BR112014029957B1 - processos para produzir determinados 2-(piridina-3-il)tiazóis - Google Patents

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Abstract

processos para produzir determinados 2-(piridina-3-il)tiazóis a presente invenção refere-se ao campo de processos para produzir determinados 2-(piridina-3-il)tiazóis como intermediários para a síntese de tiazol amidas com atividade pesticida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA PRODUZIR DETERMINADOS 2-(PIRIDINA-3-IL)TIAZÓIS. REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este Pedido reivindica prioridade e benefício do pedido provisório n2 U.S. 61/655.089, depositado em 4 de junho de 2012. Todo o conteúdo desse pedido provisório está incorporado ao presente documento a título de referência neste Pedido.
CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A invenção descrita nesse documento é relacionada ao campo de processos para produzir determinados 2-(piridina-3-il)tiazóis como intermediários para a síntese de tiazol amidas com atividade pesticida.08006000410 trc
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] O controle das populações de pragas é essencial para a agricultura, armazenamento de alimentos e higiene moderna. Existem mais de dez mil espécies de pragas que causam perdas na agricultura. As perdas agrícolas mundiais correspondem a bilhões de dólares U.S. por ano. As pragas, tais como, cupins, também são conhecidas por causar danos a todos os tipos de estruturas privadas e públicas que resultam em perdas de bilhões de dólares U.S. por ano. As pragas também comem e adulteram alimentos armazenados, resultando em perdas de bilhões de dólares U.S. por ano, assim como, a escassez de alimentos necessários para as pessoas.
[0004] Determinadas pragas têm ou estão desenvolvendo resistência aos pesticidas em uso atuais. Centenas de espécies de praga são resistentes a um ou mais pesticidas. Consequentemente, existe uma necessidade contínua de novos pesticidas e processos de formação de tais pesticidas.
[0005] O documento n2 WO 2010/129497 (toda a descrição do mesmo é incorporada no presente documento) revela determinados
2/15 pesticidas. Entretanto, os processos para fabricação de tais pesticidas podem ser tanto dispendiosos como ineficientes. Consequentemente, existe uma necessidade para processos de formação eficiente de tais pesticidas.
DEFINIÇÕES [0006] Os exemplos fornecidos nas definições são geralmente não exaustivos e não devem ser construídos de modo a limitar a invenção descrita nesse documento. Compreende-se que um substituinte deve cumprir com as regras de ligação química e restrições de compatibilidade estérica em relação à molécula particular a qual o mesmo é ligado.
[0007] alquenila significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono), ramificado ou não ramificado que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila e decenila.
[0008] alquenilóxi significa uma alquenila que consiste adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, alilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi, heptenilóxi, octenilóxi, nonenilóxi e decenilóxi.
[0009] alcóxi significa uma alquila que consiste adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, 1-butóxi, 2-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi, nonóxi e decóxi. [0010] alquila significa um substituinte acíclico, saturado, ramificado ou não ramificado que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila e decila.
[0011] alquinila significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e quaisquer ligações duplas), ramificado ou não ramificado que consiste em carbono e hidro
3/15 gênio, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila.
[0012] alquinilóxi significa uma alquinila que consiste adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, pentinilóxi, hexinilóxi, heptinilóxi, octinilóxi, noninilóxi e decinilóxi.
[0013] arila significa um substituinte cíclico aromático que consiste em hidrogênio e carbono, por exemplo, fenila, naftila e bifenila.
[0014] cicloalquenila significa um substituinte monocíclico ou policíclico, insaturado (pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono) que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, ciclodecenila, norbornenila, biciclo[2.2.2]octenila, tetra-hidronaftila, hexa-hidronaftila e octa-hidronaftila.
[0015] cicloalquenilóxi significa uma cicloalquenila que consiste adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, ciclobutenilóxi, ciclopentenilóxi, cicloexenilóxi, cicloeptenilóxi, ciclooctenilóxi, ciclodecenilóxi, norbornenilóxi e biciclo[2.2.2]octenilóxi.
[0016] cicloalquila significa um substituinte monocíclico ou policíclico, saturado que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, norbornila, biciclo[2.2.2]octila e decaidronaftila.
[0017] cicloalcóxi significa uma cicloalquila que consiste adicionalmente em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, ciclooctilóxi, ciclodecilóxi, norbornilóxi e biciclo[2.2.2]octilóxi.
