CN105636440A - 制备杀虫化合物的方法 - Google Patents
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
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Abstract
本申请涉及用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜的有效和经济的合成化学方法。此外,本申请涉及需要用于杀虫硫醚和杀虫亚砜合成的某些新的化合物。会有利的是,有效和高收率地由商业可得原料制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时申请的权益:序列号62/042,554、提交日为2014年8月27日;和序列号61/892,129、提交日为2013年10月17日,将其整个披露内容在此明确引入本申请中,以作参考。
技术领域
本申请涉及有效和经济的合成化学方法,用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。此外,本申请涉及需要用于其合成的某些新的化合物。将有利的是有效和高收率由商业可得原料制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。
发明内容
以下定义适用于整个本说明书中所用的术语,除非另外在具体情况下受限。
如本申请所用的术语"烷基"表示支化或未支化的烃链.
如本申请所用的术语"炔基"表示支化或未支化的具有至少一个C≡C的烃链。
除非另外指明,否则本申请单独使用的术语"环烷基"为饱和环状烃基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
如本申请所用作为另一基团一部分的术语"硫基"是指用作两个基团之间连接基的硫原子。
如本申请单独或作为另一基团一部分所用的术语"卤素"或"卤代"是指氯、溴、氟和碘。
式3c的杀虫硫醚
和式3d的杀虫亚砜
可通过方案1至9中描述的方法制备;
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基。
方案1
在方案1的步骤a中,将3-肼基吡啶二盐酸盐在碱例如甲醇钠或乙醇钠存在下与丙烯酸甲酯反应得到1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮,随后将1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮用磷酰氯(POCl3)以两步法氯化,得到二氢吡唑氯(5a)。第一步可以在温度为约40℃至约80℃于极性质子溶剂例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中进行。第二步可以在温度为约40℃至约80℃纯粹于磷酰氯中进行。当将来自第一步的粗制产品中和时,第二步也可在温度为约40℃至约80℃于溶剂如乙腈(MeCN)中进行。
在方案1的步骤b中,将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)用氧化剂反应,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。氧化可以在约80℃于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中用过硫酸钾(K2S2O8)进行,得到产品(5b)。氧化可以在温度为约25℃至约100℃在氧源例如空气存在下于极性非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1,4-二氧六环中用约0.3当量至约0.5当量的铜(I)盐例如硫酸铜(I)(Cu2SO4)或卤化铜(I)例如氯化铜(I)(CuCl)进行。该步骤导致更高收率并且对于3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)更有选择性。
在方案1的步骤c中,将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)用硝酸(HNO3)和硫酸(H2SO4)硝化,得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)。硝化可以在约-10℃至约30℃进行。
在方案1的步骤d中,将化合物(5c)还原得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)。例如,化合物(5c)可以在乙酸(AcOH)中用铁还原。化合物(5c)也可以用铁和氯化铵(NH4Cl)还原。可选择地,该还原可以使用本领域中的其他技术发生,例如,化合物(5c)可以使用钯碳在氢(H2)存在下还原。
在方案1的步骤e中,将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)与表示为X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1的活化羰基硫醚反应,得到杀虫硫醚(3b)。R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基;优选地,R1选自CH2CH2CF3或CH2(2,2-二氟环丙基)。X1选自Cl,OC(=O)C1-C4烷基,或形成活化羧酸的基团。当X1为Cl或OC(=O)C1-C4烷基时,反应在碱优选碳酸氢钠存在下进行,得到杀虫硫醚(3b)。可选择地,当X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1为由如下试剂活化的活化羧酸时可以在温度为约0℃至约80℃完成反应:丙基磷酸三环酸酐(2,4,6-tripropyl-trioxatriphosphinane-2,4,-trioxide)(T3P),羰基二咪唑(CDI),二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC),优选丙基磷酸三环酸酐和羰基二咪唑;该反应也可以在温度为约-10℃至约30℃于胺碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA)存在下在极性非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(CH2Cl2)中用以下物质促进:脲鎓(uronium)或磷鎓活化基团例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP),形成杀虫硫醚(3b)。活化羰基硫醚可以由羧酸形成,所述羧酸表示为X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1(其中X1为OH),其可以通过如下制备:将表示为X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1(其中X1为OC1-C4-烷基)的相应酯硫醚与金属氢氧化物例如氢氧化锂(LiOH)在极性溶剂例如甲醇或四氢呋喃中反应。
可选择地,X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1(其中X1为OH或OC1-C4-烷基)可以通过如下制备:将3-巯基丙酸及其酯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长紫外光存在下与3,3,3-三氟丙烯在惰性有机溶剂中光化学自由基偶联。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸或其酯以及3,3,3-三氟丙烯,但由于其低沸点,通常使用过量的3,3,3-三氟丙烯来补偿常规损失。通常使用约1至约10mol%的引发剂即2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮,优选约5mol%。长波长紫外光有时称为“不可见光”,波长范围为约400至约365纳米。光化学偶联在惰性有机溶剂中进行。通常的惰性有机溶剂必须保持液体至约-50℃,必须保持对自由基条件的相对惰性,以及必须在反应温度溶解反应物。优选的惰性有机溶剂为芳香族和脂肪族烃如甲苯。反应进行的温度不是关键的,但通常为约-50℃至约35℃。但是,温度较低,对于提高选择性就较好。首先,重要的是保持温度低于3,3,3-三氟丙烯的沸点,即约-18至约-16℃。在典型反应中,将惰性有机溶剂冷却至小于约-50℃,将3,3,3-三氟丙烯鼓泡到溶剂中。加入3-巯基丙酸或其酯和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮,将长波函数(366nm)UVP灯(4瓦特)打开。3-巯基丙酸或其酯充分转化之后,将灯关闭,除去溶剂。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸也可以通过如下制备:将3-巯基丙酸在温度为约-50℃至约40℃于2,2'-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引发剂存在下与3,3,3-三氟丙烯在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸和3,3,3-三氟丙烯,但由于其低沸点,通常使用过量的3,3,3-三氟丙烯来补偿常规损失。通常使用约1至约10mol%的引发剂即V-70,优选约5mol%。在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联。通常的惰性有机溶剂必须保持液体至约-50℃,必须保持对自由基条件的相对惰性,以及必须在反应温度溶解反应物。优选的惰性有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯和甲醇。反应进行的温度为约-50℃至约40℃。首先,重要的是保持温度低于3,3,3-三氟丙烯的沸点,即约-18至约-16℃。将溶液冷却至小于约-50℃,将3,3,3-三氟丙烯转移到反应混合物中。在室温搅拌24小时之后,将反应混合物加热至约50℃保持约1小时,分解任何残留的V-70引发剂,随后冷却,除去溶剂。
在方案1的步骤f中,将杀虫硫醚(3b)用R2-X2烷基化,得到杀虫硫醚(3c),其中X2为离去基团。离去基团可以选自卤素,甲磺酸酯,或甲苯磺酸酯。R2选自C1-C4-烷基,C2-C4-炔基,优选地,甲基,乙基,和炔丙基。R2-X2可以选自甲基碘,乙基溴,乙基碘,炔丙基氯,炔丙基溴,甲磺酸乙酯,炔丙基甲磺酸酯,甲苯磺酸乙酯,和炔丙基甲苯磺酸酯。将烷基化在无机碱(优选地,金属碳酸盐例如碳酸铯(Cs2CO3),金属氢氧化物,金属磷酸盐,金属氢化物)存在下,在温度为约0℃至约80℃于极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。
可选择地,在方案1的步骤f中,杀虫硫醚(3b)的烷基化可以在温度为约0℃至约30℃于碱例如氢化钠(NaH)存在下在极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺,四氢呋喃,六甲基磷酰胺(HMPA),二甲基亚砜(DMSO),N-甲基-2-吡咯烷酮或环丁砜)存在下进行。出人意料地发现,使用环丁砜作为溶剂促进C1-C4-烷基-S-R1单元的相对于竞争性retro-Michael类消除的烷基化反应(参见“CE-6”)。已经发现,碘化物添加剂例如碘化钾(KI)或碘化四丁铵(TBAI)的催化使用将发生反应所需的时间减少到约24小时。
在方案1的步骤g中,将杀虫硫醚(3c)用过氧化氢(H2O2)在甲醇中氧化,得到杀虫亚砜(3d)。
方案2
可选择地,方案1中的3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)可以通过如下制备:将3-肼基吡啶二盐酸盐与2-乙酰胺基丙烯酸甲酯反应,得到N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺,随后氯化/消除,如方案2步骤a1中所示。
方案3
杀虫硫醚(5f)可以由胺(5d)通过方案3中披露的反应途径制备。在方案3的步骤e1中,将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5d)在无机碱(优选地,金属碳酸盐,金属氢氧化物,金属磷酸盐,金属氢化物,更优选碳酸氢钠(NaHCO3))存在下与约1当量至约2当量的3-氯丙酰氯反应,得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(5e)。
在方案3的步骤e2中,将化合物(5e)在无机碱(优选地,金属碳酸盐,金属氢氧化物,金属磷酸盐,金属氢化物,更优选地,氢氧化钾(KOH))存在下与HSR1(其中R1如上定义)反应。该反应可以在极性溶剂优选甲醇存在下进行,得到杀虫硫醚(5f)。
方案4
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)可以通过方案4中披露的反应途径制备。在步骤b1中,将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)用氧化剂反应,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。可以在温度为约50℃至约100℃于约2当量至约20当量的碱金属碱(例如氢氧化钾,氢氧化钠,或碳酸钾)存在下在水中用约2当量至约4当量的铁氰化钾(K2FeCN6)进行氧化,得到产品(5b)。可将约1.5当量至3.0当量的过硫酸钾在该氧化中作为末端氧化剂加入。然后可将铁氰化钾的量降低至1当量,提高收率。
方案5
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)可以通过方案5中披露的反应途径制备。在步骤b2中,将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)用氧化剂反应,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。可以在温度为约60℃至约90℃于溶剂例如乙腈、叔戊醇或氯苯中用约1.5当量至约10当量的氧化锰(IV)(MnO2)进行氧化,得到产品(5b)。随后(5b)用强酸例如盐酸(HCl)处理可以提供产品(5b)的盐。
