Н2, -Б(-ФООН, -
С(-О)Мм(Нге)», -С(-0)МНАг, -С(-О)МН:, МНе(О)рНе, МАеБ(О)рАВе, МНО(О)Не, МАесС(О)На,
МНО(ООНе, МмАеб(о)оНВе, МмМваесб(оМНнА:Х, МмАаС(О)М(Нг)», МАаесС(О)МН., 0 МНес)мМнна,
МНеусм(наг)г, МНОТ(ОМНн»г, -МН, -МОН, -МОНег, МмАаБ(О)рМННАег, МАгБ(О)рМ(Нг)», МАБ(О)рМН», 00 МНБ(ОрБМНАг, МНО(О)рМ(Вг)2, МНО(О)рМН», -0ОС(-О)Наг, -ОР(ОХОН)» або паУ.
Інше конкретне значення для КЗ являє собою Н, МАЕ" В", МА" С(-МА" МА В, галоген, (Сі-
Св)алкіл, (Со-Св)алкініл, Се-Сго арил, Сг-Сго гетероцикліл або (Сз-С7)циклоалкіл, причому будь- який (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкініл, Се-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, або (Сз-С7)циклоалкіл у К8
Зо можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МНе2, СМ, Мвз,
М(Вг)26, МНАе, ЗН, 5Ва, (Орг, ОНа, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, -С(О0)Ва, -Ф(О)Н, -С(-Ф0)0 На, -ФЩ-О)ОН, -С(-0)М(Не)», -С(-0О)МНА:г, -С(-0)МН:, МНе(О)рНе, МАеБ(О)рНе, 0 МНе() на, мваес(суве, МНО(О ве, МАгО(Оо)ОвВег, МегС(О)МНАг, МеаО(О)М(Вг)», МАС(ОМН»:, МНО(О)МН а,
МНесм(нг)»г, МНО(О)МН», -МН, -МОН, -МОВг, МваБ(ОрМНА:г, МАаБ(ОрМ(ВНг)», МАгБ(О) рМН»,
МНО(ОрМНАг, МНО(ОрМ(Вг)», МНО(О)рМН», -0С(-О)Нг, -ОР(ОХОН)» або МУ.
Інше конкретне значення для КЗ являє собою С2-О2о гетероцикліл, причому С2-Сго гетероцикліл можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН», СМ,Мз, М(Н2г)2, МНАг, 5Н, 582, 5(О)рНе, ОВ, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, - сб(О)внае, -С(О)Н, -С(-0)0На, -С(-0)ОН, -С(-О)М(Нг)2, -С(-О)МНАг, -С(-О)МН»:, МНе(ОрНа,
МАаБ(О)ра, МНО(О)На, МАгО(О)На, МНе()ве, Мнаеб(о)вае, Мвас(оМНнАг, МмАНасС(О)М(НВа)»,
Ммвас(ОМНнг, МНОе(ОМНАг, МНО(О)М(Нг)», МНОС(ОМН:, -МН, -МОН, -МОВе, МАеаБ(О)БМНа,
МАаБ(О)рІМ(Нг)», МАзБ(О)рМН:, МНе(О)БМНА:г, МНе(О)рМ(Нг)», МНе(О)рМН:, -ОС(-0)Не, -
ОР(ОХОН): або Ка.
Інше конкретне значення для КУ? являє собою С2-ОС2го гетероцикліл, причому С2-Сг2о гетероцикліл можливо містить як замісники один або більше з таких як: гідрокси, МН»е, СМ або -
ОР(ОХОН)».
Інше конкретне значення для КЗ являє собою піролідиніл або азетидиніл, причому піролідиніл або азетидиніл можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ,Мз, М(Нег)», МНАг, 5Н, 5Не, 5(О)рНе, ОВе, (С1-Св)алкіл, (Сч1-
Св)галоалкіл, -С(0)Не, -С(О)Н, -С(-0)0Н2, -Б(-0О)ОН, -С(-О)М(В82)2, -С(-О)МНАг, -С(-О)МН»5,
МНО(О)вАе, МАгБ(О)рНе, МНОе()Вае, МАгб(О)Не, МнНе()ОвВе, МмАеб(о)вВе, МАгС(ОМНнае,
МмвасС(ОМ(В8г)», МВеС(ОМНг, МНеС(ОМНАг, МНО(ОМ(Нг)», МНС(ОМН:, -МН, -МОН, -МОНае,
МмАаБ(О)рБМНАг, МАаБ(О)рМ(На)», МАаБ(О)рМН:, МНе(О)рМНАг, МНОе(О)рМ(Нг)», МНе(О МН», -
ОС(-0)Ва, -ОР(ФОХОН)» або КУ.
Інше конкретне значення для КЗ являє собою піролідиніл або азетидиніл, причому піролідиніл або азетидиніл можливо містить як замісники один або більше з таких як: гідрокси,
МН», СМ або -ОР(ІФОХОН)».
Інше конкретне значення для РУ являє собою: а пото га
Е ' оно он, в. с
М в/о М ші ІШОВ Кр
Мне , ; ;
М-Н ' /
Чу, , СХ он ; ; ,
М
М
Е р а С са о бю
ТМОСМНЬ и ' І ; у он,
Н (9) щоОМне о мно
Су. Н
А и
М о а -о он с о
С ХМ , о ча М СО Ж но
Мне ' ' о Оу ру
МН
Х Ма з 2
Я ках о га ям Я
Мн» | ве бно он
Зо я я що ї /Ї йод їй "У ве вк г; лу 5 ' МН» МН2 7 МНа сао ом я ка д
А са с ; (Фін! ОН , о, се ' "р , с МН» нм й в ек - м
М кош ониошноннх
Мне - с м ' п 0, он н" Мн цен жди
Р-Н х гі 5. Ко. в.
М
Н | он о я, ее б т он або лоді о ОН ' ця 5 .
КК)
Інше конкретне значення для КЗ? являє собою: як я як жи Ко
Н М ж , б и , М, й , в тв жк) я ц а Тк / ц
Е ' оно он, е. є м ще; Ко, Кі
М "М що Й, 0, бо
М-Н й , ' / он з (Фін! з з ;
М
М
МН Е; Н Н як мМ им гак о 2Й х
М ЗМ" М нен | М, ШИ , ОХ он, г,
Н в) І "МНо" о Н
МН» - в
Б вуи-7ОН Кулон , бу І;
Сун | Сч
М
М
АК в.
М о) ях М о н я о х М І Її ода шо Ж ль
МН» го - у Х | ЕЕ
Х, ре Х х
М бод он ко «Он сука К і Сун
Я М ' он , !
З Мне
Кк
М у-кн, руе сутучон он М ' їз '
Є йод ор учон по-
Мн Мн Мн»
А о я я й
М їх т ' БЕ Он он
ЗБ яв.
М вом м Ко шк о мМ, яко а / / М , М з -, з х / о, й щу; Що , Кіно Мне
А--МН ! у
А і т м -
Ка; ще Ото з с з
М са са колиш мно ад і м | ек я зм
М М ча зм СХ оон СХ м | и
М '
З поши:
МН о он о,
Фін. нн Дн вин
М
В йон я й , їх , в, ' 7 ' 7М
Н ї он о
Н
К бю о утутя х Е мон о-і-он и або и хи тен Мн» 5 .
Інше конкретне значення для КЗ? являє собою:
бал ща,
Ген! Мне
МН. як їх ах а або м пон о-К ;
Ж. М он
М М
Інше конкретне значення для Р? являє собою: - Кк к
М ум М МН» МОУ. еМмн ук, т або / їх М Х М
Й М М М
Інше конкретне значення для КЗ? являє собою: код А Код в он МН» -
МН. як як
І ,ОоН о , або О-Р:
М М он
М М
У одному варіанті здійснення сполуки Формул І-ІХ не включають: (2-фторфеніл)(2-(5-метил-7-«трифторметил)піразол-(1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1- ілуметанон; 2-(7-гідрокси-5-метилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон; 4-фтор-3-(2-(7-гідрокси-5-метилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)-М- метилбензолсульфонамід;
М-(2-(2-(7-гідрокси-5-метилпіразол-(|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1- карбоніл/феніл)метансульфонамід; (2-(5-етил-7-гідроксипіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон;
М-(2-(2-(5-етил-7-гідроксипіразол-(|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1- карбоніл)феніл)метансульфонамід; (2-(7-гідрокси-5,6-диметилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон;
М-(2-(2-(7-гідрокси-5,6-диметилпіразол-(|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1- карбоніл/уфеніл)метансульфонамід; або (2-(6-фтор-7-гідрокси-5-метилпіразол-|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин- 1-іл)(3,4,5- триметоксифеніл)метанон.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІХ:
в! во ккд
А, в х (в)
Аг
Формула ІХ або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки: де:
А являє собою -(С(В")2)1-, причому будь-який з С(К")2 у зазначеному -(С(В")2)и- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, З(О)р-, МН або МКа; п дорівнює 3, 4, 5 або 6; кожен р дорівнює 1 або 2;
Аг являє собою С2-Сго гетероциклільну групу або Св-Сго арильну групу, причому зазначена
С2-Сго гетероциклільна група або Св-Сго арильна група можливо містить як замісники від 1 до 5
Ве.
Х являє собою -(СВ'ЗА)-, -Щ(СНЕегВ')- або Х відсутній;
У являє собою М або СЕ"; кожен з ЕК", В-, Ве, ВУ, В», В, В" або 8 незалежно являє собою Н, оксо, ОБ", МА" В2,
МА"С(О)А", МА"С(О)ОВА", МА"ЧОС(О)МА" А, Ма, СМ,МО», 5А", 5(О)рНг, МА"Б(О)рНе, -
Ф(-0)8", -С(-0)О8", -С(-О)МА "В, -С(-0)58", -(О)КОВ"), -502МА "В, -«МА" (ОБОВ), -МА"БОрБМА" В, МА"С(-МА")МА Ве, галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2о-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Сев-Сго арил, С2-ОСго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл; два К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; чотири К" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють можливо заміщене Св арильне кільце; два В" на одному атомі вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; два КУ на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -МАа-; будь-який Ке, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з ЕЗможливо утворює зв'язок або групу -(С(А5)2)т-, де т дорівнює 1 або г; будь-який КУ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, разом з КЕ? можливо утворюють зв'язок; кожен з Ка незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (С2-Св)алкеніл, (Се-
Св)алкініл, арил(Сі-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-
Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С1-Св)угалоалкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2-
Св)алкініл у Ка можливо містить як замісники один або більше ОН, МН», СОН, С2-Сго гетероцикліл, та при цьому будь-який арил(С:і-Св)алкіл, Све-Сго арил, С2-Сго гетероцикліл, (Сз-
С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у Ка можливо містить як замісники один або більше
ОН, МН», СОН, С2-Сго гетероцикліл або (С:-Св)алкіл; кожен з К" або В? незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:і-Св)алкіл, Се-Сго арил, Сг-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С--Св)карбоциклілалкіл, -Б(-0)Н2, -Б(О)рНе, або арил(С1-Св)алкіл; або К" та В", разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, -
З(О)р-, -МН-, -МА2- або -С(0)-;
В"З являє собою Н або (С.1-Св)алкіл;
В" являє собою Н, (Сі-Св)алкіл, МАЕ"'В"2, МА"С(СО)В", МАПО()ОВ", МА'С(О)МА" В",
МА"(О)рНа, -«МА"Б(ОБ(ОВ) або МА" ЗОрБМА" В-; та причому кожен (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сго арил,
С2-Сго гетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С--Св)карбоциклілалкіл у кожному з К", В, ВУ, ВУ,
А», Не, В", ВВ, В" або К!?2 незалежно можливо містить як замісники один або більше з наступного: оксо, галоген, гідрокси, МНег, СМ,Мз, М(Нг)», МНАг, ЗН, Не, 5(О)рНе, ОНае, (С-
Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, -С(0)Нг, -С(О)Н, -С(-0)0ОНае, -С(-О)ОН, -С(-О)М(Вег)», -С(-О)МННУ, -
С(-СО)МН:, МНе(О)рНе, МмАеБ(О)рНе, МНО(О)Ве, МАгС(О)Не, МНОе()вВе, МмАгС(О)юНа,
МмАС(О)МНАг, МмАасС(О)М(Нг)», МАеС(О)МН:, МНеС(О)МНАг, МНес)мМ(Нг)г, МНО(О)МН», -МН, -МОН, -МОВг, МАгБ(О)БМНАг, МАгБ(О) РМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНО(ОрМНАг, МНО(ОрМ(В2)»,
МНО(ОрРМН», -0ОС(-О0)Нг, -ОР(ОХОН)» або МКУ.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості рацемату, енантіомеру, діастереомеру, таутомеру, поліморфу, псевдополіморфу, аморфної форми, гідрату або сольвату сполуки Формули ІЇХ (сполука
Формули ІХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства
Рпешитомігіпає) або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ІХ (сполука Формули ІХ, описана вище для способів лікування інфекції викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає) або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості рацемату, енантіомеру, діастереомеру, таутомера, поліморфу, псевдополіморфу, аморфної форми, гідрату або сольвату сполуки Формули ІХ (сполука Формули ЇХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає) або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом
Зо підсімейства Рпешптомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ЇХ (сполука Формули ІХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає) або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули ЇХ (сполука Формули ІХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає) або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки у комбінації з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості комбінованого терапевтичного засобу, що включає: а) першу фармацевтичну композицію, яка включає сполуку Формули ІХ (сполука Формули
ЇХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства
Рпешитомігіпає) або фармацевтично прийнятну сіль або ефір зазначеної сполуки; та
Б) другу фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один терапевтичний агент, що має активність проти інфекційних вірусів Рпештомігіпає.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у ссавця, який цього потребує, шляхом введення терапевтично ефективної кількості комбінованого терапевтичного засобу, що включає: а) першу фармацевтичну композицію, яка включає сполуку Формули ІХ (сполука Формули
ЇХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства
Рпешитомігіпає) або фармацевтично прийнятну сіль або ефір зазначеної сполуки; та
Б) другу фармацевтичну композицію, яка містить щонайменше один терапевтичний агент, що має активність проти інфекційних респіраторно-синцитіальних вірусів.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки Формули ІХ (сполука
Формули ІХ, описана вище для способів лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства
Рпештомігїіпає) або фармацевтично прийнятної солі або ефіру зазначеної сполуки для лікування вірусної інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігіпає або респіраторно- синцитіальним вірусом.
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І1-ІХ два Р" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-
Слциклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -
МАг-. Необмежуючими прикладами цих варіантів здійснення є: й в! в --и АВ жив
М шо М ри - - дг М да в М де
ІФ) 6) о); в' В! - суч Нм 2 х лу а ла чу
М ш- М рин - - г М де г М ва (в) 0) та '
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І1-ІХ чотири Е" на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють можливо заміщене Св арильне кільце. Необмежуючими прикладами цих варіантів реалізації є: в! В - н суч А; Му ж ау й Оси ав
М що М джин - ч- в: М да в2 ве
Ів) і) та .
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І1-ІХ два ЕК" на одному атомі вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-
С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -
Мва-. Необмежуючими прикладами цих варіантів реалізації є:
м в' в!
Н М 2 н х т М . й М З в' о й М Б В?
М шт М сн - -- ваг М ва дв М ве в) 6) та .
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І-ІІ два К? на сусідніх атомах вуглецю разом можливо утворюють (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз- Ст)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -З(О)р-, -МН- або -
Мва-. Необмежуючими прикладами цих варіантів реалізації є: 1 в' й ря Н м суч й - 7
М М ро
Ї пана -ї - М в М ве 2 де і ФН в' з з 1 - А Му Н М Ї у 7 жі д | і у Се
М ри М - ри -- в М ва д М ве
НМ (в; З о та .
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І-І будь-який КУ, що знаходиться у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою у Аг, разом з КЗ можливо утворює зв'язок або групу -(С(А»)2)т-, де т дорівнює 1 або 2. Необмежуючими прикладами цих варіантів реалізації є:
в! в'
Н М ЯАН м х 7 а ла у доти В
М пп М панна - - вг М ве дг М ве о о , та в! учи о й вт хх В"
М р -ї- в: М ва (в)
У деяких варіантах здійснення сполук Формули І-І будь-який КУ, що знаходиться у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою у Аг разом з К? можливо утворює зв'язок. Необмежуючими прикладами цих варіантів реалізації є: в! в'
Нм УЧИ йо й ем :ч ді? (5 ра М хх В"
М М сен ЧО 7
М де М ве 0) ів) та .
У іншому варіанті реалізації сполуки Формули І вибрані з групи, що складається з таких як: в)
М. в) М о 8 М (в)
М. і М. р
М М МН Мом он о он о)
МНеО»СНнз К- МНь
(в) (в) о
М - М М - М М - М « « « - / « ме 5-3 до) о о і кд о) о) кр о (Ф) Н мн в) « « р « х «Е еще) , , о) о) о)
М -щ- М М - М М - М о н о) н о) н / о) МН Е МН М, / /- /В- реж ее) оо) оо о о о
М. - | д--о -
М М М М М М
Н є); ! о) ! (6) Н Н « - « ме « м т- д- у, 4 дм о щодо є) бо
(в) (6)
М-. М- сон соку --
М -- М М м ОСС о Н о Н М я
Н ГФ)
Е МН Е М, /-о 073 МНеО»СсН» з о з з (6) (Ф) о (6) М М
МАМ Е С | /М. 4 | шт ш-їі--
Оо- лю ср о Н о й о
Е МН
Е МН Мо дао
ЗОоСНз о ох й в) 2 о о 7, М- ве ; М. М.
М М М
/й | паца ве паца ве ароашодов ! о
Е- т в- ум в- ут ато дво дво
Оу ох ох р
НМ о
МАМ хх Лем те М.
М М М М М -дщ о о їм
Он
ЗО»СНЗз о
Її Е: Я
М. в
М Н М. М.
М -- (в) і " й з " о її
Н 9
Е М ще ШИ тра о дя о
І - - 9) ! То | ох о . о о
М вет М яв М яв о Н о Н о Н - уж - У - У
Оу о Оу о о М о ММ М
М / | М ш- мм -к м мА | о Н о
М с) Н чно МН в й:
Мне о о
Ша
М. й М-
Моя Мом МОм о о о
Мо Мн о Мн о о о 97 чт М. чт
М ет М ех М ях о о о
Оу Оу 97
Зщ
М- М- . о о | о
ОН
Мн о сі Мн о сі Мн о
Б оту оту Оу
З
М
М. М. М. ох со ОО
М явила М м М шах о ші о І | о г сі Мн о сі Мн о сі Мн о о о о
Н
С
М
М. й ав ант Мом о (| о сі Мн о сі мно
М. -
Мо ха Мом о Е о
Он
СІ МН сі МН ово во
Оо7 х Оо7 Х
Н
С
М й М. наве пат Мом и я
ОН он сі Мн о сі Мн о о Оу
М. й наве чат ав ант о о сі МН он МН»
Но сі М о
Б ох , ох !
С
М поз 05 (в) Ге)
Н МН»е ОН сі Мн о сі Мн о од Х о7 Х он 73 о
М М
М. М-
МОм Мо хм (в) | (о) он Н сі МН о СІ Мо -8 8 о о і й хо
М М
М- оса ог - р
М М М М дО М М о я Ге) у
Н Н (Фін!
СІ М СІ М дво до ох о ,
Х
М о
Мем» лк ше
ММ» / - - вх - - М М внавь ах М М о о 2 о он й МН сі Мо СІ МН о в 587 ЗІ о М о х з / о з 9) з
С й Ф;
М С М
М. М. чшщ
Фа шого шнов -ї- р -- ря
М М М ве М М о о о о в 0-7 о , /То | о
С
М М
М. М. М. мо мом Мо 3 о о о - ун о с- ут с- у о х й х й с о й зо /- о
С С
М М
М- М. о ОО
Ван пл -ї ил
М М'СМ М ММ о п сі мно сі мно /бо о
С С
М М со, ог мок ш авь ат о и о) сі мно сі мно он 5 о / о
С С
М М шт
Мои 3 М М в) Е о сі мно сі мно а в у/то /то
Х о М
С С
М М М лк М и М ли М в авь вих нави пах ав тат о 2 о а о а сі мно сі мно сі мно 5 5 то /то /7о
С
М
Ви
Мом З М "ах о он о сі мно сі мно /Н - У го го
С С
М М
М. М. се 5 мо ЯМ 3 мой м о о н нН ОН
Вг М, Вг М, -5- -85-
І 7 з | ої
З
М лм 7 лм з ав тат ав авт о ше о ОХ он Ген!
Н н сі М Вг М -8- -83-
Ол о о з о з
Е Е
Е Е
Ся ся
С Со
М М ав пат ав авт
Ге) вч Ге) і
Н Н сі М СІ М -5- -8- о ОТ 9) з о з
М- М- Мм- ав ант шнавь ча Мо М о о; о
Н р Н Н сі М он М, М -85- -8- -5-
І ТІ "п (в) о (Ф) о (Ф) о о нн й о
М- ; М- М-
Мом Мом мо ЯМ 3 о (о, Н (о; н н н
М М СІ М
-8- -85- -5- 7 І І
Ге) о (в) о (Ф) о 5О
М- М. ан а; о о
Н що н сі М сі М -5- -5-
І МІ о7ї | ої ан ко, в) о н й Н сі Мі сі Мі он -5- -8- 7 7
Ге) о (в) о
Вони Влий
М ак М М ч3. о он в) ще нн н 2 сі М, сі М -8- -5- (в) о (в) о
М. М. М.
М - М М ш--- М М ш--- М в) о о
МН сі МН МН 8-- 5-- 5-- / // / де. се. де)
М
М- М. М- о о о
МН МН Мн ная У Кая з з з
БІ он
СЗ о С
М М М
М- М. М- -- рих
М - М М - М М 3 М М з є) о) о)
МН сі Мн сі Ми гіч о, | за то У п С
М М
М- М. /й М й: /й М те
М - МУ см М -- М М є) я Ге) ще он сі МН СІ МН -8- -8- 7 7 о о з о о з
С
М
М- ц до одо -ї- ри -ї рих
М ММ М М хо о щі о й: сі МН М с МН о23- " В- о од е;
МАМ чЧЩх М М. ад оного шкодо -- р
М - - р є) є) 8-й н о с с -8-- 5 о- М о з в) з о о з о) авь ча мо шах о) о) (о) н
НОМ МН МН МН б. о. б. о , о ! о ,
Б?
Мем хх 0-Х ї /й - ро вх ря о й о М М о
Е МН 7 Щ ; о нм. у о в-о
Е во | / о
ММ Мем» ММ» с с-ї --
М М М МЕ М і о Н о о сі МН Е МН Вг МН 50000000 ьо | я о) МН о
М- М. М.
Мом ав а Мом
Ге, Н о (о) н
Вг Мн Мн МН ;/5- «5-7 «5
М як М не 95 о 5 о о
М- М. М.
М вет М авт М тем
Ге) н (о) Нн Ге) сі Мн Е МН МН о. о. о. 9) з Сі о з о з с - М. -ї--
Мох М ММ
Ге) (в)
Н
МН СІ М, ж , бу ,
Х Х
М М
М- М-
Ви Ви
М М чт М Ми 3 о он о МН
Н Н 2 сі М сі М
А-- А-З- ої | о з; М оз ог
Ви, нав та ів; М М 3
Ге) (Ф)
Н Н ях бн С
М є.
М- М. до - мо Мом г о о н н он сі М сі М -5- -5- 7 ТІ (в) о (в) о
М- М-
В, ли
М "ах М М 3 о о МН ув Н 2 сі М ОН сі М -5- -5-
ТІ ТІ ої | ої
М. / М й:
Мом о А
Н сі М о о ;
БА
-ї- шт
М ММ мн» М М см о Н о і
Н Н сі М сі М -85- -8- т ТІ (о) о (в) о
С
М
- й до о о щі МН
Н Н ? сі М сі М -5- -5-
ТІ 7
Ше з Ше з
С
М
М- М-
Мои 3 Мо Ям г о о о Аолтчуон н Н о с М СІ М о -85- -85- 7 ТІ оо оо ( МН
М
М- ц --
М М м М ток м ів) (в) Ми
Н сі МН сі М
А-8- -8-
І "Й ої | ої,
Н
М що
М
М ява М М ши ан ак
Ге) о
Н Н ЕОМ сі М СІ М -9- -5- 7 о ше ! о ;
М. М.
М -3О- М мон М -шй-Ь М мон
Ге; Н Ге)
Н Н
СІ М, СІ М, -53- -5-
ОТ ОТ о з о з
МН М- (в) -щ- ро но сі М, о / -З- К 2 м то з М,
Н
С
М
М- з-»0 У і;
Ге) , й (Фі М
НМ К з
Н
С С
М М
- р
М - М 3 М М з
Ге) Ге) н Н сі М сі М, -З- -83- 7 о ше з 9) з
М- - ав лат Мо мм
Ге) Ге)
Мне Мн»
є у
М
М-
Фі у» ав а С-ї 2 о а ро" І,
Н 2
СІ М, Мне -85- 7 о", не су
М
М-
Моя о
Он о 4 сі М,
МН» -З-
І з Ше з
Н чу
М
М- / М й:
М -- Ми М о Я
Н сі М -5-
ТІ ої
З тро З
М М шт т -ї- ря
М МОМ М МОМ о А о Я н н
СІ М сі М, -- А-З- " І од о ся
С
М
М- о, аль ат о З
Н сі М -5-
И ої ц М. ш-- р. -- р
М М'СМ М ММ (в) С утоме (Ф) чи н Н сі М МН» Вг М
А-- -85- 7 п о у оо
М- М- шт оди ше: о)
Н 5, Н о
М МН сі М, -З- / ТІ о о у
М. М. -ї- ря - р
М ММ о н М ММ о о ше М о ше Ж мн,
Н о) Н о) сі М сі М -5- -83-
И ТІ ої | о",
Х
С ;
М ав пакт Мом
Ф) З (Ф) чи
Н Н сі М сі М -5- -5-
И І
(Ф) о в) о
М ох -- рий
М ММ о
СІ МН о /8
Ох
БО со
М
М- дух СО - -
М М М М М о о, о в й Н сі МН о МНо СІ М, -2 -З- р ОТ о х з 9) з
Фо
М в ли ав ат ав акт о Ох о пон
Н Мн» сі М сі МН Х -83- -5- 7 7 (в) о (в) о - ря - до
М МОУ аон М МО он о - о с МН М а МН Х ої о 9) з 9) з -- - - й- о угон о" це «(се Х (се М -З- А-З- 7 7 з | з -- ря - ж
М МОМ, М ММ М о ; он о а з сі МН Ма сі МН он -5- -З- 7 т то , то , -ї- -ї-
М Ми М АюНн М М М МН. о о с Мн МН с МН щі -З- -8- 7 7 (в) о і) о во
М- М. -ї- р -- ря
М М М М М М а о Сен о о, он сі Мн Мз с МН з -З- -3- 7 7 (Ф) о (в) о
М. М. -- р -- -
М ої Су М о М угон
МН 2 зе 2 «(Се МН» -85- -8-
ОТ о 9) з 9) з
М- М-
Вий В
М ММ -- М М чт о о о Яр сі Мн МН» сі Мн -З- -5-
Ол О7І о з о з
М- М- т т
М ММ М М 3 о о
МН См МН -8- -8-
І ТІ ої | з ав ат о
МН Мн о о ; в
М- М-
Ви Вний зе А бе о) в)
Мо он
Мн ном Мн -5- -85- " ТІ (в) ті Ге) о
С Фо
М М лк М ли Ше ав авт ав авт о Я! о З ном МН МН о | з
М- дов авь ат о сі Мн Х -5- о о з -- ит -і-- ря
М ММ М ММ а бо, ну
Е сі МН Е с МН он -8- -8-
ТІ ТІ ої | ої
М- ц ав пат нави вит о о сі МН ОН сі МН р-кМ /85- 8- М
ОТ ОТ ли в) ! о !
М М М
М - ММ М - ММ о о сі МН сі МН МН» -8- -83-
Ол ОТ о з о з во ав ат м авь ана о о сі Мн МН сі Мн -85- -8- 7 7 (в) о в) о шли
М ММ в ав а о о с сі МН с МН М
Фу | от ав аа ав ат о о сі МН сі МН
АЗ- -8- о ОТ о з 9) з
М. М. "ав ат ав пат о о сі Мн 5-0 сі МН ж 07 023 що 9) з 9) з
М -- М М Ящ М шли М М с о) о сі Мн сі МН Мне -85- -З-
ТІ 7
Шосе; з Шо; з
М. М. шле Ви о ок о он сі МН сі МН -8- -85-
ТІ ТІ
(в) о (в) о
М- М. ав авт ав авт о) МН» є)
БУ с МН сі МН -5- -5- о ОТ о з о з
М- М. ав авт шаль пат (є о
МН»
СІ МН сі МН он -5- -85-
ТІ ТІ о" | о"
М- ну ОО, / - - с-5 с4 " мм
Мі ММ о о сі МН ї" -8- о о з з
М. ие: / дов Д-т о М ММ і поко сі МН МН» -о МН о /то х з з
М- М. --4 --4ї- о мно Ге) и
МН сі МН МН» о Ге) й /- | /-
С
М
М- М-
Мом ї С лм я р М - М з М - М
М ММ
Ге) о пак а сі МН чи с ча /- з о з о з в4
«Мне З ц М
М. М- т -ї--
М М хм М ММ о о с МН с МН що -8- -8- о о о з о з но, й НО Мз НО МН
М М М
М. - М- уотМа І Ме емо ав ат Мои ав авт
ММ о а о А о ш сі МН сі МН сі МН -8- -83- -8- 7 7 7 (Ф) о (о) о (6) о
НО МН ц
М- М- --- -т
МОм 3 М ММ о о сі МН сі Мн МН» -5- 2
ОТ о о з 9) з
З
М
- М- ви вит Мо 3 о в) сі МН МН» сі МН -8- -5-
І І о о шо
С
М
М. М. - - М мо хм М Мт иттОН (Фо) (о) н сі МН сі МН -5- -5- о Оп о з о з
Фо ооо - -
М М М -- М М - М о о) Ге) є о
МН нк-ї нк- й Вг 0-Х сі 0-Х о о) з з з
М- до
М - М гпрро-
М- / з
М. - р; / М - ро
М М 2-я М М о М М о) 0-з б;
І (Ф) М
НМ. Ще; , 8-0 МВ Н 0-4- з н з з
Мои удо Є ух о
ОН он й МНН сі МНеОоМе
С о Зщ М -ї--
М - М М - Ме М М мон сі о Н о (о, Н
МН МН сі МН у- ІФ) -3-- со і сі /- і оо і
М- кв -- р
М- М ММ ; о о У,
Мом - о вчу сі У Мн» 2 о) сі МН о)
Ле І-
ЕзС о ЕзС, о ем тчдх ем | м
М -- рих шт шт "ж Су о й о й
Н Н
Е Н Н сі МН М М -5- -85- -8-
ОГІї о От о з 9) з 9; з
ЕЗС о ЕС, о М
М- ; М- М-
Ок оди о
М -- М М -- М М - М М о) ! (о) ! А но" но" й
М М сі МН о | з | о
, Е
Е он
М
М- М- -- т - ря
М ММ М ММ о А о а
Н Н
СІ М СІ М, -8- -8- о ОГІ о з 9) з ав чат о) - Мн. хи го
М т о -- р ш- М
М М'СМм М М
Н є)
СІ М МН НОМ М. ОМ М
Я я ХО 7 / об ее) зи Мод
Х
В
Ок ? М 2 ай М ? М 2 й М
Хол Ху
Ге) (о;
Ф) 9; поши об, г й
КМ Мк | ж М. м / о) но б нан о нан З о ? М га, т М 2 М а т М
Ху Ху сут
М
У ж оф фі
М. 2»о (о)
НМ М М то М о о
Я /
М М О М Х ув, (Ф) нн А М во,
СІ
М.
ФІ,
Нам М г -- М Нам М. ем -- М
СІ
? о (в)
Нам М. ем -- М Нам М. а --7 М
Е
Е 6) М я с 6) (е) й М 2 ет М пом М.М. М / у
Й Е о і (в) в)
Нам ММ ех М Нам М. 2 М
Е
3 М. 8 є С) о о й М 2 -7 М пом М 2 --7О М
НЕ но З сі но о о
Е
5.
С Р он о о нан й -- М НЬМ М ДМ с М
М
ХФ Си о В Бе
НОМ М. ЯМ. М НОМ М. ЯМ М сі сі
С С о о
Нам м 2 -7 М пак М 2 -- М
МН» сі ХО 02, ми М с) /
Ге! х ях 0-6 а - М
Ь б.
І о о
Нам м 2 87 М Наді М 2 с-й М як
МО 5 ой наче 1 о нан о ? М. ем - М й М. -ш8-7 М сум»
М
-
Аді ) й о М. ро нан Ге) обо 2 М. .М М й тт ресол -Т я в; Ло М нан М М ни 9; ОО
Ко зим о о; о
Кк
Х в
М. 2 мив сі щ- / о) о)
Е
ОЗ да, Ва о) о) еф и; т нан и; х сут
М
2- сі -КкИ
М сі М
М. ро
У. 2 М дм - М
Хо па ушсае ? М г с М ? М г с М
Ху ше
СІ
СІ Ге) х пово ов 2 М. ем ро М 2 М дм ш- М ше У
Е х о он па ато, ? М дм с М ? М 2 с М я, Хо сут
М
5- - - сі М
М. ро не. поотлонно
Й
АТМ , ,
К К
Е Е Е ша ов й М 2 тт М й М 2 т М
ХХ ли Хо но о о у
Нам М 2 -- М Нам М 2 --7О М
МН» х Сі Зв,
МОУ М.М
РТ о є еф дм д М М М /
ХО Й, и С о о
Нам М гм -т-6е8е М Нам М дм т М ща о о о еф Ж М нан М. М но о (0)
Нам М. ем -- М пак М. ем --7О М о Вг о о Х- щі
Нам М. ам -- М Нам М. ай - М фе
Фі 5 о о
С
Ге)
Нам м дм с М
І
Нам М г с М
Е ! шк ше м щих Е
С Фі;
Ге) Ге) й м 2 --7 М Нам м дм сі М
СІ о Ко)
СІ МО
(в) Б:
НьЬМ М й; - М НьЬМ М й -- М
Е о- с
Е М
) ) С пах М 2 87 М Нам м 2 -8-7О М
Ше
М
З
"А м МА
М її де о В, н м о у 2 М. М М
ХО- ОК
К М.М у о,
Нам м г то М Нам м г й М
М С о о
Нам М ди "837 М пак м г т367 М
М о о о нано ДА - М еф дм - М См
МН»
Е
М.М о 99
М М Я Нам М ДА -шШ-Е М
М М
З - о) СІ в)
Нам М 2 с М Нам М 2 ---7О М /й г
У о (о) (о) о
Нам М дк т6тОх М Нам М дм й М ї В о о о о)
Ном М дм щ М Ном М у, -щ- М
М М вай я о о нан Ж м нан жо м. о
ІМ є) у. йх м М,
У БУ н і о 7 2 М М М М й ту в
Хм гай Я о о еф хм: ни Ж М
МН
Мом Є 9-0 і 00 М- ночі М ж М (у ее,
Ще сі-«Зм
Я Я о о фі А М еф АК 7
Я уд хй
Е о о нан и ще м нан Же м іо тро
Йх ке МН щі М ХВ о) о)
Нам М 2 -ш8- М Нам М гм -8- М
М 8 в) в) ) о) т
СЯ 2 о М--7 М нан М М М--ї Б гО- Нам М
М, (Ом о
Маг ї М. -кй в) що, еф ом нм ХО га у - о
См 0 М-М од о. Нм М. ЯМ М
Саша ета, о, зи Мед , м. М о ко
З в) о)
Нам М 2 с М Нам М г с-й М
З
Ма
С 5 Оз й нан А М нан А
МН» ! з ві Е є) т " нан Ж й М а /
М
«МН Фі т, Мне що к 9 бо с х нач М. т Й М " 5: нн она ОДНИНИ
Мн»
Су | б)
ОВ ак / НМ М ДМ шдщ- М х с) М,
СІ ово
Ху Хо
Се нан й
Ху /М кі
О-х на ой ее пе
Й Й
Ж Мі | У М.М
М.
МО
-М щу
М оц ан оє
Хо Хо
МН бут о; (о; ! пошани
Й Й хх М ді | Кк Мк мо СО й Ое "99-5 м
Е дв о с й -5еИ
Хо- Мне
М ю о) чу тен оса ? М 2 с М ? М 2 --7 М
Хк Хо
(в)
М М о, В ва еф ж о М - М щк о
М М М еВ де й С о ой
М ном М.М М
МН
В, 2
М-
ЩЕ г і;
М ха з (о) М-й М еф Ж жк М р, М од они о о
Е
Н м щі Н ФІ 57 ? М 2 "87 М ? М гм шШ-ХО М
Що о)
СІ сі (о! о)
Нам М 2 с М ом М 2 с М
М
Фі
Е
МН» о
М
-х у М
М двеу (о) / 4
Ге) х нан М М да с ой те -
Хе «/ ном" суч»
М
- о), го М, / (З М
М М.О
Н м о 2 М. М. я М Фе;
ХО їх
А Ке Кі
Е
Е М х О) н я о Н м о ? М 2 87 М ? М гм 87 М
: В - ) )М нан З о нан 1 о
Й й хх Мі | хх Мк
Е а-( о о щи оо
Й І
Хе М-к | ж МД
Е ном З нан о нан о
Й й
Ж МД | Ж М.
Бі М "М м жо та Мне; та фармацевтично прийнятні солі та ефіри зазначених сполук.
У іншому варіанті реалізації сполуки Формули 1-ІХ вибрані з групи, що складається з таких як:
С
М лм 7
Мем 7 с м - М М у
М М
Ге! З що (Фін! сі М сі мно 5-- ол / о з о з
М. М- - й - -
М М чу М МОСМОУ. ОН ) че в)
Н й - сі М сі МН Х -5- -5- 7 7 в) о в) о
М. М. -- й - й
М М'СМм ОН М ММ () (в) сі Мн Х сі Мн МН -5- -З-
ОТ ОТ о з о з
М. дове - -
М є М ее с МН 7 о М б он о сі МНОО»Ме он х та ; 5 та фармацевтично прийнятні солі та ефіри зазначених сполук.
У іншому варіанті реалізації сполуки Формули І1-ІХ вибрані з групи, що складається з таких як:
с
М
М. -щ2 ав пакт
М м М о) ве (в) Н он
СІ МНО сі М, о / "о з 9) з
М. М- - й - -
М М чу М МОСМОУ. ОН ) че в)
Н й - сі М сі МН Х -5- -5- 7 7 в) о в) о
М- М- -ї- р - рих
М М'СМ М МСМ о У о он сі МН М а МН М о й о " о з о з
М- -оя ав ат о мо, о У
А Мне сі МН МН СІ "у-о о о о з х з
М й щ ряше рат удо ХХ о й ;
Он ї о-К ес МН МН сі МНеО»оМе он /-о
З та ; та фармацевтично прийнятних солей та ефірів зазначених сполук.
У іншому варіанті здійснення сполуки Формули І1-ІХ вибрані із сполук, описаних у будь-якому з прикладів 258-412, та їх солей.
У іншому варіанті реалізації сполуки Формули І-ЇХ вибрані з групи, що складається з таких як:
М.М чх М. хх М.М х --- ря
М М м ШИ Мом (в / : о / (в / ч Мн» / мно - Мн
М , М-- р сі ; -
МАМ Мем» Мем
М д- Ка М -- м М 4 М дО нн но мм Мне ' не Мн МН»
Ка І, -
М
М- М-
М до М М щ- М М М дО М
ІФ) / й - , | з (Ф) / " мно Е Мн, - Мн»
ОН
- М- М-
Ос до вдо -- т - - пав М м М М (в) о / о І"
СІ Мне | зи Мне | зи Мн»
М ' -
Ге) , 4 М
ММ» М- М.М»
М щ- М М - ме М - М о - ів; й о р
Р МН, Мн, МН
ОМе о
М-
С
М я М о ІЗ ни МН»
М -- М М д- М М ді-о М о / о, / , о і, /
М. 2 сю де х о о / Мом о і,
Мн. (ЯМ є) / М Мне он , ЖЖ Мне Й | - з
СІ
М - М М шщ- М М д- М
Ге) Ге) та ге) /
ХХ Мн, , ОМе но се мно
НМ-М та фармацевтично прийнятних солей та ефірів зазначених сполук.
Визначення
Якщо не зазначено інше, використовувані у даному тексті терміни та фрази приймають наступні значення:
При використанні у тексті товарних назв таке посилання включає продукт з такою товарною назвою та фармацевтично активний інгредієнт (інгредієнти) зазначеного продукту.
У даному тексті "сполука згідно з винаходом" або "сполука Формули І" означає сполуку
Формули | або її фармацевтично прийнятну сіль. Аналогічно, у відношенні виділюваних проміжних сполук фраза "сполука Формули (число) означає сполуку цієї Формули та її фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить первинні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто Сі1-Св алкіл), або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С1-Св алкіл). Приклади придатних алкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: метил (Ме, -СН»з), етил (ЕЇ, -СНеСНвз), 1-пропіл (п-Рг, п-пропіл, -«СНаСНеСнН»в), 2-пропіл (і-Рг, і- пропіл, -СН(СНз)»г), 1-бутил (п-Ви, п-бутил, -«СНаСН».СНоСнН»), 2-метил-1-пропіл (і-Ви, і-бутил, -
СНеСН(СНЗз)2), 2-бутил (5-ВиИ, 5-бутил, -СН(СНз)СНеаСН»з), 2-метил-2-пропіл (-Ви, і-бутил, -
Ф(СНз)з), 1-пентил (п-пентил, -«СНаСНгСНоСНеСН»), 2-пентил (-СН(СНіз)СНг.СНСнН»), З-пентил (-
СнН(СНоСН»З)2), 2-метил-2-бутил. (-С(СНз)2СНеСН»з), З-метил-2-бутил. (-СН(СНз)СН(СНЗ)2), /3- метил-1-бутил о (-СНаСНоСН(СНз)г), 2-метил-1-бутил й (-СНаСН(СНз)СНаСНз), 1-гексил и (-
СсНсСнН.снННнесСНнесн З), 2-гексил (сн(СНз)СнНеСнНсНнеснН з), З-гексил (- сн(СнНгсНз)СНнгсСНосСН»)), 2-метил-2-пентил о (-С(СНаз)»СНоСНеаСНз), З-метил-2-пентил /(- СнН(СНз3)СнН(СНз)СНаСН»), 4-метил-2-пентил (-СН(СНз)СНСН(СНз)г6), З-метил-З-пентил (-
С(СНз)СНаСН»з)г), 2-метил-З-пентил о (-СН(СНаСНз)СН(СН»з)г), 2,З-диметил-2-бутил /(-
С(СНз»сСн(СНЗ)»г), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СнНв)з, та октил (-(СНег);СНв). "Алкокси" позначає групу, що має формулу -О-алкіл, у якій алкільна група, описана вище, приєднана до основної молекули через атом кисню. Алкільна частина алкокси-групи може
Зо містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго алкокси), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-
Сг алкокси) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто Сі-Сє алкокси). Приклади придатних алкокси- груп включають, але не обмежуються перерахованими: метокси (-0О-СНз або -ОМе), етокси (-
ОСНеСН:»: або -ОЕЮО), трет-бутокси (-0О-С(СНвз)з або -ОЇВи) тощо. "Галоалкіл" являє собою алкільну групу, визначену вище, у якій один або більше атомів водню замінені атомом галогену. Алкільна частина галоалкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-Сго галоалкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С:2 галоалкіл), або від 1 до б атомів вуглецю (тобто Сі-Свє алкіл)у. Приклади придатних галоалкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: -СЕз, -СНЕ», -«СЕН», -«СН»СЕз тощо. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить первинні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю та щонайменше одну ділянку ненасиченості, тобто подвійний вуглець- вуглецевий 5р-: зв'язок. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-Сго алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-Свє алкеніл)у. Приклади придатних алкенільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: етилен або вініл (-СН-СН»), аліл (-СНСН-СН»), циклопентил (-
СН?) та 5-гексеніл (-СНаСНаСнНаСнН.СнН-СН»). "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить первинні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю та щонайменше одну ділянку ненасиченості, тобто потрійний 5р- зв'язок вуглець- вуглець. Наприклад, алкініл може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто С2-Сго алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто Сг2-Св алкін), або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто С2-Св алкініл).
Приклади придатних алкінільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: ацетиленову групу (-С-СН), пропаргіл (-СНС-СН) тощо. "Алкілен" означає насичений вуглеводневий радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом або циклічний вуглеводневий радикал, що містить два одновалентних радикальних сайти, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, група алкілену може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до б атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: метилен (-СНе-), 1,1- етил (-СН(СНЗ)-), 1,2- етил (-СНеСНе-), 1,1-пропіл (-СН(СНеСНЗ)-), 1,2-пропіл (-СНаСН(СНЗ)-), 1,3-пропіл (-ФСНгСНеСНе-), 1,4-бутил (-УНаСН.СНеСнН»-) тощо. "Алкенілен" означає ненасичений вуглеводневий радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом або циклічний вуглеводневий радикал, що містить два одновалентних радикальних сайти, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, та алкеніленова група може містити від 1 до 20 атомів
Зо вуглецю, від Її до 10 атомів вуглецю або від 1ї до б атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: 1,2- етилен (-СН-СН-). "Алкінілен' означає ненасичений вуглеводневий радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом або циклічний вуглеводневий радикал, що містить два одновалентних радикальних сайти, утворені шляхом видалення двох атомів водню від одного або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, або від 17 до б атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, але не обмежуються перерахованими: ацетилен (-С-0-), пропаргіл (-
СНнгС-с-) та 4-пентиніл (-СНа2СНаСНгС-с-). "Аміно" відноситься загалом до азот-вмісного радикалу, який можна розглядати як похідну амонію, що має Формулу -М(Х)2, де кожен "Х" незалежно являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений карбоцикліл, заміщений або незаміщений гетероцикліл тощо. Гібридизація азоту відповідає приблизно 5р3. Необмежуючі приклади аміногруп включають -МН»е, -М(алкіл)г», -МН(алкіл), -М(карбоцикліл)», -МН(карбоцикліл), -
М(гетероцикліл)», -МН(гетероцикліл), -Марил)», -МНа(арил), -М(алкіл)(арил), -
М(алкіл)(гетероцикліл), -М(карбоцикліл)(гетероцикліл), -Марил)(гетероарил), -
М(алкіл)удугетероарил) та т.д. Термін "алкіламіно" відноситься аміно-групи, заміщеної щонайменше однією алкільною групою. Необмежуючі приклади аміно-груп включають -МН», -
МН(СнНз), -МЩ(СНвз)2, -МН(СНеСН»), - МІСНСНЗз)»2, -МН(феніл), -М(феніл)», -МН(бензил), -М(бензил)» та т.д. "Заміщений алкіламіно" відноситься загалом до алкіламіно-груп, визначених вище, у яких щонайменше один заміщений алкіл, визначений вище, приєднаний до атому азоту аміно-групи.
Необмежуючі приклади заміщених алкіламіно-груп включають -МН(алкілен-С(О)-ОН), -
МН(алкілен-С(0)-О-алкіл), -М(алкілен-С(О)-ОН)», -М(алкілен-С(0)-О-алкіл)» тощо. "Арил" означає ароматичний вуглеводневий радикал, утворений в результаті видалення одного атому водню від єдиного атому вуглецю вихідної ароматичної системи кілець.
Наприклад, арильна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від б до 10 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають, але не обмежуються перерахованими: радикали, отримані з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу тощо. "Арилалкіл" означає нециклічний алкільний радикал, у якому один або більше атомів водню, бо зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р-атомом вуглецю, замінені на арильний радикал. Типові арилалкільні групи включають, але не обмежуються перерахованими: бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл тощо.
Арилалкільна група може містити від 7 до 20 атомів вуглецю, наприклад: алкільний фрагмент, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, та арильний фрагмент, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" означає ациклічний алкенільний радикал, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р'-атомом вуглецю, але також з 5р- атомом вуглецю, замінений арильним радикалом. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, будь-яку з описаних тут арильних груп, а алкенільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, будь-яку з описаних тут алкенільних груп.
Арилалкенільна група може містити від 8 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільний фрагмент, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, та арильний фрагмент, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" означає ациклічний алкінільний радикал, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5рЗ-атомом вуглецю, але також з зр-атомом вуглецю, замінений арильним радикалом. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, будь-яку з описаних тут арильних груп, а алкінільна частина арилалкінілу може включати, наприклад, будь-яку з описаних тут алкінільних груп. Арилалкінільна група може містити від 8 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільну групу, яка містить від 2 до 6 атомів вуглецю, та арильний фрагмент, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю.
Термін "заміщений" спосовно алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкокси, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу та т.д., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" та "заміщений карбоцикліл", якщо не зазначено інше, означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у якому один або більше атомів водню незалежно замінені замісником, відмінним від водню. Типові замісники включають, але не обмежуються перерахованими: -Х, -
Ве, -0, -0, -ОВ», -585, -57, -МАР», -М"Вез, -МАЄ, -СХз, -СМ, -ОСМ, -5СМ, -М-0-0О, -МО5, -МО, -
МО», -М2, -Мз, -МНО(-О)В», -ОС0(-0)В8», -МНО(-О)МАР», -5(-0)2-, -5(-0)2ОН, -5(-0)2Н85, -
Оо5Б(-02ОНЬ, -5(-0)2МАР», -5(-О)Н», -ОР(-ОХОНВ)», -Р(І-ЮОХОНРУ)», -Р(-ОХО7»2, -Р(І-ОХОН)», -
Коо) РІФХОВРХОУ, -С(-О)Н82, -С(-0)Х, -С(5)НАЄ, -Ф(О)ОНЬ, -Ф(000У, -С(5)ОНВЕ, -С(О)5Н5, -С(5)5НУ, -
С(О)МА», -С(5)МА», -С(-МА)МА», причому кожен Х незалежно являє собою галоген: Е, СІ, Вг або І; та кожен з БЕ? незалежно являє собою Н, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або групу проліків. Алкіленові, алкеніленові та алкініленові групи також можуть бути заміщені аналогічним чином. Якщо не зазначено інше, у випадку використання терміну "заміщений" разом з такими групами як арилалкіл, які містять два або більше фрагментів, які можуть бути заміщені, замісники можуть бути приєднані до арильного фрагменту, алкільного фрагменту, або до обох.
У даній заявці термін "проліки" означає будь-яку сполуку, яка при введенні у біологічну систему дає лікарську сполуку, тобто активний інгредієнт, в результаті спонтанної хімічної реакції (реакцій), фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції (реакцій). Таким чином, проліки являє собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки.
Спеціалісту зрозуміло, що замісники та інші фрагменти сполук Формули І-ІХ слід вибирати таким чином, щоб отримана сполука була достатньо стабільною для одержання фармацевтично прийнятної сполуки, яку можна виготовити у вигляді фармацевтичної композиції, що має прийнятну стабільність. Сполуки Формули І-МІ, що мають таку стабільність, включені у обсяг даного винаходу. "Гетероалкіл" означає алкільну групу, у якій один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомом, таким як О, М або 5. Наприклад, якщо атом вуглецю у алкільній групі, який приєднаний до вихідної молекули, замінений гетероатомом (наприклад, 0, М або 5), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкокси-групу (наприклад, -ОСНз тощо), амін (наприклад, -МНОН»з, -М(СНз)2 тощо), або тіоалкільну групу (наприклад, -5СНз). Якщо некінцевий атом вуглецю у алкільній групі який не приєднаний до вихідної молекули, замінений гетероатомом (наприклад, О, М або 5), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкіл-ефір (наприклад, -«СНаСНг-О-СНз тощо), алкіл-амін (наприклад, -СНгМНОН», -
СНаМ(СНЗз)2 тощо) або тіоалкіл-ефір (наприклад, -СНо-5-СНз). Якщо кінцевий атом алкільної групи замінений гетероатомом (наприклад, 0, М або 5), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, гідроксиалкільну групу (наприклад, -СН»СНо-ОН), аміноалкільну групу (наприклад, -СН»МН»), або алкіл-тіолову групу (наприклад, -«СНаСНо-5Н). Гетероалкільна група 60 може містити, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, або від 1 до 6 атомів вуглецю. С1-Сє гетероалкільна група позначає гетероалкільну групу, яка містить від 1 до б атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл" включає у даній заявці як приклад, але не обмеження, гетероцикли, описані у Радиене, Гео А.; Ргіпсіріе5 ої Модегп Неїегосусіїс Спетівзігу (М/.А.
ВепіатімМм,Мем/ МогКк, 1968), зокрема, в главах 1, 3, 4, 6, 7, та 9; Те Спетівзігу ої Неїегосусіїс
Сотроийпав, А бепйез ої Моподгарнвя" (допйп УуПеу а Боп5, Мем Мої, 1950 - до даного часу), зокрема, у томах 13, 14, 16, 19, та 28; та У. Ат. Спет. 5ос. (1960) 82:5566. У одному конкретному варіанті здійснення даного винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл" згідно із даним тут визначенням, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, З або 4) атомів вуглецю замінені гетероатомом (наприклад, О, М або 5). Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" включають насичені кільця, частково ненасичені кільця та ароматичні кільця (тобто гетероароматичні кільця). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені будь-яким із замісників, описаних у даній заявці, включаючи карбонільні групи.
Необмежуючим прикладом карбоніл-заміщеного гетероциклілу є:
М МН
"її ів)
Приклади гетероциклів включають, як приклад, але не обмеження, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окислений по "сірці тетрагідротіофеніл, піримідинл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н, 6Н-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, Д-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролідиніл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразиніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіїндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазол, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл, ізатиноїл, та біс-
Зо тетрагідрофураніл: ща 0-
Як приклад, але не обмеження, вуглець-зв'язані гетероцикли зв'язані у положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, у положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, у положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, у положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, у положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, у положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, у положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу, або ізотіазолу, у положенні 2 або З азиридину, у положенні 2, 3, або 4 азетидину, у положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або у положенні 1, 3, 4, 5,6, 7 або 8 ізохіноліну. У ще більш типовому варіанті вуглець-зв'язані гетероцикли включають 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 5-піридил, б-піридил, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5- піридазиніл, б-піридазиніл, 2-піримідинл, 4-піримідинл, 5-піримідинл, б-піримідинл, 2-піразиніл,
З-піразиніл, 5-піразиніл, б-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, або 5-тіазоліл.
Як приклад, але не обмеження, азот-зв'язані гетероцикли зв'язані у положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, З-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3- імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, З-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, у положенні 2 ізоіїндолу або ізоіндоліну, у положенні 4 морфоліну та у положенні 9 карбазолу або р-карболіну. У ще більш типовому варіанті азот-зв'язані гетероцикли включають 1-азиридин, 1-азетидил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. "Гетероциклілалкіл" позначає ациклічний алкільний радикал, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р3 - атомом вуглецю, замінений гетероциклільним радикалом (тобто група гетероцикліл-алкілен). Типові гетероцикліл-алкільні групи включають, але не обмежуються перерахованими: гетероцикліл-СН»е-, -2-
(гетероцикліл)етан-і-іл тощо, де "гетероциклільна" частина включає будь-яку з гетероциклільних груп, описаних вище, включаючи групи, описані у Ргіпсіріе5 ої Модегп
Неїегосусіїс СПетівігу. Спеціалісту також зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкільної частини гетероцикліл-алкілу вуглець-вуглецевим зв'язком або зв'язком вуглець-гетероатом, за умови, що утворювана хімічна група буде хімічно стабільною. Група гетероцикліл-алкілу містить від З до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина арилалкільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, та гетероциклільний фрагмент містить від 2 до 14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають, як приклад, а не обмеження, 5-членні сірко-, кисень- та/або азотвмісні гетероцикли, такі як тіазолілметил, 2- тіазолілетан-1-іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадіазолілметил та т.д., б-членні сірко-, кисень- та/або азот-вмісні гетероцикли, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметил тощо. "Гетероциклілалкеніл" позначає ациклічний алкенільний радикал, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р3-атомом вуглецю, але також з 5р"-атомом вуглецю, замінений гетероциклільним радикалом (тобто групою гетероцикліл- алкенілен-). Гетероциклільна частина гетероцикліл-алкенільної групи включає будь-яку з гетероциклільних груп, включаючи групи, описані у Ргіпсіріе5 ої Модегп Неїегосусіїс Спетівігу, а алкенільна частина групи гетероцикліл-алкеніл включає будь-яку з алкенільних груп, описаних у даному тексті. Спеціалісту також буде зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероцикліл-алкенілу вуглець-вуглецевим зв'язком або зв'язком вуглець-гетероатом, за умови, що отримувана група буде хімічно стабільною. Група гетероцикліл-алкеніл містить від 4 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероцикліл-алкенільної групи містить від 2 до б атомів вуглецю, та гетероциклільний фрагмент містить від 2 до 14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" позначає ациклічний алкінільний радикал, у якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або 5р3-атомом вуглецю, але також з 5р- атомом вуглецю, замінений гетероциклільним радикалом (тобто фрагмент гетероцикліл- алкінілен). Гетероциклільна частина групи гетероцикліл-алкінілу включає будь-які гетероциклільні групи, описані у даному тексті, включаючи групи, описані у Ргіпсіріе5 ої Модегп
Зо Неїегосусіїс Спетівігу, а алкінільна частина групи гетероцикліл-алкінілу включає будь-яку з алкінільних груп, описаних у даному тексті. Спеціалісту також буде зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероцикліл-алкінілу вуглець-вуглецевим зв'язком або зв'язком вуглець-гетероатом, за умови, що отримувана група буде хімічно стабільною. Гетероцикліл-алкінільна група містить від 4 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина групи гетероцикліл-алкініл містить від 2 до 6 атомів вуглецю, та гетероциклільний фрагмент містить від 2 до 14 атомів вуглецю. "Гетероарил" позначає ароматичний гетероцикліл, що має щонайменше один гетероатом у кільці. Необмежуючі приклади придатних гетероатомів, які можуть бути включені у ароматичне кільце, включають кисень, сірку та азот. Необмежуючі приклади гетероарильних кілець включають всі ароматичні кільця, перераховані у визначенні терміну "гетероцикліл", включаючи піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил тощо. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" позначає насичене (тобто циклоалкіл), частково ненасичене (наприклад, циклоалкеніл, циклоалкадієніл тощо) або ароматичне кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю у випадку моноциклічної системи, від 7 до 12 атомів вуглецю у випадку біциклу та до приблизно 20 атомів вуглецю у випадку поліциклу. Моноциклічні карбоцикли містять від З до 7 атомів кільця, частіше 5 або 6 атомів кільця. Біциклічні карбоцикли містять від 7 до 12 атомів кільця, наприклад, що складають біциклічну (4,51, (5,51, (5,6) або Іб,б| систему, або 9 або 10 атомів кільця, що складають біциклічну (5,6| або ІбЄ,6| систему або спіро-спряжені кільця.
Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-З-еніл, циклогексил, 1- циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-З-еніл та феніл. Необмежуючі приклади біциклічних карбоциклів включають нафтил, тетрагідронафталін та декалін. "Циклоалкіл" позначає насичене або частково ненасичене кільце, що містить від З до 7 атомів вуглецю у випадку моноциклічної системи, від 7 до 12 атомів вуглецю у біциклі та до приблизно 20 атомів вуглецю у поліциклі. Моноциклічні циклоалкільні групи містять від З до 7 атомів у кільці, частіше 5 або 6 атомів у кільці. Біциклічні циклоалкільні групи містять від 7 до 12 атомів кільця, наприклад, що складають біциклічну (4,5), (5,5), (5,6) або (6,6) систему, або 9 або бо 10 атомів кільця, що складають біциклічну (5,6) або (6,6) систему. Циклоалкільні групи включають вуглеводневі моно-, бі- або поліциклічні кільця, які можуть бути спряженими, з'єднаними містками або являть собою Спіро-системи. Необмежуючі приклади карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1- циклопент-З-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогеко-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, біцикло!3,1,О|гекс-6-ил тощо. "Карбоциклілалкіл" позначає ациклічний алкільний радикал, у якому один або більше атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, замінені карбоциклільним радикалом, описаним тут.
Звичайно приклади карбоциклілалкільних груп включають циклопропілметил, циклопропіл-етил, циклобутилметил, циклопентилметил та циклогексилметил, але не обмежуються ними. "Арилгетероалкіл" позначає гетероалкіл, описаний у даному тексті, у якому атом водню (який може бути приєднаний до атому вуглецю, або до гетероатому) замінений описаною тут арильною групою. Арильні групи можуть бути зв'язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи або з гетероатомом гетероалкільної групи, за умови, що утворювана в результаті гетероалкільна група дає хімічно стабільну структуру. Наприклад, арилгетероалкільна група може відповідати загальній формулі -алкілен-О-арил, -алкілен-О-алкілен-арил, -алкілен-МН- арил, -алкілен-МН-алкілен-арил, -алкілен-5-арил, -алкілен-5-алкілен-арил та т.д. Крім того, будь-який з алкіленових фрагментів у приведеній вище загальній формулі може бути додатково заміщений будь-яким із замісників, які описані, або приклади яких приведені у даному тексті. "Гетерарилалкіл" позначає визначену у даному описі алкільну групу, у якій атом водню замінений гетероарильною групою, визначеною у даному тексті. Необмежуючі приклади гетероарилалкілів включають -СНе-піридиніл, -СНе-піроліл, -СНо-оксазоліл, -СНе-індоліл, -СНе- ізоїндоліл, -СНе-пуриніл, -СНг-фураніл, -СНе-тієніл, -СНо-бензофураніл, -СНо-бензотіофеніл, -
СНо-карбазоліл, -СНе-імідазоліл, -СНе-тіазоліл, -СНе-ізоксазоліл, -СНе-піразоліл, /--СН»е- ізотіазоліл, -СНе-хіноліл, -СН»г-ізохіноліл, -СНе-піридазил, -СНе-піримідил, -СНе-піразил, - СН(СНз)-піридиніл, -СН(СНз)-піроліл, -«СН(СНз)-оксазоліл, -СН(СНз)-індоліл, -СН(СНз)-ізоіндоліл, -СН(СНз)-пуриніл, -СН(СНз)-фураніл, -СН(СНз)-тієніл, -СН(СНз)-бензофураніл, -СН(СНЗз)- бензотіофеніл, -СН(СНз)-карбазоліл, -СН(СНз)-імідазоліл, -СН(СНз)-тіазоліл, -СН(СНЗз)- ізоксазоліл, -СН(СНз)-піразоліл, -СН(СНз)-ізотіазоліл, -СН(СНз)-хіноліл, -СН(СНз)-ізохіноліл, -
СН(СнНз)-піридазил, -СН(СНз)-піримідил, -СН(СНз)-піразил тощо.
Зо Термін "можливо (необов'язково) заміщений" у відношенні конкретної групи сполуки формул
І-ЇХ (наприклад, можливо заміщена арильна група) відноситься до групи, у якій всі замісники є атомами водню або у якій один або декілька атомів водню цієї групи можуть бути заміщені замісниками, які перераховані у визначеннях термінів "заміщений" або зазначені іншим способом.
Термін "можливо (необов'язково) замінений" у відношенні конкретної групи сполуки формул
І-ЇХ (наприклад, атоми вуглецю у зазначеному алкілі (С1-Св) можуть бути необов'язково замінені групами -0-, -5-, або -МВАаг-) означає, що одна або декілька метиленових груп алкілу (С1-Св) можуть бути замінені 0, 1, 2, або більшою кількістю зазначених груп (наприклад, -О0-, -5-, або -
МА).
Певні замісники, що містяться у сполуках формул 1І-ЇХ можуть бути присутніми у рекурсивному вигляді. У цьому контексті, "рекурсивний замісник" означає, що замісник може описувати свій інший варіант. Множинні перерахування можуть бути прямими або непрямими у послідовності інших замісників. Через рекурсивну природу таких замісників, у будь-яку окремо взятому варіанті втілення теоретично може бути присутньою велика кількість сполук. Спеціаліст у галузі медичної хімії зрозуміє, що загальна кількість таких замісників обмежена у розумних межах бажаними властивостями сполук, які передбачається отримати. Такі властивості включають, як приклад, не обмежуючи список таких властивостей, фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або Іод Р, споживчі властивості, такі як активність проти бажаної мішені, та практичні властивості, такі як легкість синтезу. Рекурсивні замісники можуть бути передбачуваною особливістю даного винаходу. Спеціаліст у галузі медичної хімії розуміє багатобічність таких замісників. У тому відношенні, що рекурсивні замісники присутні в варіантах здійснення даного винаходу, вони можуть описувати свій інший варіант 0, 1, 2, 3, або 4 рази.
Термін "некінцевий атом(и) вуглецю" у відношенні групи алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілену, алкелену або алкінілену відноситься до атому у зазначеній групі, який розташований між першим атомом вуглецю зазначеної групи та останнім атомом вуглецю зазначеної групи. Тому, як приклад, не обмежуючого межі цього терміну, у алкільній групі -СНа(С)На(С)НоСН» або алкіленовій групі -СНа(С)На(С)НаСН»- атоми С" будуть вважатися нетермінальними атомами вуглецю. бо Поки не зазначено інше, вважається, що атоми вуглецю у сполуках формул І-ЇХ мають валентність чотири. У деяких представленнях формул, де атоми вуглецю не мають достатньої кількості приєднаних замісників для одержання валентності чотири, то рештою замісників, які потрібні для одержання валентності чотири, вважаються атоми водню.
А-- п
УЧИ,
С о А ау
Дона м в ре го
Наприклад, має те ж значення, що і
Н
А- Й в"
Н АН м. ; х - щ- и
Н й 4 м тв н В н. (З щі н
Н Ї я т. "Захисна група" відноситься до групи (фрагменту) сполуки, яка маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості всієї сполуки повністю. Хімічна субструктура захисної групи широко варіюється. Однією з функцій захисної групи є те, що вона служить проміжною сполукою у синтезі вихідної лікарської сполуки. Хімічні захисні групи та стратегії захисту/видалення захисної групи добре відомі у даній галузі техніки. Дивись: "Ргоїесіїме Стоире іп Огдапіс Спетівігу", Тпеодога МУ. Сгеепе Фопп УМіеу 5 Боп5, Іпс., Мем МогК, 1991. Захисні групи часто використовують для того, щоб замаскувати реакційну здатність певних функціональних груп, покращити ефективність необхідних хімічних реакцій, наприклад, у створенні та розриві хімічних зв'язків потрібним та запланованим чином. Захист функціональних груп сполук змінює інші фізичні властивості крім реакційної здатності захищених функціональних груп, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність), та інші властивості, які можуть бути виміряні звичайними аналітичними приладами. Хімічно захищені проміжні сполуки самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними.
Захищені сполуки також можуть проявляти змінені, та у деяких випадках, оптимізовані властивості іп міо та іп мімо, такі як проникнення через клітинні мембрани та стійкість до ферментативної деградації або виведення. У такому вигляді захищені сполуки з бажаними терапевтичними ефектами можуть вважатися проліками. Іншою функцією захисної групи є перетворення вихідних ліків у проліки, при цьому вихідні ліки вивільнюються при перетворення проліків іп мімо. Через те, що активні проліки можуть абсорбуватися більш ефективно, ніж вихідні ліки, проліки можуть мати більший потенціал іп мімо, ніж вихідні ліки. Захисні групи видаляються або іп міо у присутності хімічних проміжних сполук, або іп мімо у випадку проліків.
Що стосується хімічних проміжних сполук, не дуже важливо, щоб отримувані після видалення захисної групи продукти, наприклад спирти, були фізіологічно прийнятними, хоча загалом у значному ступені бажано, щоб зазначені продукти були фармацевтично нешкідливими.
Зо "Група проліків" означає лабільну функціональну групу, яка відділяється від активної інгіібующої сполуки у ході метаболізму, системно, всередині клітини, у ході гідролізу, ферментативного розщеплення або у ході якого-небудь іншого процесу (Випадаага, Напв, "Резідп та Арріїсайоп ої Ргодгид5" у підручнику Техіроок ої Огид Оезідп та ОемеІортепі (1991),
Р. Ктодздаага-І агзгеп та Н. Випадаага, Еа5. Нагмиоой Асадетіс Рибіїзпег5, рр. 113-191). До ферментів, які здатні здійснювати механізм ферментативної активації, наприклад, з будь-якими проліками згідно з даним винаходом, що містять фосфат або фосфонат, відносяться амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінекстерази та фосфатази, але не обмежуються ними. Групи проліків можуть слугувати для покращення розчинності, абсорбції та ліпофільності для оптимізації доставки ліків, біодоступності та ефективності. Група проліків може включати активний метаболіт або самі ліки.
Слід відмітити, що всі енантіомери, діастереомери та суміші рацематів, таутомери, атропоїзомери, поліморфні, псевдополіморфні форми сполук у межах формул І1-ІЇХ та їх фармацевтично прийнятні солі охоплюються даним винаходом. Всі суміші таких енантіомерів та діастереомерів входять у обсяг даного винаходу.
Сполука формули 1-ІХ та її фармацевтично прийнятні солі можуть існувати у вигляді різних поліморфних або псевдополіморфних форм. Як зазначено у даному описі, кристалічний поліморфізм означає здатність кристалічної сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Кристалічний поліморфізм може відбуватися через різницю в упакуванні кристалу (поліморфізм упакування) або різницю в упакуванні між різними конформаційними формами однієї і тієї ж молекули (конформаційний поліморфізм). Як зазначено у даному описі, кристалічний псевдополіморфізм означає здатність гідрату або сольвату сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Псевдополіморфізм згідно з даним винаходом може існувати через різницю в упакуванні кристалів (псевдополіморфізм упакування) або через різницю в упакуванні між різними конформаційними формами однієї і тієї ж молекули (конформаційний псевдополіморфізм). Даний винахід включає всі поліморфні та псевдополіморфні форми сполук формул 1-ІХ та їх рармацевтично прийнятні солі.
Сполуки формул 1-ІХ та їх фармацевтично прийнятні солі також можуть існувати у вигляді аморфної твердої форми. Як зазначено у даному описі, аморфна тверда форма - це тверда форма, у якій немає дальнього порядку у положеннях атомів у зазначеній твердій формі. Це визначення застосовується також у випадку, коли розмір кристалів становить два нанометри або менше. Додаткові сполуки, включаючи розчинники, можуть використовуватися для одержання аморфних форм згідно з даним винаходом. Даний винахід включає всі аморфні форми сполук формул І-ІЇХ та їх рармацевтично прийнятні солі.
Модифікатор "приблизно" у відношенні кількості включає у себе зазначене значення та приймає значення, визначене контекстом (наприклад, включає ступінь похибки, викликаної вимірюванням зазначеної конкретної кількості).
Термін "лікування" у даному опис, якщо не зазначено інше, означає обернення, ослаблення, інгібування процесу або попередження порушення або стану, до якого застосовується цей термін, або один або більше симптомів такого порушення або стану. Термін "лікування" у даному описі відноситься до акту процесу лікування, де термін "процес лікування" визначений тільки що вище.
Термін "терапевтично ефективна кількість" у даній заявці позначає кількість сполуки
Формули І-ІХ, що присутня у описаній тут композиції, необхідна для забезпечення бажаного рівня лікарського засобу у секретах та тканинах дихальних шляхів та легенів або, у альтернативному варіанті, у кровоносному руслі суб'єкта, якого лікують, для одержання очікуваної фізіологічної відповіді або бажаного біологічного ефекту при введенні такої композиції вибраним шляхом введення. Точна кількість буде залежати від численних факторів, наприклад, конкретної сполуки Формули І-ІХ, питомої активності композиції, використовуваного пристрою доставки, фізичних характеристик композиції, запропонованого застосування композиції, а також факторів, зв'язаних з пацієнтом, таких як важкість та стан захворювання, готовність пацієнта до взаємодії та т.д. та може бути легко визначена спеціалістом у даній галузі на основі приведеної тут інформації.
Термін "нормальний сольовий розчин" позначає водний розчин, що містить 0,9 95 (мас./об.) масі.
Термін "гіпертонічний сольовий розчин" позначає водний розчин, що містить більше 0,9 95 (мас./об) Масі. Наприклад, З 95 гіпертонічний розчин містить З 95 (мас./о6.) Масі.
Будь-яка вказівка на сполуку згідно з даним винаходом, описану у даному тексті, також включає вказівку на її фізіологічно прийнятну сіль. Приклади фізіологічно прийнятних солей сполук згідно з даним винаходом включають солі, отримані з відповідних основ, таких як лужні метали або лужноземельні метали (наприклад, Мак, І їж, Кк, Са"? та Мд"7), амоній та МВ: (де В визначений у даному тексті). Фізіологічно прийнятні солі атому азоту або аміногрупи включають (а) солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, сульфаміновою кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою та т.п.; (Б) солі, утворені з органічними кислотами, такими як, наприклад, оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, ізетіонова кислота, лактобіонова кислота, дубильна кислота, пальмітинова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, бо нафталінсульфокислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфокислота,
бензолсульфонова кислота, нафталіндисульфонова кислоти, полігалактуронова кислота, малонова кислота, сульфосаліцилова кислота, гліколева кислота, 2-гідрокси-3-нафтоат, памоат, саліцилова кислота, стеаринова кислота, фталева кислота, мигдальна кислота, молочна кислота, етансульфокислота, лізин, аргінін, глутамінова кислота, гліцин, серін, треонін, аланін, ізолейцин, лейцин та т.п.; та (с) солі, утворені з аніонів елементів, наприклад, хлору, брому та йоду. Фізіологічно прийнятні солі сполуки з гідрокси-групою включають аніон зазначеної сполуки у комбінації з підходящим катіоном, таким як Ма" та МКа".
Для терапевтичного застосування активні інгредієнти, що являють собою сполуки згідно з даним винаходом, повинні бути фізіологічно прийнятними, тобто вони будуть являти собою солі, утворені з фізіологічно прийнятною кислотою або основою. Однак, солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть найти застосування, наприклад, у приготуванні або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Всі солі, незалежно від того, чи є вони похідними фізіологічно прийнятної солі або основи, входять у обсяг даного винаходу.
Слід розуміти, що композиції згідно з даним винаходом у неїіонізованій, а також цвіттеріонній формі та у комбінаціях із стехіометричними кількостями води, як у гідратах.
Сполуки згідно з даним винаходом, прикладами яких є Формули І1-ІХ, можуть містити хіральні центри, наприклад, хіральні атоми вуглецю або фосфору. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом включають рацемічні суміші всіх стереоіїзомерів, включаючи енантіомери, діастереомери та атропізомери. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом включають збагачені або розділені оптичні ізомери по будь-яким або всім асиметричним хіральним атомам.
Іншими словами, хіральні центри, видимі на зображеннях, представлені у вигляді хіральних ізомерів або рацемічних сумішей. Як рацемічні суміші, так ії суміші діастереомерів, а також окремі оптичні ізомери, виділені або синтезовані, по суті вільні від енантіомерних або діастереомерних партнерів, всі включені у обсяг даного винаходу. Рацемічні суміші розділяють на окремі, по суті оптично чисті ізомери, з використанням добре відомих методик, таких як, наприклад, розділення діастереомерних солей, утворених з оптично активними допоміжними речовинами, наприклад, кислотами або основами, з наступним перетворенням назад у оптично активні речовини. У більшості випадків оптичні ізомери синтезують з використанням стереоспецифічних реакцій, використовуючи як вихідні сполуки відповідні стереоізомери
Зо бажаного вихідного матеріалу.
Термін "хіральні" позначає молекули, які мають властивість не-накладанності дзеркально відображеного партнеру, а термін "ахіральний" позначає молекули, які накладаються на відповідну дзеркально відображену молекулу.
Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються за розташуванням атомів або груп у просторі. "Діастереомер" позначає стереоізомер з одним або більше хіральними центрами, молекули якого не є дзеркальними відображеннями одна іншої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, температури кипіння, спектральні характеристики та реактивність. Суміші діастереомерів можуть бути розділені з використанням аналітичних процедур з високим розділенням, таких як електрофорез та хроматографія.
Термін "енантіомери" позначає два стереоізомери сполуки, які є дзеркальними відбиттями один іншого, що не накладаються. Необмежуючі приклади енантіомерів згідно з даним винаходом представлені Формулами І-МІ, показаними нижче, де одне з хіральних положень відмічено зірочкою. в! в'
Ба Я дну Б Н -ну в А Ж во А Ж
М во М во
Арт Арт
Аг (в); Аг (в)
Формула | Формула ІІ в! в!
ВА, Мем й А номен 4 - /й 4 7, /й ос А а Є ох м' ве мот во ве во ве до о) во о 6 де де й де де де
Формула Ії Формула ІМ
А в"
Нм
Ви - 7 х ен
М р в --
А ваг М де ве о 6 до й де
Формула У
А-. в!
УЧИ у 7 їх ли;
М рий в - в в? М вв во о б во й
Ге
Формула МІ в" в!
ГТ
2 «Н ее 45 й у
Ж - ж -- - у й и Й в2 е
Ко С
Аг Аг
Формула МІ Формула МІ!
Хіральність у позначеному зірочкою положенні є ознакою винаходу Формул І-МІІ. У одному варіанті здійснення сполуки згідно з даним винаходом Формули І-МІїЇ становлять щонайменше на 60 95 один енантіомер по відміченому зірочкою положенню. У кращому варіанті сполуки згідно з даним винаходом Формул І-МІїЇ становлять щонайменше на 70 95 один енантіомер по відміченому зірочкою положенню у більш кращому випадку щонайменше на 8095 один енантіомер, у більш кращому випадку щонайменше на 90 95 один енантіомер, та у найбільш кращому випадку щонайменше на 95595 один енантіомер. У одному варіанті здійснення стереохімічна конфігурація атому вуглецю, відміченого зірочкою, як показано вище у Формулах
І-МІПЇ, являє собою (5)- конфігурацію. У іншому варіанті здійснення стереохімічна конфігурація атому вуглецю, відміченого зірочкою, як показано вище у Формулах І-МІІЇї, являє собою (К)- конфігурацію.
Використовувані у даному тексті стереохімічні визначення та умовні позначення у основному відповідають приведеним у книгах 5. Р. Рагкег, Ед., МеОгам/-НІіЇ Оісйопагу ої
Спетіса! Тепт5 (1984) Меагам-НіїЇ ВоокК Сотрапу, Мем/ МогК; та ЕЇйеі, Е. та Уміеп, 5., зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз (1994) дЧопп Умієу й 5Боп5, Іпс., Мем/ МогК. Багато органічних сполук існують у оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоско поляризованого світла. У описі оптично активного сполуки використовуються приставки О та | або К та 5, які позначають абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального центру (центрів). Приставки й та І, О та Її, або (ж) та (-) використовуються для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому 5, (-) або 1 означають, що сполука є лівообертальною, а сполука з приставкою К, (5) або а є правообертальною. Для конкретної хімічної структури ці стереоіїзомери ідентичні за тим виключенням, що вони є дзеркальними відбиттями один іншого. Конкретний стереоіїзомер може називатися енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю.
Суміш енантіомерів у відношенні 50:50 називається рацемічною сумішшю або рацематом, вона може існувати тільки якщо у процесі відсутній стереовідбір та стереоспецифічні хімічні реакції.
Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних молекул, що не мають оптичної активності.
Сполуки Формули 1-ІХ також включають молекули, які містять ізотопи атомів, зазначених у конкретних молекулах. Необмежуючі приклади цих ізотопів включають Ю, Т, 10, 1936 та "М.
У всіх випадках, коли описувана сполука заміщена однією або більшим числом однаково позначених груп, наприклад "В" або "КЕ", слід розуміти, що групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група буде вибрана незалежно. Хвилясті лінії лллллля дозначають місце приєднання ковалентного зв'язку до сусідніх структур, груп, фрагментів або атомів.
Сполуки згідно з даним винаходом у деяких випадках можуть також існувати у вигляді таутомерних ізомерів. Хоча може бути зображена тільки одна делокалізована резонансна структура, обсяг даного винаходу включає всі такі форми. Наприклад, можуть існувати ен-амін таутомери для пурину, піримідину, гуанідину, амідину та тетразолу, та при цьому всі можливі таутомерні форми включені у обсяг даного винаходу. Необмежуючі приклади таутомерії сполуки Формули І-ІХ показані нижче як таутомер А та таутомер В.
А- (Фін! А-. (6)
Уч Му - ному у си в й м в"
М шшшннняя М ри |! -
М ве Н ї ве о в)
Таутомер А Таутомер В
Фармацевтичні склади
Сполуки згідно з даним винаходом переробляють у лікарські форми із звичайними носіями та допоміжними речовинами, які вибирають у відповідності із стандартною практикою. Таблетки містять допоміжні речовини, речовини, що забезпечують ковзання, наповнювачі, зв'язуючі тощо.
Водні склади готують у стерильній формі та якщо вони призначені для доставки шляхом, відмінним від перорального введення, звичайно їх роблять ізотонічними. Всі склади можуть містити необов'язкові допоміжні речовини, такі як ті, які описані у Довіднику з фармацевтичних допоміжних речовин "НападроокК ої РВагтасешіса! Ехсіріепібє" (1986). Допоміжні речовини включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі речовини, такі як ЕДТА, вуглеводи, такі як декстран, гідроксиалкілцелюлоза, гідроксиалкілметилцелюлоза, стеарова кислота тощо. рН лікарських форм лежить у діапазоні від приблизно З до приблизно 11, але звичайно становить приблизно від 7 до 10.
Хоча можливо вводити активні інгредієнти окремо, може бути краще виготовляти їх у формі фармацевтичних композицій. Композиції для використання у ветеринарії та у медицині згідно з даним винаходом включають щонайменше один активний інгредієнт, описаний вище, разом з одним або більшою кількістю прийнятних носіїв та можливо інших терапевтичних інгредієнтів, зокрема, додаткових терапевтичних інгредієнтів, описаних у даній заявці. Носій (носії) повинні бути "прийнятними" у смислі сумісності з іншими інгредієнтами композиції та фізіологічної нешкідливості для реципієнта композиції.
Склади включають склади, придатні для описаних нижче шляхів введення. Для зручності склади можуть бути представлені у вигляді дозованої лікарської форми та можуть бути приготовлені будь-яким способом, відомим у галузі фармацевтики. Загальний опис методик та лікарських форм можна знайти у книзі Кетіпдіоп'є Рпаптасецшііса! Зсіепсе5 (Маск Рибіїспіпу Со.,
Еавіоп, РА). Такі способи включають етап об'єднання активного інгредієнту з носієм, який включає один або більше додаткових інгредієнтів. Загалом, склади готують шляхом рівномірного та щільного змішування активного інгредієнту з рідкими носіями або тонко розділеними твердими носіями або з обома видами носіїв з наступним наданням форми продукту за необхідності.
Лікарські форми згідно з даним винаходом для перорального введення можуть бути представлені дискретними одиницями, такими як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить завчасно визначену кількість активного інгредієнту; такими як порошки або гранули; такими як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як емульсія типу масло у воді або вода у маслі. Активний інгредієнт може також бути введений у формі болюсу, електуарію або пасти.
Таблетки виготовляють шляхом пресування або формування, можливо з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом пресування у підходящому пристрої активного інгредієнта у сипучій формі, такій як порошок або гранули, можливо у суміші із зв'язуючою речовиною, лубрикантом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною або диспергуючою речовиною. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування активного інгредієнту у формі порошку, змоченого інертним рідким розріджувачем. На таблетки можуть бути нанесені покриття або мітки, таблетки можуть бути виготовлені таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнту з таблетки.
Зо У випадку інфекцій ока або інших поверхневих тканин, наприклад, рота або шкіри, лікарські форми звичайно наносять як топічну мазь або крем, що містить активний інгредієнт (інгредієнти) у кількості, наприклад, від 0,075 до 20 95 мас./мас. (включаючи активний інгредієнт (інгредієнти) у діапазоні від 0,1 956 до 20 95 при прирості 0,1 95 мас./мас., наприклад 0,6 95 мас./мас., 0,7 90 мас./мас. тощо), переважно від 0,2 до 15 95 мас./мас. та найбільш переважно від 0,5 до 10 95 мас./мас. Якщо лікарська форма являє собою мазь, активні інгредієнти можна використовувати з парафіновою або змішуваною з водою основою для мазі. У альтернативному варіанті, активні інгредієнти можуть бути виготовлені у формі крему з основою для крему типа масло у воді.
При бажанні водна фаза основи крему може включати, наприклад, щонайменше 30 95 мас./мас. багатоатомного спирту, тобто спирту, що містить дві або більше гідроксильних груп, такого як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, манітол, сорбіт, гліцерин та поліетиленгліколь (включаючи РЕС 400) та сумішей зазначених речовин.
Лікарські форми для місцевого застосування можуть переважно включати сполуку, що покращує всмоктування або проникнення активного інгредієнту через шкіру або інші уражені області. Приклади подібних сполук, що покращують проникнення через шкіру, включають диметил-сульфоксид та відповідні аналоги.
Маслянисті фази емульсій відповідно до даного винаходу можуть бути складені з відомих інгредієнтів відомим чином. При тому, що фаза може включати тільки емульгатор (що інакше називають емульгуючим агентом), вона бажано включає суміш щонайменше одного емульгатору з жиром або маслом або і з жиром і з маслом. Переважно, гідрофільний емульгатор включений разом з ліпофільним емульгатором, який виступає як стабілізатор. Також переважно включати і масло і жир. Разом, емульгатор(и) з або без стабілізатор(ів) складають так званий емульгуючий віск, а віск разом з маслом та жиром складають так звану основу мазі, що емульгується, яка утворює маслянисту дисперсну фазу кремоподібних лікарських форм.
