CN104540821A - 制备某些2-(吡啶-3-基)噻唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本文披露的发明涉及的技术领域为制备某些2-(吡啶-3-基)噻唑作为合成噻唑酰胺类杀虫剂的中间体的方法。使化合物(I)与化合物(IIa)反应，产生化合物(IIb)。化合物(IIa)和(IIb)可以为盐或游离碱的形式。当化合物(IIa)为盐时，反应在碱，例如三乙胺的存在下进行，反应在极性质子溶剂中进行。在极性溶剂例如醚或醇中，使化合物(IIb)与化合物(IIc)反应，产生化合物(III)。使用脱水剂将化合物(III)环化。这些脱水剂的实例包括但不限于POCl3、H2SO4、SOCl2、P2O5、多磷酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸酐。

Description

制备某些2-(吡啶-3-基)噻唑的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年6月4日提交的美国临时专利申请61/655,089的优先权。该临时申请的全部内容通过参考并入本申请。
技术领域
本文披露的发明涉及的技术领域为制备某些2-(吡啶-3-基)噻唑作为合成噻唑酰胺类杀虫剂的中间体的方法。
背景技术
对于现代农业、食品储存和卫生而言，控制害虫数量是关键的。存在着超过一万种引起农业损失的害虫。每年世界范围的农业损失几十亿美元。还知道诸如白蚁等害虫对所有个人和公共结构造成损坏，导致每年损失几十亿美元。害虫还进食储存的食品并掺杂到其中，导致每年损失几十亿美元，以及剥夺了人们所需要的食物。
某些害虫已经或正在对目前使用的杀虫剂形成耐药。数百种害虫物种对一种或多种杀虫剂耐药。因此持续存在对于新的杀虫剂和形成这些杀虫剂的方法的需要。
WO 2010/129497(其全部内容在此引入)披露了某些杀虫剂。但是制备这些杀虫剂的方法可能是昂贵且无效的。因此，需要有效形成这些杀虫剂的方法。
定义
在定义中给出的实例通常是非穷举性的且不能被解释为对本申请公开的发明进行限制。应该理解的是，取代基应该符合化学键合规则及就与其连接的特定分子而言符合立体化学相容性限制。
“烯基”表示由碳和氢组成的非环状的、不饱和的(至少一个碳-碳双键)支链或非支链的取代基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
“烯基氧基”表示还包含碳-氧单键的烯基，例如烯丙基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基、庚烯基氧基、辛烯基氧基、壬烯基氧基和癸烯基氧基。
“烷氧基”表示还包含碳-氧单键的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
“烷基”表示由碳和氢组成的非环状的、饱和的、支链或非支链的取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊氧基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“炔基”表示由碳和氢组成的非环状的、不饱和的(至少一个碳-碳叁键和任何的双键)、支链或非支链的取代基，例如乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。
“炔基氧基”表示还包含碳-氧单键的炔基，例如戊炔基氧基、己炔基氧基、庚炔基氧基、辛炔基氧基、壬炔基氧基和癸炔基氧基。
“芳基”表示由碳和氢组成的环状的芳族的取代基，例如苯基、萘基、和联苯基。
“环烯基”表示由碳和氢组成的单环或多环的、不饱和的(至少一个碳-碳双键)取代基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环癸烯基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛烯基、四氢萘基、六氢萘基和八氢萘基。
“环烯基氧基”表示还包含碳-氧单键的环烯基，例如环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯氧基、环庚烯氧基、环辛烯氧基、环癸烯氧基、降冰片烯基氧基和二环[2.2.2]辛烯基氧基。
“环烷基”表示由碳和氢组成的单环或多环的、饱和的取代基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基和十氢萘基。
“环烷氧基”表示还包含碳-氧单键的环烷基，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基、环癸基氧基、降冰片基氧基和二环[2.2.2]辛基氧基。
“卤代环烷基”表示由碳、卤素和氢组成单环或多环的饱和的取代基，例如，1-氯环丙基、1-氯环丁基和1-二氯环戊基。
“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示还包含一个至最大可能数目的相同或不同的卤素的烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、三氯甲基和1,1,2,2-四氟乙基。
“杂环基”表示环状取代基，其可为完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的，其中所述环状结构含有至少一个碳和至少一个杂原子，其中所述杂原子为氮、硫或氧，例如苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噌啉基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四唑基、噻唑啉基、噻唑基、噻吩基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,3-三唑基，和1,2,4-三唑基。
具体实施方式
在方案一中示例本发明的实施方式
其中
(A)R1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、和取代或未取代的(C1-C6)烷基，其中每个取代的R1具有一个或多个独立地选自下列的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
