CN105636446B - 制备杀虫化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了有效且经济的合成化学方法，所述方法从可商购获得的起始原料有效且高产率地制备杀虫化合物和既可用作杀虫剂又可用于制备杀虫化合物的化合物，例如杀虫硫醚和杀虫亚砜。另外，本申请涉及对于它们的合成所必需的某些新颖化合物。

Description

制备杀虫化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求受益于以下U.S.在先申请：2014年08月07日提交的系列号No.62/034,456；2014年05月22日提交的系列号No.62/001,925以及2013年10月17日提交的系列号No.61/892,124的申请，这些申请全部的公开内容因此明确的通过参考文献并入本申请。
技术领域
本申请涉及用于杀虫硫醚和杀虫亚砜制备的有效且经济的合成化学方法。此外，本申请还涉及对于它们的合成所必需的某些新颖化合物。从可商购获得的起始原料有效且高产率地制备杀虫硫醚和杀虫亚砜将是有利的。
详细说明
以下定义应用于贯穿本说明书使用的术语，除非另有特殊示例的限定。
正如本发明中使用的，术语“烷基”表示支化或非支化的烃链。
正如本发明中使用的，术语“炔基”表示具有至少一个C≡C支化或非支化的烃链。
除非另有说明，本发明中单独使用的术语“环烷基”是饱和的环烃基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
正如本发明中使用的作为另一个基团一部分的术语“硫”指的是在两个基团之间用作连接物的硫原子。
正如本发明中单独或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。
以下在方案1中详细描述本申请的化合物和方法。
方案1
在方案1的步骤a中，1,4-硝基吡唑进行卤代和还原以获得3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)。通过使用浓盐酸(37重量％)在3-碳处发生卤化。用三乙基硅烷和在氧化铝上的钯进行还原(优选有大约1到10重量％的在氧化铝上的钯，更优选为大约5重量％)。这一反应可以在大约10℃到大约20℃的温度下进行。这一反应可以在极性质子溶剂中进行，例如甲醇或乙醇，优选乙醇。令人惊奇的发现，通过在这个步骤中使用大约1到大约4当量，优选大约2.5当量到大约3.5当量的三乙基硅烷，同时在大约0℃到大约40℃之间、优选在10℃到大约20℃之间进行反应，相对于不期望的产物
获得了大约10:1摩尔比的期望的卤代产物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)
在方案1的步骤b中，3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)与活化羰基硫醚反应，表示为X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1，以制备杀虫硫醚(3a)。R1选自由C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基组成的组，优选R1选自CH2CH2CF3或CH2(2,2-二氟环丙基)。X1选自Cl、OC(＝O)C1-C4烷基、或者是形成活化羧酸的基团X1。当X1是Cl或OC(＝O)C1-C4烷基时，该反应可以在碱，优选碳酸氢钠的存在下在大约-10℃到大约40℃的温度下进行以获得杀虫硫醚(3a)。该反应可以在溶剂混合物例如四氢呋喃和水中进行。令人惊奇的发现通过这一合成路线制备的硫醚(3a)仅仅是单丙烯酸酯化的，这是因为在吡唑环的3-位上存在氯基团。本发明描述了在3-位上没有卤素的对比实施例，其获得了双丙烯酸酯化的产物(参见“CE-1”)。此外，与用氯基团获得的产物(参见“CE-2”)相比，在3-位上具有溴基团的对比实施例以令人惊讶的低产率提供产物。
选择性的，当X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1是通过诸如2,4,6-三丙基-三氧三亚膦酸酯-2,4-三氧化物、羰基二咪唑、二环己基碳二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二咪唑的试剂在大约0℃到大约80℃的温度下活化的活化羧酸时，该反应可以完成；这个反应还可以使用脲盐或膦活化基团例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲盐硫氟磷酸酯或苯并三唑-1-基氧化三吡咯啉膦硫氟磷酸酯，在极性质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中，在大约-10℃到大约30℃的温度下，在胺类碱，例如二异丙基乙基胺或三乙基胺的存在下，推进以形成杀虫硫醚(3a)。活化的羰基硫醚可以由X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1制备，其中X1是OH，其可以通过使相应的酯硫醚，表示为X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1，其中X1是OC1-C4-烷基，与金属氢氧化物例如氢氧化锂在极性溶剂例如甲醇或四氢呋喃中反应而制备。选择性的，其中X1是OH或OC1-C4-烷基的X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1可以通过3-巯基丙酸及其酯与3,3,3-三氟丙烯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长UV光的存在下在惰性有机溶剂中进行光化学自由基偶联制备。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸或其酯以及3,3,3-三氟丙烯，但是由于其低的沸点，通常使用过量的3,3,3-三氟丙烯用于补偿常规损失。