Емульгуючі агенти та стабілізатори емульсії підходящі для використання у лікарській формі згідно з даним винаходом включають Тмееп?б 60, ЗрапФ 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерил моно-стеарат та лаурил-сульфат натрію.
Підходящі масла або жири для лікарської форми вибирають на основі бажаних косметичних властивостей. Крем слід робити переважно нежирним продуктом, що не залишає плям та змивається, підходящої консистенції, щоб уникнути витікання з тюбиків або інших контейнерів. бо Можна використовувати одно- або двоосновні алкілові ефіри з лінійним або розгалуженим ланцюгом, такі як ді-ізоадипат, ізоцетил-стеарат, пропіленгліколевий діефір жирних кислот кокосового масла, ізопропіл-міристат, децил-олеат, ізопропіл-пальмітат, бутил-стеарат, 2- етилгексил-пальмітат або суміш ефірів з розгалуженим ланцюгом, відомих як Стодатої! САР, причому останні три є кращими ефірами. Їх можна використовувати окремо або у комбінації в залежності від потрібних властивостей. У альтернативному варіанті використовують жири з високою температурою плавлення, такі як білий м'який парафін та/або рідкий парафін або інші мінеральні масла.
Фармацевтичні лікарські форми згідно з даним винаходом утворюють комбінацію згідно з даним винаходом разом з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм або допоміжною речовиною та можливо іншими фармацевтичними агентами. Фармацевтичні лікарські форми, що містять активний інгредієнт, можуть знаходитися у будь-якій формі, підходящій для способу введення лікарського засобу. Для перорального застосування можуть бути приготовлені, наприклад, таблетки, пастилки, льодяники, водні або масляні суспензії, порошки або гранули для розсмоктування, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального використання можна готувати будь-яким відомим у даній галузі методом приготування фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити одну або більше речовин, таких як підсолоджувачі, смакові добавки, барвники та консерванти, з метою забезпечити прийнятний для прийому препарат. Прийнятними є таблетки, що містять активний інгредієнт з домішкою нетоксичної фФфармацевтично прийнятної допоміжної речовини, придатної для виготовлення таблеток. Такими ексципієнтами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі та дезінтегруючі агенти, такі як маїсовий крохмаль або альгінова кислота; зв'язуючі речовини, такі як крохмаль, желатин або гуміарабік; та змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути поміщені у оболонку або відомими методами, що включають мікроіїнкапсуляцію для уповільненого вивільнення та всмоктування у шлунково-кишковому тракті, що забезпечує відкладену дію через більш тривалий період часу. Наприклад, можна задіяти затримуючі матеріали, такі як гліцерил- моностеарат або гліцерил-дистеарат, самостійно або разом з воском.
Лікарські форми для перорального застосування можуть також бути представлені як тверді
Зо желатинові капсули, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, у яких активних інгредієнт змішаний з водним або масляним носієм, таким як арахісове масло, рідкий парафін або оливкове масло.
Водні суспензії згідно з даним винаходом містять активні матеріали, змішані з допоміжними речовинами, підходящими для виготовлення водних суспензій. Такі допоміжні речовини включають суспендуючий агент, такий як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропіл-метилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та сенегальська камедь, та диспергуючі або зволожуючі агенти, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації оксиду алкілену з жирною кислотою (наприклад, поліоксиетилен стеарат), продукт конденсації етилен-оксиду з аліфатичним спиртом, що має довгий ланцюг (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етилен-оксиду з неповним ефіром жирної кислоти та гекситол ангідриду (наприклад, поліоксиетилен сорбітан моноолеат). Водна суспензія може також містити один або більше консервантів, таких як етил або н-пропіл п-гідрокси-бензоат, один або більше барвників, одну або більше смакових добавок та один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
Масляні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активних інгредієнтів у рослинному маслі, такому як арахісове масло, оливкове масло, кунжутне масло або кокосове масло, або у мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Пероральні суспензії можуть містити загусники, такі як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для одержання приємного для прийому препарату можна також додавати підсолоджувачі, такі як зазначені вище, та смакові добавки. Ці композиції можуть зберігатися, додаючи антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота.
Розчинні порошки та гранули згідно з даним винаходом, підходящі для приготування водної суспензії, додаванням води, включають активний інгредієнт, доповнений диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом, та одним або більше консервантом. Підходящі диспергуючі або зволожуючі та суспендуючі агенти представлені на прикладах агентів приведених вище. Також може бути присутній додатковий ексципієнт, наприклад, підсолоджувач, смакова добавка або барвник.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть також бути у формі емульсій 60 масла у воді. Масляниста фаза може представляти собою рослинне масло, таке, як оливкове масло або арахісове масло, мінеральне масло, таке як рідкий парафін, або суміш цих масел.
Підходящі емульгатори включають натуральні смоли, такі як гуміарабік та трагакант, натуральні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, ефіри або неповні ефіри, отримані з жирних кислот та ангідриди гекситу, такі як сорбітан моноолеат, та продукти конденсації цих неповних ефірів з етилен-оксидами, такими як поліоксиетилен-сорбітан моноолеат. Емульсія може також містити підсолоджувачі та смакові добавки. Сиропи та еліксири можна готувати з підсолоджувачами, такими як гліцерин, сорбіт або сахароза. Такі лікарські форми можуть також містити заспокійливий засіб, консервант, смакову добавку або барвник.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути у формі стерильних препаратів для ін'єкцій, такій як водний стерильний препарат для ін'єкцій або масляниста суспензія. Ці суспензії можна готувати відомими у галузі методами з використанням підходящих диспергуючих або зволожуючих агентів та суспендуючих агентів, які згадувались вище.
Стерильний препарат для ін'єкцій може також бути стерильним розчином для ін'єкцій, або суспензією у нетоксичному парентерально у прийнятному розріджувачі або розчиннику, такому як розчин у 1,3-бутан-діолі або бути приготовленим як ліофілізований порошок. Серед прийнятних носіїв та розчинників, які можуть бути задіяні, вода, розчин Рінгера, та ізотонічний розчин хлориду натрію. Додатково, як розчинник або суспендуюче середовище може бути задіяне звичайне стерильне нелетке масло. Для цієї цілі підходить будь-яке асептичне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. На додаток, жирні кислоти такі як олеїнова кислота можуть тим же чином бути використані при приготуванні препаратів для ін'єкцій.
Кількість активного інгредієнту, яка може бути використана у комбінації з матеріалом-носієм для одержання дозованої форми одноразового введення варіюється в залежності від пацієнта та конкретного режиму введення препарату. Наприклад, препарат з модифікованим вивільненням призначений для людей можуть містити приблизно від 1 до 1000 мг активного матеріалу, доповненого підходящою та зручною кількістю матеріалу носія, що може варіюватися від приблизно 5 до приблизно 95 95 від всієї композиції (мас./мас.). Фармацевтичну композицію можна готувати таким чином, щоб забезпечити просте вимірювання кількості препарату, що вводять. Наприклад, водний розчин призначений для внутрішньовенних інфузій може містити від приблизно З до 500 мкг активного інгредієнту на мілілітр розчину для забезпечення підходящої швидкості інфузії приблизно 30 мл/год.
Лікарські форми, підходящі для місцевого застосування на очі також включають очні краплі, в яких активний інгредієнт розчинений або суспендований у підходящому носії, особливо водний розчин активних інгредієнтів. Активний інгредієнт переважно присутній у таких лікарських формах у концентрації від 0,5 до 20 9о, переважно 0,5 до10 95, та зокрема 1,5 95 мас./мас.
Лікарські форми, підходящі для місцевого введення у ротову порожнину включають льодяники, що містять активний інгредієнт у смаковій основі, звичайно сахароза та гуміарабік або трагакант; пастилки, що містять активний інгредієнт у інертній основній речовині, такій як желатин та гліцерин, або сахароза та гуміарабік; та рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт у підходящому рідкому носії.
Лікарські форми для ректального введення можуть представляти собою супозиторій з підходящою основою, що містить, наприклад, масло какао або саліцилат.
Лікарські форми, підходящі для внутрішньолегеневого або назального введення, мають розмір частинок, наприклад, у діапазоні від 0,1 до 500 мікрон, наприклад, 0,5, 1, 30, 35 та т.д., який вводять шляхом швидкого вдихання через носові шляхи або швидким вдиханням через рот, що забезпечує попадання у альвеолярні мішечки. Підходящі лікарські форми включають водні або масляні розчини активного інгредієнту. Лікарські форми, підходящі для введення у вигляді аерозолю або сухого порошку, можуть бути приготовлені традиційними методами та можуть доставлятися разом з іншими терапевтичними агентами, такими як речовини, використовувані у даний час для лікування або профілактики інфекцій вірусами Рпешитомігіпає, як описано нижче.
У іншому аспекті даного винаходу запропонована нова, ефективна, безпечна, неподразнююча та фізіологічно сумісна інгаляційна композиція, яка містить сполуку формули І1-
ЇХ, або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, підходяща для лікування інфекцій, викликаних вірусами підсімейства Рпештомігіпає, та можливо асоційованого бронхіту. Кращі фармацевтично прийнятні солі являють собою солі неорганічних кислот, що включають гідрохлорид, гідробромід, сульфат або фосфат, оскільки вони можуть визивати менше подразнення дихальних шляхів. Переважно, вдихувана композиція доставляється у ендобронхіальний простір у аерозолі, що містить частинки з мас-медіальним аеродинамічним бо діаметром (ММАЮ) між приблизно 1 приблизно 5 мкм. Переважно, сполуку формули І1-ІЇХ складено для доставки з аерозолем з використанням аерозольного розпилювача, що знаходиться під тиском дозуючого інгалятору (рМОЇ), або інгалятором сухого порошку (ОРІ).
Необмежуючі приклади аерозольного розпилювача включають дрібнодисперсний, струменевий, ультразвуковий, що знаходиться під тиском, що включає вібруючу пористу пластинку (можливо, оснащений вібруючою пористою пластинкою), або еквівалентні розпилювачі, включаючи розпилювачі, використовуючи техніку адаптивної доставки аерозолю (Оеєпуєг, у. Аегозо! тедісіпе Риїтопагу Огид Оеєїїмегу 2010, 23 Биурр 1, 51-510). Струменевий розпилювач використовує тиск повітря для розбиття рідкого розчину на окремі краплі.
Ультразвуковий розпилювач приводиться у дію п'єзоелектричним кристалом, який розщеплює рідину на невеликі крапельки аерозолю. Система розпилення під тиском змушує розчин проходити під тиском через маленькі пори, через що утворюються крапельки аерозолю.
Пристрій з вібруючою пористою пластиною використовує швидку вібрацію для розщеплення потоку рідини на капельки потрібних розмірів.
У кращому варіанті здійснення склад для введення зрошенням доставляють у ендобронхіальний простір у складі аерозолю, що містить частинки із середнім масовим аеродинамічним діаметром (ММАЮ) в основному від приблизно 1 мкм до приблизно 5 мкм, з використанням небулайзера, виконаного з можливістю приведення у стан аерозолю складу, що містить сполуку Формули І-ІХ, що характеризуються необхідним ММАЮ. Для забезпечення оптимальної терапевтичної ефективності та для того, щоб уникнути побічних ефектів з боку верхніх дихальних шляхів та системних побічних ефектів, необхідно, щоб ММАЮ більшості аерозольних частинок не перевищував приблизно 5 мкм. Якщо аерозоль містить велику кількість частинок, ММАЮО яких більше 5 мкм, частинки накопичуються у верхніх дихальних шляхах, що знижує кількість лікарського засобу, що доставляється на ділянку запалення та бронхоконстрикції у нижніх дихальних шляхах. Якщо ММАО аерозолю менше приблизно 1 мкм, частинки мають тенденцію залишатися суспендованими у вдихуваному повітрі та потім видихаються у ході видиху.
При виготовленні та доставці у відповідності зі способами згідно з даним винаходом, аерозольні склади для введення зрошенням забезпечують доставку терапевтично ефективної дози сполуки формули І-ІХ на ділянку ураження вірусом Рпештомігіпає, достатньої для
Зо лікування інфекції, викликаної Рпештомуігіпає. Кількість введеного лікарського засобу слід підбирати у відповідності з ефективністю доставки терапевтично ефективної дози сполуки
Формули І-ІХ. У кращому варіанті здійснення комбінація складу у формі водного аерозолю з атомізуючою, струменевою, що знаходиться під тиском пористою пластиною або ультразвуковим небулайзером, забезпечує доставку, у залежності від небулайзера, приблизно від 20 до приблизно 90 95, звичайно до 70 95 введеної дози сполуки Формули І-ЇХ у дихальні шляхи. У кращому варіанті здійснення доставляється щонайменше від приблизно 30 до приблизно 50 95 активної сполуки, більш переважно, 70, та найбільш краще до приблизно 90 95 активної сполуки.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуку Формули І-ІХ або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки доставляють у формі сухого порошку для інгаляцій.
Ендобронхіальну доставку сполук згідно з даним винаходом здійснюють у формі сухого порошку, що забезпечує ефективну доставку тонких частинок сполуки у ендобронхіальний простір з використанням сухого порошку або дозуючих інгаляторів. Для доставки з використанням інгалятору сухого порошку (ОРІ), сполуку Формули І-ІХ переробляють у частинки, що мають ММАО в основному у діапазоні від приблизно 1 мкм до приблизно 5 мкм шляхом розпилювальної сушки та перемелювання, переробки критичної рідини або осадження їх розчину. Пристрої та процедури для подрібнення із середовищем, у струменевому млині та сушки розпиленням, що забезпечують розмір частинок, що відповідає ММАЮО у діапазоні від приблизно 1 мкм до приблизно 5 мкм, добре відомі. У одному варіанті здійснення до сполуки формули І/-ІХ перед переробкою у частинки необхідного розміру додають допоміжні речовини. У іншому варіанті реалізації допоміжні речовини змішують з частинками необхідного розміру, що полегшує диспергування частинок лікарського засобу. У цьому випадку як допоміжну речовину використовують, наприклад, лактозу.
Визначення розміру частинок здійснюють з використанням пристроїв, добре відомих у даній галузі. Наприклад, можна застосовувати багатостадійний каскадний імпактор Андерсена або інший придатний метод, такий як способи, описані у розділі 601 Фармакопеї США як пристрої для аерозолів у межах інгаляторів сухого порошку з відмірюваною дозою.
У іншому переважному варіанті здійснення сполуку Формули І-ІХ доставляють у вигляді сухого порошку з використанням такого пристрою, як інгалятор сухого порошку або іншого бо пристрою для доставки сухих порошків. Необмежуючі приклади інгаляторів сухого порошку включають пристрої, розкриті у патентах США И55,458,135; И55,740,794; И05Б5775320;
О5Б5,785,049; 053,906,950; 0054,013,075; 0054,069,819; 0О54,995,385; 0О55,522,385; 0О54,668,218;
О054.,667,668; 054,805,811 та О55,388,572. Існують дві основні модифікації інгаляторів сухого порошку. Одна модифікація являє собою дозуючий пристрій, у якому резервуар для лікарського засобу розташований всередині пристрою, та пацієнт додає дозу лікарського засобу у інгаляційну камеру. Друга модифікація являє собою пристрій з фабричним дозуванням, який відрізняється тим, що кожна окрема доза виготовлюється у окремому контейнері. Обидві системи основані на виготовлені лікарського засобу у формі маленьких частинок ММАО від 1 мкм до приблизно 5 мкм та часто включають включення у склад з більш великими частинками допоміжної речовини, такої як, наприклад, лактоза, або іншої. Порошок лікарського засобу поміщається у інгаляційну камеру (або шляхом відмірювання пристроєм, або шляхом порушення цілісності упакування готової відміреної дози) та потік вдихуваного пацієнтом повітря прискорює переміщення порошку з пристрою у ротову порожнину. Неламінарний характер переміщення порошку приводить до руйнування агрегатів допоміжна речовина-лікарський засіб, та більші частинки внаслідок своєї більшої маси попадають на задню поверхню горла, а більш дрібні частинки лікарського засобу осідають глибоко у легенях. У кращих варіантах здійснення сполуку Формули І-ІХ або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки доставляють у вигляді сухого порошку з використанням будь-якого типу інгалятору сухого порошку, описаного у даній заявці, причому ММАО сухого порошку без яких-небудь допоміжних речовин переважно лежить у діапазоні від 1 мкм до приблизно 5 мкм.
У іншому переважному варіанті здійснення сполуку Формули І-ІХ доставляють у вигляді сухого порошку з використанням дозуючого інгалятору. Необмежуючі приклади дозуючих інгсаляторів включають пристрої, розкриті у патентах США И55,261,538; И55,544,647;
О55,622,163; 054,955,371; 053,565,070; 0О53,361306 та И56,116,234. У кращих варіантах здійснення сполуку Формули І-ІХ, або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки доставляють у вигляді сухого порошку з використанням дозуючого інгалятору, причому ММАО сухого порошку без яких-небудь допоміжних речовин переважно лежить у діапазоні приблизно 1-5 мкм.
Лікарські форми, придатні для вагінального введення можуть представляти собою песарії, тампони, креми, гелі, пасти, пінки або спреї, що містять на додаток до активного інгредієнту носії, які відомі у даній галузі як підходящі.
Лікарські форми, придатні для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антіоксиданти, буфери, бактеріостатики та розчинені речовини, які забезпечують ізотонічність композиції з кров'ю передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включать суспендуючі речовини та згущувачі.
Лікарські форми можуть бути представлені у контейнерах, що містять одну дозу або декілька доз, наприклад, у запечатаних ампулах, та можуть зберігатися у сублімованому (ліофілізованому) стані, який потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Ін'єкційні розчини та суспензії для екстемпорального приготування готують із стерильних порошків, гранул та таблеток, подібних описаним вище. Кращими дозованими лікарськими формами є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, описаної у даній заявці, або відповідну частину такої дози активного інгредієнту.
Очевидно, що окрім інгредієнтів, згаданих конкретно вище, лікарські форми згідно з даним винаходом можуть включати інші речовини, звичайно застосовувані у даній галузі в залежності від типу конкретної лікарської форми, наприклад, придатні для перорального введення склади можуть включати смакоароматичні речовини.
Додатково даний винахід включає ветеринарні композиції, що містять щонайменше один активний інгредієнт, описаний вище, з підходящим застосовуваним у ветеринарії носієм.
Ветеринарні носії являють собою матеріали, придатні для введення композицій, та можуть бути твердими, рідкими або газоподібними матеріалами, які є в інших відношеннях інертними та сумісні з активним інгредієнтом. Ці ветеринарні композиції можна вводити перорально, парентерально або будь-яким іншим бажаним шляхом.
Сполуки згідно з даним винаходом застосовують для забезпечення фармацевтичних складів з контрольованим вивільненням, що містять як активний інгредієнт сполуки згідно з даним винаходом ("склади з контрольованим вивільненням"), у яких вивільнення активного інгредієнту контролюється та регулюється, що дозволяє зменшити частоту введення або покращити профіль фармакокінетики або токсичності даного активного інгредієнту. бо Ефективна доза активного інгредієнту залежить щонайменше від природи стану, який лікують, токсичності, того чи використовується ця сполука у профілактичних цілях (більш низькі дози) або проти активної вірусної інфекції, способу доставки та лікарської форми та буде визначена лікарем з використанням звичайних досліджень з підвищенням дози. Можна очікувати, що вона буде складати від приблизно 0,0001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день; звичайно, від приблизно 0,01 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на день; частіше, від приблизно 0,01 до приблизно 5 мг/кг маси тіла на день; та частіше всього, від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 мг/кг маси тіла на день. Наприклад, передбачувана добова доза для людини масою приблизно 70 кг буде лежати у діапазоні від 1 мг до 1000 мг, переважно, у діапазоні від 5 мг до 500 мг, та може бути отримана у результаті введення однієї або декількох доз.
Шляхи введення
Одну або більше сполук згідно з даним винаходом (що називають у даному тексті активними інгредієнтами) вводять з використанням будь-якого шляху введення, підходящого для стану, який лікують. Придатні шляхи введення включають пероральний, назальний, введення через легені, топічне введення (включаючи буккальне та сублінгвальне введення), вагінальне та парентеральне (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньошкірне, інтратекальне та епідуральне введення) та подібні шляхи. Очевидно, що кращий шлях може мінятися в залежності, наприклад, від стану або реципієнта. Перевагою сполук згідно з даним винаходом є те, що вони мають доступність при пероральному введенні, та їх можна вводити перорально.
Комбінована терапія
Композиції згідно з даним винаходом також застосовують у комбінаціях з іншими активними інгредієнтами. При лікуванні інфекцій, викликаних вірусами Рпеитомігіпає, у кращому випадку інший активний інгредієнт має активність проти інфекцій, викликаних вірусами Рпейтомігіпає, зокрема, інфекцій, викликаних респіраторно-вінцитіальним вірусом. Необмежуючі приклади інших активних терапевтичних агентів включають рибавірин, палівізумаб, мотавізумаб, К5М-
ІСІМ (КезрісатФф), МЕОІ-557, А-60444 (також відомий як К5М604), МОТ-637, ВМ5-433771, АЇ М-
В5МО, АЇ Х-0171 та їх суміші.
Багато інфекцій, що викликаються вірусами Рпеийтомігіпає, являють собою респіраторні інфекції. Відповідно, у комбінації зі сполуками формул І-ІХ можна застосовувати додаткові
Зо активні терапевтичні засоби, використовувані для лікування респіраторних симптомів та ускладнень інфекцій. У кращому випадку додаткові агенти вводять перорально або шляхом прямої інгаляції. Наприклад, інші кращі терапевтичні агенти для комбінування зі сполуками
Формул І-ІХ для лікування респіраторних інфекцій включають бронхорозширюючі засоби та кортикостероїди, але не обмежуються ними.
Глюкокортикоїди, які вперше були використані у лікуванні астми у 1950 р. (Сагтуег, ЩЧошигпаї ої
АПегду, 21, 282-287, 1950) залишаються найбільш потужним та стійко ефективним терапевтичним засобом проти цього захворювання, хоча механізм його дії ще до кінця не з'ясований (Могтіх5, У. АПегду Сіїп. Іттипої., 75 (1 РЮ 1-13, 1985). Нажаль, засоби терапії із пероральним застосуванням глюкокортикоїдів зв'язані з глибокими побічними ефектами, такими як ожиріння тулуба, гіпертензія, глаукома, порушення толерантності до глюкози, прискорення розвитку катаракти, демінералізація кісток, та фізіологічними ефектами, кожен з яких обмежує їх тривале застосування як терапевтичні агенти (сооатап та Сіїтап, 10 еайоп, 2001). Рішенням проблеми системних побічних ефектів є доставка лікарського засобу безпосередньо в ділянку запалення. Інгаляційні кортикостероїди (ІС5) були створені для полегшення важких небажаних ефектів пероральних стероїдів. Необмежуючі приклади кортикостероїдів, які можуть бути використані у комбінаціях зі сполуками Формул І-ІЇХ, включають дексаметазон, дексаметазону фосфат натрію, фторметолон, Фторметолон ацетат, лотепреднол, лотепреднол етабонат, гідрокортизон, преднізолон, флудрокортизони, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, бетаметазон, беклометазону дипропіонат, метилпреднізолон, флуоцинолон, флуоцинолону ацетонід, флунізолід, флуокортин-21-бутилат, флуметазон, флуметазону півалат, будесонід, галобетазолу пропіонат, мометазону фуроат, флутиказону пропіонат, циклезоніду, або їх фармацевтично прийнятні солі.
Інші протизапальні засоби, діючі за механізмом протизапальних каскадів, також можна застосовувати як додаткових терапевтичних агентів у комбінації із сполуками Формул І-ІХ для лікування вірусних інфекцій. Застосування "протизапальних модуляторів передачі сигналу" (у даному тексті позначуваних АЇЗТМ), таких як інгібітори фосфодіестерази (наприклад, РОЕ-4,
РОБЕ-5 або, конкретно, РОЕ-7), інгібітори факторів транскрипції (наприклад, блокуючі МЕкКВ шляхом пригнічення ІКК) або інгібітори кінази (наприклад, блокуючі РЗВ МАР, ОМК, РІЗК, ЕСЕК або ЗуК) представляє логічний підхід до блокування запалення, оскільки ці низькомолекулярні бо сполуки впливають на обмежене число внутрішньоклітинних каскадів - на ті шляхи передачі сигналу, які є критичними для протизапального терапевтичного втручання (див. огляд Р.).
Вагтев, 2006). Необмежуючі приклади додаткових терапевтичних агентів включають: 5-(2,4- дифтор-фенокси)-1-ізобутил-1 Н-індазол-б-карбонову кислоту (2-диметиламіно-етил)-амід (інгібітор, РЗВ Мар-кінази АККУ-797); З3-Циклопропілметокси-М-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-4- дифторметокси-бензамід (Рофлуміласт - інгібітор РОБЕ-4); 4-(2-(3-циклопентилокси-4- метоксифеніл)-2-феніл-етил|-піридин (інгібітор РОЕ-4 СОР-840);. М-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-4- (дифторметокси)-8-Кметилсульфоніл)аміно|-1-дибензофуранкарбоксамід (інгібітор РОЕ-4
Оглеміласт); / М-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-2-(1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1 Н-індол-З-іл|-2-оксо- ацетамід (інгібітор РОЕ-4 АМ/О 112-281); 8-метокси-2-трифторметил-хінолін-5-карбонову кислоту (3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)-амід (інгібітор РОЕ-4, позначуваний 5сп 351591); 4-(5-(4- фторфеніл)-2-(4-метансульфініл-феніл)-1Н-імідазол-4-іл|-піридин (інгібітор РЗ8, позначуваний
ЗВ-203850);. 4-І4-(4-фторфеніл)-1-(3-феніл-пропіл)-5-піридин-4-іл-1 Н-імідазол-2-іл|-бут-3-ин-1-ол (інгібітор РЗ8, позначуваний КУУ)-67657); 4-ціано-4-(3-дциклопентилокси-4-метокси-феніл)- циклогексанкарбонової кислоти 2-діетиламіно-етиловий ефір (2-діетил-етиловий ефір, що є проліками Кіломіласта, інгібітору РОЕ-4); (3-хлор-4-фторфеніл)-(7-метокси-6-(З-морфолін-4-іл- пропокси)-хіназолін-4-іл|-амін (Гецитиніб, інгібітор ЕСЕК) та 4-(4-метил-піперазин-1-ілметил)-М-
І4-метил-3-(4-піридин-3-іл-піримідин-2-іламіно)-феніл|-бензамід (Іматиніб, інгібітор ЕСЕК).
Комбінації, що включають інгаляційні бронхорозширюючі агоністи В2-адренорецептору, такі як формотерол, альбутерол або сальметерол, зі сполуками Формул 1-ІХ також є підходящими комбінаціями для лікування респіраторних вірусних інфекцій, хоча можливі також інші комбінації.
Комбінації інгаляційних бронхорозширюючих агоністів В2-адренорецептору, такі як формотерол та сальметерол, з ІС5 також застосовують для лікування та бронхоконстрикції та запалення (відповідно, Зутбрісог та Адмаік8). Комбінації, що включають ці комбінації ІС5 та агоністу В2-адренорецептору зі сполуками Формул І1-ІХ також є підходящими комбінаціями для лікування респіраторних вірусних інфекцій, хоча можливі також інші комбінації.
Для лікування або профілактики легеневої бронхоконстрикції можливо можна застосовувати антихолінергічні засоби та, відповідно, їх можна використовувати як додаткові терапевтичні агенти у комбінаціях зі сполуками Формул 1І-ЇХ для лікування вірусних інфекцій. Ці
Зо антихолінергічні агенти включають, але не обмежуються антагоністами мускаринового рецептору (зокрема, підтипу М3), для яких була показана терапевтична ефективність у людей у контролі холінергічної складової ХОБЛ (Мйек, 1999); 1-4-гідрокси-1-ІЗ,3,З-тріс-(4-фторфеніл)- пропіоніл|-піролідин-2-карбоніл)-піролідин-2-карбонової кислоти (1-метил-піперидин-4-ілметил)- амід; 3-ІЗ-(2-діетиламіно-ацетокси)-2-феніл-пропіонілокси|-8-ізопропіл-8-метил-8-азоній- біцикло|3,2,1|октан (іпраторій-М,М-діетилгліцинат); 1-циклогексил-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2- карбонової кислоти 1-аза-біцикло|2,2,2|окт-З-иловий ефір (Соліфенацин, 5оїїепасіп); 2-
Гідроксиметил-4-метансульфоніл-2-феніл-масляної кислоти 1-аза-біцикло|2,2,2|окт-З-иловий ефір (Реватропат, Кемаїгораїе); 2-11-(2-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-етил|-піролідин-3-іл)-2,2- дифеніл-ацетамід (Дарифенацин, бБагіепасіп); 4-азепан-1-іл-2,2-дифеніл-бутирамід (Бузепін,
Вигеріає); 7-І3-(2-діетиламіно-ацетокси)-2-феніл-пропіонілокси|-9-етил-9-метил-3-окса-9-азоній- трицикло!3,3,1,02,4|нонан (окситропій-М,М-діетилгліцинат); 7-(2-(2-Діетиламіно-ацетокси)-2,2-ди- тіофен-2-іл-ацетокси|-9,9-диметил-3-окса-9-азоній-трициклоїЇ3,3,1,02,4нонан (тіотропій-М, М- діетилгліцинат); Диметиламіно-оцтової кислоти 2-(З-діззопропіламіно-1-феніл-пропіл)-4-метил- феніловий ефір (толтеродин /-М,.М-диметилгліцинат); / 3-(4,4-біс-(4-фторфеніл)-2-оксо- імідазолідин-1-іл|-1-метил-1-(2-оксо-2-піридин-2-іл-етил)-піролідиній; 1-11-(3-фтор-бензил)- піперидин-4-іл|-4,4-біс-(4-фторфеніл)-імідазолідин-2-ону; 1-циклооктил-3-(З-метокси-1-аза- біцикло(/2,2,2|окт-3-ил)-1-феніл-проп-2-ін-1-ол; 3-(2-(2-Діетиламіно-ацетокси)-2,2-дитіофен-2-іл- ацетокси|-1-(3-фенокси-пропіл)-1-азоній-біцикло(2,2,2|октан (аклідиній-М,М-діетилгліцинат); або (2-Діетиламіно-ацетокси)-ди-тіофен-2-іл-оцтової кислоти 1-метил-1-(2-фенокси-етил)-піперидин- 4-іловий ефір.
Сполуки Формул І-ІХ можна також комбінувати з муколітичними агентами для лікування як інфекцій, так і симптомів респіраторних інфекцій. Необмежуючим прикладом муколітичного агенту є амброскол. Аналогічним чином, сполуки формул 1-ЇХ можна комбінувати з відхаркуючими засобами для лікування як інфекцій, так і симптомів респіраторних інфекцій.
Необмежуючим прикладом відхаркуючого засобу є гуаіфенезин.
Гіпертонічний сольовий розчин, що вводять шляхом зрошення, використовується для покращення миттєвого та тривалого очищення малих дихальних шляхів у пацієнта із захворюванням легенів (Кигік, У. Редіайісв 2007, 266). Сполуки формули 1І-ІХ також можна комбінувати з гіпертонічним розчином, що вводять шляхом зрошення, зокрема, у випадку, коли бо інфекція, викликана вірусом Рпешйтомігпає, ускладнена бронхіолітом. Комбінації сполук формули І-ІХ з гіпертонічним сольовим розчином може також містити будь-який з додаткових агентів, розкритих вище. У кращому варіанті використовують приблизно З 95 гіпертонічний сольовий розчин, що вводять шляхом зрошення.
Також можливо комбінування будь-якої сполуки згідно з даним винаходом з одним або більше додатковими активними агентами у єдиній лікарські формі для одночасного або послідовного введення пацієнту. Комбіновані терапевтичні засоби можна застосовувати у режимі одночасного або послідовного введення. У випадку послідовного введення можливо застосування комбінації у формі двох або більше введень.
Сумісне застосування сполуки згідно з даним винаходом з одним або більше іншими активними терапевтичними агентами звичайно відноситься до одночасного або послідовного введення сполуки згідно з даним винаходом та одного або більше інших активних терапевтичних агентів, при якому у організмі пацієнта присутні терапевтично ефективні кількості сполук згідно з даним винаходом та одного або більше інших активних терапевтичних агентів.
Сумісне введення включає введення дозованих лікарських форм сполуки згідно з даним винаходом до або після введення дозованих лікарських форм одного або більше інших активних терапевтичних агентів, наприклад, введення сполуки згідно з даним винаходом у межах секунд, хвилин або годин від введення одного або більше інших активних терапевтичних агентів. Наприклад, лікарську форму сполуки згідно з даним винаходом можна вводити спочатку, після чого впродовж секунд або хвилин слідує введення лікарської форми одного або більше інших активних терапевтичних агентів. У альтернативному варіанті, можливо спочатку вводять лікарську форму одного або більше терапевтичних агентів, після чого вводять впродовж хвилин або секунд лікарську форму сполуки згідно з даним винаходом. У деяких випадках може бути бажано спочатку ввести лікарську форму сполуки згідно з даним винаходом, а потім після декількох годин (наприклад, 1-12 годин) ввести лікарську форму одного або більше інших активних терапевтичних агентів. У інших випадках може бути бажано ввести лікарську форму або більше інших активних терапевтичних агентів, а потім, через декілька годин (наприклад, 1-12 годин), ввести лікарську форму сполуки згідно з даним винаходом.
Комбінована терапія може забезпечувати "синергічний" або "синергетичний" ефект, тобто
Зо ефект, що досягається при сумісному застосуванні активних інгредієнтів, вище, ніж сума ефектів, що забезпечується застосуванням кожної зі сполук окремо. Синергетичний ефект може бути досягнутий, коли активні інгредієнти: (1) включені у один склад та доставляються одночасно у комбінованому препараті; (2) доставляються шляхом чергування або паралельно у роздільних препаратах; або (3) у результаті використання іншого режиму. У випадку застосування терапевтичного режиму з чергуванням синергетичний ефект може бути досягнутий, коли сполуки вводять або вони доставляються послідовно, наприклад, у роздільних таблетках, пігулках, або шляхом різних ін'єкцій у окремих шприцах. Звичайно у ході лікування з використанням поперемінного введення ефективне дозування кожного з активних інгредієнтів вводять послідовно, тобто з перервами, у той час як у комбінованій терапії ефективні дози двох або більше активних інгредієнтів вводять сумісно. Синергетичний противірусний ефект позначає противірусний ефект, що перевищує просто адитивні ефекти окремих сполук у комбінації.
У ще одному варіанті реалізації запропоновані способи лікування інфекції, викликаної вірусом Рпеиштомігіпає, у пацієнта, що включають: введення пацієнту терапевтично ефективної сполуки Формули І-ІХ, або фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або ефіру такої сполуки.
У ще одному варіанті здійснення запропоновані способи лікування інфекції, викликаної вірусом Рпеиштомігіпає, у пацієнта, що включають: введення пацієнту терапевтично ефективної сполуки Формули 1І-ІХ або фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або ефіру такої сполуки та щонайменше одного додаткового активного терапевтичного агента.
У ще одному варіанті здійснення запропоновані способи лікування інфекції, викликаної респіраторно-синтиціальним вірусом людини, у пацієнта, що включають: введення пацієнту терапевтично ефективної сполуки Формули 1І-ІХ або фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або ефіру такої сполуки та щонайменше одного додаткового активного терапевтичного агента.
Метаболіти сполук згідно з даним винаходом
Також обсяг даного винаходу включає продукти іп мімо метаболізування описаних у даній заявці сполук, за умови, що зазначені продукти є новими та не очевидні з рівня техніки. Такі продукти можуть утворюватися, наприклад, у результаті окислення, відновлення, гідролізу, бо амідування, етерифікації та т.д. сполуки, що вводять, в основному у ході ферментативних процесів. Відповідно, даний винахід включає нові та неочевидні сполуки, що утворюються у результаті процесу, що включає контактування сполуки згідно з даним винаходом із ссавцем впродовж періоду часу, достатнього для утворення продуктів його метаболізування. Такі продукти звичайно ідентифікують шляхом виготовлення радіоміченої (наприклад, міченої "б або ЗН) сполуки згідно з даним винаходом, введення її парентерально у детектуємій дозі (наприклад, більше приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або людині, забезпечення достатньої кількості часу для метаболізму (звичайно приблизно від 30 секунд до 30 годин) та виділення продуктів перетворення із сечі, крові або інших біологічних проб. Ці продукти легко піддаються виділенню, оскільки вони несуть мітку (інші сполуки виділяють з використанням антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що зберігаються у метаболіті).
Структуру метаболітів визначають звичайними засобами, наприклад, шляхом аналізу методом
МС або ЯМР. Звичайно, аналіз метаболітів здійснюють таким же чином, що і звичайні дослідження метаболізму лікарських засобів, відомі у даній галузі. Продукти перетворення, якщо вони не виявляються іп мімо у інших умовах, корисні для діагностичного аналізу терапевтичного введення сполуки згідно з даним винаходом, навіть якщо вони самі по собі не мають противірусної активності у відношенні вірусу НБУ.
Процедури та способи для визначення стабільності сполук у штучному секреті шлунково- кишкового тракту відомі. Описані у даній заявці сполуки стабільні у шлунково-кишковому тракті, якщо захисту позбавляється менше 50 мольних процентів захищених груп у штучному шлунково-кишковому секреті або кишковому соку після інкубації впродовж 1 години при 37 "С.
Само по собі те, що сполуки стабільні у шлунково-кишковому тракті, не означає, що вони не можуть бути гідролизовань! іп мімо. Проліки згідно з даним винаходом звичайно стабільні у травній системі, але можуть бути у значному ступені гідролізовані у травній системі з утворенням вихідного лікарського засобу у просвіті ШКТ, печінки, легенях або інших метаболізуючих органах, або загалом всередині клітин.
Розподіл у тканинах
Також було виявлено, що деякі сполуки згідно з даним винаходом демонструють високе співвідношення легені/ллазма, що може бути корисним для лікування. Одна конкретна група сполук згідно з даним винаходом, які демонструють цю властивість, представлена сполуками,
Зо що містять амінну функціональну групу.
Загальні схеми 1-4 описують способи, що використовуються для одержання сполук згідно з даним винаходом. Загальні способи, описані у цих схемах також можуть бути використані для одержання додаткових сполук згідно з даним винаходом.
Загальна схема 1 ге я. кА. о п В ом ищв сова нн и Оп о
КК ЯМ. - У о пев у; чен В й і У. Сава ід
РЕ ва 7 во 4 з ізнМоя 4 є або аем ва, Ба а іме Ме, Кі Цівнокетон
Хе МЕ ОК; тд: | Се Меч Ома
РО х захисна трупа, наприкова МОЄ, СВХ 5 в гоуй я А А ву и ни ЕКО а і пи я ей в
МНеМН, ше: ШЕ ння й дміченпрам ще я а я в же ї що РОСЬ нагрів А, ще 7 сь Ко па | Кі т Же хе ще
ШО шо ШЕ ШЕ пек и ще
Я ож сне ЩИся Ах АК ЛШ ТИ ко ме: Шов ав НИ -я пе ве В ж. видалення В й захисне цуни р Т
ЕС о ОВТ о-
Ж. ва що Мукаесфни З. мамрвкяза НМА ОС а Он НА ов т 5 Човова інмнербн яви. наприклад. ТА
ТЕХ ша з Ж) ; й ко нт а ох А у і пухункункніннкккннк ВА бі Х -щ ве оо
ДК
Ї ТЕА -
Ес ТЕ І
Або 6
З
Нуклвоси й» наприєтад щ я ел Мн вів Ага кій Ку ВЕНОВа НесБОВ'ЯЗКОВО), оті Моди
Ж Медея наприкляя МЕА: ї. ке Ї ї ї бен І Же Ми п, род
СНИ я Мн т "юріїде і ва ее пн и ще Й БАК р: ей. іх і: г я я ре й А
Аг що ч чї8
Приведена загальна схема описує способи, з використанням яких можуть бути отримані заявлені сполуки. Вихідним матеріалом є захищене (РО) циклоаміноалкільне кільце, яке може бути 6б-ти, 7-ми членним або кільцем більшого розміру, а також містить замісники навколо цього кільця. Наприклад, це кільце піперидину або азепану. Важливим є те, що карбоксильна група у атому вуглецю, сусіднього з азотом у кільці, переважно має стереохімічну конформацію 5, наприклад, (5)-піперидин-2-карбонова кислота. Кращими захисними групами атому азоту у зазначеному циклоаміноалкільному кольці є групи ВОС або СВ, які можуть бути введені або видалені у ході синтезу з використанням методів, описаних у Сгееп апа уУмий5, Ргоїесііпд дгоиреь іп Огдапіс Зупіпезів 3 Едйіоп. Далі за схемою карбоксильна група у М-захищеному циклічному аміногетероциклі 1 спочатку активується за допомогою відхідної групи (наприклад. 2).
Стандартними відхідними групами є алкілові ефіри (наприклад, метилові або етилові ефіри), які утворюються шляхом обробки карбонової кислоти підходящим спиртом у безводних кислих умовах або кислих умовах з низьким вмістом води (наприклад, метанол або концентрована сірчана кислота) або шляхом обробки метилиодидом у присутності основи, наприклад, карбонату цезію. Як альтернатива, зазначена кислота може бути активована як амід Вайнреба з використанням стандартних способів утворення пептидного зв'язку, наприклад, ЕОСІ/НОВТ,
НАТИ, ОСС, та т.д. Як тільки кислота активується у вигляді ефіру або аміду Вайнреба, відбувається приєднання аніону ацетонітрилу. Зазначений аніон отримується з ацетонітрилу та сильної основи, наприклад, гексаметилдисилазиду натрію (МанМО5) або алкільних основ літію, наприклад пВиїї, та потім реагує з ефіром або амідом Вайтреба з утворенням ціанокетону 3.
Потім реакція ціанокетону з сіллю гідразинацетату приводить до утворення проміжної сполуки амінопіразолу 4. Вона є ключовою проміжною сполукою в утворенні біциклічних гетероциклів 6 з різними бічними ланцюгами у ході різних реакцій конденсації. У загальній схемі 1 описана конденсація з малонатом 5, інші загальні схеми 2-6 описують інші реакції конденсації, які приводять до утворення альтернативних замін. Конденсація амінопіразолу 4 з малонатом 5 приводить до утворення біциклічного аналогу 6. Обробка сполуки б чистим РОСІіз при підвищеній температурі («у деяких випадках стерично ускладнені основи, такі як лутидин, можуть покращити протікання реакції) дає дихлор 7. Звичайно у присутності РОСІз кислотолабільні захисні групи, наприклад ВОС, видаляються, однак у випадку часткового видалення може бути використана обробка кислотою, наприклад, 4М НСЇІ у діоксані, для видалення решти захисних груп ВОС. Якщо використовувались інші захисні групи, для видалення цих захисних груп можуть бути використані способи, описані у Сгеєп апа уУушй5, Ргоїесіїпд дгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів З
Еаціоп. Незахищений МН у циклоаміноалкільному кільці 7 ацилюється з утворенням 10 з використанням стандартних способів утворення пептидного зв'язку у кислот 8 з використанням
НАТШО/гриетиламін або одержання гідрохлориду9 з використанням тіоніл- або оксалілхлориду з наступним додаванням до сполуки 7 у присутності основи, наприклад, триетиламіну або діізопропіламіну. Заміщення атому хлору, сусіднього з атомом азоту, що утворює місток, у 10 може бути досягнуте з використанням нуклеофілів, звичайно при кімнатній температурі, з одержанням 11а. Стандартним нуклеофілом може бути амін, який може реагувати за відсутності або у присутності основи, такої як триетиламін. Другий, менш ракційноздатний атом хлору потім заміщають звичайно при підвищеній температурі вище 5020. В результаті цих нуклеофільних заміщень амінами отримують сполуки формули 11.
Загальна схема 2 з А
АК а о й ре щи вет тов Ав т хе, шк Де М Мт хх хр коса ЗАНИ ши х щщ Е 5 хх я МН. пив Ж ові есе ин го 12 М м'ве
РОЗ н й
Амінопівазол 13
Видапення «В ї ц захисної групи у В. м ших ря мін роко м'тре
Н ча ів, НАТО
Її Ве пише 7 У де "ан СІ тт ! Мови и я ОВТ | с -й й нлкттннтнттнтотнов Ж Те М буде М шт, ща ог о В
А
Оу
І. Сеснова
АТО 15 й
Альтернативна конденсація амінопіразолу з використанням бета-кетоефірів 12 (наприклад, 2-метилацетоацетат) у присутності кислоти (оцтової кислоти) при підвищеній температурі приводять до утворення каркасу піразо-піримідинону 13. Видалення захисної групи з використанням умов, описаних у Сгеєп апа Уушйе, Ргоїесіїпд дгопр5 іп Огдапіс Зупіпевів5 З
Еайоп, дозволяє вільній аміногрупі 14 ацилюватися з множиною кислот 8 або гідрохлоридів 9, як описано у загальній схемі 1, з одержанням кінцевих сполук (формула 15).
Загальна схема З
Око їх І 16 п
А м си дві - ж В? т ДИ в Ї мо 0 Ех до ше: а но с: Ши я то РО
СЗочова 4 17
Авинопіравзол Н
Ї. НАТО рай Аг гОн Кожновт
РОСІ ре) Мою В В пиши 0-4 т Ї нене алі нвійнінвик ой гі
КК кв св ЧАК не ЗЕ ши НН ке й
Мапнвання.
Ї. Сюнова 18 вої
Є)
Й т ре в! Нуклаофія Я, наприклад НМЛ ши й ит Щі че та основа (необов'язково), мі Мокін В х СС, шк ни! ій наприкнад ТЕА ці І 5. -У М т -В М р ть днина шк Ен А . нео мое х -к ав
АК Магрівання де ; кі 18 20
Крім того, альтернативна циклізація амінопіразолу 4 включає обробку акрилатом, наприклад 16, у присутності основи, наприклад карбонату цезію, при нагріванні з утворенням 17. Подальша обробка 17 для активації ОН-групи як відхідної групи може включати її перетворення у хлорид 18 з використанням РОС із при нагріванні. Кислотні захисні групи, наприклад, ВОС, можуть бути видалені в умовах обробки РОСіз, або, в противному випадку, будь-які захисні групи можуть бути видалені з використанням методів, описаних у Сгееп апа М/икв5, Ргоїесііпд дгоирз іп Огдапіс
Бупіпезів З Едйоп. Сполука 18 з вільною МН потім ацилюється як описано раніше у загальній схемі 1 з утворенням 19. У кінці кінців атом хлору може бути заміщений нуклеофілами з утворенням сполук (наприклад 20), як описано у загальній схемі 1.
Загальна схема 4 о о ве що и раї | то пек М Кей б ж -х сова Й
Сен 7 у пр ошннннннни до З й й. Бо ц плллллллллядллилхллилчллллттоду. - Я я што
Х М че МН. ех Х вт - "м ян
РО 5 ні бенова (Св Ра й Фа
Амінапірвзог
Нукивсосфвій, наприкива, НМ ОВ й Ів та сюовОова (нас ОВ'язкОвВо, кі й с наприкавза ТА і. я
Х хо Мак, всои й ГИв й р мат Нагрівання хх ДМ ее ПД й
РО с-м у двидя во 23 аа о
А НАТЕ в
Видалення ж | дю сон НОВт - М. ХК захисної трупи А М Мвт В О--9 ч І снлнянятянкнкняткчкт юю хх г сені, Й й пром и ж. мер сдвдя мМ Й Ж "м'я й жк й
Її гзонавв Аг зв АрОотОї з 8 і
Крім того, альтернативна циклізація амінопіразолу 4 включає обробку акрилатом, наприклад 16, у присутності основи, наприклад, карбонату цезію, при нагріванні з утворенням 22.
Подальша обробка 22 для активації ОН-групи як відхідної групи може включати перетворення у хлорид 18 з використанням РОСІ»з при нагріванні; або альтернативними відхідними групами можуть бути трифлати 23, отримані шляхом обробки ангідридом трифлату у присутності основи. Трифлат 23 потім реагує з нуклеофілом з утворенням продукту 24. Потім захисна група видаляється з використанням методів, описаних у сСгееп апа Умуийв5, Ргоїесііпд дгоМрз іп Огдапіс
Зупіпезів З БЕайоп, з одержанням сполуки 25. Потім сполука 25 з вільною МН-групою ацилюється як описано раніше у загальній схемі 1 з одержанням сполуки 26.
У всіх зазначених схемах нуклеофільне заміщення реакційноздатного атому хлору або трифлату у біциклічному кільці може бути здійснене за допомогою альтернативних реагентів до амінів з утворенням продуктів, не зв'язаних з азотом. Наприклад, обробка хлориду КСМ та основою приводить до введення ціаногрупи. Карбонільні нуклеофіли можуть бути введені з використанням реакцій перехресного зв'язування, наприклад, реакції Стілла - реакції алкілстаннанів у присутності паладієвих каталізаторів при підвищених температурах. Арил- та гетероарилборонові кислоти можуть бути використані у реакції зв'язування Сузукі з РА(РРз)4 для введення арилового або гетероарилового кільця. Реакції по Грігнарду у відношенні хлориду у присутності ЕБе(АсАс)з дозволяють ввести невеликі алкільні групи та алкільні кільця, наприклад, циклобутан, у біциклічний каркас.
Радикалами НМА Я? у зазначених схемах також можуть бути С2-Сго гетероциклічні радикали з реакційноздатними нуклеофілами у цих гетероциклах (наприклад, азот). Таким чином, кінцеві сполуки можуть містити С2-Сго гетероциклічні радикали у положеннях, зазначених у фрагменті -МА" Ве,
Приклади
Деякі скорочення та акроніми використовуються при описі експериментальних подробиць.
Хоча багато з цих слів зрозумілі спеціалісту у даній галузі техніки, Таблиця 1 містить список більшості цих скорочень та акронімів.
Таблиця 1
Список скорочень та акронімів
РО 11000111 02З-дихлор-Б,.б-диціано-ї,4-бензохінон.//:/с1С (триметилсиліл)утрифторметилсульфонат
6 00011111 Імільйоннічастиниповідношеннюдо тетраметилсилануд//-/:///:/ОСС:(оОС/СЗО
Нижче даний винахід буде проілюстровано способами одержання наступних сполук згідно з даним винаходом, що ніяким чином не обмежують його обсяг. Слід розуміти, що деякі проміжні сполуки, описані нижче, також можуть бути сполуками згідно з даним винаходом.
Приготування сполук
Проміжна сполука 1:
КаСОа, Ви Ве
ЩІ Он тя С. ОВп ря ТК
Вос о Вос о
М-Вос-(В)-піперидин-2-карбонову кислоту (4,5г, 20 ммоль) розчиняли у безводному ТГФ (100 мл) та перемішували у льодяній бані. Карбонат калію (4,1 г, 30 ммоль) додавали однією порцією. По краплям додавали бензил бромід (2,6 мл, 22 ммоль) впродовж 10 хвилин.
Видаляли льодяну баню та перемішували реакційну суміш впродовж 16 годин. Додавали ДМФА (ІОмл), перемішували реакційну суміш впродовж 72 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом, потім промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, а потом насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 1 у вигляді безбарвного легкого масла (5,9 г, 86 9).
І"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 7,35 (т, 5Н), 5,20 (т, 2Н), 4,95-4,46 (т, 1Н), 4,01-3,94 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 1,68-1,64 (т, АН), 1,45-1,38 (т, 9Н), 1,27-1,18 (т, 1Н).
Проміжна сполука 2: 5: нн 5:
Вос 0 Вос О
М-Вос-(5)-піперидин-2-карбонову кислоту (5,0 г, 22 ммоль) у ДМФА (100 мл) обробляли
С526бОз (3,5 г, 10,9 ммоль) та Меї (1,5 мл, 24 ммоль). Суміш перемішували впродовж 4 годин та розводили МТВЕ (250 мл). Суміш промивали водою (2 х 100 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (1 х 100 мл). Розчин сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з одержанням ефіру проміжної сполуки 2 (5,1 г сирого продукту, 96 9о) у вигляді масла, яке використовували без подальшого очищення.
ІН ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 4,80 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 2,93 (т, 1Н), 2,18 (арр а,
У-13,2 Гц, 1Н), 1,67 (т, 2Н), 1,45 (ріг 5, 1ОН), 1,20 (арр ї, У-13,5 Гц, 1Н).
В-0,90 (30 95 ЕІОАс-тексани);
Зо Проміжна сполука 3: ї
М он -- - юю. М Мо)
А о А о95 р ко (5)-1-Ббос-піперидин-2-карбонову кислоту (25 г, 109 ммоль, Зідта-Аїагісп) у ДМФА (500 мл) обробляли послідовно МеМнНоОМе-НСІ (11,2 г, 115 ммоль), М-метилморфоліном (36 мл, 327 ммоль), НОВІ (16,2 г, 120 ммоль), та ЕДХІ (23 г, 120 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин. Розчин розводили ЕОАс (1000 мл) та промивали Н2О (2 х 500 мл) та насиченим розчином МасСі (500 мл). Розчин сушили над Ма5зО»4, фільтрували концентрували. Осад завантажували у колонку 330 г 5іог Сотріавзи Нідй Репоптапсе Соїа (0-100 95 градієнт ЕЮАс- гексани) з одержанням аміду Вайнреба проміжної сполуки З (18,4 г, 61 95) у вигляді чистого масла:
ІН ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 5,06 (рг т, 1Н), 3,93 (Бг т, 1Н), 3,77 (г 5, ЗН), 3,18 (5, ЗН), 2,01 (арр 4, 9-13,5 Гц, 1Н), 1,71 (т, 4Н), 1,45 (5, 9Н);
РХМС (Е5І) т/2 273 МАНІ, час утримання -2,31 хвилин;
ВЕРХ (ЕР: 6-98 95 градієнт МесСмМ-НегО, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -4,423 хвилин.
Ве-0,60 (50 95 ЕІОАс-тексани);
Проміжна сполука 4:
М.
М --ш- М бмо -- Мі --
А о А о | Мне осо оо Вос вик ра
До розчину ацетонітрилу (5 мл, 93,8 ммоль) у сухому ТГФ (50 мл) при температурі -78 "С по краплям додавали Мам(ТМ5)» (34 мл, 68 ммоль, 2М в гексанах). Розчин нагрівали до -40 "С та перемішували впродовж 20 хвилин. Розчин потім охолоджували до -78"С та по краплям додавали розчин ефіру (Проміжна сполука 2) (7,6 г, 31,1 ммоль) у ТГФ (20 мл). Розчин нагрівали до -40 "С та перемішували впродовж 2 годин. Розчин потім охолоджували до -78 С та по краплям додавали розчин оцтової кислоти (4,8 мл, 80 ммоль) у ТГФ (20 мл). Розчин потім нагрівали до кімнатної температури та видаляли леткі речовини при зниженому тиску при 40 "с.
Отриманий осад розчиняли у ЕОАс (300 мл) та органічну фазу промивали 2х насиченим сольовим розчином. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С. "Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) б 4,63 (Бг 5, 1Н), 4,18-4,13 (т, 1Н), 3,82-3,78 (т, 1Н), 3,65 (5, 2Н), 2,85-2,63 (т, 1Н), 1,65-1,52 (т, 9Н), 1,38 (5, 9Н).
РХМС т/: 153 Ігрупа М-трет-бутоксикарбоніл «НІ, час утримання -2,50 хвилин.
Осад розчиняли у ЕН (150 мл) та додавали ацетат гідразину (4,5 г, 47 ммоль). Розчин перемішували впродовж 16 годин при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С, додавали ЕАс (200 мл) та промивали органічну фазу водним розведеним Мансо», потім НгО, потім насиченим сольовим розчином. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С, отриманий осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ/ Меон, градієнт від 0 95 до 20 965) з одержанням як продукту проміжної сполуки 4 (7,5 г, 90 Фо) у вигляді масла.
РХМС т/ (МАНІ СізНггМаО» потрібно: 266,34. Отримано 266,84
ВЕРХ (хвилин, чистота) час утримання -2,13, 100 95 "Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) 11,20 (Бг 5, 1 Н), 5,09 (т, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,67 (Бг 5, 2Н), 3,81 (арр а, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,72 (арр ргї, 9У-12,0 Гц, 1Н), 2,08 (арр 4, У-12,9 Гц, 1Н), 1,57 (т, 4Н), 1,39 (5, 9Н); М5 (Е5І) т/2 267 МАНІ, час утримання -1,97 хвилин. (3,5 хвил. спосіб).; ВЕРХ (Спігаї!:
Зо СНігаїрак АБ-Н, ізократичний п-гептан-ізопропанол 70:30). їв (бажаний) - 22,42 хвилин, їв (енантіомер бажаного ізомеру) - 25,67 хвилин; 9ве.н. - 93.
Проміжна сполука 4 через амід Вайнреба
М о (- -- -»- М см -
Адо Ало й пре
Кк (в); ото Вос
Месм (3,20 мл, 60,7 ммоль) у ТГФ (50 мл) охолоджували до -78 "С у атмосфері аргону.
Розчин МанМО:5 (1,0 М у ТІФ, 36,8 мл, 36,8 ммоль) по краплям додавали впродовж 5 хвилин, впродовж яких формувалася білувата суспензія. Суспензію нагрівали до -207С та перемішували впродовж 20 хвилин. Суспензію охолоджували до -78 "С та переносили за допомогою канюлі у амід Вайнреба - проміжну сполуку З (5,02 г, 18,4 ммоль) у ТГФф (50 мл) при - 787С впродовж 5 хвилин. Суспензію нагрівали до -45 С та перемішували впродовж З годин, впродовж яких суспензія перетворювалась у жовтий розчин. Розчин охолоджували до -78 "С та по краплям додавали АСОН (4,2 мл у 10 мл ТГФ, 73,6 ммоль). Розчин нагрівали до кімнатної температури та розводили ЕТОАс (100 мл). Розчин промивали НгО (50 мл) та насиченим розчином Масі (50 мл). Розчин сушили над Мд5О5 та концентрували з одержанням ціано кетону у вигляді жовтого масла, яке використовували без подальшого очищення.
Сирий а-ціано кетон використовували у наступній реакції ацетат гідразину для синтезу бажаної аміно піразольної проміжної сполуки 4 як описано вище.
М5 (ЕБІ) т/2 267 МАНІ", час утримання -1,81 хвилин.
ВЕРХ (ЕР: 6-98 95 градієнт МесСмМ-НегО, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -3,212 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
ВЕРХ (Хіральна: Спігаїрак АС-Н 250 х 4,6 мм, 5 мікрон; ізократичний п-гептан-ізопропанол 70:30) ін (бажаний ізомер) - 22,35 хвилин, ін (Б ізомер) - 25,78 хвилин; а - 1,15; 95 е.н. - »90 95.
Проміжна сполука 5: (в) -- --
М, МН» М, М
Вос Вос Н
До розчину піразольної проміжної сполуки 4 (7,2 г, 27,1 ммоль) у оцтовій кислоті (100 мл) додавали 2-метил ацетоацетат (3,9 мл, 27,1 нМ) та перемішували розчин при 100 "С впродовж 45 хвилин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С, та очищали отриманий осад способом колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ/ МеОнН, градієнт від 0 95 до 20 95) з одержанням як продукту проміжної сполуки 5 (7,23 г, 77 9Уо) у вигляді масла. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 7,26 (5, 1Н), 5,79 (5, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 2,81 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,36 (т, ЗН), 2,08 (т, ЗН), 1,76 (т, ЗН), 1,53-1,28 (т, 14Н).
РХМС ті/ МАНІ" СівНовМаОз потрібно: 346,42. Отримано 347,07 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 1,45, 100 95.
Проміжна сполука 6: (в) (в) нат МН ів Вос Н гне 4Н розчин хлориду водню у діоксані (20 мл, 80 ммоль) додавали до суміші М-Вос- піперидинової проміжної сполуки 5 (1,12 г, 3,26 ммоль) у безводному діоксані (20 мл) з утворенням білої виділеної фази через 5-10 хвилин. Реакційну суміш перемішували 65 годин та концентрували при зниженому тиску з одержанням незахищеної проміжної сполуки 6 у вигляді білої твердої речовини (1,14 г, 99 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 12,67 (5, 1Н), 9,43 (т, 1Н), 9,30 (т, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 4,70 (Бг 5, 1Н), 4,39 (ї, 9У-10,2 Гц, 1Н), 3,28 (а, 9У-14,1 Гц, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,15 (а, У-10,8 Гц, 1Н), 1,96 (5, ЗН), 1,84-1,55 (т, 5Н)
РХМС ті/ МАНІ" СізНівМаО потрібно: 247,15. Отримано 247,07
Проміжна сполука 7: сах май денне, М бе Є Оу не З дае Ше
Е О з Вас пос
Розчиняли безводний ацетонітрил (131 мкл, 2,5 ммоль) у безводному ТГФ (2 мл) та
Зо перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом при (-40 "С). Додавали 1Н натрію біс(триметилсиліл)амід у ТГФ (2 мл, 2 ммоль) по краплям. Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 45 хвилин при температурі -40 "С. Розчиняли М-Вос-(А)-піперидин-2- карбонової кислоти бензил ефір - проміжну сполуку 1 (319 мг, 1 ммоль) у безводному ТГФ (5мл) та перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом (-40 "С). Описану вище реакційну суміш потім додавали до розчину аніону по краплям. Потім реакційну суміш перемішували впродовж 90 хвилин при температурі -40 "С. Додавали оцтову кислоту (229 мкл, 4 ммоль) та перемішували впродовж 30 хвилин. Розводили етилацетатом (приблизна кількість) та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали на колонці
СотбріПазі (лінійний градієнт 0-40 956 ЕОАс у гексанах) з одержанням ціано кетону (68 мг, 26 Об).
І"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 4,66 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,57 (5, 2Н), 2,98 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,69-1,64 (т, 4Н), 1,48 (5, 9Н), 1,42 (т, 1Н).
Розчиняли ціанокетон (68 мг, 0,26 ммоль) у етанолі (4 мл). Додавали НОАс (15 мкл, 0,26 ммоль), потім гідразину гідрат (13 мкл, 0,26 ммоль). Перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Концентрували при зниженому тиску. Очищали осад на колонці СотршШавзп (лінійний градієнт від 0-10 96 МеОнН у ЕІЮАс) з одержанням проміжної сполуки 7 (42 мг, 71 Об).
І"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 5,41 (5, 1Н), 5,31 (т, 1Н), 4,86 (65, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 1,78-1,53 (т, 4Н), 1,47 (5, 9Н), 1,40 (т, 1Н)
РХМС т/ МАНІ: 266,9
Проміжна сполука 8
С НОАс, ЕЮН, зрошення С : (в) зви МНа 07700000 М М,
Вос М-МН Вос /
Розчиняли аміно-піразольну проміжну сполуку 7 (42 мг, 0,185 ммоль) у ЕН (5мл).
Додавали НОАс (32 мкл, 0,555 ммоль) та кето-ефір (24 мкл, 0,185 ммоль). Перемішували із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Додавали додатковий НОАс (21 мкл, 2 екв.) та кето-ефір (4,8 мкл, 0,2 екв.). Перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж З годин. Концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою колонки
СотбріПазп (лінійний градієнт від 0-10 96 МеоН у ЕЇОАсС) з одержанням проміжної сполуки 8 (41 мг, 64 Об).
РХМС т/ МАНІ" 346,9
Проміжна сполука 9 і, в) (е)
МН» МНЗО»Ме
До суміші 2-аміно-5-метоксибензойної кислоти (350 мг, 2,10 ммоль) у 3,5 мл води, додавали
Маг2бОз (344 мг, 3,25 ммоль), повільно формувався розчин. Повільно додавали метан сульфоніл-хлорид (0,18 мл, 2,28 ммоль), після чого реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин. Реакційну суміш потім гасили 3,5 мл 1Н НеСісвод), з утворенням осаду, та фільтрували, промиваючи 1Н НеСі(вод. Сушили у вакуумі впродовж 2 годин з одержанням проміжної сполуки 9 (453 мг, 88 95) у вигляді рожево-фіолетової твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 10,12 (5, 1Н), 7,51-7,45 (т, 2Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 3,77 (в, ЗН), 3,05 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СеНіїМО55 потрібно: 246,05. Отримано 246,12
Проміжна сполука 10. о в) (Фін! о
МН». МН»
Е Е
Розчин 2-аміно-3-фторбензойної кислоти (559 мг, 3,62 ммоль) та 1,7 мл концентрованої
На5О»х у 11 мл безводного метанолу нагрівали впродовж 6б годин. Після охолодження до кімнатної температури метанол концентрували при зниженому тиску. Осад поміщали у 30 мл води та додавали до ділильної лійки. Твердий карбонат натрію повільно додавали до тих пір, поки виділення газу не припиниться (рН 9-10). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 40
Зо мл). Об'єднані органічні шари промивали 100 мл насиченим МаНСОз(вод) та 100 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Мо9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Способом колонкової хроматографії (5 95 етилацетат в гексанах) отримували проміжну сполуку 10 (491 мг, 80 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 7,66-7,63(т, 1Н), 7,15-7,08 (т, 1Н), 6,60-6,55 (т, 1Н), 5,40 (ріг в, 2Н), 3,89 (5, ЗН),
РХМС ті/ МАНІ" СвНаЕМО» потрібно: 170,05. Отримано 170,10.
Проміжна сполука 11. о (в) о бе
Мо МНЗОоМе
Е Е
До суміші метил 2-аміно-3-фторбензоату (Проміжна сполука 10) (334 мг, 1,97 ммоль) та піридину (0,41 мл, 4,95 ммоль) у 5,5 мл дихлорметану при 0 "С, повільно додавали метансульфоніл-хлорид (0,40 мл, 4,95 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. ВЕРХ показала «48 95 перетворення у бажаний продукт. Потім додавали піридин (0,55 мл) та 0,50 мл метансульфоніл-хлорид (приблизно 6,8 ммоль кожен) при кімнатній температурі. Після того, як минуло загалом 40 годин, реакцію гасили 10 мл 1Н
НОЇ. Після 5 хвилин перемішування, суміш вливали у 20 мл води. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали 100 мл 1Н НСІ (вод) та 100 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Мо9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Способом колонкової хроматографії (15-50 95 етилацетат в гексанах) отримували проміжну сполуку 11 (360 мг, 74 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 9,79 (5, 1Н), 7,83 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,19-7,17 (т, 1Н), 3,96 (5, ЗН), 7,21 3,35 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СеНіоєМОа45 потрібно: 248,03. Отримано 248,08
Проміжна сполука 12 іє) е) о он
МНЗО»Ме МНЗО»Ме
Е Е
Розчин Маон у воді (2,85 М, З мл, 8,55 ммоль) додавали до розчину метил З3-фтор-2- (метилсульфонамідо)бензоату (проміжна сполука 11) у 8,5 мл ТГФ при інтенсивному перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш потім окисляли 15 мл 1Н НСЇІ та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали 80 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Мо5оО»з), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 12 у вигляді білої твердої речовини (284 мг, 91 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 6 9,77 (5, 1Н), 7,70-7,68 (т, 1Н), 7,57-7,50 (т, 1Н), 7,38-7,33 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН)
РХМС ті/ (МАНІ СеНіоєМОа45 потрібно: 234,02. Отримано 234,09.
Проміжна сполука 13. о о о кори тр оме ї м.
М МНь М я М, М
Вос НОАс . ' Н Н
Вос Н «2 НС
Проміжну сполуку 4 (330 мг, 1,2 ммоль) у ЕЮН (12 мл) обробляли метил 2-метил-3-
Зо оксопропаноатом (433 мг, 3,7 ммоль) та НОАс (710 мкл, 12,4 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі при 100 "С. Суміш концентрували, очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (40 г 5іО» СотріШазп НР сСоїй, градієнт 0-100 96 ЕЮАс/гексани) з одержанням сирої проміжної сполуки у вигляді сирої білої речовини. Сиру проміжну сполуку обробляли сумішшю 4 М НеСі/діоксани (5 мл) та перемішували 16 годин. Суміш концентрували з одержанням проміжної сполуки 13 (395 мг, 2100 95) у вигляді сирої білуватої речовини.
Проміжна сполука 14.
М.М Л-м Ух
С- Мо Ями
М М
-оН )то 3 ;
Проміжну сполуку 5 (0,3 г, 0,867 ммоль), та ОМАР (0,117 г, 0,958 ммоль) розчиняли у безводному піридині (15 мл) та поміщали у атмосферу азоту при перемішуванні. Акуратно додавали РОСІ»з (0,567 мл, 6,07 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 100 "С впродовж 2 годин. За ходом реакції слідкували методом РХ/МС. Після завершення, приблизно через 2 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли розчинники роторним випарюванням. Осад знову розчиняли у 200 мл ДХМ та промивали 200 мл води.
Органічний шар збирали сушили над МаЗО4(безв.), фільтрували, потім випарювали. Продукт очищали способом колонкової хроматографії з використанням етилацетату (25 95) в гексанах до елюювання проміжної сполуки 14 (0,234 г, 0,643 ммоль, 74 95) "Н-ЯМР (СОЗСМ, 300 МГц): б 1,45 (т, 11Н), 1,64 (т, 2Н), 1,87 (т 1Н), 2,39 (т 4Н), 2,55 (5,
ЗН), 2,95, 1Н), 4,04 (9, 1Н), 5,57 (0, 1Н), 6,39 (5, 1Н).
Проміжна сполука 15.
СІ
-о -о -ї- -ї-й
Вихідну проміжну сполуку 14 (0,06 г, 0,165 ммоль), разом з ацетатом натрію (0,027 г, 0,330 ммоль) розчиняли у абсолютно чистому етанолі (10 мл). Додавали твердий Ра/сС (5 95 за мас.) (0,030 г) та реакційну суміш поміщали у балон водню впродовж 20 хвилин. Каталізатор відфільтровували використовуючи 40 мікронний шприцевий фільтр. Розчинник видаляли роторним випарюванням. Осад поміщали у ДХМ та завантажували на колонку з силікагелем.
Проміжну сполуку 15 елюювали у градієнті від О до 50 96 ЕТОАс гексану. (Вихід «- 40 мг, 0,121 ммоль, 7З 9). "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 300 МГц): б 1,45 (т, 11Н), 1,64 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,38 (а, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 2,95 (1, 1Н), 4,02 (0, 1Н), 5,55 (9, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н).
Проміжна сполука 16: й й оо о оо о
Розчиняли 5З-морфолін-3,4-дикарбонової кислоти 4-трет-бутиловий ефір (463 мг, 2 ммоль) у безводному ДМФА (5 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Додавали карбонат натрію (318 мг, З ммоль) однією порцією. Додавали йодметан (137 мкл, 2,2 ммоль).
Перемішували впродовж З годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 16 у вигляді безбарвного легкого масла (474 мг, 96 95 сирого продукту).
І"Н ЯМР (СОСІз», 300 МГц): б 4,60-4,25 (т, 2Н), 3,95-3,60 (т, 5Н), 3,60-3,20 (т, 2Н), 1,49-1,45 (т, 9Н).
Проміжна сполука 17: й й щі «о. у що «тов оо о оо о
Додавали безводний ацетонітрил (254 мкл, 4,82 ммоль) до безводного ТГФ (2мл) та перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом (-40 "С). Додавали 1Н натрію біс(триметилсиліл)уамід у ТГФ (3,86 мл, 3,86 ммоль) по краплям. Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 60 хвилин. Розчиняли проміжну сполуку 16 (474 мг, 1,93 ммоль) у безводному ТГФ (бмл) та перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом (-40 "С). Описану вище реакційну суміш потім додавали до розчину по краплям. Потім реакційну суміш перемішували впродовж 5 годин при тих же умовах. Додавали оцтову кислоту (442 мкл, 7,72 ммоль) та перемішували впродовж 15 хвилин. Розводили етилацетатом та промивали 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою силікагелевої колонки Сотбрійазп (лінійний градієнт від 0-40 95
КОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 17 (200 мг, 40 Об).
І"Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц): 6 4,58 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,95-3,66 (т, ЗН), 3,61 (5, 2Н), 3,50 (т, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н).
Проміжна сполука 18:
й й руч. З УЖ Тек
Розчиняли проміжну сполуку 17 (200 мг, 0,78 ммоль) у етанолі (10 мл). Додавали НОАс (134 мкл, 2,36 ммоль), потім гідразину гідрат (175 мкл, 2,36 ммоль). Перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою силікагелевої колонки СотріПйазп (лінійний градієнт від 0-10 96 МеОнН у ЕІЮАс) з одержанням проміжної сполуки 18 (128 мг, 62 95).
І"Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 5,66 (5, 1Н), 5,12 (5, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 3,95-3,75 (т, ЗН), 3,57 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 1,48 (5, 9Н).
РХМС т/ МАНІ: 268,9
Проміжна сполука 19: (в; (в; с 5
М х --МНа - 2 75 М - М ре А М-Мн -Н оо --й
Розчиняли проміжну сполуку 18 (128 мг, 0,48 ммоль) у ЕЮН (1Омл). Додавали НОАс (274 мкл, 4,8 ммоль) та етил-2-метил-ацетоацетат (230 мкл, 1,43 ммоль). Перемішували із зворотним холодильником впродовж 4 годин.
Концентрували при зниженому тиску. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою силікагелевої колонки Сотбрійаз! (лінійний градієнт від 0-10 95
Меон в ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 19 (156 мг, 93 У).
І"Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц): б 5,26 (5, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,90-3,80 (т, 4Н), 3,58 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,10 (5, ЗН), 1,46 (5, 9Н).
РХМС т/; МАНІ" 348,9
Проміжна сполука 20: ие до оо 9 оо 9 (/-) цис
Розчиняли (ж,-) цис Бос-4-метил піпеколінову кислоту (468 мг, 2 ммоль) у безводному ДМФА (5мл) та перемішували при кімнатній температурі. Додавали карбонат натрію (318 мг, З ммоль) однією порцією. Додавали йодометан (137 мкл, 2,2 ммоль). Перемішували впродовж 16 годин.
Реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином
Зо бікарбонату натрію, потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням суміші цис ізомерів проміжної сполуки 20 у вигляді безбарвного легкого масла (443 мг, 86 95). Матеріал використовували без подальшого очищення.
ІН ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 4,34 (т, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 3,60-3,35 (т, 2Н), 1,97-1,74 (т, 4Н), 1,44 (5, 9Н), 1,34 (т, 2Н), 0,95 (й, 9-6,6 Гц, ЗН).
Проміжна сполука 21: оо 9 оо 9 (-) цис (ж/-) цис та транс
Безводний ацетонітрил (226 мкл, 4,3 ммоль), розчинений у безводному ТГФ (4 мл), та перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом (-40 "С). Додавали 1Н натрію біс(триметилсиліл)амід у ТГФ (3,44 мл, 3,44 ммоль) по краплях. Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин.
Розчиняли проміжну сполуку 20 (443 мг, 1,72 ммоль) у безводному ТГФ (10 мл) та перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом (-40 "С). Описану вище реакційну суміш потім додавали до розчину по краплях. Потім реакційну суміш перемішували впродовж З годин при тих же умовах. Додавали оцтову кислоту (394 мкл, 6,88 ммоль) та перемішували впродовж 60 хвилин. Розводили етилацетатом та промивали 595 водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою силікагелевої колонки СотбріПйазп (лінійний градієнт від 0-40 96 ЕАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 21 у вигляді суміші (ж/-) цис та (ж/-) транс ізомерів (340 мг, 74 Об).
ІН ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 3,90-3,71 (т, 2Н), 3,37(т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 1,97-1,56 (т, 4Н), 1,46 (5, 9Н), 1,25 (т, 2Н), 1,01-0,94 (т, ЗН).
Проміжна сполука 22:
Зоо Зоо Мк
Розчиняли суміш ізомерів проміжної сполуки 21 (340 мг, 1,27 ммоль) у етанолі (20 мл).
Додавали НОАс (219 мкл, 3,83 ммоль), потім гідразину гідрат (286 мкл, 3,83 ммоль).
Перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою силікагелевої колонки СотріШазп (лінійний градієнт від 0-10 96 МеоН у Меон) з одержанням проміжної сполуки 22 у вигляді суміші всіх стереоізомерів (179 мг, 50 Об).
І"Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГц): б 5,48 (т, 1Н), 5,08 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,22(т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,48-1,27 (т, 11Н), 1,00-0,92 (т, ЗН).
РХМС т/; МАНІ" 280,9
Зо Проміжні сполуки 23 та 24: ; 5 о
М. / М. поход мк у МНь М М М М ре А М-Ммн У ро НН У )-о осо (6) (в) (м/-) цис (1/-) транс
Розчиняли проміжну сполуку 22 (179 мг, 0,638 ммоль) у ЕЮН (10мл). Додавали НОАс (365 мкл, 6,38 ммоль) та етил-2-метил ацетоацетат (307 мкл, 1,95 ммоль). Перемішували із зворотним холодильником впродовж 4 годин. Концентрували при зниженому тиску. Очищали
Сів препаративною ВЕРХ з одержанням (х,-) цис проміжної сполуки 23 як основного продукту та (--) транс проміжні 24 продукти (23 цис- 89 мг, 24 транс- 47 мг, 59 905 всього).
Проміжна сполука 23 (ж,-) цис: "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 6,02 (5, 1Н), 4,97 (т, 1Н), 3,66- 3,44 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,38 (т, ЗН), 2,26-1,8 (т, 5Н), 1,46 (5, 9Н), 1,91 (т, 1Н), 0,94 (т, ЗН).
Проміжна сполука 24 (17-) транс: "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 5,82 (5, 1Н), 5,48 (р5, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,60-1,25 (т, 12Н), 1,09 (т, 1Н), 0,93 (а, 9-6,0 Гц, ЗН).
РХМС т/ МАНІ" 360,9
Проміжна сполука 25: од, - ОХ -- -- -
М МН» М М
Вос Вос
До розчину піразолу проміжної сполуки 4 (0,5 г, 2,2 мм) у оцтовій кислоті (5 мл) додавали 3- метилпентан-2,4-діон (0,25 г, 2,2 мм) та перемішували розчин при 90 "С впродовж 30 хвилин.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С, та очищали отриманий осад способом колонкової хроматографії на силікагелі (ДХМ/ МеОнН, градієнт від 0 95 до 10 95) з одержанням як продукту проміжної сполуки 25 (0,353 г, 47 9о) у вигляді в'язкого масла. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 6,31 (5 1Н), 5,58 (5 1Н), 4,06 (й, 9-12,8, 1Н), 2,92 (т 1Н), 2,79 (т
ЗН), 2,58 (5, ЗН), 2,52 (т 1Н), 2,30 (5 ЗН), 1,91 (т 1Н), 1,57-1,40 (т, 12Н).
РХМС ті/ МАНІ" С19НгвМаО:» потрібно: 344,45. Отримано 345,20 час утримання у ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 5,96, 95 95.
Проміжна сполука 26: о) СІ
М - М М - М р: ря
Проміжну сполуку 5 (0,3 г, 0,867 ммоль), та ОМАР (0,117 г, 0,958 ммоль) розчиняли у безводному піридині (15 мл) та поміщали у атмосферу азоту при перемішуванні. Акуратно додавали РОСІз (0,567 мл, 6,07 ммоль) та нагрівали реакційну суміш до 100 "С впродовж 2 годин. За ходом реакції слідкували методом РХ/МС. Після завершення, приблизно через 2 години, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та видаляли розчинники роторним випарюванням. Осад знову розчиняли у 200 мл ДХМ та промивали 200 мл води.
Органічний шар збирали сушили над Ма5О5х (безв.), фільтрували, потім випарювали. Продукт очищали способом колонкової хроматографії з використанням етилацетату (25 95) у гексанах до елюювання проміжної сполуки 26 (0,234 г, 0,643 ммоль, 74 95). "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 300 МГц): б 1,45 (т, 11Н) 1,64 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 2,39 (т, 4Н), 2,55 (в,
ЗН), 2,95 (І, 1Н), 4,04 (0, 1Н), 5,57 (9, 1Н), 6,39 (5, 1Н).
Проміжна сполука 27. сі НМ - М. авта Мом ря ря
Проміжну сполуку 26 (0,110 г, 0,301 ммоль) розчиняли у 5 мл 1,4-діоксану. Додавали метил амін (4095 у воді) (2 мл), перемішували реакційну суміш впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад поміщали у ДХМ та завантажували на колонку з силікагелем. Продукт, проміжну сполуку 27, елюювали за допомогою від О до 80 956 ЕАс у градієнті гексану (98 мг, 0,272 ммоль, 90 Об).
Коо) "Н-ЯМР (СОзСМ, 300 МГц): б 1,45 (т, 11Н), 1,60 (т, 2Н), 1,82 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,40 (т, 1Н, 2,42 (5, ЗН), 2,95 (І, 1Н), 3,35 (а, ЗН), 4,01 (й, 1Н), 5,49 (т, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 6,29 (р, 1Н).
Проміжна сполука 28. -ЖХ
НМ м НМ /й Що 7 МАМ ЗД;
Як - Су --- - -о МН М 2.НОЇ ря
Проміжну сполуку 27 (0,10 г, 0,28 ммоль) розчиняли у безводному 1,4-діоксані (б мл). При перемішуванні у атмосфері азоту додавали 4Н НСЇІ у діоксані (3 мл) за допомогою шприцу.
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі, контролюючи способом РХ/МС. Після закінчення реакції розчинники видаляли роторним випарюванням.
Продукт, проміжну сполуку 28, використовували далі без подальшого очищення після вивчення способом РХ/МС (Вихід -«- 73 мг, 0,28 ммоль, 100 95).
РХМС т/; МАНІ" 261
Проміжна сполука 29. о о 2 у чоме о) (6)
М- кі -Н щі М. Е М. Е о Ор. -ї-
М Мнь Мом Мом
Вос Вос Н Н п "2 НС
Проміжну сполуку 4 (292 мг, 1,1 ммоль) у ЕЮН (11 мл) обробляли метил 2-етил-3- оксобутаноатом (471 мкл, 3,3 ммоль) та НОАс (629 мкл, 11,0 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі при 100 "С. Суміш концентрували, очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (40 г 5іО» СотрЬбШавзи НР Со, 0-100 95 ЕІЮАс/гексани градієнт) з одержанням проміжної сполуки піразоло-піримідинону у вигляді білої твердої речовини (328 мг, 82 95).
Проміжну сполуку потім обробляли 4 М суміші НсСі/діоксани (5 мл) та перемішували 16 годин.
Суміш концентрували з одержанням проміжної сполуки 29 (395 мг, 2100 95) у вигляді сирої білуватої речовини.
Проміжна сполука 30.
М. М.
СИ -А- 25350565 - - -
М МН» М М
Вос Вос
До розчину піразольної проміжної сполуки 4 (3,22 г, 12,08 мм) у оцтовій кислоті (25 мл) додавали 1-циклопропіл-1,3-бутандіон (2,28 г, 18,13 мм) та перемішували розчин при 1207 впродовж 30 хвилин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С, та очищали отриманий осад способом колонкової хроматографії на силікагелі (гексан/ЕІОАс, градієнт від
О 95 до 50 Фо) з одержанням проміжної сполуки 30 (1,72 г, 26 Об). "Н-ЯМР (СОС, 400 МГц): 5 6,44 (5 1Н), 6,28 (5 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,13-4,04 (т, 1Н), 2,96-2,92 (т, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 2,46-2,42 (т, 1Н), 2,14-1,85 (т, 4Н), 1,47 (5, 9Н), 1,13-1,02 (т, 6Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгоНгвМаО:» потрібно: 357,46. Отримано 357,13
Проміжна сполука 31.
М- М- воша
Мо Ям мно мя
Вос
Проміжну сполуку 30 (0,60 г, 1,68 ммоль) розчиняли у безводному 1,4-діоксані (б мл). При перемішуванні у атмосфері азоту додавали 4Н НСЇ у діоксані (3 мл) за допомогою шприцу.
Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі, контролюючи методом РХ/МС. Після закінчення реакції розчинники видаляли роторним випарюванням.
Зо Продукт, проміжну сполуку 31 використовували далі без подальшого очищення (Вихід 0,55 г, 100 об). "Н-ЯМР (СНзОб, 400 МГц): 6 6,95 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,64 (й, 9-12 Гц, 1Н), Н), 3,52-3,51 (т, 1Н), 3,23-3,20 (т, 1Н), 2,86 (5 ЗН), 2,40-2,02 (т, 2Н), 2,26-1,81 (т, 5Н), 1,41-1,30 (т,
АН).
РХМС ті/ МАНІ" Сі5НгоМа потрібно: 257,35. Отримано 257,15 час утримання у ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 1,65, 98 95.
Сполука 1 в) , 9 1) НОЇ, діоксан 4, М. - М- -- - - - - --- (- - Х -4- и 5 з». т / М
САТ спек --2 2) БОС, НОВІ, ТЕА, ДМФА М М
М М о Н
Вос Н
МНЗО»Ме
Сполука 1
Розчиняли трет-бутоксикарбонільну проміжну сполуку 8 (41 мг, 0,12 ммоль) у МеОнН (1 мл).