方案6
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)也可以通过披露方案6中的三个步骤无分离反应顺序制备。在步骤a2中,将3-肼基吡啶二盐酸盐在碱例如甲醇钠或乙醇钠存在下与丙烯酸甲酯反应,得到1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮,随后将1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮在两步过程中用磷酰氯氯化,得到3-氯-二氢吡唑(5a)。在步骤b2中,将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)与氧化锰(IV)反应,得到产品(5b)。随后将(5b)用酸例如盐酸处理,可以提供产品(5b)的盐。第一步可以在温度为约40℃至约80℃于极性质子溶剂例如甲醇或乙醇中进行。第二步可以在温度为约70℃至约90℃于溶剂例如氯苯中进行。第三步可以在温度为约70℃至约110℃于溶剂例如氯苯中进行。
方案7
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)也可以通过方案7中披露的两步反应顺序制备。在步骤a3中,将3-肼基吡啶·二盐酸盐在碱金属C1-C4醇盐碱例如甲醇钠(NaOMe)或乙醇钠(NaOEt)存在下与3-乙氧基丙烯腈或3-甲氧基丙烯腈(3-methoxyacylonitrile)反应,得到3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。在步骤b3中,将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)在盐酸水溶液中与亚硝酸钠(NaNO2)反应,提供相应重氮盐,随后将重氮盐用氯化铜处理,得到产品(5b)。第一步可以在温度为约25℃至约100℃于C1-C4脂肪醇溶剂例如甲醇或乙醇中进行。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同,例如,乙醇中的乙醇钠。第二步可以在温度为约0℃至约25℃进行。
可选择地,3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)可以通过如下制备:将3-溴吡啶在温度为约75℃至约155℃于催化量的氯化铜和碱存在下在水混溶性极性非质子有机溶剂中与3-氨基吡唑偶联。虽然需要化学计量量的3-溴吡啶和3-氨基-吡唑,但经常方便的是使用过量的3-氨基吡唑。优选过量约10mol%至约50mol%的3-氨基吡唑。在约5mol%至约50mol%氯化铜,优选约15mol%至约30mol%氯化铜存在下进行偶联。氯化铜可以为氯化铜(I)或氯化铜(II)。也在碱存在下进行偶联。虽然需要化学计量量的3-溴吡啶和碱,但经常方便的是使用约1.5倍至约2倍过量的碱。碱金属碳酸盐为优选的碱。在水混溶性极性非质子有机溶剂中进行偶联。在水中可溶的极性非质子有机溶剂包括腈例如乙腈,亚砜例如二甲亚砜,和酰胺例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
方案8
3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)也可以通过方案8中披露的两步反应顺序制备。在步骤a4中,将3-肼基吡啶二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用丙烯腈处理,提供1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)。虽然需要化学计量量的3-肼基吡啶二盐酸盐和丙烯腈,但经常方便的是使用约1.5倍至约2倍过量的丙烯腈。在碱金属C1-C4醇盐碱存在下进行环化。但经常方便的是使用约2倍至约5倍过量的碱。在C1-C4脂肪醇中进行环化。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同,例如,乙醇中的乙醇钠。在步骤b4中,将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)在温度为约25℃至约100℃于有机溶剂中用氧化剂处理,提供3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。适宜的氧化剂包括氧化锰(IV)、铁氰化钾(III)、在氧存在下的氯化铜(I),和在氧存在下的氯化铁(III)。优选氧化锰(IV)。但经常方便的是使用约1.5倍至约10倍过量的氧化剂。在对氧化剂惰性的溶剂中进行氧化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈、或卤代烃例如二氯甲烷或氯苯。氧化锰(IV)作为氧化剂时,乙腈是优选溶剂。
方案9
在方案9的步骤a中,将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用马来酸二-C1-C4烷基酯例如马来酸二乙酯处理,提供吡唑烷羧酸酯(10a)。虽然需要化学计量量的3-肼基吡啶·二盐酸盐和马来酸二-C1-C4烷基酯,但经常方便的是使用约1.5倍至约2倍过量的马来酸二-C1-C4烷基酯。在碱金属C1-C4醇盐碱例如乙醇钠存在下进行环化。但经常方便的是使用约2倍至约5倍过量碱。在C1-C4脂肪醇例如乙醇中进行环化。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同,例如,乙醇中的乙醇钠。
在方案9的步骤b中,可以将吡唑烷羧酸酯(10a)在温度为约25℃至约100℃于惰性有机溶剂中用氯化试剂处理,提供氯化二氢吡唑羧酸酯(10b)。适宜的氯化试剂包括三氯氧磷和五氯化磷。优选磷酰氯。但经常方便的是使用约1.1倍至约10倍过量的氯化试剂。在对氯化试剂惰性的有机溶剂中进行氯化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈。三氯氧磷作为氯化试剂时,乙腈是优选溶剂。
在方案9的步骤c中,可以将氯化二氢吡唑羧酸酯(10b)在温度为约25℃至约100℃于有机溶剂中用氧化剂处理,提供氯化吡唑羧酸酯(10c)。适宜的氧化剂包括氧化锰(IV)和过硫酸钠/硫酸。但经常方便的是使用约1.5倍至约15倍过量的氧化剂。在对氧化剂惰性的有机溶剂中进行氧化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈。氧化锰(IV)(MnO2)或过硫酸钠/硫酸作为氧化剂时,乙腈是优选溶剂。
在方案9的步骤d中,然后可以将氯化吡唑羧酸酯(10c)通过在温度为约25℃至约100℃于盐酸水溶液中处理转化为所需3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)。虽然需要化学计量量的试剂,但经常方便的是使用相对于氯化吡唑羧酸酯过量的试剂。因此,使用大过量的盐酸水溶液作为反应介质。可选择地,可以将氯化吡唑羧酸酯在温度为约0℃至约30℃于水和极性溶剂例如二氧六环中,在无机碱优选金属氢氧化物或其水合物例如氢氧化锂水合物(LiOH·H2O)存在下皂化,得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸(6e)。
在方案9的步骤e中,将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)在温度为约80℃至约140℃于氧化铜(II)存在下在极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中脱羧,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。令人惊讶地发现,该脱羧仅在氧化铜(II)存在下发生。从文献得知的几种已知脱羧剂,例如盐酸(参见替代合成路线,实施例17)、硫酸和三氟乙酸钯(II)/三氟乙酸(参见“CE-7”)得不到所需产物。
实施例
给出以下实施例,更好说明本申请的方法。
实施例1:3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)
向500mL的3-颈圆底烧瓶装入丙烯酸甲酯(18.9g,220mmol)和乙醇(110mL)。加入3-肼基吡啶二盐酸盐(20.0g,110mmol),随后乙醇钠(29.9g,439mmol),在60℃搅拌反应6小时,在该时间点薄层色谱法(TLC)分析[洗脱液:10%甲醇/二氯甲烷]表明,原料已消失并且形成主要产物:ESIMSm/z164([M+H]+)。允许反应冷却至20℃,浓缩,提供黄色固体。将所得固体加入磷酰氯(100g,654mmol)。将反应在60℃搅拌3小时,在该时间点将反应混合物样品用水稀释,并且将其用15wt%氢氧化钠(NaOH)溶液碱化。将所得溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取,将有机层通过薄层色谱法[洗脱液:乙酸乙酯]分析,表明反应完全。
将反应混合物在<30℃的水中缓慢猝灭(400mL),将所得溶液用50wt%氢氧化钠溶液碱化至pH>10。将所得溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取,合并有机层,将其浓缩至干燥。将残留物由急骤柱层析使用50-80%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化。将含有纯产物的馏分浓缩至干燥,将所得黄色固体在真空下干燥,提供所需产物为黄色固体(11.3g,66%):mp66-68℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J=2.8Hz,1H),8.07(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),7.32(ddd,J=8.4,2.9,1.6Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),3.93(t,J=10.2Hz,2H),3.23(t,J=10.2Hz,2H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.37,142.05,140.50,134.64,123.65,119.31,49.63,36.90;EIMSm/z181([M]+)。
实施例2:3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
向100mL的3-颈圆底烧瓶装入3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(3.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。加入过硫酸钾(6.70g,24.8mmol),将反应加热至80℃保持3小时。观察在约110℃的温升。允许其冷却至80℃,在80℃搅拌3小时,在该时间点将样品用水稀释,将其用50wt%氢氧化钠溶液碱化和用乙酸乙酯萃取。将有机层通过薄层色谱法[洗脱液:乙酸乙酯]分析,显示形成所需产物为主要产物,伴随有微量原料和一些次要杂质。将反应混合物冷却至20℃,用水(50mL)稀释。将其用50%氢氧化钠碱化和用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。合并有机层,浓缩至干燥,将其由急骤柱层析使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化。将纯馏分浓缩至干燥,提供白色固体(1.60g,54%):mp104-106℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J=27Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.02(ddd,J=8.3,2.7,1.5Hz,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.47-7.34(M,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.01,142.72,140.12,135.99,128.64,126.41,124.01,108.08;EIMSm/z179([M]+)。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
将粗制的3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(54.1g,232mmol,77.8%纯度)引入到3L三颈圆底烧瓶中。然后加入水(530mL)。将混合物加热至60℃,加入在水(500mL)中的氢氧化钾溶液(165g,2940mmol)。将暗棕色混合物加热至90℃。经30分钟缓慢加入在水(700mL)中的铁氰化钾溶液(253g,768mmol),导致棕红色混合物。将混合物在90℃搅拌另外的1.5小时。将反应混合物冷却至低于45℃,过滤。将滤饼用水(300mL)洗涤,提供粗制产物为棕色固体。然后将粗制产品溶解在乙腈(400mL)中,过滤。将有机滤液干燥,浓缩,提供目标产物为棕色固体(28.8g,69%,94%纯度)。
对3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(362mg,2.0mol)引入到25mL小瓶中。加入在水(H2O)(4.0mL)中的氢氧化钾溶液(658mg,85%纯),将混合物加热至60℃。经15分钟加入铁氰化钾溶液(656mg在1.0mL水中),导致棕色混合物。将混合物在62℃搅拌另外的15分钟。将在水(1.0mL)中的过硫酸钾溶液(270mg,1.0mmol,0.5eq.)一次性加入。将混合物在60℃搅拌,由LC监控。在1.5小时和2.5小时加入另外两个批次在水(1.0mL)中的过硫酸钾溶液(270mg,1.0mmol,0.5eq.)。将反应混合物搅拌总共4.5小时,LC显示88.0%转化。然后将混合物在75℃搅拌1.5小时,LC显示>90%转化。过滤之后,将滤饼用水(10mL)洗涤,提供粗制产物为浅棕色固体。然后将粗制产品用乙腈(2×15mL)洗涤。将有机滤液干燥,浓缩,提供所需产物为浅棕色固体(328mg,91.6%,94.0%纯,LC)。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