典型的使用大约1到大约10摩尔％的引发剂，2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，优选为大约5摩尔％。长波长UV光有时候称为“黑光”并且其在大约400到大约365纳米的范围内。该光化学偶联在惰性有机溶剂中进行。典型的惰性有机溶剂必须在大约-50℃下保持为液态，其必须对自由基条件保持相对惰性并且必须在反应温度下溶解反应物。优选的惰性有机溶剂是芳香族和脂肪族烃，例如甲苯。进行反应温度没有限制，但是通常其在大约-50℃到大约35℃下。首先，保持温度低于3,3,3-三氟丙烯的沸点即大约-18℃到大约-16℃的温度是重要的。在典型的反应中，惰性有机溶剂冷却到低于大约-50℃并且3,3,3-三氟丙烯鼓泡进入溶剂中。添加3-巯基丙酸或其酯以及2,2,-二甲氧基-2-苯基苯乙酮并且开启长波功能(366nm)UVP灯(4瓦)。3-巯基丙酸或其酯充分转化后，关闭灯并且除去溶剂。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸还可以通过3-巯基丙酸与3,3,3-三氟丙烯在2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊内腈(V-70)引发剂的存在下在大约-50℃到大约40℃的温度下在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联而制备。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸或其酯以及3,3,3-三氟丙烯，但是由于其低的沸点，通常使用过量的3,3,3-三氟丙烯以补偿常规损失。典型的使用大约1到大约10摩尔％的引发剂V-70，且优选为大约5摩尔％。低温自由基引发的偶联在惰性有机溶剂中进行。典型的惰性有机溶剂必须大约-50℃下保持为液态，其必须对自由基反应条件保持相对惰性并且必须在反应温度下溶解反应物。优选的惰性有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯和甲醇。进行反应的温度为大约-50℃到大约40℃。将溶液冷却到低于大约-50℃并且将3,3,3-三氟丙烯转移到反应混合物中。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物加热到大约50℃大约1小时以便分解任何残留的V-70引发剂，然后冷却并且除去溶剂。
在方案1的步骤c中，硫醚(3a)与卤代吡啶，优选3-溴代吡啶在铜盐(例如氯化亚铜(I)、氯化铜(II)和碘化亚铜(I))、碱例如磷酸钾和碳酸钾，优选碳酸钾，以及N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺的存在下反应以获得杀虫硫醚(3b)。这种合成方法相对于已知的杂芳基化方法更简单并且降低了起始原料的成本。该方法可以在极性溶剂例如乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中在大约50℃到大约110℃之间的温度下，优选在大约70℃到大约90℃下进行。优选反应混合物边搅拌边加热2小时到24小时。
在方案1的步骤d中，杀虫硫醚(3b)优选用R2-X2烷基化以获得杀虫硫醚(3c)，其中X2是离去基团。该离去基团可以选自卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。R2选自C1-C4-烷基、C2-C4-炔基，优选为甲基、乙基和炔丙基。R2-X2可以选自碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷，炔丙基氯，炔丙基溴，甲磺酸乙酯，甲磺酸炔丙酯，甲苯磺酸乙酯和甲苯磺酸炔丙酯。烷基化反应在无机碱，优选金属的碳酸盐例如碳酸铈、金属氢氧化物、金属磷酸盐、金属氢化物的存在下，在极性溶剂、优选N,N-二甲基甲酰胺的存在下在大约0℃到大约80℃的温度下进行。
选择性的，在方案1的步骤d中，杀虫硫醚(3b)的烷基化可以在碱，例如氢化钠的存在下，在极性非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮和环丁砜的存在下，在大约0℃到大约30℃的温度下进行。出乎意料的发现，相对于对比性的C1-C4-烷基-S-R1单元(参见“CE-3”)的retro-Michael型消除，使用环丁砜作为溶剂促进了烷基化反应。已经发现使用催化的碘化物添加剂，例如碘化钾或四丁基碘化铵将发生反应所必需的时间减少到大约24小时。还发现在大约50℃到大约70℃下在密封的反应器(防止溴乙烷损失)中加热反应将反应时间减少到大约24小时。
在方案1的步骤e中，用过氧化氢(H2O2)将硫醚(3c)氧化为甲醇以获得期望的杀虫亚砜(3d)。
实施例
存在以下实施例以便更好的解释说明本申请的方法。
实施例1 3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)：
向安装了机械搅拌器、温度探针和氮气入口的1000-mL、多口圆柱形夹套反应器注入4-硝基吡唑(50.0g，429mmol)和氧化铝上的钯(5wt％，2.5g)。加入乙醇(150mL)，然后缓慢的添加弄盐酸(37wt％，180mL)。将反应冷却到15℃，并且通过加料漏斗在1小时以上缓慢添加三乙基硅烷(171mL，1072mmol)，同时保持内部温度为15℃。该反应在15℃下搅拌72小时，之后通过衬垫过滤反应混合物并且用热乙醇(40℃，2×100mL)清洗沉淀。分离合并的滤液并且将水层(底层)浓缩为～100mL。加入乙腈(200mL)且得到的悬浮液在20℃下加班1小时并且过滤。用乙腈(2×100mL)清洗滤饼并且在20℃下在真空中干燥以提供白色固体(～10:1的1a和1H-吡唑-4-胺的混合物，65.5g，99％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(bs，3H),8.03(s，1H)；EIMS m/z 117([M]+)。