Додавали 4Н НСЇ у діоксані (2мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску. Сушили у високому вакуумі. Розчиняли матеріал у безводному ДМФА та забирали половину об'єму (17 мг, 0,059 ммоль) на наступну реакцію. Додавали до суміші ЕДХ (12,5 мкл, 0,071 ммоль), НОВІ (9 мг, 0,059 ммоль) та сульфонамід бензойної кислоти (13 мг, 0,059 ммоль) у безводному ДМФА (500 мкл). Перемішували впродовж 15 хвилин. Додавали ТЕА (21 мкл, 0,148 ммоль) та перемішували впродовж 16 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою Сотрбрійазп (лінійний градієнт від 0-10 96 МеОнН у ДХМ). Кінцеве очищення методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 1 (3,6 мг, 14 р).
І"Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 7,52-7,30 (т, 4Н), 6,09 (р5, 1Н), 3,58-3,30 (т, 2Н), 3,14 (в, ЗН), 2,45 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 2,04 (т, 1Н), 1,74-1,61 (т, 4Н)
РХМС т/ МЕНІ" 444,1
Сполука 2 но ()
МН
У у-о Ї
М-м Х- Мом
СК юю в -
МН М
Н НАТО, ЕБМ, ДМФА МН ро х
Сполука 2
До розчину Бос-2-амінобензойної кислоти (75 мг, 0,32 ммоль) у ДМФА (4 мл) додавали НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) та перемішували розчин у атмосфері Мо при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. До вказаного вище розчину додавали проміжну сполуку 6 (60 мг, 0,24 ммоль) та ЕВМ (0,05 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесмМм у НгО з градієнтом від 0 9о до 9590) з одержанням сполуки 2 (91 мг, 80 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОЗСМ, 300 МГц): 6 9,78 (5, 1Н), 7,93 (а, 9-51 Гц, 1Н), 7,40-7,38 (т, 2Н), 7,12 (в, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 3,10 (тс, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 2,00 (5, ЗН), 1,72-1,51 (т, 6Н), 1,44 (в, 9Н).
РХМС ті/ МАНІ" Сг5НаїМ5Ох потрібно: 464,54. Отримано 464,34 час утримання у ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 1,83, 98 95
Сполука З
(в)
М. де М.
М М /,
Ге) І НСІ -
Н - --- М М
МН СНСМ (в) Н
КД о Мне
Сполука З
До розчину сполуки 2 (420 мг) у СНІСМ (10 мл) додавали 2Н НСЇІ (5мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесМ у
НгО з градієнтом від 0 95 до 9595) з одержанням сполуки З (330 мг, 100 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОзСМ, 300 МГц): б 12,16 (5, 1Н), 7,22 (І, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,06 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,61 (тс, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 3,96 (тс, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,98 (5, ЗН), 1,75-1,48 (т, 6Н),
РХМС ті/ МАНІ" СгоНгзМ5О:» потрібно: 366,43. Отримано 366,54 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,72, 98 Фо
Сполука 4 (о; в)
З.
Мом ху в МОм о о м
МН» Піридин МН - о
Сполука 4
Сполука 4
До розчину сполуки З (25 мг, 0,068 ммоль) у піридині (1,0 мл) додавали циклопропан сульфоніл-хлорид (96 мг, 0,68 ммоль) при температурі -10 "С. Температуру повільно піднімали до кімнатної та перемішували впродовж ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у Н2гО з градієнтом від
О 95 до 95 95) з одержанням сполуки 4 (29 мг, 90 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОЗСМ, 300 МГц): б 12,07 (5, 1Н), 9,07 (5, 1Н), 7,44 (тс, ЗН), 6,00 (5, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 3,70 (тс, 5Н), 2,87 (5, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН), 1,62-,50 (тс, 4Н), 0,92 (тес, АН).
РХМС ті/ МАНІ" СгоНгзМ5О:» потрібно: 470,56. Отримано 470,07 - час утримання у ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,29, 98 95
Сполука 5 (в) в)
М- М- -- ---
М М осі М М о Кк о н
МН» Піридин МН, //.-0 (в)
Сполука 5
До розчину сполуки З (8 мг, 0,022 ммоль) у піридині (1,0 мл) додавали метил хлороформат (0,1 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у НгО з градієнтом від 0 95 до 95 95) з одержанням сполуки 5 (9 мг, 97 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації.
"Н-ЯМР (СОзСМ, 300 МГц): б 9,92 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,40 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 3,68 (5, ЗН), 3,30 (тс, 5Н), 2,32 (5, 1Н), 2,05 (в, ЗН), 1,71-1,56 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" Сг2На5М5Ох потрібно: 424,47. Отримано 423,96 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,03, 98 Фо
Сполука 6 (в) (в)
М. М. 5-х 5 Ох -- ж
М М ра М М (в) Н (в) Н
МН» Піридин ІТ! (в)
Сполука 6
До розчину сполуки З (10 мг, 0,028 ммоль) у піридині (1,0 мл) додавали ацетил- хлорид (0,1 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у НгО з градієнтом від 0 9о до 95 95) з одержанням сполуки 6 (10 мг, 91 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 300 МГц): б 9,68 (5, 1Н), 7,32 (1, 9-6,6 Гц, 1Н), 7,13 (й, 9-91 Гц, 1Н), 6,56 (тс, 2Н), 5,83 (5, 1Н), 3,30 (тс, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,03 (5, ЗН), 1,79-1,53 (т, 6Н).
РХМС ті/ ІМ-ААНІ" Сг2На5М5Ох потрібно: 408,47. Отримано 408,85 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,92, 98 Фо
Сполука 7 (6) (в) - -- ол НМ -
МН М НАТО, БМ, ДМФА й
Н МН х
Сполука 7
До розчину 2-метиламінобензойної кислоти (34 мг, 0,23 ммоль) у ДМФА (1,0 мл) додавали
НАТИ (92 мг, 0,24 ммоль) та перемішували розчин у атмосфері М2 при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. До вказаного вище розчину додавали проміжну сполуку 6 (28 мг, 0,11 ммоль) та ЕїзМ (0,03 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесмМм у НгО з градієнтом від 0 9о до 9590) з одержанням сполуки 7 (16 мг, 37 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 6 12,15 (5, 1Н), 7,22 (1, У-6,6 Гц, 1Н), 7,05 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 6,61 (5, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 3,86 (тс, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,98 (5, ЗН), 1,63-1,32 (т, 6Н).
РХМС т/2 І(М-НІ С2іНаг5М5О» потрібно: 380,46. Отримано 380,28 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 1,92, 98 Фо
Сполука 8 в) о Е МН Д-м
М. 52 4 авт он гне Н
МН г Ффь
Сполука 8
До розчину 4-фтор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (127,1 мг, 0,548 ммоль) у 5 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали НАТИи (237,1 мг, 0,624 ммоль). Через 15 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 6 (133,2 мг, 0,418 ммоль), після чого відразу триетиламін (0,22 мл, 1,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 50 мл НО та екстрагували три рази 50 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 100 мл концентрованого сольового розчину, сушили (М95О5), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 метанол у дихлорметані), потім препаративною ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) з одержанням сполуки 8 (143 мг, 60 Фо) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 10,05 (5, 1Н) 9,53 (5, 1Н), 7,41 (ї, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 6,97-6,91 (т, 1Н), 5,99 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 5,07 (рі 5, 1Н), 3,53 (т, 1Н), 3,42 (5, ЗН), 2,22 (т, 1Н), 2,19 (5, ЗН), 1,96 (5, ЗН), 1,94 (т, 1Н), 1,67 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н)
РХМС ті/ МАНІ" С21/НгаЕМ5045 потрібно: 462,15. Отримано 462,10
Сполука 9 (е) о) - 258 ої аву он гне Н
Сполука 9
До суміші проміжної сполуки 6 (128,1 мг, 0,401 ммоль) у 4 мл безводного СНеСі» у атмосфері аргону додавали триєтиламін (0,20 мл, 1,44 ммоль) при кімнатній температурі. Після 5 хвилин перемішування, повільно додавали розчин бензоїл-хлориду (0,050 мл, 0,442 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Реакцію гасили З мл води при перемішуванні. Через 10 хвилин реакційну суміш поміщали у 35 мл етилацетату, вливали у 20 мл води, та розділяли. Водний шар потім екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали 30 мл 1Н Неі(вод), ЗО мл насиченого МаНСоОтзівод), ЗО мл концентрованого сольового розчину, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (2-10 965 Метанол у дихлорметані), потім препаративною ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (3 0,1 95 трифтороцтової кислоти) з одержанням сполуки 9 (35 мг, 19 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 12,01 (в, 1Н), 7,41-7,31 (т, 5Н), 6,09 (5, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 3,61 (й, 0 9-12,6 Гц, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,55 (а, 9У-12,9 Гу, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 2,03 (5, ЗН), 1,90- 1,55 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгоНг2МаО:» потрібно: 351,17. Отримано 351,12 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 17,3, 97 Фо
Сполука 10 о о її ода
Мк ве МНЗО»Ме МОм
СА ЮЗННШВЗУНЧНУТЧЧТТ ШИ мно
НОЇ й Р Мч оо
Сполука 10
НАТО (230,1 МГ, 0,605 ммоль) додавали до розчину 5-метокси-2- (метилсульфонамідо)бензойної кислоти (Проміжна сполука 9) (129,2 мг, 0,527 ммоль) у 4 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі. Після 15 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 6 (128,4 мг, 0,403 ммоль), після чого відразу триетиламін (0,20 мл, 1,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 40 мл Но2О та екстрагували три рази 40 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 80 мл концентрованого сольового розчину, сушили (М95054), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад.
Продукт очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 Метанол у дихлорметані), потім препаративною ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) з одержанням сполуки 10 (56 мг, 30 Фо) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 8,62 (5, 1Н), 7,44 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,01-6,91 (т, 2Н), 6,02 (5, 1Н), 5,77 (5, 1Н), 4,15 (ріг 5, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,49 (т, 2Н), 3,32 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,20 (т, 1Н), 2,01 (5, ЗН), 1,99 (т, 1Н), 1,70-1,25 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" Сг2Н27М5055 потрібно: 474,17. Отримано 474,04 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота ро: 17,3, 99 Фо
Сполука 11 но і)
Ге! Е МН о 5- ---- -- мно М М
Н о Н
Ох 95
Сполука 11
НАТО (105,8 МГ, 0278 ммоль) додавали до розчину 5-фтор-2- (метилсульфонамідо)бензойної кислоти (57,1 мг, 0,246 ммоль) у З мл безводного ДМФА при кімнатній температурі. Через 15 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 6 (44,8 мг, 0,182 ммоль) після чого відразу триетиламін (0,040 мл, 0,288 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 годин у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у суміш 40 мл 1:1 вода/концентрований сольовий розчин та екстрагували три рази 40 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 50 мл 1:1 вода/сольовий розчин, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 965 Метанол у дихлорметані), потім препаративною ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (3 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 11 (61 мг, 58 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 8,89 (5, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,18-7,10 (т, 2Н), 6,01 (в, 1Н), 5,81 (5, 1Н), 3,67 (Біг 5, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,37 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН), 2,22 (т, 1Н), 2,02 (5, ЗН), 2,00 (т, 1Н), 1,70-1,25 (т, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" С21/НгаЕМ5045 потрібно: 462,15. Отримано 462,04 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 18,0, 99,7 95
Зо Сполука 12 но о /
М о й о 7
СА А,
Мн їх о Н - /
М до
Сполука 12
НАТО (114,9 МГ, 0,302 ммоль) додавали до розчину /2-(М-метилметил- сульфонамідо)бензойної кислоти (61,1 мг, 0,268 ммоль) у 4 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі. Через 15 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 6 (49,5 мг, 0,201 ммоль), після чого відразу триетиламін (0,042 мл, 0,300 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 40 мл
НгО та екстрагували три рази 40 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 80 мл 1:1 вода/сольовий розчин, сушили (Мд5О54), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 метанол у дихлорметані), потім препаративною ВЕРХ (115-100 95 ацетонітрил (з 0,1 95 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 12 (34,2 мг, 30 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 7,51-7,34 (т, 4Н), 6,37 (5, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 4,38 (рг 5, 1Н), 3,53 (а, 3-12,9 Гц, 1Н), 3,32 (5, ЗН), 3,07 (5, ЗН) 3,06 (т, 1Н), 2,59 (а, 9У-14,1 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,06 (5,
ЗН), 1,94 (т, 1Н), 1,72-1,50 (т, 4Н)
РХМС т/ (МаНІ" Сг2гНа?М5045 потрібно: 458,18. Отримано 458,03 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 17,3, 96 Фо
Сполука 13 6)
ОН о ке 6) МНЗО»Ме С -- ке Е М М --б- й Н МН
Неї В- щодо)
Сполука 13
НАТИ (180 мг, 0,473 ммоль) додавали до розчину 3-фтор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (Проміжна сполука 12) (95,3 мг, 0,409 ммоль) у 4,5 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі. Через 20 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 6 (99,9 мг, 0,313 ммоль) після чого відразу триетиламін (0,15 мл, 1,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 40 мл 3:1
НгО:концентрованого сольового розчину та екстрагували три рази 40 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 50 мл води та 30 мл концентрованого сольового розчину, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 965 Метанол у дихлорметані), потім препаративною ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (3 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 13 (61 мг, 34 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 9,38 (в, 1Н) 7,31-7,15 (т, ЗН), 6,09 (в, 1Н), 5,97 (в, 1Н), 4,33 (рі 5, 1Н), 3,61 (5, ЗН), 3,33 (т, 2Н), 2,43 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН) 2,04 (5, ЗН) 1,68 (т, 1Н),
Коо) 1,50 (т, 1Н), 1,24 (т, 1Н)
РХМС ті/ МАНІ" С21НгаЕМ5045 потрібно: 462,15. Отримано 462,09 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,08, 99 Фо
Сполука 14 (в) о
М ше сі М ше ок он
МН» Піридин МН (в)
Сполука 14
До розчину сполуки З (6 мг, 0,016 ммоль) у піридині (1,0 мл) додавали циклопропанкарбоніл- хлорид (17 мг, 0,16 ммоль) при кімнатній температурі. Реакція закінчувалась через 5 хвилин.
Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у НгО з градієнтом від 0 9о до 95 95) з одержанням сполуки 14 (5 мг, 71 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації.
"Н-ЯМР (СОзСМ, 300 МГц): 6 10,22 (5, 1Н), 7,95-7,86 (т, 2Н), 7,44 (в, 1Н), 6,78-6,43 (т, 2Н), 5,47 (5, 1Н), 2,82 (тес, 5Н), 2,58 (5, ЗН), 2,37-2,15 (т, АН), 1,40 (5, ЗН), 1,35-1,30 (тес, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" С24Н27М5Оз потрібно: 434,50. Отримано 433,98 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,19, 98 Фо
Сполука 15 (в) ()
МС й-
Мом Щ М М (в, Н о) Н
Мне Піридин МО /-
ЗМ |в) обох /
Сполука 15
До розчину сполуки 3 (13 мг, 0,036 ммоль) у піридині (1,0 мл) додавали 4- морфолінсульфоніл-хлорид (67 мг, 0,36 ммоль) при кімнатній температурі, Реакційну суміш нагрівали при 702 впродовж ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесМм у Н2гО з градієнтом від 0 95 до 95 95) з одержанням сполуки 15 (12 мг, 67 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОзСМ, 300 МГц): б 9,84 (5, 1Н), 7,64 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 7,46 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 5,98 (5, 1Н), 3,60 (ЇЇ, 9-4,5 Гу, 1Н), 3,22 (Ї, 9-4,5 Гу, 1Н), 2,32-2,30 (т, 4Н), 2,05 (5, ЗН), 1,96 (5, ЗН), 1,75-1,64 (тс, 5Н).
РХМС т/ (МаНІ" СгаНзоМєО55 потрібно: 515,60. Отримано 515,04 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,23, 98 Фо
Сполука 16 но в) в)
Е МН М-- ; 0 ОО шо
ММ М М
СП
МН М
М, НАТО, БМ, ДМФА С Г МН /-е
Сполука 16
До розчину 2-ацетімідо-о-фторбензойної кислоти (63 мг, 0,32 ммоль) у ДМФА (4 мл) додавали НАТИ (134 мг, 0,35 ммоль) та перемішували розчин у атмосфері Ме при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. До вказаного вище розчину додавали проміжну сполуку 6 (40 мг, 0,16 ммоль) та ЕВБМ (0,05 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у НО з градієнтом від 0 9о до 95 90) з одержанням сполуки 16 (5 мг, 7 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОЗСМ, 300 МГц): 6 12,21 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,26-7,24 (т, 2Н), 6,87 (5, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 3,32-3,30 (т, 4Н), 2,29 (5, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 1,74 (в, ЗН), 1,60-1,43 (тс, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" Сг2НгаЕМ5Оз потрібно: 426,46. Отримано 426,01 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,14, 98 Фо
Сполука 17 но (е)
Н 0) о Е М, ММ з с-Х -- -Щ66688Ш8ШБШБИБИШИШОШ2ЮЗ-Х о !
М М Н Н
Н / не Й Р М, о о
Сполука 17
НАТИ (707 мг, 0,186 ммоль) додавали до розчину 5-фтор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (376 мг, 0,1,61 ммоль) у ДМФА (5 мл) та перемішували 15 хвилин. Додавали проміжну сполуку 13 (395 мг, 1,24 ммоль) та триетиламін (865 мкл, 6,20 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі. Суміш вливали у Н2гО (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл) та сушили над Мд5ЗО»х. Очищення методом 5іО» колонкової хроматографії (80 г 5іО» СотЬШави НР
Сод, 0-10 95 МЕеЕОН/СНеСІг), а потім методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/ Него, 0,1 95 модифікатор трифтороцтова кислота) приводили до одержання сполуки 17 (23,6 мг, 4 905) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц) 7,49 (т, 1 Н), 7,24 (т, 2Н), 6,05 (Ббг т, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 3,31 (5,
ЗН), 2,43 (ріг т, 1Н), 2,12 (5, ЗН), 1,45 (рг т, 5Н);
РХМС т/ МАНІ" 448;
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -3,854 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 18
М - М -н----- М д-о М -о ї) НАТИ, піридин, (о)
У о кислота (75 ож
Сполука 18
Вихідну проміжну сполуку 15 (0,04 г, 0,121 ммоль) розчиняли у безводному 1,4-діоксані (2 мл). При перемішуванні у атмосфері азоту додавали 4Н НСЇ у діоксані (4 мл) за допомогою шприцу. Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі контролюючи методом РХ/МС. Після закінчення реакції розчинники видаляли роторним випарюванням з одержанням осаду, який потім розчиняли у ДМФА (З мл). (Вихід -- 28 мг, 0,121 ммоль, 10095). Ме: (232, Ми). У окремій реакційній посудині, О-бензойної кислоти метансульфамід (0,039 г, 0,183 ммоль), НАТИ (0,116 г, 0,305 ммоль), та піридин (29 мкл, 0,366 ммоль), розчиняли у безводному ДМФА (5 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин, щоб активувати кислоту. Коли активація досягала приблизно 80 95 завершення згідно аналізу методом РХ/МС (2 години) додавали розчин піперидину у ДМФА (0,028г, 0,121 ммоль), разом з ОСІРЕА (86 мкл, 0,488 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі контролюючи методом РХ/МС. Розчинники видаляли роторним випарюванням.
Осад поміщали в ДХМ (100 мл) та промивали водою (5 х 100 мл). Органічний шар збирали, сушили над М95О», фільтрували та випарювали. Осад поміщали в ДХМ та очищали способом
Зо колонкової хроматографії на силікагелі з градієнтом від 0 до 10 96 МеоН з одержанням сполуки 18: ДХМ. (Вихід «- 32,45 мг, 0,076 ммоль, 62 9б). "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 300 МГц): б 1,50 (т, 2Н), 1,74 (т, 1Н), 2,20 (65, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 2,43 (5, 1Н), 2,99 (5, ЗН), 3,10 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 6б,22-6,46 (т, 1Н), 7,25-7,70 (т, 4Н), 8,80-9,00 (т, 1Н).
Сполука 19
(в) - Е -- --
МН М оо
ЗО»СН»
Сполука 19
Піперидинів вихідний матеріал отримували у А5зіпех (а... Використовуючи загальний спосіб, приведений вище для сполуки 11, 0,035 г (19 95) отримували безбарвний порошок сполуки 19. "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 400 МГц): б 7,34 (5 1Н), 7,08 (9, 2Н, 9У-5,6 Гц), 5,88 (5 1Н), 4,86 (т, 1 Н), 4,33 (5, Бг. 1Н), 4,33 (5, Бг. 1Н), 3,28 (5, Бг. 1Н), 3,26 (5, Бг. 1Н), 3,06 (5, ЗН), 2,4-1,4 (т, 4 Н). 19г-ЯМР (СНЗСМ, 400 МГц): 6 -75,97
РХМС ті/ МАНІ" СгоНатБ2М5045 потрібно: 465,47. Отримано 466,03 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 95: 2,09, 100 Фо.
Сполука 20: М-12-І3-(5,6-диметил-7-оксо-4,7-дигідро-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)у-морфолін- 4-карбоніл|-фенілу-метансульфонамід о о о мм
С (о -71110-т М
М М о) Н з-о НН 7-9 Мо
Оу
Сполука 20
Розчиняли проміжну сполуку 19 (77 мг, 0,22 ммоль) у Мен (0,5 мл). Додавали 4Н НСІ у діоксані (Змл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску.
Сушили у високому вакуумі. Змішували 2-метансульфоніламіно-бензойну кислоту (72 мг, 0,335 ммоль) з НАТИ (127 мг, 0,335 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Перемішували впродовж 30 хвилин. Розчиняли 5,6-диметил-2-морфолін-3-іл-4АН-піразоло|1,5-а|піримідин-7-ону гідрохлорид у безводному ДМФА (2мл) та додавали до реакційної суміші. Додавали триєтиламін (92 мкл, 0,66 ммоль) та перемішували впродовж 12 годин. Розводили етилацетатом та промивали 595 водним розчином лимонної кислоти та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали за допомогою силікагелевої колонки СотрШавп (лінійний градієнт від 0-10 95 МеонН у ДХМ). Кінцеве очищення методом Сів препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 20 (41 мг, 42 95).
І"Н ЯМР (СОзО0, 300 МГц): б 7,48-7,28 (т, 4Н), 6,15 (5, 1Н), 5,80 (ре, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,02- 3,68 (т, 5Н), 3,14 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН).
РХМС т/ МАНІ" 446,1
Сполука 21 (цис): о (в)
УДО --я м
М М (Ф) Н га В в) Е МН сс ох (1у-) цис проміжна сполука 23 (1у/-) цис сполука 21
Розчиняли (-/-)-цис-проміжну сполуку 23 у МеОнН (1 мл). Додавали 4Н НСІ у діоксані (З мл) та перемішували впродовж 2 годин. Концентрували при зниженому тиску. Сушили у високому вакуумі. Змішували 5-фтор-2-метансульфоніламіно-бензойну кислоту (63 мг, 0,272 ммоль) з
НАТИ (113 мг, 0,296 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (2 мл) у окремій посудині.
Перемішували впродовж 30 хвилин. Розчиняли зазначений вище продукт, гідрохлорид (89 мг, 0,247 ммоль) у безводному ДМФА (2 мл) та додавали до суміші бензойної кислоти. Додавали триетиламін (103 мкл, 0,741 ммоль) та перемішували впродовж 16 годин. Концентрували при зниженому тиску. Очищали Сів препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 21 у вигляді суміші цис ізомерів (61 мг, 52 9б).
ІН ЯМР (СОзО0, 300 МГц): (жк,-)цис: 6 7,51 (т, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 5,00 (р5, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 3,11 (5, ЗН), 2,38 (т, ЗН), 2,27 (т, 1Н), 2,09 (5, ЗН), 2,04 (т, ЗН), 1,37 (т, 1Н), 0,92 (а, 9У-6,3 Гц, ЗН).
РХМС т/ МАНІ: 476,1
Сполука 22 (транс): 2 (в) 2 о т,
М М 6) н я-о НН -ї-й Е Мн о о (1у/-) транс проміжна сполука 24 (1у/-) трансо-сполука 22
Розчиняли (ч-7-) транс проміжну сполуку 24 у МеОнН (1 мл). Додавали 4Н НС у діоксані (З мл) та перемішували впродовж 2 годин. Концентрували при зниженому тиску. Сушили у високому вакуумі. Змішували 5-фтор-2-метансульфоніламіно-бензойну кислоту (33 мг, 0,143 ммоль) з
НАТИ (59 мг, 0,156 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (2 мл) у окремій посудині.
Перемішували впродовж 30 хвилин. Розчиняли зазначений вище продукт, гідрохлорид (47 мг, 0,13 ммоль) у безводному ДМФА ( 2мл) та додавали до суміші бензойної кислоти. Додавали триетиламін (54 мкл, 0,39 ммоль) та перемішували впродовж 16 годин. Концентрували при зниженому тиску. Очищали Сів препаративною ВЕРХ. На виході отримували як продукт сполуку 22 у вигляді суміші транс ізомерів (46 мг, 74 б).
ІН ЯМР (СОзО0, 300 МГц): (к,-)транс: б 7,49 (т, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 6,12 (т, 1Н), 4,95-4,85 (т, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,11 (5, ЗН), 2,45 (т, 1Н), 2,38 (т, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,73-1,50 (т, ЗН), 1,30 (т, 1Н), 0,99 (а, 9-5,7 Гц, ЗН).
РХМС т/ МАНІ: 476,1
Сполука 23 та Сполука 24. Ізомерично чисті енантіомери рацемічної суміші Сполуки 22
Транс суміш сполуки 22 (38 мг) розділяли за допомогою колонки СпігаІрак АО-Н, елюювали сумішшю гептан//РА (7:3) з одержанням ізомеру (перший пік), Сполука 23 (9,4 мг), а потім ізомеру В (другий пік), Сполука 24 (10,4 мг)
Сполука 25: 5,6-диметил-2-(5)-піперидин-2-іл-4АН-піразоло|1,5-а|піримідин-7-он зе і. О-
М 1. НОСІ - и сор
М Ми в)
Вос 2. НО о МН
МН ЗО»СНз 5О»Ме
Сполука 25
Проміжну сполуку 25 (0,35 г, 1,0 мм) розчиняли у НОАс (20 мл) та концентровану водну НСІ
Зо (2 мл) та перемішували впродовж 2 годин. Розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням незахищеного проміжної сполуки у вигляді масла (0,45 г). Сульфонамід (0,2 г, 0,93 мм) суспендували у ДМФА (2 мл) та додавали піридин (0,3 мл), а потім НАТИ (0,26г, 0,93 мм).
Прозорий розчин перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі. Розчин зазначеної вище проміжної сполуки у ДМФА, потім додавали ОІРЕА (по краплям до досягнення рівня рН » 8) та перемішували впродовж б годин. Препаративна ВЕРХ (0-9595 Месм у воді) давала сполуку 25 у вигляді білого порошку (0,08 Зг, 20 9). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 8,00 (5, 1Н), 7,51 (т, ЗН), 7,30 (т, 1Н), 6,5 (5, 1Н), 6,10 (Бг 5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 2,83 (5, ЗН), 2,59 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 1,99-1,95 (т, 1Н), 1,74-1,60 (т, 4Н).
РХМС т/ (МаНІ" Сг2гНа?М5Оз5 потрібно: 441,55. Отримано 442,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,76, 95 Фо.
Сполука 26 о ра
Се» НМ
НМ вк сек 255: -ї- ц (6) о (6) М М мно я 2.НеЇ МН о ох
Сполука 26
Метансульфонамід О-бензойної кислоти (0,060 г, 0,28 ммоль), НАТИи (0,213 г, 0,56 ммоль), та піридин (68 мкл, 0,84 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (8 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин, щоб активувати кислоту. Коли активація досягала приблизно 80 95 згідно РХ/МС (2 години), додавали піперидинову проміжну сполуку 28 (0,073 г, 0,28 ммоль), разом з ПІРЕА (96 мкл, 0,56 ммоль), розчинену у ДМФА (4 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, контролюючи методом РХ/МС. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад поміщали у ДХМ (100 мл) та промивали водою (5 х 100 мл).
Органічний шар збирали, сушили над Мод5О»5, фільтрували та випарювали. Осад поміщали у
ДХМ та очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з градієнтом від 0 до 10 95
Меон: ДХМ з одержанням сполуки 26 (65 мг, 0,143 ммоль, 51 Об). "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 300 МГц): 6 1,58 (т, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 2,22 (5, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,42 (5, 1Н), 152,44 (5, ЗН), 3,01 (т, 4Н), 3,39 (т, ЗН), 6,20 (5, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 7,25-7,60 (т, 4Н), 8,36 (р5, 1Н).
Сполука 27 но о 9 М - -
М - М Н
Н енс ОН
Сполука 27
НАТИ (170 мг, 0,45 ммоль) додавали до розчину саліцилової кислоти (54 мг, 0,39 ммоль) у
ДМФА (5 мл) та перемішували 15 хвилин. Додавали проміжну сполуку 6 (95 мг, 0,30 ммоль) та триетиламін (124 мкл, 0,89 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі. Суміш вливали у НгО (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл) та сушили над Мд5О». Матеріал у
ТГгФ/Меон/ноо (3:2:1, 5 мл) обробляли ГІОН (250 мг) та перемішували впродовж 2 годин. Суміш окисляли АСОН (рн -2) та суміш вливали у НгО (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл) та сушили над Мд5ЗО»х. Очищення методом 5іО» колонкової хроматографії (40 г 5іО» СотЬШави НР
Соя, 0-10 95 Меон/сСнНесіг), потім методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСмМ/ него, 0,1 95 модифікатор трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 27 (9,4 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 300 МГц) 7,25 (т, 2Н), 6,89 (т, 2Н), 6,11 (Бг 5, 1Н), 2,62 (Бг т, 1Н), 2,39 (5,
ЗН), 2,09 (5, ЗН), 1,94 (т, 1Н), 1,60 (Бг т, 5Н);
РХМС т/ МАНІ" 367;
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -4,430 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 28 но (в)
Н (в)
Е М о -8-- ем | й
М- ЕЇ От -
Он шо я;
М дО М т ще Н
Н Ц , «2 НС й М, о (в)
Сполука 28
НАТИи (137 мг, 0,36 ммоль) додавали до розчину 5-фтор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (73 мг, 0,31 ммоль) у ДМФА (5 мл) та перемішували 15 хвилин. Додавали проміжну сполуку 29 (87 мг вихідного рос-матеріалу, 0,24 ммоль) та триетиламін (100 мкл, 0,72 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі. Суміш вливали у НгО (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл) та сушили над Мд5Ох. Очищення методом 5іО2 колонкової хроматографії (4 г 5ІО» СотріШавзи НР Соїд, 0-10 95 Меон/СНесі»), потім методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/ нео, 0,1 95 модифікатор трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 28 (5,3 мг, 5 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА).
РХМС ті/; МАНІ" 476;
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Него градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання - 3,867 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 29 но (6)
Со р "т Мо Ям -- ----- Го)
М, - М й МН о -
Го
Сполука 29 2-метансульфонамідо-5-метилбензойну кислоту (1,0 г, 4,36 ммоль), НАТИ (1,5 г, 5,2 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (8 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 31 (0,32 г, 1,25 ммоль) та триетиламін (0,17 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 5 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 29. (Вихід 0,56 г, 90 Фо). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,40-7,31 (т, ЗН), 6,72 (5, 1Н), 6,27 (5 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,36 (5, 2Н), 2,10-1,90 (т, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 1,67-1,48 (т, ЗН), 1,08-1,02 (т, 2Н).
РХМС т/ (МаяНІ" СгаНгоМеОз5 потрібно: 468,58. Отримано 468,20 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,92, 98 95.
Проміжна сполука 32 й 2 оно З - Є (в)
М М й (в) сь; 0 (/-) цис
З-метилпіколінову кислоту (10 г, 72,9 ммоль) у ЕН (80 мл) та воді (80 мл) обробляли РІ» (4 г) та поміщали у атмосферу Не» (60 фунтів/кв. дюйм). Суміш енергійно струшували впродовж 18 годин, потім РІО» дегазували вакуумом впродовж 30 хвилин. Суміш фільтрували через целітну пластинку, яку промивали ЕН (З х 50 мл) та Н2гО (З х 80 мл). Розчин концентрували з одержанням (/-) цис-З-метилпіперидин-2-карбонової кислоти, яку використовували без
Зо подальшого очищення.
(47-)-Цис-3-метилпіперидин-2-карбонову кислоту (10,4 г, 72,9 ммоль) у 1,4-діоксані (200 мл) та 1 М Маон (218 мл, 219 ммоль) обробляли СВ2СІ (15,4 мл, 109 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин. Суміш концентрували та суспендували отриману тверду речовину у ЕЮАсС (200 мл), після чого суміш фільтрували. Тверді речовини промивали ЕОАсС (3 х 50 мл) та сушили розчин над Моуа5О»4. Розчин концентрували з одержанням /((/-)-цис-1- (бензилоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти, яку використовували без подальшого очищення. (4/-у Цис-1-(бензилоксикарбоніл)-3-метилпіперидин-2-карбонову кислоту (20,2 г, 72,9 ммоль) у Меон (300 мл) охолоджували до 0 С та обробляли 5ОСІ» (13,3 мл, 182 ммоль). Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували впродовж 18 годин.
Суміш концентрували. Сирий матеріал очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 96 ЕОАсС у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 32. Вихід: 2,6 г, 8 9Уо
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,34 (т, 5Н), 5,18-5,03 (т, 2Н), 4,74 (а, 9-4,8 Гу, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,68 (т, ЗН), 3,91 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,62-1,45 (т, 2Н), 1,33 (т, 1Н), 1,02 (т, ЗН).
РХ/МС (т/г): 291,9 МАНІ"
Проміжна сполука 33. (ТМ5)»,ММа, СНУСМ
М од - т «'2'«т'НтВЯДл т
Ср» о тТгФ, -40С М СМ сь; о (м/-) цис (/-) цис
Розчиняли безводний ацетонітрил (1,4 мл, 26,6 ммоль) у безводному ТГФ (10 мл) та перемішували у атмосфері аргону у бані з сухим льодом/ацетонітрилом (-40 "С). Додавали 1Н натрій біс(триметилсиліл)аміду у ТГФ (17,7 мл, 17,7 ммоль) по краплям впродовж 20 хвилин.
Отриману реакційну суміш перемішували впродовж 1 години при тих же умовах.
Розчиняли суміш ізомерів проміжної сполуки 32 (2,6г, 8,8 ммоль) у безводному ТГФ (10 мл) та перемішували у атмосфері аргону при температурі -78 "С, потім переносили у реакційну суміш по краплям. Реакційну суміш перемішували впродовж б годин у атмосфері аргону при температурі -40 "С. Додавали оцтову кислоту (2 мл, 34,4 ммоль), та повільно нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури. Розводили етилацетатом та промивали 5 95 водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали способом колонкової
Зо хроматографії на силікагелі (лінійний градієнт від 0-30 96 Е(ОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 33 у вигляді суміші ізомерів (1,2 г, 45 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,36 (т, 5Н), 5,15 (т, 2Н), 4,78 (т, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,05-2,90 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,60-1,49 (т, ЗН), 1,08 (т, ЗН).
РХ/МС (т/л): 300,9 МАНІ
Проміжна сполука 34.
МоНА-НОАс з нич МО вн
М СМ ЕЮН І -- ! Ср:
Сь; о МН» (м/-) цис (/-) цис та (17-) транс суміш
Розчиняли суміш ізомерів проміжної сполуки 33 (1,2 г, 4 ммоль) у етанолі (40 мл). Додавали
НОАс (1,8 мл, 32 ммоль), потім гідразин-гідрат (1,2 мл, 16 ммоль). Перемішували при кімнатній температурі впродовж 9 годин. Додавали ще НОАс (1 мл) та гідразин-гідрат (0,6 мл) та перемішували впродовж 20 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім кконцентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (лінійний градієнт від 0-5 96 МеоН у ДХМ) з одержанням суміші обох (-) цис та (17-) транс продуктів проміжної сполуки 34 (0,9 г, 72 95).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,31 (т, 5Н), 5,70-5,50 (т, 1Н), 5,15 (т, ЗН), 4,04 (т, 1Н), 3,05- 2,90 (т, 1Н), 2,39 (т, 1Н), 1,90-1,70 (т, ЗН), 1,58-1,38 (т, ЗН), 1,11-0,79 (т, ЗН).
РХ/МС (ті/зг): 315,1 (МАНІ
Проміжна сполука 35.
в)
НОАс, ЕОН, зрошення М-
М. ух
Ко оо М М
Мн» А ба МН о»
Розчиняли суміш ізомерів проміжної сполуки 34 (0,9 г, 2,86 ммоль) у ЕН (50 мл). Додавали
НОАс (3,3 мл, 57,2 ммоль) та етил-2-метил-ацетоацетат (2,3 мл, 14,3 ммоль). Перемішували із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (лінійний градієнт від 0-10 96 МеОН у ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 35 (діастереометрична суміш цис та транс ізомерів, 1,1 г, 98 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 7,32 (т, 5Н), 5,95-5,82 (т, 1Н), 5,39-5,21 (т, 1Н), 5,16-5,05 (т, 2Н), АТО (т, 1Н), 3,02-2,78 (т, 1Н), 2,36 (т, ЗН), 2,09 (т, ЗН), 2,00-1,75 (т, ЗН), 1,58-1,38 (т, 2Н), 1,16-0,85 (т, ЗН).
РХ/МС (ті/л): 395,1 МАНІ
Сполуки 30 та 31 (в) 9) ММ / че | наяв М М
М, М 2) НАТИ, ДМФА, ТЕА о й
СЬ: Н МН но о дво 5 Оу
МНО ох
Розчиняли суміш ізомерів проміжної сполуки 43 (бензил 2-(5,6-диметил-7-оксо-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат) (50 мг, 0,126 ммоль) у
Меон. Додавали Ра/С та перемішували у атмосфері водню впродовж 2 годин. Фільтрували реакційну суміш через целіт та промивали МеонН. Концентрували при зниженому тиску сушили у високому вакуумі. Додавали при перемішуванні 5-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойна кислота (32 мг, 0,139 ммоль) з НАТИи (63 мг, 0,167 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (500 мкл). Перемішували впродовж 1 години. Розчиняли 5,6-диметил-2-(З-метилпіперидин-2- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он після гідрогенезації у безводному ДМФА (500 мкл) та додавали до реакційної суміші. Додавали триетиламін (384 мкл, 2,75 ммоль) та перемішували впродовж 16 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску.
Очищали сирий матеріал методом Сів препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 30, (9 мг) як першого елюйованого продукту, та сполуки 31 (13 мг) як другого елюйованого матеріалу.
Зо Сполука 30 (перший пік елюювання)
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,38-7,26 (т, ЗН), 7,12 (т, 1Н), 6,12-5,93 (т, 1Н), 3,85-3,40 (т, 2Н), 3,00 (5, ЗН), 3,25-2,80 (т, 1Н), 2,38-2,34 (т, 6Н), 2,09 (т, ЗН), 1,93-1,60 (т, ЗН), 1,26 (т, 2Н), 1,12 (т, 2Н), 0,99-0,87 (т, ЗН).
РХ/МС (ті/): 472,2 МАНІ"
Сполука 31 (другий пік елюювання)
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО00): б 7,37-7,24 (т, ЗН), 6,07 (т, 1Н), 3,09 (в, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,38 (т, 6Н), 2,08 (т, ЗН), 1,86 (т, 2Н), 1,53 (т, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,30 (т, ЗН).
РХ/МС (ті/г): 472.1 МАНІ
Проміжна сполука 36
6) в)
НАТИ, ТЕА, ДМФА
М ж М.
М М
Ге); ще со со
МН» МН»
Змішували 2-аміно-6-метил-бензойну кислоту (24 мг, 0,157 ммоль) з НАТИ (60 мг, 0,157 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (500 мкл). Перемішували впродовж 1 години.
Розчиняли проміжну сполуку 6 ((5)-5,6-диметил-2-(піперидин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он гідрохлорид) (25 мг, 0,078 ммоль) у безводному ДМФА (500 мкл) та додавали до реакційної суміші. Додавали триетиламін (54 мкл, 0,39 ммоль) та перемішували впродовж 16 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням сирої проміжної сполуки 36 (19 мг), який використовували на наступній стадії без очищення.
Сполука 32. (в) (в) М. ! /ЩО), 95, Ме50»-СІ, Піридин М - / - М у се (9) Н мо мно о т
Розчиняли (5)-2-(1-(2-аміно-6-метилбензоїл)піперидин-2-іл)-5,6-диметилпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-он (Проміжна сполука 36) (19 мг, 0,05 ммоль) у безводному піридині (500 мкл) та додавали метансульфоніл-хлорид (4,7 мкл, 0,06 ммоль) та перемішували впродовж 16 годин.
Концентрували при зниженому тиску. Очищали сирий матеріал методом Сів препаративної
ВЕРХ з одержанням сполуки 32. Вихід: 6,9 мг, 19 9о за 2 стадії. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 9,03 (т, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 6,21 (т, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 3,40-3,25 (т, 5Н), 2,44-2,25 (т, 8Н), 2,04-1,97 (т, 4Н), 1,67-1,25 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/): 458,1 МАНІ
Проміжна сполука 37.
Оу Меї, ДМФА аа
МЕ о Ма»СоО»з М о
Вос Вос
Слідували процедурі, описаній для приготування проміжної сполуки 16, але з використанням (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонової кислоти. Вихідна кислота (500 мг, 1,8 ммоль) давала проміжну сполуку 37 (515 мг, 98 95 вихід). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв): б 7,12 (т, 4Н), 5,14-4,77 (т, 1Н), 4,72-4,45 (т, 2Н), 3,65 (т, ЗН), 3,23-3,15 (т, 2Н), 1,53-1,46 (т, 9Н).
Проміжна сполука 38
Оу (тм5)Ммма, СНУСМ Оу
МЕ о тгФ, -4096 М о
Вос Вос
Зо Використовували ту ж процедуру, що і для приготування проміжної сполуки 17, використання проміжної сполуки 37 (515 мг, 1,77 ммоль) давало ціанокетонову проміжну сполуку 38 (419 мг, 79 95 вихід).
РХ/МС (ті/): 299,0 |М-НІ
Проміжна сполука 39.
МоН,-НьО, НОАс ( 7 ще 22 Оу ов
ЕЮН дО
М о М, МН»
Вос Вос
Використовували ту ж процедуру, що і для приготування проміжної сполуки 18. Вихідний матеріал - ціанокетонова проміжна сполука 38 (419 мг, 1,4 ммоль) давала проміжну сполуку 39 (320 мг, 73 95 вихід).
РХ/МС (ті/з): 314,9 МАНІ"
Проміжна сполука 40.
НОАс, ЕЮН, зрошення (Ф)
М. нИТИТинш М. -ї- -ї-
М М х МН я х М
Вос 2 ро Вос Нн (в)
НОЇ у діоксані М. - -63» 7 М
МН
НС Н
Проводили конденсацію проміжної сполуки 39 з кето-ефіром при виконанні процедури, описаної для приготування проміжної сполуки 19, потім продукт робили незахищеним згідно процедури, описаної для проміжної сполуки 6. Вихідний матеріал - амінопіразольна проміжна сполука 39 (320 мг, 1,02 ммоль) давала проміжну сполуку 40 (357 мг, 97 95 вихід).
РХ/МС (ті/зг): 295,1 МАНІ
Сполука 33. о) (в) НАТИ, ДМФА, ТЕА М
М - '---А-- ---і---ї / "М
М
/й | інф) М - мно Ям о о Н
НС Н
МН о МН 02 -О
Змішували 5-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (23 мг, 0,1 ммоль) з НАТИ (46 мг, 0,12 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (500 мкл). Перемішували впродовж 1 години.
Додавали проміжну сполуку 40 (5)-5,6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону гідрохлорид (33 мг, 0,1 ммоль), потім ТЕА (70 мкл, 0,5 ммоль).
Перемішували впродовж 2 годин. Реакційну суміш розводили ацетонітрилом (1 мл) та очищали препаративною ВЕРХ з одержанням зазначеної у назві сполуки 33 (28,5 мг, 46 9о вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,41-6,89 (т, 7Н), 6,10-5,95 (т, 1Н), 5,30-5,18 (т, 1Н), 4,61-4,54 (т, 2Н), 3,52-3,40 (т, 2Н), 3,06-2,99 (т, ЗН), 2,36-2,24 (т, 6Н), 2,00-1,98 (т, ЗН).
РХ/МС (ті/л): 506,1 МАНІ"
Проміжна сполука 41 (в) СІ 1) СЬ2-СЇ, ТЕА
МН - М 2) РОСІ», лутидин М -- М
Б неї й Сьг
Змішували проміжну сполуку 40 (5)-5,6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону гідрохлорид (271 мг, 0,819 ммоль) з безводним ДМФА (З мл). Додавали триетиламін з одержанням рН 9-10. По краплям додавали СбрБ2-СІ (138 мкл, 0,983 ммоль), потім перемішували впродовж 2 годин. Розводили етилацетатом та промивали
Зо насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 925 Меон в ДХМ) з одержанням СВА захищеного піримідинону (277 мг). РХ/МС (Ітп/з2): 4291 МАНІ
Розчиняли матеріал у 2,б-лютидині (5мл). Додавали РОСІз (118 мкл, 1,29 ммоль) та перемішували при 120 "С у атмосфері Аг(г) впродовж 30 хвилин. Додавали ще 2,6б-лютидину (5 мл) та РОСІз (х5) та перемішували при 120"С у атмосфері Аг(г) впродовж 60 хвилин.
Концентрували при зниженому тиску, очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 41 (190 мг, 52 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 7,41-7,13 (т, 9Н), 6,00-5,70 (т, 1Н), 5,30-5,18 (т, 2Н), 5,10-4,60 (т, 2Н), 3,55-3,25 (т, 2Н), 2,60 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН).
РХ/МС (ті/): 447 1 МАНІ
Сполука 34 1) НЮМе», ТГФ що сі М 2) Ра/С, Н», М м ху ------ ТМ й:
М п м я 3) НАТИ, ДМФА, ТЕА М дщ- М сь? но щ т
МН і -0
МН о ох -5 о
Розчиняли проміжну сполуку 41 (5)-бензил-3-(7-хлор-5,6-диметилпіразоло(|1,5-а|піримідин-2- іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-карбоксилат (45 мг, 0,1 ммоль) у 2М диметиламіні у ТГФф (5 мл).
Перемішували впродовж 8 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли отриманий матеріал у МеонН, додавали Ра/С та перемішували у атмосфері Наг(г) впродовж 16 годин.
Фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску. Змішували 5-метил-2- (метилсульфонамідо)-бензойну кислоту (25 мг, 0,11 ммоль) з НАТИ (46 мг, 0,12 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА ( 2 мл). Перемішували впродовж 1 години. Розчиняли продукт гідрогенезації у безводному ДМФА (1,5 мл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (42 мкл, 0,3 ммоль). Перемішували впродовж 2 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 34 (14,9 мг, 23 Фо вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,39-6,89 (т, 7Н), 6,49-6,11 (т, 1Н), 6,30-5,44 (т, 1Н), 5,17-4,54 (т, 2Н), 3,65-3,45 (т, 2Н), 3,39 (5, ЗН), 3,34 (5, ЗН), 3,02-2,91 (т, ЗН), 2,54-2,50 (т, ЗН), 2,38-2,25 (т, 6Н).
РХ/МС (ті/г): 533,2 МАНІ
Зо Сполука 35 1) РО/С, НО
Л-м ех 2) НАТИ, ДМФА, ТЕА М -
М - М но (в) " сь: о чн
Мн о дво -87 ох ох
Розчиняли проміжну сполуку 41 (5)-бензил-3-(7-хлор-5,6-диметилпіразоло(|1,5-а|піримідин-2- іл)-3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)-карбоксилат (70 мг, 0,15 ммоль) у ТГФ/МеоН (2 мл: 2 мл).
Додавали ТЕА (44 мкл, 0,31 ммоль) та Ра/С та перемішували у атмосфері На(г) впродовж 4 годин. Фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску. Змішували 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (39 мг, 0,171 ммоль) з НАТИ (71 мг, 0,6 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Перемішували впродовж 1 години. Розчиняли продукт гідрогенізації у безводному ДМФА (2 мл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (130 мкл, 0,93 ммоль). Перемішували впродовж 16 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 35 (32,5 мг, 36 Фо вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,81-8,58 (т, 1Н), 7,60-6,83 (т, 7Н), 6,39 (т, 1Н), 5,34-5,17 (т, 1Н), 4,41 (5, 1Н), 3,50-3,34 (т, 2Н), 3,03-2,94 (т, ЗН), 2,47-2,45 (т, ЗН), 2,38-2,34 (т, ЗН), 2,24- 2,23 (т, ЗН).
РХ/МС (ті/): 490,1 МАНІ"
Проміжна сполука 42. (8) СІ
Моя Мо
Сьг Н Сьг
Розчиняли бензил 2-(5,6-диметил-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-2-іл)-3- метилпіперидин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 35) (200 мг, 0,51 ммоль) у 2,6-лютидині (1 мл). Додавали РОСІз (93 мкл, 1,01 ммоль) та перемішували при 120 С у атмосфері Аг(г) впродовж З годин. Концентрували при зниженому тиску, очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 42 (суміш (ї/-) цис та (ж/-) транс ізомерів, 158 мг, 74 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0б): б 7,32-7,20 (т, 5Н), 6,40 (в, 1Н), 5,45-5,32 (т, 1Н), 5,18 (в, 2Н), 4,15-4,05 (т, 1Н), 3,10-3,15 (т, 1Н), 2,59 (5, ЗН), 2,44 (5, ЗН), 1,90-1,40 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 0,85 (т, 1Н).
РХ/МС (ті/): 413,2 (МАНІ
Сполука 36 1) РЯИ/С, Н щ --
С Же 2) НАТІ, ДМФА, ТЕА М о М
М д- М но
СЬЇ: о МН (Ф) 2-87
МН Оу х -0 23 ох
Сполука 36
Розчиняли проміжну сполуку 42 (бензил-2-(7-хлор-5,6-диметилпіразолої|1,5-а|піримідин-2-іл)-
З-метил-піперидин-1-карбоксилат) (52 мг, 0,126 ммоль) у Мен (2 мл). Додавали ТЕА (35 мкл, 0,278 ммоль) та Ра/С та перемішували у атмосфері На(г) впродовж 1 години. Фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску. Змішували 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (32 мг, 0,139 ммоль) з НАТИ (63 мг, 0,167 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (1 мл). Перемішували впродовж 1 години. Розчиняли продукт гідрогенізації у безводному ДМФА (1 мл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (58 мкл, 0,417 ммоль). Перемішували впродовж 16 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували
Зо при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням ((ж/-) суміші одного діастереоізомеру зазначеної у назві сполуки 36 (25,2 мг, 35 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,95-8,70 (т, 1Н), 7,55-7,25 (т, ЗН), 6,51 (т, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 2,91 (т, ЗН), 2,72 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 1,90-1,50 (т, ЗН), 1,32 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/): 456,2 МАНІ
Сполука 37 та 38.
(6) 6) 6)
М д- М хіральна колонка М д--О М М д- М (е) н п в) н в) Н о о о
Сполуку 30 (6,7 мг) розділяли, використовуючи колонку СпігаІрак ІС з МЕОНЕЮЮН (1:1) як рухомої фази з одержанням зазначеної у назві сполуки 37 як першої елюйованої сполуки та сполуки 38 як другої елюйованої сполуки (по 2,5 мг кожна).
Проміжна сполука 43 в)
ІК по М с ле 00 -ло -
М, Мн. М, МІ
Вос ксилен Бос Н
Розчиняли проміжну сполуку 4 (266 мг, 1 ммоль) у ксилені (5 мл). Додавали етил- ацетоацетат (140 мкл, 1,1 ммоль) та перемішували при 140 "С впродовж 1,5 годин. Додавали ще етил-ацетоацетат (50 мкл) та перемішували при 140 "С впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску, очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 55 Меон у ЕЮАс) з одержанням проміжної сполуки 43 (145 мг, 44 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 5,75 (5, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 5,30 (р5, 1Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 1,68 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,40-1,25 (т, 11Н).
РХ/МС (ті/г): 332,9 МАНІ
Проміжна сполука 44 (8) СІ
МОм Мо я7емя
Вос Н Вос
Розчиняли проміжну сполуку 43 (5)-трет-бутил-2-(5-метил-7-оксо-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-2-ілупіперидин-1-карбоксилат (145 мг, 0,436 ммоль) у 2,6б-лутидині (0,5 мл).
Додавали РОСІз (80 мкл, 0,872 ммоль) та перемішували при 120 "С впродовж 1 години.
Концентрували при зниженому тиску, очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 96 ЕОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 44 (5 мг, З Фо вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОз300): 6 7,10 (5, 1Н), 6,42 (5, 1Н), 5,57 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,56 (5, ЗН), 2,48 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,64 (т, 2Н), 1,52-1,47 (т, 11).
РХ/МС (ті/л): 351,0 (МАНІ
Сполука 39 1) НММе», ТГФ ЗМ с! 2) НС у діоксані М.М /й ря
С А З) НАТи, ДМФА, ТЕА М М
М М (Ф)
Вос но т - ум х -0 2-87
МН о о
Розчиняли проміжну сполуку 44 (5)-трет-бутил-2-(7-хлор-5-метилпіразоло(1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилат (5 мг, 0,014 ммоль) у 2М диметиламіні у ТГФф (5 мл). Перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли отриманий матеріал у
КОДАс та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у 4Н
НС у діоксані (1 мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску, сушили у високому вакуумі. Змішували 5-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (4,3 мг, 0,019 ммоль) з НАТИ (7,4 мг, 0,0196 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (200 мкл).
Перемішували впродовж 1 години. Розчиняли продукт де-трет-бутоксикарбоніл у безводному
ДМФА (300 мкл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (10 мкл, 0,07 ммоль).
Перемішували впродовж 2 годин. Розводили МеОН та очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 39 (6,2 мг, 76 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,34-7,20 (т, ЗН), 6,50-6,10 (т, 1Н), 6,33 (5, 1Н), 3,75 (р, 6Н), 3,55-3,20 (т, 1Н), 9,00 (5, ЗН), 2,54 (5, ЗН), 2,50-2,05 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН), 1,80-1,60 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/з): 471,2 (МАНІ
Проміжна сполука 45
С52.СОз, ДМФА -ї- -їі-
М, МН» - М, Мм'о
Вос ЕО СОБІ: Вос Н
Розчиняли проміжну сполуку 4 (10г, 37,5 ммоль) у безводному ДМФА (60 мл). Додавали етил 3-етокси-2-бутеноат (11 г, 67,5 ммоль) та карбонат цезію (18 г, 56,3 ммоль). Перемішували при 110"С впродовж 48 годин. Охолоджували до кімнатної температури. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім кконцентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 96 ЕЮАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 45 (9,55 г, 77 9о вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 5 5,86 (5, 1Н), 5,73 (в, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,36 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,58-1,45 (т, 11).
РХ/МС (ті/зг): 333,1 МАНІ
Проміжна сполука 46
Мо ЄЯбУмЗО 02) СЬ-Сї, ТЕА Мом Зо зо Вос н СЬ: Нн
Розчиняли проміжну сполуку 45 ((5)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат) (1,68 г, 5 ммоль) у 4Н НСЇ у діоксані (5 мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску сушили у високому вакуумі з одержанням твердої речовини, яку потім змішували з ТГФ (10 мл) та ТЕА (2,1 мл, 15 ммоль). По краплям додавали СбБ2-СІ (739 мкл, 5,25 ммоль). Перемішували впродовж 1 години.
Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-80 96 Е(ОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 46 (929 мг, 51 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 7.31 (т, 5Н), 5,85 (5, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 5,20-5,10 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,50 (5, ЗН), 2,34 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,63-1,51 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/зг): 367,2 МАНІ
Проміжна сполука 47 ль, М ХК РОСЬ, толуди ль М. А
Кто -тте
СВх н сах
Змішували проміжну сполуку 46 ((5)-бензил-2-(7-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат) (848 мг, 2,3 ммоль) з толуолом (7 мл). Додавали
РОСІ»з (635 мкл, 6,94 ммоль) та перемішували при 110 "С впродовж 1,5 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли етилацетатом та промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску.
Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-30 95 ЕТОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 47 (425 мг, 48 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.29 (т, 5Н), 6,88 (5, 1Н), 6,40 (5, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 5,21-5,10 (т, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,68 (5, ЗН), 2,41 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,67-1,49 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/): 385,0 МАНІ
Сполука 40
НОЇ нм »-он кове (СУ ФК ве» я
МОМ Зо 0 3)НАТО, ДМФА, ТЕА о І
Сь: он но сі МН в) й о з (жо 237 ох
Розчиняли проміжну сполуку 47 ((5)-бензил-2-(5-хлор-7-метилпіразоло(1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилат) (43 мг, 0,109 ммоль) у ДМФА (500 мкл). Додавали 3- гідроксиацетидин хлориду водню (120 мг, 1,09 ммоль) та ТЕА (304 мкл, 2,18 ммоль).
Перемішували при 70"С впродовж 2 годин. Охолоджували до кімнатної температури.
Розчиняли етилацетатом та промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли матеріал у МЕеОН, додавали Ра/С та перемішували у атмосфері На(г) впродовж 1 години. Фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску.
Змішували 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (28 мг, 0,109 ммоль) з НАТИ (42 мг, 0,109 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (300 мкл). Перемішували впродовж 1 години. Розчиняли продукт гідрогенізації у безводному ДМФА (300 мкл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (30 мкл, 0,218 ммоль). Перемішували впродовж 12 годин.
Розводили ацетонітрилом та очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 40 (22 мг, 32 9о вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,49 (т, ЗН), 6,26 (т, 1Н), 6,08 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,57 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,47-3,34 (т, 2Н), 3,01 (т, 4Н), 2,76 (5, ЗН), 2,40-2,05 (т, 2Н), 1,73-1,50 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/): 519,2 (МАНІ
Зо Сполука 41 ох
Мом м в)
СІ Мо о
Слідували процедурі, описаній для приготування сполуки 40 (4,6 мг) та проміжної сполуки 47, з тією різницею, що замінювали диметиламін на гідроксил-ацетидин.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,53-7,40 (т, ЗН), 6,40 (т, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 3,45 (т, 1Н), 3,15 (5, 6Н), 2,98 (т, ЗН), 2,70 (5, ЗН), 2,35-2,20 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,71-1,55 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/): 491,2 (МАНІ
Проміжна сполука 48
-ї- -ї--
М м" Зо дхм М М От
Вос н Вос
Розчиняли проміжну сполуку 46 (5)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль) у безводному ДХМ (З мл) та при
ОС у атмосфері азоту. Додавали піридин (121 мкл, 1,5 ммоль). По краплям додавали сульфоновий ангідрид трифторметану (76 мкл, 0,45 ммоль). Нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 годин. Додавали ще піридину (300 мкл) та ТО (76 мкл). Перемішували впродовж 2 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли етилацетатом та промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім кконцентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 96 ЕОАс в гексанах) з одержанням проміжної сполуки 48 (97 мг, 70 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 6,85 (5, 1Н), 6,51 (в, 1Н), 5,59 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,82 (5, ЗН), 2,48 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,65 (т, 2Н), 1,55-1,45 (т, 11Н).
РХ/МС (ті/з): 365,1 МАНІ
Проміжна сполука 49 о, -2 С
Момот ; пн пе
Вос то Вос
Розчиняли (5)-трет-бутил-2-(7-метил-5-(трифторметилсульфонілокси)піразоло|1,5-а піримідин-2-іл)піперидин-1-карбоксилат) (46 мг, 0,1 ммоль) у ТГФ (Імл). Додавали ацетидин (68 мкл, 1 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Охолоджували до кімнатної температури. Розчиняли етилацетатом та промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску.
Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-60 95 ЕТОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 49 (29 мг, 78 Фо вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 5,96 (5, 1Н), 5,84 (5, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,15-4,11 (т, 4Н), 4,01 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 2,45-2,38 (т, ЗН), 1,81 (т, 1Н), 1,62 (т, 2Н), 1,53-1,45 (т, 11Н).
РХ/МС (ті/зг): 372,2 МАНІ
Сполука 42 1) НС у діоксані се м ох М д- р ри 2) НАТИ, ДМФА, ТЕА М 7
М ММ о
Вос ші но о СІ МН х -0 257 ну оту х -0 2-37
ОТ
Розчиняли проміжну сполуку (5)-трет-бутил-2-(5-(ацетидин-1-іл)-7-метилпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоксил (Проміжна сполука 49) (29 мг, 0,078 ммоль) у 4Н НСІ у діоксані (1 мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску.
Додавали при перемішуванні 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (20 мг, 0,082 ммоль) з НАТИ (36 мг, 0,094 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (1 мл). Перемішували впродовж 1,5 годин. Розчиняли зазначений вище амін у безводному ДМФА (1 мл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (44 мкл, 0,312 ммоль). Перемішували впродовж 12 годин.
Розводили етилацетатом та промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 42 (24 мг, 61 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,52 (т, ЗН), 6,15-5,92 (т, 2Н), 4,90-4,58 (т, 1Н), 4,17-4,13 (т,
АН), 3,42 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,81 (5, ЗН), 2,67 (5, ЗН), 2,35-2,20 (т, 2Н), 2,05 (т, 1Н), 1,75-1,50 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/л): 503,3 |МАНІ
Проміжна сполука 51
М Ммаогї, ЕН М -- -ї- и пе нн дня
Вос мМ- Вос н / о
Змішували проміжну сполуку 4 (1,33 г, 5 ммоль) з диметил-урацилом (771 мг, 5,5 ммоль) у безводному ЕН (12 мл). Додавали ЗМ етоксиду натрію у етанолі (5,83 мл, 17,5 ммоль).
Перемішували при 90"С впродовж З годин. Охолоджували до кімнатної температури.
Розводили етилацетатом та промивали двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-60 96 ЕЮАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 51 (1,27 г, 80 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 678,29 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 5,78 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,70 (5, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 2,89 (т, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,54-1,45 (т, 11Н).
РХ/МС (ті/л): 319,0 МАНІ
Проміжна сполука 52 сс 1) НОЇ у діоксані с -- -ї-
М МО 2)СЬ2-СЇ, ТЕА М, І МФ)
Вос Нн Сь: Н
Розчиняли проміжну сполуку 51 ((5)-трет-бутил-2-(5-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат) (1,35г, 4,27 ммоль) у 4Н НСЇ у діоксані (10 мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску, сушили у високому вакуумі. Змішували з ТГФф (20 мл) та ТЕА (1,8 мл, 12,8 ммоль). По краплям додавали Сб2-СІ (630 мкл, 4,48 ммоль). Перемішували впродовж 2 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини, яку потім суспендували в суміші
ДХМ/гексани (4 мл: 80 мл). Збирали тверду речовину та сушили у високому вакуумі з одержанням проміжної сполуки 52 (1,25г, 83 95 вихід).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,29 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7.33 (т, 5Н), 5,98 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,71 (5, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 5,20-5,11 (т, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,67- 1,47 (т, 4Н).
Проміжна сполука 53. -ї- -ї-
М Мо дхм М МУ сот
СЬ: Н СЬ:
Розчин проміжної сполуки 52 ((5)-бензил-2-(5-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилат) (462 мг, 1,31 ммоль) у безводному ДХМ (10 мл) перемішували у атмосфері азоту. Додавали піридин (530 мкл, 6,55 ммоль). Додавали сульфоновий ангідрид трифторметану (441 мкл, 2662 ммоль) по краплям. Перемішували впродовж 1,5 годин.
Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли етилацетатом та промивали 595 водним розчином лимонної кислоти та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску.
Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-2095 ЕТОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 53 (577 мг, 90 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 9,03 (а, 9-76 Гц, 1Н), 7.31 (т, 5Н), 6,90 (а, 9У-7,2 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 5,66 (т, 1Н), 5,22-5,12 (т, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,68- 1,48 (т, 4Н).
Проміжна сполука 54 со-аз,-5.003
МО теуЯ оті пив па
Сг те Св ші
Розчиняли проміжну сполуку 53 ((5)-бензил-2-(5-(трифторметил- сульфонілокси)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)піперидин-1-карбоксилат) (115 мг, 0,237 ммоль) у
ТГФ (Імл). Додавали ацетидин (161 мкл, 2,37 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Охолоджували до кімнатної температури. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 54 (78 мг, 84 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,31 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7.31 (т, 5Н), 6,12 (й, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 5,53 (т, 1Н), 5,16 (т, 2Н), 4,19-4,15 (т, 4Н), 4,09 (т, 2Н), 3,03 (т, 1Н), 2,48-2,40 (т, 2Н), 2,35 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,64-1,49 (т, АН).
РХ/МС (ті/г): 392,3 МАНІ
Сполука 43
Мо мим 2) НАТІ, ДМФА, ТЕА о М "7
СЬь:: І но в) СІ МН о о с-й т х ох
Розчиняли проміжну сполуку 54 ((5)-бензил-2-(5-(ацетидин-1-іл)піразоло|(1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилат) (78 мг) у МеОнН, додавали Ра/С та перемішували у атмосфері На(г) впродовж 1 години. Фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску.
Змішували 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (51 мг, 0,205 ммоль) з НАТИ (78 мг, 0,205 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (1 мл). Перемішували впродовж 1 години.
Розчиняли продукт гідрогенізації у безводному ДМФА (1 мл) та додавали до реакційної суміші.
Додавали ТЕА (52 мкл, 0,374 ммоль). Перемішували впродовж 16 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 43 (49 мг, 54 9о вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,75-8,45 (т, 1Н), 7,68-7,43 (т, ЗН), 6,20-6,12 (т, 2Н), 6,02-5,95 (т, 1Н), 4,90-4,50 (т, 1Н), 4,21-4,17 (т, 4Н), 3,30-3,18 (т, 1Н), 2,98-2,94 (т, ЗН), 2,49-2,25 (т,
ЗН), 2,05 (т, 1Н), 1,78-1,45 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/): 489,2 МАНІ"
Зо Сполука 44 он її ку ї но Є вн и | М-ю'зх Не ми і! -щ
СУ ше, й ск: й й шк й та тер Т1МаНССЬ их Я-в7 й р зві тгФ -« мав вич
Сінн АМН п- ді ш
ТИ ше дя ах шо с- А-мМн
Ж Оио ди
Розчиняли проміжну сполуку 56 ((5)-М-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоніл)уфеніл)уметансульфонамід) (50 мг, 0,1 ммоль) у ТГФ (1,5 мл). Додавали гідроксипіперидин (10 мг, 0,1 ммоль) та бікарбонат натрію (10 мг, 0,12 ммоль). Перемішували впродовж 1,5 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у ТГФ (2 мл). Додавали ацетидин (68 мкл, 1 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Концентрували при зниженому тиску.
Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 44 (28 мг, 48 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,50-7,40 (т, ЗН), 6,18-5,95 (т, 1Н), 5,25 (в, 1Н), 425-415 (т, 6Н), 3,93 (т, 1Н), 3,56-3,40 (т, ЗН), 3,04 (т, ЗН), 2,51 (т, 2Н), 2,40-2,05 (т, 4Н), 1,78-1,60 (т,
АН).
РХ/МС (т/): 588,3 МАНІ
Сполука 45
М
Ї в М МН й ) ос-
С ше
М д- М СІ 1) Мансоз (07-
Ге) --тх т т шжеяДй -ш- 2) ТгФ ав вх
СІ МН о т (в) г 2-87 о МН с МН о
З) НОЇ, діоксан ох
Розчиняли проміжну сполуку 56 ((5)-М-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоніл)/феніл)уметансульфонамід) (50 мг, 0,1 ммоль) у ТГФф (1,5 мл). Додавали рос-піперазин (17 мг, 0,1 ммоль) та бікарбонат натрію (10 мг, 0,12 ммоль). Перемішували впродовж 2 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у ТГФ (1,5 мл). Додавали ацетидин (68 мкл, 1 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2,5 годин. Концентрували при зниженому тиску.
Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у 4Н НС у діоксані (2мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 45 (26,9 мг, 44 Фо вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОз3О0): б 7,50-7,40 (т, ЗН), 6,28-6,04 (т, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,42 (т, 4Н), 4,15 (т, 4Н), 3,75 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,50 (5, АН), 3,04 (5, ЗН), 2,58 (т, 2Н), 2,38- 2,09 (т, 2Н), 1,75-1,60 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/зг): 573,3 МАНІ
Зо Проміжна сполука 55 1) РОСІ», діоксан , Мем в СА-Я / -
Фі 2) НАТИ, ДМФА, ТЕА М са
М, Шо) (о)
Вос Нн ік о сі МН 57
СІ мо ох о
Змішували проміжну сполуку 45 (5)-трет-бутил-2-(7-метил-5-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-2-іл)/піперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль) з РОСІіз (1 мл) та перемішували при 110 "С впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у ацетонітрилі та додавали невелику кількість МеоН. Перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин. Збирали тверду речовину та сушили у високому вакуумі.
Змішували 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (47 мг, 0,187 ммоль) з НАТИ (71 мг, 0,187 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (1 мл). Перемішували впродовж 1 години.
Розчиняли амін хлориду водню (49 мг, 0,17 ммоль) у безводному ДМФА (1 мл) та додавали до реакційної суміші. Додавали ТЕА (71 мкл, 0,51 ммоль). Перемішували впродовж 16 годин.
Розводили етилацетатом та двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію.
Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕЮОАс у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 55 (57 мг, 39 9о вихід).
РХ/МС (ті/): 482,2 МАНІ"
Сполука 46
М. М. се спе -- р --- з ь я я ь -- -5 ря
М М' с Н М М І;
СІ ке; СІ мо о о
Розчиняли проміжну сполуку 55 (5)-М-(4-хлор-2-(2-(5-хлор-7-метилпіразоло|1,5-а|піримідин- 2-іл)піперидин-1-карбоніл)уфенілуметансульфонамід (19 мг, 0,039 ммоль) у ТГФфФ (1,5мл).
Додавали піролідин (33 мкл, 0,39 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2 годин.
Концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 46 (13,9 мг, 56 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,49 (т, ЗН), 6,56 (в, 1Н), 6,35-6,10 (т, 1Н), 3,71 (т, 4Н), 3,50- 5,35 (т, 2Н), 3,02 (в, ЗН), 2,81 (5, ЗН), 2,38-2,09 (т, 6Н), 1,74-1,56 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/зг): 517,3 (МАНІ
Сполука 47
Мом фа
Ге) Е
СІ мо о
Використовували процедури, описані для синтезу сполуки 46, але замість піролідину використовували фтор-ацетидин з одержанням сполуки 47 (13,9 мг, 56 Об).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,50 (т, ЗН), 6,27 (5, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 5,60-5,46 (т, 1Н), 4,65 (т, 2Н), 4,42 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,30 (5, ЗН), 3,04 (в, ЗН), 2,77 (в, ЗН), 2,40-2,05 (т, 2Н), 1,76- 1,55 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/зг): 521,2 МАНІ"
Сполука 48 ами пат (е) (Фе МН он 87 оту
Використовували процедури, описані для синтезу сполуки 46, але замість піролідину використовували (К)-гідрокси-піролідин з одержанням сполуки 48 (6,5 мг, 26 Об).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,50 (т, ЗН), 6,55 (в, 1Н), 6,30-6,10 (т, 1Н), 4,64 (т, 2Н), 3,81- 3,45 (т, 6Н), 3,02 (5, ЗН), 2,81 (5, ЗН), 2,40-2,05 (т, 4Н), 1,76-1,55 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/лг): 533,3 |МАНІ
Сполука 49 неї нм »-он 1) ОІРЕА, ТГФ М. увесі С-
Л-м ху 2) РО/С, Н5о М дО М М
ВО ектанцим о ц
М М'ОТЕ 3) НАТУ, ДМФА, ТЕА ОН сь: но сі МН о в) ох
СІ Мвго о
Розчиняли проміжну сполуку 53 ((5)-бензил-2-(5-(трифторметил- сульфонілокси)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-2-іл)піперидин-1-карбоксилат) (57,7 мг, 0,118 ммоль) у
ТГФ (1 мл). Додавали 3З-гідрокси-ацетидин НОСІ (129 мг, 1,18 ммоль) та ОІРЕА (247 мкл, 1,42 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Охолоджували до кімнатної температури.
Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у МеОнН, додавали
Ра/С та перемішували у атмосфері Но(г) впродовж 1 години. Фільтрували через целіт та концентрували при зниженому тиску.
Змішували 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (32 мг, 0,13 ммоль) з НАТИ (49 мг, 0,13 ммоль) та розчиняли у безводному ДМФА (1 мл). Перемішували впродовж 1 години.
Розчиняли продукт гідрогенізації у безводному ДМФА (1 мл) та додавали до реакційної суміші.
Додавали ТЕА (41 мкл, 0,295 ммоль). Перемішували впродовж 2 годин. Розводили етилацетатом та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію та насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушили органічний екстракт над безводним сульфатом натрію, потім концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 49 (35 мг, 48 95 вихід).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,85-8,50 (т, 1Н), 7,66-7,43 (т, ЗН), 6,30 (т, 1Н), 6,18-6,12 (т, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 3,35-3,22 (т, 2Н), 2,96 (5, ЗН), 2,42 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,76-1,45 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/л): 505,2 МАНІ"
Сполука 50
Н со
М
М. о
МОм (в) ( (Фін!
СІ МН о -З о
Використовували процедури, описані для синтезу сполуки 45, але із заміною відповідних реагентів, з одержанням сполуки 50 (11 мг, 35 Об).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,50-7,40 (т, ЗН), 6,28-6,04 (т, 2Н), 5,50 (5, 1Н), 4,62 (т, 2Н), 4,14 (т, 6Н), 3,74 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,51 (5, 4Н), 3,04 (5, ЗН), 2,38-2,09 (т, 2Н), 1,75-1,60 (т, 4Н).
Зо РХ/МС (ті/): 589,2 МАНІ
Сполука 51
М. 0-2 ами акт в)
СІ МН он що о
Використовували процедури, описані для синтезу сполуки 49, брали як вихідну проміжну сполуку 53, але з використанням підходящого (К)-гідроксил-піролідину, отримували сполуку 51 (29 мг, 46 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,92-8,60 (т, 1Н), 7,67-7,44 (т, ЗН), 6,59 (т, 1Н), 6,25-6,14 (т, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 3,81 (т, ЗН), 3,66 (т, 1Н), 3,35-3,24 (т, 2Н), 2,97 (5, ЗН), 2,42 (т, 1Н), 2,24-2,04 (т, ЗН), 1,77-1,45 (т, АН).
РХ/МС (ті/): 519,2 (МАНІ
Сполука 52 -- й - р
М Ме МН М ММ о 1) тГгФ те)
Мне
СІ МН о 2) НОЇ, діоксан (Фі МН о 2-3 7-3 ох ох
Розчиняли проміжну сполуку 55 (5)-М-(4-хлор-2-(2-(5-хлор-7-метилпіразоло|1,5-а|піримідин- 2-іл)піперидин-1-карбоніл/уфеніл)метансульфонамід (10 мг, 0,021 ммоль) у ТГФ (2 мл). Додавали 3-М-Вос-аміно-ацетидин (36 мг, 0,21 ммоль). Перемішували при 70 "С впродовж 2 годин.
Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у 4Н НС у діоксані (2мл) та перемішували впродовж 1 години. Концентрували при зниженому тиску. Очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 52 (10 мг, 75 95 вихід).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,51 (т, ЗН), 6,19 (в, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 4,55 (т, ЗН), 4,27-4,20 (т, ЗН), 3,40 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,38-2,05 (т, 2Н), 1,72-1,56 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/з): 518,3 (МАНІ
Сполука 53.
М. 0-2 ша ат (в)
Мне
СІ Мо
Оу
Використовували ті ж процедури, що і для приготування сполуки 46 з одержанням сполуки 53 (36 мг, 58 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,90-8,58 (т, 1Н), 7,67-7,44 (т, ЗН), 6,25 (т, 1Н), 6,11 (т, 1Н), 453 (т, 2Н), 4,27 (т, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,22 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,38-2,30 (т, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 1,75-1,45 (т, 4Н).
РХ/МС (ті/г): 504,2 |М--НІ-
Сполука 54.
Со
М
М. ох -ї-
М М см (о) он
СІ Мо о
Використовували ті ж процедури, що і для приготування сполуки 44 з одержанням сполуки 54 (6 мг, 17 95).
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,49 (т, ЗН), 6,28-6,04 (т, 1Н), 5,50 (в, 1Н), 4,80 (т, 2Н), 4,55 (т, 4Н), 4,14 (т, ЗН), 3,70-3,45 (т, 6Н), 3,04 (5, ЗН), 9,00 (5, ЗН), 2,38-2,09 (т, 2Н), 1,75-1,60 (т,
АН).
РХ/МС (т/): 603,3 МАНІ
Сполука 55
ТЗ тм
М. о
МОм (в; он
СІ дике; о
Використовували ті ж процедури, що і для приготування сполуки 44 з одержанням сполуки 55 (1,1 мг, 4 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7,50-7,40 (т, ЗН), 6,08-5,85 (т, 1Н), 5,25 (5, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,15-3,95 (т, 2Н), 3,688 (т, ЗН), 3,11 (5, ЗН), 2,91-2,70 (т, 5Н), 2,45-2,25 (т, 7Н), 2,05 (т, 1Н), 1,75-1,60 (т, АН).
РХ/МС (ті/л): 605,3 МАНІ
Проміжна сполука 56
СІ
Ї Оо--х
М- -- й - и о
МН М сеї Н
СІ Мо
Оу
До суспензії (5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти) (0,7 г, 2,8 мм) у ДХМ (6 мл) додавали оксалілхлорид (2 М у ДХМ, 6 мл, 12 мм) та ДМФА (5 мікролітрів) та перемішували впродовж З годин при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли під вакуумом та розчиняли осад у ДХМ (20 мл). При охолодженні на льодяній бані, додавали амінну проміжну сполуку 64 (0,78 г, 2,54 мм) та ЕТзМ (0,55 г) та перемішували впродовж 10 хвилин, потім 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили ДХМ (100 мл) та промивали Зх водою. Леткі речовини видаляли та очищали осад на силікагелі (гексан/ АСОЕЦ-1/1). Продукт, проміжну сполуку 56, отримували у вигляді безбарвного масла 7595 чистоти та використовували без подальшого очищення на наступній стадії.
Сполука 56 он сі о
Йем й: Ї
М - - Л-м й
М' СІ з» рІш (0); М М З
Н т
СІ М Нн х -0 / -З СІ М о Х 57 ох
Проміжну сполуку 56 (0,033г, 0,065 мм) перемішували з З-гідроксиацетидином (0,0071 г, 0,065 мм) та Мансо:з (0,1 мл, водний насичений) у МесМ (4 мл) впродовж 2 годин. Додавали додатковий З-гідроксиацетидин (0,0071г, 0,065 мм) та нагрівали розчин до 50 "С впродовж 1 години. Потім додавали ацетидин (0,5 мл) та перемішували розчин впродовж 1 години при температурі до 70 "С. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у НО з градієнтом від 5 9о до 95 90) з одержанням сполуки 56 (14 мг, 39 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,8 (5, Бг., 1Н), 7,52-7,42 (т, ЗН), 6,05 (в, Бг., 2Н), 4,73 (5, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,24 (т, ЗН), 3,03 (в, 1Н), 2,9-2,05 (т, 9Н), 1,96 (т, 4Н), 1,71 (в, Бг., 2Н), 1,60 (5, Бг., 2Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзоСІМ7045 потрібно: 559,18. Отримано 560,23 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,24, 98 Фо.
Сполука 57 он
СІ ( і
Мем 7 Ї - - Й-м хх
М МС з» ше (в) М М М
Н в)
СІ М Н х 70 / ох СІ М 70 -З ох
Проміжну сполуку 56 (0,030 г, 0,059 мм) перемішували з З3-гідроксипіролідином (0,0051 г, 0,065 мм) та Мансоз (0,2 мл, водний насичений) у МесмМ (4 мл) впродовж 2 годин. Додатковий
З-гідроксиацетидин (0,0051 г, 0,065 мм) додавали та нагрівали розчин до 50 "С впродовж 1 години. Потім додавали ацетидин (0,5 мл) та перемішували розчин впродовж 1 години при температурі до 70 "С. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у НО з градієнтом від 5 9о до 95 90) з одержанням сполуки 57 (17 мг, 50 905) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,8 (5, Бг., 1Н), 7,52-7,42 (т, ЗН), 6,05 (в, Бг., 2Н), 4,79 (5, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,25 (т, ЗН), 3,05 (т, 2Н), 2,9-2,05 (т, 11Н), 1,96 (т, 4Н), 1,71 (5, Бг., 2Н), 1,61 (5, Бг., 2Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзгСІМ7О45 потрібно: 573,19. Отримано 574,30 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,41, 98 Фо.
Сполука 58 ів)
Лем й Ї ш-- й Лем а46в/
М М' СС з» ра (в) М М м л о ОН (7 М, о Н 587 ох СІ Мо ох
Проміжну сполуку 56 (0,034 г, 0,067 мм) змішували з 2-окса-б-аза-спіро|3,З|гептаном (0,006 г, 0,067 мм) та МанНсо»з (0,2 мл, водний насичений) у МесМ (4 мл) впродовж 2 годин. Додавали додатковий 2-окса-6-аза-спіро|З,З|гептан (0,006 г, 0,067 мм) та нагрівали розчин до 50" впродовж 1 години. З3-гідроксиацетидин НСі-сіль (0,3 г) та Е6ВМ (0,2 мл) потім додавали та перемішували розчин впродовж 1 години при температурі до 70 "С. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (месм у НгО з градієнтом від 5 95 до 95 90) з одержанням сполуки 58 (2,1 мг, 5 9Уо) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,95 (5, Бг., 1Н), 7,40-7,33 (т, ЗН), 5,6 (в, Ббг., 2Н), 4,73 (5, 1Н), 4,59 (т, ЗН), 4,51 (5, Ббг., 1Н), 4,45-4,37 (т, ЗН), 4,12 (1, 9-8, 1Н), 3,68-6,65 (т, 2Н), 3,54 (5, 1Н), 2,87 (5, 1Н), 2,05-1,87 (т, ТОН), 1,60-1,57 (т, 2Н), 1,46 (5, Бг., 2Н).
РХМС ті/ МАНІ" С27Нз2СІМ7055 потрібно: 601,19. Отримано 602,27 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 1,92, 98 Фо.
Сполука 59 он сі о
Лем й: Ї щ- - Л-м й: м Ме з» ше (в) М М ме
Н Ге) сі Мо н он ох СІ ре о
Проміжну сполуку 56 (0,034 г, 0,067 мм) змішували з НСІ-сіллю З-гідроксиацетидину (0,148 г) та ЕВМ (0,18 мл) у МеОнН (4 мл) впродовж 16 годин при 70 "С. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесМ у
НгО з градієнтом від 5 95 до 95 95) з одержанням сполуки 59 (7,8 мг, 20 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,20 (5, Бг., 1Н), 7,46-7,37 (т, ЗН), 5,80 (т, 2Н), 5,71 (в, 1Н), 5,62 (а, 9-5,6 Гу, 1Н), 4,81 (5, Бг., 1Н), 4,67 (5, Бг., 1Н), 4,52-4,38 (т, ЗН), 4,09 (ї, У-7,6, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,25-2,60 (т, рг., 2Н), 2,47-2,02 (т, 2Н), 2,05-1,87 (т, 8Н), 1,52-1,16 (т, 2Н).
РХМС т/ МАНІ" Сг5НзоСІМ7055 потрібно: 575,17. Отримано 576,26 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 1,82, 98 Фо.
Сполука 60 но (в)
Щі ву Ко
М - М
Н сі МН о - то 2-метансульфонамідо-5--хлоробензойну кислоту (0,1 г, 4,36 ммоль), НАТИ (0,15 г, 0,52 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 31 (0,32 г, 1,25 ммоль) та триетиламін (0,17 мл).
Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 5 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 6О. (Вихід 0,56 г, 90 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,40 (т, ЗН), 6,61 (5, 1Н), 6,4 (5, Ьг., 1Н), 6,38 (5, Ьг., 1Н), 6,05 (в, рег. 1), 4,95 (5, Ббг., 1Н), 4,40 (5, рг., 1Н), 3,06 (5, Бг..1Н, 2,86 (5, ЗН), 2,01 (5, ЗН), 1,86 (5, Бг., 4Н), 1,60 (5, Бг., 2Н), 1,45 (5, бг., 2Н), 1,00 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгзНовСІМ5Оз5 потрібно: 487,14. Отримано 488,19 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,84, 98 Фо.
Проміжна сполука 57 о о р е)
М- що м- -- --
М МН» НОАс, 1009 М М
Вос Вос Н
Проміжну сполуку 4 (5 г, 0,02 моль) у НОАс (20 мл) обробляли 3-циклопропіл-3- оксопропанової кислоти метиловим ефіром (14 г, 0,1 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі при 100"С. Суміш концентрували, очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (40 г 5іО» СотрЬбШавзи НР Со, 0-100 95 ЕІЮАс/гексани градієнт) з одержанням проміжної сполуки 57 (4 г, 83 Убв).