向在25mL圆底烧瓶中的3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.09g,6.00mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液加入氯化铜(I)(0.178g,1.80mmol),导致绿色悬浮液。将干燥空气鼓泡通过混合物。将所得暗绿色混合物在85℃搅拌16小时。然后将混合物冷却下来,将其分散到水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中。将混合物通过垫过滤,用乙酸乙酯(4×20mL)充分洗涤。将水层用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥,浓缩,提供粗制产品(0.582g,51%)。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
向3-氯-4,5-二氢-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑(1.82g,10.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液加入氧化锰(IV)(4.35g,50mmol)(Aldrich活化)。将混合物在55℃加热10小时。将混合物通过热过滤,用乙腈(2×5mL)洗涤。将浅琥珀色液体浓缩,给出浅粉色固体(1.99g)。将该固体在55℃于氮吹扫中干燥,给出固体(1.92g,83%,LC内标分析表明纯度为77.6wt%)。将该固体的一部分(1.26g)溶解在乙醇(6mL)中的10%热水中。将溶液通过烧结玻璃漏斗热过滤,消除浑浊。将该溶液标线,在冰箱中冷却过夜。将固体过滤,在55℃于氮吹扫中干燥,给出标题化合物为灰白色固体(0.512g,mp102×104℃)。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
向3-氯-4,5-二氢-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑(0.182g,1.00mmol)在叔戊醇(2mL)中的溶液加入氧化锰(IV)(0.870g,10mmol)(Carus黑)。将混合物在80℃加热19小时。LC分析表明完全转化为产物。反应不进行处理。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
向三颈圆底烧瓶(25mL)引入3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.480g,3.00mmol)和浓盐酸(4.6mL)。将剧烈搅拌的混合物使用氯化钠(NaCl)冰浴冷却至-5℃。将在水(1.3mL)中的亚硝酸钠(0.269g,3.90mmol)经40分钟逐滴加入,同时保持温度在-5℃。将所得暗橙色混合物在-5℃至~0℃搅拌1小时,然后将其在25℃经15分钟逐滴加入到氯化铜(I)(0.475g,4.80mmol)在氯仿(CHCl3,4.8mL)中的悬浮液。将暗绿色浆液在室温搅拌1小时。将水(10mL)和氯仿(10mL)加入至混合物,导致暗绿色溶液。酸性水溶液由氢氧化钠(50%在水中)中和至pH为8,将其用氯仿(2×10mL)和乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥,在减压下浓缩,提供粗制产物为黄色固体(0.476g)。使用邻苯二甲酸二正丙酯为内标的LC分析表明73.7%纯度(0.351g,65%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J=2.8Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.03(ddd,J=8.4,2.8,1.6Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.41(ddd,J=8.4,4.8,0.8Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H);EIMSm/z179([M]+);HPLC(ZorbaxSB-C8柱,P/N:863954-306;流动相:A=水(0.1%甲酸),B=乙腈(0.01%甲酸);梯度为5至100%乙腈,经过15分钟;流量:1.0mL/分钟):tR=6.28分钟。
实施例2a:3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)盐酸盐:
将3-氯-4,5-二氢-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑(0.182g,1.00mmol)和氧化锰(IV)(0.870g,10.0mmol)(Carus黑)在氯苯(2mL)中的混合物在80℃加热24小时。允许混合物冷却至室温,通过过滤,将湿饼用氯苯(2mL)漂洗。将浅色溶液用盐酸(4M,在1,4-二氧六环中)酸化为~pH1.5,给出浓稠的白色混合物。在冰浴中搅拌30分钟之后,将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤,用冷氯苯(2mL)漂洗。允许固体(0.380g)在通风橱风干过夜,给出标题化合物为灰白色固体(0.140g,64%,LC内标分析表明纯度为98.7wt%):mp229-237℃;1HNMR(DMSO-d6)δ11.11(bs,1H),9.27(d,J=2.4Hz,1H),8.82(d,J=2.7Hz,1H),8.71(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),8.61(ddd,J=8.5,2.5,1.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,5.1Hz,1H),6.79(d,J=2.7Hz,1H)。
3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)盐酸盐的替代合成路线
步骤1.1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮
在包含3-肼基吡啶二盐酸盐(18.2g,0.100mol)的四颈圆底烧瓶(250mL)中加入乙醇钠(21wt%在乙醇中,107g,0.330mol)。浆液温度经5分钟升至33℃。将混合物在室温搅拌1.25小时。向浅红色浆液经10分钟加入丙烯酸甲酯(18.0mL,0.200mol),温度从25℃升至35℃。浆液的颜色从浅红色变至棕色/绿色。将混合物在55℃加热3小时。在室温搅拌过夜之后,将混合物用盐酸(4M在1,4-二氧六环中,32.6g,0.130mol)中和至pH~7。将暗灰色浆液浓缩至暗色、糊状固体。
步骤2.3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)
向在4-颈圆底烧瓶(500mL)中的由步骤1所得的糊状固体加入氯苯(120mL)。将磷酰氯(10.2mL,0.110mol)经10分钟逐滴加入至浓稠混合物。混合物温度由22℃升至27℃。将浆液在80℃加热1小时。将混合物冷却至25℃,加入水(120mL)以溶解固体,温度升至28℃。使用冰浴冷却以便保持温度低于40℃,用氢氧化钠(50%在水中,42.8g)使两相混合物的pH为~12。冷却至30℃之后,将混合物转移至分液漏斗。相迅速分离,将底部水层(包含一些悬浮固体)从暗色有机相除去。尝试用氯苯(30mL)反萃取水相,导致存在固体的乳液。将混合物通过过滤,允许所述相沉降,将有机物加入到上述有机相,给出标题化合物的溶液,为含有少量微细固体的暗琥珀色液体(319g,LC内标分析表明4.3wt%(75.4mmol)在溶液中的3-氯-4,5-二氢-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑,从3-肼基吡啶开始的罐内收率(in-potyield)为75%)。
步骤3.3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)盐酸盐
向在圆底烧瓶(500mL)中的上述溶液加入氧化锰(IV)(70.0g,0.800mol),将混合物在80℃加热17小时。温度升至100℃,加热另外的18小时。允许混合物冷却至50℃,通过过滤。将琥珀色溶液用盐酸(4M在1,4-二氧六环中,21.5g)酸化为pH~1.5。将浓稠的微细沉淀物在室温搅拌0.5小时,过滤(缓慢,使饼裂化),用氯苯漂洗。将糊状固体(48.99g)在通风橱中风干过夜,将硬的固体用刮铲破碎,将其在55℃在氮吹扫中进一步干燥,给出标题化合物为浅棕黄色固体(15.2g,LC内标分析表明纯度为91.9wt%,从3-肼基吡啶二盐酸盐开始的64.7%分离收率的3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-吡啶盐酸盐)。
实施例3:3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
向100mL的圆底烧瓶装入3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.00g,11.1mmol)和浓硫酸(4mL)。将该悬浮液冷却至5℃,将2:1浓硝酸/硫酸(3mL,通过将浓硫酸加入至搅拌和冷却的硝酸溶液制备)以使得内部温度保持<15℃的速率逐滴加入。允许反应温热至20℃,搅拌18小时。将反应混合物样品小心稀释到水中,用50wt%氢氧化钠碱化,用乙酸乙酯萃取。有机层分析表明,反应基本完全。将反应混合物小心加入到<20℃的冰冷水(100mL)中。将其在<20℃用50%氢氧化钠碱化。将所得浅黄色悬浮液搅拌2小时,过滤。将滤饼用水(3×20mL)漂洗,干燥,提供灰白色固体(2.5g,定量):mp141-143℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.23-9.06(m,1H),8.75-8.60(m,1H),8.33(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.64(ddd,J=8.5,4.7,0.7Hz,1H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ149.49,140.75,136.02,134.43,132.14,131.76,127.22,124.31;EIMSm/z224([M]+)。
实施例4:3-(3-氯-4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5d)
向100mL的3-颈圆底烧瓶装入3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.40g,10.7mmol)、乙酸(4mL)、乙醇(4.8mL)和水(4.8mL)。将混合物冷却至5℃,将铁粉(2.98g,53.4mmol)经~15分钟逐滴加入。允许反应在20℃搅拌18小时,用水稀释至50mL。将其通过过滤,将滤液小心用50wt%氢氧化钠溶液碱化。将所得悬浮液通过过滤,将滤液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层,经硫酸钠干燥,浓缩至干燥,提供浅棕黄色固体,将其在真空下进一步干燥18小时(2.20g,定量):mp145-147℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J=2.6,0.8Hz,1H),8.45(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.08(ddd,J=8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.49(ddd,J=8.3,4.7,0.8Hz,1H),4.43(s,2H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.35,138,53,135.72,132.09,130.09,124.29,124.11,114.09;EIMSm/z194([M]+)。
3-(3-氯-4-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5d)的替代合成路线
在250mL3-颈圆底烧瓶中加入3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5.00g,21.8mmol)、乙醇(80mL)、水(40mL)和氯化铵(5.84g,109mmol)。将悬浮液在氮气流下搅拌5分钟,然后加入铁粉(4.87g,87.2mmol)。将反应混合物加热至回流(~80℃),保持4小时。4小时之后,取出反应等份试样,由HPLC分析显示反应已经完全转化。将乙酸乙酯(120mL)和(10g)加入到反应混合物中,使其搅拌10分钟。然后将黑色悬浮液过滤经过垫,将所述垫用乙酸乙酯(80mL)漂洗。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)漂洗,分析有机层。分析给出(4.19g,99%)的产物。将有机溶剂在真空中除去,给出棕色粗制固体,其不用进一步纯化即可使用。
实施例5:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)-丙酰胺(化合物5.5)