实施例2N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物2.3)：
向1000-mL、3-口烧瓶中注入盐酸3-氯-1H-吡唑-4-胺(5.00g，32.5mmol)、四氢呋喃(25mL)和水(25mL)。将得到的悬浮液冷却到5℃并且添加碳酸氢钠(10.9g，30mmol)，然后在<5℃下逐滴加入3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰氯(7.52g，34.1mmol)。反应在<10℃下搅拌1小时，此时点薄层层析分析(洗脱液：1:1的乙酸乙酯/己烷)表明起始原料消耗掉且形成了期望的产物。用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释反应混合物。分离层并且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。合并有机层并且浓缩至干燥。残留物悬浮在2:1的甲基叔丁基醚/庚烷(30mL)中，搅拌1小时并过滤。所述固体用2:1的甲基叔丁基醚/庚烷(20mL)漂洗并且进一步在室温(大约22℃)下在真空中干燥以提供白色固体(7.80g，80％)：mp 83-85℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，9.59(s，1H)，8.02(s，1H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76-2.69(m，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62-2.48(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.97，129.95，126.60(q，J＝277.4Hz)，123.42，116.60，35.23，33.45(q，J＝27.3Hz)，26.85，23.03(q，J＝3.4Hz)；EIMS m/z 301([M]+)。
实施例3 3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸：
向1000-mL、3-口圆底烧瓶中注入3-溴丙酸(500mg，3.27mmol)和甲醇(10mL)，加入氢氧化钾(403mg，7.19mmol)，然后加入3,3,3-三氟丙烷-1-硫(468mg，3.60mmol)。该混合物在50℃下加热4小时，之后用2N的盐酸酸化并且用甲基叔丁基醚(2×10mL)萃取。将有机层浓缩至干燥以提供浅黄色油(580mg，88％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(td，J＝7.1，0.9Hz,2H)，2.78-2.64(m，4H)，2.48-2.32(m，2H)。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸的选择性合成路线：向100mL不锈钢Parr反应器中注入偶氮二异丁腈(0.231g，1.41mmol)、甲苯(45mL)、3-巯基丙酸(3.40g，32.0mmol)和苯辛酮(526.2mg)作为内标，用氮气清洗并且检查压力。用干冰冷却反应器并且将3,3,3-三氟丙烯(3.1g，32.3mmol)压缩到反应器中。除去冰浴并且将反应器加热到60℃且搅拌27小时。通过使用苯辛酮内标测定反应器内部产率为80％。释放压力并且从反应器中除去粗混合物。通过旋转蒸发浓缩混合物并且加入50mL 10％的氢氧化钠。用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤该溶液，然后用6N的盐酸酸化到pH～1。用100mL甲基叔丁基醚萃取产物，在硫酸镁上干燥，过滤并且浓缩以获得作为油的粗制标题化合物(5.34g，26.4mmol，83％，GC上87.5面积％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(td，J＝7.1，0.9Hz，2H)，2.76-2.64(m，4H)，2.47-2.30(m，2H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ177.68，125.91(q，J＝277.1Hz)，34.58(q，J＝28.8Hz)，34.39，26.63，24.09(q，J＝3.3Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.49。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸的选择性合成路线：向250mL三口圆底烧瓶中注入甲苯(81mL)并且用干冰/丙酮浴冷却到<-50℃。将3,3,3-三氟丙烯(10.28g，107.0mmol)鼓入溶剂中并且除去冰浴。添加3-巯基丙酸(9.200g，86.70mmol)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(1.070g，4.170mmol)并且开启(起始温度：-24℃)长波长灯(366nm，4瓦UVP灯)。由于用灯加热，反应达到27.5℃的温度。该反应在黑光下搅拌4小时。4小时后关闭黑光并且通过旋转蒸发(41℃，6mm Hg)浓缩反应获得淡黄色油(18.09g，51:1的线型:支化异构体，GC内标分析为90wt％线型异构体，16.26g有效，93％)。将粗制原料溶解于10％的氢氧化钠w/w(37.35g)中并且用甲苯(30mL)洗涤以除去非极性杂质。用盐酸(2N，47.81g)将水层酸化到pH～2-3并且用甲苯(50mL)萃取。用水(40mL)洗涤有机层并且在硫酸镁上干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩以获得淡黄色油(14.15g，34:1的线型:支化异构体，GC内标分析为94wt％的线型异构体，13.26g有效，76％)。