РХМС ті/ (МАНІ СтеНовМаОз потрібно: 359,20. Отримано 359,10 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,45, 98 Фо
Проміжна сполука 58
ЩО Росі Ж ния иа М. КО й « - Е ч Й ект ЕВ ще ще і я В я т ЗК ня ее лутидин , МС Вес и
Вос ом
Вихідну проміжну сполуку 57 (400 мг, 1,1 моль) розчиняли у лутидині (5 мл), до суміші додавали РОСІ»з (340 мг, 2,2 ммоль) та нагрівали суміш при 140 "С. Реакція закінчувалась через хвилин. Суміш концентрували, очищали методом 51О» колонкової хроматографії (колонка 40 г ЗІО» ботЬШавзи НР Сода, 0-100 95 ЕоАс/гексани градієнт) з одержанням проміжної сполуки 58 (388 мг, 92 9б).
РХМС т/ (МАНІ С19На5СІМаО:» потрібно: 377,17. Отримано 377,11
Зо час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,21, 98 Фо
Проміжна сполука 59
СІ
Н», 595 Ра М.
МК отвдвят Я
Мая ЕВМ, ЕЮН Мо ЯМ
Вос Вос
Вихідну проміжну сполуку 58 (400 мг, 1,1 ммоль) розчиняли у ЕЮН (10 мл), до суміші додавали 5 95 Ра на вугіллі (20 мг, 0,053 ммоль) та ЕМ (0,5 мл). Суміш нагрівали у бутилі з воднем при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Суміш фільтрували, концентрували фільтрат, очищали методом 51іО2 колонкової хроматографії з одержанням проміжної сполуки 59 (283 мг, 80 об).
РХМС ті/ МАНІ" С1і9еНовМаО:» потрібно: 343,21. Отримано 343,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,93, 98 Фо
Сполука 61 но (є;
Мем 25 М М
Йем неї Оу, о
М - М --к ---3 "Вос діюоксан ДМФА, МЕ, НАТО Мн 23-- не
Вихідну проміжну сполуку 59 (283 мг) розчиняли у 10 мл діоксану, до розчину додавали концентровану НСІ (1 мл). Реакція закінчувалась через 30 хвилин, розчинники випарювали, осад використовували на наступній стадії. 2-метансульфонамідо-5-метилбензойну кислоту (55 мг, 0,24 ммоль), НАТО (122 мг, 0,32 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали сирий продукт, отриманий на попередній стадії, (50 мг, 0,16 ммоль) та триєтиламін (50 мкл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 20 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 61. (Вихід 31 мг, 43 Об). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,04 (5, 1Н), 7,54 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 6,82 (9, 9-7,2 Гу, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 6,23-6,22 (т, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 3,91 (в, ЗН), 3,00-2,91 (т,
ЗН), 2,48-2,38 (т, ЗН), 2,12-2,06 (т, 2Н), 1,75-1,73 (т, 2Н), 1,52 (5, 2Н), 1,13 (5, ЗН).
РХМС ті/ (МАНІ СгзН2г27М5Оз5 потрібно: 454,56. Отримано 454,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,89, 98 Фо
Проміжна сполука 60 (в) ? 4 с () м
Мем Н - ж
М М М аа
Вос Вос
Вихідну проміжну сполуку 58 (200 мг, 0,55 ммоль) розчиняли у морфоліні (10 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Суміш концентрували очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії з одержанням проміжної сполуки 60 (200 мг, 88 95).
РХМС ті/ МАНІ" СгзНззМ5Оз потрібно: 428,26. Отримано 428,17 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,90, 98 Фо
Зо Сполука 62
Ге, но С) о (о М
ММ» и ч 9 х -- ря о М М
СХ ХУ НС Ге! ІФ) -- ----лш- Фзл-
Мом діоксан ДМФА, МЕБ, НАТ МН
Вос 8-
Оу
Вихідну проміжну сполуку 60 (200 мг) розчиняли у 10 мл діоксану, до розчину додавали концентровану НСІ (1 мл). Реакція закінчувалась через 30 хвилин, розчинники випарювали, осад використовували на наступній стадії. 2-метансульфонамідо-5-метилбензойну кислоту (43 мг, 0,19 ммоль), НАТО (95 мг, 0,26 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали сирий продукт отриманий на попередній стадії (50 мг, 0,13 ммоль) та триетиламін (50 мкл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 62. (Вихід 37 мг, 45 б). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,40 (р5, 2Н), 7,28 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 3,92-3,88 (т, 6Н), 3,70 (б5, 4Н), 2,95 (рв, 4Н), 2,38-2,10 (т, 5Н), 1,71-1,59 (т, 5Н), 1,08-1,03 (т, 4Н).
РХМС ті/ М-АНІ" С27НзанеО45 потрібно: 539,24. Отримано 539,27 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,60, 98 Фо
Сполука 63 в) но С) о о М
М-
Со (7 мн Ох. х - ря -3- М М (Ж с неї су в) -- 3- - Я -К-Й-АЯ- --- -- р .
М М Діоксан ДМФА, МЕ, НАТО СІ МН
Вос -8-
Ше
Вихідну проміжну сполуку 60 (200 мг) розчиняли у 10 мл діоксану, до розчину додавали концентровану НСІ (1 мл). Реакція закінчувалась через 30 хвилин, розчинники випарювали, осад використовували на наступній стадії. 2-метансульфонамідо-5-хлоробензойну кислоту (20 мг, 0,08 ммоль), НАТИ (38 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали сирий продукт, отриманий на попередній стадії, (20 мг, 0,05 ммоль) та триетиламін (40 мкл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 63. (Вихід 9 мг, 26 9б). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,78 (5, 1Н), 7,65 (9, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,25 (9, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 3,83 (5, 5Н), 3,81 (5, ЗН), 3,04-2,94 (т, ЗН), 2,91-2,80 (т, ЗН), 2,57-2,48 (т, ЗН), 2,22-2,16 (т, 2Н), 1,76-1,74 (т, 2Н), 1,51 (5, 2Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзіСІМеОа5 потрібно: 559,18. Отримано 559,24 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,74, 98 Фо
Проміжна сполука 61
ММ» що М-
НУ
-- ря
М, М М я
Вос Вос
Вихідну проміжну сполуку 58 (0,46 г) розчиняли у ацетидині (2 г), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Суміш концентрували, очищали методом
ЗО» колонкової хроматографії з одержанням проміжної сполуки 61 (0,4 г, 83 9).
Ко) РХМС ті/ МАНІ" СггНзіМ5О:» потрібно: 398,25. Отримано 398,15 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,25, 98 Фо
Сполука 64 но Ф;
Ге) М
М.
У -- ря 243- М М (Ж с неї су о) ----в- ---- Я -щЩоидш :ї3:4.А- -А-"ПРДл - -- р .
М М Діоксан ДМФА, МЕ, НАТО СІ МН
Вос А8- не
Вихідну проміжну сполуку 61 (400 мг) розчиняли у 10 мл діоксану, до розчину додавали концентровану НСІ (1 мл). Реакція закінчувалась через 30 хвилин, розчинники випарювали, осад використовували на наступній стадії. 2-метансульфонамідо-5-хлоробензойну кислоту (45 мг, 0,18 ммоль), НАТО (93 мг, 0,25 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали сирий продукт отриманий на попередній стадії (50 мг, 0,12 ммоль) та триетиламін (50 мкл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 64. (Вихід 37 мг, 80 б). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,32 (65, 1Н), 7,16 (65, 2Н), 5,98 (5, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 4,44 (р5, 6Н), 2,84 (рв, 4Н), 2,44-2,38 (т, ЗН), 1,89-1,82 (т, 1Н), 1,59-1,45 (т, 4Н), 0,91-0,84 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25БНгоСІМеОзЗ потрібно: 529,17. Отримано 529,19 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота о: 2,16, 98 Фо
Сполука 65 но с»
Ге) М
М.
Ф ну Ох. х -- рих 55- М М (Ж с неї су ) - - 5 А З«-- -- -ї- р -
М М Діоксан ДМФА, МЕ, НАТИ МН
Вос д--/ ох ()
Вихідну проміжну сполуку 61 (400 мг) розчиняли у 10 мл діоксану, до розчину додавали концентровану НСІ (1 мл). Реакція закінчувалась через 30 хвилин, розчинники випарювали, осад використовували на наступній стадії. 2-метансульфонамідо-5-метилбензойну кислоту (41 мг, 0,18 ммоль), НАТО (93 мг, 0,25 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали сирий продукт, отриманий на попередній стадії, (50 мг, 0,12 ммоль) та триетиламін (50 мкл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 65. (Вихід 44 мг, 64 б). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,28 (р5, 1Н), 7,11 (65, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 5,44 (5, 1Н), 4,46 (5, 6Н), 3,23-3,21 (т, АН), 2,89 (р, ЗН), 2,43-2,36 (т, 2Н), 2,27-2,19 (т, ЗН), 1,90-1,83 (т, 1Н), 1,60 (р, ЗН), 0,92-0,90 (т, 4Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзгМеОз5 потрібно: 509,23. Отримано 509,21 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,12, 98 Фо
Проміжна сполука 62 но й од - -
СІ Мне М М
МОм ДМФА, МЕВ, НАТ сі МН» зо Н 2-аміно-5-хлоробензойну кислоту (55 мг, 0,32 ммоль), НАТИи (152 мг, 0,4 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 31 (50 мг, 0,2 ммоль) та триетиламін (50 мкл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 5 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням проміжної сполуки 62 (Вихід 54 мг, 68 95).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" Сг2НгаСІМ5О потрібно: 410,17. Отримано 410,15 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота о: 3,06, 98 Фо
Сполука 66
(в)
Мем» ри р М - -
М М - - --Ьн М , щ о Піридин « СІ МН
СІ МН
До розчину проміжної сполуки 62 (49 мг, 0,12 ммоль) у піридині (2,0 мл) при кімнатній температурі додавали ацетил-хлорид (11 мг, 0,14 ммоль), реакція закінчувалась через 5 хвилин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесмМм у НгО з градієнтом від 0 9о до 9590) з одержанням сполуки 66 (46 мг, 85 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,49-7,38 (т, ЗН), 6,64 (в, 1Н), 6,33-6,26 (т, 1Н), 6,02 (5, 1Н), 3,39 (5, 1Н), 2,65 (5, ЗН), 2,42 (р5, ЗН), 2,20 (рз, ЗН), 2,03-1,93 (т, 6Н), 1,63 (5, 2Н), 1,50 (65, 2Н), 1,03 (5, 1Н), 1,01(5, ЗН).
РХМС ті/ (МАНІ СгаНовСІМ5О:» потрібно: 452,18. Отримано 452,04 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,93, 98 Фо
Проміжна сполука 63 о о он
ЩІ оди міх - Мо бмЗо
М 19) х ос Мне маОМе, меон, 789 Вос Н
Проміжну сполуку 4 (З г, 0,02 моль) розчиняли у Меон (30 мл), до розчину додавали диметил-малонат (2,6 мл, 0,02 ммоль) та 10 96 МаОМе у Меон (25 мл, 0,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 78 "С впродовж 5 годин. Розчинник випарювали, осад знову розчиняли у
ЕОАс (20 мл), додавали НОАс, щоб зробити розчин злегка підкисленим, промивали насиченим сольовим розчином, органічні розчинники випарювали, осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 63 (Зг, 78 Об).
РХМС ті/ (МАНІ: СтвНггМаОх потрібно: 335,16. Отримано 335,05 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,82, 98 Фо
Проміжна сполука 64 он СІ
РОСІ»з М
Мо б ЗмбЗо 000 мно ЯМ о
Вос н
Проміжну сполуку 63 (10 г) додавали до бездомішковому РОСІі»з (25 мл), реакційну суміш нагрівали при 100 "С впродовж З годин. Розчинник випарювали, до осаду додавали МеонН до закінчення утворення пухирців. Потім до зазначеного вище осаду додавали 30 мл ацетонітрилу, помаранчева тверда речовина випадала у осад з суміші з одержанням проміжної сполуки 64 (7,4 г, 92 95).
РХМС ті/ (М-ААНІ" С11Ні2МаСі» потрібно: 271,04. Отримано 271,07
Зо час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,78, 98 Фо
Проміжна сполука 65 о) : со с с і
М. ; М хх Н з ММ чх мно Ям і
МОСС снусмн,о, мансо»з МН М сс
Проміжну сполуку 64 (4,2г, 15,5 ммоль) додавали до СНзЗСМ (40 мл) та НгО (40 мл), до зазначеної вище суміші додавали Мансоз (2,6Г, 31 ммоль) та морфолін (1,35 г, 15,5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, розчинники випарювали, до осаду додавали 20 мл ДХМ, суміш фільтрували, фільтрат випарювали з одержанням проміжної сполуки 65 (4,5г, 91 95).
РХМС ті/ МАНІ" Сі5НгоСіІМ5О потрібно: 322,14. Отримано 322,10 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,81, 98 Фо
Проміжна сполука 66 в) о. Дон й ) со ;
М.
З М. рр І. М:
М. М
Се тися ж -- -
МН МС НАТИ, ЕБМ, ДМФА (о МН о чи то 2-аміно-5-хлоробензойну кислоту (5 г, 19,94 ммоль), НАТИ (9,5, 24,92 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (50 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 65 (4 г, 12,46 ммоль) та триетиламін (6,93 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 66. (Вихід 4,7 г, 68 Об).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгзНовСі2МеОа5 потрібно: 553,11. Отримано 553,16 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,72, 98 Фо
Сполука 67 і Са с і
М- Мем сою ОХ -- й - ж
М МСС М М З
Ге! (о, тТгФ, 7096
СІ мно СІ мно
Зх За, ,/7о / 7О
Проміжну сполуку 66 (7 г, 12,66 ммоль) розчиняли у ацетидині (8 г), та перемішували реакційну суміш при 70 "С впродовж 30 хвилин. Суміш концентрували, очищали методом 51О2 колонкової хроматографії з одержанням сполуки 67 (6 г, 83 95). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,46 (р5, ЗН), 6,13-5,85 (т, 2Н), 4,15-4,07 (т, 4Н), 3,91-3,89 (т,
БН), 3,53 (р5, 5Н), 3,31-3,30 (т, 5Н), 2,99 (5, ЗН), 2,43-2,37 (т, ЗН), 1,70-1,62 (т, 5Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзгСІМ7045 потрібно: 574,19. Отримано 574,19 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,32, 98 Фо
Сполука 68
Фо
М
М
Оо-- -- й- 7. а о МНо
СІ МН що /7о
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 52, виходячи з проміжної сполуки 66.
"Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,35 (65, ЗН), 5,95 (Б5, 2Н), 4,41-4,37 (т, ЗН), 4,16-4,11 (т, 2Н), 4,11-4,05 (т, ЗН), 4,03-3,80 (т, 5Н), 3,80 (5, ЗН), 3,20-3,16 (т, 2Н), 2,90 (т, ЗН), 1,62-1,57 (т,
АН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНззСІМеОа5 потрібно: 589,20. Отримано 589,30 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,20, 98 Фо
Сполука 69
Фо
М
М- чав
Мо МИ В о он
СІ "до їТо
Зазначену у назві сполуку отримували за способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67, виходячи з проміжної сполуки 64. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,34 (ре, 4Н), 5,28 (5, 1Н), 4,27-4,24 (т, АН), 3,83-3,81 (т, 8Н), 3,46-3,39 (т, 6Н), 2,89 (р5, 5Н), 1,62 (рз, 4Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзгСІМ7055 потрібно: 590,11. Отримано 590,18 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,2, 98 Фо
Сполука 70
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67, виходячи з проміжної сполуки 64. со
М
М-
Оо-5 - р м М мо о і
СІ МНО
5 гто "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,38 (5, 4Н), 6,03 (65, 1Н), 3,96-3,95 (т, 4Н), 3,76-3,64 (т, 6Н), 2,92 (р5, 6Н), 2,27 (І, У-6,8 Гц, 4Н), 1,63 (65, 4Н), 1,29-1,26 (т, 1Н).
РХМС ті/ (МАНІ: СгвНзгОІМ7055 потрібно: 590,19. Отримано 590,30 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,97, 98 Фо
Сполука 71
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67, виходячи з проміжної сполуки 64.
Фо
М
М.
Оо-- -- р
М ММ
(в) сі мно он 5 ді "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,35-7,20 (т, 4Н), 5,41 (5, 1Н), 5,94-5,97 (рев, 1Н), 3,83 (р5, 5Н), 3,55-3,44 (т, 4Н), 2,83 (65, 4Н), 2,69 (І, 9У-6,8 Гц, 4Н), 2,29-1,94 (т, 5Н), 1,60-1,51 (т, 4Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С27НзаСІМ7055 потрібно: 604,20. Отримано 604,28 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,33, 98 Фо
Сполука 72.
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67, виходячи з проміжної сполуки 64.
Фо
М
М. пох -ї- р ую ТО о Е (Фі МНО 5 /то "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,35 (р5, 4Н), 6,05 (65, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 4,37-4,29 (т, 2Н), 4,28- 4,06 (т, 2Н), 4,04-3,81 (т, 5Н), 3,83-3,61 (т, 7Н), 2,89 (р5, 5Н), 1,61-1,53 (т, 4Н).
РХМС ті/ (МАНІ СгвНазі СІЕМ7045 потрібно: 592,18. Отримано 592,22 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,85, 98 Фо
Сполука 73.
Со
М
М. о-у
МОМ со в) о) (о до) С
Во
Вг ма МаВг / СС Ха - - - --яж- -н т т яА А я о- я »9я7-яозашляаф«- т тгФ т М ва
ТГФ, Ге(АсАс)з Ге) з (що /го
Циклобутил-бромід (300 мг, 0,22 ммоль) розчиняли у ТГФ (1 мл), до суміші додавали Ма (5 мг, 0,44 ммоль) та каталітичну кількість І». Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. До зазначеної вище суміші додавали проміжну сполуку 66 (10 мг, 0,018 ммоль) та Ре(АсАс)з (0,005 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (МесМм у Н2гО з градієнтом від 0 95 до 95 95) з одержанням сполуки 73 (З мг, 30 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,39 (Б5, ЗН), 6,23 (р5, 2Н), 4,46 (р5, 5Н), 3,85-3,82 (т, ЗН), 3,82- 3,28 (т, ЗН), 3,21-3,16 (т, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 2,33-2,26 (т, АН), 2,05-1,98 (т, 2Н), 1,83-1,81 (т, 1Н), 1,64-1,44 (т, 4Н).
РХМС т/ (МАНІ С27НззСІМеО25 потрібно: 573,20. Отримано 573,22 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,00, 98 Фо
Сполука 74
С
М
СІ
(Ф)
М.
МАМ хх ГУ т 7 У / М МН -- р шщ- р Н М М М
М М' сеї - 5 23352БгЕА 6 ;ж-к (в) я! о ТГФ/ОІРЕА тгФ, 709С
СІ МН о 709 СІ "що ,/о /7То
Проміжну сполуку 56 (30 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл) та до розчину додавали 1,3-оксазолідин (4,4 мг, 0,06 ммоль) та ОСІРЕА (0,3 мл). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж 2 годин. Потім до зазначеної вище сполуки додавали ацетидин (0,2 мл) та нагрівали 5 при 70 "С впродовж 2 годин. Леткі речовини видаляли при зниженому тиску при 40 "С та очищали отриманий осад методом препаративної ВЕРХ (Месм у Н2О з градієнтом від 0 95 до 95 95) з одержанням сполуки 74 (20 мг, 62 95) у вигляді білого порошку після ліофілізації. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,49-7,47 (т, АН), 7,37 (ре, 1Н), 6,01 (65, 1Н), 5,61 (в, 2Н), 4,22 (б5, 4Н), 3,81 (рв, ЗН), 2,59-2,55 (т, 4Н), 2,39-2,31 (т, 2Н), 2,04-1,93 (т, ЗН), 1,74 (р5, 6Н).
РХМС т/ (МАНІ С25НзоСІМ7025 потрібно: 560,18. Отримано 560,17 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,06, 98 Фо
Сполука 75
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67, виходячи з проміжної сполуки 64. ій
М
М.
М 7 нави пат о А (4 МНО ка / То "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,50 (05, ЗН), 7,41 (5, 1Н), 6,01 (65, 1Н), 4,31-4,27 (т, 6Н), 3,75 (5, 1Н), 3,07 (65, 5Н), 2,54 (І, 9У-7,2 Гц, ЗН), 2,38 (65, 2Н), 2,17-2,03 (т, ЗН), 1,74 (рз, 6Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С27Нз2СІМ7045 потрібно: 586,19. Отримано 586,16 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 1,94, 98 Фо
Сполука 76
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67, виходячи з проміжної сполуки 64. х
М-
Си
М.
М й: ав акт о А
СІ мно 5 /То "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,36 (Б5, ЗН), 7,29 (р5, 1Н), 4,17 (р5, 8Н), 3,94 (р5, ЗН), 2,92 (5, 8Н), 2,53 (рв5, 2Н), 2,42 (рз5, ЗН), 2,21-2,12 (т, 2Н), 1,64 (р5, 5Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзаз7СІМеОз5 потрібно: 601,24. Отримано 601,08 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,79, 98 Фо
Сполука 77
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 74, виходячи з проміжної сполуки 56.
С й
М ос -ї-
М М м о он
СІ МН о й ж / "о "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,43 (65, ЗН), 7,37 (05, 1Н), 5,62 (65, ЗН), 4,53-4,49 (т, ЗН), 4,22 (р5, ЗН), 4,10-4,06 (т, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,06 (65, 5Н), 1,75 (65, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзоСІМ7055 потрібно: 576,17. Отримано 576,27 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,98, 98 Фо
Сполука 78
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 85, виходячи з проміжної сполуки 73 - М. - -
МОМ со М МОм (о); - --- 3. (о);
СІ мно сі МН / 5 5 удо! /то "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,71 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,68 (й, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9У-10,8
Гу, 2Н), 7,44 (а, 9-24 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 4,01-3,92 (т, ЗН), 3,89-3,81 (т, 5Н), 3,35-3,25 (т, 2Н), 3,01-2,93 (т, 5Н), 2,26-2,21 (т, 2Н), 2,03 (Б5, 2Н), 1,75-1,72 (т, ЗН), 1,55 (5, ЗН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С25НзгСІМ7Оз5 потрібно: 546,20. Отримано 546,28 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 1,96, 98 Фо
Проміжна сполука 67 о) з Фо і М
Лк с морфолін
МН - мансоз м 7
М с месм, ньо -
НОЇ МН М С
Морфолін (56,8 мкл, 0,65 ммоль) та бікарбонат натрію (109 мг, 1,30 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 64 (5)-5,7-дихлоро-2-(піперидин-2-іл)/піразоло|1,5-а|піримідину гідрохлорид (200 мг, 0,65 ммоль) у ацетонітрилі (1,65 мл) та воді (1,65 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сирий осад розводили дихлорметаном (50 мл) та фільтрували отриману суспензію. Концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням сполуки морфоліну у вигляді білої твердої речовини (209 мг, 99 95).
РХМС (Е5І) тп/2 322,45 |МАНІ", час утримання -1,68 хвилин.
Ве-0,17 (10 925 МеОН/СНесіг).
но Ге) й Се
Н о Вг М М у її 955
М ІФ) А
М. - Б -7 й» М М СІ
С й НАТО, ЕБМ о -к о ДМФА Н
МН Мм' сеї Вг М 23-- що:
НАТИ (297 мг, 0,78 ммоль) додавали до розчину 5-бромо-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (210 мг, 0,72 ммоль) у ДМФА (3,3 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1 годину додавали морфолінову проміжну сполук, описану вище, (209 мг, 0,65 ммоль) та триєтиламін (227 мкл, 1,63 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (150 мл) та водний шар (150 мл), після чого шари розділяли. Органічний шар промивали водою (150 мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл), та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма»5О4, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (4 г БІО» СотріШази НР Соїа, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 67 (348 мг, 89 905) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІз, 400 МГц): б 8,15-7,62 (т, 1Н), 7,51 (т, ЗН), 6,49-6,14 (т, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 5,14 (ри 5, 0,2 Н), 4,51 (рг 5, 0,2 Н), 4,01-3,51 (т, 9Н), 3,33 (т, 1Н), 2,95 (ріг в, ЗН), 2,47-2,16 (т, 1Н), 2,09-1,91 (т, 1Н), 1,87-1,40 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) т/2 597,25 |МАНІ", час утримання -2,88 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 4,76, 99 Фо.
В-0,66 (ЕІЮАС).
Сполука 79 й й
М М
М. М-
Од 052 ав аке МОм ч3 () -н---Яя5 - - - - - - -х (в)
Н ЕвМ, Меон Н
Вг М Вг М ої ої о о
До розчину проміжної сполуки 67 (30,0 мг, 0,05 ммоль) у МеОнН (1,00 мл) додавали ацетидин (57,0 мг, 1,00 ммоль) та триетиламін (279 мкл, 2,00 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через 1 годину, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-- 100 95 МесмМ/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 79 (30,4 мг, 98 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,34 (Бг 5, 1 Н), 7,64-7,30 (т, ЗН), 6,10-5,85 (т, 2Н), 5,36 (в, 1Н), 4,75 (ре 5, 0,5Н), 4,38 (Бг а, 0,5Н), 4,20-3,00 (т, 16Н), 2,45-1,30 (т, 8Н).
РХМС (Е5І) іп/2 618,36 МАНІ", час утримання -2,37 хвилин.
Зо час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,43, 99 Фо.
В-0,33 (ЕІЮАС).
Сполука 80
Фо Фо
М М
Осока Од
ЛЯ се во
М М' сеї ОН М М м (е) ----- (в)
Н ЕМ, МеоН н що
Вг М Вг М
А-АЗ- -9- о Ол о в)
До розчину проміжної сполуки 67 (30,0 мг, 0,05 ммоль) у МеоН (1,00 мл) додавали 3- гідроксиацетидину гідрохлорид (110 мг, 1,00 ммоль) та триетиламін (279 мкл, 2,00 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 80 (28 мг, 99 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 9,34 (Бг 5, 1 Н), 7,66-7,35 (т, ЗН), 6,10-5,84 (т, 2Н), 5,39 (в, 1Н), 4,74 (ре 5, 0,5Н), 4,58 (ріг 5, 1Н), 4,50-4,20 (т, 1,5Н), 4,10-3,00 (т, 16Н), 2,40-1,30 (т, 6Н).
РХМС (Е5І) т/2 634,34 МАНІ", час утримання -2,25 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,19, 99 Фо.
В-0,30 (ЕІЮАС).
Проміжна сполука 68 он он
СІ
М ем й - - М м хх
М М СІ Нн - - в) -888Ш8ШЙШИ.ИШЦОШОШ0ШНх М М СІ
Н Ммансо»з о
СІ Мі месм, Ньо Н -З- с М, в) о о2- ів)
До розчину проміжної сполуки 56 (100 мг, 0,20 ммоль) у ацетонітрилі (0,50 мл) та воді (0,50 мл) додавали 4-гідроксипіперидин (20,2 мкл, 0,20 ммоль) та бікарбонат натрію (33,0 мг, 0,40 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (50 мл) та водний шар (50 мл), після чого шари розділяли.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг5О»:, та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 68 (114 мг, 9995) у вигляді світло- помаранчевої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІ»з, 400 МГц): б 8,15-7,11 (т, 4Н), 6,43-5,94 (т, 2Н), 5,12 (рг 5, 0,2 Н), 4,50 (ріг 5, 0,2 Н), 4,28-3,91 (т, ЗН), 3,81-3,15 (т, 4Н), 2,93 (ріг 5, ЗН), 2,51-2,14 (т, 2Н), 2,12-1,85 (т, 2Н), 1,85-1,29 (т, 6Н).
РХМС (ЕЗ5І) т/2 567,37 МАНІ", час утримання -2,66 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 4,21, 90 Фо.
В-0,46 (ЕІЮАС).
Сполука 81 он он
Ф Ф
Ок 05 - НСЇ -
М М с ОН М М 3 (в) ---- (в)
Н ЕВМ, МеоН Н он
СІ М, СІ М, 23- 23--
Ше Ше
До розчину проміжної сполуки 68 (40,0 мг, 0,07 ммоль) у МеонН (1,42 мл) додавали 3- гідроксиацетидину гідрохлорид (154 мг, 1,41 ммоль) та триетиламін (396 мкл, 2,84 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 81 (35,5 мг, 83 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,49 (Бг 5, ЗН), 6,10-5,60 (т, 2Н), 5,34 (5, 1Н), 4,72-4,66 (т, 1Н), 4,30-4,45 (т, 1Н), 4,35 (арр ї, У-8,0 Гц, ЗН), 4,20-3,94 (т, 2Н), 3,93-3,85 (т, ЗН), 3,50-3,39 (т, 1Н), 3,29-3,20 (т, 2Н), 2,99 (рі-5, ЗН), 2,40-2,15 (т, 1Н), 2,10-1,98 (т, ЗН), 1,80-1,50 (т, 5Н), 1,35- 1,20 (т, 1Н).
РХМС (Е5І) т/2 604,44 МАНІ", час утримання -2,03 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,89, 89 Фо.
В-0,50 (10 96 МЕеОН/СНеСІг»).
Проміжна сполука 69 но (о)
Н
Вг М, о -5- 4
МН ші НАТИу, ЕБМ Н ше
НАТИ (350 мг, 0,92 ммоль) додавали до розчину 5-бром-2-(метилсульфонамідо)-бензойної кислоти (247 мг, 0,84 ммоль) у ДМФА (3,80 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1 час, додавали піперидиновий субстрат (приготовлений як описано у прикладі у першій стадії перетворення проміжної сполуки 46 у проміжну сполуку 55) (220 мг, 0,77 ммоль) та триетиламін (267 мкл, 1,90 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 17 годин. Реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (100 мл) та водний шар (100 мл), після чого шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма5О», та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 51О2 колонкової хроматографії (8 г ЗО» СотрШабзий НР Со, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 69 (342 мг, 85 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІі», 400 МГц): б 7,93-7,64 (т, 1Н), 7,62-7,40 (ЗН), 6,71 (5, 1Н), 6,56-6,23 (т, 1Н), 5,05 (рі 5, 0,2Н), 4,57 (рі 5, 0,2Н), 3,62-3,33 (т, 1Н), 3,11-2,73 (т, АН), 2,84 (5, ЗН), 2,38-2,20 (т,
Зо 1Н) 2,16-1,91 (т, 1Н), 1,87-1,34 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) т/2 526,32 МАНІ", час утримання -3,03 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,15, 90 Фо.
В-0,68 (ЕІЮАС).
Сполука 82
Ок ог - й НОСІ ГЦ -- й
М М' с М МОМ
Ген! 9) - ф ЯЖ-- - - - - - 9) он
Н ЕвМм, меон Н
Вг М, Вг М -8З- А-З- о ОТ в) в)
До розчину проміжної сполуки 69 (40,0 мг, 0,08 ммоль) у МеоН (1,50 мл) додавали 3- гідроксиацетидину гідрохлорид (166 мг, 1,50 ммоль) та триетиламін (424 мкл, 3,00 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через З години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та розділяли на шар етилацетату (50 мл) та водний шар (25 мл).
Шари розділяли, та промивали органічний шар насиченим водним розчином бікарбонату натрію (25 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (25 мл), сушили над Маг25054, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (4 г 5іО»
СотрШави НР Сода, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням сполуки 82 (43 мг, 99 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,70-7,35 (т, ЗН), 6,12-5,92 (т, 2Н), 6,07 (в, 1Н), 4,72-4,67 (т, 1Н), 4,60-4,50 (т, 1Н), 4,36 (арр ї, 9У-8,0 Гц, 2Н), 3,92 (ай, 9У-9,6, 4,4 Гц, 2Н), 3,50-3,45 (т, 1Н), 2,98 (ріг 5, ЗН), 2,69 (5, ЗН), 2,44-2,15 (т, 2Н), 2,11-2,00 (т, 1Н), 1,79-1,53 (т, ЗН).
РХМС (Е5І) п/2 563,2 МАНІ", час утримання -2,20 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,35, 99 Фо.
В-0,50 (ЕІЮАС).
Проміжна сполука 70
Е кі
Е
Е
Е М нак ( у
СІ М М
М. о. во - - М /й
М М сс Н Фо 2 о -- - - Ж - - -» М Меса
Н Мансоз о сі М месм, ньо ід в-- СІ М,
ОТ -85- в) о (в) 1-(2,2,2-трифторетил)піперазин (32,6 мг, 0,16 ммоль) та бікарбонат натрію (26,8 мг, 0,32 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (80,0 мг, 0,16 ммоль) у ацетонітрилі (0,40 мл) та воді (0,40 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через З години реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (20 мл) та водний шар (50 мл), після чого шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над
Ма»5О», та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іОг колонкової хроматографії (4 г ЗО» СотрШабзий НР Сюй, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 70 (79,1 мг, 78 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Е5І) п/2 634,2 МАНІ", час утримання -2,78 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,37, 54 Фо.
В-0,39 (ЕІЮАС).
Зо Сполука 83
Е Е
Е Е а на со Фо
М М
М- НМ М- /. й: /Щ). 7
М М' с он М М мл і) щ (в)
Н еЕвМ, меон Н он
СІ М (і М, -З- -9- о о (); ів)
До розчину проміжної сполуки 70 (20,0 мг, 0,03 ммоль) у МеоН (0,64 мл) додавали 3- гідроксиацетидину гідрохлорид (68,9 мг, 0,63 ммоль) та триетиламін (178 мкл, 1,28 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через 5 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та розділяли на шар етилацетату (10 мл) та водний шар (10 мл). Шари розділяли, та промивали органічний шар насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Ма5О», та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (4 г 5102
СотрШави НР Соїд, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням сполуки 83 (9,4 мг, 44 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,54-7,34 (т, ЗН), 6,30-5,95 (т, 2Н), 5,31 (5, 1Н), 4,81-4,74 (т, 1Н), 4,58-4,48 (т, 2Н), 4,14-4,08 (т, 2Н), 4,03-3,85 (т, 4Н), 3,48 (дшпіпіеї, 9У-1,6, 1Н), 3,23-3,08 (т, 1Н), 3,07-3,00 (т, 2Н), 2,96-2,89 (арр 1, 9-5,2 Гц, 4Н), 2,40-2,00 (т, 2Н), 1,80-1,56 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) п/2 671,3 МАНІ", час утримання -2,18 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 4,07, 99 Фо.
В-0,39 (ЕІЮАС).
Сполука 84
Е Е
Е Е ай ай со со
М М
М- М.
ОС о
МОМ сс ші МОм хм ); щ (6)
Н ЕБМ, мМмеон Н
СІ М СІ М, -3- -З- о Оп (е); о
До розчину проміжної сполуки 70 (20,0 мг, 0,03 ммоль) у МеОнН (0,64 мл) додавали ацетидин (42,0 мкл, 0,63 ммоль) та триетиламін (178 мкл, 1,28 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та розділяли на шар етилацетату (10 мл) та водний шар (10 мл). Шари розділяли, та промивали органічний шар насиченим водним розчином бікарбонату натрію (10 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Маг2505, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 51О2 колонкової хроматографії (4 г 5іО» СотрШави НР сої, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням сполуки 84 (6,2 мг, 30 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,67-7,27 (т, ЗН), 6,14-5,74 (т, 2Н), 5,32 (5, 1Н), 4,14 (аррї, у7,2 Гц, 4Н), 3,67-3,43 (т, 2Н), 3,20-3,08 (т, 2Н), 3,01-2,95 (т, 2Н), 2,92 (арр ї, 9-48 Гу, 4Н), 2,41 (квінтет, У-6,8 Гц, 2Н), 2,20-1,99 (т, 2Н), 1,76-1,54 (т, 4Н).
Зо РХМС (Е5І) т/2 655,3 |МАНІ", час утримання -2,32 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,81, 99 Фо.
В-0,50 (ЕІЮАС).
Проміжна сполука 71 ки
М МН М Ям Зо )-о 2 С82СО», ДМФА -о Н у У (Е)-етил-З-етокси-2-метилакрилат (11,8 г, 67,6 ммоль) та С52СбОз (22,0 г, 67,6 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 4 (12,0 г, 45,1 ммоль) при кімнатній температурі та нагрівали реакційну суміш до 130 "С. Через 17 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад розводили етилацетатом (250 мл) та фільтрували. Отриманий концентрували фільтрат при зниженому тиску, осад очищали методом 5іО» колонкової хроматографії (330 г 5іОг СотЬШавзйи НР сСоїа, 0- 100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 71 (8,58 г, 57 9о) у вигляді світло- жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 12,01 (Бг 5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 5,73 (5, 1Н), 5,42 (рг 5, 1Н), 4,01 (г а, 9У-12,2 Гц, 1Н), 2,81 (ргї, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,29 (0, 9-13,5 Гу, 1Н), 2,07 (а, 9-1,1 Гу, ЗН), 1,87- 1,69 (т, 1Н), 1,68 - 1,41 (т, 4Н), 1,48 (5, 9Н). 136 ЯМР (СОСІз, 100 МГц): б 162,87, 156,34, 155,43, 140,16, 135,00, 113,29, 86,50, 79,75, 28,41, 27,79, 25,27, 21,00, 19,88, 13,38.
РХМС (Е5І) т/2 333,0 |М--НІУ, час утримання 2,24 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,969, 99 95.
В-0,50 (ЕІЮАС).
Хіральна ВЕРХ, 98 95 е.н. (Спігаїрак ІС 5 мм, 4,6 х 150 мм, 10-9595 Месм/ Н 20, 0,05 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) (5)-ізомер час утримання -22,234 хвилин, (В)-ізомер час утримання -20,875 хвилин.
Проміжна сполука 72 - С- -- уо Но МН М с жо Неї
РОС» (5,60 мл, 59,8 ммоль) додавали до проміжної сполуки 71 (993,4 мг, 2,99 ммоль) при кімнатній температурі та нагрівали реакційну суміш до 100 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 72 у вигляді помаранчевої напівтвердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Коо) І"Н ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГц): б 9,40 (Бг а, 9У-7,6 Гц, 1Н), 9,27-9,16 (т, 2Н), 6,85 (5, 1Н), 4,54 (ї, 9-112,4 Гу, 1Н), 3,32 (9, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,08 (4, 9У-8,81 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,23-2,14 (т, 1Н), 1,92-1,61 (т, 5Н).
РХМС (Е5І) т/2 251,1 МАНІ", час утримання -0,21 хвилин. час утримання в ВЕРХ- 2,35 хвилин.
Проміжна сполука 73 но (в)
Н ої МОМ сс ав а НАТИ, ЕВМ н неї ДМФА що М, ої (6)
НАТИ (1,37 г, 3,59 ммоль) додавали до розчину 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (823 мг, 3,29 ммоль) у ДМФА (15,0 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1 годину, додавали розчин сирої проміжної сполуки 72 (220 мг, 2,99 ммоль) у ДМФА (1 мл), а потім додатковий триетиламін (2,00 мл, 14,3 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 19 годин. Реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (250 мл) та шар насиченого водного розчину бікарбонату натрію (200 мл), після чого шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (200 мл), сушили над
Ма»5О», та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іОг колонкової хроматографії (12 г 5ІО» СотрШази НР Сюоїй, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 73 (736,2 мг, 51 95 (2-стадії)) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 10,05 (Бг 5, 0,2Н), 9,13 (Бг 5, 1Н), 8,95 (Брг 5, 1Н), 8,81 (Брг 5, 0,2Н), 7,70 (а, 9-88 Гц, 1Н), 7,56 (а, У-8,8 Гц, 0,2Н), 7,40 (да, 9-8,8, 2,4 Гу, 1Н), 7,33 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9-44 Гц, 0,2Н), 6,45 (5, 1Н), 6,40 (Бг 5, 0,2Н), 6,28 (Бг й, 9У-4,4 Гц, 1Н), 5,01 (Бг 5, 0,2Н), 4,54 (рга, 2-14,0 Гц, 0,2Н), 3,35 (рг а, 9У-13,2 Гу, 1Н), 3,15-3,03 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,13-1,98 (т, 1Н), 1,90-1,59 (т, 2Н), 1,59-1,31 (т, ЗН). 136 ЯМР (СОСІ», 100 МГц): б 167,09, 156,12, 153,13, 147,86, 135,68, 131,79, 131,66, 131,38, 130,12, 125,91, 125,44, 117,08, 93,74, 47,65, 44,07, 39,81, 27,83, 25,47, 19,78, 16,90.
РХМС (Е5І) п/2 4821 МАНІ", час утримання -2,79 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,438, 99 95
Ае0,47 (50 90 ЕОАс/гексани).
Хіральна ВЕРХ, 99 9ве.н. (Спігаїрак ІС 5 мм, 4,6 х 150 мм, 10-95 55 МесСм/ Нео, 0,05 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) (5)-ізомер час утримання -29,739 хвилин, (В)-ізомер час утримання -29,495 хвилин.
Сполука 85
М - М сі нон М - М І, о); пн о)
Н ЕВМ, МеОН нн 2 -З- -З-
Ше об
До розчину проміжної сполуки 73 (20,0 мг, 0,04 ммоль) у МеОнН (0,84 мл) додавали (5)-3- гідроксипіролідин (72,5 мг, 0,83 ммоль) та триетиламін (234 мкл, 1,68 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Местм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з
Зо одержанням сполуки 85 (17,7 мг, 65 95) у вигляді білої твердої речовини. (Сіль ТФА)
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 8,90 (5, 1Н), 8,64 (Бг 5, 0,7Н), 8,52 (Біг 5, 0,15Н), 8,45 (рг 5, 0,15Н), 7,70 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (бга, 9-12 Гц, 0,2Н), 7,41 (аа, 9У-8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,33 (а, 9-24 Гц, 1Н), 6,44 (Брг 5, 1Н), 6,17 (а, У-4,4 Гц, 1Н), 4,75 (рг 5, 1Н), 4,61 (Бг 5, 0,2Н), 4,39-4,27 (т, 1Н), 4,24-4,14 (т, 1Н), 4,12-4,03 (т, 1Н), 3,34 (бг а, 9-13,6 Гц, 1Н), 3,16-3,04 (т, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 2,80 (в, 0,4Н), 2,56 (5, ЗН), 2,41 (5, 0,6Н), 2,38-2,26 (т, 2Н), 2,24-1,99 (т, 2Н), 1,84-1,75 (рг а, 9У-12,4 Гц, 1), 1,64-1,42 (т, 2Н), 1,41-1,29 (т, 1Н).
РХМС (Е5І) тп/2 533,2 МАНІ", час утримання -2,41 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,80, 99 Фо.
Ве-0,5 (ЕС).
Проміжна сполука 74
СІ хв РИМОВг, Ре(асас)з С й: ----- 16
МОМ МОМ
Вос Вос
Проміжну сполуку 14 (244 мг, 0,68 ммоль) у ТГФ/ММР 7:1 (8 мл) обробляли ГЕе(асас)»з (66 мг, 0,19 ммоль) та поміщали у атмосферу Аг. Суміш обробляли по краплям РиМОВГг (508 мкл, 1,015 ммоль, 2,0 М) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі. Суміш обробляли насиченим
МНАСІ/МагЕДТА (100 мкл) вливали у ЕІОАс (100 мл) та НО (50 мл). Органічний шар промивали
НгО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Мазох.
Очищення методом 5іОг колонкової хроматографії (40 г 5іО» СотрШабий НР Соїй, 0-100 95
ЕАс/гексани) забезпечувало одержання проміжної сполуки 74 (9 мг, З 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХМС ті/; МАНІ" 407, (М-е-Ма|" 429.
Сполука 86 1. 4 М НСі/діоксан й- ру
С 2. НАТО, МММ, о
М с М но Н
Вос о) М,
М ої 25
Ше
Проміжну сполуку 74 (9 мг, 0,02 ммоль) обробляли сумішшю 4 М НСі/діоксан (1 мл) та перемішували впродовж З годин. Суміш концентрували, обробляли ДМФА (1 мл), НАТИи (13 мг, 0,03 ММОЛЬ), М-метилморфоліном (15 мкл, 0,11 ммоль), та 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойною кислотою (7 мг, 0,03 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі, потім вливали у ЕІЮАс (100 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар промивали НгО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Мд5О4. Очищення методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/ НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 86 (1 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): т/2 (МАНІ: 518, |М-Ма|" 540.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -5,236 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Проміжна сполука 75
СІ во сруМоВг, Ре(асас) Мом
М -- М М -- М
Вос Вос
Проміжну сполуку 14 (247 мг, 0,68 ммоль) у суміші ТГФ/ММР 7:1 (8 мл) обробляли Ее(асас)з (66 мг, 0,19 ммоль) та поміщали у атмосферу Аг. Суміш обробляли по краплям "РІМОВг (2,07 мл, 1,015 ммоль, 0,5 М) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі. Суміш обробляли насиченим МНАСІИМагЕДТА (100 мкл) вливали у ЕІОАс (100 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар промивали Н2гО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над
Ма5О»х. Очищення методом 5іО2 колонкової хроматографії (40 г 5іО» СотрШавзи НР Со, 0- 100 95 ЕІОАс/гексани) забезпечувало одержання проміжної сполуки 75 (16 мг, 6 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХМС ті/; (МАНІ 371, (М-е-Ма|" 393.
Сполука 87
Ме 1. 1095 НобО,/діоксан М а виг у 2. НАТО, МММ, в
М М но н
Вос Ге) М 858-
Н От
М о -3-- ов
Проміжну сполуку 75 (9 мг, 0,02 ммоль) обробляли сумішшю 10 95 Не5Ол/діоксан (1 мл) та перемішували впродовж З годин. Суміш концентрували, обробляли ДМФА (1 мл), НАТИ (25 мг, 0,06 ММОЛЬ), М-метилморфоліном (30 мкл, 0,21 ммоль), та 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойною кислотою (13 мг, 0,06 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі, потім вливали у ЕІЮАс (100 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар промивали НгО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Мд5О4. Очищення методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/ НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 87 (0,7 мг, З 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): т/2 (МАНІ: 482.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -5,118 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Проміжна сполука 76
СІ МН»
М - М М -- М
Вос Вос
Проміжну сполуку 14 (610 мг, 1,67 ммоль) обробляли МНз (10 мл) та нагрівали при 80 С впродовж ночі. Суміш охолоджували та видаляли МНз дегазуванням. Суміш суспендували у
Меон та фільтрували через середній скляний фільтр з одержанням проміжної сполуки 76 (375 мг, 65 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХМС ті/ ІМ-ААНІ" 346.
Проміжна сполука 77 ()
МН» нм
Л-м хх АссІі, піридин м ох
М - М МВ-ШЬьШВШЙЙШУ:ЯЙх М - М
Вос Вос
Проміжну сполуку 76 (185 мг, 0,53 ммоль) у СНеСі» (5 мл) обробляли піридином (430 мкл, 5,3 ммоль) та АссСІ (113 мкл, 1,6 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Суміш вливали у ЕЮАсС (100 мл) та Н2О (50 мл). Органічний шар промивали НгО (50 мл) та насиченим розчином хпориду натрію (50 мл), потім сушили над М9505. Очищення методом 5іО2 колонкової хроматографії (40 г 5іОг СотріШави НР сої, 0-100 95 ЕІОАс/гексани) забезпечувало одержання проміжної сполуки 77 (29 мг, 6 90) у вигляді білої твердої речовини:
РХМС ті/; |М2НІ 389.
Сполука 88
() й на, 1. 4 М НСі/діоксан КК ес -Т-- -ЯТЩШЩШШШ222222022020207 М М
С 2. НАТу, МММ, Ге!
МОЯ но Н
Вос і) М щй ої 23--
Ше
Проміжну сполуку 77 (29 мг, 0,07 ммоль) обробляли сумішшю 4 М НеСі/діоксан (2 мл) та перемішували впродовж З годин. Суміш концентрували, обробляли ДМФА (2 мл), НАТИ (39 мг, 01 ммоль), М-метилморфоліном (50 мкл, 0,34 ММОЛЬ), та 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойною кислотою (20 мг, 0,09 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі, потім вливали у ЕІОАс (100 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар промивали НО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Мд5О4. Очищення методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 88 (8 мг, 22 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): "Н-ЯМР (СОзЗСМ, 400 МГц): б 7,31 (т, ЗН), 6,71 (5, 1Н), 6,27 (5 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,36 (5, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,96 (5, ЗН), 1,68 (т, ЗН). т/2 (М--НІ" 499.
ВЕРХ (КР: 15-100 95 МесСмМ-НегО градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -14,65 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 89 () -- пс 1. Нь, 1095 Ра/С М о М
МОм 2. НАТО, МММ, но" х /
Св2 ІЧ но М (в) 8- - н оо
М
243
Ше
Проміжну сполуку 203 (119 мг, 0,30 ммоль) у ЕЮН (6 мл) обробляли 10 95 Ра/сС (50 мг) та
НОАс (18 мл, 0,33 ммоль) та поміщали у атмосферу Не. Суміш перемішували впродовж ночі, потім фільтрували через целітну заглушку. Розчин концентрували, обробляли ДМФА (6 мл),
НАТО (172 мг, 0,45 ммоль), М-метилморфоліном (250 мкл, 1,5 ммоль), та 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойною кислотою (90 мг, 0,29 ммоль). Суміш перемішували впродовж ночі, потім вливали у ЕІЮАс (100 мл) та НгО (50 мл). Органічний шар промивали НгО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над Мд5О4. Очищення методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 89 у вигляді суміші ізомерів (5 мг, З 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): т/2 (МАНІ: 472.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -4,016 хвилин (80 95 чистота при 254 НМ).
Зо Сполука 90 но о);
Н М-
М. 2 МОМ о
М МС Н
Н НАТИ, ТЕА сі М 23
Ше
Б-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (40 мг, 0,16 ммоль) та НАТИи (69 мг, 0,18 ммоль) у ДМФА (2 мл) перемішували впродовж 1 години. Додали проміжну сполуку 72 (35 мг, 0,12 ммоль) та ТЕА (42 мкл, 0,30 ммоль) та перемішували реакційну суміш впродовж ночі.
Суміш перемішували впродовж ночі, потім вливали у ЕІОАс (100 мл) та Н2гО (50 мл). Органічний шар промивали НгО (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), потім сушили над
Ма5О»х. Очищення методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) забезпечувало одержання сполуки 90 (також така ж, як і проміжна сполука 73) (27 мг, 46 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,13 (5, 1Н), 8,94 (рг 5, 1 Н), 7,70 (а, 9-66 Гц, 1 Н), 7,39 (а, 9У-6,6
Гц, 1 Н), 7,32 (5, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 6,28 (й, 9У-3,3 Гц, 1 Н), 3,31 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 1,38-1,62 (т, 6Н). т/2 (МАНІ: 483, |М--Ма|" 505.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -5,261 хвилин (95 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 91 нави пак - ф; ав ат і) ном о); А
Н Н
(Фі М, (о М, -5- -З- в) о в) о
Сполуку 90 (9 мг, 0,02 ммоль) у ацетидині (1 мл) перемішували при 70 "С впродовж 1 години. Розчин концентрували очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 96 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 91 (5 мг, 53 90) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,65 (5, 1Н), 7,67 (а, 9-6,9 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9У-6,6 Гц, 1 Н), 7,43 (5, 1Н), 6,10 (Бк а, 1 Н), 4,51 (рг т, 1Н), 2,51 (арр ї, 2Н), 3,29 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,96 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,03 (рі т, 2 Н), 1,35-1,75 (т, 6Н). т/2 (М-АНІ" 504, |М-Ма|" 526.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -4,197 хвилин (299 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 92 -ї- -ї-
М ке фе М М м й й
Н -- 5 --44-ї Н (Фін! , ПСІРЕА /
СІ М, (Фі М -5- -5- в) о і) о
Зо Сполуку 90 (9 мг, 0,02 ммоль) у ТГФф (1 мл) обробляли ОІРЕА (66 мкл, 0,38 ммоль) та 3- гідроксиацетидин НС (20 мг, 0,19 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С впродовж 1,5 годин.
Розчин концентрували, очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 92 (8 мг, 87 95) у вигляді білої твердої речовини (дані для солі ТФА):
Ве-0,41 (ЕЮАсС)
"Н-ЯМР (СОСІ», 400 мгц, ротамер, позначений "7: б 9,30 (Бг 5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 7,68 (й, 9-66
Гц, 1), 7,54 (а, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 6,14 (й, 9-40 Гц, 1Н), 4,92 (ріг 5, 1Н, ротамер), 4,85" (Брг 5, 1Н, ротамер), 3,33 (арр 4, 9У-9,3 Гц, 1Н), 3,12 (арр ї, 9-8,7 Гц, 2Н), 2,91 (5,
ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,27 (т, 1Н, нерозділені), 2,00 (арр ї, У-10,5 Гц, 1Н), 1,76 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 1,56 (арр 4, 9У-9,6 Гц, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,27 (т, 1Н). т/2 (МАНІ 520, М-е-Ма|" 542.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -3,778 хвилин (299,9 95 чистота при 254 нМ).
Хіральна ВЕРХ (СпігаІрак ІС 5 мм, 4,6 х 150 мм, 10-95 95 МесСМ/Него, 0,05 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) (5)-їізомер час утримання -19,274 хвилин, (К)-ізомер час утримання -19,773 хвилин.
Сполука 93 -- -- (в) е)
Н Н
СІ М, (о М, -З- -5- оо оо
Сполуку 90 (9 мг, 0,02 ммоль) у піролідині (її мл) перемішували при 70 "С впродовж 1 години. Розчин концентрували, очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 96 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 93 (5 мг, 53 90) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,64 (5, 1Н), 7,56 (а, 9-6,3 Гц, 1 Н), 7,39 (а, 9У-6,6 Гц, 1 Н), 7,34 (5, 1Н), 6,02 (Бк а, 1 Н), 3,80 (рег т, 4Н), 3,20 (т, 1Н), 3,09 (5, ЗН), 2,91 (т, 1Н), 1,99 (Брг 5, 6Н), 1,93-1,36 (комплекс, 5Н) т/2 (МАНІ 518, (М-е-Ма|" 540.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -4,413 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 94 -- --
М ке фа. М М ДВ (); (о)
Ф н " Ф н й , ПСІРЕА /
СІ М СІ М о о (Ф) (в)
Сполуку 90 (20 мг, 0,04 ммоль) у ТГФф (3 мл) обробляли ОІРЕА (150 мкл, 0,83 ммоль) та 3- фторацетидинеНСіІ (46 мг, 0,4 ммоль). Суміш перемішували при 70 С впродовж 1 години.
Розчин концентрували очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/ него, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 94 (13 мг, 60 95) у вигляді білої
Зо твердої речовини (сіль ТФА): "Н-ЯМР (СОЗСМ, 400 МГц): б 8,82 (5, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 7,68 (т, 1 Н), 7,48 (т, 2Н), 6,07 (5, 1Н), 6,03 (т, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,40 (5, 1Н), 3,80 (рг т, 4Н), 3,20 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,31 (т, 1Н), 1,99 (Бе 5, 6Н), 1,93-1,36 (т, 5Н). т/2 (МАНІ 522, |М-е-Ма|" 543.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -4,937 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 95
М шщ- М сі н-к М - М о (в) ОН ()
Н Н с- а пІгЕА с- у он 23-- 23-- в) лі (в) ду
Сполуку 90 (15 мг, 0,03 ммоль) у ТГФ (3 мл) обробляли ОІРЕА (110 мкл, 0,6 ммоль) та (К)- піролідин-3-олеНСІ (38 мг, 0,3 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С впродовж 1 години.
Розчин концентрували, очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Н 20, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 95 (13 мг, 60 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): т/2 МАНІ" 534.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -3,761 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 96 -- --
М ке; ти фі М М см в) (в) он - Н ПІРЕА - Н (Фі М (о М, 25- 23-- то о ще
Сполуку 90 (30 мг, 0,06 ммоль) у ТГФф (6 мл) обробляли ОІРЕА (221 мкл, 1,2 ммоль) та 3- метилацетидин-3-олеНСІ (75 мг, 0,6 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С впродовж 2 годин.
Розчин концентрували очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 96 (19 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): т/2 (МАНІ 534.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -3,959 хвилин (295 95 чистота при 254 НМ).
Сполука 97 -- - . - --
М о М ' С і. ТЕА М о М МУ
Н ни н МН» й ! ) в ї. 4 М НСі/діоксан СІ чи
ОТ О7І о о
Сполуку 90 (47 мг, 0,1 ммоль) у МеонН (1 мл) обробляли ТЕА (270 мкл, 1,9 ммоль) та трет- бутил ацетидин-3-ілкарбаматом (167 мг, 1,0 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С впродовж ночі. Розчин концентрували з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення: Іп/2 (МаНІ" 619, (М-Ма)" 641. Продукт (60 мг, 0,1 ммоль) обробляли сумішшю 4 М НеСі/діоксан (1 мл) та перемішували реакційну суміш впродовж
З годин. Розчин концентрували очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 96 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 97 (13 мг, 60 95) у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФА): "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,84 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,70 (т, 1 Н), 7,47 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н),
Зо 6.10 (т, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,40 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,05 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,55 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н). т/2 МАНІ" 519.
ВЕРХ (КР: 6-98 95 МесСмМ-Нго градієнт, 0,05 95 ТФА модифікатор) час утримання -3,314 хвилин (595 95 чистота при 254 нМ).
Проміжна сполука 78 сі М
М-
М- Мо
М М
У. Діоксан, кт У.
Піролідин (7,4 мл, 89,3 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 14 (250 мг, 0,687 ммоль) у 15 мл діоксану при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Розчин концентрували до У2 об'єму та вливали у 50 мл води/ 50 мл концентрованого сольового розчину. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 70 мл) та промивали об'єднану органічну речовину за допомогою 150 мл 1:11 суміші вода:хонцентрований сольовий розчин, сушили (Ма5054), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Колонкова хроматографія на силікагелі (20-50 95 етилацетат у гексанах) забезпечувала одержання проміжної сполуки 78 (232 мг, 85 95).
РХМС ті/ МАНІ" Сг2НззМ5О:» потрібно: 400,26. Отримано 400,20
Проміжна сполука 79
М ц
М. чЧх М. у діоксані д- - у-о М кт МН М - - 5
У ЗНОС
4Н Розчин хлориду водню у діоксані (7,0 мл, 28 ммоль) додавали до суміші М-Вос піперидинової проміжної сполуки 78 (230 мг, 0,575 ммоль) у безводному діоксані (16 мл), з утворенням білого осаду через 5-10 хвилин. Реакційну суміш перемішували 18 годин.
Аналітична ВЕРХ показала 86 95 перетворення у бажаний продукт. Потім додавали додаткові 2,5 мл НСЇ у діоксані, та перемішували суміш впродовж 1 години та концентрували при зниженому тиску з одержанням незахищеного проміжної сполуки 79 у вигляді білої твердої речовини після сушки у вакуумі, (236 мг, 99 95, 90 9о чистота), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,81 (5, 1Н), 9,60 (т, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,51 (ї, 1Н), 4,20 (т, 5Н),
З,37(т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н) 2,25 (5, ЗН), 2,16 (т, 2Н), 1,94 (5, ЗН), 1,84-1,60 (т, 6Н)
РХМС ті/ МАНІ" С17На5М5 потрібно: 300,21. Отримано 300,20
Сполука 98
З
( у (Фін!
М М
/ - - -К я М М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о
ЗНО -- 4 4- - - - -- - 2- -є
МН
5- /, бо
НАТО (64,6 МГ, 0,170 ммоль) додавали до розчину 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойної кислоти (34,1 мг, 0,159 ммоль) у 5 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі. Через 45 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 79 (50,3 мг, 0,123 ммоль), після чого відразу триетиламін (0,07 мл, 0,548 ммоль). Реакційну суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 50 мл НО та екстрагували три рази 50 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 100 мл концентрованого сольового розчину, сушили (М950О»2), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 Фо трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 98 (51 мг, 66 95) у вигляді жовтувато-білуватої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,08 (5, 1Н) 7,35 (т, 2Н), 7,13 (й, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 4,18 (т, 4Н), 4,11 (т, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 3,01 (5, ЗН), 2,40-2,05 (т, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 1,94 (5, ЗН), 1,93 (т, 1Н), 1,66-1,35 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзанеОз5 потрібно: 511,24. Отримано 511,30. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,50, 99 Фо
Проміжна сполука 80 сі М
М. охо х -- -
МОЯ Н М М
У. Діоксан, кт У.
До розчину проміжної сполуки 14 (247 мг, 0,679 ммоль) у 16 мл діоксану додавали піперидин (8,8 мл, 89,3 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі.
Розчин концентрували до 75 об'єму та вливали у 35 мл води/ 15 мл концентрованого сольового розчину. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл) та промивали об'єднану органічну речовину за допомогою 100 мл 1:1 суміші вода: насичений сольовий розчин, сушили (Мо95О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Бажаний продукт, проміжну сполуку 80, отримували у вигляді бежевої плівки (282 мг, 9995) та використовували без подальшого очищення.
РХМС ті/з МАНІ" СгзНа5М5О:» потрібно: 414,28. Отримано 414,48.
Проміжна сполука 81
М 4М НС М ав та ен а )-о ЗНОС
У
4Н розчин хлориду водню у діоксані (8,0 мл, 32 ммоль) додавали до суміші М-Вос піперидинової проміжної сполуки 80 (275 мг, 0,666 ммоль) у безводному діоксані (17 мл), з утворенням світло-жовтого осаду через 5-10 хвилин. Реакційну суміш перемішували 18 годин при кімнатній температурі та концентрували при зниженому тиску з одержанням незахищеної проміжної сполуки 81 у вигляді світло-жовтої твердої речовини після сушки у вакуумі (280 мг, 99 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Зо РХМС ті/ МАНІ" СтвН27М5 потрібно: 314,23. Отримано 314,30.
Проміжна сполука 82 ки ЗМ іч 4М Неї --хтлт
М авьг та мно як ри
Слідуючи процедурі для синтезу проміжної сполуки 81 з 80 та 80 з проміжної сполуки 14, проміжну сполуку 89 синтезували у вигляді жовтої твердої речовини з проміжної сполуки 14 (232 мг, 99 Фо). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,98 (5, 1Н), 9,79 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,42 (5, 6Н), 3,05 (т, 1Н), 2,60 (5, ЗН), 2,23 (5, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 1,94-1,72 (т, 5Н), 1,65 (т, 1Н)
РХМС ті/ МАНІ" Сі5НозМ5 потрібно: 274,20. Отримано 274,23
Сполука 99 (о) ки он Ша
М ес СІ МНЗО»Ме о - - М М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о
ЗНОС пн
СІ МН
5
До розчину 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (48,6 мг, 0,194 ммоль) у 8,0 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали НАТИ (85,8 мг, 0,226 ммоль). Через 45 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 82 (56,1 мг, 0,146 ммоль) після чого відразу триетиламін (0,09 мл, 0,641 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 30 мл НгО та 10 мл концентрованого сольового розчину та екстрагували три рази 30 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали за допомогою 60 мл 1:1 суміші вода: насичений сольовий розчин, сушили (Мда5О»), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (3 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 99 (58 мг, 66 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,34 (5, 1Н) 7,45 (т, ЗН), 6,43 (а, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,25 (5, ЗН), 3,19 (5, ЗН), 3,07 (5, ЗН), 2,48 (5, ЗН), 2,38 (т, 1Н), 2,22 (5,
ЗН), 2,01 (т, 1Н), 1,70-1,41 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СгзНгоСІМеОз5 потрібно: 505,17. Отримано 505,12 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,39, 95 Фо
Сполука 100 о ки он ЗМ
М ес МНЗО»Ме о (0-2 Де - - М М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о
ЗНОС пн
МН
5
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (46,5 мг, 0,216 ммоль) та проміжну сполуку 82 (56 мг, 0,146 ммоль), синтезували сполуку 100 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату,
Зо після ліофілізації (62,5 мг, 75 Убв). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 9,15 (5, 1Н), 7,45 (т, 4Н), 6,49 (5, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 3,28 (5, 6Н), 3,4-3,21 (т, 2Н), 3,06 (5, ЗН), 3,01-2,85 (т, 1Н), 2,44 (в, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,05 (т, 1Н), 1,71-1,38 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгзНзоМеОзз потрібно: 471,21. Отримано 471,20 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 4,99, 99 Фо
Сполука 101
(о) кт он Зм
М
/ - р - М М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о
ЗНО з
МН січ
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (43,1 мг, 0,188 ммоль) та проміжну сполуку 82 (45 мг, 0,130 ммоль), сполуку 101 синтезували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (33,2 мг, 43 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,02 (5, 1Н), 7,28 (т, ЗН), 6,45 (5, 1Н), 6,03 (в, 1Н), 3,39 (т, 1Н) 3,21 (5, 6Н), 3,17 (т, 1Н), 3,00 (5, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,45 (т, 1Н), 2,33 (т, 2Н), 2,22 (5, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,69-1,38 (т, 4Н)
РХМС ті/ МАНІ" СгаНзгМеОз5 потрібно: 485,23. Отримано 485,19 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 5,27, 99 Фо
Проміжна сполука 83
СІ Нию
М. М. ох А Ой -- й- - й-
М М НьЬМ М М з-о стя-я- о о 0 0003-о
У. Діоксан, кт до 50 ЄС У.
Циклопропіламін (2,0 мл, 28,9 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 14 (130 мг, 0,357 ммоль) у 8 мл діоксану при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі. ВЕРХ показала наявність вихідного матеріалу. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж 24 годин. Розчин концентрували при зниженому тиску, осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (25-50 96 етилацетату у гексанах. Бажаний продукт
Проміжну сполуку 83 отримували у вигляді прозорої плівки (65 мг, 47 Урв).
РХМС ті/ (МАНІ С2іНзіМ5О:» потрібно: 386,25. Отримано 386,43.
Проміжна сполука 84
НМ" НМ со АМ НСІ у діоксані, кт оку -нняиЬь ьитнН3яь ь-3----375 ш- р
М ток МН М )-о 2 НС
У
4Н розчин хлориду водню у діоксані (1,2 мл, 4,8 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки 83 (65 мг, 0,168 ммоль) у безводному діоксані (5,5 мл), з утворенням білого осаду через 5-10 хвилин. Реакційну суміш перемішували 18 годин при кімнатній температурі та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 84 у вигляді білої твердої речовини після сушки у вакуумі (48 мг, 99 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" СтвНозМ5 потрібно: 286,20. Отримано 286,46.
Сполука 102 л9 А он
НМ Нм й - -КкКк яд М М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о 2 НОЇ - ( - - - -- -'5-
МН фЬ
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (28,4 мг, 0,124 ммоль) та проміжну сполуку 84 (33 мг, 0,093 ммоль), сполуку 102 синтезували у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (29,2 мг, 53 Убв).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзгМеОз5 потрібно: 497,23. Отримано 497,39. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,39, 99 Фо
Проміжна сполука 85
М
СІ І ва КСМ, ДМФА, кт ММ» - й М У -- М в) (о); о / о /
До розчину проміжної сполуки 14 (200 мг, 0,55 ммоль) у 5 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали ціанід калію (175 мг, 2,69 ммоль). Після перемішування впродовж 65 годин, реакційну суміш вливали у 50 мл води та екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднану органічну фазу промивали 100 мл води та насиченим сольовим розчином, сушили (М950О5), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням осаду.
Колонкова хроматографія на силікагелі (15-30 95 етилацетат у гексанах) забезпечувала одержання проміжної сполуки 85 (111 мг, 57 9о) у вигляді жовтої плівки.
РХМС ті/ МАНІ" С19На5М5О:» потрібно: 356,20. Отримано 356,08
Проміжна сполука 86
М М
ЇЇ Ії,
Су Сх АМ НСЇ у діоксані, кт С вх
Їх
Моя мно ЯМ ко 2 НС р 4Н розчин хлориду водню у діоксані (4,0 мл, 60 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки 85 (110 мг, 0,31 ммоль) у безводному діоксані (10 мл), з утворенням жовтого осаду через 5-10 хвилин. Реакційну суміш перемішували 18 годин при кімнатній температурі та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 86 у вигляді жовтої твердої речовини після сушіння у вакуумі, (100 мг, 98 95) яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,57 (5, 2Н), 7,07 (5, 1Н),4,57 (І, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,34 (5, ЗН), 3,07 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,15 (да, 9-13,8 Гу, 2,8 Гц, 1Н), 1,97-1,76 (т, 5Н), 1,68 (т, 1Н)
РХМС ті/; |МАНІ" С14НІ7М5 потрібно: 256,15. Отримано 256,09
Сполука 103
(о); М
М
ЇЇ Фін! ЦІ
М- МНВО»Ме Мем» - -
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о 2 НОЇ з
МН ль
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (34,8 мг, 0,152 ммоль) та проміжну сполуку 86 (40,6 мг, 0,123 ммоль), синтезували сполуку 103 у вигляді жовтої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (38,7 мг, 56 Убв). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,03 (5, 1Н), 7,26 (т, ЗН), 6,85 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 3,14 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,02 (5, ЗН), 2,59 (т, 1Н), 2,57 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,70-1,30 (т, 5Н)
РХМС ті/ МАНІ" СгзНовМеОзЗ потрібно: 467,18. Отримано 467,34. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 6,72, 99 Фо
Проміжна сполука 87 ни ода і і сі й | т ль В "В А Й шьт М ем в нь а т ж г в ДН І! х я де, щі х я х рез щі як - ПОМ О тофу кл, ши НН Ше ре -О
Й Є
До розчину проміжної сполуки 14 (75 мг, 0,206 ммоль) у З мл безводного ТГФ при кімнатній температурі додавали морфолін (2,0 мл, 23,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Розчин вливали у 20 мл води та водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл) та промивали об'єднану органічну речовину за допомогою 100 мл води, сушили (Мо5Оз), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Бажаний продукт, проміжну сполуку 87, отримували у вигляді прозорої плівки (77 мг, 9095) та використовували без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 6,31 (5, 1Н), 5,59 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,91 (т, 5Н), 3,58 (т, 5Н), 2,91 (т, 1Н), 2,54 (5, ЗН), 2,52 (т, 1Н), 2,40 (т, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 1,84 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н).
РХМС ті/ МАНІ" Сг2НззМ5Оз потрібно: 416,26. Отримано 416,49
Проміжна сполука 88 і со о і
Їх )-о з НС о / 4Н розчин хлориду водню у діоксані (2,3 мл, 9,22 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки 87 (75 мг, 0,180 ммоль) у безводному діоксані (9 мл), з утворенням жовтого осаду через 5-10 хвилин. Реакційну суміш перемішували 18 годин при кімнатній температурі та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 88 у вигляді жовтої твердої речовини після сушки у вакуумі (75 мг, 98 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 6 9,29 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н),
З,А1 (т, ЗН), 3,13 (т, ЗН), 2,32 (5, 6Н), 2,29 (т, 1Н), 1,84-1,61 (т, 8Н), 1,30 (т, 2Н)
РХМС ті/ МАНІ" С17Н25М50О потрібно: 316,21. Отримано 316,25
Сполука 104
Ге! Ф)
Се 9 Со - М- -- й - й
М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о"
З НОЇ
МН фЬ
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (30,1 мг, 0,131 ммоль) та проміжну сполуку 88 (40 мг, 0,095 ммоль) та синтезували сполуку 104 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (36 мг, 59 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,07 (5, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,30 (в, 1Н), 6,41 (а, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 3,76 (т, 5Н), 3,54 (5, ЗН), 3,52 (т, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,13 (т, 2Н), 3,01 (в, ЗН), 2,47 (5, ЗН), 2,34 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН), 2,15 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,66-1,40 (т, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзанвєО45 потрібно: 527,24. Отримано 527,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,10, 88 Фо
Проміжна сполука 89 кВ ще
Щ ної СУ ли ше ше НЛО ще чий ще ку ; | ко Ше до я
М мо 22 2 «(ЩЗЩ Я ЄЯ М ши ши жо МаНСяв, ТО, кл. жо - у й ач
КЗ У с: жк Що С тк. й дя я
Проміжну сполуку 56 (31 мг, 0,062 ммоль), З-метилацетидин-3-ол гідрохлорид (7,9 мг, 0,064 ммоль), та бікарбонат натрію (13,1 мг, 0,156 ммоль) суспендували у 2 мл ТГФ та перемішували при кімнатній температурі впродовж 36 годин. Суміш вливали у 10 мл води та екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл) та промивали об'єднану органічну речовину за допомогою 20 мл концентрованого сольового розчину, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Бажану проміжну сполуку 89 отримували у вигляді білої твердої речовини (34 мг, 99 95) та використовували без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" СгзНовСі2МеОа45 потрібно: 553,11. Отримано 553,18
Сполука 105 х с (Я - ОВ г й 4 Хо
Во рак м й : і. Мод в Що ом и нс и ль --м во ан Шин ие ї й ма ж в ес а да де -
Сінн рат А щі Кай шк Д-м В тут, ей в
ЇЗ
До розчину проміжної сполуки 89 (34 мг, 0,062 ммоль) у 2 мл безводного ТГФ додавали ацетидин (0,05 мл, 0,73 ммоль). Суміш нагрівали при 70 С впродовж ночі після чого її концентрували, осад очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 95 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 105 (24 мг, 56 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,41 (5, 1Н) 7,53 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,91 (а, 2Н), 5,67 (5, 1Н), 4,17 (т, 4Н), 3,34 (й, 1Н), 3,21-3,01 (т, ЗН), 3,06 (5, ЗН), 2,40 (т, 2Н), 2,31 (т, 1Н), 2,07-1,90 (т, 1Н), 1,66-1,54 (т, ЗН), 1,50-1,40 (т, 2Н), 1,48 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзгСІМ7045 потрібно: 574,19. Отримано 574,12 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,32, 95 Фо
Проміжна сполука 90
Є й с -5 ї досссссов 59 о Г І: Вч В «вр й х в ше ке й | -й і « Ус щ М рат І А х щ- Ме ож вста й В Й Хе ки т те ем НН а Шон ме ! м ко мансов,тгФ, кл. фе
Сн Є У 2-х кн м Чи
Олі у о С
Слідуючи процедурі проміжної сполуки 89, виходячи з проміжної сполуки 56 (37 мг, 0,074 ммоль) та тіазолідину (0,0058 мл, 0,074 ммоль), отримували проміжну сполуку 90 (34 мг, 99 9бв) у вигляді плівки та використовували без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" Сг2НгаСі2МеОзо» потрібно: 555,07. Отримано 555,09.
Сполука 106 а рен
ТЕ М 7 я ; я -щ7 Зх бе у М й «ух с У ой тас, та АТ хе сон ен й х ї у ше
У щ У СЯ кю кю» ме й з тт ит Ма ре г ме.
М рт ми я с-й й-Мн ее Мей Ялом се пей я; ше
Слідуючи процедурі для сполуки 105, виходячи з проміжної сполуки 90 (34 мг, 0,061 ммоль) та ацетидину (0,040 мл, 0,60 ммоль), сполуку 106 (36 мг, 86 95) отримували у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації.
"Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,61 (5, 1Н) 7,55-7,46 (т, ЗН), 6,08 (в, 1Н),5,93 (0, 1Н), 5,28 (т, 1Н), 5,02 (т, 2Н), 4,21-4,01 (т, 7Н), 3,72 (т, 4Н), 3,32 (т, 1Н), 3,16 (ї, 2Н), 3,07 (5, ЗН), 2,40-2,22 (т, 2Н), 1,66-1,36 (т, 2Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзоСІМ7Оз5 потрібно: 576,15. Отримано 576,40 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,93, 89 Фо
Проміжна сполука 91 а, ШК Ме чесне и ше ннюсннюкюнокюсннюхюнне к-ч дже, ще ре МансСев, Фк. а ук, рев 2-й И-йМн 2-й. И-Мн 25 95
Слідуючи процедурі проміжної сполуки 89, виходячи з проміжної сполуки 56 (34 мг, 0,068 ммоль) та (0,0089 мл, 0,072 ммоль), проміжну сполуку 91 (40 мг, 99 95) отримували у вигляді прозорої твердої речовини та використовували без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" С25НзоСі2МеОа45 потрібно: 581,14. Отримано 581,33.
Сполука 107 ях я ех бек, Аа ший т Мови М Моя я й 5 Ше С з ї | я М Ше що МОСС 7090, тов ша М дО нини ря - й Ки й рень бу иМА й-., и-ММН
К я зх х я в ще а
Слідуючи процедурі для сполуки 105, виходячи з проміжної сполуки 91 (40 мг, 0,068 ммоль) та ацетидину (0,045 мл, 0,68 ммоль), сполуку 107 (43 мг, 87 95) отримували у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації.
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзвСІМ7045 потрібно: 602,22. Отримано 602,19. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,95, 91 Фо
Сполука 108 ту про м в с
М. ех М -- ри - ру п о (Фін! 9)
СІ А ТЕА, Мен, 70 С сі Мн щі о
До розчину проміжної сполуки 91 (43 мг, 0,074 ммоль) у 2 мл безводного метанолу додавали ацетидин-3-олу гідрохлорид (77 мг, 0,7 ммоль) та триетиламін (0,2 мл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж ночі. Розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 108 (32 мг, 59 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,38 (5, 1Н) 7,47 (т, ЗН), 6,09 (5, 1Н), 5,92 (а, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,51-4,22 (т, 6Н), 3,83 (т, ЗН), 3,04 (5, ЗН), 2,66 (т, 2Н), 2,30 (т, 1Н), 2,01 (т, 2Н), 1,70-1,35 (т, 4Н), 1,16-1,04 (т, 6Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзвСІМ7055 потрібно: 618,22. Отримано 618,42. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,56, 99 Фо
Сполука 109
Н
М неї --- с ТЕА, МеОН, 709С в сі МН сі МН Х о о й (6) е)
До суміші проміжної сполуки 73 (29,8 мг, 0,062 ммоль) у 4 мл безводного метанолу додавали (К)-піролідин-3-карбонітрилу гідрохлорид (82 мг, 0,618 ммоль) та триетиламін (0,17 мл, 0,122 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, суміш вливали у 10 мл води та екстрагували етилацетатом (З х 20 мл).
Об'єднану органічну фазу сушили (Ма5О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ (115-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 109 (35 мг, 82 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,23 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,04 (в, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,33 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 1,91(т, 1Н), 1,67-1,27 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгвСІМ7Оз5 потрібно: 542,17. Отримано 542,17. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота обо: 7,17, 99 Фо
Сполука 110 й і і Фо -е8БВБ 5 5Ж-ШКЗПВи ше РІ(РРз)4, Діоксан гі ,
М М'СЇ 100 2 М М хо (в) - - 6 Ф-- Ге! й: сі МН сі МН б 95
Суміш проміжної сполуки 66 (52 мг, 0,094 ммоль), трибутил(проп-1-ініл)устаннану (0,035 мл, 0,154 ммоль), та РА(РРз)4« (69,8 мг, 0,060 ммоль) у 2 мл безводного діоксану нагрівали при
Зо 100 С впродовж ночі у атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом препаративної
ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 110 (13 мг, 19 95) у вигляді жовтої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГу): б 9,45 (5, 1Н) 7,65-7,40 (т, ЗН), 6,41 (5, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 3,81 (т,
БН), 3,58 (т, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 3,05 (в, ЗН), 2,42 (т, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 2,11 (т, 1Н), 1,55 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНгоСІМеОа5 потрібно: 557,15. Отримано 557,14. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 5,89, 94 Фо
Проміжна сполука 92 о (о)
Мезо»сі, пір.
З 07 сно, Кт З 07
МН» МНВО»Ме
До розчину метил 3-аміно-5-метилтіофен-2-карбоксилату (497 мг, 2,91 ммоль) та піридину (0,71 мл, 8,77 ммоль) у 10 мл безводного СНоСі», повільно додавали метан сульфонілхлорид (0,7 мл, 9,06 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, Реакцію гасили 30 мл 1Н Не|і(вод).
Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим СизЗО»д(вод), Потім насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (МозОх), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 92 (707 мг, 98 95) у вигляді персикової твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,41 (5, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 3,85 (5, ЗН), 3,06 (5, ЗН), 2,49 (5, ЗН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СвНіїМО»5» потрібно: 250,01. Отримано 250,09
Проміжна сполука 93 і г МОНО, ТФф н Щи й "Ко" вою, ває ше ї он хе "МиВОзМе 7 чнБО ме
Гідроксид літію моногідрат (1,0 г, 23,8 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 92 (695 мг, 2,8 ммоль) у 25 мл ТГФ та 14 мл води при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж однієї години. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш окисляли 70 мл 1Н НСігвод) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали 80 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 93 у вигляді жовто-білої твердої речовини (650 мг, 99 9). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 6 9,55 (5, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 3,20 (5, ЗН), 2,45 (5, ЗН)
РХМС т/ МАНІ С7НеМО»45» потрібно: 234,00. Отримано 234,02
Сполука 111 о); оо -0е 005 - - М --
МН М МНЗО»Ме М о Ми ----ли-
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт ра нН и о-а- ів)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 104, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 31 (77,1 мг, 0,329 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 93 (0,5 мл, 0,25 ммоль), сполуку 116 синтезували у вигляді білуватої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (91 мг, 62 б). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 9,63 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,05 (5, ЗН), 3,04 (т, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 2,39 (в, ЗН), 2,37 (т, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,61- 1,40 (т, 4Н), 1,03 (т, АН).
РХМС ті/ МАНІ" Сг2Н27М5Оз5» потрібно: 474,16. Отримано 474,10. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 7,18, 99 Фо
Проміжна сполука 94 в) "У ів; Разх(аба)з, Ксантофос о) ноя С52СО», Діоксан, 1009С оо )
У висушену у духовій шафі посудину з круглим дном об'ємом 25 мл додавали метил 2- бромо-5-метилбензоат (356 мг, 1,55 ммоль), 2-піролідинон (0,15 мл, 1,95 ммоль), карбонат цезію (739 мг, 2,27 ммоль), Разх(абра)з (70,0 мг, 0,076 ммоль), та Ксанфос (134 мг, 0,231 ммоль) та поміщали посудину у атмосферу аргону. Реагенти суспендували у 8 мл безводного діоксану та нагрівали суміш при 100 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували, промиваючи етилацетатом. Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску, отриману плівку очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (50-100 95 етилацетат в гексанах) з одержанням проміжної сполуки 94 (335 мг, 92 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,77 (а, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 3,86 (5, ЗН), 3,81 (ї, 2Н), 2,56 (І, 2Н), 2,38 (5, ЗН), 2,22 (т, 2Н).
РХМС ті/ МАНІ" СізНі5МО: потрібно: 234,11. Отримано 234,26.
Проміжна сполука 95
КЕ
Ем й
Її й согжя ун ре яки р ве нан ни нний зо Он ож нія ТоФфМеОННЬСьЯа То т їх шк 2 : |:
У діння ше о
До розчину проміжної сполуки 94 (235 мг, 1,01 ммоль) у 6 мл 1:1:11 ТГФ:МеОНн:НгО при кімнатній температурі додавали гідроксид літію моногідрат (305 мг, 7,26 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж двох годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш окисляли 15 мл 1Н НСігвод;) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 50 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 95 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (199 мг, 90 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 12,7 (5, 1Н), 7,58 (9, 9-2 Гц, 1Н), 7,38 (да, 9У-8,2 Гц, 2 Гц, 1Н), 7,20 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 3,69 (Її, У-6,4 Гц, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,30 (І, 9-8,4 Гц, 2Н), 2,07 (т, 2Н).
РХМС ті/; (МАНІ. Сті2НізМО: потрібно: 218,09. Отримано 218,17.
Сполука 112 о) оф ло вдлнодо - к-- - ря
МН М о М М ----- 7'11- (Ф)
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт ла (Ф)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 95 (57,3 мг, 0,261 ммоль) та розчин 0,5 М ДМФА, розчин проміжної сполуки 31 (0,4 мл, 0,20 ммоль),
Зо та синтезували сполуку 112 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (29 мг, 28 Об).
"Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,31 (т, ЗН), 6,42 (й, 1Н), 6,00 (да, 1Н), 3,71 (т, ЗН), 3,44 (т, 1Н), 3,11 (т, 1Н), 2,66 (5, ЗН), 2,41 (т, 4Н), 2,13 (5, ЗН), 2,11 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,62-1,35 (т,
БН), 1,03 (т, 4Н).
РХМС ті/ (МАНІ С27НзіМ5О:» потрібно: 458,25. Отримано 458,46. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота о: 6,31, 99 Фо
Проміжна сполука 96 бо щи, о РІ(ОАс)», Ксантофос 9) но С55СО», Діоксан, 1009С оба
Вг І; х о 6)
У висушену у духовій шафі посудину з круглим дном об'ємом 50 мл додавали метил 2- бромо-5-метилбензоат (352 мг, 1,54 ммоль), сультам (236 мг, 1,95 ммоль), карбонат цезію (732 мг, 2,25 ммоль), ацетат паладію (40,4 мг, 0,18 ммоль), та Ксантофос (136 мг, 0,235 ммоль) та поміщали сосуд у атмосферу аргону. Реагенти суспендували у 8 мл безводного діоксану та нагрівали суміш при 100 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували, промиваючи етилацетатом. Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску отриману плівку очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (25-100 95 етилацетат у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 96 (322 мг, 78 9о) у вигляді жовто-білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,75 (а, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,81 (І, 2Н), 3,28 (І, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,39 (5, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" С12Н15МО»5 потрібно: 270,07. Отримано 270,12.
Проміжна сполука 97 (в) в) га пон-н»о зе ----ї-
І, тгФ/НЬО, 60 ес І; 0-5 0-5 і) (в)
Гідроксид літію моногідрат (496 мг, 11,8 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 96 (316 мг, 1,17 ммоль) у 22 мл ТГФ та 12 мл води при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С впродовж двох годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш окисляли 40 мл 1Н НСігвод;) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали 50 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 97 у вигляді білуватої твердої речовини (293 мг, 98 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 12,9 (5, 1Н), 7,57 (й, 9-16 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (т, 2Н), 3,66 (ї, 9-68 Гц, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН).