[0018] cicloaloalquila significa um substituinte monocíclico ou policíclico saturado que consiste em halocarbono e hidrogênio, por exemplo, 1-clorociclopropila, 1-clorociclobutila e 1-diclorociclopentila. [0019] halo significa fluoro, cloro, bromo e iodo.
[0020] haloalquila significa uma alquila que consiste adicional
4/15 mente em um ao número máximo possível de halos idênticos ou diferentes, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, clorometila, triclorometila e 1,1,2,2-tetrafluoroetila.
[0021] heterociclila significa um substituinte cíclico que pode ser totalmente saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, onde a estrutura cíclica contém pelo menos um carbono e pelo menos um heteroátomo, onde o dito heteroátomo é nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, benzofuranila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, benzoxazolila, benzotienil, benzotiazolila, cinolinila, furanila, indazolila, indolila, imidazolila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolinila, oxazolila, ftalazinila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinoxalinila, 1,2,3,4-tetrazolila, tiazolinila, tiazolila, tienila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila e 1,2,4-triazolila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0022] Uma modalidade dessa invenção é ilustrada no esquema um s
Esquema 1
alquila (Ci-Ca)
(i)
5/15
em que [0023] (A) cada R1 é independentemente selecionado dentre H, F,
Cl, Br, I, CN, NO2 e alquila(Ci-C6) substituída ou não substituída, em que cada R1 substituído tem um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquila(Ci-C6) e haloalquilaíCrCe);
[0024] (B) R2 é selecionado dentre alquila(Ci-C6) substituída ou não substituída, alquenila(C2-C6) substituída ou não substituída, alcóxiíCrCe) substituído ou não substituído, alquenilóxi(C2-C6) substituído ou não substituído, cicloalquila(C3-Cio) substituída ou não substituída, cicloalquenila(C3-C10) substituída ou não substituída, arila(C6-C20) substituída ou não substituída, alquila(Ci-C6)arila-C6-C2o) substituída ou não substituída e heterociclilaíCrC^) substituída ou não substituída, em que cada R2 substituído tem um ou mais substituintes independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquila(Ci-C6), alquenila(C2-C6), haloalquilaíCrCe), haloalquenila(C2-C6), haloalquilóxi (CrC6), haloalquenilóxi(C2-C6, cicloalquila(C3-Cio, cicloalquenila(C3-Cio), halocicloalquila(C3-C10), halocicloalquenila(C3-C10), arila(C6-C20) e heterociclila(Ci-C2o);
[0025] (C) R3 é selecionado dentre H, alquilaíCrCe) substituída ou não substituída, cicloalquila(C3-Cio) substituída ou não substituída, alquila(Ci-C6)cicloalquila(C3-Cio) substituída ou não substituída, arila(C6-C2o) substituída ou não substituída e alquila(C1-C6)arila(C6-C2o) substituída ou não substituída, em que cada R3 substituído tem um ou mais substi6/15 tuintes independentemente selecionados dentre F, Cl, Br e I; e [0026] (D) R4 é selecionado dentre H, alquilaíCrCe) substituída ou não substituída, cicloalquila(C3-Cio) substituída ou não substituída, alquilaíCrC^cicloalquilaíCs-CK)) substituída ou não substituída, arila(C6C2o) substituída ou não substituída, alquila(Ci-C6)arila(C6-C2o) substituída ou não substituída, alquila(Ci-C6)alquinila(C2-C6) substituída ou não substituída e alquila(C1-C6)alquinila(C2-C6) substituída ou não substituída, em que cada dito R4, que é substituído, tem um ou mais substituintes selecionados dentre F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilaíCrCe), haloalquila(Ci-C6), alquilóxi(Ci-C6), haloalquilóxi(Ci-C6), cicloalquila (C3-C-10), halocicloalquila(C3-C10), arila(C6-C2o) θ heterociclila(C1-C2o)· [0027] Em outra modalidade dessa invenção, cada R1 é independentemente selecionado dentre H, F e Cl.
[0028] Em outra modalidade dessa invenção, R1 é H.
[0029] Em outra modalidade dessa invenção, R3 é selecionado dentre H, alquilaíCrCe), haloalquilaíCrCe) e arila(C6-C2o)· [0030] Em outra modalidade dessa invenção, R3 é selecionado dentre H, CF3, CH2F, CHF2, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 e fenila.