向100-mL的三颈圆底烧瓶装入3-氯-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.00g,5.14mmol)和乙酸乙酯(10mL)。加入碳酸氢钠(1.08g,12.9mmol),随后在<20℃逐滴加入3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)-丙酰氯(1.36g,6.17mmol)。将反应在20℃搅拌2小时,在该时间点薄层色谱法分析[洗脱液:乙酸乙酯]表明,反应完全。将反应用水(50mL)稀释,分层。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取,将合并的有机层浓缩至干燥,提供浅棕色油状物。将残留物由急骤柱层析使用30-60%乙酸乙酯/己烷纯化。将含有纯产物的馏分浓缩至干燥,提供白色固体(1.40g,72%):mp99-102℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.05(d,J=2.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.54(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.21(ddd,J=8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),2.86(t,J=7.3Hz,2H),2.74(td,J=6.5,5.6,4.2Hz,4H),2.59(ddd,J=11.7,9.7,7.4Hz,2H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.32,147.49,139.44,135.47,133.40,126.60(q,J=296Hz),125.49,124.23,122.30,120.00,35.18,33.42(q,J=27.2Hz),26.77,23.05(q,J=3.3Hz);EIMSm/z378([M]+)。
实施例6:3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸
向100mL的3-颈圆底烧瓶装入3-溴丙酸(500mg,3.27mmol)和甲醇(10mL),加入氢氧化钾(403mg,7.19mmol),随后3,3,3-三氟丙烷-1-硫醇(468mg,3.60mmol)。将混合物在50℃加热4小时,之后将其用2N盐酸酸化和用甲基叔丁基醚(MTBE,2×10mL)萃取。将有机层浓缩至干燥,提供浅黄色油状物(580mg,88%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(td,J=7.1,0.9Hz,2H),2.78-2.64(m,4H),2.48-2.32(m,2H)。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸的替代合成路线
向100mL不锈钢帕尔(Parr)反应器装入偶氮二异丁睛(AIBN,0.231g,1.41mmol),甲苯(45mL),3-巯基丙酸(3.40g,32.0mmol),和辛基酰苯(octanophenone)(526.2mg)作为内标,并且将其用氮(N2)吹扫和压力检查。将反应器用干冰冷却,将3,3,3-三氟丙烯(3.1g,32.3mmol)冷凝到反应器中。将除去冰浴,将反应器加热至60℃,搅拌27小时。反应的内部收率通过使用辛基酰苯内标确定为80%。释放压力,将粗制混合物从反应器取出。将混合物通过旋转蒸发浓缩,加入50mL10%氢氧化钠。将溶液用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤,然后将其用6N盐酸酸化为pH~1。将产物用100mL甲基叔丁基醚萃取,经硫酸镁(MgSO4)干燥,过滤,浓缩,给出粗制标题化合物为油状物(5.34g,26.4mmol,83%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(td,J=7.1,0.9Hz,2H),2.76–2.64(m,4H),2.47–2.30(m,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ177.68,125.91(q,J=277.1Hz),34.58(q,J=28.8Hz),34.39,26.63,24.09(q,J=3.3Hz);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-66.49。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸的替代合成路线
向250mL三颈圆底烧瓶装入甲苯(81mL)并且用干冰/丙酮浴冷却至<-50℃。将3,3,3-三氟丙烯(10.28g,107.0mmol)鼓泡到溶剂中,除去冰浴。加入3-巯基丙酸(9.200g,86.70mmol)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(1.070g,4.170mmol),打开长波灯(366nm,4瓦特UVP灯)(起始温度:-24℃)。反应由于来自灯的热而达到温度为27.5℃。将反应在不可见光搅拌4小时。4小时之后,关闭不可见光,将反应通过旋转蒸发(41℃,6mmHg)浓缩,给出浅黄色的油状物(18.09g,51:1的线性:支化异构体,90wt%的线性异构体,通过GC内标分析得知,16.26g活性物质,93%)。将粗制物质溶解在10%氢氧化钠w/w(37.35g)中,用甲苯(30mL)洗涤,除去非极性杂质。将水层用盐酸(2N,47.81g)酸化至pH~2-3,用甲苯(50mL)萃取。将有机层用水(40mL)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,通过旋转蒸发浓缩,给出浅黄色的油状物(14.15g,34:1的线性:支化异构体,94wt%线性异构体,通过GC内标分析得知,13.26g活性物质,76%)。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸的替代合成路线
向100mL不锈钢帕尔反应器装入3-巯基丙酸(3.67g,34.6mmol),甲苯(30.26g),和2,2'-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70,0.543g,1.76mmol),将反应器用干冰/丙酮浴冷却,用氮吹扫,压力检查。将3,3,3-三氟丙烯(3.20g,33.3mmol)经由转移筒体加入,允许反应温热至20℃。24小时之后,将反应加热至50℃保持1小时,分解任何残留的V-70引发剂。允许反应冷却到室温。将溶液通过旋转蒸发浓缩,提供标题化合物(6.80g,77.5wt%线性异构体,通过GC内标分析得知,5.27g活性物质,76%,200:1线性:支化,通过GC得知,40:1线性:支化,通过氟NMR得知)。
实施例7:3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸甲酯
向100mL不锈钢帕尔反应器装入偶氮二异丁睛(0.465g,2.83mmol),甲苯(60mL),和3-巯基丙酸甲酯(7.40g,61.6mmol),将其用氮吹扫和压力检查。将反应器用干冰冷却,将3,3,3-三氟丙烯(5.7g,59.3mmol)冷凝到反应器中。除去冰浴,将反应器加热至60℃和搅拌24小时。停止加热,使反应在室温(约22℃)放置过夜。将混合物从反应器除去,浓缩为黄色液体。将液体通过真空蒸馏(2托,85℃)蒸馏,收集三个馏分:馏分1(1.3g,6.01mmol,10%,70.9面积%,通过GC得知),馏分2(3.7g,17.1mmol,29%,87面积%,通过GC得知),馏分3(4.9g,22.7mmol,38%,90.6面积%,通过GC得知):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),2.82,(td,J=7.3,0.7Hz,2H),2.75-2.68(m,2H),2.63(td,J=7.2,0.6Hz,2H),2.47-2.31(m,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.04,125.93(q,J=277.2Hz),51.86,34.68(q,J=28.6Hz),34.39,27.06,24.11(q,J=3.3Hz);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-66.53。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸甲酯的替代合成路线
向500mL三颈圆底烧瓶装入甲苯(200mL),用干冰/丙酮浴冷却至<-50℃。将3,3,3-三氟丙烯(21.8g,227mmol)通过使气体鼓泡经过冷却溶剂冷凝到反应中,除去冰浴。加入3-巯基丙酸甲酯(26.8g,223mmol)和2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮(2.72g,10.61mmol),将置于2厘米玻璃壁内的UVP灯(4瓦特)转换到长波功能(366纳米)。反应由于来自灯的热而达到35℃。4小时之后,所有三氟丙烯为反应消耗或煮沸出反应。将灯关闭,将反应在室温搅拌过夜。22小时之后,更多三氟丙烯(3.1g)在室温鼓泡经过混合物,将灯打开另外2小时。反应已达到93%的转化,因此不再加入三氟丙烯。将灯关闭,混合物在旋转蒸发器(40℃,20托)上浓缩,给出黄色液体(45.7g,21.3:1线性:支化异构体,75wt%纯的线性异构体通过GC内标分析确定,34.3g活性物质,71%的罐内收率)。
3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸甲酯的替代合成路线
向100mL不锈钢帕尔反应器装入3-巯基丙酸甲酯(4.15g,34.5mmol),甲苯(30.3g),和2,2'-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70,0.531g,1.72mmol),将反应器用干冰/丙酮浴冷却,用氮吹扫,压力检查。将3,3,3-三氟丙烯(3.40g,35.4mmol)经由转移筒体加入,允许反应温热至20℃。23小时之后,将反应加热至50℃保持1小时,分解任何残留的V-70引发剂。允许反应冷却到室温。将溶液浓缩,提供标题化合物(7.01g,66%,70.3wt%线性异构体,通过GC内标分析得知,4.93g活性物质,66%,24:1线性:支化,通过GC得知,18:1线性:支化,通过氟NMR得知)。
实施例8:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物8.5)
向100mL配备有机械搅拌器、温度探针和氮入口的3-颈圆底烧瓶装入碳酸铯(654mg,2.01mmol),N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(380mg,1.00mmol),和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。逐滴加入碘乙烷(0.0890mL,1.10mmol)。将反应在40℃搅拌2小时,在该时间点薄层色谱法分析(洗脱液:乙酸乙酯)表明,仅微量原料剩余。将反应混合物冷却至20℃,加入水(20mL)。将其用乙酸乙酯(2×20mL)萃取,将合并的有机层在<40℃浓缩至干燥。将残留物由急骤柱层析使用0-100%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化。将含有纯产物的馏分浓缩至干燥,提供无色油状物(270mg,66%):mp79-81℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J=2.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J=8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.62(q,J=7.1Hz,2H),2.75(t,J=7.0Hz,2H),2.66-2.57(m2H),2.57-2.44(m,2H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H);EIMSm/z406([M]+)。
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(化合物8.5)的替代合成路线
向3-颈圆底烧瓶(50mL)加入氢化钠(60%在油中,0.130g,3.28mmol)和环丁砜(16mL)。将灰色悬浮液搅拌5分钟,然后将溶解在环丁砜(25mL)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(1.20g,3.16mmol)经5分钟逐滴缓慢加入。3分钟之后,混合物变为浅灰色悬浮液,允许搅拌5分钟,此后顺序加入乙基溴(0.800mL,10.7mmol)和碘化钾(0.120g,0.720mmol)。然后允许混浊悬浮液在室温搅拌。通过逐滴滴入冷却甲酸铵/乙腈溶液(30mL)6小时之后,使反应猝灭。将所得橙色溶液搅拌,加入四氢呋喃(40mL)。将混合物使用辛基酰苯作为标准物分析,发现含有1.09g(85%)所需产物,其相对于retro-Michael类分解产物的选择性为97:3。
实施例9:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)亚砜基)丙酰胺(化合物9.5)