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸的选择性合成路线：向100mL不锈钢Parr反应器中注入3-巯基丙酸(3.67g，34.6mmol)、甲苯(30.26g)和2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊内腈(V-70，0.543g，1.76mmol)并且用干冰/丙酮浴冷却反应器，用氮气清洗，并且检查压力。通过移液枪添加3,3,3-三氟丙烯(3.20g，33.3mmol)并且允许反应加热到20℃。24小时后，该反应加热到50℃1小时以分解任何残留的V-70引发剂。允许将反应冷却到室温。通过旋转蒸发浓缩溶液以提供标题化合物(6.80g，通过GC内标分析为77.5wt％的线型异构体，5.27g有效，76％，GC分析为200:1的线型:支化，氟NMR分析为40:1的线型:支化)。
实施例4甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸酯(化合物7.1)：
向100mL不锈钢Parr反应器中注入偶氮二异丁腈(0.465g，2.83mmol)、甲苯(60mL)和甲基-3-巯基丙酸酯(7.40g，61.6mmol)，用氮气清洗并且检查压力。用干冰冷却反应器并且将3,3,3-三氟丙烯(5.70g，59.3mmol)压缩到反应器中。除去冰浴，将反应器加热到60℃并且搅拌24小时。关闭加热并且使反应保持室温过夜。从反应器中移去混合物并且浓缩为黄色液体。通过真空蒸馏(2Torr，85℃)蒸馏液体并且收集三个馏分：馏分1(1.3g，6.01mmol，10％,GC分析为70.9面积％)，馏分2(3.7g，17.1mmol，29％，GC分析为87面积％)，以及馏分3(4.9g，22.7mmol，38％，GC分析为90.6面积％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H),2.82，(td，J＝7.3，0.7Hz，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.63(td，J＝7.2,0.6Hz，2H)，2.47-2.31(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.04，125.93(q，J＝277.2Hz)，51.86，34.68(q，J＝28.6Hz)，34.39，27.06，24.11(q，J＝3.3Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-66.53。
甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸酯的选择性合成路线：向500mL三口圆底烧瓶中注入甲苯(200mL)并且用干冰/丙酮浴冷却到<-50℃。通过鼓泡使气体穿过冷却的溶剂而将3,3,3-三氟丙烯(21.8g，227mmol)压缩到反应中并且除去冰浴。加入甲基-3-巯基丙酸酯(26.8g，223mmol)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(2.72g，10.61mmol)并且开启防止在2厘米玻璃壁中的UVP灯(4瓦)到长波功能(366纳米)。由于用灯加热，反应达到35℃的温度。4小时后，所有的三氟丙烯被消耗掉或从反应中沸腾出来。关闭灯并且反应在室温下搅拌过夜。22小时后，在室温下将更多的三氟丙烯(3.1g)鼓泡穿过混合物并且开启灯光额外2小时。反应转化93％所以不再添加三氟丙烯。关闭灯并且旋转蒸发器上(40℃，20torr)浓缩混合物获得黄色液体(45.7g，21.3:1的线型:支化异构体，GC内标分析测定为75wt％的纯线型异构体，34.3g有效，71％的锅内产率)。
甲基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸酯的选择性合成路线：向100mL不锈钢Parr反应器中注入甲基-3-巯基丙酸酯(4.15g，34.5mmol)，甲苯(30.3g)和2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊内腈(V-70，0.531g，1.72mmol)并且用干冰/丙酮浴冷却，用氮气清洗并且检查压力。通过移液枪加入3,3,3-三氟丙烯(3.40g，35.4mmol)并且允许反应加热到20℃。23小时后，将反应加热到50℃1小时以分解任何残留的V-70引发剂。允许反应冷却到室温。浓缩溶液以提供标题化合物(7.01g，66％，GC内标分析为70.3wt％的线型异构体，4.93g有效，66％，GC分析为24:1的线型:支化，氟NMR分析为18:1的线型:支化)。
实施例5N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物5.3)：
向100mL、3-口圆底烧瓶中注入碘化亚铜(I)(0.343g，1.80mmol)，乙腈(50mL)，N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.318g，3.61mmol)，N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(2.72g，9.02mmol)，K2CO3(2.49g，18.0mol)和3-溴吡啶(1.71g，10.8mmol)。用氮气清洗混合物三次并且加热到80℃4小时，此时点薄层层析分析(洗脱液：乙酸乙酯)表明仅有痕量的起始原料残留。通过衬垫过滤混合物并且用乙腈(20mL)清洗衬垫。将滤液浓缩至干燥并且使用0-100％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过闪蒸柱层析纯化残留物。