РХМС ті/; МАНІ Ст НізМО»45 потрібно: 254,06. Отримано 254,18.
Сполука 113
(в) ох
М-
МН 5 М о М - М -н нн я -я-шЬйлияи6и 6 х«- 37: ГФ)
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт з о )
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 31 (84,8, 0,332 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 97 (0,5 мл, 0,25 ммоль), та синтезували сполуку 113 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (93 мг, 61 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 8,81 (5, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,87 (й, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 6,46 (а, 1Н), 6,01 (аа, 1н), 3,84-3,64 (т, 1Н), 3,54-3,28 (т, 4Н), 3,12 (т, 1Н), 2,66 (5,
ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,26 (т, 1Н), 1,84-1,55 (т, 5Н), 1,03 (т, 5Н)
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзіМ5Оз5 потрібно: 494,21. Отримано 494,07 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 6,74, 99 Фо
Сполука 114 (в)
НМ
М.
Мін дщ- М о - М щшщ М ---а----7-а Ге)
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
НьМ МН ч- ях о о);
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 5-аміно-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (45,5 мг, 0,198 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 31 (0,30 мл, 0,15 ммоль), сполукк 114 синтезували у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (60,2 мг, 69 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 8,75 (5, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,84 (т, ЗН), 6,4 (й, 2Н), 6,01 (5, 1Н), 3,39 (т, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 2,97 (в, ЗН), 2,68 (5, ЗН), 2,12 (т, 1Н), 1,86(т, 1Н), 1,61(т, 2Н), 1,46 (т, ЗН), 1,04 (т, 5Н)
РХМС т/ МАНІ" СгзНгвМеОз5 потрібно: 469,19. Отримано 469,14. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,20, 99 Фо
Проміжна сполука 98 о МеЗо»сі, пір о
МН» МНЗО»Ме
До розчину метил 2-аміно-5-етилбензоату (569 мг, 3,18 ммоль) та піридину (0,70 мл, 8,72 ммоль) у 15 мл безводного СНеСіг, повільно додавали метан сульфонілхлорид (0,71 мл, 9,12 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакцію гасили 30 мл 1Н НСі(вод. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл) та об'єднані органічні шари промивали 1М НСІ вод), ПОТІМ концентрованим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Мо950О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 98 (785 мг, 96 95) у
Зо вигляді коричневого маслянистого осаду, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" С11Ні5МО»5 потрібно: 258,07. Отримано 258,20.
Проміжна сполука 99 в. о: ре шу ре ней г. ев я а я ті рі Еф Мас азь ТГФкло І з он
М я -66Ш8ШБШИШВЗНШНШОШОУ.Ц-- ВЕ - ткнаОме - "мнарожме 1,0 М розчин Маон у воді (16 мл, 16 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 98 (817 мг, 3,19 ммоль) у 30 мл ТГФ при інтенсивному перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж двадцяти чотирьох годин. Суміш потім окисляли 40 мл 1Н
Неіївод) та екстрагували етилацетатом (3 х 60 мл). Об'єднані органічні шари промивали 100 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Мо9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 99 у вигляді палевої твердої речовини (714 мг, 92 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 13,8 (5, 1Н), 10,5 (5, 1Н), 7,82 (а, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 3,13 (5, ЗН), 2,59 (ад, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,15 (9-72 Гц, ЗН).
РХМС ті/; (МАНІ. СтіоНізМО45 потрібно: 242,06. Отримано 242,10.
Сполука 115 (в)
М- -- р О- т-Л й- ру
МН М о М М -ния2Ь2я 5 5«х » - Ге)
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
МН о. о)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 31 (60,1 мг, 0,247 ммоль) та біс-гідрохлоридну сіль проміжної сполуки 99 (57 мг, 0,173 ммоль), та синтезували сполуку 115 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (67,8 мг, 66 б). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 8,90 (5, 1Н), 7,26 (т, ЗН), 6,89 (5, 1Н), 6,49 (й, 1Н), 3,40-3,17 (т, 1Н), 3,00 (5, 1Н), 2,68 (5, ЗН), 2,67 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,67-1,33 (т,
АН), 1,20 (, 2Н, 9-8 Гц), 1,04 (т, 5Н), 1,01 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" С25НазіМ5Оз5 потрібно: 482,21. Отримано 482,38 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 7,54, 99 Фо
Сполука 116 о в) м то () "М М- 07 шою СУ СКК
Мн М М с М 2нсІ Нн -- 2 -2о Ге! Н
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
МН о. ів)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 99 (101 мг, 0,416 ммоль) та біс-гідрохлоридну сіль проміжної сполуки б (106 мг, 0,333 ммоль), сполуку 116 синтезували у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (99,3 мг, 50 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 6 12,1 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 7,25 (т, ЗН), 5,97 (5, 1Н), 4,31-4,15 (т,
ЗН), 3,39 (т, 1Н), 3,12 (5, ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 1,95 (в, ЗН), 1,94 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,46-1,21 (д, 2Н), 1,18 (ї, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СгзНгоМ50245 потрібно: 472,20. Отримано 472,40. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 5,73, 99 Фо
Проміжна сполука 100 но но о Мевоьсі, Ма»СОз о
НьО, КТ
Е мно -----676.. 2 Е МН 5-
Е Е 9
Карбонат натрію (4,1 г, 38,7 ммоль) додавали до суміші 2-аміно-4,5-дифторбензойної кислоти (704 мг, 4,07 ммоль) у 6 мл води. Повільно додавали метан сульфонілхлорид (2,5 мл, 32,5 ммоль) (уповільнена екзотерма). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі.
Через один час додавали карбонат натрію (3,5 г) для підтримання рівня рН » 8. ВЕРХ показувала 8595 перетворення у бажаний продукт. Через одну годину додавали метан сульфонілхлорид (0,5 мл), реакційну суміш акуратно гасили 1Н НСігвод) до досягнення рівня рН « 2. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 60 мл) та об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мд5О»5), фільтрували та концентрували з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину суспендували у мінімальній кількості дихлорметану, перемішували впродовж 20 хвилин, фільтрували, та сушили у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 100 (586 мг, 60 95) у вигляді кремово-білої твердої речовини. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 10,6 (5, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 3,24 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СвН7Р2МОа45 потрібно: 252,01. Отримано 252,09.
Сполука 117 но (в) сту -- мно Яд Е 9 М Ми я- Я о о
НАТИ ТЕА я
ДМФА, кт 4-- л/х
Е о
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 100 (53,2 мг, 0,212 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 31 (0,30 мл, 0,15 ммоль), та синтезували сполуку 117 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (53 мг, 59 б). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 56 9,29 (5, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,54 (й, 1Н), 3,34 (т, 1Н), 3,21(т, 1Н), 3,08 (5, 1Н), 2,67 (5, ЗН), 2,12 (т, 1Н), 2,08-1,96 (т, 1Н), 1,65-1,35 (т,
БН), 1,03 (т, 1Н)
РХМС ті/ МАНІ" СгзНа5Б2М5Оз5 потрібно: 490,16. Отримано 490,03 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 7,28, 99 Фо
Сполука 118 (є) о екн мно я о Мо шк ОК ост й ; Кт о де /
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку (К)-2- (метоксикарбоніламіно)-2-фенілоцтову кислоту (45,1 мг, 0,216 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин
Зо проміжної сполуки 31 (0,30 мл, 0,15 ммоль), сполуку 118 синтезували у вигляді 1:1 суміші діастереомерів у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (69 мг, 82 об).
"Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,65 (й, 1Н), 7,42 (т, 5Н), 6,84 (т, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 5,70 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,53 (5, ЗН), 2,98 (Й, 1Н), 2,63 (5, ЗН), 2,37 (т, 1Н), 2,14 (т, 1Н), 1,55 (т, 4Н), 1,91 (т, 1Н), 1,03 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгоМ5Оз потрібно: 448,23. Отримано 448,20. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 6,83, 6,96, 1:11 суміш діастереомерів, 99 95
Проміжна сполука 101
НЬМ, НьБО,, Меон НОМ я он 7096 7 Ге) - -- о о
Розчин (5)-2-аміно-2-фенілпропанової кислоти (246,2 мг, 1,9 ммоль) та 0,6 мл концентрованої Н25О5 у 6 мл безводного метанолу нагрівали впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, метанол концентрували при зниженому тиску. Осад поміщали у 20 мл води та додавали у ділильну лійку. Твердий карбонат натрію повільно додавали до тих пір, поки виділення газу не припиниться (рН 9-10). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали 80 мл насиченого МаНСОз(водз та 80 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Мо9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 101 (117 мг, 44 Фо) у вигляді жовто-зеленого маслянистого осаду. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,44 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 3,59 (5, ЗН), 2,37 (5, 2Н), 1,51 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СтоНізМО:» потрібно: 180,09. Отримано 180,19.
Проміжна сполука 112
НОМ, Мезо»сі, пір. МебозНМ, о. СНЬСІ,, КТ Я о. - 5 23-- о); (в)
До розчину проміжної сполуки 101 (116 мг, 0,647 ммоль) та піридину (0,16 мл, 1,98 ммоль) у 4 мл безводного СНеСі», повільно додавали метан-сульфонілхлорид (0,070 мл, 0,91 ммоль).
Після перемішування впродовж ночі, реакцію гасили 20 мл 1Н НСігводї. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл) та об'єднані органічні шари промивали 1М Неівод), потім концентрованим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Мо950О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 102 (312 мг, 97 95) у вигляді жовто-зеленого маслянистого осаду, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" С11Ні5МО»5 потрібно: 258,08. Отримано 258,19
Проміжна сполука 113 меознмМ, ПОонН-Н»О. меоззнм,
О. /тгФ, Меон,НоО, кт он (в) ();
Гідроксид літію моногідрат (169 мг, 4,02 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 102 (102 мг, 0,397 ммоль) у 6 мл 1:11 ТГФ:МеОнН!:НнгО при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім окисляли 15 мл 1Н НСісвод) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 50 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 103 у вигляді світло-зеленої плівки (93,6 мг, 97 Об).
РХМС ті/; (МАНІ. СтіоНізМО45 потрібно: 242,06. Отримано 242,10.
Сполука 119
М.
ММ У меознм, ; М чх й (Фін! М - - шщ- - М
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт НМ... ре, 5-0
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, брали як вихідну сполуку 0,082 ДМФА розчин проміжної сполуки 103 (2,5 мл, 0,205 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 31 (0,30 мл, 0,15 ммоль), та синтезували сполуку 119 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (6,2 мг, 7 Ув). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 7,51-7,35 (т, 5Н), 6,85 (5, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 6,00 (в, 1Н), 3,64 (т,
ЗН), 2,63 (5, ЗН), 2,52 (5, ЗН), 2,32 (т, 2Н), 2,11 (т, 1Н), 1,92 (5, ЗН), 1,65 (т, 1Н), 1,38 (т, 2Н), 1,05 (т, 5Н)
РХМС ті/ МАНІ" С25НзіМ5Оз5 потрібно: 482,21. Отримано 482,12. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 7,22, 85 Фо
Проміжна сполука 104 о) ів)
СІ ОН СІ о7
МН» МН»
Розчин 2-аміно-5-хлор-З3-метилбензойної кислоти (928 мг, 4,99 ммоль) та 2,0 мл концентрованої Нг5Ох у 15 мл безводного метанолу нагрівали впродовж 6б годин. Після охолодження до кімнатної температури, метанол концентрували при зниженому тиску. Осад поміщали у 50 мл води та додавали у ділильну лійку. Твердий карбонат натрію повільно додавали до тих пір, поки виділення газу не припиниться (рН 9-10). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали 100 мл насиченим МанНсозрвод) та 100 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Ма5О»), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 104 (817 мг, 83 95) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): б 7,75 (9, 9У-2,7 Гц, 1Н), 7,17 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 5,83 (Бг 5, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СеНіоСІМО» потрібно: 200,04. Отримано 200,10
Проміжна сполука 105 9 мевосупі Ї езОгиО, пІр. сі 07 СНоСіз кт з о7 мно МНЗОоМе
До розчину проміжної сполуки 104 (392 мг, 1,97 ммоль) та піридину (0,45 мл, 5,68 ммоль) у 9 мл безводного СНеСіг, повільно додавали метан-сульфонілхлорид (0,46 мл, 5,66 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, додавали додаткові 0,7 мл піридину та ту ж кількість метан- сульфонілхлориду, та перемішували реакційну суміш впродовж 2 годин. Потім її гасили 30 мл
Зо 1Н Неівод. Водний шар екстрагували етилацетатом (З х 40 мл) та промивали об'єднані органічні шари ЯН Неігвод), потім насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Мазоз), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням світло-жовтої плівки.
Колонкова хроматографія на силікагелі (0-50 95 етилацетат у гексанах) забезпечувала одержання проміжної сполуки 105 (330, 60 9о) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІз, 300 МГц): 6 8,47 (5, 1Н), 7,86 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9-24 Гц, 1Н), 3,96 (5,
ЗН), 2,90 (5, ЗН), 2,53 (5, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СтоНі2СІМО»5 потрібно: 278,03. Отримано 278,08
Проміжна сполука 106 9) (о) сі ра ПОН-НоО, СІ о меон/тгФнОмоО с он
МНЗО»Ме МнЗОоМе
Гідроксид літію моногідрат (228 мг, 5,43 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 105 (120 мг, 0,433 ммоль) у З мл 1:11 ТГФ:МеОнН!:НнгО при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С впродовж чотирьох годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш окисляли 20 мл 1Н НСігвод;) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 50 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 106 у вигляді білої твердої речовини (114 мг, 100 Об).
"Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): 6 9,2 (5, 1Н), 7,59 (т, 2Н), 2,96 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН)
РХМС ті/ (МАНІ. СеНіоСІМО»5 потрібно: 264,00. Отримано 264,09
Сполука 120 (в) й (в) СІ он Ге) - М-
МН М М -а М 2нсІ Н - 56 5 - - є) Н
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
СІ МН
23 оо
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, використовували проміжну сполуку 106 (67,3 мг, 0,252 ммоль) та проміжну сполуку 6 (61,6 мг, 0,193 ммоль), та синтезували сполуку 120 у вигляді білуватої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (49 мг, 43 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 12,1 (5, 1Н), 9,0 (5, 1Н) 7,46-7,2 (т, 2Н), 6,10 (5, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,11 (5, ЗН), 2,45 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,30 (в, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 1,65- 1,27 (т, 4Н)
РХМС ті/ МАНІ" Сг2НовСІМ5045 потрібно: 492,14 Отримано 492,09 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 5,67, 99 Фо
Проміжна сполука 107
ГеТФ) но
Ге! (Ф)
МВ5, ДМФА, кт в- т - « А « '- (о в- у» я Вг ол
До розчину 5-фтор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (701 мг, 3,01 ммоль) у 11 мл безводного ДМФА додавали М-бромосукцинімід (919 мг, 3,32 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш вливали у 100 мл води та 50 мл концентрованого сольового розчину та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою 300 мл суміші 1:11 вода: концентрований сольовий розчин, сушили (М95Оз4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 107 (910 мг, 97 Фо). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 11,1 (5, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 7,90 (а, 9-3,6 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9У-3,6 Гц, 1Н), 4,70 (рг 5, 1Н), 4,39 (Її, 9У-10,2 Гц, 1Н), 3,28 (а, 9У-141 Гу, 1Н), 3,01 (5, ЗН)
РХМС тті/; (МАНІ. СеН?7ВгЕМО»5 потрібно: 309,93. Отримано 309,97
Сполука 121 но (в)
М Е Мн Мом хх ва щодо мно мя вгО о М м нн НН ТИ о
НАТИ ТЕА о»
ДМФА, кт 4-- лк зл щеоде)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 107 (61,2 мг, 0,196 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 31 (0,30 мл, 0,15 ммоль), та синтезували сполуку 121 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після
Зо ліофілізації. (69,3 мг, 70 Урв).
РХМС ті/ (МАНІ СгзНа5ВТЕМ5Оз5 потрібно: 550,08. Отримано 550,04. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота о: 6,93, 99 Фо
Проміжна сполука 108 о) (о)
Ве. 7 МебБосі, СНьЬСІ» Вг. р в. Піридин, кт о»
МН» МНЗО»Ме
До розчину метил 2-аміно-5-бромобензоату (7,38 г, 32,0 ммоль) та піридину (6,3 мл, 81,5 ммоль) у100 мл безводного СНеСі», повільно додавали метан сульфонілхлорид (6,5 мл, 79,9 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакцію гасили 100 мл 1Н НСеі(воді. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 120 мл) та промивали об'єднані органічні шари 200 мл концентрованого сольового розчину. Органічну фазу сушили (Мо50О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 108 у вигляді білої твердої речовини. Колонкова хроматографія на силікагелі (0-30 9о етилацетат у гексанах), забезпечувала одержання проміжної сполуки С-С (9,35 г, 95 95) у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): б 10,4 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,63 (5, 2Н), 3,96 (в, ЗН), 3,05 (в, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" СеНіоВИ МО»5 потрібно: 307,95. Отримано 308,06
Проміжна сполука 109 о З щі т й Ми А ід Ммарнат, ПФ, кл. нерв
М а пн Ши ШИ й "кнвОме не "ннВОжме 2,65 М розчин Маон у воді (2,65 мл, 7,02 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 108 у 9 мл ТГФ при інтенсивному перемішуванні. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш потім окисляли 10 мл 1Н НСЇ та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 30 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 109 у вигляді білої твердої речовини (338 мг, 98 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 10,6 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,79 (й, 1Н), 7,55 (9, 1Н), 3,18 (5, ЗН)
РХМС ті/; (МАНІ СвеНеВгтМОа45 потрібно: 291,94. Отримано 291,90
Сполука 122 но (е)
ММ х Вг МН М.М хх
МН ш- М о У М й М ()
НАТО ТЕА ни
ДМФА, кт 8-- л//х о
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 99, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 109 (58,6 мг, 0,199 ммоль) та 0,5 М ДМФА розчин проміжної сполуки 31 (0,30 мл, 0,15 ммоль), та синтезували сполуку 122 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (71 мг, 7З Ов). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,39 (5, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,53 (й, 1Н),
Зо 6,01 (5, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,04 (в, ЗН), 2,79 (т, 1Н), 2,68 (5, ЗН), 2,40-1,91 (т, ЗН), 1,64-1,25 (т, 4Н), 1,02 (т, ЗН).
РХМС ті/ (МАНІ" СгзНовВИ М5Оз5 потрібно: 532,09. Отримано 532,05. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 7,52, 99 Фо
Сполука 123 в)
Ве
М. МН
Ос з и
МН -- М о М д- в) М 2нсІ Н -- - к Ге) Н
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
Вг МН о. в)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 13, використовували проміжну сполуку 109 (85,2 мг, 0,290 ммоль) та проміжну сполуку 6 (73,1 мг, 0,229 ммоль), та синтезували сполуку 123 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (83 мг, 57 95). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 12,1 (5, 1Н), 9,61 (5, 1Н), 9,30 (т, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 6,01 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,05 (5, ЗН), 2,39 (т, 1Н), 2,34 (в, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 1,97 (т, 1Н), 1,84- 1,45 (т, 4Н)
РХМС ті/ (МАНІ" С2і Нг2аВиИМ5О025 потрібно: 522,07. Отримано 522,25 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,81, 99 Фо
Сполука 124 в)
М. - р; о- т- йп-
МН М 0 М М 2НОЇ - - 656 5-ь- о
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
МН о. в)
До розчину 5-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (26,8 мг, 0,117 ммоль) у 2/1 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали НАТИ (52,4 мг, 0,138 ммоль). Через 45 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 28 (30,4 мг, 0,091 ммоль), після чого відразу додавали триетиламін (0,044 мл, 0,315 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім вливали в 20 мл НО та 10 мл концентрованого сольового розчину та екстрагували три рази 20 мл етилацетату.
Об'єднані органічні шари промивали 60 мл 1:1 суміші вода: концентрований сольовий розчин, сушили (М95054), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад.
Продукт очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 129 (34,3 мг, 65 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 9,08 (5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,30-7,21 (т, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,11 (т, 1Н), 3,01 (5, ЗН), 2,91 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,30 (т, 2Н), 25. 2,20 (5, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,75-1,38 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгзНзоМеОзз потрібно: 471,21. Отримано 471,42. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,03, 99 Фо
Сполука 125 о зе о
М. МН бла а мг
МН - М От М д- в) М нс Н -- - ч - тк о Н
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
МН о. (в)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 13, використовували 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (96,1 мг, 0,419 ммоль) та проміжну сполуку 6 (101 мг, 0,317 ммоль), та синтезували сполуку 125 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (113 мг, 63 Об). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 10,3 (5, 1Н), 8,94 (5, 1Н) 7,55-7,40 (т, 1Н), 7,35-7,18 (т, 2Н), 6,01 (5, 1Н), 5,74 (рг т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,38 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,21 (т, 1Н) 1,99 (5,
ЗН) 1,97 (т, 1Н), 1,80-1,2 (т, ЗН)
РХМС ті/ МАНІ" Сг2Н27М5025 потрібно: 458,18. Отримано 458,12 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,33, 95 Фо
Сполука 126 (в)
СІ о о о
М. МН -- О0- - ш-
МН М о М м 2нсІ НН - "Р -« - «- 2 ("«" ( о Н
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
СІ МН
5-
М о в)
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 13, використовували //5-хлор-2- (метилсульфонамідо)бензойну кислоту (140 мг, 0,562 ммоль) та проміжну сполуку 6 (138 мг, 0,433 ммоль мг, 0,317 ммоль), та синтезували сполуку 126 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації (184 мг, 7З Убв). "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 12,1 (5, 1Н), 9,59 (5, 1Н) 7,51 (т, ЗН), 6,05 (5, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 3,25 (5, ЗН), 2,40 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 1,97 (т, 1Н), 1,75- 1,30 (т, 4Н)
РХМС ті/ МАНІ" С21НгаСІМ5045 потрібно: 478,12. Отримано 478,07 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 5,67, 99 Фо
Проміжна сполука 110
ГТФ) но
Ге) (Ф)
МС5, ДМФА, кт
Е МНО ----ж ДЕ МН чШ 8-- 5 со
До розчину 5-фтор-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (705 мг, 3,03 ммоль) у 9 мл безводного ДМФА додавали М-хлоросукцинімід (528 мг, 3,95 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш вливали у 100 мл води та 50 мл концентрованого сольового розчину та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали 300 мл 1:1 суміші вода: концентрований сольовий розчин, сушили (М950О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 110 (746 мг, 93 У).
Зо "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,5 (5, 1Н), 7,76 (ад, Уне-8 Гц, Унн-З Гц, 1Н), 7,52 (да, Удне-8 Гу,
УннеЗ Гц, 1Н), 3,01 (5, ЗН)
РХМС т/ (МАНІ СвН?СІЄМО»5 потрібно: 265,98. Отримано 265,09
Сполука 127 но 0) о о
Лем | Е МН М-м -- Ве ш-
МН М со М М 2нсІ Н - 656565 Ге) Н
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
Е МН
:Н со 5
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 13, використовували проміжну сполуку 110 (109 мг, 0,410 ммоль) та проміжну сполуку 6 (102 мг, 0,318 ммоль), та синтезували сполуку 127 у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. (77 мг, 40 Об). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 12,1 (5, 1Н) 9,35 (5, 1Н), 7,7-7,2 (т, 2Н), 6,17 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 4,27 (ріг 5, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,17 (5, ЗН), 2,39 (т, 1Н), 2,30 (5, ЗН), 2,08 (т, 1Н), 1,97 (5, ЗН), 1,94 (т, 1Н), 1,65-1,25 (т, 5Н)
РХМС ті/ МАНІ" С2іНозСІЕМ5045 потрібно: 496,11. Отримано 496,02 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота о: 5,64, 90 Фо
Сполука 128 (6) м зе мл М.
С МНВОМе чи 7 й
МН М М -- М 2НОЇ - - - - -к о
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт
МН о. (о)
До розчину 5-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (13,2 мг, 0,058 ммоль) у 1,0 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали НАТИ (25,8 мг, 0,0678 ммоль). Через 45 хвилин перемішування, додавали рос- незахищену проміжну сполуку 25 (12,2 мг, 0,044 ммоль) після чого відразу триетиламін (0,020 мл, 0,150 ммоль). У проміжної сполуки 25 видаляли захист групи трет-бутоксикарбонілу, слідуючи процедурі, викладеній у приготуванні проміжної сполуки 28. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім вливали у 20 мл НгО та 10 мл концентрованого сольового розчину та екстрагували три рази 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 60 мл 1:1 суміші вода: концентрований сольовий розчин, сушили (М950О4), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 Фо трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 128 (12,8 мг, 54 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 300 МГц): б 8,91 (5, 1Н) 7,40-7,15 (т, ЗН), 6,47 (0, 1Н), 6,05 (в, 1Н), 4,82 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,41 (т, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 1,95 (т, 1Н), 1,57 (т, 4Н)
Зо РХМС ті/ МАНІ" СгзНгоМ5Оз5 потрібно: 456,20. Отримано 456,47.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 6,47, 98 9о.
Сполука 129 а ЩЕ РИБОЗН що ЩЕ
М Ме З М ММ () - - -кд (е)
Н ЕвМ, Меон Н (Фі М СІ М, -5- -9-
ОТ ОТ в) Ф)
До розчину проміжної сполуки 73 (15,0 мг, 0,03 ммоль) у МеонН (400 мкл) при кімнатній температурі додавали З3З-метилацетидинову сіль бензолсульфонової кислоти (95,0 мг, 0,41 ммоль) та триетиламін (112 мкл, 0,82 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 96 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 129 (18,3 мг, 93 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,81-8,56 (т, 1Н), 7,75-7,60 (т, 1Н), 7,55-7,37 (т, 2Н), 6,16- 6,05 (рг 5, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,71-4,38 (т, 2Н), 4,20-3,87 (т, 2Н), 3,18-3,07 (т, 2Н), 2,95 (Бі 5,
ЗН), 2,43-2,33 (т, 1Н), 2,27 (рі 5, ЗН), 2,26-2,18 (т, 1Н), 2,09-1,94 (т, 1Н), 1,81-1,42 (т, 4Н), 1,34 (рга, 9-5,6 Гц, ЗН).
РХМС (Е5І) тп/2 517,35 |МАНІ", час утримання -3,15 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,53, 99 9о.
Проміжна сполука 111
МНВос ї їх
А тю Ц М- м М сс МНВос (ОТГ,
ГФ) - -ж - ж Я2Яь- - -
М М' сс
Н Ммансо»з Ге! сі М, месм, ньо Н о сі М 9) /8-
ОТ
(в)
До розчину проміжної сполуки 56 (150 мг, 0,30 ммоль) у ацетонітрилі (0,85 мл) та воді (0,85 мл) додавали трет-бутил ацетидин-З-ілкарбамат гідрохлорид (62,3 мг, 0,30 ммоль) та бікарбонат натрію (50,3 мг, 0,60 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 18 годин, реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (50 мл) та водний шар (50 мл), після чого шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг25О4, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (12 г 5іО» СотрШабзий НР Сода, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 111 (166,8 мг, 87 Фо) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХМС (Е5І) п/2 638,12 МАНІ", час утримання -2,99 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 5,61, 89 9о.
Ае0,65 (75 90 ЕОАс/гексани).
Проміжна сполука 112
А" АХ
М НМ М м. ц м.
Он 0 - - - - " Мо ЕвМ, Меон " " М (в) зім, ме (в)
Н н (Фін!
СІ М СІ М,
А-З- -3- о От в) ()
До розчину проміжної сполуки 111 (25,0 мг, 0,05 ммоль) у МеонН (1,00 мл) при кімнатній температурі додавали ацетидин-3-олу гідрохлорид (109,0 мг, 1,00 ммоль) та триєтиламін (279 мкл, 2,00 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 18 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 112 (3,7 мг, 11 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Е5І) тп/2 675,22 МАНІ", час утримання -2,10 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,83, 99 9о.
Ве-0,15 (ЕЮАС).
Сполука 130
А У
М М
М. М.
Мох МО о ва, о
М М М діоксан М м М (в) (в) н он н он (Фі М, (Фі М, -3- -3- о ОТ (в) (в)
До розчину проміжної сполуки 112 (3,7 мг, 5,5 мкмоль) у діоксані (0,50 мл) додавали 4Н розчин НСЇ у діоксані (1,00 мл, 4,00 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 130 (1,1 мг, 33 95) у вигляді білої твердої речовини, солі соляної кислоти.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,55-7,36 (т, ЗН), 6,20 (Брг 5, 1Н), 6,09-5,91 (т, 2Н), 4,57-4,48 (т, 1Н), 4,21 (да, 9-5,7, 1,9 Гц, 4Н), 4,09 (рга, У-6,0 Гц, 1Нн), 3,76-3,68 (т, 4Н), 3,63-3,54 (т, 1Н), 3,09 (5, ЗН), 2,46-2,26 (т, 1Н), 2,24-1,92 (т, 2Н), 1,84-1,51 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) тп/2 575,17 МАНІ", час утримання -1,63 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 2,50, 95 9о.
В-0,45 (20 95 метанол/СНесСіг).
Проміжна сполука 113
АХ АХ"
М НМ М
МАМ» НС (г М.М»
Й Мов ЕВМ, Меон Й й ме в) зм, Ме в)
Н Н МНВос сі М. СІ М -5- АЗ-
ОТ ОТ
(в) в)
До розчину проміжної сполуки 111 (25,0 мг, 0,05 ммоль) у МеонН (1,00 мл) при кімнатній температурі додавали трет-бутил-ацетидин-3-ілкарбамату гідрохлорид (104,0 мг, 0,5 ммоль) та триетиламін (139 мкл, 1,00 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 18 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 113 (5,0 мг, 13 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Е5І) тп/2 774,31 МАНІ", час утримання -2,43 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,48, 99 9.
В-0,56 (ЕІЮАС).
Сполука 131
А У
М М
ДМ та Не Л-м й: - р -Ш28Ю60ИШИ3 - -
М М з діоксан М М чу (є) ()
Н МНВос Н МН»
СІ М СІ М, -8- -9-
ОТ ОТ
) ();
До розчину проміжної сполуки 113 (5,0 мг, 6,5 мкмоль) у діоксані (0,50 мл) додавали 4Н розчин НСІ у діоксані (1,00 мл, 4 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 131 (1,8 мг, 43 95) у вигляді білої твердої речовини біс-солі соляної кислоти.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,56-7,31 (т, 9У-32,0 Гц, ЗН), 6,25 (Бг 5, 1Н), 6,12-5,94 (т, 2Н), 4,73-4,65 (т, 1Н), 4,48-4,32 (т, 5Н), 4,21 (аа, 95,7, 1,9 Гц, 4Н), 3,55-3,45 (т, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 20. 2,46-2,25 (т, 1Н), 2,23-1,97 (т, 2Н), 1,84-1,53 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) т/2 574,20 МАНІ", час утримання -1,53 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,32, 95 9о.
В-0,05 (20 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 132
МНВос Х
Мем» Неї Лем ш- он -
М о ная М М ів;
Ге! ЕБМ, меон; Ге)
Н НСЇ, діоксан Н нн
СІ М СІ М р -З- -З о ле
До розчину проміжної сполуки 111 (10,0 мг, 15,7 мкмоль) у Мен (1,00 мл) додавали (К)- піролідин-3-олу гідрохлорид (62,0 мг, 0,50 ммоль) та триетиламін (139 мкл, 1,00 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 20 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. 4Н розчин
НОСІ у діоксані (1,00 мл, 4 ммоль) додавали до сирого осаду та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 20 годин, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та очищали сирий осад методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 132 (4,2 мг, 45 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,57-7,42 (т, ЗН), 6,39-5,99 (т, 2Н), 5,56 (5, 1Н), 4,64 (5, 1Н), 4,10-3,88 (т, 4Н), 3,85-3,68 (т, 4Н), 3,66-3,35 (т, 2Н), 3,08 (5, ЗН), 2,51-2,34 (т, 1Н), 2,33-1,97 (т, 4Н), 1,87-1,49 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) іп/2 589,18 МАНІ", час утримання -1,61 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,74, 95 9о.
В-0,50 (20 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 133
М М ни 005, 8. 905
М - р - - (- -- - -- з» М -- й
Ге! мое ЕМ, меОн; о М М
Н НОЇ, діоксан Н сі М сі М -З-- -3- (в) о іо) о
До розчину проміжної сполуки 111 (48,0 мг, 64,0 мкмоль) у МеонН (1,00 мл) при кімнатній температурі додавали ацетидин (86 мкл, 1,3 ммоль) та триетиламін (357 мкл, 2,65 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 18 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. До сирого осаду додавали 4Н розчин НСІ у діоксані (1,00 мл, 4 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 5 годин, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та очищали сирий осад методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 133 (19,2 мг, 54 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,61-7,31 (т, ЗН), 6,38-5,98 (т, 2Н), 5,71 (в, 1Н), 4,80-4,50 (т, 1Н), 4,08-3,80 (т, 5Н), 3,72 (І, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,59 (Ї, У-6,7 Гц, 2Н), 3,50-3,30 (т, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 2,43 (рг а, 9-12,3 Гу, 1Н), 2,18 (дцїпі, 9У-6,5 Гц, 2Н), 2,13-2,00 (т, 2Н), 1,682-1,50 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) ітп/2 559,16 МАНІ", час утримання -1,90 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,07, 95 9о.
В-0,70 (10 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 134 я й м -м ше я Га ; Я-« ве й -е М маш п РОРРН шо й т ой й р м | Мазкноя | п Ь Я ше
Ж 00 ще м ДС
ОВ од
До проміжної сполуки 73 (30,0 мг, 62,0 мкмоль), фенілборонової кислоти (9,4 мг, 77,5 мкмоль), РаА(РРи:з)4 (7,1 мг, 6,2 5 мкмоль), та карбонат натрію (32,9 мг, 310 мкмоль) при кімнатній температурі додавали тетрагідрофуран (620 мкл) та воду (62 мкл) у атмосфері аргону, та нагрівали реакційну суміш до 60 "С. Через З години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та розділяли на шар етилацетату (10 мл) та водний шар (10 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Маг5О:, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Местм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 134 (13,5 мг, 42 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 9,19 (5, 1Н), 9,15 (5, 1Н), 7,72 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,63-7,52 (т, 2Н), 7,53-7,45 (т, 2Н), 7,41 (ад, 9-88, 2,3 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (т, 1Н), 6,32 (0, 9-4,5 Гц, 1Н), 4,56 (Бгі, 9-13,8 Гц, 1Н), 3,34 (а, 9У-12,7 Гц, 1Н), 3,16 (арр ї, 9-7,6 Гу, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,46-2,28 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,14-1,92 (т, 1Н), 1,90-1,70 (т, 2Н), 1,69-1,40 (т, 2Н).
РХМС (Е5І) т/2 524,07 |МАНІ", час утримання -3,21 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 5,75, 99 9о.
В-0,70 (ЕЮАС).
Проміжна сполука 114 -- о 1) месм, "Ви і у-о МН» о (о) 2) МоНагАсОоН
До розчину ацетонітрилу (1,41 мл, 27,0 ммоль) у тетрагідрофурані (51 мл) повільно за допомогою шприцу додавали п-бутил літію (1,6 М у ТГФ, 9,00 мл, 14,5 ммоль) при -78 С у атмосфері аргону. Через 30 хвилин повільно додавали розчин (25, 55)-1-бензил 2-метил 5- метилпіперидин-1,2-дикарбоксилату (4,00 г, 13,7 ммоль) у тетрагідрофурані (17 мл) через канюлю. Через 1 годину повільно додавали розчин оцтової кислоти (2,35 мл, 41,1 ммоль) у етанолі (5 мл), реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш потім розділяли на етилацетат (500 мл) та воду (500 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над Ма»бО», та концентрували при зниженому тиску. Осад розчиняли у етанолі (51 мл) та воді (17 мл), та додавали ацетат гідразину (1,64 г, 17,8 ммоль), та перемішували отриману суміш при кімнатній
Зо температурі. Через 15 годин, реакційну суміш розділяли між шаром етилацетату (200 мл) та води (200 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над Маг25О:5, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО» колонкової хроматографії (80 г 5ІО» СотрШаби НР Соїа, 0-20 95 метанол/СНесіг) з одержанням проміжної сполуки 114 (2,95 г, 68 95) у вигляді світло-жовтої піни.
РХМС (Е5І) т/2 315,1 МАНІ", час утримання -2,02 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,33, 99 9о.
Проміжна сполука 115
М. М. --- кл в -
МН І Шк с) но 0 н (о) (о) (З С82СОз, ДМФА (З
До розчину проміжної сполуки 114 (800 мг, 2,55 ммоль) у ДМФА (15,9 мл) додавали (Е)-етил-
З-етокси-2-метилакрилат (830 мг, 4,77 ммоль) та С520Оз (1,55 г, 4,77 ммоль) при кімнатній температурі та нагрівали реакційну суміш до 130 "С. Через 15 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад розводили етилацетатом (250 мл) та фільтрували. Отриманий концентрували фільтрат при зниженому тиску, осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (80 г 5іО» СотрШави
НР сСоїд, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 115 (230 мг, 24 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХМС (Е5І) т/2 381,1 МАНІ", час утримання -2,39 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 4,41, 99 9.
Ае0,45 (75 90 ЕОАс/гексани).
Проміжна сполука 116
М Зм Зо )-о Н Но, РО/С --С о ЕЮН Мн ЄбЗм Зо о
Пастоподібний 10 95 паладій на вугіллі (25 мг, 24,0 мкмоль) у етанолі (0,4 мл) додавали до розчину проміжної сполуки 115 (180 мг, 0,47 ммоль) у етанолі (2,0 мл) у атмосфері аргону.
Використовували газонепроникну оболонку, яка містить газоподібний водень та відкачували газ з реакційної посудини та заповнювали атмосферою газоподібним воднем (Зх), та інтенсивно перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 7 годин реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 116 (116 мг, 99 95) у вигляді світло-жовтої піни.
РХМС (Е5І) т/2 247,15 МАНІ", час утримання 0,28 хвилин.
Проміжна сполука 117 --- 8-й шт -
МН І. Шк є, МН М С н Неї
До проміжної сполуки 116 (66 мг, 0,27 ммоль) при кімнатній температурі додавали РОС із (2 мл, 21,4 ммоль) та нагрівали реакційну суміш до 100 "С. Через 1 годину, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 117 у вигляді помаранчевої напівтвердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
РХМС (Е5І) т/2 265,06 (М.-НІ", час утримання -1,75 хвилин.
Проміжна сполука 118
СІ в) н -З- - ри
М- От М М' ес - р Ж--65656Б6Б6ОШОШ
МН ке Н
Неї ЕБМ, СНЬСІ» сі М -85- о в)
Сиру проміжну сполуку 117, отриману на попередній стадії, розчиняли у дихлорметані (2,6
МЛ). Додавали триетиламін (144 мкл, 0,52 ММОЛЬ), а потім (5-хлор-2- (метилсульфонамідо)бензоїл-хлорид (138,8 мг, 0,52 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Через 1 годину реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (12 г 5іО»
Сотбрійави НР Соїа, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 118 (57,5 мг, 4З Фо (2-стадії)) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Е5І) п/2 496,27 МАНІ", час утримання -3,20 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 5,69, 90 9о.
Ае0,55 (50 90 ЕОАс/гексани).
Сполука 135 2 Неї Гу г
М М' сеї он М М "п в) - 2 в)
Н ЕвМ, Меон Н он (Фі М, СІ М, -З- -5-
ОТ ОТ в) (в)
До розчину проміжної сполуки 118 (5,0 мг, 0,01 ммоль) у МеонН (400 мкл) додавали ацетидин-3З-олу гідрохлорид (21,8 мг, 0,20 ммоль) та триетиламін (56 мкл, 0,40 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 6 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 135 (5,0 мг, 91 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,66 (5, 1Н), 7,67 (а, 9-8,8 Гу, 1Н), 7,50 (да, 9-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,43 (0, 9-24 Гц, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 6,10 (а, 9У-4,7 Гц, 1Н), 4,74-4,58 (т, 1Н), 4,33-4,15 (т, 9У-18,4
Гц, 4Н), 3,23 (а, У-9,6 Гц, 1Н), 2,96 (5, ЗН), 2,81 (І, 9-12,4 Гц, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,07 (бгї, У-141
Гц, 1Н), 1,73 (Бга, У-13,7 Гц, 2Н), 1,36-1,22 (т, 1Н), 1,11 (рг а, 9-12,5 Гц, 1Н), 0,70 (а, 9-6,5 Гц, ЗН).
РХМС (Е5І) т/2 533,37 МАНІ", час утримання -2,73 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,04, 99 9.
В-0,45 (ЕІЮАС).
Сполука 136
М. М. -- ря - -
М Ме Неї М МОм о Он о
Н пн Нн сі М ЕвМ, Меон сі Мі он о 07 зо ІФ) (Ф)
До розчину проміжної сполуки 118 (10,0 мг, 0,02 ммоль) у МеОнН (400 мкл) додавали (К)- піролідин-3-олу гідрохлорид (44,0 мг, 0,40 ммоль) та триетиламін (112 мкл, 0,80 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 6 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/НгО, 0,195 модифікатор -
трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 136 (8,5 мг, 89 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,75 (в, 1Н), 7,67 (а, 9-8,1 Гц, 1), 7,50 (ад, 9У-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (й, 90-52,1 Гу, 1Н), 6,15, (5, 1Н), 6,12 (а, 95,0 Гу, 1Н), 4,57 (Бг 5, 1Н), 4,11-3,91 (т, ЗН), 3,81 (ад, 911,7 Гу, 1Н), 3,23 (Бг а, У-14,4 Гу, 1Н), 2,97 (5, ЗН), 2,81 (І, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,49 (5, ЗН), 2,41 (9, 913,7 Гц, 1Н), 2,19-1,99 (т, 2Н), 1,83-1,62 (т, 2Н), 1,38-1,19 (т, 1Н), 1,11 (бг а, У9-134 Гу, 1Н), 0,71 (а, 9-64 Гу, ЗН).
РХМС (Е5І) тп/2 547,45 |МАНІ", час утримання -2,80 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 4,06, 99 9.
В-0,50 (ЕІЮАС).
Сполука 137
М М СІ МНВос М М чу ) -3Ш-3Ш37- (в)
З Н ЕМ, МеОН; З Н Мне
СІ М НОЇ, діоксан СІ М -З- -3- (в) о (в) З
До розчину проміжної сполуки 118 (10,0 мг, 0,02 ммоль) у МеонН (400 мкл) при кімнатній температурі додавали трет-бутил-ацетидин-3-ілкарбамату гідрохлорид (20,3 мг, 0,10 ммоль) та триетиламін (28,0 мкл, 0,20 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. 4Н НСІ у розчині діоксану (1,00 мл, 4 ммоль) додавали до сирого осаду та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 6 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та очищали сирий осад методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 96 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 137 (8,9 мг, 68 Фо) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,77 (Бг 5, 1Н), 7,66 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,50 (ай, 9-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (0, 9-52,4 Гу, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 6,12 (а, 9-42 Гц, 1Н), 5,06-4,89 (т, 2Н), 4,71 (рег а, 9-8,5 Гу, 2Н), 4,38-4,27 (т, 1Н), 3,28-3,23 (т, 1Н), 2,98 (5, ЗН), 2,81 (І, 9У-12,5 Гц, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,14- 252,01 (т, 1Н), 1,82-1,63 (т, 2Н), 1,38-1,28 (т, 1Н), 1,10 (Ббг 4, 9У-13,3 Гц, 1Н), 0,71 (а, 9-63 Гц,
ЗН).
РХМС (Е5І) тп/2 532,43 МАНІ", час утримання -1,95 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,61, 99 9.
Сполука 138 - 7 -
М М'ССІ Неї М М чу (о) -8БНИНИНИНЦНІННТНТННТНТННЮЇ ();
Н ЕБвМ, меон Н (о М СІ М ої ої зо (в) (Ф)
До розчину проміжної сполуки 118 (10,0 мг, 0,02 ммоль) у МеонН (400 мкл) при кімнатній температурі додавали ацетидину гідрохлорид (37,0 мг, 0,40 ммоль) та триетиламін (80,9 мкл, 0,80 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через З години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 138 (8,6 мг, 83 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 8,57 (5, 1Н), 7,62 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,32 (да, У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,23 (9, 952,5 Гу, 1Н), 6,10 (й, 9-44 Гц, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 4,39-4,18 (т, 4Н), 3,03 (а, 9У-12,8 Гу, 1Н), 2,84 (5, ЗН), 2,66 (Її, 912,4 Гц, 1Н), 2,32 (диіпі, У-6,8 Гц, 2Н), 2,15 (5, ЗН), 1,99-1,81 (т, 1Н), 1,74-1,44 (т, 2Н), 1,28-0,98 (т, 2Н), 0,61 (а, 9-6,5 Гц, ЗН)
РХМС (Е5І) т/ 517,39 (М.-НІ, час утримання -3,13 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,49, 99 9.
В-0,55 (ЕІЮАС).
Сполука 139
--ї- -ї-
М М" сс на кн, М Ми Мк, (в) ----- в) Н
Н С852СО», ДМФА Н (Фі М (9 М 23 23-- оо Ше
До розчину проміжної сполуки 73 (30,0 мг, 0,06 ммоль) у ДМФА (620 мкл) додавали гідрохлорид гуанідину (59,0 мг, 0,62 ммоль) та С52бОз (404 мг, 1,24 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 8 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 139 (6,8 мг, 18 95) у вигляді білої твердої речовини солі трифтороцтової кислоти.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 9,05 (5, 1Н), 7,68 (й, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,49 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 6,20 (а, 952,6 Гу, 1Н), 3,42-3,32 (т, 1Н), 3,26-3,14 (т, 1Н), 2,98 (5, ЗН), 2,47 (а, уУ13,6 Гу, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,15-2,03 (т, 1Н), 1,87-1,38 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) іт/2 505,33 МАНІ", час утримання -1,97 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 3,68, 99 9о. в-0,62 (20 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 140
Н
-ї- -ї-
М М сі 2 НОЇ М М м в) - 565 Я - -Ь Кк о) М, - Н ЕМ, МеоН - Н
СІ М СІ М, -553- -- (в) о в) о
До розчину проміжної сполуки 73 (50,0 мг, 0,10 ммоль) у МеоН (1,00 мл) додавали дигідрохлорид піразолідину (150 мг, 1,04 ммоль) та триетиламін (287 мкл, 2,06 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 1 годину, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 140 (56,8 мг, 87 95) у вигляді білої твердої речовини соль трифтороцтової кислоти.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,96 (5, 1Н), 7,65 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9У-5,0 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,44 (ри 5, 1Н), 6,17 (ріг 5, 1Н), 3,91 (Її, 9У-4,5 Гц, 2Н), 3,32 (І, 9-42 Гц, 2Н), 3,25-3,18 (т, 1Н), 3,08-2,95 (т, 1Н), 2,97 (в, ЗН), 2,50-2,39 (т, ЗН), 2,42 (5, ЗН), 2,18-2,00 (т, 2Н), 1,73 (9, 927,7 Гц, 1Н), 1,70-1,35 (т, 2Н).
РХМС (Е5І) п/2 518,38 МАНІ", час утримання -2,64 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 3,52, 97 9о.
Коо) В-0,60 (ЕЮАС).
Сполука 141 во 2 НС Мом
М - М сі "і М - М г 6) і)
Н - кю «« 2 6 6 ( - к Н сі в ЕМ, Меон СІ в (в) о (в) о
До розчину проміжної сполуки 73 (50,0 мг, 0,10 ммоль) у Меон (1,00 мл) додавали дигідрохлорид піразолідину (164 мг, 1,03 ммоль) та триетиламін (287 мкл, 2,06 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 1 годину, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор -
трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 141 (51,8 мг, 78 95) у вигляді білої твердої речовини солі трифтороцтової кислоти.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,94 (5, 1Н), 7,58 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,40 (а, 9-4,7 Гц, 1Н), 7,36 (5, 1Н), 6,44 (рі 5, 1Н), 6,10 (рег 5, 1Н), 3,45-3,30 (т, 4Н), 3,20-3,00 (т, 1Н), 2,95-2,85 (т, 1Н), 2,88 (5, ЗН), 2,37 (0, 9-8,5 Гу, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,10-1,80 (т, 6Н), 1,65 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 1,60-1,20 (т, 2Н).
РХМС (Е5І) тп/2 532,38 МАНІ", час утримання -3,14 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,74, 99 9о.
В-0,65 (ЕІЮАС).
Проміжна сполука 119 он - ВИ -
М Мне о о М І. М с; з-о - - - - з-о В і, ЕЮМа, ЕЮОН (о,
До розчину проміжної сполуки 114 (800 мг, 2,55 ммоль) у етанолі (15,9 мл) при кімнатній температурі у атмосфері аргону додавали діетил-малонат (729 мкл, 6,36 ммоль) та етоксид натрію (432 мг, 6,36 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 7 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та підкисляли до рівня рН-З 1Н водного розчину соляної кислоти. Отриману суміш потім розділяли на етилацетат (200 мл) та воду (200 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (1500 мл), сушили над Ма»5О:, та концентрували при зниженому тиску. Отриманий фільтрат концентрували при зниженому тиску, осад очищали методом 51іО2 колонкової хроматографії (40 г БІО» ботрШавзи НР Соїа, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 119 (618 мг, 63 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХМС (Е5І) п/2 383,1 МАНІ", час утримання -2,40 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 3,687, 99 9о.
Проміжна сполука 120 (Фін!
М. мо бно М у-о Н Но, Ра/)С АК о ЕЮН мно Є Зм Зо о
Пастоподібний 10 95 паладій на вугіллі (60 мг, 57,0 мкмоль) у етанолі (1,4 мл) додавали до розчину проміжної сполуки 119 (433 мг, 1,14 ммоль) у етанолі (4,3 мл) у атмосфері аргону.
Застосовували газонепроникну оболонку, яка містить газоподібний водень, та відкачували повітря з реакційної посудини та заповнювали атмосферою газоподібного водню (Зх), та
Зо інтенсивно перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1,5 години, реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 120 (323 мг, 99 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (Е5І) тп/2 249,16 МАНІ", час утримання -1,56 хвилин.
Проміжна сполука 121 он СІ мно Ям зо мно ЯМ со
Н
До проміжної сполуки 120 (62,5 мг, 0,22 ммоль) при кімнатній температурі додавали РОС Із (2 мл, 10,7 ммоль) та нагрівали реакційну суміш до 100 "С. Через 5 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 121 у вигляді помаранчевої напівтвердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
РХМС (Е5І) тп/2 285,06 МАНІ", час утримання -1,75 хвилин.
Проміжна сполука 122
СІ о сі
Н
СІ М Мем»
СІ у / о МОМ о
М.
СО ше і -- - -Ш86ШЩШО6ИУЦУЮ6ЮТЧТНТІОО
Н
МН МОСС вБМОСТЬСЬ (с М -5-
ОТ в)
Сиру проміжну сполуку 121, отриману на попередній стадії, розчиняли у дихлорметані (1
МЛ). Додавали триетиламін (91 мкл, 0,65 ммоль), а потім (5-хлор-2- (метилсульфонамідо)бензоїл-хлорид (58,0 мг, 0,22 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Через 1 годину реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 122 у вигляді помаранчевої напівтвердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
РХМС (Е5І) тп/2 516,23 МАНІ", час утримання -3,06 хвилин.
Проміжна сполука 123 ) с () -У-40 ї
Мем в) Н МО ЯМ со
Н пи 9) сі М Ммансоз Н 85-- месм, ньо / о? 2 СІ М, (в) о о
Сиру проміжну сполуку 122, отриману на попередній стадії, розчиняли ацетонітрилом (0,5 мл) та водою (0,5 мл). Додавали морфолін (19 мкл, 0,22 ммоль) та бікарбонат натрію (36,5 мг, 0,43 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 1 годину, реакційну суміш розділяли на дихлорметан (20 мл) та воду (20 мл), після чого шари розділяли.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (20 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг5О»:, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (12 г 5ІО»
Сотбрійавзи НР Соїа, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 123 (68,1 мг, 55 95 (3-стадії) у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини.
РХМС (Е5І) т/2 567,32 |МАНІ", час утримання -2,92 хвилин.
Сполука 142 й і : са
М. НМ
І. М М.
НУ еп А
М М СІ МНВос М щ- М ДВ ще ЕМ, МеОН; о МН , НОЇ, діоксан Н 2
СІ р сі М о з
До розчину проміжної сполуки 123 (20,0 мг, 35,0 мкмоль) у МеОнН (700 мкл) додавали трет- бутил-ацетидин-3-ілкарбамату гідрохлорид (73,7 мг, 0,35 ммоль) та триетиламін (98,0 мкл, 0,70 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому
Б тиску. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота). Додавали 4Н НСІ у розчині діоксану (1,00 мл, 4 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 4,5 години реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки 142 (9,5 мг, 43 95) у вигляді білої твердої речовини солі соляної кислоти.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,58-7,33 (т, ЗН), 6,30 (Бг 5, 1Н), 6,03 (й, У-4,8 Гц, 1Н), 5,41 (Бг 5, 1Н), 4,55-4,32 (т, 5Н), 4,11-3,85 (т, 8Н), 3,04 (5, ЗН), 2,84 (І, 9-12,2 Гц, 1Н), 2,41 (а, 9-13,5 Гц, 1Н), 2,22 (ріг 5, 1Н), 2,09 (ї, 9У-12,5 Гц, 1Н), 1,75 (а, 9-11,6 Гу, 1Н), 1,46-1,07 (т, 2Н), 0,76 (а, 9-63 Гц, ЗН).
РХМС (Е5І) п/2 603,40 МАНІ", час утримання -1,89 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,05, 93 9о.
В-0,50 (10 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 143 с Со
М М
НМ
-З 8-32 -- - - -
М М' сеї -68686868363И3И3.ИОНОНН М М ХО (е) ЕвМ, Меон о)
Н Н
СІ М СІ М
25-- 25- оо оо
До розчину проміжної сполуки 123 (10,0 мг, 18 мкмоль) у МеонН (360 мкл) додавали ацетидину гідрохлорид (16,8 мг, 0,18 ммоль) та триетиламін (50,0 мкл, 0,36 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через З години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 143 (5,1 мг, 40 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,58-7,31 (т, ЗН), 6,22 (біг 5, 1Н), 6,03 (рі 5, 1Н), 5,26 (5, 1Н), 4,37 (і, 97,4 Гу, 1Н), 4,02-3,80 (т, 8Н), 3,04 (5, ЗН), 2,85 (Ї, 9-12,7 Гц, 1Н), 2,56 (дип, 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,40 (й, 9-14,2 Гц, 1Н), 2,27-2,16 (т, 1Н), 2,09 (ри ї, 9У-13,7 Гу, 1Н), 1,75 (а, У-13,3 Гц, 1Нн), 1,38-1,23 (т, 1Н), 1,22-1,09 (т, 1Н), 0,76 (а, 9-6,5 Гц, 1Н).
Зо РХМС (Е5І) т/2 588,43 МАНІ", час утримання -2,14 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 3,67, 99 9о.
В-0,50 (ЕІЮАС).
Сполука 144 в) о) 4 авта І вд ав 3 о) (в) -- ,Й-ь---- - кн (9) он
Ф н он Ф н отр / ОМАР, СН»оСІ» / сі М сі М о -8- 28- в) о в) о
До розчину сполуки 92 (50,0 мг, 0,10 ммоль) у дихлорметані (500 мкл) додавали дигідрофуран-2,5-діон (10 мг, 0,10 ммоль) та ОМАР (1,2 мг, 0,01 ммоль) при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Через 20 хвилин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 144 (35,6 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,64 (5, 1Н), 7,66 (а, У-8,8 Гц, 1Н), 7,48 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 6,10 (Біг 5, 2Н), 5,91 (5, 1Н), 4,76-4,59 (т, 2Н), 4,34 (0, 9-10,1 Гц, 2Н), 3,27-3,04 (т, 1Н), 3,00
(рг 5, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,72-2,56 (т, АН), 2,39 (0, 9-14,1 Гу, 1Н), 2,23 (5, ЗН), 2,08-1,95 (т, 1Н), 1,84-1,58 (т, 2Н), 1,58-1,39 (т, 2Н).
РХМС (Е5І) т/2 619,37 МАНІ, час утримання -2,77 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,28, 99 9о.
В-0,50 (10 95 метанол/СНесСіг).
Проміжна сполука 124
Мом зеа г НаИа рн Фі у о) ---- М М' сеї
Ф Н мансоз с
Го М месм, Но о (І МН 7 58- (6) Ге! Лу
Дигідрохлорид піразолідину (14,5 мг, 0,10 ммоль) та бікарбонат натрію (16,8 мг, 0,20 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (50 мг, 0,10 ммоль) у ацетонітрилі (0,50 мл) та воді (0,50 мл) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через З години реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 124 (37,4 мг, 57 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) ітп/2 538,31 МАНІ", час утримання -2,90 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,74, 99 9.
В-0,65 (ЕІЮАС).
Сполука 145 мм 7 "т Й-м й: рІше Неї ше
М М а - 5 -- М ММ о ЕВвМ, Меон в) 2 сі МН Геї МН -З- Ї -- о ої
До розчину проміжної сполуки 124 (37,0 мг, 0,07 ммоль) у Меон (1,4 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (64,0 мг, 0,70 ммоль) та триетиламін (192 мкл, 1,40 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 14 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 145 (6,3 мг, 14 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,48 (рг 5, 2Н), 7,37 (Бг 5, 1Н), 6,15 (Бг 5, 1Н), 6,02 (рг 5, 1Н), 5,61 (5, 1Н), 4,47-4,18 (т, 8Н), 3,56-3,42 (т, 1Н), 3,20 (І, 9-14,1 Гц, 1Н), 3,06 (5, ЗН), 2,54 (дпшіпі, 9-7,7
Гу, 2Н), 2,46-2,32 (т, 1Н), 2,24 (диіпі, У-6,8 Гц, 2Н), 2,18-1,99 (т, 1Н), 1,85-1,47 (т, АН).
РХМС (Е5І) тп/2 559,42 МАНІ", час утримання -2,06 хвилин.
Зо Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 3,57, 99 9о.
В-0,60 (10 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 146
МН»
МО Мис М / Мом ми о - 7-2 о у
Н С82СО», ДМФА Н
СІ М, СІ М 2-3 23-- оо оо
До розчину проміжної сполуки 73 (50 мг, 0,10 ммоль) у ДМФА (1,00 мл) додавали 4,5- дигідро-1Н-імідазол-2-амін (88 мг, 1,04 ммоль) та С52СОз (677 мг, 2,08 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 4 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 146 (10,7 мг, 16 95) у вигляді білої твердої речовини солі трифтороцтової кислоти.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 9,25 (Брг 5, 1Н), 7,68 (9, 9-81 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,24 (Біг 5, 1Н), 4,23 (Її, У-8,5 Гц, 2Н), 3,88 (І, 9-8,4 Гц, 2Н), 3,39 (й, У-12,8 Гц, 1Н), 3,24-3,11 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,51 (й, 9-14,3 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,19 - 2,01 (т, 2Н), 1,87- 1,34 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) іт/2 531,40 МАНІ", час утримання -1,90 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,47, 91 9о.
Проміжна сполука 125
Вос
М
Сі Вос щу є ї дош о нн ДАК
Н М М сс / Ммансо»з ІФ) сі М месм, Но Н о7 с-й а (е) р8-
ОТ і);
До розчину проміжної сполуки 56 (50 мг, 0,10 ммоль) у ацетонітрилі (0,50 мл) та воді (0,50 мл) додавали (1К, 4К)-трет-бутил-2,5-діазабіцикло|2,2,1|гептан-2-карбоксилат (50 мг, 0,10 ммоль) та бікарбонат натрію (16,8 мг, 0,20 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 3,5 години реакційну суміш очищали методом препаративної
ВЕРХ (5-100 95 Месм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 125 (43,1 мг, 65 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) п/2 664,37 МАНІ", час утримання -3,05 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 5,30, 99 9о.
Сполука 147 ос Ід а Мед НАУ я ММ ох
М ще "щ7 з АКАКАКААААААКАКАКАКААААААКАКАКААКІК шо й есе ем т зм - ре ОМ, Меси; дк ї-е а Н ТФА в, М й-у 2--М діену ее М ій сей ой ще
С В СЯ о
До розчину проміжної сполуки 125 (43,1 мг, 65,0 мкмоль) у Меон (1,00 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (60,0 мг, 0,65 ммоль) та триетиламін (181 мкл, 1,30 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 11 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 45 хвилин, отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 147 (18,6 мг, 41 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,48 (рг 5, 2Н), 7,38 (Біг 5, 1Н), 6,21 (Бг 5, 1Н), 6,00 (г 5, 2Н), 5,03 (5, 1Н), 4,64 (5, 1Н), 4,34 (Ії, 97,7 Гу, 4Н), 4,27-4,00 (т, 2Н), 3,69 (а, 9-11,2 Гц, 1), 3,50 (а, 10. 9у-11,3 Гц, 2Н), 3,08 (5, ЗН), 2,61-2,51 (т, 2Н), 2,40 (й, 9-11,7 Гц, 2Н), 2,21 (й, 9-11,4 Гц, 2Н), 2,16-1,98 (т, 1Н), 1,84-1,52 (т, АН).
РХМС (Е5І) тп/2 585,46 МАНІ", час утримання -1,66 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 2,59, 96 9о.
Сполука 148
Й М о: "у я - Я з ке т бу ем ші м: Ше ви
М і пн, сна н -н- -НА- 3 3 (А 5 А АЩ А А - -235- кт В В "М Но шк Ди вамимесні ОТИТ аа ТФА св
До розчину проміжної сполуки 73 (24,3 мг, 50,0 мкмоль) у МеоН (250 мкл) додавали трет- бутил-(18,55,65)-3-азабіцикло|3,1,ОІгексан-б-ілкарбамат (10 мг, 50,0 мкмоль) та триетиламін (14 мкл, 0,10 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 6 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота).
Трифтороцтову кислоту (1 мл) додавали при кімнатній температурі. Через 40 хвилин отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 148 (26,9 мг, 82 95) у вигляді сірої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,66 (Брг 5, 1Н), 7,65 (а, 9-86 Гц, 1Н), 7,47 (а, 9-88 Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,11 (ріг 5, 2Н), 4,15 (а, 9-11,0 Гц, 2Н), 3,75 (а, 9-10,5 Гц, 2Н), 3,23-3,10 (т, 1Н), 2,94 (5,
ЗН), 2,78-2,62 (т, 1Н), 2,56 (5, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 2,13 (5, 2Н), 2,07-1,91 (т, 2Н), 1,82-1,36 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) тп/2 546,40 МАНІ", час утримання -1,94 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,44, 97 9о.
Сполука 149 -- А -ї- в) нн в) Н - Н ЕВБМ, МеОН - Н
СІ М СІ М, ої о7ї зо (Ф) ІФ)
До розчину проміжної сполуки 73 (30,0 мг, 62,0 мкмоль) у МеонН (1 мл) додавали (К)-2- амінопропан-1-ол (48,0 мкл, 0,62 ммоль) та триетиламін (174 мкл, 1,25 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 11 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 149 (10,5 мг, 32 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,66 (5, 1Н), 7,67 (а, У-8,7 Гц, 1Н), 7,48 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 6,12 (ріг 5, 2Н), 4,37-4,23 (т, 1Н), 3,67 (й, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,25-3,15 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,40 (ад, 9-13,7 Гц, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 2,08-1,95 (т, 2Н), 1,84-1,40 (т, 4Н), 1,91 (а, 9-6,6 Гц, ЗН).
РХМС (Е5І) т/2 521,13 МАНІ, час утримання -2,69 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,93, 96 9о.
В-0,35 (ЕІЮАС).
Сполука 150
М. чЧЧ ММ 6 с-Х 2 нм с-ї 2 он
М МОоТе М лк ше о) ж е)
Н Н ну ЕВвМ, МеОН сх -5- -З-
Ше Ше
До розчину проміжної сполуки 73 (30,0 мг, 62,0 мкмоль) у Меон (1 мл) додавали 2- (метиламіно)етанол (48,0 мкл, 0,62 ммоль) та триетиламін (174 мкл, 1,25 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 11 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 150 (15,1 мг, 48 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,75 (5, 1Н), 7,67 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,48 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-23 Гц, 1Н), 6,45 (5, 1Н), 6,14 (Бг а, У-3,9 Гц, 1Н), 3,84 (Бгї, 9-5,3 Гц, 2Н), 3,67 (гії, 9-5,4 Гц, 10. 2Н), 3,20 (5, ЗН), 3,24-3,18 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,38 (5, ЗН), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,83-1,65 (т, 2Н), 1,62-1,39 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) тп/2 521,15 МАНІ", час утримання -2,75 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 95: 4,27, 87 9о.
В-0,40 (ЕЮАС).
Сполука 151 / ри ей ль их м -М оте не уні А, ши ме ен жо їн кі іч не и в БМ, Мен; Би Д-т, - сеї Що ТФА 7 вх о о
До розчину проміжної сполуки 73 (30,0 мг, 62,0 мкмоль) у МеОнН (1 мл) додавали (К)-трет- бутил-піролідин-3-ілметоксикарбамат (146 мг, 0,62 ммоль) та триетиламін (174 мкл, 1,25 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота). Трифтороцтову кислоту (1 мл) додавали при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 151 (40,0 мг, 98 9о) у вигляді світло-жовтої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,67 (Бг 5, 1Н), 7,67 (9, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,48 (й, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,44 (ад, 92,3 Гц, 1Н), 6,11 (Бг 5, 2Н), 4,05-3,75 (т, ЗН), 3,57 (І, 98,6 Гц, 1Н), 3,26-3,15 (т, 1Н), 3,14- 3,05 (т, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 2,68-2,51 (т, 1Н), 2,40 (5, ЗН), 2,31-2,19 (т, 1Н), 2,11-1,96 (т, 2Н), 1,90-1,36 (т, 5Н).
РХМС (Е5І) тп/2 546,19 МАНІ", час утримання -1,95 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,39, 98 9о.
Зо Проміжна сполука 126 нк
Мем хх нс ли М алое " те - о Ж- 67-22 МН ММ
МН МС ЕБМ, МеОон о,
НСЇ р
М
М
До розчину проміжної сполуки 72 (100,0 мг, 0,35 ммоль) у МеОнН (1,74 мл) додавали (5)- піролідин-3-карбонітрил-гідрохлорид (459 мг, 3,48 ммоль) та триетиламін (970 мкл, 6,96 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 2 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та в цей момент утворився твердий осад.
Тверді речовини збирали методом вакуумної фільтрації з одержанням проміжної сполуки 126 (75 мг, 70 95) у вигляді сірої твердої речовини.
РХМС (Е5І) ітп/2 311,19 МАНІ", час утримання -1,63 хвилин.
Сполука 152 сі
М. (в) М. нави пав ав пав в)
КМ ЕБМ, СНоСІ» КМ
М М
До розчину проміжної сполуки 126 (45,0 мг, 0,15 ммоль) у дихлорметані (725 мкл) додавали триетиламін (50 мкл, 0,36 ммоль), а потім З-метилбензоїл-хлорид (21 мкл, 0,16 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Через 15 хвилин, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску очищали методом препаративної ВЕРХ (5-00 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 152 (42,4 мг, 68 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,26 (5, 1Н), 7,45-7,13 (т, 4Н), 6,14-5,91 (т, 2Н), 4,01 (да, у11,0, 7,0 Гу, 1Н), 3,96-3,87 (т, 2Н), 3,86-3,78 (т, 1Н), 3,41 (дшіпі, 9У-6,5 Гу, 1Н), 3,20-2,96 (т, 1Н), 2,58-2,21 (т, 9Н), 2,01-1,80 (т, 2Н), 1,79-1,46 (т, АН).
РХМС (Е5І) т/2 429,22 |МАНІ", час утримання -2,73 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,32, 99 9о.
В-0,30 (ЕІЮАС).
Сполука 153 но
М. М. -- -- ше
МН М см ВоснМм м М см (в)
М НАТИ, ЕБМ ном КМ
М ДМФА, ТФА М
До розчину 3-(трет-бутоксикарбоніламіно)бензойної кислоти (34 мг, 0,14 ммоль) у ДМФА (645 мкл) додавали НАТИ (59,0 мг, 0,16 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали проміжну сполуку 126 (40 мг, 0,13 ммоль), а потім додатковий триетиламін (45 мкл, 0,32 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 19 годин реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 Фо
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 30 хвилин отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 153 (47,4 мг, 68 9о) у вигляді палевої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО00, 400 МГц): б 8,28 (5, 1Н), 7,67-7,36 (т, 4Н), 6,18-5,94 (т, 2Н), 4,03 (да, у10,9, 7,1 Гу, 1Н), 3,98-3,88 (т, 2Н), 3,88-3,79 (т, 1Н), 3,43 (дшіпі, 9У-6,5 Гу, 1Н), 3,17-2,93 (т,
Зо 1Н), 2,54-2,22 (т, 6Н), 2,00-1,82 (т, 2Н), 1,78-1,50 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) п/2 430,19 МАНІ", час утримання -2,35 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,93, 98 9о.
Проміжна сполука 127
Н
М КУ сі М. й ) охо шнио ! ч М (о); - и
Н Мансоз М Ме
Я месм, Но о
СІ М, Н 07 сі Мі (в) 85-- ом в)
До розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл) додавали (К)-2-метилпіперазин (12 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 4 години реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 127 (73,4 мг, 90 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) п/2 566,13 МАНІ", час утримання -1,90 хвилин.
Сполука 154
Н Н ві ві
М НМ М со. 00
МОМ о Мо ММ
Ге! ЕБМ, меон Ге! 7
Н Н
СІ М, (Фі М, -3- -5- в) о (в) о
До розчину проміжної сполуки 127 (73 мг, 0,11 ммоль) у Меон (1,20 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (112 мг, 1,20 ммоль) та триетиламін (335 мкл, 2,40 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 6 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 154 (58,6 мг, 77 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,50 (рег 5, 2Н), 7,41 (рг 5, 1Н), 6,05 (Бг 5, 1Н), 5,44 (в, 1Н), 4,69- 4,47 (т, 2Н), 4,35 (г, 9У-7,3 Гу, 4Н), 3,77-3,63 (т, 1Н), 3,6-3,39 (т, ЗН), 3,25-3,11 (т, ЗН), 3,02 (5, ЗН), 2,62-2,47 (т, 2Н), 2,46-2,30 (т, 1Н), 2,25-2,00 (т, 2Н), 1,83-1,55 (т, 4Н), 1,40 (а, 9-5,9
Гц, ЗН).
РХМС (Е5І) тп/2 587,15 МАНІ", час утримання -1,86 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 2,61, 94 9о.
Проміжна сполука 128
М сі « й й о, ! (о) с
Н мансо»з М ке; сі М месм, НО У 07 сі М в) 38- оо
До розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл) додавали (5)-2-метилпіперазин (12 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 4 години реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 128 (51,0 мг, 63 95) у вигляді білої твердої
Зо речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) п/2 566,13 МАНІ", час утримання -1,90 хвилин.
Сполука 155
Н Н
Су Су
М НМ М
М. М. лю НОСІ ШІ дм
М - - -н-жн----- М - -
Н Н
СІ М, (Фі М, -З- -9-
Оп о в) в)
До розчину проміжної сполуки 128 (51 мг, 75 мкмоль) у МеОнН (1,20 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (112 мг, 1,20 ммоль) та триєтиламін (335 мкл, 2,40 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 7 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 155 (24,7 мг, 77 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,50 (Бг 5, 2Н), 7,42 (Бг 5, 1Н), 6,05 (Бг 5, 1Н), 5,44 (5, 1Н), 5,12- 104,77 (т, 1Н), 4,69-4,42 (т, 1Н), 4,33 (р її, 9У-7,3 Гц, 4Н), 3,77-3,63 (т, 1Н), 3,63 - 3,37 (т, 4Н), 3,14-2,95 (т, 2Н), 3,02 (5, ЗН), 2,62-2,47 (т, 2Н), 2,46-2,30 (т, 1Н), 2,25-2,00 (т, 2Н), 1,83-1,55 (т, 4Н), 1,41 (ріг 5, ЗН).
РХМС (Е5І) тп/2 587,14 МАНІ", час утримання -1,87 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,60, 99 9.
Проміжна сполука 129
ВосМ
СІ ВосМ (й осо. У
М М. () сальні
Н Мансо» о а сі М месм, но Н о сі М і) о3- в)
Трет-бутил-1,4-діазепан-1-карбоксилат (24 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 5 годин, реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 129 (64,0 мг, 80 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (ЕЗ5І) т/2 666,14 (М.-АНІ", час утримання -3,06 хвилин.
Сполука 156
Воє ре шо нм шк ї Її 1 і
С гі я в і-й Й щ-й
КМ ле гам пові де і : і Мо - Ша ек Пн м Ше т
Яке БМ, Маест жк зання пт Н тА ж В с - а-ч6 с-й д-м ру ще ве в о о
До розчину проміжної сполуки 129 (64,0 мг, 0,10 ммоль) у МеонН (1,20 мл) при кімнатній температурі додавали ацетидину гідрохлорид (112 мг, 1,20 ммоль) та триетиламін (335 мкл, 2,40 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 7 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл).
Через 20 хвилин отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 156 (17,2 мг, 24 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 7,58-7,43 (т, 2Н), 7,38 (ріг 5, 1Н), 6,02 (рг 5, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 4,42-4,25 (т, 6Н), 3,85 (рг 5, 2Н), 3,68 (рі 5, 2Н), 3,49-3,41 (т, 2Н), 3,19-3,01 (т, 1Н), 3,07 (в,
ЗН), 2,57 (дшиїпі, У-7,7 Гу, 2Н), 2,39 (диїпі, У-5,7 Гц, 2Н), 2,26-2,04 (т, ЗН), 1,86-1,53 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) тп/2 587,11 МАНІ", час утримання -1,63 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,53, 98 9о.
Проміжна сполука 130 не м ес Неї "МНВос ОС /й -- й
С - -8Ш8Ш8ШШВЗУНЦУЧюй МН М М
МН М' с ЕвМ, Меон о,
НС р.
МНВос
До розчину проміжної сполуки 72 (100,0 мг, 0,35 ммоль) у МеОнН (1,74 мл) при кімнатній температурі додавали (5)-трет-бутил-піролідин-З-ілкарбамат (648 мг, 3,8 ммоль) та триетиламін (970 мкл, 6,96 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 4 години реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 130 (169 мг, 95 95) у вигляді помаранчевої твердої речовини.
РХМС (Е5І) тп/2 401,23 МАНІ", час утримання -1,86 хвилин.
Сполука 157
С, я ! М -м ная кт ко ГОЛЬч й - ше с - 4 Ї леї ра щи чокйу и А, й у У в вес а шо НИ МИ ех - и М. мя
Ки Мой а їй
МНвВоє 0 вЬМ,СНоСЇ У Мн;
ТФА КЕ
До розчину проміжної сполуки 130 (20,0 мг, 0,05 ммоль) у дихлорметані (500 мкл) додавали триетиламін (28 мкл, 0,20 ммоль), а потім З-метилбензоїл-хлорид (7 мкл, 50 мкмоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Через 2 години
Зо реакційну суміш концентрували при зниженому тиску очищали сирий осад методом 5іО2 колонкової хроматографії (12 г 5іО» ботрШази НР Сода, 0-100 95 етилацетат/гексани). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 20 хвилин отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 157 (16,8 мг, 63 95) у вигляді сірої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,29 (5, 1Н), 7,44-7,17 (т, АН), 6,06 (Брг 5, 1Н), 5,07 (рг 5, 1Н), 4,57 (рі 5, 1Н), 4,06-3,93 (т, ЗН), 3,92-3,76 (т, 2Н), 3,62 (Біг 5, 1Н), 3,13 (Бг 5, 1Н), 3,00 (рег 5, 1Н), 2,53-2,23 (т, 6Н), 2,21-2,07 (т, 1Н), 2,02-1,80 (т, 1Н), 1,56 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) п/2 419,16 МАНІ", час утримання -1,89 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,99, 97 9о.
В-0,20 (20 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 158 й пл и й й ко ач ре тм ре іх ц чу А ТУ, х ці дві, ос
К-Ми ще "В й А, їх я -М : "в 7 я
Ки ни х і де и ну - 3: :3-:----- жд х
МНВос ем, СНоСь; 5 Мн
ЕК
ТФА --
До розчину проміжної сполуки 130 (20,0 мг, 0,05 ммоль) у дихлорметані (500 мкл) додавали триетиламін (28 мкл, 0,20 ммоль), а потім 2-метилбензоїл-хлорид (7 мкл, 50 мкмоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Через 5 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, очищали сирий осад методом 51О2 колонкової хроматографії (12 г 5іО» ботрШази НР Сода, 0-100 95 етилацетат/гексани). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 20 хвилин отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 158 (24,6 мг, 92 95) у вигляді сірої твердої речовини (солі ТФА). "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,29 (Бг 5, 1Н), 7,38-7,16 (т, 4Н), 6,13 (Бг аа, 9У-11,2, 41 Гц, 1Н), 204,67 (Б, 9-15,5 Гц, 1Н), 4,06-3,93 (т, 4Н), 3,91-3,75 (т, ЗН), 3,26-2,99 (т, 2Н), 2,57-2,36 (т, 6Н), 2,20-2,09 (т, 1Н), 1,99-1,82 (т, 1Н), 1,79-1,44 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) п/2 419,17 МАНІ", час утримання -1,86 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 2,96, 98 95.
В-0,20 (20 95 метанол/СНесСіг).
Проміжна сполука 131
Е
Н сі ( у (С
ОБУ Ї
-ї-
Мо ка. Ну СУ, о Мансоз МОМ о / месм, ньо в)
СІ М
5-- Н
О7І ну
Ф) о78- о
До розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл) додавали 2-(трифторметил)піперазин (18,5 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 20 годин, реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 131 (31,1 мг, 35 905) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) тп/2 620,09 МАНІ", час утримання -2,83 хвилин.
Сполука 159
Е
М Е Ще
М а бух
М- -К я МВ---6И6ИОИОЦНТОНнНЮН --АК
М М'ССІ 0 євМм, Меон м тку о є)
Н Н сі М сі М -8- 5-- о й в) о 5
До розчину проміжної сполуки 131 (31,1 мг, 50 мкмоль) у МеонН (1,00 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (23 мг, 0,25 ммоль) та триетиламін (70 мкл, 0,5 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 20 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 159 (17,4 мг, 46 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,49 (Бг 5, 2Н), 7,40 (ріг 5, 1Н), 6,03 (ру 5, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 5,02- 4,89 (т, 1Н), 4,65-4,46 (т, 2Н), 4,35 (рії, 9-7,5 Гц, 4Н), 4,23-4,00 (т, 2Н), 3,93-3,76 (т, 2Н), 3,23-3,09 (т, 2Н), 3,03 (Біг 5, ЗН), 2,55 (дціпі, У-7,9 Гц, 2Н), 2,49-2,29 (т, 1Н), 2,26-1,95 (т, 2Н), 1,682 - 1,53 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) п/2 641,12 МАНІ", час утримання -2,44 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 3,16, 98 Фо.
Сполука 160 но
Ге) М. де - - (в)
МН - М М х
Мне / НАТИу, ЕБМ, ДМФА;
МНВос ТФА
До розчину 3,5-диметилбензойної кислоти (21,7 мг, 0,21 ммоль) у ДМФА (1,00 мл) додавали
НАТИ (85,8 мг, 0,23 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, додавали проміжну сполуку 130 (75 мг, 0,19 ммоль), а потім додатковий триетиламін (39,3 мкл, 0,28 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 17 годин реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 30 хвилин, отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 160 (88,8 мг, 87 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,28 (5, 1Н), 7,19-7,02 (т, ЗН), 6,05 (рг в, 1Н), 5,07 (Бі 5, 1Н), 4,55 (ріг 5, 1Н), 4,06-3,91 (т, ЗН), 3,91-3,78 (т, 2Н), 3,68-3,55 (т, 1Н), 3,25-3,09 (т, 1Н), 3,07- 2,91 (т, 1Н), 2,41 (5, ЗН), 2,38-2,21 (т, 6Н), 2,20-2,09 (т, 1Н), 2,00-1,81 (т, 1Н), 1,78-1,48 (т,
АН).
РХМС (Е5І) п/2 433,12 МАНІ", час утримання -1,93 хвилин.
Зо Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,20, 94 9о.
Сполука 161 но о Л-м хх
ММ хх Ко що М МОм
МН М У (о) - НАТИ, ЕМ, ДМФА Кн г з Зм, ;
МНАВос ТФА
До розчину 2,5-диметилбензойної кислоти (21,7 мг, 0,21 ммоль) у ДМФА (1,00 мл) додавали
НАТИ (85,8 мг, 0,23 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, додавали проміжну сполуку 130 (75 мг, 0,19 ммоль), а потім додатковий триетиламін (39,3 мкл, 0,28 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 17 годин реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота). При кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1 мл). Через 30 хвилин, отриману суміш концентрували з одержанням сполуки 161 (45 мг, 44 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,28 (5, 1Н), 7,21-7,01 (т, ЗН), 6,05 (ріг 5, 1Н), 5,13-4,97 (т, 1Н), 4,65-4,45 (т, 1Н), 3,98 (арр 9, 9У-8,5 Гц, ЗН), 3,91-3,76 (т, 2Н), 3,67-3,53 (т, 1Н), 3,25-2,89 (т, 2Н), 2,57-2,20 (т, 9Н), 2,21-2,09 (т, 1Н), 1,98-1,79 (т, 1Н), 1,79-1,45 (т, АН).
РХМС (Е5І) п/2 433,14 МАНІ", час утримання -1,90 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,10, 98 9о.
Проміжна сполука 132
Н Е
Н й Ви сі Ви (
Оз ї - - и жу со що Мансоз МОМ о ; месм, Но ()
СІ М
8 Н
От ни в) р8-- о о
До розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл) додавали (К)-2-(фторметил)піперазин (20,0 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 22 години реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 132 (79,1 мг, 95 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) ітп/2 584,05 МАНІ", час утримання -1,96 хвилин.
Сполука 162
Н Е Н Е
Су Су
М НК М
-н- -ьи- -
МОЯ о вом,Меон Мом о 3 с) А н н
СІ М, СІ М, -З-- -З- оо Ше
До розчину проміжної сполуки 132 (79,1 мг, 0,11 ммоль) у Меон (1,00 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (71,1 мг, 0,76 ммоль) та триетиламін (1,06 мл, 7,60 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 17 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор -
Зо трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 162 (20,3 мг, 25 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,50 (бг 5, 2Н), 7,43 (Бг 5, 1Н), 6,15-5,93 (т, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 4,81-4,66 (т, ЗН), 4,63-4,48 (т, 1Н), 4,31 (рг 5, 4Н), 4,04-3,85 (т, 1Н), 3,69-3,36 (т, 7Н), 3,00 (Бі 5, ЗН), 2,54 (дшіпі, У-8,3 Гц, 2Н), 2,45-2,27 (т, 1Н), 2,24-2,04 (т, 1Н), 1,85-1,46 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) т/2 605,38 МАНІ", час утримання -1,88 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,63, 97 9о.
Проміжна сполука 133 н М
СІ чу Ме й -й
М М СІ нн ав що Мансоз Мо Мо / месм, ньо ()
СІ М
5-- Н о7ї С в) 38- оо
До розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл) додавали (25, 6К)-2,6-диметилпіперазин (20,0 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль) та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 16 годин реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 133 (75,0 мг, 90 905) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) т/2 580,35 |МАНІ", час утримання -1,93 хвилин.
Сполука 163
Н н чу ту
М нт М
ММ» неї Дема о МОСС єм, меон о М М
Н н сі М сі М -5- 55- (в) о (в) о
До розчину проміжної сполуки 133 (75,0 мг, 0,11 ммоль) у МеонН (1,00 мл) при кімнатній температурі додавали ацетидину гідрохлорид (71,1 мг, 0,76 ммоль) та триетиламін (0,17 мл, 1,20 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 16 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 163 (41,1 мг, 52 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,49 (Бг 5, 2Н), 7,41 (рг 5, 1Н), 6,31-6,12 (т, 1Н), 6,11-5,94 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 5,08-4,90 (т, 1Н), 4,79-4,61 (т, 1Н), 4,59-4,43 (т, 1Н), 4,36 (ру 5, 4Н), 3,79-83,61 (т, 2Н), 3,24-2,91 (т, 6Н), 2,56 (дшпіпі, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,45-2,27 (т, 1Н), 2,25-2,04 (т, 1Н), 1,88- 1,52 (т, 4Н), 1,41 (ріг 5, 6Н).
РХМС (Е5І) п/2 601,42 МАНІ", час утримання -1,85 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,69, 98 9о.
В-0,45 (10 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 164
М о ном сф; (в; сі 1. ЕЮЄС М М
Ге) -
М- ав аке се - « Н;-ЛТ ШЦ6Є-- - М М о ТУ о Я
Н
М ; сі да ше сі М о? й 3. НоММНо о (о)
Розчиняли проміжну сполуку 56 ((5)-М-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоніл)уфеніл)уметансульфонамід) (100 мг, у МесМ (1,5 мл). Додавали етил 4- (1,3-диоксоизоіїндолин-2-іл)піролідин-З-карбоксилат (114 мг) та МЕїз до рівня рН до 29.
Перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі, а потім додавали ацетидин (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Леткі речовини видаляли розчиняли осад у ТГФ (З мл) та гідразині (1 мл). Розчин нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Леткі речовини видаляли, продукт очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 164 (40 мг, 40 95 вихід).