将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺(57.4g,141mmol)在甲醇(180mL)中搅拌。向所得溶液使用注射器逐滴加入过氧化氢(43.2mL,423mmol)。将溶液在室温搅拌6小时,在该时间点LCMS分析表明,原料耗尽。将混合物倒入二氯甲烷(360mL)中,用含水碳酸钠(Na2CO3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥,浓缩,提供浓稠的黄色油状物。将粗制产品由急骤柱层析使用0-10%甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯化,将纯馏分合并,浓缩,提供所需产物为油状物(42.6g,68%):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,J=2.8,0.7Hz,1H),8.98(s,1H),8.60(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J=8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J=8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.61(q,J=7.4,7.0Hz,2H),3.20–2.97(m,2H),2.95–2.78(m,2H),2.76–2.57(m,2H),2.58–2.45(m,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H);ESIMSm/z423([M+H]+)。
实施例10:3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
向250mL的3-颈圆底烧瓶装入2-乙酰胺基丙烯酸甲酯(4.91g,34.3mmol)和乙醇(40mL)。加入3-肼基吡啶二盐酸盐(5g,27.5mmol),随后加入乙醇钠(7.48g,110mmol),反应在60℃搅拌6小时,在该时间点薄层色谱法分析[洗脱液:10%甲醇/二氯甲烷]表明,原料已消失并且形成主要产物:ESIMSm/z221([M+H]+)。允许反应冷却至室温,浓缩,提供黄色固体。向所得固体缓慢充入磷酰氯(29.2g,191mmol)。将反应在60℃搅拌3小时,在该时间点将反应混合物样品用水稀释,将其用50wt%氢氧化钠溶液碱化。将所得溶液用乙酸乙酯萃取,将有机层通过薄层色谱法[洗脱液:乙酸乙酯]分析,表明反应完全。将反应混合物在40℃浓缩,除去磷酰氯,将残留物在<30℃用水(40mL)缓慢猝灭。将所得溶液用50wt%氢氧化钠溶液碱化,将所得悬浮液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层浓缩至干燥,将残留物由急骤柱层析使用40-50%乙酸乙酯/己烷纯化。将含有纯产物的馏分浓缩至干燥,提供白色固体,将其在室温于真空下进一步干燥,提供所需产物为白色固体(2.4g,49%):mp104-106℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J=27Hz,1H),8.57(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.02(ddd,J=8.3,2.7,1.5Hz,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.47-7.34(m,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ148.01,142.72,140.12,135.99,128.64,126.41,124.01,108.08;EIMSm/z179([M]+)。
实施例11:3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(5e)
向100mL的三颈圆底烧瓶装入3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1.00g,5.14mmol)和乙酸乙酯(10mL)。加入碳酸氢钠(1.08g,6.17mmol),将反应混合物冷却至5℃。在<20℃逐滴加入3-氯丙酰氯(0.783g,6.17mmol)。允许反应温热达至20℃,搅拌2小时,在该时间点薄层色谱法分析(洗脱液:乙酸乙酯)表明,反应完全。反应用水(50mL)稀释,分层。将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取,将合并的有机层浓缩至干燥,提供白色固体(1.40g,96%):mp152-154℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.07(d,J=2.7Hz,1H),8.89(s,1H),8.54(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.23(ddd,J=8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,4.7,Hz,1H),3.90(t,J=6.2Hz,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.90,147.50,139.47,135.46,133.47,125.51,124.20,122.47,119.87,40.63,37.91;ESIMSm/z285([M+H]+)。
实施例12:N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)-丙酰胺(化合物5.5)
向100mL的3-颈圆底烧瓶装入3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(570mg,2.00mmol)和甲醇(10mL),加入氢氧化钾(135mg,2.40mmol),随后加入3,3,3-三氟丙烷-1-硫醇(312mg,2.40mmol)。将混合物在50℃加热4小时,在该时间点薄层色谱法分析[洗脱液:乙酸乙酯]表明,反应完全,专门给出新产物。将其冷却至20℃,用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分层,将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥,浓缩至干燥,提供浅黄色油状物,其静置时固化,给出浅黄色固体(700mg,92%):mp99-102℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.05(d,J=2.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.54(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.21(ddd,J=8.4,2.7,1.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),2.86(t,J=7.3Hz,2H),2.74(td,J=6.5,5.6,4.2Hz,4H),2.59(ddd,J=11.7,9.7,7.4Hz,2H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.32,147.49,139.44,135.47,133.40,126.60(q,J=296Hz),125.49,124.23,122.30,120.00,35.18,33.42(q,J=27.2Hz),26.77,23.05(q,J=3.3Hz);EIMSm/z378([M]+)。
实施例13:3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰氯
向干燥的配备有磁搅拌器、氮入口、回流冷凝器和温度计的5L圆底烧瓶装入在二氯甲烷(3L)中的3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸(188g,883mmol)。然后经50分钟逐滴加入亚硫酰氯(525g,321mL,4.42mol)。将反应混合物加热至回流(约36℃)两小时,然后冷却到室温。在真空下于旋转式蒸发器上浓缩,随后蒸馏(40托,从123-127℃收集产物),给出标题化合物为无色透明液体(177.3g,86%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.20(t,J=7.1Hz,2H),2.86(t,J=7.1Hz,2H),2.78–2.67(m,2H),2.48–2.31(m,2H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-66.42,-66.43,-66.44,-66.44。
实施例14:3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)丙酸
将粉状氢氧化钾(423mg,7.54mmol)和2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(657mg,3.84mmol)在室温顺序加入到搅拌的3-巯基丙酸(400mg,3.77mmol)在甲醇中(2mL)的溶液。将所得白色悬浮液在65℃搅拌3小时,用1N盐酸水溶液猝灭,用乙酸乙酯稀释。分离有机相,将水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥,过滤,真空浓缩,给出目标分子为无色油状物(652mg,84%):IR(KBr薄膜)3025,2927,2665,2569,1696cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.82-2.56(m,4H),1.88-1.72(m,1H),1.53(dddd,J=12.3,11.2,7.8,4.5Hz,1H),1.09(dtd,J=13.1,7.6,3.7Hz,1H);ESIMSm/z195.1([M-H]-)。
实施例15:3-(((2,2-二氟环丙基)甲基)硫基)丙酰氯
在3L配备有顶置式搅拌器、温度探针和加料漏斗和氮入口的3-颈圆底烧瓶中装入在搅拌下立即吸收于二氯甲烷(140mL)中的3-(((2,2-二氟环丙基)-甲基)硫基)丙酸(90.0g,459mmol)。在室温,在搅拌下逐滴加入在二氯甲烷(100mL)中的亚硫酰氯(170mL,2293mmol)。将反应混合物加热至40℃,加热2小时。通过1HNMR确定反应完全(取出反应混合物的等份试样,经由旋转式蒸发器浓缩)。允许反应冷却至室温,将混合物转移至干燥的3L圆底烧瓶,经由旋转式蒸发器浓缩。这导致95g蜂蜜色油状物。将内容物通过纸重力过滤,将纸用二乙醚(10mL)漂洗。将漂洗物加入到烧瓶。这给出透明黄色液体。将液体置于旋转式蒸发器上,除去二乙醚。这给出92.4g黄色油状物。将油状物进行库格尔诺(Kugelrohr)蒸馏(bp100-110℃/0.8-0.9mmHg),提供标题化合物为无色油状物(81.4g,81%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.27–3.12(m,2H),2.89(t,J=7.1Hz,2H),2.67(ddd,J=6.8,2.6,1.0Hz,2H),1.78(ddq,J=13.0,11.3,7.4Hz,1H),1.64–1.46(m,1H),1.09(dtd,J=13.2,7.7,3.7Hz,1H)。
实施例16:3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
向配备有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶(50mL)引入3-肼基吡啶·二盐酸盐(1.82g,10.0mmol)和无水乙醇(10.0mL)。将乙醇钠(21wt%在乙醇中,11.8mL,31.5mmol)经5分钟加入,内部温度从23℃升高至30℃。所得浅棕色浆液在搅拌10分钟之后变为浅粉色。3-乙氧基丙烯腈(2.06mL,20.0mmol)经5分钟加入,内部温度保持在30℃。将黄色混合物在78℃于氮下搅拌5小时,然后冷却至15℃。缓慢加入盐酸(4M在1,4-二氧六环中,2.90mL),猝灭任何过量的碱,形成浅棕色悬浮液。将混合物在减压下浓缩,提供棕色固体。固体分配在水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)中。将不溶性浅棕色固体通过过滤收集,提供第一部分的产物(0.340g,>95%纯,通过1HNMR得知)。将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩,提供暗棕色湿固体。将混合物悬浮在乙酸乙酯(10mL)中,过滤,用庚烷(20mL)洗涤,提供第二部分的产物为棕色固体(1.00g,>95%纯,通过1HNMR得知)。得到标题化合物为棕色固体(1.34g,84%):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J=2.4Hz,1H),8.33(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.01(ddd,J=8.4,2.8,1.2Hz,1H),7.42(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),5.80(d,J=2.4Hz,1H),5.19(bs,2H,-NH2);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.7,144.7,138.0,136.2,128.3,123.9,123.2,97.1;EIMSm/z160([M]+);HPLC(ZorbaxSB-C8柱,P/N:863954-306;流动相:A=水(0.1%甲酸),B=乙腈(0.01%甲酸);梯度为5至100%乙腈,经过15分钟;流量:1.0mL/分钟):tR=1.95分钟。
3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)的替代合成路线
向4-颈圆底烧瓶(500mL)装入氯化铜(I)(2.51g,25.3mmol),1H-吡唑-3-胺(15.8g,190mmol),碳酸钾(35.0g,253mmol),和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)。将混合物在氮下搅拌10分钟,加入3-溴吡啶(12.2mL,127mmol)。将混合物在110℃加热18小时,在该时间点HPLC分析表明,剩余~15.5%3-溴吡啶。允许反应冷却至20℃,浓缩,给出棕色残留物。加入水(200mL),将所得悬浮液在20℃搅拌2小时,过滤。将固体用水(2×50mL)漂洗,干燥,提供浅绿色固体。将固体悬浮在水中(200mL),将所得悬浮液在90℃加热2小时,通过垫热过滤。将垫用热水(50mL)漂洗。允许合并的滤液冷却至20℃,提供黄色悬浮液,将其在20℃搅拌2小时,过滤。将固体用水(2×50mL)漂洗,风干,提供所需产物为浅黄色结晶固体(11.6g,57%)。