[0031] Em outra modalidade dessa invenção, R3 é selecionado dentre H e CH3.
[0032] Em outra modalidade dessa invenção, R4 é alquilaíCrCe) cicloaloalquila(C3-Cio).
[0033] Em outra modalidade dessa invenção, R4 é selecionado dentre H, alquila(Ci-C6), alquila(Ci-C6)arila(C6-C2o), haloalquila(Ci-C6), alquilaíCrC^cicloalquilaíCa-CK)), cicloalquilaíCa-C^J-O-alquilaíCrCe) e cicloaloalquila(C3-Cio).
[0034] Em outra modalidade dessa invenção, R4 é selecionado dentre H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, ciclopropila, arila(C6C20), CH2-fenila, CH2-fenila-OCH3, CH2OCH2-fenila, CH2CH2CH3, CH2CH2F, CH2CH2OCH3, CH2, ciclopropila e ciclopropila-O-CH2CH3.
7/15 [0035] Em outra modalidade dessa invenção, R4 é selecionado dentre H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH3. ciclopropila, CH2, ciclopropila e CH2CH=CH2, CH2ChCH.
[0036] Em outra modalidade dessa invenção, as moléculas que têm uma estrutura de acordo com o composto (III) são descritas como intermediários úteis para a síntese de tiazol amidas com atividade pesticida.
[0037] Em geral, S-R2 é um grupo de saída, em que R2 faz parte do grupo de saída que não afeta de maneira substancial e adversa a reação desejada. É desejável que R2 seja um grupo que afete beneficamente a volatilidade do subproduto tio da reação.
[0038] Na etapa a1, os compostos (I) e (lia) são reagidos para produzir o composto (llb). A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente e sob pressão ambiente, porém, temperaturas e pressões mais altas ou mais baixas podem ser usadas, se desejado. Os compostos (lia) e (llb) podem ter a forma de um sal ou base livre. A reação é conduzida na presença de uma base, tal como, trietilamina, quando o composto (lia) for um sal. A reação é conduzida em um solvente polar prótico. Os exemplos de tais solventes incluem, porém, não se limitam a, ácido fórmico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol, metanol, ácido acético e água. Atualmente, metanol é preferencial.
[0039] Na etapa a2, os compostos (llb) e (llc) são reagidos para produzir o composto (III). A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente e sob pressão ambiente, porém, temperaturas e pressões mais altas ou mais baixas podem ser usadas, se desejado, tais como, temperaturas de cerca de 500 a cerca de 700. A re ação é conduzida em um solvente polar, tal como, um éter ou um álcool. Os exemplos de tais solventes incluem, porém, não se limitam a, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol e me
8/15 tanol. Atualmente, metanol é preferencial. Também é útil usar uma quantidade molar em excesso do composto (llc) e (Ilb), tal como, cerca de 25:1 (llc):(llb), entretanto, as razões molares de cerca de 3:1 a cerca de 20:1 podem ser usadas e, de preferência, as razões molares de 10:1 a 15:1 são usadas.
[0040] Na etapa b, o composto (III) é ciclizado usando um agente de desidratação. Os exemplos de tais agentes de desidratação incluem, porém, não se limitam a, POCI3, H2SO4, SOCI2, P2O5, ácido polifosfórico, ácido p-tolueno sulfônico e anidrido trifluoroacético. A reação pode ser conduzida à temperatura ambiente e sob pressão ambiente, porém, temperaturas e pressões mais altas ou mais baixas podem ser usadas, se desejado. Atualmente, é preferencial que uma temperatura mais alta que a temperatura ambiente seja usada, de preferência, até e incluindo o ponto de ebulição da solução, por exemplo, uma temperatura de cerca de 60Ό a cerca de 120Ό pode ser u sada. A reação é conduzida em um solvente polar aprótico. Atualmente, acetonitrila é preferencial.
[0041] Uma vantagem desses processos consiste no fato de que no composto (IV) - se R3 for Η, o mesmo pode ser halogenado. Consequentemente, nesse ponto, R3 agora inclui adicionalmente F, Cl, Br e I (vide Esquema Dois).