Етил 4-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)/піролідин-3-карбоксилат отримували згідно УМО2005/77918
А1.
РХМС (Е5І) іп/2 656,19 МАНІ", час утримання -1,87 хвилин.
Сполука 165
М
; Са
СІ М
Ме 1. мо ЯМ я с» й
Н
2. М ; сі да Н сі М о з
Розчиняли проміжну сполуку 56 ((5)-М-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоніл)уфеніл)уметансульфонамід) (200 мг) у МесСмМ (1,5 мл). Додавали М- метилпіперазин (65 мг) та МЕїЇз до рівня рН до 29. Перемішували впродовж 15 хвилин при кімнатній температурі, а потім додавали ацетидин (1 мл), та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Леткі речовини видаляли продукт очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 165 (18,2 мг, 20 9о вихід).
РХМС (Е5І) тп/2 587,4 МАНІ", час утримання -1,6 хвилин. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,76 (65, 2Н), 7,69 (Б5, 1Н), 6,03 (65, 1Н), 6,23 (65, 1Н), 6,16 (р5, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 5,15 (65, 1Н), 4,36-4,931 (т, АН), 3,84 (р, 2Н), 3,68 (ре, 2Н), 3,29 (р, 2Н), 3,29 (65, 2Н), 3,13 (рв, 1Н), 2,71-2,62 (т, 7Н), 1,95 (ре, 2Н), 1,80 (рев, 2Н), 1,53 (5, 2Н).
Сполука 166 ге ге й ; С
СІ М
Ме 1. -ї- - - ру
М о хе поп М М 3
Ф; й
Н
60 М ; щ тв. тн сі М
Оп 2 о о є)
Розчиняли проміжну сполуку 56 ((5)-М-(4-хлор-2-(2-(5,7-дихлоропіразоло|1,5-а|піримідин-2- іл)упіперидин-1-карбоніл)уфеніл)уметансульфонамід) (270 мг) у МесмМ (1,5 мл). Додавали М-2- фторетил-піперазин (92 мг) та МЕ до рівня рН до 29. Перемішували впродовж 55 хвилин при кімнатній температурі, а потім додавали ацетидин (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 годин. Леткі речовини видаляли, продукт очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 166 (41 мг, 12 95 вихід).
РХМС (Е5І) п/2 619,24 МАНІ", час утримання -1,83 хвилин.
Сполука 167 (0) мео М й
М. ох що
МО Мо й - о М о" Су
Н сі МН сі М Мне ол 253-
ОТ о о
Розчиняли проміжну сполуку 73 (150 мг) у МесмМм (1,5мл). Додавали етил 4-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)/піролідин-З-карбоксилат (200 мг) та МЕїЇз до рівня рН »9. Перемішували впродовж 1 години при 70 С. Леткі речовини видаляли, продукт очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням фталат-захищеної проміжної сполуки (20 мг). Захист видаляли перемішуванням у 0,2 М гідразині у МеонН при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Леткі речовини видаляли, продукт очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 167 (12,9 мг, 7 95).
РХМС (Е5І) п/2 562,2 МАНІ", час утримання -2,18 хвилин.
Проміжна сполука 134 но в)
Н
/ М. -5- - -
М. о М М СІ -ї- р -ншинн Ст т л ля 2 ркк
М М'ссї н
Н НАТИ, ТЕА Вг М о о 5Б-Бром-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (66 мг, 0,22 ммоль) у ДМФА (1 мл) обробляли НАТИ (100 мг, 0,26 ммоль) та перемішували впродовж 2 годин. Розчин обробляли проміжною сполукою 72 (50 мг, 0,17 ммоль) та триетиламіном (61 мкл, 0,44 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Розчин розводили ЕАс (50 мл) та промивали НО (З х 10 мл) та насиченим Масі (10 мл). Розчин сушили (Мо95О4) та отримували проміжну сполуку 134, яку використовували без подальшого очищення.
Сполука 168
М. М-
Мор. н-м»-он Моя ли (в) (в) н - у н Он в М Вг М і « і учи ЕВвМ, МеОоН ч ( во от От (в) (9)
Проміжну сполуку 134 (50 мг, 0,17 ммоль) у МеОнН (2 мл) обробляли 3-гідрокси-ацетидином (190 мг, 1,7 ммоль) та триетиламіном (485 мкл, 3,5 ммоль), та перемішували при 70" впродовж 18 годин. Розчин концентрували, обробляли методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5- 100 95 Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 168 (20 мг, 98 95) у вигляді білої твердої речовини:
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,66 (Ьг 5, 1Н), 7,60 (т, 4Н), 7,43 (І, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,11 (Бг 5, 1Н), 4,61 (Ббг 5, 2Н), 3,32 (т, 1Н), 3,04 (Бг 5, ЗН), 2,39 (арр а, 9У-12,8 Гц, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 2,06 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н), 1,25 (т, 2Н), 1,18 (т, 1Н).
РХ-МС (ЕІ) т/2 563 МАНІ, час утримання -2,37 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин): 3,86.
Сполука 169
М. М-
Моз, ав пат "МНВос н Н 2 , ЕБМ, Меон / )- 2. А М НСі/діоксан )- ів) в)
Проміжну сполуку 173 (6,5 г, 15,3 ммоль) у Меон (150 мл) обробляли 3-(5)-рос- амінопіролідином (7,1 г, 38,2 ммоль) та триетиламіном (21 мл, 153 ммоль) та перемішували при 707С впродовж 18 годин. Розчин концентрували, суспендували у Е(Ас (200 мл). Розчин промивали Н2О (100 мл) та насиченим розчином МасСі (100 мл) та сушили (Мд95оОх).
Концентровану тверду речовину (500 мг) суспендували у ДХМ (1,75 мл), обробляли сумішшю 4
М Неі/діоксан (150 мкл), та перемішували впродовж 10 хвилин. Суспензію концентрували, ресуспендували у МеОнН (2 мл), та завантажували на колонку 40 г 5іОг ботрШавзи НР Соїа (0- 100 95 МНАОН/НгО градієнт) з одержанням сполуки 169 (400 мг, 97 95) у вигляді білої твердої речовини:
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,28 (5, 1Н), 7,45 (рг т, 1Н), 7,26 (бг т, 1Н), 7,22 (рг т, 2Н), 6,06 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 4,00 (т ЗН), 3,85 (т, 2Н), 3,91 (т, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,01 (т, 1Н), 2,42 (5, ЗН), 2,20 (5, ЗН), 2,12 (5, ЗН), 1,93 (рі т, 2Н), 1,53 (рг т, ЗН), 1,42 (т, 2Н).
Зо РХ-МС (Е5І) т/2 476 МАНІ", час утримання -1,66 хвилин.
ВЕРХ ів: 2,99 хвилин.
Сполука 170
М. М. -- що -- ря
М М м М М М
Ге); ОМР, ДХМ о -----1-- н он Н Ге) (Ф7 М (о М -3- -5-
ОТ о в) в)
Сполуку 92 (50 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (1 мл) обробляли перйодинаном Деса-Мартіна (123 мг, 0,29 ммоль) та перемішували впродовж З годин. Розчин концентрували, обробляли методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 170 (10 мг, 20 95) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОз00, 400 МГц): б 8,59 (5, 1Н), 8,23 (5, 1Н), 7,55 (арр а, 9-7,7 Гц 1Н), 7,18 (Бга, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,10 (5, 1Н), 6,01 (Бг 5, 1Н), 4,35 (арр а, У-7,6 Гц, ЗН), 4,30 (арр а, 9-76 Гц, ЗН), 3,19 (т, 1Н), 2,90 (5, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 1,95 (ріг 5, 2Н), 1,63 (рг т, ЗН), 1,45 (т, 2Н).
РХ-МС (ЕІ) т/2 518 МАНІ, час утримання -2,88 хвилин.
ВЕРХ ів: 4,78 хвилин.
Сполука 171 /й І й де та (он А Я ); т (в) М - н ОН Ерос - Н «г
СІ М (о М -3- -3- (в) о (в) о
Сполуку 92 (25 мг, 0,05 ммоль) у ДХМ (1 мл) обробляли (5)-проліном (8 мг, 0,053 ммоль),
ЕДХІ (20 мг, 0,11 ммоль), та ОМАР (3 мг, 0,025 ммоль) та перемішували впродовж З годин.
Розчин концентрували, обробляли методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5-100 95 МесСм/Ннго, 0,1 Фо модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 171 (20 мг, 66 95) у вигляді білої твердої речовини:
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,61 (Бг 5, 1Н), 8,35 (бг 5, 1Н), 7,65 (Ббг 5, 1Н), 7,43 (рг т, ЗН), 6,05 (рег т, 2Н), 5,51 (рг т, 2Н), 4,75 (ріг т, ЗН), 4,61 (Бг т, 2Н), 4,37 (рг т, ЗН), 4,14 (рг т, 2Н), 15. 3,43 (т, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 2,45 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН), 2,16 (т, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 1,76 (рг 5, 2Н), 1,55 (рг т, ЗН), 1,23 (т, 2Н).
РХ-МС (Е5І) т/2 617 МАНІ, час утримання -1,82 хвилин.
ВЕРХ ів: 3,61 хвилин.
Сполука 172 - р - -
М ММ М Мом о о Ох ного о ше ДЖ мн. он- --- -; з» в)
Н ЕОСІ Н
СІ М СІ М д-З- -З- х Ж. оо
Сполуку 92 (50 мг, 0,10 ммоль) у ДХМ (2 мл) обробляли гліцином (8 мг, 0,11 ммоль), ЕДХІ (40 мг, 0,22 ммоль), та ОМАР (6 мг, 0,05 ммоль) та перемішували впродовж З годин. Розчин концентрували, обробляли методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 172 (36 мг, 65 95) у вигляді білої твердої речовини:
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,63 (Брг 5, 1Н), 8,38 (Бг 5, 1 Н), 7,64 (т, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,42 (5, 2Н), 6,14 (, т, 2Н), 5,45 (т, 1Н), 4,70 (т, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 3,23 (т, 1Н), 2,99 (в, 2Н), 2,22 (в, ЗН), 2,01 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,54 (т, 2Н).
РХ-МС (Е5І) т/2 577 МАНІ, час утримання -1,84 хвилин.
ВЕРХ ів: 3,47 хвилин.
Сполука 173 х
М
: О
М. ощошио ї
М Ме. У ОТ, о) -ШЩШЩШЩ.ШЩШЩШШШ2Ш20 -К
Н мансо», меон М М ХО сі М 2 о в. . н-м0» н о С М о ЕвМ, МеОН 38-- оо
Проміжну сполуку 56 (105 мг, 0,21 ммоль) у МеОнН (2 мл) обробляли Мансоз (175 мг, 2,1 ммоль) та 1-метил-1,4-діазепаном (23 мкл, 0,20 ммоль) та перемішували впродовж З годин.
Розчин фільтрували концентрували, потім суспендували у Мен (2 мл) та обробляли сумішшю ацетидине НСІ (100 мг, 1,0 ммоль) та триетиламіном (300 мкл, 2,1 ммоль). Розчин перемішували при 70 "С впродовж 18 годин, потім концентрували, обробляли методом препаративної Оф--
ВЕРХ (5-100 95 Месм/него, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 173 (11 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС (Е5І) т/2 602 МАНІ, час утримання -1,78 хвилин.
ВЕРХ ів: 2,57 хвилин.
Проміжна сполука 135 ко Меї, С52СОз ха
М (Ф) М (о;
Вос Вос
М-Вос-азепан-2-карбонову кислоту (5,03 г, 20,7 ммоль) у ТГФ (40 мл) обробляли С520Оз (7,08 г, 21,7 ммоль) та Меї (2,16 мл, 34,6 ммоль) та перемішували впродовж 18 годин. Розчин концентрували, потім розводили Е(ОАс (50 мл) та промивали НО (10 мл) та насиченим Масі (10 мл). Розчин сушили (Мд5О5) та отримували проміжну сполуку 135, яку використовували без подальшого очищення:
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,57 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,36 (т, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,80 (т, ЗН), 1,53 (5, 9Н), 1,34 (т, 1Н).
Проміжна сполука 136 і н . Меси, "Вис і / 1 у р
МО о 02. МН.МНоАсОН М МН.
Вос Вос
Месм (2 мл, 38 ммоль) у ТГФф (30 мл) охолоджували до -78 "С та обробляли по краплям "Вигі (2,5 М, 8 мл, 20). Суміш перемішували впродовж 30 хвилин, потім по краплям обробляли проміжною сполукою 135 (4,98 г, 19,4 ммоль) у ТГФ (30 мл) впродовж 15 хвилин. Суміш перемішували впродовж 1 години, потім обробляли АсСОН (б мл) у ТГФ (30 мл). Суміш концентрували, потім розводили Е(ОАс (50 мл) та промивали НО (10 мл) та насиченим Масі (10 мл). Розчин сушили (М95054), концентрували, суспендували у ЕЮН/НгО (3:1, 60 мл) та обробляли МН»МНа2гАсОН (2,27 г, 24 ммоль) Суміш перемішували впродовж ночі, концентрували, потім розводили Е(ОАс (50 мл) та промивали НО (10 мл) та насиченим Масі (10 мл). Розчин сушили (Мд5О5) та завантажували на колонку 80 г 5іОг СотрШавзи НР Соїа (0-
Зо 100 95 ЕІЮОАс-гексани - градієнт) з одержанням проміжної сполуки 136 (3,5 г, 65 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 281 МАНІ, час утримання -1,90 хвилин.
ВЕРХ ів: 3,10 хвилин.
Проміжна сполука 137 о) м-н вюсові - ----
М МН» С85СОз М до М є) зв Вос Вос Н
Проміжну сполуку 136 (1030 мг, 3,7 ммоль) у ДМФА (12 мл) обробляли (Е)-етил 3-етокси-2- метилакрилатом (958 мг, 5,5 ммоль) та С52СОз (1,8 г, 5,5 ммоль) у ТГФ (30 мл) впродовж 15 хвилин. Суміш нагрівали при 130 "С та перемішували впродовж 18 годин. Суміш концентрували, фільтрували, та завантажували на колонку 80 г 5іО» СотрШабзи НР Со (0-100 95 ЕЮАс- гексани - градієнт) з одержанням проміжної сполуки 137 (525 мг, 41 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (Е5І) т/2 347 МАНІ", час утримання -2,30 хвилин.
ВЕРХ ів: 4,12 хвилин.
Проміжна сполука 138
Мем ММ 7 РОСІ» / С д- ---
М, М7со МОМ о
Вос н Н онсі
Проміжну сполуку 137 (550 мг, 1,6 ммоль) у РОСІз (б мл) нагрівали при 100"С та перемішували впродовж З годин. Суміш концентрували з одержанням проміжної сполуки 138, яку використовували без подальшого очищення.
Проміжна сполука 139 но в)
Н
М ми» о ав пак / Ге) о ав пак " н
Но онсі НАТИ, ТЕА сі М -9-
ОТ о
Б-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (258 мг, 1,03 ммоль) у ДМФА (4 мл) обробляли НАТИ (453 мг, 1,19 ммоль) та перемішували впродовж 2 годин. Розчин обробляли проміжною сполукою 138 (239 мг, 0,80 ммоль) та триетиламіном (277 мкл, 2,0 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Розчин розводили ЕАс (50 мл) та промивали НО (З х 10 мл) та насиченим Масі (10 мл). Розчин сушили (М95О4) та завантажували на колонку 24 г 5іО»2
СотрШави НР Сюоїй (0-100 95 ЕОАс-гексани - градієнт) з одержанням проміжної сполуки 139 (120 мг, 30 95) у вигляді білої твердої речовини.
Сполука 174
М- М. -- ря - р
М М сс н-МО»--он М М з о о он / ЕБМ, меон '
СІ М, СІ М, -8- -55- о о (в) в)
Проміжну сполуку 139 (25 мг, 0,05 ммоль) у МеОнН (1 мл) обробляли З3-гідрокси-ацетидином (27 мг, 0,25 ммоль) та триетиламіном (70 мкл, 0,50 ммоль), перемішували при 70 "С впродовж 1 години. Розчин концентрували, обробляли методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5-100 95
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 174 (11 мг, 41 95) у вигляді білої твердої речовини:
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,46 (арр ї, 9-7,7 Гц, 1 Н), 8,13 (т, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 3,85-4,75 (комплекс т, 6Н), 3,10 (арр ї, 9-16 Гц, 1Н), 2,84 (арр а, 3-9,2 Гц, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 1,80 (т, ЗН), 1,26 (т, 2Н).
РХ-МС (ЕІ) т/2 534 МАНІ, час утримання -1,80 хвилин.
ВЕРХ ів: 2,82 хвилин.
Сполука 175 тм
М. о - ря
М ММ о ші
СІ МН о уз
Ох
Використовували ті ж процедури, що і для приготування сполуки 56. Відділяли 175 у вигляді білого порошку (7,9 мг, 22 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7,55-7,38 (т, ЗН), 6,35-6,02 (т, 1Н), 5,18 (в, 1Н), 4,45-4,25 (т, БН), 3,67 (т, 2Н), 3,26 (в, ЗН), 3,20-2,95 (т, 11Н), 2,57 (т, 2Н), 2,35-2,10 (т, 2Н), 1,85-1,65 (т,
АН).
РХ/МС (ті/): 589,2 |МАНІ
Проміжна сполука 140 он о 9 МаоєуЕЮН, 909С Дю» мно во Ов ЙЗЙВТВВНШВШЗТУЧЧНННТНТНТНТЧТЧТЧНЮХ -
М йш- М, І МКФ);
Вос Мне Вос й
Розчиняли проміжну сполуку 39 (191 мг, 0,608 ммоль) у ЕН (10 мл). Додавали діетил- метил-малонат (207 мкл, 1,22 ммоль) та 21 мас. 96 Маогєї у ЕЮН (454 мкл, 1,217 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 90 "С впродовж 4 годин. Додавали ще діетил-метил-малонат (207 мкл, 1,22 ммоль), та перемішували реакційну суміш при 90 С впродовж 16 годин.
Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури. Додавали водну НСІ з одержанням рівня рН 3-4, потім концентрували при зниженому тиску. Розчиняли отриманий матеріал ЕІОАс та промивали насиченим водним розчином масі. Сушили органічну фазу над безводним Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 Местм/НгоО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 140 (115 мг, 48 б).
РХ/МС (ті/г): 397,0 МАНІ
Сполука 176 1) НОЇ /діоксан 5) ТЕА, МеОнН, 709 он 2) РОСІ», 9092 що; ОЗгес мес 3) 7п, НОАс, МеОН Н-Вос Моя У ле ------т-- ГФ)
Моє 80900 тгФ,мансо» 8) НСІ / діоксан г
СІ СІ МН о Мне у я ох
СІ МН
5 го
Змішували проміжну сполуку 140 з АН НСЇ у діоксані (Змл) та перемішували впродовж 30 хвилин. Концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини. Змішували осад з
РОСІз (мл) та перемішували при 80 "С впродовж 16 годин. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли осад у АСМ та перемішували у льодяній бані. Додавали невелику кількість
Меон та перемішували впродовж 15 хвилин. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли осад у МеОН та перемішували у льодяній бані. Додавали цинковий порошок (100 мгГг).
Перемішували впродовж 30 хвилин. Додавали НОАс (50 мкл) та перемішували впродовж 30
Зо хвилин. Тверду речовину відфільтровували та промивали МеоОН. Концентрували при зниженому тиску. Розчиняли у безводному ТГФ та додавали твердий МансСоОз. Додавали 5- хлор-2--с«метилсульфонамідо)бензоїл-хлорид (50 мг) та перемішували впродовж 2 годин.
Фільтрували та концентрували фільтрат при зниженому тиску. Очищали методом препаративної ВЕРХ.
Розчиняли матеріал у МеОнН (1 мл). Додавали (5)-3-(рос-аміно)піролідин (60 мг) та ТЕА (100 мкл). Перемішували при 70"С впродовж З годин. Концентрували при зниженому тиску.
Розчиняли у ЕЮАс та промивали 5 956 водним розчином лимонної кислоти. Сушили органічну фазу над безводним Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску. Очищали методом препаративної ВЕРХ.
Розчиняли матеріал у 4Н НС у діоксані (2мл) та перемішували впродовж 30 хвилин.
Концентрували при зниженому тиску, очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 176 (1,3 мг, 0,6 б).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,57-8,35 (т, 1 Н), 7,75-7,46 (т, ЗН), 7,25-6,90 (т, 4Н), 6,30 (т, 1Н), 5,95-5,70 (т, 1Н), 5,25-5,13 (т, 1Н), 4,41-425 (т, 1Н), 3,92-3,70 (т, 4Н), 3,55-3,45 (т, 1Н), 3,05-2,98 (т, ЗН), 2,42-2,35 (т, 4Н), 2,18-2,05 (т, 1Н).
РХ/МС (ті/л): 580,3 (МАНІ
Проміжна сполука 141 о о он ;Нн
ММ мео7 5-7 Чом М / / М - - 5
М МН» маоєї М д- М о
Вос Вос Н
Проміжну сполуку 136 (1010 мг, 3,6 ммоль) у ЕЮН (10 мл) обробляли диметил-малонатом (825 мкл, 7,2 ммоль) та Маокї (21 95 у ЕЮН, 2,69 мл, 7,2 ммоль). Розчин нагрівали до 80 С впродовж 18 годин, потім обробляли АСОН (825 мкл, 14,4 ммоль). Розчин концентрували розводили ЕАс (100 мл). Розчин промивали НгО (10 мл) та насиченим Масі (10 мл). Розчин сушили (М95054) та завантажували на колонку 80 г 5іОг СотрШавзи НР Со (0-100 95 ЕЮАс- гексани градієнт) з одержанням проміжної сполуки 141 (670 мг, 54 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 349 МАНІ, час утримання -2,17 хвилин.
ВЕРХ ів: 3,54 хвилин.
Проміжна сполука 142 (Фін! СІ ----- -- р
МО мбЗо М ке
Вос Н Н гне
Проміжну сполуку 141 (550 мг, 1,6 ммоль) обробляли РОСІ»з (6 мл) та нагрівали розчин до 80 "С впродовж З годин. Розчин концентрували з одержанням проміжної сполуки 142 у вигляді чорного масла, яке використовували без подальшого очищення.
Проміжна сполука 143 в) оно с н-М |)
УАД попсоу мес Ф5і
Н онсі Мо Мо зо Н
Проміжну сполуку 142 (246 мг, 0,69 ммоль) у ТГФф (20 мл) обробляли Мансоз (1,44 г, 172 ммоль) та морфоліном (62 мкл, 0,71 ммоль). Розчин перемішували впродовж 18 годин, потім фільтрували концентрували. Суміш очищали на колонці 40 г 5іО»2 СотрШави НР Сюоїа (0-100 95
ЕЮАс-гексани градієнт) з одержанням проміжної сполуки 143 у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 567 МАНІ", час утримання -2,58 хвилин.
Проміжна сполука 144
СІ і З о Н й З сі М, М іо) -ї-
М. -- - - - М 2-
ЩИХ й М с
ТЕА о - -
М М' С Н
Н сі М -З-
ОТ
(в)
Проміжну сполуку 143 (231 мг, 0,69 ммоль) у ДХМ (7 мл) обробляли ТЕА (201 мкл, 1,44 ммоль) та 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензоїл-хлоридом (193 мг, 0,72 ммоль). Розчин перемішували впродовж 18 годин та концентрували. Суміш очищали на колонці 40 г 5іО2
СотрШави НР Со (0-100 95 ЕІОАс-гексани градієнт) з одержанням проміжної сполуки 144 у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 567 МАНІ, час утримання -2,58 хвилин.
Сполука 177 со с
М М
М. М. лі н-0» Й
МОМ со ши: шва ат о ЕМ, МеОН о 7
Н Н
СІ М, СІ М -АЗ- -З-
ОТ ОЇ о в)
Проміжну сполуку 144 (33 мг, 0,06 ммоль) у МеоН (1 мл) обробляли ТЕА (100 мкл, 0,6 ммоль) та ацетидине НСІ (27 мг, 0,29 ммоль). Розчин перемішували при 70 "С впродовж 18 годин та концентрували. Суміш очищали методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5-100 95 Месм/нго, 0,1 96 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 177 (23 мг, 69 9о) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,48 (й, 9-84 Гу, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,34 (5, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,17 (арр а, У-9,2 Гу, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 4,28 (т, 7 Н), 3,87 (т, 2Н), 3,81 (т, 6Н), 3,60 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,17 (т, 1Н), 3,13 (арр ї, У-12,4 Гц, 1Н), 2,97 (5, 1Н), 2,71 (5, ЗН), 2,37 (г т,
БН), 1,34-1,94 (ріг т, 12Н).
РХ-МС (ЕІ) т/2 589 МАНІ, час утримання -2,21 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин): 3,61.
Сполука 178
Фо Фо
М М
М. - - М. -- й - й-
М М
() (в) че
Н 2. 4 М НСі/діоксан Н ?
СІ М, СІ М -З- -3-
ОТ От (о) ()
Проміжну сполуку 144 (50 мг, 0,09 ммоль) у Меон (1 мл) обробляли ТЕА (125 мкл, 0,9 ммоль) та рос-ацетидинеНСІ (76 мг, 0,4 ммоль). Розчин перемішували при 70 "С впродовж 2 годин та концентрували. Тверді речовини обробляли сумішшю 4 М НеСі/діоксани (2 мл) та перемішували впродовж 30 хвилин. Суміш концентрували, обробляли методом препаративної
ОФ-ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 956 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 178 (21 мг, 40 95) у вигляді білої твердої речовини:
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,53 (й, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,41 (5, 1Н), 7,12 (ріг 5, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,77 (т, 1Н), 5,40 (арр а, У-6,0 Гц, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,60 (т, 4Н), 4,45 (арр 4, 9-13,6 Гу, 1Н), 4,30 (т, 6Н), 3,99 (т, 1Н), 3,90 (т, 6Н), 3,71 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,49 (т, 1Н), 3,25 (арр ї, 9У-11,6 Гу, 1Н), 3,03 (5, 1Н), 2,74 (5, ЗН), 2,50 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 1,43-1,98 (Брі т, 12Н).
РХ-МС (Е5І) т/2 604 МАНІ, час утримання -1,70 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин): 3,08.
Проміжна сполука 145 у- а
У о у-о
М Мв5, НО М щ; Пе) ро;
М: ОоСдокт ву Й он (н-)
Розчин трет-бутил 2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилату (955 мг, 5,64 ммоль) у 7 мл ДМСО та 0,3 мл води охолоджували до 0 "С. Повільно додавали МВ5 (1,51 г, 8,44 ммоль) впродовж восьми хвилин, потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через чотири години, суміш вливали у 100 мл льодяної води та екстрагували етилацетатом (2 х 70 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали 100 мл води та 100 мл концентрованого сольового розчину, потім сушили (М9504), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 145 (1,48 г, 99 95) у вигляді жовтої плівки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 4,46 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 4,02 (ад, 9У-5,2 Гц, 13 Гц), 3,81 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 1,46 (5, 9Н)
Проміжна сполука 146 ва У- у-9 у о
М Маонводну» МеОН, М ро; О 9С до кт
Вг т, 0; он і) (н-)
До розчину проміжної сполуки 145 (467 мг, 1,75 ммоль) у 7 мл метанолу при 0 "С, повільно додавали 1,0 М водного розчину Маон (2,4 мл, 2,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Метанол потім концентрували при зниженому тиску та додавали 20 мл води. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл) та промивали комбіновану органічну фазу 50 мл концентрованого сольового розчину, потім
Зо сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 146 (1,48 г, 99 95) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 3,80 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,73 (9, 9-12,8 Гц), 3,65 (а, 9-3,2 Гц, 2Н), 3,31 (а, 9-48 Гц, 1Н), 3,28 (а, У-4,8 Гц, 1Н), 1,43 (5, 9Н)
Проміжна сполука 147 ана 5-0 ЕБАКСМ), у-о о; толуол, кт ро, о МУ он (ї-)
Розчин ціаніду діетилалюмінію у толуолі (1,0 М, 3,3 мл, 3,3 ммоль) повільно додавали до розчину проміжної сполуки 146 (298 мг, 1,61 ммоль) у 9 мл толуолу при кімнатній температурі.
Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш обережно гасили (обережно: екзотермічний процес) повільно додаючи 1,0 М розчин МаонНводю), потім розводили 15 мл води.
Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 60 мл) та комбіновану органічну фазу промивали водою (2 х 60 мл) та 60 мл концентрованого сольового розчину, потім сушили (Мо95оз), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 147 (314 мг, 85595) у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,63 (т, 1Н), 3,80-3,61 (т, ЗН), 3,36 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,64 (рг 5, 1Н), 1,47 (5, 9Н)
Сполука 179 - р
М МОСММ,у
У. о щі он
У о сі МН М
ТФА, ДХМ, кт 8-- М
М (з неочищ. пр.) Проміж. сполука 73 о ----5ж3-ж5.2ГПС-- - - - - -- ІФ) ро, ТЕА, МеОН, 759С ОС щ/- М М (в) о угон сі МН М о й в)
До розчину трет-бутил 3-ціано-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (287 мг, 1,36 ммоль) у 30 мл дихлорметану додавали трифтороцтову кислоту (3,6 мл, 47,6 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, сушили у вакуумі впродовж 2 годин з одержанням коричневої плівки. Її комбінували з проміжною сполукою 73 (320 мг, 0,664 ммоль) та поміщали тверду фазу у 24 мл безводного метанолу. До цієї суміші додавали триєтиламін (0,28 мл, 2,01 ммоль) та нагрівали суміш при 75 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, очищали препаративною ВЕРХ (15-100 905 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 965 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 179 (суміш 2 транс ізомерів) (200 мг, 45 95) у вигляді білої твердої речовини, соли трифтороцтової кислоти, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,22 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,94 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 3,98 (т, ЗН), 3,86 (т, 1Н), 3,52 (т, 1Н), 3,22 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 1,89 (т, 1Н), 1,68-1,22 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгвСІМ7045 потрібно: 558,16. Отримано 558,36.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 6,54, 95 90 «-1:1 суміш діастереомерів.
Сполука 180 у- м.
У о 4М НС у ОСС
М діоксан, кт Проміжна сполука 73 М о ММ он ро, ТЕА, МеОнН, 7596
М он сі МН М 78-- М о зо о
Розчин у діоксані комерційно доступного (ж/-) цис та транс трет-бутил 3-ціано-4- гідроксипіролідин-1-карбоксилату (129 мг, 0,87 ммоль) та 4,2 мл 4Н НОСІ у діоксані перемішували впродовж вісімнадцяти годин. Після видалення розчинників концентруванням при зниженому тиску, отриманий осад обробляли проміжною сполукою 73 (41,4 мг, 0,0858 ммоль) та триетиламіном (0,23 мл, 1,66 ммоль) відповідності з попереднім прикладом для сполуки 179.
Очищення методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 180 (суміш ізомерів) (32 мг, 55 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГу): б 9,22 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 7,52-7,41 (т, ЗН), 6,15 (5, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 3,49 (т, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 1,86 (т, 1Н), 1,77-1,25 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгвСІМ7045 потрібно: 558,16. Отримано 558,35.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота бо: 6,45, 6,58, 9995 у вигляді суміші чотирьох діастереомерів.
Проміжна сполука 148 (о, о (в) (Ф) ій у- ТВ5-СІ, імід. (м МУ. (не У.
ДМФА, кт М М М -- ж --- сі то тв5о" У
М м У їм
Проміжна сполука 148
Трет-бутилдиметилсиліл-хлорид (783 мг, 5,19 ммоль) додавали до розчину (-/-) цис та транс трет-бутил 3-ціано-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (1,00 г, 4,72 ммоль) та імідазолу (390 мг, 5,73 ммоль) у 5 мл ДМФА при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж ночі, ТШХ показала практично повне поглинання вихідного матеріалу. Реакційну суміш вливали у 50 мл суміші 1:11 вода/концентрований сольовий розчин та екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали 100 мл води, потім 100 мл концентрованого сольового розчину, сушили (Ма»5О4), фільтрували, концентрували при зниженому тиску. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-40 95 етилацетат у гексанах) з одержанням бажаного (ч/-) цис-їізомеру проміжної сполуки 148 у вигляді білої твердої речовини (664 мг, 4З 965) та (1у/-) транс ізомеру у вигляді чистого маслянистого побічного продукту (778 мг, 51 б), (У/О2006 066896 Аг) "Н-ЯМР цис (ч7-) ізомеру (СОСІз, 400 МГц): б 4,48 (т, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 3,51- 3,27 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 1,46 (в, 9Н), 0,92 (5, 9Н), 0,17 (5, ЗН), 0,13 (5, ЗН).
Проміжна сполука 149 со й дало» ДАК 5-3 ша НОЇ. ги Її їжі : я
С МО тФАДХМ, Кт. тА й твої у х їх
До розчину ізомерів проміжної сполуки 148 (620 мг, 1,90 ммоль) у 40 мл дихлорметану
Зо додавали трифтороцтову кислоту (3,6 мл, 47,6 ммоль). Після перемішування впродовж чотирьох годин, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, сушили у вакуумі впродовж 2 годин з одержанням проміжної сполуки 149 у вигляді чистого масла (суміш ізомерів) (633 мг, 98 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 9,65 (Біг 5, 1Н), 9,12 (рг 5, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,47 (т, 1Н), 3,37-3,31 (т, 2Н), 0,93 (5, 9Н), 0,22 (5, ЗН), 0,17 (в, ЗН).
Проміжна сполука 150
М- - -- о р М о М ухотвв ної чи Р 5 (н-у М Е сі МН іх
Проміжна сполука 73 97 М тв5о ТЕА, ТГФ, 750С о
М.
І оО-х
МОМ м Мотва (Ф) сі МН Х о 0)
Слідуючи процедурі для сполуки 179, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 149 (367 мг, 0,761 ммоль) та проміжну сполуку 73 (620 мг, 1,82 ммоль) у 24 мл безводного ТІФ, та отримували проміжну сполуку 150 після очищення способом колонкової хроматографії на силікагелі (15-50 95 етилацетат у гексанах) у вигляді білої твердої речовини (289 мг, 57 95, виявляли суміш двох ізомерів).
РХМС т/ (М-АНІ" СзіНаегСІМ704585і потрібно: 672,25. Отримано 672,46
Сполука 181 -кхК ший
М ММ й М МОСТОМ а о , отв о М, он сі МН М с МН Ж 58- М о й к ТВАКБЕ, ТІ Ф, кт М
М - ММ М сь о ет в; це сі МН Х с- ум Х о 023- М о о
До розчину проміжної сполуки 150 (258 мг, 0,384 ммоль) у 5 мл ТГФ при кімнатній температурі повільно додавали розчин ТВАЕ у ТГФ (1,0 М, 0,6 мл, 0,6 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (15-75 95 етилацетат в гексанах) з одержанням сполуки 181 у вигляді білої твердої речовини (-/- цис ізомери показані) (98 мг, 15. Аб'об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,22 (5, 1Н), 8,52 (т, 1Н), 7,53-7,39 (т, ЗН), 6,14 (5, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 3,61-3,27 (т, ЗН), 3,19 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,02 (5,
ЗН), 2,30 (5, ЗН), 1,83 (т, 1Н), 1,70-1,22 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгвСІМ7045 потрібно: 558,16. Отримано 558,35. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 99 9о у вигляді суміші двох діастереомерів.
Проміжна сполука 151 а 5 у-о Мамі, Діоксан у-о о, НьО, 100 С ро;
М ї 9) он (н-)
До розчину проміжної сполуки 146 (276 мг, 1,49 ммоль) у 6 мл діоксану та 1 мл води при кімнатній температурі додавали азид натрію (281 мг, 4,32 ммоль). Суміш нагрівали при 100 С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, суміш далі охолоджували до 0" та гасили 10 мл води. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл) та промивали комбіновану органічну фазу 50 мл концентрованого сольового розчину, потім сушили (Мд5О»54), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 151 (318 мг, 85 95) у вигляді прозорого жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 4,24 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,37 (т, 2Н), 2,46 (ріг 5, 1Н), 1,46 (5, 9Н).
Сполука 182
МОм, о , он
У- сі МН Мз
Ге) х у-о 29--
ТФА, ДХМ, кт ів) о
М о (знеочищ. пр.) Проміжна сполука 73 я
М ро, ТЕА, МеОН, 752 яІ- - (не) м Є гу (в) ну он 23-
Ше
До розчину проміжної сполуки 151 (270 мг, 1,18 ммоль) у 25 мл дихлорметану додавали трифтороцтову кислоту (3,3 мл, 42,7 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, сушили у вакуумі впродовж 2 годин з одержанням коричневої плівки. Її комбінували з проміжною сполукою 73 (230 мг, 0,477 ммоль) та поміщали тверду фазу у 14 мл безводного метанолу. До цієї суміші додавали триетиламін (0,33 мл, 2,36 ммоль) та нагрівали суміш при 75"С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (15-80 95 етилацетат у гексанах) з одержанням сполуки 182 (222 мг, 82 95) у вигляді білої твердої речовини, суміші 2 транс ізомерів. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГу): б 9,23 (5, 1Н) 8,50 (5, 1Н), 7,54-7,30 (т, ЗН), 6,12 (5, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,63 (9, 1Н), 4,17 (т, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 4,00-3,83 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,04 (в, ЗН), 2,32 (т, 1Н), 2,91 (5, ЗН), 1,86 (т, 1Н), 1,55-1,15 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНгвСІМеОа5 потрібно: 574,17. Отримано 574,45.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 6,67, 99 90, «1:1 суміш діастереомерів.
Сполука 183 дог М.
М щ- - й Мб уе дове (Ф) М М Сун (в) з ( Мз -8-- сі МН МН»
От ра о. 1) РР», ТГФ, кт, 2год. о? 2)НьО, 65 2С, протягом ночі о я ч М- вдо лож й Му дов о и М о М Кун сі МН он й /8- сі МН он о х (о) о ()
До розчину сполуки 182 у 9 мл ТГФ при кімнатній температурі додавали трифенілфосфін (201 мг, 0,767 ммоль). Через 2 години, додавали 0,5 мл води, нагрівали суміш при 65" впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, розчинники концентрували при зниженому тиску, осад, що залишився, очищали методом препаративної ВЕРХ (10-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 183 (суміш транс ізомерів) у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (35 мг, 82 9б5), після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,23 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,10 (5, ЗН), 7,56-7,37 (т, ЗН), 6,14 (в, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,69-3,56 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,04- 3,02 (т, 2Н), 3,03 (5, ЗН), 2,33 (5, 1Н), 2,32(5, ЗН), 1,87 (т, 1Н), 1,68-1,21 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНгвСІМеОа5 потрібно: 548,18. Отримано 548,16
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 5,22, 99 90, 1:11 суміш діастереомерів.
Проміжна сполука 152 ва а
У-0 мевоі, ТЕА у-о ро, СНЬСІ», 0 С до кт М ----
М - ро, (в) й он "З О-850 (не) -у
До розчину проміжної сполуки 151 (200 мг, 0,876 ммоль) та триетиламіну (0,16 мл, 1,14 ммоль) у 8 мл дихлорметану при 0 "С додавали метансульфоніл-хлорид (0,08 мл, 1,04 ммоль).
Після нагрівання до кімнатної температури, реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім гасили 15 мл води. Суміш розділяли, водний, шар екстрагували етилацетатом (3 х 25 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали 50 мл води та концентрованого сольового розчину, потім сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 152 (244 мг, 91 95) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,96 (т, 1Н), 4,25 (т, 1Н), 3,80-3,45 (т, 4Н), 3,09 (в, ЗН), 1,47 (5, 9н)
Проміжна сполука 153
(в) у Ге) У-
У КОАСДМФА |ЦюорнОо у-о
М 75-90760.. Меон/тгФ/НьЬО М
Я, с г о о-6о 5 Ьн ва (3
До розчину проміжної сполуки 152 (240 мг, 0,784 ммоль) у 6 мл ДМФА при кімнатній температурі додавали ацетат калію (165 мг, 1,68 ммоль). Суміш нагрівали при 75 "С впродовж ночі. РХ/МС аналіз показав - 20 95 заміщення азидо-ацетату. Додавали додатковий ацетат калію (920 мг), нагрівали суміш при 90 "С впродовж ночі. Суміш вливали у 50 мл суміші 1:1 вода/концентрований сольовий розчин та екстрагували водний шар етилацетатом (3 х 35 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали 50 мл концентрованого сольового розчину, потім сушили (М9505), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням коричневої плівки.
Плівку розчиняли в 1:1:1 суміші метанол/ТГф/вода та додавали ГІОН-НгО (80 мг, 1,91 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж вісімнадцяти годин, суміш гасили насиченим МНаСі(воднеу та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали 30 мл води та концентрованого сольового розчину, потім сушили (Мд9з5оз), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 153 (179 мг, 50 до) у вигляді коричневого масла у «-1:1 суміші зі сполукою 152, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 4,35 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,55-3,33 (т, 4Н), 2,13 (ріг 5, 1Н), 1,46 (5, 9Н)
Сполука 184
М. дв - й-
М М'СМм (Фін! у о і) у-о М
ТФА, ДХМ, кт с МН З
М (з неочищ. пр.) Проміжна сполука 73 о23- -Я 4 '' (Йфш з С- « « - -- - -ь І во, ТЕА, меон, 752С Ок (Фін! (н-)
М. де - -
М М'СММ ОН о сі Мн Ма -З-
ОТ і) 29 11
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 182, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 153 (166 мг, 0,727 ммоль, 50 95 чистота), проміжну сполуку 73 (117 мг, 0,243 ммоль) та триетиламін (0,3 мл, 2,17 ммоль), та отримували сполуку 184 у вигляді білої твердої речовини (100 мг, 73 95). Хроматографії на силікагелі (20-70 95 етилацетат в гексанах). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГу): б 9,22 (5, 1Н) 8,49 (5, 1Н), 7,55-7,38 (т, ЗН), 6,11 (5, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,74 (д, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,04 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,32 (т, 2Н), 1,87 (т, 1Н), 1,71-1,22 (т, 5Н)
РХМС ті/ МАНІ" СгаНгвСІМеОа5 потрібно: 574,17. Отримано 574,15
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 6,57, 90 90, «1:1 суміш діастереомерів.
Сполука 185
М. бе ооо (в) сі МН Ма х Мне 53- СІ МН
ОТ 8-- о я 1) РР», ТГФ, кт, 2год. о 2)НЬО, 65 2С, протягом ночі о я
ММ Чх
Ч М
Мі щ- - /; М Шо
М М угон - - і) М М М а ї, о Пен!
М
(Фі МН З мн -3- СІ Мн 2
ОТ х
Ге) о ()
Слідуючи процедурі для синтезу сполуки 185, брали як вихідну сполуку 184 (90 мг, 0,157 ммоль), та синтезували сполуку 185 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (73 мг, 70 90) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,23 (5, 1Н) 8,52 (т, 1Н), 8,17 (5, ЗН), 7,54-7,35 (т, ЗН), 6,13 (в, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,96-3,80 (т, 2Н), 3,79-3,61 (т, ЗН), 3,21 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 1,687 (т, 1Н), 1,72-1,22 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНгвСІМеОа5 потрібно: 548,18. Отримано 548,15
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 5,22, 99 90, 1:1 суміш діастереомерів.
Проміжна сполука 154 (Ф) у Ге) У-
У-О меводсі, ТЕА у-о
М СНЬСІ, 0 С до кт М ра, ре, о 4 2 ХХ щі
М Фін М О-850 ст) се
Згідно процедури синтезу проміжної сполуки 152, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 147 (175 мг, 0,829 ммоль), синтезували проміжну сполуку 154 у вигляді жовтої плівки (240 мг, 98 95) та використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 5,41 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,44 (т, 1Н), 3,12 (5, ЗН), 1,47 (5, 9Н).
Проміжна сполука 155 (Ф) У Ге) У-
У- Мамз, ДМФА у-о ра, 57 М
У й ГФ) До,
М" 000-250 4 с
Суміш проміжної сполуки 154 (300 мг, 1,03 ммоль) та азиду натрію (108 мг, 1,66 ммоль) у З мл ДМФА нагрівали при 57 "С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, реакцію гасили 30 мл холодної води, та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою (2 х 50 мл) та насиченим сольовим розчином (1 х 500 мл), сушили (М9505), фільтрували, концентрували з одержанням проміжної сполуки 155 у вигляді жовтої кремоподібної твердої речовини (190 мг, 95 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 6,65 (т, 1Н), 4,30 (т, 4Н), 1,48 (5, 9Н).
Проміжна сполука 156 - Кі х і їх
З-о шк -о ще ; І й МА. зі чи ге В шт та рі ТГФ, кл. года
Я - у бо КОМ
Кі М
При температурі -78 "С у проміжну сполуку 155 (119 мг, 0,611 ммоль) у бомбі додавали рідкий аміак (5 мл). Суміш нагрівали при 80 "С під тиском впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури аналіз методом РХ/МС показував закінчення реакції. Суміш випарювали, осад розчиняли у 6 мл ТГФ. Додавали діїзопропілетиламін (0,15 мл, 0,733 ммоль), потім СВ2- хлорид (0,100 мл, 0,68 ммоль), та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Розчинники потім видаляли при зниженому тиску, осад розчиняли у етилацетаті та промивали водою та насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (М950О54), фільтрували концентрували при зниженому тиску. Осад потім очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (0-100 95 етилацетат у гексанах) з одержанням проміжної сполуки 156 у вигляді прозорої плівки (158 мг, 73 95) (суміш ізомерів). "Н-ЯМР (СОсСі», 400 МГц): б 7,41-7,28 (т, 5Н), 5,21 (5, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 4,71 (рі 5, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 3,78-3,57 (т, ЗН), 3,42-3,18 (т, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
Проміжна сполука 157 о у- г ох о М ТФА, ДХМ, кт М -щЩЩЕ
Ж (з неочищ. пр.) Проміжна сполука 73 о М ді о Я ТЕА, МеОН, 759С МН
Х СІ МН о- о (е)
Згідно процедури синтезу сполуки 182, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 156 (100 мг, 0,289 ммоль), потім проміжну сполуку 73 (92 мг, 0,191 ммоль) та триетиламін (0,081 мл, 0,578 ммоль), проміжну сполуку 157 отримували у вигляді білої плівки (25 мг, 19 95) хроматографією на силікагелі (10-60 95 етилацетат у гексанах).
РХМС ті/ (МАНІ СззНза5СІМ8аО55 потрібно: 691,21. Отримано 691,15.
Сполука 186
М.М -х ММ х
С На», 1095 Ра/С Сн
М с М М - ЕЮН, ЕОАС, кт М д-о М М -М і) і)
МН МН
СІ МН о с МН 2 о о о (е) (Ф;
Суміш проміжної сполуки 157 (25 мг, 0,036 ммоль) та 10 95 паладію на вугіллі (5 мг, 0,0047 ммоль) у 2 мл етанолу та 0,9 мл етилацетату гідрогенували у атмосфері водню впродовж З годин. РХ/МС показала перетворення «395. Водень видаляли, суміш концентрували при зниженому тиску. Осад поміщали у 6 мл суміші 1:1 етилацетат/етанол, та додавали свіжий 10 95 паладій на вугіллі (76 мг, 0,071 ммоль). Суміш гідрогенували у атмосфері водню впродовж 2 годин. Водень видаляли, суміш фільтрували через целіт, промиваючи етанолом. Фільтрат концентрували, осад, що залишився, очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 186 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (13 мг, 54 9б), після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,23 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,33 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 1,91(т, 1Н), 1,67-1,27 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгоСІМеОз5 потрібно: 557,18. Отримано 557,07.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 5,56, 99 Фо:
Проміжна сполука 158 (в)
М (9) -- ле
М М М о М - М чт 0) Н
Он 0/0 ЕОСІ, ОМАР о ши
СНІ КТ сі МН ' сі МН о ої о
Сполуку 92 (306 мг, 0,590 ммоль) та ОМАР (44,1 мг, 0,361 ммоль) додавали до розчину ЕДХІ (235 мг, 1,23 ммоль) та І-Валіну (134 мг, 0,617 ммоль) у 7 мл дихлорметану при кімнатній температурі. Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували та піддавали хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 158 (320 мг, 76 95).
РХМС ті/ МАНІ" СззНааСІМ7О75 потрібно: 718,27. Отримано 718,52.
Сполука 187
М яви ат о нн діоксан, кт М яд ме о на (в ше М. 0 ни (е) МН» ве "х ну (9) СІ Мн о ої
Розчин хлориду водню (4Н, 6 мл, 24 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 158 (315 мг, 0,439 ммоль) у 28 мл діоксану. Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували з одержанням сполуки 187 у вигляді білої твердої речовини НСІ солі (259 мг, 90 об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,19 (5, 1Н), 8,60 (5, ЗН), 8,51 (5, 1Н), 7,53-7,38 (т, ЗН), 6,17 (5, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 5,37 (т, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,66 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н),
Коо) 3,20 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,34 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,687 (т, 1Н), 1,65-1,20 (т, 4Н), 0,99 (т, 6Н), 0,86 (т, 1Н).
РХМС пті/з (М-ААНІ" СгвНзвСІМ7055 потрібно: 618,22. Отримано 618,41.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 5,74, 85 90
Проміжна сполука 159 но СІ о оксаліл хлорид (є;
МН ДМФА, СНоСІ», кт МН о7й о о о
ДМФА (0,070 мл, 0,908 ммоль) повільно додавали до суспензії 5-метил-2- (метилсульфонамідо)бензойної кислоти (1,01 г, 4,59 ммоль) та оксаліл-хлориду (1,6 мл, 18,3 ммоль) у 11 мл безводного дихлорметану. Через З години реакційну суміш концентрували, сушили у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 159 у вигляді жовтої твердої речовини (987 мг, 90 95), яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
"Н-ЯМР (СОСІз, 400 МГц): 6 10,2 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,35 (5, ЗН).
Проміжна сполука 160 (о ()
МН
! о - М-
МН ЄМ ор 0 ТЕА, СОС М ване
Неї 0 оС до кт Ге!
МН
-5-
ОТ в)
Триетиламін (0,58 мл, 4,16 ммоль) повільно додавали до суміші проміжної сполуки 159 (479 мг, 2,01 ммоль) та проміжної сполуки 72 (573 мг, 2,00 ммоль) у 10 мл дихлорметану у атмосфері аргону при 0 "С. Через З години РХ/МС показала повне перетворення у бажаний продукт.
Реакційну суміш концентрували, сушили у вакуумі з одержанням проміжної сполуки 160 у вигляді жовтої твердої речовини (924 мг, 92 95), яку використовували на наступних стадіях без подальшого очищення.
РХМС ті/ (МАНІ С21НгаСІМ5Оз5 потрібно: 462,13. Отримано 462,32.
Сполука 188
М. М. -- й - -
М М' сеї Не М ММ о о)
СМ
МН ---- МН См -З- ТЕА, Меон, 709С -З- о з з ОГІї (в) (6)
Триетиламін (0,367 мл, 2,65 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки 160 (70 мг, 0,152 ммоль) та (К)-піролідин-3-карбонітрилу гідрохлориду (175 мг, 1,32 ммоль) у 8 мл метанолу при кімнатній температурі. Після нагрівання при 70"С впродовж ночі, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Осад, що залишився, очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 95 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 188 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (58,9 мг, 61 95), після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,01 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,84-3,70 (т, ЗН), 3,47 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 2,30-2,13 (т, 6Н), 1,84 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,57-1,22 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзіСІМ7Оз5 потрібно: 522,22. Отримано 522,37
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 6,7 7, 99 90
Сполука 189
М. М -- й - -
М М' с Неї М М з (в) я 6)
МН - ш - МН -3- ТЕА, меон, 702С -3-
ОГІії 7 , о (в) в)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, використовували проміжну сполуку 160 (75 мг, 0,163 ммоль), та отримували сполуку 189 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової
Зо кислоти (61 мг, 63 9о) після ліофілізації.
"Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,03 (5, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,42-7,15 (т, ЗН), 6,05 (в, 1Н), 5,95 (в, 1Н), 4,21 (т, ЗН), 3,43 (т, 1Н), 3,22 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,28 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 1,85(т, 1Н), 1,69-1,21 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНзоСІМеОз5 потрібно: 483,21. Отримано 483,45.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 5,63, 97 Уо
Проміжна сполука 161
М НМ М
-- р; рі (9) - -
М М' сеї нк-4 М ММ о 6 о р о
МН ---- МН нМ- 5-- о 8-- о); 03 ТЕА, МмеОН, 709С о о і)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, проміжну сполуку 161 отримували у вигляді білої твердої речовини (81 мг, 82 95) після очищення способом колонкової хроматографії на силікагелі (10-60 95 етилацетат/гексани).
РХМС т/ МАНІ" СзоНа: СІМ?055 потрібно: 612,29. Отримано 612,22.
Сполука 190
Її а М хе «х й й М ем ше ри ще -М ем за, -М де "м з, ее ду щу ТФА, ОВС», КТ. -о и сей МН не ну МН Ше
МА т а ДИ пив -Ж гу в о | о
Трифтороцтову кислоту (0,35 мл, 4,58 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 161 (79 мг, 0,129 ммоль) у 5 мл дихлорметану. Після перемішування впродовж ночі, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, сушили у вакуумі впродовж З годин з одержанням сполуки 190 у вигляді білої твердої речовини (76,6 мг, 95 95), солі трифтороцтової кислоти. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,02 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 8,01 (5, ЗН), 7,39 (т, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 3,24 (т, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,33 (5, ЗН), 2,32 (5, ЗН), 2,29 (т, ЗН), 2,05-1,81 (т, 2Н), 1,67-1,22 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НззСІМ7Оз5 потрібно: 512,24. Отримано 512,20
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 5,10, 99 95
Проміжна сполука 162 /тА Й о на /х й Кк
Де ще ЧЕ; ме НИ чи: і НН --К та 8, ет 1 І- коле ве ї. У т ля ц З ше ко то Не тод щі З -- в ЧК ш-
ЕТ Я Я Кіш і н - А-МН - ' -т -хЙДБА-М
У є 2 т УК 4 ря
Зк есе ТА, МеСМ яС он у зни
ОВ ГІ о о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, проміжну сполуку 162 отримували у вигляді білої твердої речовини (92 мг, 9895) після очищення способом колонкової хроматографії на силікагелі.
РХМС ті/ МАНІ" СгоНзеСІМ7055 потрібно: 598,27. Отримано 598,21.
Сполука 191
ГИ х и Що щі Бей и ре "М ай н-- о т й. ше м ОО що Шк т "МН,
КК ющ 7 7 чик й а б Тк 5
Слідуючи процедурі для сполуки 190, через три години отримували сполуку 191 у вигляді білуватої твердої речовини (88 мг, 97 95), солі трифтороцтової кислоти. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 8,97 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 8,91 (5, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 57,17 (5, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,36 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 2,15 (5, ЗН), 1,66 (т, 1Н), 1,62-1,21 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНзіСІМ7Оз5 потрібно: 498,22. Отримано 498,13. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,03, 99 Фо
Сполука 192 -й- сь п он
МН М' сеї но
Ге) НьЬМ МН 23 2. ней о о і)
НАТИ, ТЕА
ДМФА, кт
До суміші ацетидин-3-олу гідрохлориду (4,2 г, 38,3 ммоль) та проміжної сполуки 72 (1,1 г, 3,83 ммоль) у 5 мл безводного метанолу при кімнатній температурі додавали триетиламін (10,0 мл, 76,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С впродовж 2 годин, після чого РХ/МС показала закінчення реакції. Розчинники концентрували при зниженому тиску, осад, що залишився, суспендували у дихлорметані, та фільтрували. Процес повторювали двічі та концентрували фільтрат з одержанням твердої речовини. Тверду речовину поміщали у мінімальну кількість дихлорметану, та перемішували впродовж ночі. Отриманий осад фільтрували, щоб відділити (5)-1-(б-метил-2-(піперидин-2-іл)/піразоло(1,5-а|піримідин-5- іллацетидин-3-ол у вигляді блідої твердої речовини (РХМС п/2 ІМаНІ" С15НгїМ5О потрібно: 288,17. отримано 288,20).
До розчину 5-аміно-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (47 мг, 0,204 ммоль) у З мл
ДМФА додавали НАТИ (88 мг, 0,231 ммоль). Через 2 години, зазначену вище проміжну сполуку (55 мг, 0,203 ммоль) та триетиламін (0,060 мл, 0,433 ммоль) додавали послідовно, та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш потім вливали у 20 мл НО та 10 мл концентрованого сольового розчину, та екстрагували три рази 30 мл етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали 60 мл 1:1 суміші вода: концентрований сольовий розчин, сушили (М950О54), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки
Зо 192 (41 мг, 4695) у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 8,84 (5, 1Н) 8,44 (т, 1Н), 7,24-7,11 (т, 2Н), 6,82 (т, 1Н), 6,74 (в, 2Н), 6,08 (5, 1Н), 5,93 (0, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,39 (т, 2Н), 3,94 (т, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 2,89 (5, ЗН), 2,33 (т, 1Н), 2,13 (5, ЗН), 1,682 (т, 1Н), 1,65-1,11 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгзНгеоСІМ7045 потрібно: 500,20. Отримано 500,17.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 4,09, 88 90
Сполука 193 й Со
С 1. нм» М
М- ох - -- 090 ш- ро -- ря
МН но М МОм
Ме о о 7 2.
Нам « ; Мен МН б 8-- в) о-ї
НАТО, ТЕА (є;
ДМФА, кт
Морфолінову проміжну сполуку (приготовляли у першій стадії синтезу морфоліну проміжної сполуки 65) (1,0 г, 3,11 ммоль) поміщали у 15 мл етанол та поміщали у запечатану реакційну посудину. Додавали ацетидин (2,1 мл, 31,1 ммоль), посудину запечатували та нагрівали при 80"С впродовж двох годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (20-5095 метанол в етилацетаті) з одержанням (5)-4-(5-(ацетидин-1-іл)-2-(піперидин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілуморфоліну у вигляді твердої речовини (850 мг, 80 95).
РХМС ті/ МАНІ" СівНоєМеО потрібно: 343,22. Отримано 343,30
Слідуючи процедурі для сполуки 192, використання проміжної сполуки описаного вище ((5)- 4-(5-(ацетидин-1-іл)-2-(піперидин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7-іл)у-«морфоліну), (50 мг, 0,146 ммоль), сполуку 193 отримували у вигляді білуватої твердої речовини (41 мг, 42 95), солі трифтороцтової кислоти. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 8,71 (5, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,90 (т, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 4,13 (т, 4Н), 3,75 (т, 7Н), 3,40 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 2,92 (5, ЗН), 2,34 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,69-1,28 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзаСІМеОа5 потрібно: 555,24. Отримано 555,24. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 4,30, 96 Фо
Сполука 194 й со
Ф х
М- пе -- .02у - ро д-О -
МН М І М ММ с о А
Мн -З-
Оп о
Морфолінову проміжну сполуку (отримувану на першій стадії синтезу морфолінової проміжної сполуки 65) (1,0 г, 3,11 ммоль) поміщали у 15 мл етанолу та поміщали у запечатану реакційну посудину. Додавали ацетидин (2,1 мл, 31,1 ммоль), посудину запечатували та нагрівали при 80 "С впродовж двох годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску, осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі (20-50 95 метанол у етилацетаті) з одержанням (5)-4-(5-(ацетидин-1-іл)-2-(піперидин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7-ілуморфоліну у вигляді твердої речовини (850 мг, 80 95).
РХМС ті/ МАНІ" СівНоєМеО потрібно: 343,22. Отримано 343,30
Слідуючи процедурі для сполуки 192, використовували проміжну сполуку, описану вище (46
Зо мг, 0,134 ммоль), та отримували сполуку 194 у вигляді білуватої твердої речовини (45 мг, 50 9б), солі трифтороцтової кислоти. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,02 (5, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,92 (т, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 4,17 (т, 4Н), 3,77 (т, 6Н), 3,37 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,37 (т, 2Н), 2,32 (т, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,65-1,32 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С27Нз5СІМ7045 потрібно: 554,24. Отримано 554,23. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,34, 98 Фо
Сполука 195
М. МА рий ря
М ке; що, м М м о); / (6) - М ря сі МН - - - яю Я, ос МН їх о8- ТЕА, МеОН, 709С о78- М (е); (6)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 195 у вигляді палевої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (31 мг, 67 95) після промивання осаду водою. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,22 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 7,55-7,27 (т, ЗН) 6,15 (в, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,85-3,71 (т, ЗН), 3,49 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,34 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,17 (т, 1Н), 1,87(т, 1Н), 1,66-1,20 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгвСІМ7Оз5 потрібно: 542,17. Отримано 542,14.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 7,16, 92 95
Сполука 196
М. М. - ї-
М Ме Нм М М'СМм () Е в) Е
Е Е
СІ МН - -- Да МН -З- ТЕА, МеонН, 702С -3- о " ' оп () (в)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 196 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (45 мг, 82 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,20 (5, 1Н) 8,55 (5, 1Н), 7,52-7,38 (т, ЗН), 6,18 (в, 1Н), 5,95 (а, 1Н), 4,60 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,46-2,39 (т, 2Н), 2,38 (5,
ЗН), 2,29 (т, 1Н), 1,67-1,20 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаН2?7СІР2МеОз5 потрібно: 553,15. Отримано 553,13.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 7,96, 99 95
Сполука 197
М. ех М. чад одеши: С- - л-
М М' с НМУ. ьон М МОМ он в) в) с МН -- я жо МН он --- ТЕА, МеОн, 702 -3-
ОТ , з о
Ф) (в)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, отримували сполуку 197 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (37,5 мг, 66 95), після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,25 (5, 1Н), 8,47 (5, 1Н), 7,54-7,35 (т, ЗН), 6,06 (5, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 3,98 (т, 2Н), 5,00 (рг 5, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,35 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,85 (т, 1Н), 1,66-1,27 (т, АН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгаНгоСІМеО55 потрібно: 549,16. Отримано 549,10.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 5,30, 98 90
Зо Сполука 198
Мем»
М М сс ох (е) вій он
СІ МН ------ж.2.5Ї да -8- ТЕА, МеОН, 709С од (в) о о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 198 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (20,4 мг, 46 95), після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,25 (5, 1Н) 8,44 (5, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 3,85-3,38 (т, 5Н), 3,17 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,02 (5, ЗН), 2,35 (т, 1Н), 2,32 (5, 5Н), 1,98-1,80 (т, 2Н), 1,67-1,59 (т, ЗН), 1,55-1,22 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" С25НазіСІМеОа5 потрібно: 547,18. Отримано 547,17.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 5,78, 92 90
Сполука 199 ни М.
М.М Мез / 7 /. , м -щ й м М сс Х-м от
Й -7 тд, М (о МН -ШшЬ---ж...сї а МУ -8- ТЕА, МеОН, 709С о шт (в) о о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 199 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (34 мг, 56 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,25 (5, 1Н), 8,69 (т, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 8,49 (т, 1Н), 7,55-7,37 (т, ЗН), 6,08 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,89-3,72 (т, ЗН), 3,70 (т, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,35-2,30 (т, 2Н), 2,34 (5, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 1,680 (т, 1Н), 1,66-1,23 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНазіСІМеОз5 потрібно: 595,19. Отримано 595,20.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 6,64, 99 95
Сполука 200
М
М- рІш НС : М сь ще х й МОТО нм "й І; о З
СІ МН - ( ----яж..З1 ча 28- ТЕА, МеОН, 709С Ол (в) о Ге)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 200 у вигляді жовтої твердої плівки, солі трифтороцтової кислоти (11 мг, 13 905) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,23 (5, 1Н) 8,53 (5, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,33 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 1,91(т, 1Н), 1,67-1,27 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НгвСІМ7Оз5 потрібно: 542,17. Отримано 542,11.
Зо Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 95: 7,44, 97 9о
Проміжна сполука 163
"а є ММ (е); ш- - М
М Ме ще о м а т) - /
МН но - 5 6-35» сі да Ох 58- ТЕА, МеОН, 759С о о
Ол Ге) о -
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували проміжну сполуку 163 у вигляді білої твердої речовини (79 мг, 89 95) після хроматографія на силікагелі (10-50 95 етилацетат у гексанах).
РХМС т/ МАНІ" СзіНаоСІМ7055 потрібно: 658,25. Отримано 658,22.
Сполука 201
М. - --
М М'СМ тм о па ТФА, СНоСЬ, кт М 07 а о 2 - Е
МН 5 нор с МН о ну МН І 23-- 78-
Слідуючи процедурі для сполуки 190, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 163 (78 мг, 0,118 ммоль), та отримували сполуку 201 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (76 мг, 96 905) після сушки у вакуумі. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,24 (5, 1Н) 8,51 (5, 1Н), 8,09 (5, ЗН), 7,53-7,37 (т, ЗН), 6,12 (в, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 4,01 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3. 3,21 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,02 (5, ЗН), 2,35 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,84 (т, 1Н), 1,65-1,22 (т, 4Н), 1,02 (т, 1Н), 0,78 (т,
ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзгОІМ7Оз5 потрібно: 557,20. Отримано 557,15.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 5,60, 99 9о.
Проміжна сполука 164 "У є Мем хх
МОМ с о " МОм о - /
МН зе пп жо р Ох -3- ТЕА, МеОН, 7590 о о
От о о -
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували проміжну сполуку 164 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (79 мг, 89 95), після препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 956 трифтороцтової кислоти)).
РХМС ті/ МАНІ" СгоНзвСІМ7055 потрібно: 632,23. Отримано 632,52.
Сполука 202
ДИ. Мед ; Мокрия
Я гли і р ух -М йо (Ус я Сум Бі шк ОВ МЕ що Між ери, о Ки ТФА.СНоСЬ, що уео й ЩО З Кк. сені вн Кн ши ЧІ ан. набу і ки - НІК х
Слідуючи процедурі для сполуки 190, використання проміжної сполуки 164, сполуку 202 отримували у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (69 мг, 98 95) після сушки у вакуумі. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,24 (5, 1Н) 8,52 (5, 1Н), 8,08 (5, ЗН), 7,55-7,38 (т, ЗН), 6,13 (в, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 3,90 (т, 2Н), 3,81-3,60 (т, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,04-3,00 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,39-2,13 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 2,08-1,80 (т, 2Н), 1,69-1,21 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНзоСІМ7Оз5 потрібно: 532,18. Отримано 532,42.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 5,28, 98 9о.
Проміжна сполука 165 о . З (о) -
ММ ху У у А М Тх гро
С-ї я М М ;
М М сі Е о М У в)
СІ МН - А -ЦуЦЙШУКЙ-ж З в 28-- ТЕА, МеОН, 759С Ол в) о Ге)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували проміжну сполуку 165 у вигляді білої твердої речовини (75 мг, 82 95) після хроматографії на силікагелі (5-60 9о етилацетат у гексанах).
РХМС т/ МАНІ" СзоНаоСІМ7055 потрібно: 646,25. Отримано 646,17.
Сполука 203 гу дов гр АКА
М М І; в) ТЕА, СН»СІ», кт о о,
ГФ) --- «сх о 59- о
І
(в) о Ге!
Слідуючи процедурі для сполуки 190, виходячи з проміжної сполуки 165, сполуку 203 отримували у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (72 мг, 97 95) після сушки у вакуумі. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,23 (5, 1Н) 8,58 (5, 1Н), 7,71 (5, ЗН), 7,53-7,30 (т, ЗН), 6,13 (в, 1Н), 5,98 (9, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 3,81-3,43 (т, 5Н), 3,21 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,36 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,05-1,71 (т, 4Н), 1,67-1,20 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзгСІМ7Оз5 потрібно: 546,20. Отримано 546,10.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 5,88, 99 9о.
Сполука 204
С М я
МОЗМ ор оо НМ ох о)
СІ МН ----- 22 С дай -8- ТЕА, меОН, 759С о в) о Ге)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 204 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (51 мг, 96 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,23 (5, 1Н) 8,53 (в, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,97 (5, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 3,85 (т, ЗН), 3,50 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,37 (5, ЗН), 2,33 (т, 2Н), 2,20 (т, 1Н), 1,91(т, 1Н), 1,67-1,27 (т, 4Н), 1,06 (5, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" С25НазіСІМеОз5 потрібно: 531,19. Отримано 531,14.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 6,74, 98 9о.
Сполука 205
М М сс о. М о в) о --М
Зм поса -8- ТЕА, МеОН, 759С 7 ) о (в)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 205 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (61 мг, 72 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,22 (5, 1Н) 8,53 (а, 1Н), 7,52-7,36 (т, ЗН), 6,13 (в, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,04 (т, 1Н), 3,83 (т, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,37 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН), 2,04 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,49 (в, ЗН), 1,47 (т, 2Н)
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзоСІМ7Оз5 потрібно: 556,18. Отримано 556,45.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 95: 7,29, 99 95
Сполука 206
Осо соту - - т м
М М СІ І М - М М о щО, о , сі МН - «ТО и с МН о ТЕА, МеОн, 752 о3- о о)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 206 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (80 мг, 89 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,41 (5, 1Н), 9,23 (5, 1Н) 8,58 (5, 1Н), 7,54-7,35 (т, ЗН), 6,17 (в, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 3,85-3,58 (т, 5Н), 3,33 (т, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 3,11 (т, 1Н), 3,04 (в,
ЗН), 2,36 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,16 (т, 1Н), 2,04-1,73 (т, 9Н), 1,63 (т, 1Н), 1,52-1,21 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СгоНзвСІМ7Оз5 потрібно: 600,24. Отримано 600,16
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 6,35, 98 90
Зо Сполука 207
НС
М. - й о о сх пн ну -9- щі Її -- 2 й ої ТЕА, МеОнН, 702 023 о в)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 207 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (37 мг, 85 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,25 (5, 1Н), 8,48 (й, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,68 (т, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,04 (в, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,91 (т, 2Н), 1,98-1,81 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н), 1,57- 1,25 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СзоНззСІМеОз5 потрібно: 593,20. Отримано 593,37.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 7,7 7, 99 90
Сполука 208
НОЇ
М. -- - - ро о о)
СІ МН нн о МН 5-45
А-З- о х -- 5 2« ої ТЕА, МеОН, 702 0-3 о о)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, сполуку 208 отримували у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (49 мг, 84 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 9,24 (5, 1Н), 8,48 (й, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 6,94 (т, ЗН), 6,06 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 4,11-3,62 (т, ЗН), 3,19 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,34 (5, ЗН), 2,91 (т, 1Н), 1,86 (т, ЗН), 1,91(т, 1Н), 1,62-1,23 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СзоНззСІМеОа45 потрібно: 609,20. Отримано 609,16.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 95: 7,99, 99 95
Сполука 209
НСЇ
М. - -
М МИ сс мом в) М Їх Ге) сі МН - 5 52 2 -3-35-Ж с МН Ж 25-- ТЕА, МеОН, 709С уч М
От о -- о о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, сполуку 209 отримували у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (36 мг, 63 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГу): б 9,24 (5, 1Н) 8,64 (а, 1Н), 8,49 (й, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,55-7,40 (т, ЗН), 6,08 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 3,92-3,81 (т, ЗН), 3,69 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,35 (т, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,15 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,65-1,22 (т, ЗН).
РХМС ті/ МАНІ" СгоНзгСІМ7Оз5 потрібно: 594,20. Отримано 594,14.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 5,86, 98 90
Сполука 210 о нт о і,
СІ МН ТУТ ну о? ТЕА, меон, 75 о73- о о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 210 у вигляді білої твердої речовини (67 мг, 86 95) після очищення способом колонкової хроматографії на силікагелі (15-90 95 етилацетат у гексанах). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,26 (5, 1Н) 8,49 (5, 1Н), 7,55-7,30 (т, ЗН), 6,08 (5, 1Н), 5,96 (5, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,54 (т, 2Н), 3,34 (т, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,36 (т, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 1,97-1,86 (т, 5Н), 1,74 (т, 1Н), 1,62-1,27 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НазіСІМеОа5 потрібно: 547,18. Отримано 547,11.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 6,22, 99 95
Проміжна сполука 166
Неї тон
М НМ
- р; ре (в) І
М МСС нк-ї М ан о 6 в)
У (в) (3 МН ----33-т7 с МН нк- -З- ТЕА, МеОН, 75906 8-- Б
ГФ) и о о в)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, проміжну сполуку 166 отримували у вигляді білої твердої речовини (87 мг, 81 95) після хроматографії на силікагелі (20-100 95 етилацетат/гексани).
РХМС ті/ МАНІ" СзоНаоСІМ7О65 потрібно: 662,24. Отримано 662,19.
Сполука 211 й Моб -ОН ух Мом ОВ и ШЕ ве ща и тв се як і ви -- -о Си ТФА, СНОСЬ КТ. -в Що ї І: ня ій ра | денс Шк кА сь МН Ну д-йо вн!
Мов о-й ни де чи но ск,
Од у Од -
Слідуючи процедурі для сполуки 190, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 166 (85 мг, 0,128 ммоль), та отримували сполуку 211 у вигляді рожевої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (48 мг, 55 90) після сушки у вакуумі. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,22 (5, 1Н) 8,59 (5, 1Н), 8,06 (5, ЗН), 7,54-7,38 (т, ЗН), 6,14 (в, 1Н), 5,97 (т, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 3,81 (т, ЗН), 3,61 (т, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,21 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,41-2,35 (т, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 1,97-1,87 (т, 2Н), 1,65-1,21 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзгСІМ7045 потрібно: 562,19. Отримано 562,17.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 5,38, 95 90
Сполука 212
М м яНСЇ г М я я (очей й ї САНИ
К хг й Ї 2 й Є Я І Я І . Мо мем, тему в! соді ж, рено: й м ІЩ ї ре м дей ут п Я -ж З -« ЩІ У а їН й за ТФА,МеОМ, РО ої
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 212 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (35 мг, 59 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 5 9,19 (в, 1Н) 8,50 (а, 1Н), 8,37 (а, 1Н), 8,32 (й, 1Н), 7,54-7,38 (т,
АН), 6,15 (5, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 4,72 (т, ЗН), 4,23 (т, ЗН), 3,21 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,03 (5, ЗН), 2,33 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 1,87 (т, 1Н), 1,67-1,18 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзоСІМ7045 потрібно: 596,18. Отримано 596,14. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 5,87, 99 Фо
Сполука 213
Й М ев и ре Її. віє
СН ве ее не х у; лин ні - Кк в й Й - «5 кое в пет --о нет М мом р ОМ Ме: и я
УМ, м І ру тери шк А не ШИ ших пилинки сінна дн т в: ТФА,МеЮНО КС шля Щи "о ше
Слідуючи процедурі для сполуки 188, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 73 (62 мг, 0,129 ммоль), та отримували сполуку 213 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (45 мг, 54 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,20 (5, 1Н) 8,43 (5, 1Н), 7,53-7,37 (т, ЗН), 6,08 (в, 1Н), 5,93 (т, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,02 (5, ЗН), 2,73 (т, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 2,12 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,65-1,22 (т, АН).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНгоСІМеОа5 потрібно: 533,17. Отримано 533,14. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,45, 99 Фо
Проміжна сполука 167
М.
МОЗМ ен Н МОм о М. 0 Н зл в) М. 0 о 7 сі МН тис МН о -З- щі ч -- о-ї ТЕА, МеОНн, 7556 073 о о)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували проміжну сполуку 167 у вигляді білої твердої речовини, (84 мг, 93 95) після хроматографії на силікагелі (10-90 95 етилацетат у гексанах).
РХМС т/ (МАНІ СгоНзвСІМ7055 потрібно: 632,23. Отримано 632,13.
Сполука 214 --- р ше М ММ НО СС
М ММ Кк! о О.А. ю їх ТА, СН кт о СХ м сі МН Ге! СІ МН чо 58- ої ої
Слідуючи процедурі для сполуки 190, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 167 (80 мг, 0,127 ммоль), та отримували сполуку 214 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (80 мг, 98 95) після сушки у вакуумі. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,21 (5, 1Н) 8,46 (5, 1Н), 7,80 (5, ЗН), 7,52-7,31 (т, ЗН), 6,11 (в, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 4,93 (т, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 3,20 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 3,03 (в, ЗН), 2,88 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,14 (5, ЗН), 1,86 (т, 1Н), 1,71-1,22 (т, АН).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНзоСІМ7Оз5 потрібно: 532,18. Отримано 532,09.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 90: 5,15, 99 95
Сполука 215
М
Мт І в дов аа
М М' сеї о ва о ху ї й (Се сі в. 28- ТЕА, МеОН, 702С о
ОО о о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 215 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (64 мг, 73 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 9,17 (5, 1Н) 8,67 (5, 1Н), 7,52-7,37 (т, ЗН), 6,35 (5, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,21-3,08 (т, 4Н), 3,04 (5, ЗН), 2,38 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 1,99 (т, 2Н), 1,688(т,
ЗН), 1,63-1,22 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзоСІМ7Оз5 потрібно: 556,18. Отримано 556,45.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 7,60, 97 Уо
Проміжна сполука 168 (о) -м" Ж» о МН / й Ше шовк о Ж
М Мо «(7 нан есе 58- ТЕА, МеОН, 709С От
Оп ) о
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували проміжну сполуку 168 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (86 мг, 88 9о) після ліофілізації.
РХМС ті/ МАНІ" СзоНаоСІМ7055 потрібно: 646,25. Отримано 646,46.
Сполука 216 а е о Ам ної у; діоксані; до М о Ж ЛДсоослеєнк, о (У ве
Мо мні сі Мн й з о7ї зоНй
Слідуючи процедурі для сполуки 187, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 168 (78 мг, 0,120 ммоль), та отримували сполуку 216 у вигляді білої твердої речовини, солі соляної кислоти (68 мг, 97 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,18 (5, 1Н) 8,67 (5, 1Н), 8,25 (5, ЗН), 7,55-7,38 (т, ЗН), 6,32 (в, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 3,79 (т, 2Н), 3,65 (т, 0,5Н), 3,46 (т, 0,5Н), 3,22 (т, 2Н), 3,04 (в, ЗН), 2,89 (т, 2Н), 2,36 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,01 (т, 2Н), 1,88 (т, 1Н), 1,75-1,27 (т, 6Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзгСІМ7Оз5 потрібно: 546,20. Отримано 546,41.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 5,50, 98 90
Сполука 217
М- м й: лиш: рІше (Фін! - и
Й поз І о" С о М
Н ну - -я сх он о2а- ТЕА, МеОН, 709С о
Ге) Ф)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, як вихідну речовину брали проміжну сполуку 73 (61,2 мг, 0,131 ммоль), та отримували сполуку 217 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (69 мг, 80 9бв) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,19 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 7,54-7,37 (т, ЗН), 6,29 (в, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,49 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,04 (5, ЗН), 2,87 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,21 (5, ЗН), 2,20 (т, 1Н), 1,94-1,77 (т, ЗН), 1,72-1,25 (т, 6Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НазіСІМеОа5 потрібно: 547,18. Отримано 547,40.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 6,78, 99 95
Сполука 218
М. -- - ав ак Фе М М см о 6)
М он сі МН - юю А А - 5 (п МН о28- ТЕА, МеОН, 709С о
Ге! (9)
Слідуючи процедурі для сполуки 188, виходячи з проміжної сполуки 73, та отримували сполуку 218 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти (58 мг, 67 95) після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,14 (5, 1Н) 8,59 (5, 1Н), 7,49-7,32 (т, ЗН), 6,25 (5, 1Н), 5,94 (т, 1Н), 4,85 (ріг 5, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,16 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,97-2,85 (т, 2Н), 2,37 (5,
ЗН), 2,91 (т, 1Н), 2,16 (5, ЗН), 1,79 (т, ЗН), 1,62-1,18 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НазіСІМеОа5 потрібно: 547,18. Отримано 547,45.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 6,53, 99 95
Проміжна сполука 169 о. ДОН
М МН» мно мя У с ав ант / Ге) щі НАТИ, МЕБ, ДМФА с щ МН о) 2 ) х В; 2-аміно-5-хлоробензойну кислоту (82 мг, 0,48 ммоль), НАТИи (228 мг, 0,6 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 130 (120 мг, 0,3 ммоль) та триетиламін (0,17 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 169. (Вихід 134 мг, 81 р).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзвСІМ7Оз потрібно: 554,26. Отримано 554,18 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,00, 98 Фо
Зо Проміжна сполука 170
(в)
Лем» рР- Лем»
М -- й Сі з - р о М І; піридин М о М У сі Мн» о сі МН о х 47 Ж
Проміжну сполуку 169 (40 мг, 0,072 ммоль) розчиняли у піридині (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали циклопропан-хлорид-карбонову кислоту (9,1 мг, 0,087 ммоль).
Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 170. (Вихід 25 мг, 64 Об).
РХМС ті/ МАНІ" СзгНаоСіІМ7О» потрібно: 622,28. Отримано 622,06 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,83, 98 Фо
Сполука 219 пе Море СД и у Ше и дев
Є хе Я ше: ШИ Т ві вве я м ят Но» км мо тк яке) щу полная р Ки ї цй й пн й-У зх дм Кобзон р жк й з х М МИ й, МЕ з сін дн Оу е-у д-ян Мне уто о Яаснній уко
Проміжну сполуку 170 (25 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у ДХМ (0,2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали фосфорну кислоту (7,9 мг, 0,08 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 5 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 219. (Вихід 6 мг, 24 9б). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,19 (5, 1Н), 7,34 (65, 2Н), 5,93-5,82 (т, 2Н), 5,39 (5, 1Н), 3,91- 3,89 (т, 4Н), 3,80-3,69 (т, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,06-1,84 (т, 4Н), 1,73-1,48 (т, 5Н), 0,88-0,80 (т, 4Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С27Нз2гСІМ7О:» потрібно: 522,23. Отримано 522,08 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,02, 98 Фо
Проміжна сполука 171 о
М. - - - - п-
Мн їн сі Мн» оч «(С (в) о /-о в о; го щх их
Проміжну сполуку 169 (40 мг, 0,072 ммоль) розчиняли у піридині (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали метил-хлорформат (328 мг, 3,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж ночі. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 171. (Вихід 31 мг, 79 Убв).
РХМС ті/ (МАНІ СзоНзвСІМ7О5 потрібно: 612,26. Отримано 612,08 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,96, 98 Фо
Сполука 220
Ме дея
С ге
З коша пав ня Но ві чеків ек, ж щи нина | -о й З в ся / Ше й дем Е о ей
У й ті Ка зе у ДНО о 2-й дн МА
А А У
Проміжну сполуку 171 (30 мг, 0,05 ммоль) розчиняли у ДХМ (0,2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали фосфорну кислоту (9,6 мг, 0,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 5 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 220. (Вихід 16 мг, 53 Об). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,31-8,21 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 2Н), 5,98-5,85 (т, 2Н), 3,92-3,88 (т, 4Н), 3,77-3,73 (т, ЗН), 3,68 (5, ЗН), 2,36 (5, ЗН), 2,09-2,07 (т, 1Н), 1,90 (р5, 1Н), 1,64-1,44 (т,
БН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С25НзоСІМ7Оз потрібно: 512,21. Отримано 512,14 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,24, 98 Фо
Проміжна сполука 172 о. ДОН
М МНо -йї-
МН М с М ав сі в)
НАТИ, МЕб, ДМФА мно 2-аміно-5-метилбензойну кислоту (316 мг, 2,09 ммоль), НАТО (992 мг, 2,61 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 72 (500 мг, 1,74 ммоль) та триетиламін (0,7 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 172. (Вихід 320 мг, 42 б).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгоНггСІМ50О потрібно: 384,15. Отримано 383,99 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,00, 98 Фо
Проміжна сполука 173
Ф) ММ чш6єх
М. є А / х СІ МО Мо -кА -
М М с --7- о о піридин
МН
Мне уко
Проміжну сполуку 172 (320 мг, 0,84 ммоль) розчиняли у піридині (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали ацетил-хлорид (78 мг, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 30 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 173. (Вихід 305 мг, 86 9).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" Сг2НгаСіІМ5О:» потрібно: 426,16. Отримано 425,89 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,40, 98 Фо
Зо Сполука 221
М. М. дош: акорд -- й- - до
М М' сеї он М М чу о - - о я
МН Меон, ЕВмМ, 709С МН
Проміжну сполуку 173 (35 мг, 0,09 ммоль) розчиняли у Мен (5 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали З3-гідроксиацетидин НСЇІ сіль (100 мг, 0,9 ммоль) та триетиламін (184 мг, 1,82 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 221. (Вихід 23 мг, 65 95). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,75-8,71 (т, 1Н), 8,13-7,96 (т, 2Н), 7,22-7,05 (т, 2Н), 6,20-6,13 (т, 1Н), 4,78-4,65 (т, 1Н), 4,52-4,43 (т, 2Н), 4,18-4,05 (т, 2Н), 2,43-2,25 (т, АН), 2,18 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 1,75-1,23 (т, 5Н).
РХМС ті/ (МАНІ: Сг5НзоСіІМеОз потрібно: 463,24. Отримано 463,03 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,27, 98 Фо
Проміжна сполука 174
М. Ж Мк
ОСНО у дев -- й - -
М Мм' сеї МНВос М М зе в) -- « ««;НЯ-(ИС«ЄЦщН - - ннн в) м/Вос
МН Меон, Евм, 709 МН й
Проміжну сполуку 173 (30 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у МеОнН (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали 3-рос-аміноацетидин (11 мг, 0,18 ммоль) та триетиламін (60 мкл).
Реакційну суміш нагрівали при 70 С впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням проміжної сполуки 174. (Вихід 30 мг, 75 95).