3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)的替代合成路线
步骤1.1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)
向4-颈圆底烧瓶(250mL)装入乙醇钠(21wt%在乙醇中,32mL)。加入3-肼基吡啶·二盐酸盐(5.00g,27.5mmol),使得温升为20℃至58℃。允许混合物冷却至20℃,加入丙烯腈(2.91g,54.9mmol)。将反应在60℃加热5小时,冷却至20℃。将过量的乙醇钠在<20℃用盐酸(4M在1,4-二氧六环中,6.88mL,27.5mmol)猝灭。将混合物吸附在硅胶(10g)上,浓缩至干燥。将粗制产品由急骤柱层析使用0-10%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化。将含有纯产物的馏分浓缩至干燥,提供标题化合物为黄色固体(3.28g,74%):mp156-160℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(dd,J=2.8,0.8Hz,1H),8.01(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.22(ddd,J=8.4,2.8,1.5Hz,1H),7.12(ddd,J=8.4,4.6,0.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.70(t,J=9.3Hz,2H),2.92(t,J=9.3Hz,2H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.23,144.78,139.22,135.08,123.44,119.44,49.23,32.74;ESIMSm/z163([M+H]+)。
步骤2.1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(8a)
向3-颈圆底烧瓶(100mL)装入1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(1.00g,6.17mmol)和乙腈(20mL)。加入氧化锰(IV)(2.68g,30.8mmol),使得温升为20℃至25℃。将反应在60℃搅拌18小时,之后将其通过垫过滤,将垫用乙腈(20mL)漂洗。将水(20mL)加入至合并的滤液,将所得混合物浓缩至10mL。加入水(20mL),将所得混合物再次浓缩至10mL。将所得悬浮液在20℃搅拌18小时,过滤。将滤饼用水(2×5mL)漂洗,干燥,提供标题化合物为棕色固体(0.680g,69%)。
实施例17:3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)
将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(3.83g,16.1mmol)在二氧六环(53.7mL)中搅拌。将橙色悬浮液加热直到得到溶液。加入在水中(26.9mL)的氢氧化锂水合物(1.01g,24.2mmol),提供暗红色溶液。反应在室温搅拌1小时,在该时间点LCMS显示相应酸为主要产物。将橙色混合物浓缩至干燥,将残留物与4N在二氧六环(100mL)中的盐酸混合。将悬浮液加热回流1h,使得冷却到室温。将所得悬浮液过滤,将滤饼用二氧六环漂洗。将固体在50℃真空干燥,提供所需产物为白色固体(4.00g,91%):mp244-246℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.82(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),8.35(ddd,J=8.3,2.4,1.4Hz,1H),7.85(ddd,J=8.3,5.2,0.7Hz,1H),7.25(s,1H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ158.71,146.00,143.44,140.36,137.00,136.83,125.19,111.71;ESIMSm/z224([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐的替代合成路线
将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.5g,6.0mmol)在浓盐酸(25mL)中搅拌。反应混合物加热回流,提供黄色溶液。加热过夜之后,固体已沉淀,混合物的LCMS分析表明,反应完全。允许混合物冷却至室温,加入二氧六环(50mL)。将混合物浓缩至干燥。加入乙腈(50mL),将所得混合物浓缩。将残留物在40℃真空干燥,提供所需产物为黄色固体(1.6g,97%)。
实施例18:5-氧代-2-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-羧酸乙酯
向4-颈圆底烧瓶(250mL)装入乙醇钠(21wt%在乙醇中,56mL,192mmol)。加入3-肼基吡啶·二盐酸盐(10.0g,55.0mmol),使得温升为20℃至32℃。允许反应冷却至20℃,加入马来酸二乙酯(13.4mL,82.0mmol),将反应在60℃加热3小时。将反应冷却至20℃,用乙酸猝灭。将反应混合物用水(100mL)稀释和用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机物浓缩至干燥,将残留物由急骤柱层析使用乙酸乙酯作为洗脱液纯化至标题化合物为蓝色油状物(6.60g,51%):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.40–8.26(m,1H),8.19(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),7.47–7.21(m,2H),4.77(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),4.22(qd,J=7.1,1.7Hz,2H),3.05(dd,J=17.0,9.8Hz,1H),1.99(s,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.37,146.60,142.60,137.28,123.54,121.94,65.49,61.32,32.15,20.72,13.94;ESIMSm/z236([M+H]+)。
实施例19:3-氯-1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向3-颈圆底烧瓶(100mL)装入5-氧代-2-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-羧酸乙酯(8.50g,36.1mmol)和乙腈(40mL)。充入三氯氧磷(4.05mL,43.4mmol),将反应在60℃加热2小时。将反应冷却至20℃,加入水(100mL)。加入碳酸钠,调节pH至8,将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层浓缩至干燥,将残留物由急骤柱层析使用30-80%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化,提供标题化合物为黄色油状物(7.30g,79%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J=2.9,0.8Hz,1H),8.17(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),7.38(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.18(ddd,J=8.4,4.7,0.7Hz,1H),4.79(dd,J=12.4,6.9Hz,1H),4.24(qd,J=7.1,1.1Hz,2H),3.55(dd,J=17.7,12.4Hz,1H),3.33(dd,J=17.8,6.9Hz,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ169.65,141.90,141.33,141.09,135.13,123.53,120.37,62.89,62.35,42.45,14.03;ESIMSm/z254([M+H]+)。
实施例20:3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向3-颈圆底烧瓶(100mL)装入3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-二氢吡唑-5-羧酸乙酯(2.00g,7.88mmol)和乙腈(20mL)。加入氧化锰(IV)(3.43g,39.4mmol),使得温升为20℃至21℃。将反应在60℃搅拌18小时。加入另外的氧化锰(IV)(3.43g,39.4mmol),反应在80℃搅拌6小时。将混合物通过垫过滤,将垫用乙酸乙酯(20mL)漂洗。将合并的滤液浓缩至干燥,将残留物由急骤柱层析使用10-60%乙酸乙酯/己烷纯化。将纯馏分浓缩至干燥,干燥之后提供白色固体(1.84g,93%):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75–8.64(m,2H),7.79(ddd,J=8.2,2.6,1.5Hz,1H),7.42(ddd,J=8.2,4.8,0.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.90,149.88,147.01,141.41,136.24,135.27,133.34,123.11,111.97,61.87,13.98;ESIMSm/z252([M+H]+)。
3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的替代合成路线
向小瓶(20mL)装入3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-二氢吡唑-5-羧酸乙酯(0.500g,1.97mmol)和乙腈(5mL)。加入过硫酸钠(0.799g,2.96mmol),随后加入硫酸(0.733g,7.88mmol)(观察到温升)。将反应在60℃加热18小时。将反应冷却至20℃并且倒入水(20mL)中。将混合物用碳酸钠碱化至pH9,用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层浓缩为残留物,将残留物由急骤柱层析使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化,提供标题化合物为白色固体(0.280g,56%)。
实施例PE-1:预言性制备(2,2-二氟环丙基)甲硫醇
在温度为约0℃至约40℃,可以向2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(约1eq)在溶剂例如甲醇(浓度为约0.01M至约1M)的溶液中加入硫基乙酸(约1当量至约2当量)和碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)。约30分钟至2小时的时间之后,可以将额外量的碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)加入至混合物,除去酰基。可以搅拌反应直至确定为反应完全。然后可以使用标准有机化学技术得到产品用于处理和纯化。
替代的预言性制备(2,2-二氟环丙基)甲硫醇
在温度为约0℃至约40℃,可以向2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷(约1eq)在溶剂例如甲醇(浓度为约0.01M至约1M)的溶液中加入硫基乙酸(约1当量至约2当量)和碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)。然后可以使用标准有机化学技术得到中间体硫基酸酯产物用于处理和纯化。在温度为约0℃至约40℃,可以向在溶剂例如甲醇(浓度为约0.01M至约1M)中的硫基酸酯(约1当量)加入碱例如碳酸钾(约1当量至2当量)。可以搅拌反应直至确定为反应完全。然后可以使用标准有机化学技术得到产物用于处理和纯化。
对比实施例
实施例CE-1:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用氯化铁(III)氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
在圆底烧瓶(25mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.480g,3.65mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(5.4mL)的透明棕色溶液加入无水氯化铁(III)(0.215g,1.33mmol,0.5eq.),导致暗棕色溶液。将干燥空气经过聚四氟乙烯管鼓泡通过混合物。将混合物在100℃搅拌19小时,冷却至40℃。LC-MS表明,原料消失,随同出现显著量(>50%)副产物,所述副产物来自原料的α-二聚(A):ESIMSm/z325([M+H]+),和原料的水解(B):ESIMSm/z164([M+H]+)。将混合物在真空下浓缩,将残留物由急骤柱层析使用0-60%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化,提供含有N,N-二甲基甲酰胺的产物。在高真空下干燥16小时之后,得到标题化合物为棕色固体(0.164g,35%)。