包含纯净产物的馏分浓缩至干燥并且进一步在真空下干燥以提供白色固体(1.82，53％)：mp 99-102℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.05(d,J＝2.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.54(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.21(ddd,J＝8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.74(td,J＝6.5,5.6,4.2Hz,4H),2.59(ddd,J＝11.7,9.7,7.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.32,147.49,139.44,135.47,133.40,126.60(q,J＝296Hz),125.49,124.23,122.30,120.00,35.18,33.42(q,J＝27.2Hz),26.77,23.05(q,J＝3.3Hz)；EIMS m/z378([M]+)。
实施例6N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物6.3)：
向装备有机械搅拌器、温度探针和氮气入口的100mL、3-口圆底烧瓶中注入碳酸铈(654mg,2.01mmol)，N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(380mg,1.00mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。逐滴加入碘乙烷(0.0890mL,1.10mmol)。该反应在40℃下搅拌2小时，此时薄层层析分析(洗脱液：乙酸乙酯)表明仅有痕量的起始原料残留。将反应混合物冷却到20℃并且加入水(20mL)。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取它并且合并的有机层在<40℃下浓缩至干燥。使用0-100％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过闪蒸柱层析纯化残留物。包含纯净产物的馏分浓缩至干燥以提供无色油(270mg,66％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J＝8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.62(q,J＝7.1Hz,2H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.66-2.57(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)；EIMS:m/z 406([M]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰 胺(化合物6.3)的选择性合成路线：向3-口圆底烧瓶(50mL)中添加氢化钠(油中60％，0.130g,3.28mmol)和环丁砜(16mL)。灰色悬浮液搅拌5分钟，然后在5分钟以上缓慢逐滴加入溶解于环丁砜(25mL)的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(1.20g,3.16mmol)。3分钟后混合物变成浅灰色悬浮液并且允许其搅拌5分钟，在那个时间之后顺序加入溴乙烷(0.800mL,10.7mmol)和碘化钾(0.120g,0.720mmol)。然后允许混浊的悬浮液在室温下搅拌。6小时后通过逐滴倒入冷却的甲酸铵/乙腈溶液(30mL)淬灭反应。搅拌得到的橙色冷却溶液并且加入四氢呋喃(40mL)。使用苯辛酮作为标准物分析混合物，并且发现含有具有选择性的1.09g(85％)期望的产物相对于retro-Michael型分解产物为97:3。
实施例7N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)亚砜)丙酰胺(化合物7.3)：
在甲醇(180mL)中搅拌N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(57.4g,141mmol)。使用注射器逐滴向得到的溶液中加入过氧化氢(43.2mL,423mmol)。溶液在室温下搅拌6小时，此时LCMS分析表明初始原料消耗掉了。将混合物倒入二氯甲烷(360mL)中并且用碳酸钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层并且浓缩以提供深黄色油。通过闪蒸柱层析使用0-10％的甲醇/乙酸乙酯洗脱液纯化粗制产物并且合并纯净馏分且浓缩以提供作为油的期望产物(42.6g,68％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),8.98(s,1H),8.60(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J＝8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.61(q,J＝7.4,7.0Hz,2H),3.20-2.97(m,2H),2.95-2.78(m,2H),2.76-2.57(m,2H),2.58-2.45(m,2H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z 423([M+H]+)。
实施例8 3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰氯：