РХМС ті/ (МАНІ СзоНзоМ7О5 потрібно: 562,31. Отримано 562,16 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,27, 98 Фо
Сполука 222 м Мер дн реа вн - пон ан о диво дм ре о що у дм -- д--мн лій, у г Я ме а
Проміжну сполуку 174 (10 мг, 0,018 ммоль) розчиняли у ДХМ (0,2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали фосфорну кислоту (3,6 мг, 0,036 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 5 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 222. (Вихід 3,5 мг, 43 Об). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,72 (Б5, 1Н), 7,30-7,25 (т, ЗН), 6,03 (5, 1Н), 4,63-4,32 (т, ЗН), 3,55-3,42 (т, 1Н), 3,22-3,13 (т, 1Н), 2,39 (в, ЗН), 2,34-1,92 (т, 4Н), 2,17 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,73-
Коо) 1,56 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25Нзі МО» потрібно: 462,25. Отримано 462,14 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,24, 98 Фо
Проміжна сполука 175 о. ДОН
М МНо -- -
МН М с СІ Мо Мо в)
НАТИ, МЕб, ДМФА
СІ мно 2-аміно-5-хлоробензойну кислоту (343 мг, 2,0 ммоль), НАТИ (1,22г, 3,2 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (5 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 72 (400 мг, 1,6 ммоль) та триетиламін (0,9 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 175. (Вихід 320 мг, 42 б).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С19НіСі2М5О потрібно: 404,10. Отримано 403,99 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,56, 98 Фо
Проміжна сполука 176
М. Ше (Фе) М.
СО. А 0 - - м М сс сі МО Мо о піридин о
СІ мно (о МН /о
Проміжну сполуку 175 (30 мг, 0,07 ммоль) розчиняли у піридині (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали ацетил-хлорид (8,7 мг, 0,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 30 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 176. (Вихід 25 мг, 76 95).
РХМС ті/ (МАНІ С2іНаіСі2М5О:» потрібно: 446,11. Отримано 445,84 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,43, 98 Фо
Сполука 223
М-
С- - й
М М М
) сі МН МН» ло
Зазначену у назві сполуку отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 222 з тією відмінністю, що виходили з проміжної сполуки 176 та використовували (5)- трет-бутил піролідин-3-ілкарбамат. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,28 (р5, 2Н), 7,48-7,45 (т, 2Н), 6,05 (р5, 1Н), 4,03-3,85 (т, 2Н), 3,84-3,59 (т, 2Н), 3,42-3,18 (т, 2Н), 2,43 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 2,01-1,94 (т, 2Н), 1,71-1,56 (т, 4Н), 1,46-1,31 (т, ЗН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С25НзоСІМ7О» потрібно: 496,21. Отримано 496,08 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,14, 98 Фо
Сполука 224 он
М вдо од --
М ЯМ о Нм М Ми чу -нн-- х' ---37:7 о о ОН
Меон, МЕ, 702
СІ МН СІ МН
Проміжну сполуку 176 (25 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у Мен (5 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали З-гідроксиацетидин НОСІ сіль (12 мг, 0,11 ммоль) та триетиламін (24 мг, 0,24 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 224. (Вихід 23 мг, 85 95). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,19 (5, 1Н), 7,45-7,38 (т, 2Н), 6,04-5,94 (т, 2Н), 4,67-4,64 (т, 1Н), 4,52 (, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,09 (аа, У-4,0, 9,6 Гц, 2Н), 3,43-3,02 (т, ЗН), 2,43-2,20 (т, 1Н), 2,24 (5,
ЗН), 2,14 (5, ЗН), 1,96 (р5, ЗН), 1,55-1,54 (т, 4Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгаН27СІМеОз потрібно: 483,18. Отримано 483,05 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,30, 98 Фо
Проміжна сполука 177 0. ДОН у
М- /й - ї- -К о М М СІ
МН М' сс НАТИ, ЕБМ, ДМФА о
МН
2- аміно-5о-метилбензойну кислоту (84 мг, 0,56 ммоль), НАТИ (266 мг, 0,7 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (5 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 72 (100 мг, 0,35 ммоль) та триєтиламін (0,2 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 177. (Вихід 42 мг, 36 б).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгоНггСІМ50О потрібно: 384,87. Отримано 384,80 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,76, 98 Фо
Проміжна сполука 178
М. М. - й- м мете ні Мом чу (6) -- ЙЬш-- - - з» в) 7096
МН» МН
Проміжну сполуку 177 (42 мг, 0,11 ммоль) розчиняли у ацетидині (1 мл). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням проміжної сполуки 178. (Вихід 40 мг, 91 об).
РХМС ті/ (М-АНІ" СгзНагвМеО потрібно: 405,23. Отримано 405,15 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,40, 98 Фо
Зо Сполука 225
М. М.
М У Зо М У о т о
МН» піридин, 709С МН 23 об
Проміжну сполуку 178 (30 мг, 0,07 ммоль) розчиняли у піридині (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали метансульфоніл-хлорид (171 мг, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 30 хвилин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 225. (Вихід 11 мг, 32 95). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 9,38 (5, 0,5Н), 8,62 (5, 0,5Н), 7,48 (а, 9-7,2 Гц, 0,5Н), 7,40-7,21 (т, 2Н), 7,05 (а, 97,2 Гц, 0,5Н), 6,22 (й, 9-40 Гу, 0,5Н), 6,03 (5, 0,5Н), 4,38-4,25 (т, 1Н), 3,38- 3,21 (т, 2Н), 2,40-2,25 (т, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,19 (5, ЗН), 2,12-1,85 (т, 5Н), 1,48-1,21 (т, 4Н).
РХМС ті/ (М-АНІ" СгаНзоМеОзЗ потрібно: 483,21. Отримано 483,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,79, 98 Фо
Сполука 226 жк но о хро с сі Мн С М с о Дн
М. и Неї (в) Н -
С 7 поож 0 - «ЛЯ о « лЛ А Л А - -ю М м -К й в)
М М Діоксан НАТИО,МЕБ,ДМФА /-тгФ
Вос «(С 25-- об
Проміжну сполуку 58 (80 мг, 0,21 ммоль) розчиняли у діоксані (2 мл), потім додавали НОСІ (01 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин.
Розчинники видаляли роторним випарюванням та додавали осад до розчину 5-хлор-2- метансульфонамідобензойної кислоти (72 мг, 0,29 ммоль), НАТИ (138 мг, 0,36 ммоль) у ДМФА (З мл). До зазначеної вище реакційній суміші додавали триетиламін (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакцію гасили насиченим сольовим розчином (5 мл) та екстрагували ЕІЮАс (20 мл). Органічні розчинники випарювали розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали 1-рос-піперазин (18 мг, 0,09 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж ночі. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 226. (Вихід 32 мг, 23 95). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,50 (65, 1Н), 7,28 (65, 2Н), 6,14 (65, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 3,60-3,41 (т, 7Н), 2,98-2,85 (т, ЗН), 2,22 (05, 1Н), 1,92-1,85 (т, 2Н), 1,66-1,48 (т, 4Н), 1,41 (5, 9Н), 1,17 (5,
ЗН), 1,04-0,78 (т, 5Н).
РХМС ті/ (МАНІ СзіНаоСІМ7055 потрібно: 658,25. Отримано 658,15 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,93, 98 Фо
Зо Проміжна сполука 179
МмнВос диня Е Я ду Ї х я ше, -к Зв ці сей й й хм -М ке о сни - м хх К ч сек, й мк М " о г ; те, н- а-хі 7 нн ОА їв ЕЕ бр
Сх че ш й (о М
Проміжну сполуку 56 (30 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім (5)-3-(рос- аміно)піролідин (12 мг, 0,06 ммоль) додавали до зазначеної вище сполуки. Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 1 години. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали за допомогою колонки Сотрійазпй з одержанням проміжної сполуки 179 (Вихід 35 мг, 90 б).
РХМС ті/ (МАНІ СгвНз5СІ2М7055 потрібно: 652,18. Отримано 652,01 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,90, 98 Фо
Сполука 227 «МНВос Мне
Ї я Ї
М. НОЇ лиш Нм ММ хх
М дО а 20220 се п до тгФ тГФ, БОС М М ДІ (в) щ Мч сі МН о -З- (Ф) Оп о
Проміжну сполуку 179 (25 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали ацетидин (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С впродовж 1 години.
До вказаного вище розчину додавали НСЇІ (0,5 мл), реакційну суміш нагрівали при 507 впродовж 10 хвилин. Реакцію гасили Мансо»з (5 мл) та екстрагували Е(Ас (20 мл). Видаляли органічні розчинники роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 227. (Вихід 17 мг, 17 95). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,39-7,37 (т, 1Н), 7,25-7,21 (т, 2Н), 6,89-6,88 (т, 1Н), 4,13-6,05 (т, 1Н), 4,80-3,88 (т, 5Н), 3,58-3,931 (т, 2Н), 2,77 (в, ЗН), 2,41-2,26 (т, 2Н), 2,24-2,20(т, 2Н), 1,88-1,68 (т, 4Н), 1,68-1,48 (т, 6Н).
РХМС ті/ (МАНІ СгвНззСІМегОз5 потрібно: 573,21. Отримано 573,22 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота о: 2,10, 98 Фо
Проміжна сполука 180
МНВос сі МНВос С
Оо--5 о І /
М- ав таке їх Ї Кн ОК, й бла ю о, сі мн тТІгФ, 7096 і) о СІ МН (о; 8- 7
Ше
Проміжну сполуку 56 (30 мг, 0,06 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали 4-(М-Вос-аміно)піперидин (12 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 1 години. До реакційної суміші додавали ацетидин (0,5 мл) та перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали за допомогою колонки СотрШабхпй з одержанням проміжної сполуки 180 (Вихід 25 мг, 62 9б).
РХМС ті/ (МАНІ СзгНазСІМ8О55 потрібно: 687,28. Отримано 687,17 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,78, 98 Фо
Сполука 228 со
М
М.
Оо-5 -- -
М ММ в) с МН що -5-
ОГІ в)
Зазначену у назві сполуку 228 отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 224, виходячи з проміжної сполуки 66. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,55 (Б5, 2Н), 7,31-7,20 (т, 2Н), 6,24-6,13 (т, 1Н), 3,94-3,60 (т, б6Н), 3,29-3,14 (т, ЗН), 2,97-2,85 (т, 5Н), 2,39 (5, ЗН), 2,20 (рев, 2Н), 1,93 (ре, 2Н), 1,68-1,42 (т,
БН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНззСІМеОа5 потрібно: 613,20. Отримано 613,18 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,55, 98 Фо
Сполука 229 но Мз но Мз
М М
М. М. со ох - й - ж
М М'СМ М М'СМм о а о я
СІ МН СІ МН ої о (Ф) Ф)
Зазначену у назві сполуку 229 отримували способом, аналогічним способу, описаному для проміжної сполуки 180, з тією різницею, що виходили з проміжної сполуки 56 та проміжної сполуки 147. Спочатку з проміжної сполуки 147 знімали ВОС захист, як описано у процедурі приготування сполуки 179.
"Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,85 (65, 2Н), 7,38-7,20 (т, 2Н), 6,32-6,17 (т, 1Н), 4,54-4,42 (т,
АН), 424-410 (т, 2Н), 3,85-3,65 (т, 4Н), 2,45 (5, ЗН), 2,25 (рв, 2Н), 1,98 (р5, 2Н), 1,76-1,62 (т,
БН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНзі СІМі0о045 потрібно: 615,19. Отримано 615,10 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,85, 98 Фо
Сполука 230 нн а. ше н о МН»
С г
Р пе
М. - п ль Її з ау щ7 ко мч ес зр хо я чи -к Що р Е Щі і нка й ги м
МК, ну о я сн
ЛИ сш ян
Мн оті тт веву Но 7 А я тгФ то я и
Б
Нм. ; ; чи НО М ще І з К й ї Ї
У ч Ма хе р ; шия
С ав
Хе в ис у І и Я
М мосту М у ав ав до - че й З-е : ей леї їй те, дн ч Щ а - Д-чв гі зенннни щі з ххх о о й
Суміш ізомерів сполуки 229 (35 мг, 0,057 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали трифеніл-фосфін (22 мг, 0,085 ммоль), перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж З годин. Потім до зазначеної вище сполуки додавали воду (1 мл) та нагрівали при 757" впродовж ночі. Видаляли розчинники роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 230 у вигляді суміші транс ізомерів. (Вихід 18,0 мг, 54 Об). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,83 (05, 2Н), 7,35-7,22 (т, 2Н), 6,41-6,24 (т, 1Н), 4,35-4,32 (т,
АН), 4,21-4,11 (т, 2Н), 3,80-3,62 (т, 4Н), 2,48 (5, ЗН), 2,21 (р5, 2Н), 1,90 (р5, 2Н), 1,74-1,60 (т,
БН).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгвНззСІМеОа5 потрібно: 589,20. Отримано 589,18 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,07, 98 Фо
Сполука 231
М. дова
Мом о сі МН Мне -5-- 7 об
Зазначену у назві сполуку 231 отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 220 з проміжної сполуки 73 та комерційно доступного (К)-трет-бутил-піперидин-3- ілкарбамату.
"Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 5 8,82 (65, 1Н), 7,65-7,42 (т, ЗН), 6,25 (5, 1Н), 6,21-6,13 (т, 1Н), 3,82-3,78 (т, 1Н), 3,56-3,43 (т, ЗН), 3,28-2,95 (т, 2Н), 2,92 (в, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,18-1,95 (т, ЗН), 1,683-1,62 (т, 5Н), 1,38-1,15 (т, 4Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С25НзгСІМ7Оз5 потрібно: 546,20. Отримано 546,20 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,41, 98 Фо
Сполука 232
М.
С ав акт (в) сі Мн МН» -85- од (є)
Зазначену у назві сполуку 232 отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 231, виходячи з проміжної сполуки 73 та (К)-трет-бутил піролідин-3-ілкарбамату. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 8,62 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 7,65-7,40 (т, 4Н), 6,13 (5, 1Н), 6,05- 5,95 (т, 1Н), 3,95-3,86 (т, 2Н), 3,81-3,60 (т, 2Н), 3,58 (Б5, 1Н), 3,04-3,00 (т, 1Н), 2,98 (5, ЗН), 2,39-2,13 (т, 2Н), 2,33 (5, ЗН), 2,07-1,85 (т, 2Н), 1,68-1,48 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгаНзоСІМ7Оз5 потрібно: 532,18. Отримано 532,18 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,59, 98 Фо
Сполука 233
У; я ї Ос мно
ЩІ ра я І5-З АХ не ій к-а веосивня Мт т. ЕТЕНй х Що. х, сек рі іще Я у І -к дня ем "м - но зн ще А ; ее ш--
А дб
ГК: их ра ЩІ сну дм пр єни й ша не
Проміжну сполуку 180 (10 мг, 0,015 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали НСЇІ (0,5 мл), реакційну суміш нагрівали при 502 впродовж 10 хвилин.
Реакцію гасили Мансо»з (5 мл) та екстрагували ЕАс (20 мл). Видаляли органічні розчинники роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 233. (Вихід 8,0 мг, 94 б). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,36-7,23 (т, ЗН), 5,96-5,89 (т, 2Н), 5,18 (5, 1Н), 4,19 (а, 2-10,8
Гу, 2Н), 4,04-3,95 (т, 4Н), 3,26-3,21 (т, 1Н), 2,91-2,83 (т, ЗН), 2,84 (5, ЗН), 2,34-2,30 (т, ЗН), 2,13 (б5, 1Н), 1,97-1,91 (т, ЗН), 1,60-1,38 (т, 6Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" С27Нз5СІМеОз5 потрібно: 587,22. Отримано 587,24 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,07, 98 Фо
Проміжна сполука 181
Х о Ж
Цо І. МК є)
М Ге! м
С оси й ! ту Си
М он М "М альна НАТИ, ДМФА, МЕЇ С р о З м мк і) оо о
Вос-амінооцтову кислоту (15 мг, 0,08 ммоль), НАТО (38 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали сполуку 45 (30 мг, 0,05 ммоль) та триетиламін (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки 181. (Вихід 16 мг, 42 б).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгоНггСІМ50О потрібно: 729,29. Отримано 729,17 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,86, 98 Фо
Сполука 234 ее ще Й
Те Ок,
АТМ щ ї Ттх г з р т- шт ке й й і. ч я 0 Аева т чи ни ШИ тгФ й р ше: о я шах т х У шо я. ре Т-й -М тт шк дес - дея ге - чн я-ЖХХ ран у й ча сен ден о З Я оди 9 о
Проміжну сполуку 181 (10 мг, 0,014 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали НСІ (0,5 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію гасили МансСоО»з (5 мл) та екстрагували ЕЮАс (20 мл).
Видаляли органічні розчинники роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 234. (Вихід 7,7 мг, 90 Фо). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,41-7,32 (т, 4Н), 6,20-5,95 (т, 1Н), 4,32 (ї, 9У-6,4 Гц, 4Н), 3,96- 3,79 (т, 8Н), 3,66 (р, 2Н), 2,96 (5, ЗН), 2,48 (ре, 2Н), 2,25-1,91(т, 4Н), 1,66-1,59 (т, 5Н).
РХМС ті/ (М-АНІ" СгоНз7СІМеОа5 потрібно: 629,23 Отримано 629,18 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 1,87, 98 Фо
Сполука 235
М. ее Н й М. ря о М М М тон меон, 709 о с да СІ МН оо за
Проміжну сполуку 73 (50 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у МеОн (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали 2-(2-аміноетиламіно)етанол (11 мг, 0,11 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70"С впродовж ночі. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 235. (Вихід 37 мг, 64 Об).
"Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 8,55-8,30 (т, 1Н), 7,45-7,27 (т, 2Н), 6,10-5,96 (т, 2Н), 4,88-3,34 (т, 4Н), 3,09-2,70 (т, 5Н), 2,47-2,31 (т, 2Н), 2,13 (5, ЗН), 2,13-1,53 (т, 6Н).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгаНзгСІМ70245 потрібно: 550,19. Отримано 550,15 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,17, 98 Фо
Сполука 236 о й он
М М
/ - - -е о М М
МН М НАТИ,ТЕА, ДМФА, кт о
ЗНеЇ - СА л 3 :.6..6..6щЩщЩДщФБББФУ
Ми дЬ
До розчину 5-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойної кислоти (42,3 мг, 0,184 ммоль) у 4,5 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали НАТО (81 мг, 0,213 ммоль). Через 45 хвилин перемішування, додавали проміжну сполуку 81 (55 мг, 0,130 ммоль), після чого відразу триетиламін (0,09 мл, 0,641 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Потім суміш вливали у 50 мл НО та екстрагували три рази 50 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали 100 мл концентрованого сольового розчину, сушили (М95О5), фільтрували та концентрували при зниженому тиску, залишаючи осад. Продукт очищали методом препаративної ВЕРХ (15-100 95 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 236 (67,2 мг, 81 95) у вигляді білої твердої речовини, солі трифторацетату, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 9,08 (5, 1Н) 7,32-7,16 (т, ЗН), 6,48 (5, 1Н), 6,04 (в, 1Н), 4,91-4,65 (т, 4Н), 3,60 (5, ЗН), 3,58 (т, 1Н), 3,38 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 3,01 (5, ЗН), 2,91 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,33 (т, 2Н), 2,21 (5, ЗН), 2,18 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,72 (5, ЗН), 1,63-1,40 (т, 5Н).
РХМС ті/ МАНІ" С27НзеМеОз5 потрібно: 525,26. Отримано 525,41 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 5,85, 99 Фо
Сполука 237 р.
Вг нео он о М "М -чх аз: ше - -Щ88Ш8ШИШИВШНИШОШЗЧт М М
МН М о () нк-
Вг 0-Х
До розчину 2-(2-бромофеніл)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)оцтової кислоти (97,8 мг, 0,296 ммоль) у 3,0 мл безводного ДМФА при кімнатній температурі додавали НАТИ (85,8 мг, 0,226 ммоль). Через два години перемішування, додавали проміжну сполуку 31 (75 мг, 0,228 ммоль), після чого відразу триетиламін (0,11 мл, 0,798 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі у атмосфері аргону. Суміш потім додавали безпосередньо перед очищенням препаративною ВЕРХ (15-100 90 ацетонітрил (з 0,195 трифтороцтової
Зо кислоти) у воді (з 0,1 96 трифтороцтової кислоти)) з одержанням сполуки 237 (73 мг, 47 90) у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,61 (т, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 4,37 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,13-2,99 (т, 1Н), 2,64 (5, ЗН), 2,58 (т, 2Н), 2,40 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,77-1,42 (т, ЗН), 1,38 (5, 9Н), 1,12 (т, ЗН), 1,00 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзаВиИ М5Оз потрібно: 568,18. Отримано 568,36.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 7,95, 99 95 у вигляді суміші двох діастереомерів.
Сполука 238 р небо
СІ он о М "М сх
С же НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт С у - ----Ш2 2 5 т ' «3 :535353507 М М
МН М о і) нм- сі 0-Х
Слідуючи процедурі синтезу сполуки 237, брали як вихідну сполуку 2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-(З-хлорофеніл)оцтову кислоту (56,6 мг, 0,198 ммоль), та отримували сполуку 238 у вигляді палевої твердої речовини (47 мг, 48 95), солі трифтороцтової кислоти, після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,51-7,34 (т, 4Н), 6,85 (т, 1Н), 6,03 (т, 0,5Н), 5,89 (т, 0,5Н), 5,78-5,57 (т, 1Н), 4,33 (т, 1Н), 3,687 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,51 (5, ЗН), 2,42-2,25 (т, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 1,63-1,40 (т, 2Н), 1,37 (5, 9Н), 1,29-1,17 (т, ЗН), 1,09-0,92 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" СгвНзаСІМ5Оз потрібно: 524,24. Отримано 524,40.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота бо: 8,01, 8,07, 99595 у вигляді суміші двох діастереомерів.
Сполука 239
ЗМ он о М "М чех 2- -Щ6262626266666666666262Ш2ИВО-- М М
М- /
Слідуючи процедурі синтезу сполуки 237, брали як вихідну сполуку (К)-2-(диметиламіно)-2- фенілоцтову кислоту (35 мг, 0,195 ммоль) та ТГФ як розчинник, та отримували сполуку 239 у вигляді білої твердої речовини, солі трифтороцтової кислоти, суміші діастереомерів (40 мг, 50 9), після ліофілізації. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6 10,1 (5, 1Н), 7,51-7,36 (т, 5Н), 6,81 (т, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,35 (т, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 5,79-5,49 (т, 2Н), 5,05 (т, 0,5Н), 4,30 (т, 0,5Н), 3,57 (т, 0,5Н), 9,05 (т, 0,5Н), 202,87 (т, ЗН), 2,38 (5, 6Н), 2,31-2,20 (т, 4Н), 2,04 (т, 1Н), 1,55-1,13 (т, 4Н), 1,03-0,75 (т, 4Н).
РХМС ті/ МАНІ" С25НзаїМ5О потрібно: 418,25. Отримано 418,43.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9»: 5,49, 98 9о у вигляді суміші двох діастереомерів.
Проміжна сполука 182
НМ, г НноБО,, Меон НМ г
М /ОН 709 го --- - - - -ялжяжтЯояооо -ж о о
Розчин (К)-2-аміно-2-феніллропанової кислоти (304 мг, 1,84 ммоль) та 0,7 мл концентрованої На25О: у 6,5 мл безводного метанолу нагрівали впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури, метанол концентрували при зниженому тиску. Осад поміщали у 40 мл води та додавали у ділильну лійку. Твердий карбонат натрію повільно додавали до тих пір, поки виділення газу не припиниться (рН 9-10). Водний шар екстрагували
Зо етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали 100 мл насиченим МаНсоОзрводн) та 100 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Ма5О»), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 182 (225 мг, 68 95) у вигляді маслянистого осаду, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 7,44 (т, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 3,58 (5, ЗН), 2,36 (5, 2Н), 1,50 (5, ЗН).
Проміжна сполука 183
НМ, г Мево»сі, пір. МЕОоЗНМ г
ОО. сНоСі кт зни - нн - ---- н- () );
До розчину проміжної сполуки 182 (225 мг, 1,25 ммоль) та піридину (0,30 мл, 3,75 ммоль) у 4 мл безводного СНеСіг, повільно додавали метан-сульфонілхлорид (0,15 мл, 1,91 ммоль). Після перемішування впродовж ночі, Реакцію гасили 30 мл 1Н Неіцводн)о. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл) та промивали об'єднані органічні шари 1Н НеСігводн), потім насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили (М95054), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 183 (312 мг, 97 95) у вигляді жовто-зеленого маслянистого осаду, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
РХМС ті/ МАНІ" С11Ні5МО»5 потрібно: 258,08. Отримано 258,31.
Проміжна сполука 184
МеО»ЗнМ Ж МПОн-Н.О. Мео5НМ Ж
О. тгФ, МеОН,НоО, кт он 0101016 (в) (в)
Гідроксид літію моногідрат (507 мг, 12,1 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 183 (310 мг, 1,2 ммоль) у 15 мл 1:11 суміші ТГФ:МеОН!':НгО при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім окисляли 40 мл 1Н Неі(водну та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали 100 мл концентрованого сольового розчину, розділяли, сушили (Ма5О54), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 184 у вигляді маслянистого осаду (285 мг, 98 Об). "Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): б 13,1 (5, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,31 (т, 1Н), 2,80 (5, ЗН), 1,866 (5, ЗН).
Сполука 240
М.
М- МеооЗНМ, г ТМ хх
С р ва Мом -- - М
НАТИ, ТЕА, ДМФА, кт НМ. ре,
Її
Слідуючи процедурі синтезу сполуки 237, брали як вихідну сполуку ДМФА розчин 31 (0,1 М, 2 мл, 0,2 ммоль), сполуку 240 отримували у вигляді білої твердої речовини (6,2 мг, 7 905), солі трифтороцтової кислоти, після ліофілізації.
Зо РХМС ті/ МАНІ" С25НзіМ5Оз5 потрібно: 482,21. Отримано 482,41.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 7,16, 87 9о.
Сполука 241
М. . - м йй- М М5СЇ, піридин М М
ГФ) (Ф) ) гл 0-3
МНО-НСЇ , 2 Н х
Сполуку 243 (37 мг, 0,10 ммоль) у піридині (1,5 мл) обробляли метансульфоніл- хлоридом (200 мкл, 2,2 ммоль), та перемішували впродовж 18 годин. Суміш очищали методом препаративної ОФ-ЕРХ (5-00 95 Местм/НгоО, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 241 (35 мг, 80 95) у вигляді білої твердої речовини:
І"Н ЯМР (СОз0О0, 400 МГЦ, дані для обох ізомерів): б 7,53 (т, 1Н), 7,44 (т, 5Н), 6,75 (5, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 6,44 (5, 1Н), 5,65 (рі 5, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 5,22 (Брі 5, 1Н), 4,54 (т 1Н), 3,89 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 2,98 (т, 1Н), 2,83 (5, ЗН), 2,80 (5, ЗН), 2,73 (5, ЗН), 2,61 (5, ЗН), 2,42 (т, 1Н), 1,56 (т, 4Н), 1,35 (т, 1Н), 1,15 (т, 6Н).
РХ-МС (Е5І) т/2 468 (М.--НГ, час утримання 2,54 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (ізомер А): 4,52 хвилин; ів (ізомер В): 4,58 хвилин.
Сполука 242 сон
Сун Мом хх
М- й
ОО М
- ро М
М М НАТО, ТЕА гу н«. 8)
Неї м-4
Н 0-4
М-Вос-ОІ -фенілгліцин (49 мг, 0,20 ммоль) та НАТИ (86 мг, 0,23 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували впродовж 1 години. Додавали проміжну сполуку 31 (38 мг, 0,15 ммоль) та триетиламін (52 мкл, 0,38 ммоль) та перемішували розчин впродовж 18 годин. Розчин розводили ЕЇОАсС (50 мл) та промивали насиченим Мансоз (20 мл) та сушили (Моа5О54). Суміш піддавали 12 г 5іо» очищенню за допомогою колонки Сотрійабп НР сої (0-00 95 ЕЮАс-гексани градієнт) з одержанням сполуки 242 (57 мг, 78 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (Е5І) т/2 490 МАНІ", час утримання -2,88 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ(ізомер А): 5,37 хвилин; ів (ізомер В): 5,45 хвилин.
Сполука 243
Мем хх
М М 4 М НСі/діоксан - ру (о); «4 Ос
Н 0-4- МНогНСІ
Сполуку 242 (53 мг, 0,11 ммоль) обробляли сумішшю 4 М Неі/діоксан (3 мл) та перемішували впродовж 18 годин з одержанням сполуки 243 (42 мг, »99 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 390 МАНІ, час утримання -1,71 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ 3,33 хвилин (ізомери нерозділені).
Сполука 244
М ль. РОСІ»з М Кк
МОм -- (А - --» МОМ о вч ТЕА, ТГФ о С о.Вон
Ж
СІ МНЗО»Ме СІ МНЗОоМе он
До розчину сполуки 92 (300 мг, 0,578 ммоль) у ТГФ при 0 "С додавали РОСІ» (500 мг, 3,27 ммоль) та ТЕА (410 мг, 4,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 0,5 години та гасили триетиламоній бікарбонатним буфером (1М). Суміш концентрували очищали
ВЕРХ з одержанням сполуки 244 (370 мг, містила приблизно 1 екв. ТФА, 90 95).
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 9,05 (рг5), 8,72 (5), 8,53 (5), 7,62 (а, 9-8 Гц), 7,36 (а, 9-8 Гц), 7,3 (5), 7,26 (5), 6,27 (5), 6,09 (в), 5,23(Бг5), 5,06 (Бг5), 4,81 (Брі), 3,93 (т), 3,13 (т), 3,03 (5), 2,91 (5), 2,28 (5), 1,98 (т), 1,71 (т), 1,54 (т), 1,31 (т). "Р ЯМР (400 МГц, СОСІз): б -2,198. М5-519,2 (М- фосфат) (627,2, якщо гасили МеОнН з одержанням метилового ефіру, М5-627,2 (М--1), 625,2 (М- 1)), час утримання -2,93 хвилин (3,17 хвилин для ЗМ).
Сполука 245 но
СІ ) о і)
МНо її ре лен
М.М СІ СІ йп-
МН я М СІ о
Н НАТО, ЕБМ, ДМФА ДМФА
У-
Со
Проміжну сполуку 6 (50 мг, 0,156 ммоль), НАТО (76 мг, 0,203 ммоль), 2-аміно-3,6- дихлоробензойну кислоту (39 мг, 0,187 ммоль) та триетиламін (0,1 мл) розчиняли у безводному
ДМФА (1 мл). Через 1 годину до зазначеної вище суміші додавали МР-карбонатну смолу (100 мг) та поміщали реакційну посудину у шейкер на ніч. Реакційну суміш потім фільтрували та додавали ацетил-хлорид (14,6 мг, 0,187 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин. Реакційну суміш фільтрували, очищали препаративною ВЕРХ з одержанням сполуки 245. (Вихід 34 мг, 35 95).
РХМС ті/ (М-АНІ" Сг2гНгзСі2М5Оз потрібно: 476,12. Отримано 476,15 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,19, 98 Фо
Сполука 246 но о Ша
М.
М
Ї А о М ши - 66 з еВ -- мно тм
М НАТИ, ЕБМ, ДМФА піридин д-о
Сі 2-аміно-5-метил-З-хлоробензойну кислоту (20 мг, 0,069 ммоль), НАТИ (53 мг, 0,087 ммоль) розчиняли у безводному ДМФА (2 мл). Після активації впродовж 1 години, до зазначеної вище сполуки додавали проміжну сполуку 82 (біс-НСЇІ сіль, 32 мг, 0,058 ммоль) та триетиламін (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували у атмосфері азоту впродовж 2 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад розчиняли у піридині (1 мл). До вказаного вище розчину додавали ацетил-хлорид (5,4 мг, 0,070 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Розчинники видаляли роторним випарюванням та очищали осад способом колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 246. (Вихід 18 мг, 51 об).
РХМС ті/ МАНІ" С25НаіСІМеО:» потрібно: 483,22. Отримано 483,14 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,93, 98 Фо
Сполука 247
Са
М
М-
О--е ав пан тан
Ге! Н
СІ МН
-858- о (в)
Зазначену у назві сполуку 247 отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 67 з проміжної сполуки 56.
РХМС ті/ МАНІ" С25НзгСІМ7055 потрібно: 578,19. Отримано 578,24 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,24, 98 Фо
Сполука 248
М. дов - - ема о МН»
СІ МН
/е
Зазначену у назві сполуку 248 отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 227 з проміжної сполуки 176.
РХМС ті/ ІМ--НІ" СгаНгвСІМ7О:» потрібно: 482,20. Отримано 482,24 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,35, 98 Фо
Сполука 249
М. 0-0, - -
М ММ і) сі МН МН» чо х-
Зазначену у назві сполуку 249 отримували способом, аналогічним способу, описаному для сполуки 220, виходячи з проміжної сполуки 171.
РХМС ті/ (МАНІ" С27НзаСІМ7Оз потрібно: 540,24. Отримано 540,31 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,68, 98 Фо
Проміжна сполука 185
М. / Не ММ хх -- "М К-т М М г , о Мз он х
От «(їх «(С й ої ТвСІ -8- (в) 5 о і. ні піридин, 709С т
М.
Мо мм С 2 о Су» М М Су
Ге) З он
От а 4 і ча «(Се й оо о
Сполуку 182 (64 мг, 0,11 ммоль) розчиняли у піридині (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали тозил-хлорид (690 мг, 3,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 70" впродовж ночі. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали за допомогою колонки СотрШазп з одержанням проміжної сполуки 185 у вигляді суміші ізомерів (Вихід ЗО мг, 37 Об).
РХМС ті/ (МАНІ: СзіНзаСІМеОво» потрібно: 728,18. Отримано 728,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,88, 98 Фо
Проміжна сполука 186
М.
С ав ат о Ма "отв -хЗ- те ТВАЕ до 2 х ТГФ, зрошення сі МН й -5-
М. 2
СО й. -ї-
М М од
Ге) К
От5
СІ МН
-5- о о
Проміжну сполуку 185 (30 мг, 0,04 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали 1,0 М ТВАЕ у ТГФ (0,25 мл). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш розводили ЕТОАс (20 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (10 мл). Видаляли органічні розчинники роторним випарюванням. Осад очищали за допомогою колонки СотрШабхпй з одержанням проміжної сполуки 186. (Вихід 5 мг, 21 б).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгаН27СІЕМеОзо» потрібно: 576,16. Отримано 576,13 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота оо: 2,85, 98 Фо
Сполука 250 : км й Кк - «Хе й ще де чок Кен по ее о
У М ще ев я І о ! ; рак, На йо ї- тгФ то - т
Ану КЕ с умн й а й Ат,
Проміжну сполуку 186 (5 мг, 0,009 ммоль) розчиняли у ТГФ (2 мл). Потім до зазначеної вище сполуки додавали трифеніл-фосфін (3,4 мг, 0,013 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім Н2О (1 мл) додавали зазначену вище сполуку, та нагрівали при 752 впродовж ночі. Розчинники видаляли роторним випарюванням. Осад очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням сполуки 250. (Вихід 1 мг, 21 Об).
РХМС ті/ ІМ-АНІ" СгаНгоСІТЕМ7Оз52 потрібно: 550,17. Отримано 550,26 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,52, 98 Фо (-)-Цис проміжна сполука 187
ЕзС
ЕзС З и й КУ 6 є) 4-Трифторметилпіколінову кислоту (4,5 г, 23,5 ммоль) у ЕЮН/НгО (1:1, 80 мл) обробляли
РІО» (2 г) та поміщали у атмосферу Не (60 фунтів/кв. дюйм). Суміш струшували впродовж 72 годин, потім фільтрували через целіт. Целіт промивали НгО (3 х 10 мл) та ЕЮН (3 х 10 мл).
Розчин концентрували з одержанням (-)-проміжної сполуки 187 (4,6 г), яку використовували без подальшого очищення.
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 3,50 (т, ЗН), 3,05 (Її, 9У-13,5 Гц, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,53 (а, 9У-13,8
Гц, 1Н), 2,07 (а, 9У-18,8 Гц), 1,75 (т, 2Н). 19Є ЯМР (СОзО0, 377 МГц): 6 -76,1. (-)-Цис проміжна сполука 188
ЕзС ЕзС
У СВІ У
---
М (о); М (в)
Н Св2 (--Проміжну сполуку 187 (4,6 г, 23,5 ммоль) у 1,4-діоксані (250 мл) обробляли 1 М Ммаон (70 мл) та СВ2СІ (5,0 мл, 35,3 ммоль). Розчин перемішували впродовж 18 годин, потім концентрували, суспендували у ЕОАс (100 мл). Розчин окисляли 1 М НСЇ, потім сушили (М9505) з одержанням (-)-проміжної сполуки 188, яку використовували без подальшого очищення. (5)-цис проміжна сполука 189
ЕзС ЕзС
У ОСІ, аа ---6
М Ге! меон М Ге!
Св: Св; (--Проміжну сполуку 188 (7,8 г, 23,5 ммоль) у МеОнН (100 мл) обробляли 5ОСІ» (4,3 мл, 58,8 ммоль) при 0"С та перемішували впродовж 18 годин, даючи нагрітися до кімнатної температури. Розчин концентрували, потім піддавали очищенню за допомогою колонки 120 г
ЗО» ботрШави НР Со (0-100 95 ЕОАс-гексани градієнт) з одержанням (-)-проміжної сполуки 189 (6,1 г, 75 95 за З стадії) у вигляді білої твердої речовини:
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): б 7,35 (т 5Н), 5,15 (т, 2Н), 4,47 (І, 9-88 Гц, 1Н), 3,70 (5, ЗН), 3,52 (рт, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 2,28 (т, 4Н), 1,90 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н). 196 ЯМР (СОзО0, 377 МГц): 6 -72.4.
РХ-МС (ЕІ) т/2 346 МАНІ, час утримання -2,53 хвилин. (5)-цис/()-транс проміжна сполука 190
ЕзС ЕзС
У маоме 1
М (Ф) М, (в)
Н Св2 (--Проміжну сполуку 189 (6,1 г, 17,6 ммоль) у МеонН (100 мл) обробляли МаОМе (400 мкл) та перемішували впродовж 4 днів. Розчин розводили ЕІОАс (50 мл) та промивали 1 М НС (2 х 50 мл) та насиченим Масі (50 мл). Розчин сушили (М95О54), потім піддавали очищенню за допомогою колонки 120 г 5іО» СотрШабзй НР Со (0-5095 ЕюЮАбс-гексани градієнт) з одержанням (-)-цис/(-)-транс суміші проміжної сполуки 190 (5,2 г, 85 95) у вигляді білої твердої речовини. (-)-Проміжна сполука 191
ЕзС ЕзС а 1. месм, манмов 1 --
Мо о 02. МінинНо М, МН» (1574 (01574
Месм (2,4 мл, 45 ммоль) у ТГФ (20 мл) охолоджували до -78 "С та по краплям обробляли манмоз5 (1,0 М у ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) впродовж 30 хвилин. Розчин нагрівали до -45 С та
Зо перемішували впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до -78 "С та по краплям додавали (-)- цис/(-)-транс проміжну сполуку 190 (5,2 г, 15 ммоль) у ТГФ (20 мл) впродовж 30 хвилин. Розчин нагрівали до -45 "С та перемішували впродовж З годин. Розчин обробляли АСОН (5,1 мл, 90 ммоль) у ТГФ (20 мл) та нагрівали. Розчин розводили ЕІОАс (100 мл) та промивали насиченим
Масі (2 х 50 мл). Розчин сушили (Мд5О5) та концентрували. Тверду речовину розчиняли у ЕЮН (50 мл) та обробляли М2Н-еНОАс (1,66 г, 18 ммоль) та нагрівали при 100 "С впродовж 18 годин.
Розчин концентрували, піддавали очищенню за допомогою колонки СотрШавбп НР сої на 120 г
ЗО» (0-100 95 ЕІЮАс-гексани - градієнт) з одержанням (-)-ізомеру А (2,8 г, 51 95), що елююється швидше, у вигляді білої твердої речовини та (-)-ізомеру В (0,96 г, 17 95), що елююється повільніше, у вигляді білої твердої речовини (дані для (-)-ізомеру А):
РХ-МС (Е5І) т/2 369 МАНІ", час утримання 52,22 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин): 4,07.
о о (в) ше НОЙ
М д--О МН НОАс М -4 М
Свг 7 Св цу (-Ізомер А, отриманий описаним вище способом сепарування (2,8 г, 7,6 ммоль) у ЕЮН (70 мл) обробляли етил 2-метилацетоацетатом (3,3 мл, 23 ммоль) та НОАс (4,4 мл, 76 ммоль), перемішували при 80 "С впродовж 18 годин. Розчин концентрували, піддавали очищенню за допомогою колонки 120 г 5ІО» СотрШази НР Со (0-10095 ЕЮдАс-гексани градієнт) з одержанням (-)-проміжної сполуки 191 (2,7 г, 80 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (Е5І) т/2 449 МАНІ, час утримання -2,34 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин): 4,76. (-У)-Проміжна сполука 192
ЕзС о ЕзС о
Нь, РОС
ДО --- -- авт М М х І і І (--Проміжну сполуку 191 (390 мг, 0,87 ммоль) у ЕЮН (10 мл) обробляли 10 95 Ра/с (40 мг) та поміщали у атмосферу Не. Суміш перемішували впродовж 18 годин, потім фільтрували концентрували з одержанням (-)-проміжної сполуки 192 у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без подальшого очищення:
РХ-МС (Е5І) т/2 315 МАНІ, час утримання -1,29 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин): 2,73. (5)-Сполука 251 но (в) н ЕзС о
М М-
М- ОТ Мі -- М / М | не Ге! І -- Нн
М М НАТИ, ТЕА Н
Н Н М,
А-АЗ- о в)
Б-метил-2-(метилсульфонамідо)бензойну кислоту (90 мг, 0,37 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) обробляли НАТИ (165 мг, 0,43 ммоль), та перемішували впродовж 2 годин. Розчин обробляли проміжною сполукою 192 (91 мг, 0,29 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) та М-метилморфоліном (125 мкл, 0,87 ммоль), та перемішували впродовж 18 годин. Розчин концентрували, обробляли методом препаративної ОФ-ВЕРХ (5-100 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням (-)-сполуки 251 (14 мг, 9 95) у вигляді білої твердої речовини:
ІН ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,30 (т, ЗН), 6,25 (т, 1Н), 6,13 (бг т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,06 (5, ЗН), 2,70 (т, 1Н), 3,65 (т, 1Н), 2,38 (5, 6Н), 2,25 (рі 5, 1Н), 2,09 (5, ЗН), 2,01 (т, 1Н), 1,75 (т, 2Н). 19Є ЯМР (СОзО0, 377 МГц): 6 -76.
РХ-МС (Е5І) т/2 524 |М-НІ, час утримання -2,01 хвилин.
ВЕРХ ів: 4,17 хвилин.
Проміжна сполука 193
СІ С м Ф ІЙ - - /й
Ге) - - М м с
Н Ммансо» о
СІ М месм, ньо р8-- (Фі МН
ОТ 8- в) о о);
Гексагідропіридазину дигідрохлорид (15,9 мг, 0,10 ммоль) та бікарбонат натрію (16,8 мг, 0,20 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (50 мг, 0,10 ммоль) у ацетонітрилі (0,50 мл) та воді (0,50 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 2 години реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 193 (52 мг, 78 905) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) т/2 552,40 М-ААНИІ", час утримання -2,99 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 4,93, 99 Фо.
В-0,68 (ЕІЮАС).
Сполука 252
Сн Ф
М м/н
М- нм ж | Демо» - НС - -
М М' сеї - лк х ::А46:5А-- М М ч3 о ЕВМ, МеОоН о)
СІ МН сі МН -8- 8--
ОТ 4 в) о
До розчину проміжної сполуки 193 (52,0 мг, 0,09 ммоль) у МеонН (1,90 мл) при кімнатній температурі додавали ацетидину гідрохлорид (88,0 мг, 0,94 ммоль) та триетиламін (262 мкл, 1,88 ммоль), та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 25 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/Н 20, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 252 (12,0 мг, 18 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н 'ЯМР (СОзО0, 400 МГц): 6 7,48 (Ьг 5, 2Н), 7,35 (Бг 5, 1Н), 6,18 (рг 5, 1Н), 6,03 (біг 5, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,74 (рг 5, 2Н), 4,30 (Ї, 9-7,7 Гц, 4Н), 3,48 (Бг 5, 1Н), 3,26-3,18 (т, 1Н), 3,14-2,99 (т, 5Н), 2,54 (диїпі, 9У-7,7 Гц, 2Н), 2,45-2,28 (т, 1Н), 2,28-1,98 (т, 2Н), 1,97-1,85 (т, 2Н), 1,82-1,49 (т,
БН).
РХМС (Е5І) т/2 574,46 (М.-НІ, час утримання -2,18 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 3,80, 99 9о.
В-0,50 (10 95 метанол/СНесСіг).
Проміжна сполука 194
Е
Н но М Е
Ї М
(Ф; ( у й
М. о Ї - - М- м Ммта 0 у (7-2, (Ф);
Н мансоз МОМ о , месм, ньо (в) сі М 8-- й
От СІ М о /8-
ОТ
() (Я)-2-(дифторметил)піперазин (див. УМО2004/112793 А1 для синтезу, 19,0 мг, 0,12 ммоль) та бікарбонат натрію (20,0 мг, 0,24 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 56 (60 мг, 0,12 ммоль) у ацетонітрилі (0,60 мл) та воді (0,60 мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 17 годин, реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ (5-00 95 Месм/Нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням проміжної сполуки 194 (70,0 мг, 82 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) тп/2 602,28 МАНІ", час утримання -2,41 хвилин.
Сполука 253
М не М емо» неї Демо ав ак шаль ат
ЕБМ, Меон о зе о А
Н Н
СІ М, (Фі М, -3- -З- о о
Ф) (в)
До розчину проміжної сполуки 194 (70 мг, 0,1 ммоль) у МеОнН (0,60 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (56,0 мг, 0,60 ммоль) та триетиламін (0,17 мл, 1,20 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 16 годин реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом препаративної ВЕРХ (5-10095 Месм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 253 (18,5 мг, 26 95) у вигляді білої твердої речовини (солі ТФА).
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,49 (Бг 5, 2Н), 7,42 (рг 5, 1Н), 6,48-6,25 (т, 1Н), 6,22-5,92 (т, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 4,62-4,40 (т, 2Н), 4,35 (ріг 5, 4Н), 422-404 (т, 1Н), 3,69-3,34 (т, 7Н), 3,01 (в, 20. ЗН), 2,56 (дшиіпі, У-6,5 Гц, 2Н), 2,46-2,05 (т, 2Н), 1,85-1,50 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) тп/2 623,36 МАНІ", час утримання -2,05 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,73, 99 9о.
В-0,55 (10 95 метанол/СНесСіг).
Сполука 254 ян . сів То ТФА є Ц па Д-т 2. мн Кк ек, Ж - - М я. М щі оте Н ри , фл ою ря інн ле | рак | н - КУ г х
Ол Я в. Се
ВМ, СМС о
Трифторметансульфонову кислоту (4 мл) додавали до проміжної сполуки 197 (340 мг, 0,67 ммоль) при кімнатній температурі. Через 2 години отриману суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий осад розчиняли у дихлорметані (5,65 мл) та триєетиламіні (330 мкл, 2,37 ммоль), а потім додавали 5-хлор-2-(метилсульфонамідо)бензоїл-хлорид (303 мг, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері аргону впродовж б годин, та у цей момент реакційну суміш безпосередньо очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (Очищення за допомогою 40 г 5іО2 колонки СотршШазп НР Соїа, 0-100 965 етилацетат/гексани) з одержанням сполуки 254 (171 мг, 49 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7,63-7,33 (т, ЗН), 6,22 (в, 1Н), 6,15-5,90 (т, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 5,08 (рг а, 9-13,2 Гу, 1Н), 4,95 (а, 9-17,2 Гц, 1Н), 4,19 (ї, У-7,5 Гц, 4Н), 3,45 (г 5, 1Н), 2,98 (5,
ЗН), 2,44 (дшіпі, У-7,5 Гц, 2Н), 2,37-2,15 (т, 2Н), 2,09-1,96 (т, 1Н), 1,80-1,49 (т, АН).
РХМС (Е5І) т/2 519,36 (М-АНІ", час утримання -2,51 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,16, 99 9.
В-0,50 (ЕІЮАС).
Сполука 255 на й . ня га ве вен не Я ре ня Й - -М Км,
МН мому -о їй їй --ШЩШИКИВШОМШВШУЮН и пе о НАТО, БЬМ. Месм; ук, цн ня ТФА гани й й ще
До розчину 4-етилпіколінової кислоти (9,4 мг, 50 мкмоль) у ацетонітрилі (250 мкл) додавали
НАТИ (19,0 мг, 50,0 мкмоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, додавали проміжну сполуку 130 (20,0 мг, 50,0 мкмоль), а потім додатковий триетиламін (10 мкл, 75 мкмоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі.
Через 18 годин, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (250 мкл). Через 30 хвилин, отриману суміш концентрували при зниженому тиску, та очищали сирий осад методом препаративної ВЕРХ (5-100 95
Месм/нго, 0,1 95 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 255 (22 мг, 81 95) у вигляді палевої твердої речовини (солі ТФА).
РХМС (Е5І) п/2 409,38 МАНІ", час утримання -1,68 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9: 2,27, 94 9о.
Ко) В-0,10 (20 95 метанол/СНесСіг).
Проміжна сполука 195 тв5о ОЕЇ отв5
Сп 7- А
М.М» щ- нич ; М
М МН» гі
Вос ЕН М Мм' о
Вос Н
Етил 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)бут-2-иноат (Коррівбси, А. Т.; Віаодг, В. 5. 9.; РошКег, С. 0. Ог9у. Гей. 2000, 2, 215-217., 500 мг, 2,19 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки 4 (549 мг, 1,82 ммоль) у етанолі (9,10 мл) при кімнатній температурі у атмосфері аргону, та нагрівали реакційну суміш до 80 "С. Через 20 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, та розділяли на шар етилацетату (100 мл) та водний шар (100 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма»5О»4, та концентрували при зниженому тиску. Отриманий осад очищали методом 51О2 колонкової хроматографії (24 г 5іО» СотрШабзий НР Сода, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 195 (520 мг, 62 95) у вигляді світло-жовтого масла.
РХМС (Е5І) п/2 463,33 МАНІ", час утримання -2,76 хвилин.
Ае0,20 (50 90 ЕОАс/гексани).
Проміжна сполука 196
СТВ т ль А, воль Що. ще і КА шк, 1. З8- ЛУТИДИН С Я ше, А о снсь ОН Ше
Вос н Ше Вос
Трифторметансульфоновий ангідрид (228 мкл, 1,36 ммоль) повільно додавали до розчину проміжної сполуки 195 (522 мг, 1,13 ммоль) та 2,6-лутидину (262 мкл, 2,26 ммоль) у дихлорметані (5,65 мл) при -78 "С у атмосфері аргону. Через 10 хвилин реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Через 1 годину реакційну суміш розділяли на шар етилацетату (100 мл) та насичений водний розчин бікарбонату натрію (100 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над
Ма?5О», та концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки 196 (680 мг, 2100 Фо) у вигляді світло-жовтого масла.
РХМС (Е5І) іт/2 595,41 МАНІ", час утримання -3,50 хвилин.
Ае0,55 (25 90 ЕІОАс/гексани).
Проміжна сполука 197 - ТВО тво я уч Її. К ож хв лото ЕБМОТФ -еМ бот
Бос ос -0-
До розчину проміжної сполуки 196 (680 мг, 1,36 ммоль) у тетрагідрофурані (5,65 мл) додавали ацетидину гідрохлорид (528 мг, 5,65 ммоль) та триетиламін (1,57 мл, 11,3 ммоль) при кімнатній температурі, та нагрівали реакційну суміш до 70 "С. Через 5 годин, реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та розділяли на шар етилацетату (100 мл) та насичений водний розчином бікарбонат натрію (100 мл). Фази розділяли, та промивали органічний шар насиченим розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма»5О»4, та концентрували при зниженому тиску. Сирий осад очищали методом 5іО2 колонкової хроматографії (24 г 5іО»2 СотрШабзий НР сСоїд, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням проміжної сполуки 197 (340 мг, 60 95) у вигляді світло-жовтого масла.
РХМС (Е5І) тп/2 502,5 |МАНІ", час утримання -3,47 хвилин.
Сполука 256
ОН го м.
М с М М ТО, 2,6-лутидин С р о лю
Н СНоСІ»; морфолін Ге)
ЧІ М, сі й -8- х
ОТ -8- (в) Ге) у
Трифторметансульфоновий ангідрид (18 мкл, 0,11 ммоль) повільно додавали до розчину сполуки 254 (56 мг, 0,11 ммоль) та 2,6-лутидину (25 мкл, 0,22 ммоль) у дихлорметані (0,54 мл) при -78 "С у атмосфері аргону. Через 30 хвилин, додавали морфолін (94 мкл, 1,10 ммоль), та давали реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Через 5 годин реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, очищали сирий осад методом 5іО2 колонкової хроматографії (40 г 5ІО» СотрШази НР Сюоїй, 0-100 95 етилацетат/гексани) з одержанням сполуки 256 (17,5 мг, 28 95) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОзЗСМ, 400 МГц): б 7,87 (бг 5, 1Н), 7,65-7,38 (т, ЗН), 6,22 (в, 1Н), 5,96 (ріг 5, 1Н), 413 (І, 97,5 Гц, 4Н), 4,06-3,90 (т, 2Н), 3,70 (ре 5, 4Н), 3,55-3,35 (т, 1Н), 2,94 (рі 5, ЗН), 2,64 (рі 5, 4Н), 2,39 (дип, У-7,5 Гц, 2Н), 2,32-2,08 (т, 2Н), 2,01-1,89 (т, 1Н), 1,76-1,45 (т, 4Н).
РХМС (Е5І) ітп/2 588,35 МАНІ", час утримання -2,08 хвилин.
Час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота 9о: 3,12, 99 9о.
В-0,20 (ЕЮАС).
Сполука 257 о
Се в) 9 МН ММ
М- 82 А
СМТ с лобю юку мно о й
Неї Н
МН і
Проміжну сполуку б (50 мг) суспендували у ДМФА (2 мл). Додавали дві краплі біс(триметилсиліл)ацетаміду, та отримували прозору речовину. Додавали розчин кислого сульфонаміду (90 мг) та НАТИ (152 мг) у ДМФА (2 мл), доводячи рівень рН до 29 за допомогою
ЕїзМ. Цей розчин перемішували впродовж 2 годин, леткі речовини видаляли, та очищали методом препаративної ВЕРХ (5-100 95 МесСм/НгО, 0,195 модифікатор - трифтороцтова кислота) з одержанням сполуки 257 (22 мг, 81 95) у вигляді безбарвної твердої речовини (солі
ТФА). "Н-ЯМР (СОСІ», 300 МГц): 6 9,0 (5, Бг, 1Н), 7,67-21 (т, 5Н), 6,1 (5, 0,5Н), 5,75 (5, 0,5Н), 3,4-3,2 (ЗН), 2,2 (5, ЗН), 2,05-1,2 (т, 12Н).
РХМС ті/ (МАНІ С21Нг5М5025 потрібно: 443,16. Отримано 444,04 час утримання в ВЕРХ (хвилин), чистота Фо: 2,198, 99 95. (5)-цис/()-транс проміжна сполука 198 у 7 маоме пе
М (в) М (в);
Вос Вос
Вихідний матеріал (У8М/ Рпаптіар ГІ С, 9,0 г, 37 ммоль) у МеОнН (40 мл) обробляли МаОМе (10 мл, 44 ммоль) та перемішували впродовж 4 днів. Розчин концентрували з одержанням (-)- цис/(-)-транс проміжної сполуки 198, яку використовували без подальшого очищення. (5)-цис/()-транс проміжна сполука 199 7 ОСІ. пе
М, (Ф) М (е)
Вос н
Зо (--цис/(-)-транс проміжну сполуку 198 (9,0 г, 37 ммоль) у МеОнН (200 мл) обробляли 5ОСІг (6,7 мл, 92 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Розчин концентрували з одержанням (-)- цис/(-)-транс проміжної сполуки 199, яку використовували без подальшого очищення. (5)-цис/()-транс проміжна сполука 200
М (є); М (в);
Нн (Фі574 (-цис/(ся)-транс проміжну сполуку 199 (2,9 г, 18 ммоль) у діоксані (50 мл) обробляли 1 М
Маон (55 мл, 55 ммоль) та СбБ2СІ (3,9 мл, 28 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Розчин концентрували, піддавали очищенню за допомогою 120 г Біо» колонки СотрШазп НР сСоЇїа (0--
100 95 ЕІЮОАс-гексани градієнт) з одержанням (-)-цис/(-)-транс проміжної сполуки 200 (3,6 г, 65 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 278 МАНІ, час утримання 52,27 хвилин. (5)-цис/()-транс проміжна сполука 201
М о ОСІ, М о
Св: Свг (--цис/(ся)-транс проміжну сполуку 200 (3,6 г, 13 ммоль) у МеОнН (50 мл) обробляли 5ОСІ» (24 мл, 33 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Розчин концентрували, піддавали очищенню за допомогою 120 г 5іО» колонки Сотбрійахєпй НР сої (0-100 95 ЕЮАс-гексани градієнт) з одержанням (-)-цис/(с-)-транс проміжної сполуки 201 (3,1 г, 83 95) у вигляді білої твердої речовини:
І"Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц): 6 7,38 (т, 5Н), 5,15 (т, 2Н), 4,51 (т, 1Н), 3,69 (Бг в, ЗН), 3,45 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 1,97 (т, 4Н), 1,89 (т, 1Н), 1,38 (т, 1Н), 0,95 (т, ЗН). (5)-цис/()-транс проміжна сполука 202 7 1. месм, манмов У --
М Ге) 2. МоНиеНОАс М МН»
Св: Св:
Месм (1,7 мл, 32 ммоль) у ТГФ (13 мл) охолоджували до -78 "С, та по краплям обробляли манмоз (1,0 М у ТГФ, 22 мл, 22 ммоль) впродовж 30 хвилин. Розчин нагрівали до -45 С та перемішували впродовж 30 хвилин. Суміш охолоджували до -78 "С та по краплям додавали (-)- цис/(-)-транс проміжну сполуку 201 (3,1 г, 11 ммоль) у ТГФ (12 мл) впродовж 30 хвилин. Розчин нагрівали до -45 "С та перемішували впродовж З годин. Розчин обробляли АСОН (3,8 мл, 66 ммоль) у ТГФ (20 мл) та нагрівали. Розчин розводили ЕОАс (100 мл) та промивали насиченим
Масі (2 х 50 мл). Розчин сушили (Мд5О5) та концентрували. Тверду речовину розчиняли у ЕЮН (20 мл) та обробляли МаНеНОАс (1,2 г, 13 ммоль), після чого нагрівали при 100 "С впродовж ночі. Розчин концентрували піддавали очищенню за допомогою 120 г 5іО» колонки СотрШави
НР Соїа (0-100 95 ЕЮАс-гексани - градієнт) з одержанням ()-цис/()-транс проміжної сполуки 202 (3,4 г, 299 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 315 МАНІ, час утримання -1,93 хвилин. (5)-цис/()-транс проміжна сполука 203 о жо л5ртов Ї /Н щ -йп- --
М мно НОАс М М св Св Н (--цис/(я)-транс проміжну сполуку 202 (3,4 г, 11 ммоль) у ЕН (25 мл) обробляли етил 2-
Зо метилацетоацетатом (4,7 мл, 33 ммоль) та НОАс (6,2 мл, 108 ммоль), перемішували при 80 С впродовж ночі. Розчин концентрували, очищали на 120 г БІО» колонці СотрШавбп НР сої (0-- 100 95 ЕІЮАс-гексани - градієнт) з одержанням ()-цис/(-)-транс проміжної сполуки 203 (1,5 г, 36 95) у вигляді білої твердої речовини:
РХ-МС (ЕІ) т/2 395 МАНІ, час утримання -2,29 хвилин. час утримання в ВЕРХ (хвилин): 4,50.
Загальна процедура для сполук 258-412
Аг. он
М.
МАМ» то ли:
ФІ о) М ра 7 мм "КО,
НАТИ, ЕВМ пд і - МФА, кт, 18 год. Г
МНнвос 7 й МНВос
ММ й:
ТФА, кт, Ко 1 год. М ММ -------е /-о
Аг -
Мне
Проміжну сполуку 130 (20,0 мг, 0,05 ммоль), типову карбонову кислоту (0,10 ммоль), та
НАТИ (21,0 мг, 0,06 ммоль) поміщали у реакційну посудину об'ємом 2 мл. Послідовно додавали диметилформамід (250 мкл) та триетиламін (50,0 мкл, 0,35 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 18 годин, реакційну посудину переносили у випарнику Сепемас та нагрівали при 40 "С впродовж 2 годин, з метою видалити більшу частину розчиннику. Потім, додавали розчин 1 М Маон (500 мкл), після чого суміш обробляли ультразвуком впродовж 1 хвилини. Потім суміш центрифугували, та відкачували отриману надосадову рідину. Тверду речовину, що залишилася у реакційній посудині, промивали Н2О (1 мл х 6), та сушили у випарнику Сепемас при 40 "С впродовж 2 годин. До сирого продукту додавали трифтороцтову кислоту (100 мкл) та дихлорметан (100 мкл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі впродовж 1 години. Потім, реакційну посудину переносили у випарник Сепемас та нагрівали при 40"С впродовж 2 годин, щоб видалити розчинник та більшу частину трифтороцтової кислоти. Отриманий сирий продукт розводили сумішшю Меон:ЕоАс (1.4, 1 мл) та завантажували у колонку ВСХ. Потім, його промивали сумішшю МеонН:'ЕОАс (1:4, З х З мл), щоб видалити всі не базові побічні продукти. Продукт збирали елююванням 2Н МНз у
Меон:ЕАс (1:33, З мл), та концентрували при зниженому тиску з одержанням потрібної сполуки з таблиці, приведеної нижче. молекулярна маса мМ щу в
Її рД-- "мно 258 394,479 395,2
М (о) ве нина
Ї д- "мно 259 шо 395,467 396,3 5 м-/
ММ щу І
Ї й М "мно 260 Що 406,494 407,4 7 м
ММ щу М
ЩО ді У 281 Й о 407,522 408,4
Хе
ММ щу М
ЩО М Є
262 М. »о 408,51 409,4 нм З
М-
А м Сн 263 мо 408,51 409,4
Хе -М
ММ щу М
ЩО М Є
264 М. р»о 409,494 410,4 74 о М м 265 о 409,494 410,3
Ко х-км
ММ щу М
І д-чм Є 266 М. »о 409,494 410,3 о й м-
А м Кн 267 Ї о 410,544 411,3
У б
ММ щу М
І дк У 268 ре 411,532 412,3
В;
Рг
ЩО М "мно 269 То 411,532 412,3 7, кі
Рг
ЩО М "мно 270 Її о 411,532 412,3 ве х4
М М
/ А м Я 271 Її о 412,52 413,3 х к-8 на
ЩО М мно 272 о 419,533 420,4 і с
ММ щу в
ЩО М "мно 273 Її о 419,533 420,4
М с
ММ щу в
ЩО М "мно 274 Її о 420,517 421 А с
ММ щу І
ЩО М "мно 275 Її о 420,521 421 А с Мне
ЦИ! яса
ЩО М "мно 276 о 421,509 422.4
Хоч
Ми М ка
ЩО М "мно 277 о 422,508 423,4
У о
ЩО М "мно 278 То 422,537 423,6 -к і М / А М Я 279 М. »о 422,537 423,4 с.
М-М
М о
ЩО М "мно 280 М. р»о 422,537 423,4 тм ї:
М
ММ щу "в
ЩО М "мно 281 ой 422,537 423,4 ве
М-М,
М -
ЩО М "мно 282 мо 423,496 424,3 яз й що УМ
ММ щу "в
ЩО М "мно 283 М. »о 423,521 424 4 о
М- ко
ЩО М "мно 284 ф 423,521 4244
Хо
ММ щу М
І - Я 285 о) 423,525 д244
ХК.
М-м х
ММ щу М
Ї Й Ян 286 м. о 424,571 425,3 - і
ММ щу М
І и й 287 То 425,559 426,3
Ж. х-км пу, 288 м. о 425,559 426,3 7 5-4
А Й и 289 хе) 428,54 429,4
Я
«ум се Я, 290 ей 430,516 431,4
Гей
ЩІ
І
М
ММ щу М
ЩО М Ян 291 Мо 434,544 д19,4 о
ММ щу в
ЩО М "мно 292 Її о 434,54 435,А а 293 М. ло 434,54 435,А о" а 294 М. ло 434,54 435,А зи а 295 М. то 434,54 435,А
Ф) і
ММ щу в
ЩО М "мно 296 Її о 434548 435,А зм схе мМ Що в 297 М. ло 434548 435,А
Ге до 298 М. ло 436,535 437 А
Е а 299 М. що 436,535 4374
Е а
ЩО М 7мнь
Зоо ф 436,564 437,4 -К
ММ щу М
І й У 301 М. зо 436,564 4374 тм й ж і М / ї м Я зЗ02 М. ро 436,564 4374 - М
ММ щу М
ЗОЗ м. о 436,564 4374
ЯХсюЮх -к су
І ї М Є 304 М. ро 438,598 439,3 в а
ЩО М "мно 305 е: 439,951 440,3
І й с оте
ЩО М "мно 306 мо 439,951 440,3 - о. о
ММ щу :вІ
ЩО М "мно 307 М. о 440,498 А.А в
Е
ММ щу І
ЩО М 7мнь 308 Що 440,57 441,3 ди 877у-о оте 309 М. що 440,939 441,3 и сі
Шон 310 Мо 441,486 442,3
М й і
Е
Рг 311 М. о 444543 дА5 А
Х
Х м ( /
ММ Що в 312 М. що 444543 дА5 А зм я и
ММ щу в 313 о 444 583 445А
ММ щу І
ЩО М 7мнь 314 444,989 445,3
М (в) нина 315 М. ло 445,531 446,4 зм
Я
М / ще
І " М ЗМ м о мем 316 Я; 446,519 447 4 у (г
СУ
Мне нина
ЩО М 7Мно 317 Що 446,555 447 А с
ММ Що в 318 М. шо 446,555 447 А
Й
ММ Що в 319 М. ро 448571 449 4
А нина
ЩО М 7мно 320 Що 448571 449 4 де»
ММ Що М і о ди- з
М (в) 321 о 448571 449 4 ге)
Ї
ММ Що 1 322 М. о 448571 449 4 ре)
ММ щу І
ЩО М "мно 323 о й 448571 449 4 су і
ММ щу в
ЩО М "мно 324 по 448,575 449 4 7
ММ Що в 325 М. шо 450,543 451,4 ле (в)
Ї
І М сет Я 326 б 450,562 451,4
Е
-уУм се Я, 327 М. ло 450,569 451, ) шк
ММ щу М 328 М. до 450,591 451,4 йХсюЮх -км / А М Я 329 м. о 450,591 451,4 «т
Я» --- м сет Я
З30 М ще 452,534 453,4 ї ке
Е
ММ Що :вІ
ЩО М "мно 331 М. о 452,99 453,4 со 332 М. шо 452,99 453,4 о. ко
З33 М. що 452,99 453,4 сі иОна
ЩО М "мно 334 Що 452,99 453,4 де
ММ Що :вІ
ЩО М "мно 335 Мо 452,99 453,4 у у 336 йде ай 453,569 454,4
ВЕ щі Мне (в) ин
ЩО М 7мно 337 Мо 454,525 455,4 ї г ги 338 Я; 454578 455,4 у (
СУ
Мне
ММ щу в
ЩО М "мно 339 Мо 454,962 455,3
Су І но
ММ щу в 340 Мо 454,962 455,3
З.
СІ
ММ щу Кі
І дм "мно
ЗА Що 454,966 455,3 зи
РОНа
ЩО М "мно 3З42 Ї о 455,523 456,4 н - М ч Ї
Сг
Аоо 343 ДО 455,566 456,4 у (г
Су
МНь
ІК п. КА
З4А М 455,566 456,4 у (
СУ
Мне
ММ щу Кі
ЩО М "мн, 345 й о 455,95 456,3
Зк он
ММ Що 1 346 М. шо 456,497 457,3
Ген! й
Е
ММ щу МК
І м "кн 347 Що 456,953 457,3
СІ го, її Мне 348 СО 456,982 457,4 ат -кф
ІА м Сн 349 М. »о 457,582 458,4
То
М
М ти, ї Мне 350 со 457,582 458,5 о - ум се Я
М. »о 351 | 457,582 458,4
ТІ
М го, ї Мне 352 ой 457,941 458,3 бо
МУ о
У, 353 Мо 458,488 459,4
Кк й "
Е
А м Кт 354 Фе) 458,517 459,4
Е й А -к
ММ щу М со я 355 їх 458,517 4594 зм з у
Е
Мм- М Що М
М (в) 356 458,517 459,4 чо
М
4
Е вид ї Мне 357 ой 458,57 4594
М
/
Вч М се У 358 М. зо 459,558 460,3 да М, с Ше й
М, ве; х (Ф) й 359 ІН 459,558 460,4 у (
СУ
Мне ї Мне збо Ме й 460,542 461,4 нм З
М г
ММ Що М со Є 361 з 461,592 462,3
З
МЕ/
ММ Що М 362 М. о 461,592 462,4
ВЕ
/
ММ щу хв 363 М. о 462,533 463,4
Ж. о й (в) (в)
Ф
А о 364 ДО 462,554 463,4
Су
МН»
ММ Що М
СО Я
365 ря 462,598 463,4 ге)
А
ММ щу М 366 Х 462,602 463,4 й / б
ММ щу в
ЩО М "мно 367 М. о 462,602 463,4 -м чу
М-
яна
М. »о 368 464,618 465,5 йХсю -кМ
Ра
ЩО М "мно 369 м. ро 464,636 465,4 - до
Рг 370 М. до 464,636 465,4 ;
ММ щу М
М. »о 371 465,562 466,4 йХсюК -к о
МН
/
А М
/ їй ч Я 372 Мо 467,534 468,4
М
Су 57
ДН
М
373 468,58 469,4 у (
СУ
Мн»
ММ щу в 374 Мо 468,989 469,4
Су І о
І
ММ щу в 375 Мо 468,989 469,4
СІ о жо 376 М. о 468,989 469,4
СІ (Ф) нн 377 М. о 468,989 469,4 ле (Ф) дон
М (в) 378 З 470,524 4714 о. Е во
Е
ММ щу М
ЩО М Я
379 о 470,524 471,4 о. Е м т
ММ Що 1 380 М. ло 470,98 471,4 сс
Е а М / А М Я 381 М. зо 471,009 471,4
СІ
4
ММ а
ЩО М "мно 382 Г 471,009 тА «А -525 М
ММ щу в 383 й 471,565 4724 зм ) с о зв4 Ше й 471,569 4724 нм й: -
Х Й
ММ щу І 385 пи? 471,569 472,5 нм й: г
М
М /
Вч М сет Я, 386 пи 471,609 472,5 ни 4 а
ЩО М "Мне 387 Ї о 472515 473А
Ї
Е
Мч М се Я 388 М. до 472,557 473,4 і зм м ї-к
І М
389 Мо 472,557 473,4 їх - м ї-м ин 390 М. о 473,408 473,2 о
СІ
АК М
А Кк Я 391 Мо 473,408 473,3
Су І
СІ я М сет Я 392 М. о 473,408 473,3 5,
СІ
МІ
С С
Е Мт ча о тк 393 ; 473,585 474.4 у (
Су
Мне нта 394 М. що 473,585 474,4
Ах ин
ЩО М "мно 395 чо 474396 4743 бу І
СІ м
ММ щу в 396 М. до 474,569 475,4 к -м М. - - і о (в) ме 397 Ж 474,573 475,4 ч
МН» - ум
У,
М. »о 398 475,572 476,4 нм" з
Е ла
ЩО М 7Мно 399 Хе) 476,503 4774
Е
Е й дя
ММ щу "в 400 д. 476,507 477,5
Мч м / Е
Е Е
ММ щу "в
ЩО М "мне 401 Мо 476,507 4774 «а Е бе
ММ щу в
ЩО М "мно 402 М. ро 476,507 477,5
Е
Е
М-м
ММ щу М
М (в) 403 476,56 А477А м у М і /
Вч М сет Я 404 п-ще 476,607 4773 не з -
Ф
ММ щу М 405 п-ез 479,585 480,4
М
5-1 он я М
І м й
М (в) 406 480,616 481,4
ММ щу в
ЩО М "мно 407 Її о г 480,616 481,5
А ч Кн
М (Фе) 408 481,604 482,4
Я з УМ
Са
ЩО М "мно 409 й ок 481,604 482,4 до
ММ р, є 410 М.О 481,604 482,4
Мч
А
ММ І Кі
Ат Мо 481,604 482,4 оо -
М -- М У 412 (в) / 404,5 405,4 -5 Янь
Противірусна активність
Інша особливість даного винаходу відноситься до способів інгібування вірусних інфекцій, що включають стадії обробки зразку або суб'єкту, який, як мається на увазі, потребує такого інгібування сполукою у відповідності з даним винаходом.
У контексті даного винаходу зразки, які, як передбачається, містять вірус, включають природні або штучні об'єкти, такі як живі організми; тканини або культури клітин; біологічні зразки, такі як зразки біологічних матеріалів (кров, сироватка крові, сеча, цереброспінальна рідина, сльози, мокрота, слина, зразки тканин та подібні їм); лабораторні зразки; їжа, вода або зразки повітря; зразки біологічних продуктів, такі як екстракти клітин, зокрема рекомбінантних клітин, синтезуючих бажані глікопротеїни та подібні їм. Звичайно зразок, як передбачається, буде отриманий з організму, у якому присутня вірусна інфекція, часто з патогенного організму, такого як вірус пухлини. Зразки можуть міститися у будь-якому середовищі, включаючи воду та суміші води та органічних розчинників. Зразки включають живі організми, такі як людина, та штучні об'єкти, такі як лінії клітин.
Якщо необхідно, сполуки з противірусною активністю згідно з даним винаходом після застосування композиції можуть бути виявлені будь-яким способом, включаючи способи прямої та непрямої детекції такої активності. Розглядаються всі кількісні, якісні та напівкількісні способи детекції такої активності. Звичайно застосовується один з описаних вище способів детекції, однак будь-які інші способи, такі як спостереження за фізіологічними властивостями живого організму, також застосовні.
Антивірусна активність сполуки згідно з даним винаходом може бути виміряна з використанням відомих стандартних протоколів відбору. Наприклад, антивірусна активність сполуки може бути виміряна з використанням наступних загальних протоколів.
Тест на антивірусну активність у відношенні респіраторно-синцитіального вірусу (К5М) та тест на цитотоксичність
Активність проти К5М
Антивірусну активність проти КЗМ визначали з використанням тесту іп мійго на цитопротекцію клітин Нер2. У цьому тесті сполуки, що інгібують реплікацію вірусу, проявляють
Зо цитопротекторний ефект проти індукованої вірусом загибелі клітин, підрахований з використанням реагенту на життєздатність клітин. Зазначений спосіб подібний до методів, раніше описаних у опублікованих джерелах (СПпартагп еї аї., Апійпісгоб Адепі5 СпетойПег. 2007, 51(9):3346-53.)
Клітини Нер2 отримали з колекції АТСС (Мапаззав, МІ) та підтримували у середовищі МЕМ, що містить 10 95 ембріональної бичачої сироватки та пеніцилін/стрептоміцин. Проводили по два пасажа клітин на тиждень та підтримували у стані субконфлюентної культури. Комерційний препарат штаму К5М А2 (Аймапсей ВіоїтесппоЇодіех, Соіштбіа, МО) відтитровували перед перевіркою сполук для визначення підходящого розведення препарату вірусу, що генерує бажаний цитопатичний ефект у клітинах Нерг.
Для противірусних тестів клітини Нера2 висівали у 96-лункові планшети за 24 години перед тестом із щільністю 3000 клітин на лунку. На іншому 96-лунковому планшеті у середовищі для клітин серійно розводили досліджувані сполуки. Для кожної сполуки готували вісім концентрацій у триразових серійних розведеннях та 100 мкл кожного розведення з одним повтором переносили у лунку планшету з посіяними клітинами Нер2. Далі у середовищі для культивування клітин готували підходящі розведення препарату вірусу, раніше визначені титруванням, та 100 мкл додавали у кожну лунку досліджуваного планшету, яка містить клітини та серійно розведену сполуку. Кожен планшет містив три лунки інфікованих необроблених клітин та три лунки неінфікованих клітин, які слугували як контроль 0 95 та 100 95 інгібування вірусу, відповідно. Після інфікування К5М досліджувані планшети інкубували впродовж 4 днів в інкубаторі для культур клітин. Після інкубування цитопатичний ефект, індукований КБУ, визначали з використанням реагенту Сеї!Ї Тйегбіо (Рготеда, Майдізоп, УМ) з наступним визначенням люмінесценції. Процент інгібування вираховували для кожної досліджуваної концентрації по відношенню до контролю 095 та 100 95 інгібування та для кожної сполуки методом нелінійної регресії визначали значення ЕС50О, що визначає концентрацію, що інгібує цитопатичний ефект, індукований КЗУ, на 50 95. Рибавірин (придбаний у бідта, 51. І оціб5, МО) використовували як позитивний контроль противірусної активності.
Сполуки також тестували на противірусну активність у відношенні К5М у клітинах Нер2 у 384-лунковому форматі. Сполуки розводили у ДМСО з використанням 10 серійних 3-х разових розведень шляхом автоматизації у 4 сусідніх повторах кожне. На одному планшеті тестували по вісім сполук з розведеннями. Потім 0,4 мкл розведених сполук переносили з використанням
Віотек у 384-лункові планшети (Мипс 142761 або 164730 м//Лій 264616), що містять 20 мкл середовища (Медіагесп Іпс. МЕМ, що містить глютамін, 1090 ЕВ5 та Реп/5ігер). ДМСО та підходящу сполуку як позитивний контроль, таку як 80 мкМ 55-329467 або 10 мкм 427346, використовували як контроль 100 95 та 0 95 загибелі клітин, відповідно.
Клітини Нер2 (1,0 х 105 клітин/мл) готували як описано вище у колбі із запасом у щонайменше 40 мл по відношенню до кількості досліджуваних планшетів (8 мл клітин на
Зо планшет) та інфікували препаратом клітин КЗМ А2 виробника АВІ до досягнення значення МОЇ 1:1000 (кількість клітин з вірусом: кількість клітин) або 1:3000 (об'єм клітин з вірусом: об'єм клітин). Відразу після додавання вірусу, суспензію клітин Нерг, інфікованих К5У, додавали у кожен 384-лунковий планшет, що містить сполуки, у кількості 20 мкл на лунку з використанням дозатору ЧРіІом/ з одержанням кінцевого об'єму 40 мкл на лунку, у кожній з яких знаходилось 2000 інфікованих клітин. Потім планшети інкубували впродовж 5 днів при 37 "С та 5 95 СО».
Після інкубування планшети урівноважували при кімнатній температурі у біобезпечній витяжній шафі впродовж 1,5 години, а потім з використанням иБіом/ у кожну лунку додавали 40 мкл реагенту Сеї-Тйег біо (Рготеда) для визначення життєздатності. Після 10-20-хвилинного інкубування планшети зчитували з використанням Епмізіоп або Місіог І штіпезсепсе лічильника планшетів (РегКкіп-ЕІтег). Потім отримані дані завантажували та аналізували на порталі
Біоінформатики на інфекційність клітин Е5М СеїЇ з використанням протоколів 8-ріаїе ЕС5О-Нераг- 384 або 8-ріате ЕС50О-Нерг-Епмівіоп.
Дані з множиною значень, отримані у ході зазначеного тесту, аналізували з використанням
Ріреїїпе Ріїої (Ассеїгув, Іпс., Мегвіоп 7,0) для одержання кривої залежності від дози, основаної на методі найменших квадратів у відношенні 4-параметричної кривої. Отриману формулу для кривої потім використовували для розрахунку 95 інгібування при заданій концентрації.
Значення 9; інгібування, приведені у таблиці, потім підганяли на основі нормалізації нижньої та верхньої кривих значений 9; інгібування до 0 95 та 100 95, відповідно.
Репрезентативна активність сполук формул 1-ІХ проти цитопатичних ефектів, індукованих
БО Е5У, показана нижче у Таблиці, у якій А-ЕСзхо у діапазоні 0,1-100 нМ, В-ЕсСзо у діапазоні 101- 1000 нМ, та С-ЄЕсСво у діапазоні 1001-10000 нм.