LC-MS条件:PhenomenexKinetexC18柱,40℃,1μL注射液;1mL/min流量;95%水(0.1%甲酸)/5%乙腈(0.05%甲酸),梯度为50%乙腈(0.05%甲酸),经过15min.,3min.驻留时间(posttime)。tr(B)=2.18min,tr(A)=5.16min,tr(产物)=6.27min.。
实施例CE-2:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用氯化铁(III)氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
在圆底烧瓶(25mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.543g,3.00mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)的溶液中加入无水氯化铁(III)(0.146g,0.900mmol,0.3eq.),导致暗棕色溶液。当将干燥空气经过聚四氟乙烯管鼓泡通过混合物时,将混合物在85℃搅拌。在3.5小时,LC-MS表明7.3%转化为所需产物,随同20%转化为二聚体副产物(A)。22小时之后,LC-MS表明9.6%转化为所需产物,随同22%转化为二聚体副产物(A)。停止反应,不进行进一步分离。
实施例CE-3:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用催化的氯化铜(I)氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
在圆底烧瓶(10mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.543g,3.00mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的溶液中加入氯化铜(I)(0.300g,0.300mmol,0.1eq.),导致绿色悬浮液。将干燥空气鼓泡通过混合物。将所得暗绿色混合物在60℃搅拌18小时,LC-MS表明1.8%转化为所需产物,随同0.7%转化为二聚体副产物(A)。混合物未纯化。
实施例CE-4:使用催化的氯化铜(I)将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
在圆底烧瓶(10mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.543g,3.00mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的溶液中加入无水氯化铜(I)(0.0590g,0.600mmol,0.2eq.),导致暗绿色悬浮液。当将干燥空气经过聚四氟乙烯管鼓泡通过时,将混合物在90℃搅拌。溶液变为暗棕色,在16小时,LC-MS表明31%转化为所需产物,随同8.3%转化为二聚体副产物(A)。22小时之后,LC-MS表明35%转化为所需产物,随同8.5%转化为二聚体副产物(A)。停止反应,不进行进一步分离。
实施例CE-5:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)使用在乙腈中的过硫酸钾氧化为3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
在圆底烧瓶(10mL)中向3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.181g,1.00mmol)在干燥乙腈(3.0mL)的溶液中加入过硫酸钾(0.405g,1.50mmol,1.5eq.)。将混合物在冰水浴中冷却。缓慢加入硫酸(浓的,0.106mL,2.00mmol,2.0eq.),将混合物在80℃搅拌6小时。在烧瓶底部形成粘性棕色固体,其通过LC-MS得知主要包含的是原料。溶液的LC-MS表明仅为原料,未转化为所需产物。
实施例CE-6:烷基化相对于retro-Michael类分解
将氢化钠(60%在油中,1.03eq)和溶剂(1体积)的悬浮液搅拌5分钟。经5分钟逐滴缓慢加入溶解在溶剂(2体积)中的N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)-丙酰胺(1eq)。顺序加入乙基溴(3.3eq)和添加剂(0.22eq)。然后允许悬浮液在室温搅拌直至观察到原料耗尽。化合物6.3相对于分解产物的选择性由HPLC确定(参见表2)。
表2
实施例CE-7:3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺
尝试用硫酸脱羧:将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(1.00g,2.50mmol)溶解在温热的环丁砜(12.5mL)中。加入硫酸(1.35mL,25.0mmol),将反应混合物加热至100℃。搅拌1小时之后,LCMS表明,未发生反应。将反应在130℃进一步加热2小时,在该时间点LCMS表明没有变化。加入另外的硫酸(4mL),将反应在150℃加热2小时,在该时间点LCMS显示新的主峰,其不对应于所需产物。
尝试用三氟乙酸钯(II)/三氟乙酸脱羧:将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(1.00g,2.50mmol)溶解在二甲基亚砜(0.625mL)和N,N-二甲基甲酰胺(11.9ml)的混合物中。加入三氟乙酸(1.93mL,25.0mmol),随后加入三氟乙酸钯(II)(0.332g,1.00mmol)。将反应在100℃加热过夜,此时LCMS表明,已经发生反应但未形成所需产物。
生物实施例
实施例A对于桃蚜(“GPA”)(桃蚜(Myzuspersicae))(MYZUPE.)的生物测定
GPA为桃树的最重要的蚜虫害虫,导致生长减慢,叶子枯萎,和各种组织死亡。GPA也是危险的,因为其充当将植物病毒例如马铃薯病毒Y和马铃薯卷叶病毒运输至茄科/马铃薯科茄科(Solanaceae)成员,和各种花叶病病毒运输至许多其他粮食作物的媒介物。GPA侵袭尤其如下植物:花椰菜,牛蒡,白菜,胡萝卜,花椰菜,萝卜(daikon),茄子,绿豆,生菜,澳洲坚果(macadamia),木瓜,辣椒,甘薯,西红柿,豆瓣菜,和西葫芦(zucchini)。GPA也侵袭许多观赏作物,例如康乃馨,菊花,开花的白菜(floweringwhitecabbage),一品红(poinsettia)和玫瑰。GPA已发展为对许多农药有抗性。
本申请披露的几个分子针对GPA使用下述程序进行测试。
将生长在3英寸罐中、具有2-3小片(3-5cm)真叶的甘蓝幼苗用作测试底物。幼苗在化学施用之前的一天由20-5-GPA(无翅成虫和若虫阶段)侵染。单根幼苗的四个桩子(post)用于各处理。测试化合物(2mg)溶解在2mL丙酮/甲醇(1:1)溶剂中,形成1000ppm测试化合物的储备溶液。将储备溶液用0.025%吐温20在水中稀释5倍,得到在200ppm测试化合物的溶液。将手持式吸尘器式喷雾器用于将溶液喷雾到甘蓝叶的两侧直到流出。将参考植物(溶剂对照)用仅含有20体积%的丙酮/甲醇(1:1)溶剂的稀释剂喷雾。将经处理的植物在分级之前于约25℃和环境相对湿度(RH)在保藏室中保持三天。通过在显微镜下计数每株植物的活蚜虫个数进行评价。防治%通过使用如下阿博特(Abbott)校正公式测量(W.S.Abbott,“AMethodofComputingtheEffectivenessofanInsecticide”J.Econ.Entomol18(1925),pp.265-267)。
校正的防治%=100*(X-Y)/X
其中
X=溶剂对照植物上的活蚜虫个数,和
Y=经处理的植物上的活蚜虫个数
结果显示于标题为“表1:GPA(MYZUPE)和甘薯粉虱-爬行物(sweetpotatowhitefly-crawler)(BEMITA)评级量表”的表中。
实施例B对于甘薯粉虱爬行物(烟粉虱(Bemisiatabaci))(BEMITA.)的生物测定
自十九世纪后叶,甘薯粉虱即烟粉虱(Bemisiatabaci)(粉虱(Gennadius))在美国就已经有记录。1986年,烟粉虱(Bemisiatabaci)在佛罗里达州变为极端经济害虫。粉虱通常以其寄主植物叶片的下表面为食。从卵孵化开始,微小爬行物阶段就在叶片周围移动直到叶片插入爬行物极小、线状的口器,从而通过从韧皮部吸吮汁液进食。成虫和若虫分泌蜜露(主要从韧皮部取食植物的糖),蜜露是一种粘稠液体,其中生长暗黑色霉菌。严重侵染成虫及子代可导致幼苗死亡,或长成植物的活力减弱或收成降低,这仅因为去除汁液。蜜露可棉粘在一起,使得难以捕获(gin),因此价值降低。烟霉生长在蜜露覆盖的底物上,使叶子见不到光,减少光合作用,降低农作物品质等级。它传播植物病原病毒,所述病毒从未侵袭栽培作物和诱导植物生理失调,例如番茄不规则成熟和西葫芦(squash)银叶病。粉虱对许多以前有效的杀虫剂有抗性。
将生长在3英寸罐中、具有1小片(3-5cm)真叶的棉花植物在测试底物使用。将植物置于具有粉虱成虫的室内。允许成虫产卵2-3天。2-3天产卵期之后,将植物从成虫粉虱室取出。将成虫使用手持Devilbliss喷雾器(23psi)从树叶吹落。将卵侵染的植物(每株植物100-300个卵)在82°F和50%RH置于保藏室内5-6天用于卵孵化和爬行物发育。四株棉花植物用于各处理。将化合物(2mg)溶解在1mL丙酮溶剂中,形成2000ppm储备溶液。将储备溶液用0.025%吐温20在水中稀释10倍,得到在200ppm的测试溶液。手持Devilbliss喷雾器用于将溶液喷雾到棉叶两侧直到流出。参考植物(溶剂对照)仅用稀释剂喷雾。分级之前,将经处理的植物在约82°F和50%RH保持在保藏室中8-9天。通过在显微镜下计数每株植物的活若虫个数进行评价。农药活性通过使用阿博特(Abbott)校正公式(参见上述)测量并且显示于表1中。
表1GPA(MYZUPE)和甘薯粉虱-爬行物(BEMITA)评级量表
实施例化合物 | BEMITA | MYZUPE |
5a | B | B |
5e | A | A |
化合物5.5 | B | A |
化合物8.5 | A | A |
化合物9.5 | A | A |
应该理解的是,虽然根据详细阐述的具体实施方式在本申请中描述了本发明,但通过说明本发明一般原则的方式给出这种实施方式,本发明不必限于此。在不脱离本发明真正的精神和范围的前提下,对于本领域技术人员来说,任何给定的物质、工艺步骤或化学式中的某些修改和变化将容易变得显而易见,应当认为所有这种修改和变化都在所附权利要求的范围内。
Claims (31)
1.方法,其包括:
(a)将3-肼基吡啶二盐酸盐与丙烯酸甲酯在碱性条件下反应,得到1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮;和
(b)将1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮用磷酰氯(POCl3)氯化,得到二氢吡唑氯(5a)
2.方法,其包括将二氢吡唑氯(5a)氧化,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
3.方法,其包括将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)硝化,得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
4.方法,其包括将3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)还原,得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)
5.方法,其包括将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)与式X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1的活化羰基硫醚反应,得到杀虫硫醚(3b)
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
X1选自Cl,OC(=O)C1-C4烷基,和形成活化羧酸的基团。
6.方法,其包括将杀虫硫醚(3b)用R2-X2烷基化,得到杀虫硫醚(3c),
其中,
X2为离去基团,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基。
7.制备3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的方法,所述方法包括
(a)将3-肼基吡啶二盐酸盐与2-乙酰胺基丙烯酸甲酯反应,得到N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺;和
(b)将N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺氯化/消除,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
8.方法,其包括
(a)将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5d)与3-氯丙酰氯反应,得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(5e);
(b)将化合物(5e)与HSR1反应
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基
得到杀虫硫醚(5f)
9.方法,其包括:
(a)将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)硝化,
得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
(b)将3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)还原,得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)