向装备有磁力搅拌器、氮气入口、回流冷凝器和热电偶的干燥5L圆底烧瓶中注入二氯甲烷(3L)中的3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酸(188g,883mmol)。然后在50分钟以上逐滴加入亚硫酰氯(525g,321mL,4.42mol)。将反应混合物加热到回流(大约36℃)2小时，然后冷却到室温。在旋转蒸发器上在真空下浓缩，之后蒸馏(40Torr，收集123-127℃的产物)以获得作为清澈无色液体的标题化合物(177.3g,86％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.20(t,J＝7.1Hz,2H),2.86(t,J＝7.1Hz,2H),2.78–2.67(m,2H),2.48–2.31(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-66.42,-66.43,-66.44,-66.44。
实施例9 3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫)丙酸：
在室温下将粉末状氢氧化钾(423mg,7.54mmol)和2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(657mg,3.84mmol)顺序添加到甲醇(2mL)中3-巯基丙酸(400mg,3.77mmol)的搅拌的溶液中。得到的白色悬浮液在65℃下搅拌3小时并且用1N盐酸水溶液淬灭和用乙酸乙酯稀释。分离有机相并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并且在真空中浓缩以获得作为无色油的标题分子(652mg,84％)：IR(KBr薄膜)3025,2927,2665,2569,1696cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.85(t,J＝7.0Hz,2H),2.82-2.56(m,4H),1.88-1.72(m,1H),1.53(dddd,J＝12.3,11.2,7.8,4.5Hz,1H),1.09(dtd,J＝13.1,7.6,3.7Hz,1H)；ESIMS m/z 195.1([M-H]-)。
实施例10 3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫)丙酰氯：
在装备有顶部搅拌器、温度探针和加料漏斗以及氮气入口的3L、3-口圆底烧瓶中在搅拌下注入立刻放入二氯甲烷(140mL)中的3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫)丙酸(90.0g,459mmol)。在室温下，在搅拌中逐滴加入二氯甲烷(100mL)中的亚硫酰氯(170mL,2293mmol)。反应混合物加热到40℃并且加热2小时。通过1H NMR测定反应完成(取测定用量的反应混合物，并且通过旋转蒸发器浓缩)。允许反应冷却到室温，将混合物转移到干燥的3L圆底烧瓶中并且通过旋转蒸发器浓缩。这得到蜂蜜色油(95g)。通过纸重力过滤内容物并且用二乙基醚(10mL)清洗纸张。将洗液加到烧瓶中。这得到清澈的黄色液体。将液体防止在旋转蒸发器上以除去醚。这得到黄色油(92.4g)。该油进行Kugelrohr蒸馏(bp 100-110℃/0.8-0.9mm Hg)以提供作为无色油的标题化合物(81.4g,81％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27–3.12(m,2H),2.89(t,J＝7.1Hz,2H),2.67(ddd,J＝6.8,2.6,1.0Hz,2H),1.78(ddq,J＝13.0,11.3,7.4Hz,1H),1.64–1.46(m,1H),1.09(dtd,J＝13.2,7.7,3.7Hz,1H)。
生物学实施例
实施例A对绿色桃蚜(“GPA”)(Myzus persicae)(MYZUPE的生物学分析。
GPA是桃树最重要的蚜虫害虫，其导致减少生长，叶子萎缩以及多种器官死亡。其还是危险的，因为它充当了植物病菌运输的带菌者，例如隶属于茄属/马铃薯族Solanaceae的马铃薯病毒Y和马铃薯叶片卷曲病毒，以及许多其他食物农作物的多种花叶病毒。GPA攻击这些植物例如椰菜、牛蒡、甘蓝、胡萝卜、花椰菜、萝卜、茄子、青豆、莴苣、澳大利亚坚果、番木瓜、胡椒、甘薯、西红柿、豆瓣菜和南瓜以及其他植物。GPA还攻击许多装饰作物，例如康乃馨、菊花、开花白色甘蓝、猩猩木和玫瑰。GPA具有对许多杀虫剂的发展的耐受性。
本发明公开的许多分子都使用以下描述的过程测试抵抗GPA。
在3英寸的盆中生长的具有2-3片小真叶(3-5cm)的甘蓝秧苗用作测试基质。在化学施用之前该秧苗寄生20-5-GPA(无翼成虫和若虫阶段)一天。单独具有秧苗的四个瓶子用于各自的处理。将测试化合物(2mg)溶解于2mL丙酮/甲醇(1:1)溶剂中，形成1000ppm测试化合物的原料溶液。用0.025％水中的Tween 20将原料溶液稀释5X以获得200ppm测试化合物的溶液。手持型喷雾器用于将溶液喷雾到甘蓝叶子的两侧直到流出。用仅含20％体积的丙酮/MeOH(1:1)的稀释液对参比植物(溶剂检验)进行喷雾。处理的植物分级之前在大约25℃和环境相对湿度(RH)下保留在储藏室3天。评价是通过在显微镜下计数每颗植物活的蚜虫数进行的。通过如下使用Abbott的校正公式((W.S.Abbott,“A Method of Computing theEffectiveness of an Insecticide”J.Econ.Entomol 18(1925)，pp.265-267)测量控制百分数。
校正％对照＝100*(X-Y)/X
其中
X＝溶剂检验植物上活蚜虫的数量，并且
Y＝处理的植物上活蚜虫的数量
在标题为“表1：GPA(MYZUPE)和甘薯粉虱-爬虫(BEMITA)分级表”的表格中显示了该结果。
实施例B对甘薯粉虱爬虫(Bemisia tabaci)(BEMITA.)的生物学分析