[0042] Na etapa c, qualquer agente de halogenação pode ser usado, por exemplo, 1-cloropirrolidina-2,5-diona, /V-bromossuccinimida e
1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato). Os solventes polares podem ser usados, tais
9/15 como, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila. Atualmente, diclorometano é preferencial. A reação pode ser conduzida à temperatura e pressão ambiente, porém, temperaturas e pressões mais altas ou mais baixas podem ser usadas, se desejado. Atualmente, temperaturas de cerca de 0Ό a aproximadamente a temperatura ambien te são preferenciais.
[0043] Em outra modalidade dessa invenção, R3 é preferencialmente Cl.
[0044] O Composto (IV) ou composto (V) pode ser adicionalmente reagido para formar determinados pesticidas revelados no documento n2 WO 2010/129497 (toda a descrição do mesmo é incorporada no presente documento a título de referência).
EXEMPLOS [0045] Os exemplos servem para propósitos de ilustração e não devem ser construídos de modo a limitar a invenção descrita nesse documento apenas às modalidades reveladas nesses exemplos.
[0046] Os materiais de partida, reagentes e solventes que foram obtidos a partir de fontes comerciais foram usados sem purificação adicional. Os solventes anidros foram adquiridos como Sure/Seal™ junto à Aldrich e foram usados conforme recebidos. Os pontos de fusão foram obtidos em um aparelho de ponto de fusão capilar Thomas Hoover Unimelt ou um OptiMelt Automated Melting Point System, disponíveis junto à Stanford Research Systems e são não corrigidos. São dadas às moléculas seus nomes conhecidos, denominados de acordo com os programas de nomenclatura dentro do ISIS Draw, ChemDraw ou ACD Name Pro. Se tais programas forem incapazes de nomear uma molécula, a molécula é nomeada usando regras de nomenclatura convencionais. Todas as RMN são em ppm (δ) e foram registradas a 300, 400 ou 600 MHz exceto onde estabelecido de outro modo.
10/15
Exemplo 1: Preparação de N--etil-2-(piridin-3-carbotioamido)acetamida: S
H
Etapa 1: Preparação de metil 2-piridina-3-carbotioamidoacetato: s
[0047] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml seco equipado com um agitador magnético, entrada de nitrogênio, purificador clareador, termômetro e funil de adição, foram carregados metil piridina-3carboditioato (2,0 g, 11,82 mmoles), metil 2-cloridrato de aminoacetato (1,48 g; 11,82 mmoles) e 20 ml de metanol. Trietilamina (1,20 g, 11,82 mmoles) em metanol (5 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi despejada em 200 ml de água e a mistura aquosa foi extraída com 3 x 50 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em MgSO4 anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida em um evaporador rotativo. O produto bruto foi, então, dissolvido em diclorometano e submetido à cromatografia em gel de sílica (80 g de cartucho ISCO) com um gradiente de 100% de hexanos a 100% de acetato de etila durante 20 minutos. As frações puras foram combinadas e, então, o solvente evaporado sob vácuo para proporcionar o composto título como um óleo amarelo espesso (1,6 g, 64%): RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,16 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J= 8,0, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 4,59
11/15 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H); ESIMS m/z 209.17 ([M-H]’).
Etapa 2: Preparação de N--etil-2-(piridin-3-carbotioamido)acetamida: [0048] A uma solução resfriada (-400) de metil 2-( piridina-3carbotioamido)acetato (2,5 g, 11,89 mmoles) em 20 ml de metanol em um reator Parr de 45 ml foi adicionada etilamina (6,6 g, 146,00 mmoles). O reator Parr foi vedado e aquecido a 600 po r 5 horas. A essa solução foram adicionados 5 g de gel de sílica e a mistura evaporada até à secura. A amostra submetida à cromatografia na ISCO usando um gradiente de acetato de etila e diclorometano, seguido por 100% de acetato de etila. O solvente foi removido em vácuo para proporcionar o composto título como um sólido amarelo (1.8 g; 68%); mp 136 a 1380; RMN de 1H (400 MHz, de-DMSO) δ 10,62 (s, 1H), 8,94 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,68 (ddd, J = 13,4, 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,15 a 7,94 (m, 2H), 7,49 (tdd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,21 e 3,03 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d6) δ 195,74 (s), 166,34 (s), 151,87 (s), 151,29 (s), 148,66 (s), 147,70 (s), 136,20 (s), 135,02 (d, J = 18,7 Hz), 123,37 (s), 123,00 (s), 48,79 (s), 40,13 (s), 39,93 (s), 39,72 (s), 39,51 (s), 39,30 (s), 39,09 (s), 38,88 (s), 33,51 (s), 14,71 (s).