г 141711111111111170в' 221456 ..юЮюЮюр 3 щЩщ В г ФГ -«- 28111170 6011в' 7771488 1 юри 66 9 Щ В ДФ «
ЮБЮБрКрЙрИ778..Ю.Ю 1 .ЮБКЮрИюр 66 2 щющЩщщ(Ж В ЇбЩ ФГ 7767 7777111111788111171Ї111111111117196 А г Ф( ( нин ши шишии хни СУМИ ши: ж ши зн ших ПИ КС: ПО 28111116 ЇЇ ЮК 48 В ни и ПИ: ЛОНО ПО: М ЗОН ПУ ни и ПИ: НЯ ПО: ТОНЯ ПСО ни и НЯ ПОЛ: НЯ С: ХОЛ ни З ПИ: ЗНО ПО: ТОНЯ ПСО нс пн. ПИ ТОНЯ М: ХО ни ПИ ПИ: т ДНЯ ПО: ХТО ПСО нн: лиш ши пиши С Пи ни ЕП ПИ: ПИНЯ ПО: М З С: ВО 271817 Ї77111111117178411171Ї1111111111176711Вв 77722. 11188 ..ЮюЮюЮрКН717р85. А ( 725. ..ЮЙШ/7КрНу747р86.......Ї ...Ю.ЮюЮюЮюЮюЮюЮюрж82 А ( 728. 88... ЮюЮБрК0 85. ЮщЩщ А «КК ( 21111116 1135. В ЇюЩ ( 7228 | 77711785... .ЮЙЮЙЮЙЮ7/7Ю7Ц(00 Б Вв' 80111118 в1 8117 1111111117881111171111111111117165 А Ф ( шили ши инші 83 Ї1111111111111111111111117Г1111111111198111 АС 84111111 дА 1 285. 9 А ( 86111111 Г1111111111180111117 АС нин ши Гл КУМ 28811113 морю ник ни ши Пи ГТ КУА нини п ПО ГТ ОН ЧО 11111118 АС нини ши Гл МУЛ нини ПИ ГТ КУ 7441 Ї11111111111111111111111117111111111111лоо011 ДА 785. . | .....7.71-4311111111111л00 ДА ни ни п ПО ГТ ОХ ЧО нинкхлинш ши Пл У 7748 11111118 АС 74811111 898111171 АС пиши ПИ ПО ГТ НЯ ПСО 61111111 981111171 АС 52111111 11111111111л0011 ДА 58111117 Г1111111111198 А ССС 25411110 ДА 255... ЇЇ ...ЮюЮюЮюЮюЮюЮюл00 А ( 56111111 Г711111111лоо1111СА нинклишншнн ши Гл У 25811111 Г1111111111188 А ССС 25811110 ДА 601 Г11111111111111111лоо111С ДА ни ши ПИ ПО ГТ НЯ ПСО 62111110 ДА 681 Ї1111111111111111111111117Г711111111981111171 АС 64111111 981111171 АС 265 1 700 А ( шши :иш Пи ПО: ТОЛЯ ПСО 671 11111111111111111лоо111С ДА шшши :шиш ПИ ПО ГТ ОН ПСО 68111110 ДА 27971811 дАССС1 11111118 АС 27211119 А ССС 2713 77777117 88111171 АС 274. 1111111111111111111111711111111111лоо11 ДА 275 | ...7.7.7.7ЮС07114Дд7777777лоо71 ДА нини си п ПО ГТ ОН ЧО 71111111 ДА 2718 ЇЇ 77777777 981117 А ССС нн: и ГТ КУ них ПИ ПО ГТ НЯ ПСО 1 Г111111111111лоо111С ДА 82111110 ДА 88 Ї11111111111111111111111171711111111198111171 АС 84111110 ДА 77856. ЇЇ 700 А ( ши ни ши ПИ: ПОН СУ 81 111111Г111118в1в 28811111 1111111111198111 АС 88111110 ДА ни и пн ПО: ПОЛЯ СУ 1 Г1111111111111лоо1111С ДА 82111110 ДА ни ни пи ПО ГТ ОН ЧО 84111110 ДА 285. ЇЇ 700 А ( 96111118 ДА 87111110 ДА 29811111 Г111111111119811117 АС 88111111 Г11111111118811 ДА
Пи ГИ ПОН ПОН ТЕ ПОН ПАХ ЧОН и ГТ ИН ПОН ПОН КТ ПОН ПАХ ЧОН ни си Я ПО: ТОНЯ ПСО пи ГЕ НИ ПОН ПОН: ХЕ ПОН ПАХ ЧОН пи ГТ ЗИ НЯ ПОЛОН ГТ ООН ПАХ ЧОН пи ГЕНИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН пи ГП: ПОН ПОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН пи ГТ ИН ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН пи ГЕ: НИ ПОН ПОН ТТ ТОНН ПАХ ЧОН пи Г.С НИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН пи ЕТ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ООН ПАХ ЧОН 11111116 А СС 22 11111116 1 А СС ни ЕН ПНЯ ПО ГТ ОН ПСО 41111111 А ши СИ ПНЯ ПО ГТ ОН ПУ пи ЕТ: ПНЯ ПОЛОН: ТЕ ПОН ПИ ЧОН и 11111181 ССС шик ИН ПНЯ ПО: ТЕ ПОЛОН ПСО них Я ПО: Є ПОН ПСО не и ПО ГТ ОХ ЧО нс лиш СУПИ шин ши ишшшшшй 2123 Ї1111111111111111111111111711111111111188111 АС нс ши ши ГТ КО 125. 77771117 700 А ( ние: ши ПИ ГТ ОХ ЧО нислиншшннншннши ши ти нс: пиМИя УМО 02129 ЇЇ 11111110 ДА пи ЕТ ИН ПНЯ ПОН ГТ ООН ПАХУ ни ЕТО ПОЛЯ ПОН ГТ ООН ПАХУ нс лиш тини ни Ех ВИНИ ПОЛЯ ПО: ТОНЯ ПСО 71841111 898111171 А ССС 2185. 11700 А ( пи ЕТ: НИ ПОНЯ ПОН ГТ ООН ПАХУ нт Я ПО ГТ НЯ ПУ ни Е: ВИНИ ПОЛЯ ПО ГТ ООН ПСО ни: ПИ Я ПО: ХОЛ ПСО ние Ел Я ПО ГТ ОН ПСО и 11111118 А ССС нини пи ГТ КУ ше Е: ВИ Я ПО ГТ НЯ ПУ 21441111 88111171 А ССС 2445. 11111118 А ССС ние: Я ПО: ХО ПСО нин пи ОН М ние: ВИНИ Я ПО ГТ НЯ ПУ 2449 11111111111111111111111117111111111111981111171 АС 15011118 дА1 ни ЕТ Я ПО: Х ПОЛОН ПАХУ нин ши ПИ ГТ ОХ ЧО ни Ех ВИ ПОЯ ПО ГТ ООН ПАХУ ние Я ПО ГТ НЯ ПУ 2155... ЇЇ... 700 А ( пи ЕТ: НЯ ПОЛОН ГТ ООН ПАХ ЧОН ние Тл ПИ ПО ГТ НЯ ПСО 2158. 11111700 А 4 Ф ( ши ЕС ИН ПНЯ ПО ГТ ОН ПУ пи ГИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН пи СТ НЯ ПОН ПОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН ни су Я ПО ГТ НЯ ПСО пи С: НИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН пи СЕ ЗИ Я ПОН ГТ ООН ПАХУ пи С: ПНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН пи С: ПНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН 1671 Ї111111111111111111111117111111111111лоо111С ДА пи С: НИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН пи С: НИ ПНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН ние ги Я ПО ГТ НЯ ПСО 11111111 ДАСССС 72 Ї71111111111111111111111171111111111лоо111С1А зов ние ши Я ПО ГТ ИН ПУ ниж ши ПИ ГТ ОХ ЧО нс п ПО ГТ ОН СУ ши г: Я ПО ГТ НЯ ПСО 1.111118 А ССС ние г: п Я ПО ГТ НЯ ПСО ние ши п ПО ГТ ОН ЧО пи ЕТ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН пи ЕТ НЯ ПОНЯ ПОЛОН ТТ ПОН ПАХ ЧОН 182 Ї1111111111111111111111117111111111111871 ДА пи ЕХ НИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН ни ЕТ ЗИ ПО ПО ГТ ОН ПСО пи ЕН ПОНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН пи ЕТ: НИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ТОНН ПАХ ЧОН ни ТИ ПНЯ ПО ГТ ОН ПСО пи ЕТ: НИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН пи ЕХ НИ ПОЯ ПОН ГТ ООН ПАХУ пи СТИ ПНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН пи: СТИ ПНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН нин ши ПИ ГТ ОХ ЧО и Сх НИ ПОЯ ПОН ГТ ООН ПАХУ нити Я ПО ГТ НЯ ПСО 195. ЇЇ 700 А «( пи ГИ ПОНЯ ПОЛОН ГТ ПОН ПАХ ЧОН ши СТИ ПНЯ ПО ГТ ОН ПУ пи С: НИ НЯ ПОЛ: ТОНН ПАХУ ши СТ ПИ Я ПО: ХТО ПУ ние Я ПО: ТОНЯ ПСО ниж п т Я ЕС: ХО нини со лия ГУМИ них ши спи К: ХО 7204 | 777771717171717171717171717171717117111111111111798 А 205 ЇЇ 11111111111111111111111171Г111111111118411111117 ДА ние: п ПО: ТОЛЯ СУ ни ши пи ГП 2208 ЇЇ 77771717 Ї111111111171785. А ( шишок: 220 11111111 8н111в' нс пи ГЛ КУ 222 11111111 8811в' 21311118 АС 22141110 ДА 215 ЇЇ 11111118 0А СС ние: Я ПО ГТ НЯ ПСО нини шини 2218 Ї111111111111111111111111711111111111172в' нисрлн ши ши ГТ КО нини: сли ГУМИ нини пиши УВИ 222 | 1771171711111111111111111711111111111л001С ДА 223 | 77771717171717171717171711111111171111111111л00 С ДА 11224 | 77777171717171717171717171717171111711111111111л001С ДА 0225 | .....777717171717171717171717171711117Ї1111111111100 ДА ниж шипи У ннислиншннннннн ши тля УП 0228 | 77777717171717171717171717171711111711111111111100С ДА шини: нишиии тий ни: ПИ ПО ГТ ПОН СУ пись: пиши ГП ниж ши тля УМО ни: п ПО ГТ ОХ ЧО шиншили УМ 235 | 77771717 88 А ( ши: ж нн ши: с ПИЛИ КО шини шин ти ние: ни п ПО ГТ ОН С: ХОЛ ши: пня ши спини
ЇВ шини шишшн шшшшии 22 | 11111111111111111111111711111111111172в' шик: шишш пиши шили ни инші 245 | 77717718 А ши: ж жи шишишн ги шили зн ин 11248 | 77771717171717171717171717117111111111111л100 ДА 1249 | 777717171717171717171717171171Ї111117171717117186 А ( 250 ЇЇ 1111111111111111111111111711111111111180111117 АС 21 11111111 3в' ши жжншнннншнн ж шишнсишшшшш 253 | 77777711 Ї1111111111188 А ( 7254 | 777777717171717171777777111711111111111180 А ( 255. | 77 77777717 96 А ( 256 ЇЇ 11111111111111111111111171Ї111111111171871 ДА 25711119 АС 1258. | 77771711... 1000 А БР Ж ( ниж ших пи ко нини ши ПИ: ТК НЯ СУ нн ЗК ПНЯ М: ХО нн ж ши Пи и КУПИ 2263 | 77771717 880 А Ж -«- 17264 | 77777717171717171717171717171111117111111111111550 В 12685 | 777 | 1000 ДА ние: п ПО ТТ Я НЯ ПУ 267 11111111111111111111111117111111111118980 А 4 Ф ( 17268 | 77777171 760 ВВ 28977771 Ї11111111111800 А ССС 20117111 82011 в нн ши тА пиши ГП 272 | 11111111111111111111111117111111111л00о С ДА 213 | 17777717171717171111111111111117111111111л00о С ДА нин ши пе ГТ Я о МО 215 | 7771771... 1000 А «( нин пи ХП ЕС: ХО 27711111 880111 АС 10218 | 77777717 8980 А Б ж нин ших у пи і: ПИ нет п ПОСТ: ПНЯ НС: ТОН ниникслниш пи ТА: ПИ КС: ХО 282 | 11777171717171717171111111111111171111111111л1000 ДА шини: хни СУни 2284 | 17777771111111111111111711111111111718678 АС 2285 | ....7777171717171717171711171Ї11111111л1000 ДА ССС ние: ПИ ПОН ТТ Я ОН ПЗУ 287 Ї11111111111111111111111171111111111спве с ние :: ШИМИ ПИ ПОН ГТ Я о ПУ ние: ни п ПЕ ГТ Я ох ЧО 280 777717171717171717171717171111111171711111111199350 А Ф ( шини нин Супи 232 | 17771171111111111111111117111111111111580 в ших нн ших пи і: ХО 2294 | 7777777171717171717111111111171111111111117140 с 2985 | 77771717... 860 А ( 2296 | 77777171 490 В 297 | 11111111... 850... А ( нин шнек пи К: ХО ши шннннннНннн ши : П ІУ: ПО 800. Ї 11111117 8980 А ( 81 1111111111111111111111111171111111111л00о1С ДА 802 | 77777171 1000 А ( пи т: НИ ПОНЯ ПОН ТТ Ж ОН ПИ ЧОН 1804 | ....7771717171717111711111111111л000 ДА ССС 805. | 7777777... 71000 А ( 806 ЇЇ 77771717 1111111111л1000 ДАССССССС 807 1. 000 А 808 ЇЇ 77777171 111111111л1000 ДА ССС 809 ЇЇ 77777711 Ї11111111л1000 ДА ФГ ( пит ПНЯ ПОН ТТ КОНЯ ПИ УООЯ 81 Г111111111111111117111111111лобю1СДАССССС 8912 1111111111111111111111111711111111111ло0о1С ДА ни НИ Я ПО ГТ Я о ПУ низи п ПО ГТ Я ох ЧО ни п ПО ГТ Я о ПУ пит: ПНЯ ПОН ТТ КОНЯ ПИ ЧО 8971 111111111111111111111117111111111ло0ю1С ДАССССС ни п Я ПОН ГТ Я о ПУ ни пиши Я ПО ГТ Я о ПУ нини п ПН ГТ Я ох ЧО ннклжни ши НЕ ГТ Я ох ЧО 0822 | ..7777717171717171717171717171711111171111111111л000 ДА 0823 | 77777171 111111111л000 ДА 10824 | 777777717171717171717171111111117111111171711пва11111спяї11111 0825. | .......7774,їШ | ...7.Ю7Ю7И7880...... А ( 0826 | 7777717171717171717171717171717111111117111111111111л1000 С ДА нн ллиннш ши ти им УМ 708288 | ..777717171717171717171717171717171171Ї111117171711718980 А г ( 7829 | ..7777171717171717171717171171Ї11111717171171880 А г ( 880. 171 680 8 Щ Д-« ни: НИ Я ПОЛ: ТК ПОН ПУ 70882 | 77771717... 1000 А ( 2883 11111111 8950 А ( 77884 | 77771711 1000 А ( 72885. ЇЇ ..ЮюЮюЮюЮюЮюКьж880. А -( 72836 ЇЇ 11111111 780 ВвВ'іЇЩщЩщ г '- 2837 | 11111111 пас пяї11 72888 ЇЇ 11111111 720ВвВ'ЇЩщЩщ ( 72889 11111111. 8980 А ( ни лиш Я ПО ТТ Я Я ПУ нин ши сх им ГУМИ 842 | 117771111111111111111111171111111111117980 В нини: Ин п ПОТ: ПОН М: ТОН 77844 | 777777171717171717171717171717171711171111111111ло000 ДА 845 | ....777їЇ. 7... 000 ДА ССС ние: ПИ ПОН ТТ Я о ПСО
84 Ї11111111111111111111111111711111111111ло0оС ДА 77848 | 77777171717171717171717171717171717117111111111111890 А ( 849 | 77777717 1111111111л1000 ДА 850. ЇЇ 856 8 г ю РЗ ( ни ТИ ПНЯ ПОН ТТ Я ОН ПУ 85621111 1111111111л000 ДА 855 |... 71000 А «( 778564 | 11111111 80 В 855... Ї...........777777.Ї1..ЮюЮюЮюЮЙБКх860 А ( 856 11111111 1000 А Р жЬ( 85711111 820 ВвВ'ЇЩщЩщ 4 ДФЩ « 7858 |... 71000 А ( 859 ЇЇ 11111111... 1000 А М ( п СТИ ПОНЯ ПОЛОН ПОН НС: ВО п СТ НИ НЯ ПОЛОН: Ж ПОН ПАХ ЧОН нн и п ПО ГТ Я Я ПУ 2863 ЇЇ 11111171 8980 А ( 77864 | 77777171. 8980 А ( 778656 | 77777171 1111111л1000 ДА 4 Ф ( 77866 | ...777771717171717171717171717117111111111111000 ДА ССС 28671111 840 А ССС 77868 | 77777111 580... ВС ние :: ВИМИ ПИ ПОЛК ПОН ПУ 870. 77777711 890 А ( ние і и Я ПО ТТ Я НЯ ПСО 872 | 77777777... ...юЮюЮюЮю 380 8 юЩ ( 28753 | 77777777171717171111111111117111111111111890 А ( 17874. | 777717171171111111л000 А 08755. | 77 | 8950 2 2 Ю ЮЦ(ББІА Ж ( 10876. 77717177 1000 А ( 87711111 89011 ДА пише: ни п ПО Ж: ПОН С: ТОН 0879 | 77717177... 1000 А ( 88011111 11111111111800 в п ТИ ПОЯ ПОН ТТ Я ОН ПИ ЧО 882 Ї111111111111111111111111171111111111118980 А щ 88311111 111111111118980 А г 7884 11111111 480ВвВ'іЇїЇГг ни: ПИ ПОТ МОЛ СХ: МОЯ пи СИ ПНЯ ПОЛО: ТАТ ПОН ПС У 28871110 в 72888 11111111 1000 А ( ни: ШИМИ ПИ ПО: ТК ОН ПСО 88011111 11111111111860 в ни и Я ПО: ТК ОН ПСО 88211111 Ї11111111111850.... А ( 89831111 Ї111111111171890 А г ( нини: з п ПО ГТ Я ох ПУ 28985. ЇЇ ...юЮюЮюрюрюр 1000 А ( 28961111 111111111171890 А г « 2887 11111130 с Щщ 728988 ЇЇ 11111111 Ї111111111118980 А М ( 2889 11117171 Ї11111111111000 ДА ССС 400. 77777717171717171717171711111111711711111111л000 ДА 41 111111111111111111111111171111111111ло0о11С ДА 402 | 77777717 890 А ( пи СЕ ВИ ПОЯ ПОН ТТ КОНЯ ПИ УООЯ ни ЗИ Я ПОН ТТ Я о ПСО
405 ГГ 111111199011111С ФА пи то: В Я ПОТ ПОН ПСО 2407 Г1111111111111111111111117111111111119201111С ДА 4081 Г11111111111111111111111111111111159011111 в 409 Г77111111111111111111111117111111111111899011111С ФА них и Я ПО о МОДНО
Я 11111195 в1 нини нининшшшншишии тили тп (п.д. - не визначали).
Цитотоксичність
Цитотоксичність досліджуваних сполук визначали на неінфікованих клітинах Нер2 у паралелі з противірусною активністю з використанням реагенту на життєздатність клітин таким же чином, як описано вище для інших типі клітин (Сійіаг еї аї., Апійпісгоб Адепі5 Спетоїпег. 2008, 52(2):655-65.). Для вимірювання цитотоксичності сполук використовували такий же протокол як і для визначення противірусної активності за виключенням того, що клітини не були інфіковані КОМ. Замість цього свіже середовище (100 мкл на лунку) без вірусу додавали у досліджувані планшети з клітинами та сполуками. Потім клітини інкубували протягом 4 днів з наступним тестом на життєздатність клітин з використанням реагенту СейПТйег сСіо та зчитуванням люмінесценції. Необроблені клітини та клітини, оброблені 50 мкг/мл піроміцину (бЗідта, 5. Гоці5, МО), використовували як контроль 100 95 та 095 життєздатності клітин, відповідно. Відсоток життєздатних клітин розраховували для кожної концентрації досліджуваної сполуки по відношенню до 0 95 та 100 95 контролів та значення ССз5о визначали за допомогою нелінійної регресії як концентрацію сполуки, що знижує життєздатність клітин на 50 95.
Для тестування цитотоксичності сполук на клітинах Нер2 з використанням 384-лункового формату сполуки розводили ДМСО з використанням 10 серійних 3-х разових розведень з використанням автоматики у 4 сусідніх повторах кожну. Вісім сполук тестували на одному планшеті з розведеннями. Потім 0,4 мкл розведених сполук переносили з використанням
Віотек у 384-лункові планшети (Мипс 142761 або 164730 м//Лій 264616), що містять 20 мкл середовища (Медіасесі Іпс. МЕМ, що містить глютамін, 10 906 ЕВ5 та Реп/5ігер). Як 100 95 та 0 95 контролі цитотоксичності використовували 50 мкг/мл піроміцину та ДМСО, відповідно.
Клітини Нераг (1,0 х 105 клітин на мл) додавали у кожен планшет із сполуками у кількості 20 мкл на лунку з одержанням концентрації 2000 клітин на лунку та кінцевим об'ємом 40 мкл на лунку. Звичайно клітини вирощували у колбі попередньо розведеними 1,0 х 105 клітин на мл у надлишку по відношенню до кількості планшетів та додавали 20 мкл на лунку у кожен досліджуваний планшет з використанням дозатору чЧРіІом/. Потім планшети інкубували впродовж 4 днів при 37 "С та 595 СО». Після інкубування планшети урівноважували при кімнатній температурі у біобезпечній витяжній шафі впродовж 1,5 години та 40 мкл реагенту СеїЇ-Тіег Со
Зо (Рготеда) для перевірки життєздатності додавали в кожну лунку з використанням иРіом/. Після 10-20-ти хвилинного інкубування планшети зчитували з використанням Епмізіоп або Місіог
Гитіпезсепсе зчитувача планшетів (РегКіп-Еітег). Отримані дані були завантажені та проаналізовані на порталі Біоінформатики (Ріреїпе Ріюю у тесті на цитотоксичність з використанням протоколів 8-ріаїе ССво-Нераг або 8-ріаїе ССво-Нераг Епмівіоп.
Всі публікації, патенти, патентні документи, процитовані вище, включені у даний опис шляхом посилання, як якби кожен з них індивідуально був би включений у даний опис шляхом посилання.
Даний винахід описано з посиланнями на різні конкретні та переважні втілення та методики.
Однак спеціалісту у даній галузі техніки зрозуміло, що можуть бути здійснені різні зміни та модифікації, які не виходять за межі суті та обсягу даного винаходу.

Claims (57)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули І або Формули ІІ: в' в З А АН мову 3 А, Н кону ХК М Тв АХ М тва 2 2 х о еЕ х о е Аг Аг Формула | Формула ІІ або її фармацевтично прийнятна сіль, де: А являє собою -(С(В")2)и-, причому будь-який з С(К")2 у зазначеному -(С(В")2)и- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, МН або МКа; п дорівнює 3, 4, 5 або 6; кожен р дорівнює 1 або 2; Аг являє собою С2-Сгогетероциклільну групу або Св-Сгоарильну групу, причому зазначена Се2- Сгогетероциклільна група або Се-Сгоарильна група необов'язково заміщена за допомогою від 1 до 5 Б. Х являє собою -С(В/3)(В8)-, -Щ(СНегВ)- або Х відсутній; У являє собою М або СВ; кожен з БЕ", В2, ВЗ, Вл, В», Вб, В" або ВЗ незалежно являє собою Н, оксо, ОБ", МА" В", МА"С(О)А", МА"ЧС(О)ЮВ", МА"С(О)МА"ВА:, Ма, СМ, МО», ЗА", 5(О)рНе, МА" Б(О)рАе, - Ф(-0)8", -С(-0)О8", -С(-О)МА "В, -(-0)58", -(О)Б(ОВ 7), -«БОгМА ВИ, -«МА "(ОБОВ - МА"БОРБМА" В, МА"С(-МА" МА В, галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Са- Св)карбоциклілалкіл; два ЕК" на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільне кільце, де один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, -МН- або -МАУ-; чотири Б" на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати необов'язково заміщене Сварильне кільце; два БВ" на одному атомі вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути Ко) необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, -МН- або -МАУ-; два Ке на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, -МН- або -МА8-; будь-який КУ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, коли взятий разом з КЗ, може утворювати зв'язок або групу -(С(В»)г)т-, де т дорівнює 1 або 2; будь-який Б5, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, коли взятий разом з В-, може утворювати зв'язок; кожен з 2 незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (Сі-Св)галоалкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Са- Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С1-Св)угалоалкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2- Св)алкініл у Ба необов'язково заміщений за допомогою одного або більше ОН, МНе, СОН, Сг- Сгогетероциклілу, та при цьому будь-який арил(С1-Св)алкіл, Све-Сгоарил, Сг-Сгогетероцикліл, (Сз- С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у Ка необов'язково заміщений за допомогою одного або більше ОН, МН», СОН, С2-Сгогетероциклілу або (С1-Св)алкілу; кожен з В" або К'? незалежно являє собою Н, (С1і-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Све-Сгоарил, Сг-Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С«-Св)карбоциклілалкіл, - Ф(-0)на, -Б(О)рВе або арил(С:-Св)алкіл; або КК" та ЕК", разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, - З(О)р-, -МН-, -МА2- або -С(0)-; А" являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; В" являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, МАК" В", МА"С(О)В", МА"'С(О)ОЮВ", МА"С(О)МА" В", МА" Б(О)рНег, -«МА" (ОБОВ) або МА" 5БОрБМА В; та причому кожен (С:-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:і-Св)алкіл, Се-Сгоарил, Сг- Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у кожному з К", В, ВУ, ВУ, В», В8, ВА", ВВ, А" або Кг незалежно необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ, Ма, М(Н2г)2, МНАг, 5Н, Аа, 5(О)рНе, Опа, (С- Св)алкілу, (С1-Св)галоалкілу, -(0)На, -ОФ(О)Н, -С(-0)0Н82, -«Б(-О)ОН, -С(-О)М(В2г)», -«С(-О)МНН, - С(-СО)МН:, МНе(О)рНе, МмАаБ(О)рНе, МНО(О)Ве, МАаС(О)На, МНО()вВа, МмАеаС(О)юна, Ммвас(ОМнНАг, МмАаС(О)М(Нга)», МАагС(О)МН:, МНОС(О)МНАг, МНе(М(Вг)», МНОС(ОМН», -МН, -МОН, -МОвВа, МАзБ(О)рБМНАг, МАзБ(О)рМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНе(ОрМНАг, МНе(О РМ)», МНО(О МН», -0ОС(-О0)Н2г, -ООР(ОХОН)» або па.
2. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку Формули І.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що кожен КЗ являє собою Н.
4. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку Формули МІ або сполуку Формули МІП: в" в! дн М Кк; дн М В' ло - - і МУ вв і МУ ве А, в А, во х (в) х (в) Аг Аг Формула МІ Формула МІ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 4, яка являє собою сполуку Формули МІ.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, у якій 2? являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що К" являє собою Н, галоген або (С1-Св)алкіл.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що п дорівнює З або 4.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що кожен К" незалежно являє собою Н або необов'язково заміщений (С.1-Св)алкіл, або чотири К" на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати Сварильне кільце, необов'язково заміщене.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, у якій А являє собою -(СіНг)з-, -«(СНг)а-, -«СН2г-0О-СНе-, -СНе- СсНн(СНз)-СНе-, -СН--СН(СЕз)-СНе-, -«СН»-СнНе-СН(СНз)- або наступну структуру: Зо І лам,
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, у якій А являє собою -(СіН?г)з-.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, у якій Х являє собою -СВ'ЯМА"С(О)О8)-, -«СВ'ЯМА В 2)-, -СВ'З(МА "5(О)рНЗг)- або Х відсутній.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, у якій Х відсутній.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, у якій Е! являє собою Н, ОК", МА" В", СМ, (С1-Св)алкіл, Св- Сгоарил, Сг-Сгогетероцикліл або (Сз-С7)циклоалкіл, причому будь-який (С1і-Св)алкіл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл або (Сз-С7)циклоалкіл у К' необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галогену, гідрокси, МН», СМ, Мз, М(На)», МНАег, 5Н, Аа, 5(О)ра, Овна, (С1-Св)алкілу, (С1-Св)галоалкілу, -С(О)Не, -С(О)Н, -С(-0)0ОНе, -С(-О)ОН, -С(-О)М(В2)», - Фб(-О)МНА:г, -С(-0)МН:, МНе(О)рНе, МАеБ(О)рАНе, МНО(О)Ве, МАеб(о)Не, МнНе(оювае, МмяС(О)ОВг, МмАаесб(ОМНА:г, МмАгС(О)М(Нг)», МАС(О)МН:, МНе(ОМНА:г, МНесмНаг)», МНе(омМн», -МН, -МОН, -МОВг, МмегБ(ОрМНА:г, МАаБ(ОрМ(Нг)», МА(О)рМНг, МНО(О)рМНа, МНО(ОрМ(Нг)2, МНО(О)рМН», -0ОС(-О)Нг, -ОР(ОХОН)» або КУ.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, у якій К' являє собою Н або С2-Сгогетероцикліл, причому будь-який С2-Сгогетероцикліл у К' необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галоген, гідрокси, МН, СМ, Ма, М(Н2г)2, МНАг, 5Н, Аг, 5(О)рНе, Он, (С- Св)алкіл, (С1-Св)галоалкілу, -С(0)Наг, -С(О)Н, -С(-0)0Нае, -С(-О)ОН, -С(-О)М(Вег)», -С(-О)МННУ, - Фб(-О)МН:, МНе(О)рАНе, МАгБ(О)рАНе, МНе(О)ВНае, МмАеб(О)не, МНе(оВе, МАО), Ммвас(оМНнАг, МмАгС(О)М(Нг)», МАгС(О)МН:, МНОС(О)МНАг, МНе()М(Вг)», МНеС(ОМН», -МН, -МОнН, -МОвВг, МАзБ(О)рБМНАг, МАзБ(О)рМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНе(ОрМНАг, МНе(ОрМ(Вг)», МНО(О МН», -0ОС(-О0)Н2г, -ООР(ОХОН)» або па.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, у якій К' вибраний з таких як: Н н он Ме МнМе МіМе З с ! М М ЯМ меш м (Фін! он є) о ах - ) о ( у С ) М М з М з М з М 7 | І лім Ку лім Мо" лм те лм Е Х Е М-- ОН ак 0) 7 С С і М з М , з (С ) з , ли лі, (Ф); но д М 5 нн Ї у НМ Ї Х С 3 М, ? М з Ай з У з ) , М з лу пли 1;, м МН» Н Н Н пред М. М н ' ен 3 Ос , М з лм з М " М ! М ! Нм ш, нот Н о ономношиольни шшшн М з
М. і Нщ м,
Е - Х 05,0 Оу ут Си 1 М з С ) М ' м, м, пло лаг ду М ля ме НО, Мне В ДН З і | м М м, (в) Я п! Е БИ; Ч о
М.Н С Ф ( Е он й З С ) ' м й С М М Ди | , Л ' ' Ал ; м т чл іх Нн Ме сошник (С або лвивиенне.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, у якій К' являє собою Н або со М ля
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, у якій Аг являє собою Св-Сгоарильну групу, причому зазначена Све-Сгосарильна група необов'язково заміщена за допомогою від 1 до 5 Кб.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, у якій Аг являє собою феніл, необов'язково заміщений за допомогою від 1 до 5 Р.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, у якій кожен з КУ незалежно вибраний з наступних: ОК", МА"В, МА"ЧС(О)В", МА' СВ", СМ, МАСе(О)рНе, -б(-0)МА"В, -МА"БОрБМА" В, галоген, (С:і-Св)алкіл, (С2-Св)алкініл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл та (Сз-С7)циклоалкіл, причому будь-який (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкініл, Се-Сгоарил, Сг2г-Сгогетероцикліл та (Сз- С7)циклоалкіл у КУ необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галогену, гідрокси, МН, СМ, Ма, М(Не)», МНАг, 5Н, Не, 5(О)рНе, ОНе, (С1-Св)алкілу, (Сі- Св)галоалкілу, -С(0)Нга, -С(О)Н, -С(-0)0На, -С(-О)ОН, -С(-О)М(В8г)2, -С(-О)МНАаг, -С(-О)МН», МНО(О)врНа, МАгБ(О)рНа, МНО(О)На, МАаС(О)На, МнНе()ОвВа, Ммеаб(о)вВе, МАгС(ОМНна, Ммвас(ОоМм(Нг)», МВаесС(ОМН:, МНеС(ОМНАг, МНО(ОМ(Нг)», МНС(ОМН:, -МН, -МОН, -МОНа, МмАгБ(О)РБМНАг, МАгБ(О)рМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНе(ОрМНАг, МНе(ОрМ(Нг)г, МНО(О)рМН», - ОС(-О0)Наг, -ОР(ІФОХОН)» або Ма.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, у якій кожен з КУ незалежно вибраний з наступних: МА"(О)рАа, МА" С(О)ЮВ", МА" О(О)В, (С1-Св)алкіл та галоген.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, у якій Аг являє собою:
/» ух пу роя « У м « як (З Ме) МН» МН Зло, ) су -7О / Ге) у , , Со з ил, пл, удя ла, о, о. Мч 4 ; М 9, Е (в) Ге) уд уд лм, роя / уд МН Е МН є) М р з 8-- , 24 , З з , і: 7 М Ь / "о Е бо ря уч лу зу Н Н МН М МА о Е М В о Во /-9
ОО . | (" ; ; о лох, п, у з, , ох " МН о7 х з о7вгто ле пл, ча пл, Н -О у он -- , /8 ' -3-, Ге) о з о о 5 ГФ) о пад, -5- Сх СІ МН М уко о лм, / / пл, ху Е МН сі МН Е МН 85- й рей лк ФЬ Е бо , бо в бо" т ладу ПА пд
9.» Ша п пр т /» З Ф Н у Н М НОМ МН СІ М у- НД 4" з о Ку , з Ге! е) Н Мн Н 5 )-о з /-о з 52 з 5 й - то 7-5 о о пад, СІ пад, ладу лдд, МН МН сі с ; Ми о ще /т9 Н /то рн " Х / 7 (Ф) 1 СІ СІ у, лу Е 7 Е ле уд МНЗО»СНз | , , В СІ ' СІ ря 7 що ль во
(5. , (Се , МНЗО»СНУЗ або МНВОСН» СІ Е ко с К М по... оз о), ще ех " Ше; , ФО. то 99,50. 8, сна | ; як тк і в й
Ок. 6. о. о. г о, я ях щі ще 5 9 ов. Оо-9.
що пл й її б В 8 ово. ее З | пр. . й -о | ОО. де. де
0.0 к | й Г пк
0-.-9.09. 8 06 о. со хх поли оно, ще й іх ій са З ' а, в.
З. пе окт Щ -В. Ї як б о -й з с я я пе ях пк О ; в, ; 0... ! Абу як "х як їз ЩО «ДО «Оу
Фо р о о р.в з. о фо
-О. ло.
Ов. од.
бод я. лих 9 дл ре ОчЧко, А а о но: ес лою во Я. о ой 5. в за М о о о
5. АЖ лм о я 9, | бе '
сі ; «З М Ого до я То, | МН» ду В оф ше м З -Д де «Я | , а ; о Т б су
59. о. В Ї Д Х В я бе. я то су | о, ІН В Х
Х К
| с СЕз а 2 ОТ су и М ; М ! СІ ' ; Н АХ АХ і р з М , М ' , ли "и лм ляли ДМ З Й г й Су і М о 2 , М Е з з ! Фін з ОМе о пл, М Б / М 4 М шт ; /Й з и з СМ чллл ли й «ллло КІ М. ОМе см в й 7 або шо , он -М , , НМ сі
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, у якій Аг являє собою: да Кз лах «(чно а (м або а м 5 х .
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, у якій ВЗ являє собою Н, МАЕ"'В"2, МА С(-МА МА В, галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкініл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл або (Сз-С7)циклоалкіл, причому будь-який (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкініл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл або (Сз- С7)циклоалкіл у 8 необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галогену, гідрокси, МН, СМ, Ма, М(Не)», МНАг, 5Н, На, 5(О)рНе, Онае, (С1-Св)алкілу, (Сі- Св)галоалкілу, -С(О0)На, -С(О)Н, -С(-0)0На, -С(-О0)ОН, -С(-О)М(В2)2, -С(-О)МННаг, -С(-О)МН», МНО(О)рНе, МмАаБ(О)рНа, МНОе(О)Не, Ммнесб(О)не, МнНе(юВе, мнесб(О)вВе, мМнес(О)МНна, МмАаС(О)М(ВНг)2, МАаС(О)МН:, МНеТ(ОМНАг, МНес(с)мМ(Нг)г, МНО(О)МН:, -МН, -МОН, -МОНа,
МмАаБ(О)рБМНАг, МАаБ(О)рМ(На)», МАаБ(О)рМН:, МНе(О)рМНАг, МНОе(О)рМ(Нг)», МНе(О МН», - ОС(-О0)Наг, -ОР(ІФОХОН)» або Ма.
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, у якій БЕЗ являє собою С2-Сгогетероцикліл, причому Сг- Сгогетероцикліл необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галогену, гідрокси, МН, СМ, Ма, М(Не)», МНАг, 5Н, Не, 5(О)рНе, ОНе, (С1-Св)алкілу, (Сі- Св)галоалкілу, -С(0)На, -С(О)Н, -С(-0)0Н2, -Ф(-О)ОН, -С(-ОМ(В82)2, -С(-О)МНАег, -С(-О)МН»5, МНО(О)вАе, МАгБ(О)рНе, МНОе()Вае, МАгб(О)Не, МнНе()ОвВе, МмАеб(о)вВе, МАгС(ОМНнае, МмвасС(ОМ(В8г)», МВеС(ОМНг, МНеС(ОМНАг, МНО(ОМ(Нг)», МНС(ОМН:, -МН, -МОН, -МОНае, МмАаБ(О)рБМНАг, МАаБ(О)рМ(На)», МАаБ(О)рМН:, МНе(О)рМНАг, МНОе(О)рМ(Нг)», МНе(О МН», - Об(-0)На, - ОР(ІОХОН)» або Ка.
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, у якій КЕ? являє собою піролідиніл або азетидиніл, причому піролідиніл або азетидиніл необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з таких як: гідрокси, МН», СМ або -ОР(ОХОН)».
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, у якій КУ являє собою: х А ян я СНІ 5 б яко ! ' в, Е ' он он, х є М го М Ей що ІЙ, ї я МН; , , Сі М-Н й , ' 7 Он
ХУ. он, ММ М МН Н Н як за 2 М АН А й М гм б о М Х М Мне І з з он з - що Н в) В "Мне (в) МН» - Ед ї МН М би бутон Кун | балу 2 | о, Й | 5 ! М М
Х е.
М о Я й. о н я в) М М М х І дач шо ОХ ме, Мне ! - - у Х | іч Х Ме Х Х М о он й «ОН суулва К і С утея Я Мз ' он , ! З Мн» Ех он М3 ' М " як Сутоя ую у- МНь Мн МН я о х Є я.
М і: і: М оч це С БЕ бно он не : М "М М щі шк У /й М , М ; Що а ; р , у й М «5 ! мно Мн» 2-7 МН со Км -М у ща; поши ко 1 ск 7 Мт ям са що. мно ад і шок а тм ша М ; СХ оон СХ м ; 5 , М я они они ин МН» ! он" ' в , он нн Ди а М й Вчи а , в, ' МН, 2 н | он Ф Н К б о рулет х й пту-он о- ОН и або и "он | Мн. ' ц мно
28. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, у якій КУ являє собою: й хни я як он МН» | - Мне 5 ,
як С бул я о й або о-рон 7 з із іх М он М М
29. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з таких як: о) со : ДО: МН Мом ОВ ) (в) ' о зв а ло я МНеО»СН» | К- | МН» | оо о г) (о) М- - о - О пн о) н нави о Н МН, МН Он МН )/-о )- МН В в) | в) | х «ЕЕ во (в) (о) о М- - М- - - Мі я о Нн Ге) Нн о Н в) МН Е МН / г у ,; о , во в) в) ів) в) - ц М. й - - я-О - М М М М М М М М щ Н о Н т Н щ Н / М МН Ми МО /- д- д- - дм о оо оо о 90,
(Ф) (в) (в) Н (в) Н м - М Н Го) Е МН Р М, то о МНБО»СН» з о з з о о о в) М- М. М- й ж і М -ш М М М М М о Н є) Н в) в- ут Е МН дока ато 50оСН» ох о й Ге, й о о 7, М. ве у, М- М. М М М /4 | ач ве ації ве С и о о Н Ге) Н Ге) н Е мно в- у мя Е- у о о ох ох НМ м о /й М ЯМ М с С о) о) М М Он МН оо он 5ОСНІ о 9 о
М. Е Ж о ЕЕ С м м -ї 2 тео о ра В ой Н о Е М 073 Того де о) | /7о | ОТ о . о о М- чи М- ок ок Оосх М яв М яв М яв о Н о Н о Н . ; Мого / і дае / і Мого о о о о ? М М 7 | -- М - М М М / ль в о Н о о й Мн МН о р: :Д ЗД
М. М. М- -х ех оау мо ЯМ Мои МОм о о г) 7 о 7 м М. ЧИ очах ох со М ях М ак М яв о о о Оу Оу о Зм з з з М- М. М. М - М М - М М М - М М Ге) (в) ші Ге) ОН Мн о сі Мн о сі Мн о Б оту о Оу
З
М
М. М. М. сне пев о Ого -- ро ш- ро -- р; М МОМ М ММ М ММ о 1 о І | о сі Мн о сі Мн о сі Мн о о о о Н С
М
М. М. о соннОа нави авт ав авт о (| о сі Мн о сі Мн о Оу о
М. М. Мом ха Мом о Е о ОН сі МН о сі МН 87 й ох о У Н С М й М. ав авт ша авт малі лі он он сі Мн о сі Мн о о о
М. . нави чат нав авт о о сі МН он МН М о сі Мн о в ох ох
С М 5-2 оз Рани о ТА, о о ну Мне он чно сі Мн о о ог х он 73 о М М 0-2 Сон тт шле М ММ М М х3 бу о Фін! Н СІ ке; СІ Мо од о он ій щ М Вл М М хм Мо чу о о Н Н он сі М со сі Мо ОХ о х Х М о он о сі Мо сі мно ох удо;
со Фо М М
М. М- до с-2 ОСС -- рах - ря М М М М М - М є) в) о МН МН «(р о о 5 о , , , Го , се з;
М. -ї- ря М о М М д-- М М -- М о) о СІ МН МН сі МН о 55 /-о (в) з / "о з з С С М М Д-м чєеєх Лем -х М м о ш о МНь сі мно сі МН о Зх ЗХ / 7о /"7о С С М М
М. М- Оо--5 Оо- ув ТО - о) ще о СІ МН о СІ МН о в в /7о /то
С С М М ох о шле шле М ак М М г о о Е Он СІ "що СІ "ро ,/то /7о о С С М ще о о сі мно сі мно (в) Х ох З М Ф Й-м чЩхх Лем й: м авь чат м авь авт о 2 о З сі мно сі МН в я удо) , /то , С М Мо ЯМ з м авь чат о он о МН СІ "що СІ "що / / то ,/то
С С3 М М М- М- М Те /Щ й: "нави авт Мом (Ф) 1 (Ф) вч Н Н Вг М, Вг М, -8- А-З- 7 п (Ф) о (в) о М М- М- со он -- то - й М М М М М М о Ох о Ох Н (ен! Н (ен! сі М Вг М -85- -8- (в) о (Ф) о Е Е Е Е с ся С С М М
М. М. ОО 0-2 -- т -ї- М М 3 М М 3 (в) ОН (Ф) Н Н СІ М, СІ М, -5- -5- ТІ 7 (в) о (в) о М- М. М- (в) Ге) (9) Н р Н Н сі М он Мі М -8- -8- -5- 7 7 7 (в) о (в) о |в) о о нН. ак й в)
М. ; М- М- Мом мом авта 3 (о; (в, Н (о Н Н Н М Мі сі М -8- -5- -5- "Й т т в) о (в) о (Ф) о М- М- еах у» "У о о н он н сі Мі сі Мі -5- -5- 7 7 (Ф) о (в) о
М. М. ех 0 о о о Н й Н сі Мі сі М он -85- -5- МІ "Й ої | ої М- М- Вний Ди М "т М М ХВ о он о ще н н 2 сі М сі М -85- -8- Ол ОІ о з о з М- М- М. о о о МН сі Мн Мн й ФО. ФО. ФО.
М ЗМ що І, М- М- М- Ге) є) о МН МН МН га У аз ОН С х С М М М т М - М М -й- М хм М М М о о о! Мн СІ МН, СІ МН гіч о, | зо у ту М М шаль ча Мо (Ф) 1 (Ф) ве ОН сі МН СІ МН -8- -85- са ат (Ф) о в) о С М шо р -- рий М М'СМ М М до ) щі о 75 сі МН Х сі МН 4 В- І о де! М- Мі -- рах с. ру --- р о М М М М М о о) Ру нн нк ів ів о- м о з о) з о о з о М- М- М- М -- М М -- М М - М о о о о 9) з о 9) з 6; з М- Мо рт с-ї са Мом як з У й СА-Х (в Е МН 7 гук , і ; о нм.
Лу о 8-0 Е во | / о мм Мем Мем» с 5- со-- --- М о М М -- М М й М (в, (в сх о» сх р: Ж В- В- М о о , ВгО о , о о , ге) МН о) М- М- М- о) о о о | ох | ох о се) М й М М - М М -- М (о се) є) о б; з сію о з о о з
С - М- п авта М ММ Ге о Н МН сі М І пІУЕТ -5-
ФО. ой Х Х М М
М. М. шт Ви М удака уд щі он о Мн Н Н ? сі М сі М -5- -5- ОТ ОТ 9) з о з щ Х о М М- -ї-- М д- М М М М ч3 Ге) (Ф) Н Н сі М, р он сі М,
М. М.
с. -С Мом Мом 3 о о н н ОН сі М сі М -5- -8- ОТ ОТ о з о з М- М. -- -ї-- М ММ М М 3 о о МН Н Н ? сі М он сі М -8З- -8- о о ! ї | й
-ї- -ї-- м М х3 М ММ" мн» Ге! (о) н Н н СІ М СІ М -5- -5- о ОТ о) з о з М- М- -- У -- ри м МУ мМ М "ти в) шо; о) Н Н СІ М сі М -8- -85- 7 І о) Лі | о" С С М М ДМ Ч Лем ЧЧхХ ав ат в авь пат о Сн о Я Н ? н сі М СІ М, -5- АЗ- а ТІ (в) о в) о ( ЛН М ло Мо ЯМ чу о М М хм Н о сі М о сі МН -8- -5- 7 І оо од Н М щу М лм з МН» ли Ше ш-- р А -- й М МОМ М М М о) Ки о Н Н сі М СІ М, -3- -8- ОТ ОТ ; з о з
М ЯМИ м АН М Я ху он е) о) н Н 2ОО7МН» Н сі М Н сі М -85- -5- ОТ ОТ о з о з МН М д- М м-н М д-- М М / 2 Ге) | Ге) Н Н сі М сі М -85- -8- 7 7 ої | ої "ав ат ав их о є) Х Нам М М, М, Н Н С су М М Лк Ше Лк чЧ«Х в авь пат шаль пат о А о А н н сі М сі М, -8- -- ТІ ТІ ол | ол () С
- р. М- у а СО, (Ф) - - сі М о / о МН» о , ;
в й Е М фі Лем 6 -- рих - ру М М М о Н Я сі М бе зо з ли М - ру Лк Ме М М М - ро : но й о МН» р МН» з є) з не Н Нм хі Су чу М М М
М. з и Сон М ява М ММ " шу М в) я о З 9) Н Н Н сі Мі сі М сі М за | з | з М: С С М М Лк Ше ДМ З6х ав ат ав ат о З о Я Н Н сі М сі М А-З- -8- ТІ І ої | ої --- -її- М МУ МУ, оМме М М з о о ОН Н ІН Н сі М 2 Вг М -83- А-8З- І І о у Я оо з
-ї- з-»0 У М ких Ге) Н ї Н о М Мне СІ М )- -5- ОТ 9) з о з -- р - - М ММ о н М ММ о о ОХ М о ще Ж мн, Н о) Н ге) сі М сі М -5- -5- ТІ "7 оті | ої Ух с ; М Л-м - Дем ж "ав авт ав ант о) я о) вч н Н сі М сі М -5- -83- о ОЇ о, з о з Ф С М М - - - - д- - М МТМ М ММ М ММ о с (в б; о ш МН с- . сі МН о сі Мн о 2 Мч р З ОТ ох | ох | в) С М Лем ЧЧХ м Зх ав ат ав ат мон о ше в) о Н МН» сі М сі МН Х -8- -8- ОТ ОТ о ; о ;
М- МО дов о ря о і утон М ММ ; о он с-й ум ХХ чн. Х сі МН М Олі /8- М о оо "М є АОон М М в 8, : це СІ МН Ку ХА Х сі МН М ой 78- М о оо Дем чшИ6єХ М- ан М о рух сі М М Г чо з сі МН он о -8- і зд М та ан М но бу с МН ї ХАЙ 2 сі МН он Оп -8- їй ої "М т-ах рих в й Оу сі МН Мз Ї чн. сі МН М Ол -8- (Ф) о7ї М-м М- М М М он я М щі Су "ж ХК угон сі М МН» І на СІ МН МН2 о -8- о) ої о
М. М. шт шт М М см -М М М ДИ о МН сі Мн МН» сі Мн -8- -85- ОТ ОТ о з 9) з -- р -- ря М акт М "Мат о В, о Я МН СМ МН -3- -8- 7 7 о, | ої шт Ви о / о мно Мн МН» МН -85- -8- ТІ І (в) о (Ф) о С М М- М- дев о Дн ли М М ДИ М М 3 о ще о ном Мн НОМ Мн -85- -З- сті ТІ (Ф) о (в) о С М п шли М М ч3 М "акт о о мн сі МН Х -85- -8- От ОТ о ; о ;
М. М- ло шт М М М М М М Он о о Е сі МН Р сі МН он -8- -5- ЯТІ а ої | ої аль ат в авь авт о о СІ МН он сі МН М М о 07 у о з о з М Мои в авь авт о о сі МН сі Мн МН -8- -5- "Й І (Ф) о (Ф) о ли шт У М М М М М М о о сі МН МНо сі МН -8- -5- ОТ о 9) з 9) з шт М М М М щ- М М о о с сі МН сі Мн.
М за | оту ав ана в авь чат о о сі МН сі Мн -5- -5- о ОТ о , о ; ав пат м авь авт о о сі МН 5-Х сі Мн ж о о - о з о з БО шаль ана Мо Зм о о сі Мн сі Мн МН -8- -8- ОТ ОТ о з о з
М. М. т и Н є) о ЗМ о о сі МН сі МН -8- -5- о Ол 9) з о; з М- М. ав авт "ав авт Ге) МН» о) У сі Мн сі Мн -5- -5- ат ТІ (Ф) о (в) о М- М. --п пт М ММ М ММ о о МН» сі МН сі МН он -5- -8- ТІ І о" | ої
М. /й -- й - ро М М М М о М фі о он сі МН Мне СІ Мн 4 а оо з з Мем хх дев хін - й /й ; о в Ге) с МН Мне ОН )-о МН У уто ЗБ
Ви шле о Мнь й Я МН сі МН МН» Те Те з ор С М М- М. ззашжов'онщодо Ка шаль ан МОМ М М М о Я о о он сі МН мн. сі чі о Й 14 /- 95 | оо о з т М М 3 ав авт о о с МН с МН що -3-- 2 І І от | ої, НО Мз НО М лк М ли ше шаль ат ав ат о З о Я! сі мн сі МН -8- -5- ОТ ОТ о з 9) з зво
НО МН, НО Мн Мем ли ше шавь ат ав ант о 2 о З сі Мн сі Мн -5- -85- о ОТ о з 9) з аль ет в авь пат о о сі МН Мн» сі Мн МН» А-8- -5- ОЇ Ос 9) з о з в) Мо зутмн, С С М М ли М ли ше "ав тат шаль ан о З о а сі Мн сі Мн -85- -5- І ТІ (Ф) о (в) о
С
М. -ї- М М ми МОН М щщ М ІФ) Н Ге) сі Мн МН дУ- 85- / оо оо; ММ чшДДЗХ ММ Ч / /й МАМ с ш- р - ря // М М М М до - (е) Ф) М М в) о в) нМ- нк- гу па о а й
М- М- ш- ро / - р; о М М о) Ус і : о ; Пе) М
НМ. НЕО МВ Н до з н з з Мом А:м-зх / рн КО М - " о М о й ме О сон шк нене сі МНЗО»Ме С о Зщ М -ї-- М -- М М -- М М М мон СІ о Н о (о) Н Мн мн сі Мн у- Ге) 53-- со сі /- оо
М. / М те М ав авт дов КО; виь авт - о сн сі У МН» 2 о сі МН о Ї» у ЕзС о ЕзС, о --- р Ви пт М М М МН» М М М М о в) Ц о Ц Н Н сі Мн й М М -8- -8- -5- 7 О7І о Ше з о з о з
ЕзС о ЕзС. о М ММ / ММ ММ сх сова дов С-Х ---- шт М М м М МОм 3 с) о Н о Н Н М М, сі Мн -8- АЗ- -5- 7 7 ТІ о", | ої | ої не М Е С он М
- М. -- р. - - М М'СМ М ММ о 2 о А Н Н сі М сі М -8- -3- о ОТ о з 9) з го м. о
М. ц -- ром м Ми хм мом -щ- - (о) Ф) Н о / (Фі М, МН хи бе о | я М У Ф); о о о (е; уд ч о (Ф) Ном М А т М Нам М 2 т М 0
/ сі о о; но о о Нам М 2 с М Нам М дм с М в Оу Су о о Нам М.М - М пом М 2 -ш8- М сут М ще -к - М М М тм
М. о о о нан Ж й мо М сі ОО ГФ) М Х З хХ М їх о во, нан й М
МН». г-) , сі
М. су о; Нам М 2 - М пом М 2 -8-7 М /Й /Й 3 сі є о о й М г --7 М Нам М г -ш- М й в. й ? о еф М о еф м ло лУ-3 Е
3 ж. : - с) о нан М на М СК 2-Х Й ад, АХ 8 о о еф М нан м С С ХО ХУ КЕ
5. о о НМ ни М Й Е М (он чо о еф М о нами М СХ 5-Х сі о Бо, с) НьМ о еф М ? М 2 тш0т-Оя М й т М г СІ СІ З 02, о о ни м нан м СХ -
МН» з О99- / еф ІМ. М яв я Фі б (в) АМН ща Я зм г
М. оо оС орду НЬМ -ж / А си в
(Ф) С (Ф) б М Мах М, 2 с он Ї -- М (Ф) нан М Шрот В; Й х Хо Нам Е СІ си о, ош. 7 М 2 2-2 М ? М 2 ш- М Ху Ху сут
М
5. СІ - - Й / сі М
М. 0О нан З о 2 М А - М Хо но не о, ош. ? М 2 -ш8- М ? М дм Шшй- М СІ (Фі Ге) хХ т ош, о. г й ХУ М. ді | хх М.М Е Х о он ек ж й М 2 -ш-- М ? М ДА 2-4 М Ху Ху сут М п-/ сі М
М. о (в) Нам М г 8-7 М ХАІ о Е Е Е Е Е (Ф) (в) нано А р КВ інф) о о Х, Нам м 2 --7 М Нам М г й М МН» (о хм С ие м) в; г; ЗА Й нами дм до М М М / ХО ЧО, о- Я / (Ф) (Ф) нан Ж й еф я: о /б; Ф) о (Ф) (Ф) Нам М 2 -- М Нам М гм -шШ-7 М но сок о Нм й о Ве о пеня ее. ше хх мк і Ми Я во в) в) - - Ху сх М-к С /, 1 с В; ек ном Ху зи МоК Е як ще Дх Л Е уо у сх як ном Ху Же м-д сі Ко) сі хі нан о нан о з М 2 87 М ? М дм шШ7 М Хм сх мк Зв
Е о- г б Е т пом М 2 с М пом М 2 -8-7 М НОМ ів З "А / ФІ) М її М 5 Ге) о, на й о
2 М. М М хх Мі М о) о) еф ж нан ж м Кг, Я о) о) еф А М еф АК М о ) 9) нан Ж -- М еф й; в Хв МН» Е ХО Ех
М.М о 2959-60 нн М М , ? М 2 -Ш-О М « зим
М м (в) сі е) нан АХ р Оп У Су о о о еф Ж нан АК сі А о СО о о ом М 2 -ш8-7 М Нам м гм ш8-7 М ух ло о о нан ж М о ПЧ: М М ра, Ме)
у. Я хх М ше в) З (Ф) М- Нам М 2 й М М в ов Я ві о нач АК нан А
МН мож ОЄ- Р о о М- еф А -щ- М (у КО Ще СІ М
Бн. Я о о нан ох М еф ох - см М М Е я чу о о Нам М 2 й М Нам м дм -- М о тро Йх ск МН Я в о о нан А М нан АК 8 С О о о о Нам М г т М Нам М 2 т М Й на Я 2 (в) М-ї М нан Ам рем, ад, в о зва
М м об Ме М я М / в о М нан (и і й Со ном АХ г з -Я о См /М-М о о еф ДМ М а ) ХО о жи Ме Ми Ф), З в) о о Нам М 2 -- М й М дм 4-7 М ві ом Ма М, 2 -1М х в) о нг Хм Хо МН» й дл Фі, М. 9 нан Же м М Ми / 7 ! КЛІК о,
/ М, сум» ОО М з щу / Мих о З о
М
М. о я З нок о М, Н м М Ох Шоевеси о, /Й х о хх Мк НОМ МН» хл - М М Ц ФІ; дв Ск М-- Нам М. ЯМ М М, сі о о Нам М.М -- М ом М. ем -- М 9; 9 в) о Нам м г й М Нам М г -ШН7х М -М (3 т о о Нам М дм -- М Нам М г -ш8-7 М у у М "Ом МН» (ФІ) Ге, 5 о о ом М. ем - М Нам М. ем -- М щ;
М. М М НМ «о ре й о о еф Ж. М нами Ж. А М М М 799-5 ЧИ |. щу Е "М М вд о в еф у М
МН». шодо) о о т в о о пф АЖ нан кВ Ко) бутон о о о Нам М г -ш8- М Нам М дм -- М мо М а ОО- з / х М Е М Ії о нан Ж М во, Й - н еф о М-Ж М
2 М. ЯМ М є г; 5 ее, на о,
шах М чЗ с о (в) М |. ЗМ о о чу нан я: І, АМН» о, - с -7 ве м М Кк) М. ро н м (в) бо
2 М.О М ре М ота, я зи ММ х , М У -5 о о нами Мом м а ОО ПОТ м - / нам М щі С М- Ге) М д д- М ни о ее, о сі сі о о) нан Же т Нами М. М. м б у ОХ о в) нан А р о ПА з68
М, См Е Мне о М-- М М- «/ щі су" М - З щи Я й ГФ) еф ок М Й ХК -) Фо;
Ж М. кі М Е Е М : о) о о Нам М 2 ш3у М Нам м гм сн М : В -С- С (в) Ге) Нам М гм с М Нам М гм с М сі (З сі Ге) Ге) Нам М 2 то М й М 2 37 М /7 Й
Е НМ З нан о нан о й й зи МД зи МД та Бі М МОМ о Мн та їх фармацевтично прийнятних солей.
30. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з таких як: со
М
М. о 0-Х, Мой нави лат м о ОО о Н он сі М СІ "що о8- хх 7 Б /То ; о , -ї- -ї- М Ми 3 М ММ ОН в) че о Н й - сі М сі МН Х А-АЗ- -З- ОГІ ОТ о з 9) з -- ря - ря М "ШИ це уро" шо (се Х (се Х -9- -85- 7 7 в) о (в) 5
-- М ав ант М ММ о і) - Мне сі Мн МН СІ МН о бо о з х з ММ чЩ6х Мом ХУ о Ос жо, М М М Ге) о й о її ОН ГТ о-К сі МН 2 сі МНЗО»Ме он то та та їх фармацевтично прийнятних солей.
31. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку вибрану з групи, що включає: м у ну В нд / у Ку и І о д-м Є СО М Я її р й Я по М. шо Мо М. зо Хе Х, Х, 7 - 5 че А й; Ши , о Ши | - с Я се Сн СО Я се т М (о) М і)
в М. »о А М. »о нм з 7 М іч йХсюКх и / . й з -к з й з х-к з паче о - - Й М "7 Мм-М М -М М ММ й -М ой пе ой м Я се м й ой М Ян М (о) М (о) ГІ (о! М (в) з 5 з А-/ з м-/ з м Кл Ши Шо / 7 т Я / 7 м Я ди Я и у М о М о М (о) М се) ях їх З. с Х в м-8 Ме - ЩО М "Мне ЩО М "Мне ЩО М "мно ЩО М "мно М (Фе) М (Ф) М (о) М (Фе) он ча МН Хо» Е ( ФІ паче Са, СО, Са, І д-м "кн ит Мне ль Мне Д- Мне
М. »о М. то М. зо ВІ З м з Х м й М-М -м з і: з х з М- з Ка ел о - З Ук / Д- "ямне ЩЕ ді /мн» а КД нн І д- ин» по М. »о й о С. Е й: й Ф ї- в ї-к зх ЯМ б хх ак орда око з, -М »Й-М 45 Й М 7чн І и "Мне у д- "мн І д-м /мно СО 2 с) М. »о мо
І М. шо
С Х. яй з - в'с у х-к 5 хе ач й сну ще но Мм-М й С ММ й м, І Д-й6 "лан
М. шо І д-к "ко І д- мно г 2 ій Ї М о М (в) ща он ОН ЦІ м з з но з з ач паче - Ук ЩО до "мне Що "кв; М у :вІ СО "Мн М "кн
М. »о М. ло 7 й мо
М. »о у М че; НМ / он (в) , з | з Мн з з зокре Ши ато ", М 7 - - І ф- "Мн; й Мн» м- Ку, А й с
М. ло й | й СО "Мн
; М. »о Е А) й з Е з -М з х-Щж з о ча - а ММ р "в Ї й М зимно М- М р в м-М р Кі щі "кн Щи "мно Її им "мно
М. ло
М. шо М. ло М. шо йХсюМУ «ла -к ВЕ М " з з з й сі з
-- - ча! ММ І в ММ / в о ЩО М 7/мно и п ит й Ї з "мн; М. то
М. »о М. »о Х М (Фе) чї і
Е о. Фі АХ : ва и о , Е , - , Ге , Ш ш - ка де ел Ус / й М "МН ЩО М "кн. ЩО М "мно ЩО М "мно 2 М (в) М (в) М (о) й о аа ва зм у о; б Е 1 и "хх С пох М де Е «А, Ка ди но дй, ОМ - с М й Я ; Й Іо Д- "Мн ЩО М "Мне М (Ф) М 2 и М. »о М (Фе) Км У м М о ура ) СХ я. й МНь п "тчиИ де о че Ї М Я м-М 0 ; ЩО, М ин -- ї Мне І о д-м мне 2 м-М С Її о
М. зо СО м "кн;
М. »о і М. »О се) о б - о з А з з | з НС, - - нг 7 МН» н- кі м-М / Ку, І д- кн,
М. »о І д- те СО "Мн
М. »о 9 г, Що ло З до й (в) М І / Ге) -9 з з й з | з Іо д- "мн, Іо д-м "кіно Її д-м "мн. в Кі ЩО М "/кн,
М. то М. ро М. »о
М. шо ма сих /-н -н Ст Е з 5 з з " з
Рона - еп, уррна и "мно в МК ЩЕ ді, "мн Що Умн» І й-м "кн;
М. »о м. о М. »о
1 М. шо З Фе У, З Е , сі , , сі , ой м "кн, ой м "тн Хе) ой й "Мн А) М. шо
М. ло ра сі - МН» , с , о се Е , 58 й Е Ф - п ЦИ Кі пт мо м-М Й Ка ль "кн, м-М й а Я; лі "кн пд "кн
М. »о у ( А) М. то М сі -ї СІ СХ сн Мне , но , Ге , зм" , М Ї І-й С ве М Е - - ї 2; нд кача д М М и У, / 7 ч "кн ДО й о, Що Мн» у М М. »о ве в. й сх Н М М зу ОН б СХ Б тон СХ Мне с М паке - и со І и "кн ач и І кН іо у- "но І од- мно ї Я
М. ло по он М (в) М ів) сі ня У Е СГ. - М Е з Е з " з Х з й ча Богоцрони ШИ ач Іо д-м 7мно м-М кі мМ С М (в) ЩЕ М "кн. ЩО М "мно
М. то
М. то с) ие е Е н- І і й поту , М , м/с , Е ,
стві яд Ш аа и Є Ш м-М КІ І оди-м "Мн м-М/ Кі ЩО М "кн ц о М (Ф) ЩО М "/кн, с) б, М. зо Е Мт І с - ) М В; М -км вд А у; з / з - з з М, - - 58; я Й КА, о мим 7 М, Е 7 Мне її Й щі кн ой м "тн ДА о М. »о і йо М М. »о и ню З сай як М М-
о 0. ; х Мне Ф Ме о -- - о -
о. уУбо, а екв! ЩЕ ді кн, ЩЕ ді) "кн; І ой м "мне
М. зо М. зо с А) м «ВЕ Ж. ус шу; у С, А ач Ук І ди "мн; де Щи, "Мн; гу
М. зо ЩЕ "кн М. то ЩО дк "мно
Х М. ло йтн- М. то М-М -к М я в! я ї - зт - оче ФІ «КУ» мМ й І І д- "мн - 2 що І д- "мно м- 3 м о 9
М. »о Ме і и "мно я;
й М. »о МИ й, -к Ї а М - о ді СУ г ! ,/Й ! Ще ! Мн, Й и й Й ес ї р ч з нс -иг ЩО М "кн, 2 ЩО М "мно ЩО М "мно
М. »о Мои М. то М. ло сі с о а сі о о з о з | з | з паче п се "кн, - ММ й Кі - Її М КІ -М М ще с р Мнь м / 7, ша І д- мно ой СО Мн А за ве Ге) Е й СІ ОК У в М, т з Й з Е з и з Ро вною урСнО - Щі "кн Ї дм "мно І дм "мн; мм "в М. »О М. »о М. ро ЩО М "кіно
М. зо ТЕ нм З нм о о М- М- с-Х --Х - се -к МИ ЧИЙ, Рлно охота / М ч м и о до, І ой МН ча І -м "мн; І им "Мн; Мо со "кн; М. што хе) Фе) / Е зм ві: НМ ї-к ї-к мМ І м - ММ Й кі ФІ. | - Шшщ- І жД- "имно м-М Кі Її Д-- "кн Е ї - ЩО М "мно М
М. што ее; м сі М о Х и сі і х сі сі , сі , сі , С , оче що че с, Мем і од- "мн. де іо д- "имно Ме у- - р. І Д-км мно Ми о мм
М. ро М. то К ве й У-М (ко! М Х АГ ду І де щі й М , в зм , мч , МН , І д-м "мно о М м , -- ММ р в й М мно ММ р Кі нм" З М шо Е у. М. шо дя хі ї-ї Х Е / Е М й Е о Е Е -М я ес де бач - З ит "в, щі кн и "кн ММ ,Й-М СО "кн М. о М. зо М. зо ро: ї І і хі я Е М М- о-4 он і Е ХМ / 8 л-н фо. Ка Ка подо щі окон
М. шо мМ й "в М. шо нь "в Фе М (о) М (о) М 8 З о З й Фе Ф. гохоншохо Ї д- "мн; І д-ч "икіно
М. о М. »о зв М --- - Мч | о М У
М. | тм Лін» - або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули ІХ за п. 40 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
33. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій.
34. Фармацевтична композиція за п. 32 або п. 33, яка додатково містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний з рибавірину, палівізумабу, мотавізумабу, ЕЗМ-ІСІМ, МЕБІ-557, А-60444, МОТ-637, ВМ5-433771, АЇ М-Е5МО та АЇ Х-0171 або їх суміші.
35. Фармацевтична композиція за п. 32 або п. 33 для застосування у терапевтичному або профілактичному лікуванні інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпеитоуміппає, або інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом.
36. Спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рлеитоміїпає, у ссавця, який цього потребує, у якому зазначеному ссавцю вводять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули ІХ за п. 40 або її фармацевтично прийнятної солі.
37. Спосіб лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рлеитоміїпає, у ссавця, який цього потребує, у якому зазначеному ссавцю вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 32-35.
38. Спосіб за п. 36 або п. 37, який відрізняється тим, що інфекція, викликана вірусом підсімейства Рпеитомігпає, викликана респіраторно-синцитіальним вірусом.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 36-38, у якому додатково вводять терапевтично ефективну кількість щонайменше одного іншого терапевтичного агента або композиції, що містить інший терапевтичний агент, причому інший агент вибраний з групи, що складається з: рибавірину, палівізумабу, мотавізумабу, КЗМ-ІСІМ, МЕ0І-557, А-60444, МОТ-637, ВМ5-433771, АІЇ М-КЗМО та АЇ Х-0171 та їх сумішей. Зо
40. Сполука Формули ІХ:
Е! КЗ А НН МУ А док А Ж і Мо тва А, в х (в) Аг
Формула ІХ або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапевтичному або профілактичному лікуванні інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпештомігпає, або інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом;
де:
А являє собою -(С(Н")2)и-, причому будь-який з С(К")» у зазначеному -(С(В")2)2- може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, З(О)р-, МН або Ма;
п дорівнює 3, 4, 5 або 6; кожен р дорівнює 1 або 2;
Аг являє собою С2-Сгогетероциклільну групу або Св-Сгоарильну групу, причому зазначена Се2-
Сгогетероциклільна група або Св-Сгоарильна група необов'язково заміщений за допомогою від 1 до 5 Б.
Х являє собою -(СВ'ЗА)-, -МЩ(СНеВ)- або Х відсутній; У являє собою М або СВ;
кожен з БЕ", В2, ВЗ, Вл, В», Вб, В" або ВЗ незалежно являє собою Н, оксо, ОБ", МА" В",
МА"С(О)А", МА"ЧС(О)ЮВ", МА"С(О)МА"ВА:, Ма, СМ, МО», ЗА", 5(О)рНе, МА" Б(О)рАе, -
с(-О)В8", -Б(-0О8", -С(-О)МА В, -0(-0)58, -(О)Б(ОВ), -502МА В: -МА (ОБОВ, -
МА"БОРБМА" В, МА"С(-МА" МА В, галоген, (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Са-
Св)карбоциклілалкіл;
два ЕК" на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати подвійний зв'язок між двома атомами вуглецю, до яких вони приєднані, або можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, -МН- або -МАУ-;
чотири Е" на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати Сварильне кільце,
необов'язково заміщене;
два БВ" на одному атомі вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути Ко) необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, -МН- або -МА8-;
два Ке на сусідніх атомах вуглецю, коли взяті разом, можуть утворювати (Сз-С7)циклоалкільне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного (Сз-С7)циклоалкільного кільця може бути необов'язково замінений на -О-, -5-, -2(О)р-, -МН- або -МА8-;
будь-який КУ, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, коли взятий разом з ЕЗ, може утворювати зв'язок або групу -(С(В»)г)т-, де т дорівнює 1 або 2;
будь-який Б5, розташований у положенні, сусідньому з обов'язковою карбонільною групою зазначеного Аг, коли взятий разом з В-, може утворювати зв'язок;
кожен з Кг незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, (С1-Св)галоалкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:-Св)алкіл, Св-Сгоарил, С2-Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Са-
Св)карбоциклілалкіл, причому будь-який (С1-Св)алкіл, (С1-Св)угалоалкіл, (Сг-Св)алкеніл або (С2-
Св)алкініл у Ба необов'язково заміщений за допомогою одного або більше ОН, МНег, СОН, Сг-
Сгогетероциклілу, та при цьому будь-який арил(С1-Св)алкіл, Све-Сгоарил, Сг-Сгогетероцикліл, (Сз-
С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у Ка необов'язково заміщений за допомогою одного або більше ОН, МН», СОН, С2-Сгогетероциклілу або (С1-Св)алкілу;
кожен з В" або К'? незалежно являє собою Н, (С1і-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл,
арил(С:-Св)алкіл, Све-Сгоарил, Сг-Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С«-Св)карбоциклілалкіл, -
Ф(-0)на, -Б(О)рВе або арил(С:-Св)алкіл; або КК" та "2, разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, причому будь-який з атомів вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може необов'язково бути замінений на -О-, -5-, - З(О)р-, -МН-, -МА2- або -С(0)-; А" являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; В" являє собою Н, (С:і-Св)алкіл, МАК" В", МА"С(О)В", МА"'С(О)ОЮВ", МА"С(О)МА" В", МА" Б(О)рНег, -«МА" (ОБОВ) або МА" 5БОрБМА В; та причому кожен (С:-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, арил(С:і-Св)алкіл, Се-Сгоарил, Сг- Сгогетероцикліл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С4-Св)карбоциклілалкіл у кожному з К", В, ВУ, ВУ, В», Ве, В", ВВ, А" або В"? незалежно необов'язково заміщений за допомогою одного або більше з наступних: оксо, галогену, гідрокси, МН, СМ, Мз, М(Нге)г», МНАг, ЗН, 5На, 5(О)рНе, Она, (С1- Св)алкілу, (С1-Св)галоалкілу, -С(О)Ва, -Ф(О)Н, -С(-0)0ОнНа, -С(-О)ОН, -С(-О)М(Ваг)2, -С(-О)МННУа, - С(-СО)МН:, МНе(О)рНе, МмАаБ(О)рНе, МНО(О)Ве, МАаС(О)На, МНО()вВа, МмАеаС(О)юна, МмАС(О)МНАг, МмАас(О)мМ(Нг)», МАасС(О)МН:, МНеС(О)МНА:г, МНесс)мМ(Нг)г, МНО(О)МН», -МН, -МОН, -МОвВа, МАзБ(О)рБМНАг, МАзБ(О)рМ(Нг)», МАаБ(О)рМН:, МНе(ОрМНАг, МНе(О РМ)», МНО(ОрРМН», -0ОС(-О0)Нае, -ОР(ОХОН)» або мае.
41. Сполука за будь-яким з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у терапевтичному або профілактичному лікуванні інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпеитоміппаеє, або інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом.
42. Сполука за п. 40 або п. 41, у якому лікування додатково включає введення терапевтично ефективної кількості щонайменше одного іншого терапевтичного агента або композиції, що містить інший терапевтичний агент, де інший агент вибраний з групи, що складається з: рибавірину, палівізумабу, мотавізумабу, АБМ-ІСІМ, МЕБІ-557, А-60444, МОТ-637, ВМ5-433771, АЇ М-К5МО та АЇ Х-0171 або їх сумішей.
43. Застосування сполуки Формули ЇХ за п. 40 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпеитоміппає або респіраторно-синцитіальним вірусом.
44. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування інфекції, викликаної вірусом підсімейства Рпеитоміппає або респіраторно-синцитіальним вірусом.
45. Застосування за п. 43 або п. 44, яке додатково включає введення терапевтично ефективної Зо кількості щонайменше одного іншого терапевтичного агента або композиції, що містить інший терапевтичний агент, де інший агент вибраний з групи, що складається з: рибавірину, палівізумабу, мотавізумабу, КЗМ-ІСІМ, МЕ0І-557, А-60444, МОТ-637, ВМ5-433771, АІЇ М-КЗМО та АЇ Х-0171 або їх сумішей.
46. Сполука, що має структурну формулу: -- - М М'СМ (в) сі МН МН2 о о); ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
47. Сполука за п. 46, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль трифтороцтової кислоти.
48. Сполука за п. 46, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль.
49. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 46 або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій.
50. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 47-48 та фармацевтично прийнятний носій.
51. Сполука за п. 46 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування вірусної інфекції Рпеитоміппаеє у ссавця, який цього потребує.
52. Сполука за будь-яким з пп. 47-48 для лікування вірусної інфекції Рпеитоуї/іпає у ссавця, який цього потребує.
53. Сполука за будь-яким одним з пп. 51-52, де вірусна інфекція Рпеитоуїіпає викликана респіраторно-синцитіальним вірусом.
54. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 49-50, яка додатково містить щонайменше один інший терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з: рибавірину, палівізумабу,
мотавізумабу, КЕЗМ-ІСІМ, МЕ0І-557, А-60444, МОТ-637, ВМ5-433771, А М-К5МО та АЇХ-0171 або їх сумішей.
55. Застосування сполуки за п. 46 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування вірусної інфекції Рлештоміїпає або інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у людини.
56. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 47-48 для виготовлення лікарського засобу для лікування вірусної інфекції Рпеитоуїіпає або інфекції, викликаної респіраторно-синцитіальним вірусом, у людини.
57. Спосіб лікування вірусної інфекції Рпештоу/іпає у ссавця, який цього потребує, у якому зазначеному ссавцю вводять терапевтично ефективну кількості сполуки за п. 46 або її фармацевтично прийнятної солі, сполуки за будь-яким з пп. 47-48 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 49-50 або 54.
UAA201213827A 2010-06-24 2011-06-23 ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ UA112292C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35812210P 2010-06-24 2010-06-24
PCT/US2011/041688 WO2011163518A1 (en) 2010-06-24 2011-06-23 Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112292C2 true UA112292C2 (uk) 2016-08-25

Family

ID=44509853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201213827A UA112292C2 (uk) 2010-06-24 2011-06-23 ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ

Country Status (38)

Country Link
US (7) US8486938B2 (uk)
EP (2) EP2585467B1 (uk)
JP (4) JP5878171B2 (uk)
KR (1) KR101970837B1 (uk)
CN (2) CN105481866A (uk)
AP (1) AP3417A (uk)
AR (1) AR082275A1 (uk)
AU (1) AU2011270798B2 (uk)
BR (1) BR112012033117A2 (uk)
CA (1) CA2800834C (uk)
CL (1) CL2012003632A1 (uk)
CO (1) CO6640297A2 (uk)
CR (1) CR20130023A (uk)
CY (1) CY1118239T1 (uk)
DK (1) DK2585467T3 (uk)
EA (2) EA023223B1 (uk)
EC (2) ECSP13012400A (uk)
ES (2) ES2571334T3 (uk)
HK (3) HK1184157A1 (uk)
HR (1) HRP20160431T1 (uk)
HU (1) HUE029174T2 (uk)
IL (2) IL223253B (uk)
MA (1) MA34392B1 (uk)
ME (1) ME02397B (uk)
MX (1) MX2012015292A (uk)
NZ (1) NZ604345A (uk)
PE (1) PE20130395A1 (uk)
PL (1) PL2585467T3 (uk)
PT (1) PT3012258T (uk)
RS (1) RS54761B1 (uk)
SG (2) SG186291A1 (uk)
SI (1) SI2585467T1 (uk)
SM (1) SMT201600155B (uk)
TW (3) TWI537272B (uk)
UA (1) UA112292C2 (uk)
UY (1) UY33467A (uk)
WO (1) WO2011163518A1 (uk)
ZA (1) ZA201209549B (uk)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012009866A (es) * 2010-02-26 2012-09-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuestos pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
WO2011163355A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
ES2775125T3 (es) 2010-11-03 2020-07-23 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procedimientos relacionados
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP5531066B2 (ja) * 2011-08-24 2014-06-25 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
US8937083B2 (en) 2011-10-26 2015-01-20 DowAgroSciences, LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
AU2012358805B2 (en) 2011-12-22 2017-07-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
HUE045727T2 (hu) 2012-04-17 2021-12-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusellenes kezeléshez
JP6189937B2 (ja) 2012-04-27 2017-08-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物およびそれらに関する方法
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2889919C (en) 2012-11-16 2021-08-17 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
US9340546B2 (en) 2012-12-07 2016-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SI2968297T1 (sl) 2013-03-15 2019-02-28 Verseon Corporation Multisubstituirane aromatske skupine kot inhibitorji serinske proteaze
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014175370A1 (ja) * 2013-04-25 2014-10-30 塩野義製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP3036220A4 (en) 2013-08-21 2017-04-12 Alios Biopharma, Inc. Antiviral compounds
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160072154A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
US9102655B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
JP2016536296A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
TW201519780A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲組成物及相關方法（二）
MX2016005325A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CN105828610B (zh) 2013-10-22 2019-07-19 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
JP2016535025A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
MX2016005316A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
AR098098A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y métodos relacionados
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
EP3060052A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016534086A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
MX2016005323A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
EP3060055A4 (en) 2013-10-22 2017-03-29 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2927202A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074621A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
WO2015061155A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9808008B2 (en) 2013-10-22 2017-11-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340430B2 (en) 2013-10-22 2017-05-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
CN105848480A (zh) 2013-10-22 2016-08-10 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
HUE046727T2 (hu) 2013-12-06 2020-03-30 Vertex Pharma Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
GB201410817D0 (en) * 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven K U Leuven R & D Therapeutic agents
JP2017525681A (ja) * 2014-07-22 2017-09-07 アリオス バイオファーマ インク． パラミクソウイルスの治療方法
CN106470976A (zh) 2014-07-31 2017-03-01 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
RU2017106742A (ru) * 2014-08-05 2018-09-06 Элиос Биофарма, Инк. Комбинированная терапия для лечения парамиксовируса
US9024031B1 (en) 2014-08-19 2015-05-05 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017004613A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-05 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
CA2963054C (en) * 2014-12-08 2023-03-14 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv)
SG11201704397VA (en) * 2014-12-08 2017-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv)
US20190022116A1 (en) 2014-12-26 2019-01-24 Emory University N4-Hydroxycytidine and Derivatives and Anti-Viral Uses Related Thereto
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
KR20170122767A (ko) 2015-02-27 2017-11-06 베르선 코포레이션 세린 프로테아제 저해제로서의 치환된 피라졸 화합물
JP2018076234A (ja) * 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
AU2017319500C1 (en) 2016-08-31 2022-10-20 Les Laboratoires Servier Inhibitors of cellular metabolic processes
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3562807B1 (en) 2016-12-29 2022-08-03 Corteva Agriscience LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA3077309A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as rsv inhibitors
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
CA3082191C (en) 2017-12-07 2021-09-21 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CA3087926A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
EA202092439A1 (ru) 2018-04-23 2021-03-05 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv
MX2021002569A (es) 2018-09-06 2021-06-08 Cidara Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de infecciones virales.
KR20210068597A (ko) 2018-10-30 2021-06-09 크로노스 바이오, 인코포레이티드 Cdk9 활성을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 방법
US20230069963A1 (en) 2018-12-27 2023-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound
CN114728937A (zh) * 2019-09-09 2022-07-08 奇达拉治疗公司 用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法
CN116425754A (zh) * 2021-12-30 2023-07-14 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 芳杂双环化合物及其抗病毒用途

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
FR2224175B1 (uk) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
ES2284226T3 (es) 1991-07-02 2007-11-01 Nektar Therapeutics Dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
US5261538A (en) 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5543413A (en) * 1994-02-25 1996-08-06 Regents Of The University Of Michigan Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action
US6342501B1 (en) * 1994-02-25 2002-01-29 The Regents Of The University Of Michigan Pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as antiviral agents
MX9700041A (es) 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US5522385A (en) 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5622163A (en) 1994-11-29 1997-04-22 Iep Group, Inc. Counter for fluid dispensers
US5544647A (en) 1994-11-29 1996-08-13 Iep Group, Inc. Metered dose inhalator
EA200000840A1 (ru) * 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6116234A (en) 1999-02-01 2000-09-12 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler agitator
TWI225488B (en) 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
MXPA04008790A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados pirazolo(1,5,a)piridina como moduladores neurotransmisores.
DE60314623T2 (de) * 2002-05-10 2008-02-28 Smithkline Beecham Corp. Substituierte pyrazolopyrimidine
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
DE10247271A1 (de) 2002-10-10 2004-08-26 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle
CA2551178C (en) * 2003-12-24 2012-11-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
JP2010510245A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 抗ウイルス化合物
EP2229459B1 (en) 2007-12-13 2014-08-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of RSV infection
US20110052562A1 (en) 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
WO2009126691A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010033701A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Genzyme Corporation Inhibitors of sphingosine kinase 1
EP2182081B1 (de) 2008-10-29 2014-01-22 Neue Materialien Bayreuth GmbH Verfahren zur thermischen Behandlung eines beschichteten Stahlblechkörpers
EP2373172B1 (en) 2008-12-03 2013-07-17 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2379524A1 (en) 2008-12-18 2011-10-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
BRPI1007836A2 (pt) 2009-02-27 2015-09-01 Enanta Phamaceuticals Inc Inibidores do vírus c da hepatite
EP2404902A1 (en) 2009-03-05 2012-01-11 Shionogi&Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
RS53856B1 (en) 2009-06-11 2015-08-31 Abbvie Bahamas Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
CN102471324B (zh) 2009-08-07 2014-12-17 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的双苯并咪唑衍生物
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
ES2524356T3 (es) 2010-07-22 2014-12-05 Gilead Sciences, Inc. Métodos y compuestos para tratar infecciones provocadas por virus Paramyxoviridae
AU2012358805B2 (en) 2011-12-22 2017-07-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
HUE045727T2 (hu) 2012-04-17 2021-12-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusellenes kezeléshez

Also Published As

Publication number Publication date
TWI537272B (zh) 2016-06-11
HUE029174T2 (hu) 2017-02-28
CO6640297A2 (es) 2013-03-22
EA201291172A1 (ru) 2013-05-30
EP2585467A1 (en) 2013-05-01
ES2700542T3 (es) 2019-02-18
TW201213332A (en) 2012-04-01
CR20130023A (es) 2013-03-25
RS54761B1 (sr) 2016-10-31
AR082275A1 (es) 2012-11-28
NZ604345A (en) 2015-02-27
KR101970837B1 (ko) 2019-04-19
ME02397B (me) 2016-09-20
JP2017019850A (ja) 2017-01-26
ECSP17084267A (es) 2018-01-31
EP2585467B1 (en) 2016-03-02
US20140072554A1 (en) 2014-03-13
JP2015218176A (ja) 2015-12-07
ECSP13012400A (es) 2013-03-28
CN102958933B (zh) 2016-02-03
US20180298011A1 (en) 2018-10-18
MX2012015292A (es) 2013-05-30
PL2585467T3 (pl) 2016-09-30
PE20130395A1 (es) 2013-04-10
IL223253A0 (en) 2013-02-03
ES2571334T3 (es) 2016-05-24
JP2020059750A (ja) 2020-04-16
US20160130275A1 (en) 2016-05-12
US20170190708A1 (en) 2017-07-06
TWI476201B (zh) 2015-03-11
SG186291A1 (en) 2013-02-28
US8486938B2 (en) 2013-07-16
HK1221715A1 (zh) 2017-06-09
IL223253B (en) 2018-02-28
HK1184157A1 (zh) 2014-01-17
CA2800834A1 (en) 2011-12-29
JP2013534524A (ja) 2013-09-05
DK2585467T3 (en) 2016-06-13
SI2585467T1 (sl) 2016-04-29
KR20140032333A (ko) 2014-03-14
AU2011270798A1 (en) 2013-01-24
JP5878171B2 (ja) 2016-03-08
US20140154240A1 (en) 2014-06-05
US9957275B2 (en) 2018-05-01
JP6684552B2 (ja) 2020-04-22
CL2012003632A1 (es) 2013-11-04
CN102958933A (zh) 2013-03-06
EP3012258B1 (en) 2018-09-19
CY1118239T1 (el) 2017-06-28
AP2013006686A0 (en) 2013-01-31
IL257410A (en) 2018-04-30
MA34392B1 (fr) 2013-07-03
HK1223934A1 (zh) 2017-08-11
SMT201600155B (it) 2016-07-01
TW201639576A (zh) 2016-11-16
PT3012258T (pt) 2018-12-14
CN105481866A (zh) 2016-04-13
US8809330B2 (en) 2014-08-19
CA2800834C (en) 2018-10-23
US9238039B2 (en) 2016-01-19
US20170362244A1 (en) 2017-12-21
UY33467A (es) 2012-01-31
EA201591390A1 (ru) 2016-06-30
SG10201505022WA (en) 2015-07-30
US20120003215A1 (en) 2012-01-05
EP3012258A1 (en) 2016-04-27
HRP20160431T1 (hr) 2016-05-20
AU2011270798B2 (en) 2015-03-19
TWI626050B (zh) 2018-06-11
BR112012033117A2 (pt) 2016-11-22
WO2011163518A1 (en) 2011-12-29
TW201529578A (zh) 2015-08-01
ZA201209549B (en) 2015-07-29
AP3417A (en) 2015-09-30
EA023223B1 (ru) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112292C2 (uk) ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ, ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ
EP3402799B1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
TW200938192A (en) Hepatitis C virus inhibitors
EA020489B1 (ru) Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
EP3921320B1 (en) Imidazo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amine derivatives as tlr7 agonist
JP2001527058A (ja) ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物
CA2914723A1 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
JP2023027102A (ja) オルトミクソウイルス感染症を治療するのに有用な縮合三環式ピリダジノン化合物
JP7285838B2 (ja) アンドロゲン受容体拮抗薬として使用されるジアリールチオヒダントイン化合物
EP3876942A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3679042B1 (en) IMIDAZO[1,5-A]PYRAZINE DERIVATIVES AS PI3Kdelta INHIBITORS
AU2021264916A1 (en) Degradation of Bruton's tyrosine kinase (BTK) by conjugation of BTK inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
CN112218878A (zh) Ntcp抑制剂
WO2020210246A1 (en) Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
EP4251608A1 (en) Anticholinergic agents
AU2015200638A1 (en) Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
OA16278A (en) Pyrazolo [1,5-A] pyrimidines as antiviral agents.