自1800s后期开始，甘薯粉虱Bemisia tabaci(Gennadius)就记载在美国。1986年在Florida，Bemisia tabaci变为极经济的有害物。粉虱通常以它们寄生的植物叶片较低的表面为食。来自卵孵化器的微小爬虫阶段中其在叶片上来回运动直到它插入其微小线状的口器以便通过从植物韧皮部吸取汁液进食。成虫和若虫排泄蜜汁(主要是来自韧皮部食物的植物糖分)，一种粘性的粘稠液体，其中生长着烟霉。大群成虫和它们的后代可以导致秧苗死亡，或者降低较大植物的活力和产率，这通常是因为吸走了汁液。蜜汁可以将棉绒粘在一起，导致其难以进行轧棉并且因此降低它的价值。烟霉在覆盖了蜜汁的基质上生长，使叶片晦暗并降低了光合作用，且降低了果实的品质等级。它传递并不影响栽培农作物植物的致病病毒并且导致植物光合作用紊乱，例如西红柿无规律的成熟以及南瓜银色叶片紊乱。粉虱对许多从前有效的杀虫剂都有耐受性。
在3英寸的盆中生长的具有1个小(3-5cm)真叶的棉株用作测试材料。将这种植物放置在具有粉虱成虫的房间内。允许成虫产卵2-3天。2-3天产卵期后，从成虫粉虱房间中拿出植物。使用手持式Devilbliss喷雾器(23psi)吹走成虫。将具有卵群(每个植物上有100-300个卵)的植物放置在82°F和50％RH的储藏室内5-6天使卵孵化并且发展为爬虫阶段。4个棉株用于各自的处理。将化合物(2mg)溶解于1mL的丙酮溶剂中，形成2000ppm的粘稠溶液。该溶液用水中0.025％的Tween 20稀释10倍以获得200ppm的测试溶液。手持式Devilbliss喷雾器用于将溶液喷洒在棉株叶子的两侧直到喷尽。仅用稀释液喷洒参比植物(溶剂检验)。分级前处理过的植物在储藏室中在大约82°F和50％RH下保留8-9天。通过在显微镜下计数每颗植物上活的若虫数量进行评价。通过使用Abbott校正公式(参见以上内容)测试杀虫剂活性并且列于表1中。
表1：GPA(MYZUPE)和甘薯白色粉虱-爬虫(BEMITA)等级表
实施例化合物 BEMITA MYZUPE
1a B B
化合物2.3 B B
化合物5.3 B A
化合物6.3 A A
化合物7.3 A A
对比实施例
例CE-1 N-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺：
向250-mL的3-口烧瓶中注入1H-吡唑-4-胺(5g,60.2mmol)和二氯甲烷(50mL)。得到的悬浮液冷却到5℃并且加入三乙基胺(9.13g,90.0mmol)，然后在<20℃下加入乙酸酐(7.37g,72.2mmol)。反应在室温下搅拌18小时，此时点薄层层析分析(洗脱液：乙酸乙酯)表明反应未完成。加入额外的三乙基胺(4.57g,45.0mmol)和乙酸酐(3.70g,36.0mmol)并且反应在30℃下加热额外3小时以获得深色溶液，此时点薄层层析分析表明仅有痕量的起始原料残留。使用乙酸乙酯洗脱液通过闪蒸柱层析纯化反应混合物。合并包含纯净产物的馏分并且浓缩至干燥以提供灰白色固体。该固体在真空中在室温下干燥18小时(5.55g,55％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),8.39(d,J＝0.7Hz,1H),7.83(d,J＝0.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.03(s,3H)；EIMS m/z 167([M]+)。
例CE-2 N-(3-溴-1H-吡唑-4-基)乙酰胺：
向250-mL的3-口圆底烧瓶中注入1H-吡唑-4-胺氢溴酸盐(4.00g,24.7mmol)和水(23mL)。在10分钟内向混合物中缓慢添加碳酸氢钠(8.30g,99.0mmol)，然后加入四氢呋喃(23mL)。将混合物冷却到5℃并且在30分钟内加入乙酸酐(2.60g,25.4mmol)同时保持内部温度<10℃。反应混合物在～5℃下搅拌20分钟，此时1H NMR和UPLC分析表明起始原料已消耗掉并且形成了期望的产物和双乙酰化的副产物。用乙酸乙酯萃取反应，在硫酸镁上干燥有机层并且浓缩。用甲基叔丁基醚磨碎粗制混合物以除去双乙酰化的副产物以便提供～1.24g白色固体。1H NMR分析显示其是1:1.1的期望的与不期望的双乙酰化产物。使用50-100％的乙酸乙酯/丙酮作为洗脱液通过闪蒸柱层析纯化固体以提供作为白色固体的期望产物(380mg,7.5％)和作为白色固体的双乙酰化的产物(～800mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),9.36(s,1H),7.92(s,1H),2.03(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.94,123.93,119.19,119.11,22.63；ESIMS m/z204([M+H]+)。
例CE-3 相对于retro-Michael型分解的烷基化：
氢化钠(油中60％，1.03eq)和溶剂(1vol)搅拌5分钟。在5分钟内缓慢逐滴加入溶解于溶剂(2vol)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)-丙酰胺(1eq)。顺序添加溴乙烷(3.3eq)和添加剂(0.22eq)。然后允许悬浮液在室温下搅拌直到观察到起始原料消耗掉。通过HPLC测定化合物6.3对分解产物的选择性(参见表2)。
表2
应当理解的是虽然本发明借助详细建立的特殊实施方案进行了描述，但是这些实施方案以本发明一般原则说明的方式存在，并且本发明并不必须限于此。在任何给出的原料、方法步骤或化学方程式上的某些改进和变形对本领域技术人员来说将是显而易见的，其并不背离本发明的真实精神和范围，并且所有这些改进和变形将视为在以下权利要求书的范围内。

Claims (16)

1.一种杀虫硫醚(3a)的制备方法，所述杀虫硫醚(3a)可用于杀虫硫醚(3b)、(3c)和杀虫亚砜(3d)制备中，
其中：
R1选自C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基，R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，