Exemplo 2: Preparação de N-(4-cloro-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)-N,2dimetil-3-(metiltio)propanamida:
Cl
Etapa 1: Preparação de N-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina:
12/15 [0049] Em um frasco de fundo redondo de 2 L seco equipado com agitador mecânico, funil de adição e condensador de refluxo foram carregados A/-metil-2-(piridina-3-carbotioamido)acetamida (100 g, 478 mmoles) e acetonitrila (1 I). A essa mistura foi adicionado oxicloreto de fósforo (256 g, 1.672 mmoles) parceladamente durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos durante esse tempo ocorreu uma ligeira exotermia de 22“C a 34Ό. A mistura de reação foi aquecida a 85Ό (refluxo suav e). Após 3 horas, todo o sólido foi dissolvido, formando uma solução âmbar escuro. A análise de uma alíquota por TLC (70% de acetato de etila: 30% de hexanos) após 4 horas indicou que a reação foi essencialmente concluída. A mistura de reação foi deixada resfriar a 25“C e o solvente removido por evaporação rotativa. O resíduo foi dissolvido em água e tratado com bicarbonato de sódio sólido até se tornar ligeiramente básico (pH ~ 8) com agitação contínua. Um precipitado marrom começou a se formar após alguns minutos. Continuou-se a agitar a mistura a 25C por 16 horas. O sólido marrom foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água. Isso gerou uma torta úmida sólida castanhoamarelado (91 g) que foi, então, seca in vacuo a 40Ό em um peso constante. Isso gerou A/-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina como um sólido cor de areia (68,5 g, rendimento de 75%); mp 140 a 141 “C; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 7,40 a 7,21 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,96 (s, 3H); RMN de 13C (101 MHz, CDCI3) δ 153,23, 149,15, 146,54, 132,23, 130,47, 123,65, 121,20, 34,48; Anal. Calculada para C9H9N3S: C, 56,52; H, 4,74; N, 21,97; S, 16,77, Encontrado: C, 56,31: H, 4,74; N, 21,81; S, 16,96.
13/15
Etapa 2: Preparação de 4-cloro-N-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina:
Cl [0050] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml seco equipado com um agitador magnético, termômetro e entrada de nitrogênio foram carregados /\/-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina (0,528 g, 2,76 mmoles) e diclorometano (50 ml). A solução resultante foi resfriada a 5*C, seguida pela adição parceladamente de A/-clorossuccinimida sólida (0,312 g, 2,76 mmoles). Após todo o agente de cloração ser adicionado, uma solução marrom escuro foi formada. A solução foi agitada a 5Ό por 20 minutos, em seguida, analisou uma alíquota por HPLC (coluna YMC AQ ACN 5% água 95% TFA 0,05% a ACN 95% água 5% com TFA 0,05% durante 20 min. em 1,0 ml/min.). A análise HPLC não mostrou nenhum material de partida e um produto principal. A mistura de reação foi despejada em um funil separador contendo diclorometano (50 ml) e lavada com água (2x10 ml) após a solução de cloreto de sódio aquosa saturada (10 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada por rotação para gerar um sólido marrom em pó (0,51 g). O sólido foi purificado em uma ISCO Combiflash Rf (gel de silica 80 g cartucho, fase móvel A = hexano, B = acetato de etila, gradiente 0% B a 100% B durante 20 minutos). Os tubos contendo o material desejado foram combinados e evaporados por rotação para proporcionar 4-cloro-/V-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina como um sólido amarelo canário (0,32 g, rendimento de 51%); RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,97 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,8,
1,6 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,14 (m, 1H),
4,07 (dd, J = 40,5, 38,0 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 5,3 Hz, 3H); RMN de 13C (101 MHz, CDCI3) δ 149,55, 146,03, 145,60, 145,28, 131,73, 129,71,
14/15
123,64, 117,37, 35,75; Anal. Calculada para C9H8CIN3S: C, 49,89; H, 3,57; N, 18,62; S, 14,21, Encontrado: C, 48,03: H, 3,64; N, 18,42; S, 14,23.