(c)将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)与式X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1的活化羰基硫醚反应,得到杀虫硫醚(3b)
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
X1选自Cl,OC(=O)C1-C4烷基,和形成活化羧酸的基团;和
(d)将杀虫硫醚(3b)用R2-X2烷基化,得到杀虫硫醚(3c),
其中,
X2为离去基团,和
R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基。
10.方法,其包括:
(a)将3-肼基吡啶二盐酸盐与2-乙酰胺基丙烯酸甲酯反应,得到N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺
(b)将N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺氯化/消除,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
(c)将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)硝化,得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
(d)将3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)还原,得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)
(e)将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)与式X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1的活化羰基硫醚反应,得到杀虫硫醚(3b)
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
X1选自Cl,OC(=O)C1-C4烷基,和形成活化羧酸的基团;和
(f)将杀虫硫醚(3b)用R2-X2烷基化,得到杀虫硫醚(3c),
其中,
X2为离去基团,和
R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基。
11.方法,其包括:
(a)将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)硝化,
得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
(b)将3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)还原,得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)
(1)将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5d)与3-氯丙酰氯反应,得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(5e);
(2)将化合物(5e)与HSR1反应
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基
得到杀虫硫醚(5f)
和
(d)将杀虫硫醚(5f)用R2-X2烷基化,得到杀虫硫醚(5g),
其中,
X2为离去基团,和
R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基。
12.方法,其包括:
(a)将3-肼基吡啶二盐酸盐与2-乙酰胺基丙烯酸甲酯反应,得到N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺
(b)将N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺氯化/消除,得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
(c)将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)硝化,得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
(d)将3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)还原,得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(5d)
(1)将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5d)与3-氯丙酰氯反应,得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺(5e);
(2)将化合物(5e)与HSR1反应
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基得到杀虫硫醚(5f)
和
(f)将杀虫硫醚(5f)用R2-X2烷基化,得到杀虫硫醚(5g),
其中,
X2为离去基团,和
R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基。
13.化合物,其为1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮
14.化合物,其为N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺
15.化合物,其为3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙酰胺(5e)
16.化合物,其为3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(5a)
17.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶
用约0.3当量至约0.5当量的硫酸铜(I)或氯化铜(I)在氧存在下于极性非质子溶剂中氧化。
18.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶
在温度为约50℃至约100℃用约2当量至约4当量的铁氰化钾在水中于约2当量至约20当量的碱金属碱存在下氧化。
19.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶
在温度为约60℃至约90℃用约1.5当量至约10当量的氧化锰(IV)氧化。
20.权利要求6、9或10的方法,其中将硫醚(3c)
通过如下制备:将硫醚(3b)用R2-X2在碱存在下于极性非质子溶剂存在下和在添加剂存在下烷基化
其中R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基,其中X2为离去基团。
21.权利要求11或12的方法,其中将硫醚(5g)
通过如下制备:将硫醚(5f)用R2-X2在碱存在下于极性非质子溶剂存在下和在添加剂存在下烷基化
其中R2选自C1-C4-烷基和C2-C4-炔基,其中X2为离去基团。
22.权利要求17、18或19的方法,其中将二氢吡唑氯(5a)
通过如下制备:
(1)将3-肼基吡啶二盐酸盐在碱性条件下与丙烯酸甲酯反应,得到1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮;和
(2)将1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮用三氯氧磷(POCl3)氯化。
23.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:
a)将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用3-乙氧基丙烯腈处理,提供3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
b)将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)在温度为约0℃至约25℃于盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理,提供相应重氮盐;和
c)将重氮盐在温度为约0℃至约25℃用氯化铜处理。
24.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:
a)将3-溴吡啶在温度为约75℃至约155℃于催化量的氯化铜和碱的存在下在水混溶性极性非质子有机溶剂中用3-氨基吡唑处理,提供3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
b)将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)在温度为约0℃至约25℃于盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理,提供相应重氮盐;和
c)将重氮盐在温度为约0℃至约25℃用氯化铜处理。
25.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:
a)将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用丙烯腈处理,提供1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)
b)将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)在温度为约25℃至约100℃于有机溶剂中用氧化剂处理,提供3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
c)将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)在温度为约0℃至约25℃于盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理,提供相应重氮盐;和
d)将重氮盐在温度为约0℃至约25℃用氯化铜处理。
26.权利要求23、24或25的方法,其中将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
通过如下制备:将3-溴吡啶在温度为约75℃至约155℃于催化量的氯化铜和碱存在下在水混溶性极性非质子有机溶剂中用3-氨基吡唑处理。
27.权利要求23、24或25的方法,其中将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
通过如下制备:将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用3-乙氧基丙烯腈处理。
28.权利要求23、24或25的方法,其中将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
通过如下制备:
a)将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用丙烯腈处理,提供1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a);和
和
b)将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)在温度为约25℃至约100℃于有机溶剂中用氧化剂处理。
29.权利要求5、9或10的方法,其中X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
X1选自Cl,OC(=O)C1-C4烷基,和形成活化羧酸的基团,
由如下物质制备:
所述物质通过如下制备:将3-巯基丙酸及其酯在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长紫外光存在下于惰性有机溶剂中与3,3,3-三氟丙烯进行光化学自由基偶联。
30.权利要求5、9或10的方法,其中X1C(=O)C1-C4-烷基-S-R1
其中,
R1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基,和
X1选自Cl,OC(=O)C1-C4烷基,和形成活化羧酸的基团,
由如下物质制备:
所述物质通过如下制备:将3-巯基丙酸在温度为约-50℃至约40℃于2,2'-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引发剂存在下在惰性有机溶剂中与3,3,3-三氟丙烯进行低温自由基引发的偶联。
31.权利要求2、9或11的方法,其中将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶
通过如下制备:
a)将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25℃至约100℃于碱金属C1-C4醇盐存在下在C1-C4脂肪醇中用马来酸二-C1-C4烷基酯处理,提供吡唑烷羧酸酯
和
b)将吡唑烷羧酸酯在温度为约25℃至约100℃于惰性有机溶剂中用氯化试剂处理,提供氯化二氢吡唑羧酸酯
和
c)将氯化二氢吡唑羧酸酯在温度为约25℃至约100℃于惰性有机溶剂中用氧化剂处理,提供氯化吡唑羧酸酯
d)将氯化吡唑羧酸酯在温度为约25℃至约100℃用盐酸水溶液处理,提供3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)
和
e)将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)在温度为约80℃至约140℃于极性非质子溶剂中用氧化铜(II)处理。
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