其包括使3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
与活化羰基硫醚X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1反应，其中X1为Cl。
2.一种杀虫硫醚(3b)的制备方法，所述杀虫硫醚(3b)可用于杀虫硫醚(3c)和杀虫亚砜(3d)的制备：
其中R1选自C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基，R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，
其包括硫醚(3a)
与卤代吡啶在铜盐、胺和碱的存在下杂芳基化。
3.一种硫醚(3c)的制备方法，所述硫醚(3c)用作杀虫剂并且可用于杀虫亚砜(3d)的制备中：
其中R1选自C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基且R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，
其包括硫醚(3b)
与R2-X2在氢化钠、环丁砜和碘化钾的存在下烷基化，其中X2是离去基团。
4.根据权利要求3的方法，其中R2-X2是碘乙烷。
5.一种方法，其包括：
(a)用浓盐酸在10℃至20℃的温度用1至4当量的三乙基硅烷和1wt％至10wt％的钯氧化铝将4-硝基吡唑
卤化和还原，
以获得3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1a)
(b)使(1a)与活化羰基硫醚X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1反应，其中X1为Cl，并且R1选自C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基，以获得硫醚
(c)在铜盐、胺和碱的存在下用卤代吡啶对(3a)杂芳基化以获得硫醚(3b)
(d)在碱的存在下用R2-X2对硫醚(3b)烷基化，以获得硫醚(3c)，其中R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，并且其中X2是离去基团，
6.根据权利要求1、2、3或5中任一项的方法，其中R1是C1-C4卤代烷基。
7.根据权利要求1、2、3或5中任一项的方法，其中R1是CH2CH2CF3。
8.根据权利要求1、2、3或5中任一项的方法，其中R1是C1-C4烷基-C3-C6卤代环烷基。
9.根据权利要求1、2、3或5中任一项的方法，其中R1是CH2(2,2-二氟环丙基)。
10.一种化合物N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3,三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物2.3)
11.一种方法，其包括将N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3,三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物2.3)
施用于所在地以控制在所述所在地栖息的昆虫。
12.根据权利要求1的方法，其中R1是CH2CH2CF3，并且所述活化羰基硫醚X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1由下式物质制备，其中X1为Cl，
所述物质通过3-巯基丙酸及其酯与3,3,3-三氟丙烯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长紫外光存在下在惰性有机溶剂中的光化学自由基偶联制备。
13.根据权利要求5的方法，其中R1是CH2CH2CF3，并且所述活化羰基硫醚X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1由下式物质制备，其中X1为Cl，
所述物质通过3-巯基丙酸及其酯与3,3,3-三氟丙烯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长紫外光存在下在惰性有机溶剂中的光化学自由基偶联制备。
14.根据权利要求1的方法，其中R1是CH2CH2CF3，并且所述活化羰基硫醚X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1由下式物质制备，其中X1为Cl，
所述物质通过3-巯基丙酸与3,3,3-三氟丙烯在2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊内腈(V-70)引发剂的存在下在-50℃到40℃的温度下在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联制备。
15.根据权利要求5的方法，其中R1是CH2CH2CF3，并且所述活化羰基硫醚X1C(＝O)C1-C4-烷基-S-R1由下式物质制备，其中X1为Cl，
所述物质通过3-巯基丙酸与3,3,3-三氟丙烯在2,2'-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊内腈(V-70)引发剂的存在下在-50℃到40℃的温度下在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联制备。
16.根据权利要求5的方法，其中硫醚(3c)
通过在碱的存在下、在极性非质子溶剂的存在下以及在碘化物添加剂的存在下用R2-X2对硫醚(3b)烷基化而制备
其中R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基，其中X2是离去基团。
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