Etapa 3: Preparação de N-(4-cloro-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)-N,2-dimetil3-(metiltio)propanamida:
[0051] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml seco equipado com um agitador magnético, termômetro e entrada de nitrogênio foram adicionados 4-cloro-A/-metil-2-(piridin-3-il)tiazol-5-amina (22 g, 97 mmoles) e diclorometano (250 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente enquanto piridina (8,48 g, 107 mmoles) e DMAP (1,20 g, 9,75 mmoles) foram adicionadas. A essas suspensão foi adicionado 2metil-3-(metiltio)cloreto de propanoíla (17,8 g, 117 mmoles) durante 5 minutos. Durante a adição todos os sólidos penetraram na solução e a reação foi exotérmica de 20Ό a 30Ό. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi verificada por HPLC (coluna YMC AQ ACN 5% água 95% TFA 0,05% a ACN 95% água 5% com TFA 0,05% durante 20 min. em 1,0 ml/min.) o que mostrou a conversão completa de todo o material de partida. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e água foi, então, adicionada. A mistura foi despejada em um funil separador com diclorometano e água e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada por rotação para proporcionar 33,6 g de um óleo escuro. O óleo foi purificado em uma ISCO Combiflash Rf (330 g de cartucho de gel de sílica, fase móvel A = hexano, B = acetato de etila, gradiente 0% B a 100% B durante 20 minutos). As frações foram coletadas em tubos de teste de 25 ml. Os tubos contendo o produto desejado foram combinados e o solvente removido por evaporação rotativa. Isso proporcionou 22,8 g de um líquido amarelo espesso com 68,4% de rendimento isolado. Toda a amostra cristalizou e hexano (200 ml) foi adicionado para gerar uma pasta fluida. A
15/15 pasta fluida foi filtrada a vácuo e o solido deixado secar ao ar. Isso gerou A/-(4-cloro-2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)-A/,2-dimetil-3-(metiltio)propanamida como um sólido branco-sujo; mp 75 a 80Ό; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,34 a 8,09 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,06 a 2,70 (m, 2H), 2,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H); RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d6) δ 175,22, 162,37, 151,91, 146,53, 136,46, 134,64, 133,35, 127,98, 124,27, 37,47, 36,71, 36,47, 17,56, 15,44; Anal. Calculada para C14H16CIN3OS2: C, 49,18; H, 4,72; N, 12,29; S, 18,76, Encontrado: C, 49,04: H, 4,68; N, 12,29; S, 18,68.

Claims (11)

1. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende:
Esquema 1 (i) reação do composto (I) com o composto (lia) para produzir o composto (llb), sendo que a dita reação é conduzida à temperatura e pressão ambientes, e em um solvente polar prótico; seguido pela (ii) reação do composto (llb) com o composto (llc) para produzir o composto (III), sendo que a dita reação é conduzida à temperatura e pressão ambientes, e em um solvente polar prótico; seguido de (iii) ciclização do composto (III) utilizando um agente de desidratação para produzir o composto (IV), sendo que a dita reação é
Petição 870160008350, de 09/03/2016, pág. 4/9
2/3 conduzida à temperatura e pressão ambientes, e em um solvente polar prótico;
nas quais (A) R1 é H;
(B) R2 é (Ci-C6)alquila;
(C) R3 é H; e (D) R4 é (Ci-C6)alquila.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa “a1”, o dito solvente polar prótico é ácido fórmico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol, metanol, ácido acético, água, ou uma mistura dos mesmos.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa “aΤ’, o dito solvente polar prótico é metanol.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa “b”, o composto (III) é ciclizado utilizando um agente de desidratação selecionado dentre POCI3, H2SO4, SOCI2, P2O5, ácido polifosfórico, ácido p-tolueno sulfônico, anidrido trifluoroacético, ou uma mistura dos mesmos.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa “b” é conduzida a uma temperatura de 6(rCa 120Ό.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa “b”, o dito solvente polar prótico é acetonitrila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda halogenar o dito R3 a F, Cl, Br ou I.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita halogenação é conduzida em um solvente
Petição 870160008350, de 09/03/2016, pág. 5/9
3/3 selecionado dentre diclorometano, tetra-hidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila e sulfóxido de dimetila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito solvente é diclorometano.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que a dita halogenação é conduzida a uma temperatura de OO a temperatura ambie nte.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é Cl.
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