(B)R2选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C2-C6)链烯基、取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、取代或未取代的(C2-C6)链烯基氧基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C3-C10)环烯基、取代或未取代的(C6-C20)芳基、取代或未取代的(C1-C6)烷基)(C6-C20)芳基、和取代或未取代的(C1-C20)杂环基，其中每个取代的R2具有一个或多个独立地选自下列的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C1-C6)卤代烷基氧基、(C2-C6)卤代链烯基氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)卤代环烷基、(C3-C10)卤代环烯基、(C6-C20)芳基、和(C1-C20)杂环基；
(C)R3选自H、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C6-C20)芳基、和取代或未取代的(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基，其中每个取代的R3具有一个或多个独立地选自下列的取代基：F、Cl、Br、和I；和
(D)R4选自H、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C6-C20)芳基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C2-C6)链烯基、和取代或未取代的(C1-C6)烷基(C2-C6)炔基，其中每个所述R4在被取代的时候具有一个或多个选自下列的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)卤代环烷基、(C6-C20)芳基，和(C1-C20)杂环基。
在本发明的另一实施方式中，R1各自独立地选自H、F、和Cl。
在本发明的另一实施方式中，R1为H。
在本发明的另一实施方式中，R3选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C6-C20)芳基。
在本发明的另一实施方式中，R3选自H、CF3、CH2F、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、和苯基。
在本发明的另一实施方式中，R3选自H和CH3。
在本发明的另一实施方式中，R4为(C1-C6)烷基(C3-C10)环卤代烷基。
在本发明的另一实施方式中，R4选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-O-(C1-C6)烷基、和(C3-C10)环卤代烷基。
在本发明的另一实施方式中，R4选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、环丙基、(C6-C20)芳基、CH2-苯基、CH2-苯基-OCH3、CH2OCH2-苯基、CH2CH2CH3、CH2CH2F、CH2CH2OCH3、CH2环丙基、和环丙基-O-CH2CH3。
在本发明的另一实施方式中，R4选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3,环丙基、CH2环丙基、和CH2CH＝CH2、CH2C≡CH。
在本发明的另一实施方式中，作为可用于合成噻唑酰胺类杀虫剂的中间体，披露了具有化合物(III)之结构的分子。
一般而言，S-R2是离去基团，其中R2是不会显著地且不利地影响所需反应的离去基团部分。期望R2是有利地影响反应的含硫副产物的挥发性的基团。
在步骤a1，化合物(I)和(IIa)得以反应，产生化合物(IIb)。可以在环境温度和环境压力进行该反应，但是如果需要，可以使用较高或较低的温度和压力。化合物(IIa)和(IIb)可以为盐或游离碱的形式。当化合物(IIa)为盐时，反应在碱(例如三乙胺)的存在下进行。在极性质子溶剂中进行该反应。这些溶剂的实例包括但不限于甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸和水。目前，甲醇是优选的。
在步骤a2，使化合物(IIb)与化合物(IIc)反应，产生化合物(III)。可以在环境温度和环境压力进行该反应，但是如果需要，可以使用较高或较低的温度和压力，例如50℃至70℃的温度。在极性溶剂(例如醚或醇)中进行该反应。这样的溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇和甲醇。目前，优选甲醇。也可以使用化合物(IIc)与(IIb)的过量摩尔比，例如约25:1(IIc):(IIb)，但是可以使用约3:1至20:1的摩尔比，优选约10:1至15:1的摩尔比。
在步骤b，使用脱水剂将化合物(III)环化。这些脱水剂的实例包括但不限于POCl3、H2SO4、SOCl2、P2O5、多磷酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸酐。可以在环境温度和环境压力进行该反应，但是如果需要，可以使用较高或较低的温度和压力。目前，优选使用高于环境温度的温度，并优选直到并包括溶液的沸点，例如可以使用约60℃至约120℃的温度。在极性质子溶剂中进行该反应。目前，优选乙腈。
这些方法的优势是在化合物(IV)中–如果R3为H，其可以是卤化的。因此，在此时，R3还包括F、Cl、Br、和I(参见下面的方案二)。
在步骤c，可以使用任何卤化剂，例如1-氯吡咯烷-2,5-二酮、N-溴代琥珀酰亚胺和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluoroborate))。可以使用极性溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。目前，优选二氯甲烷。可在室温和压力进行该反应，但是如果需要，可以使用较高或较低的温度和压力。目前，优选约0℃至约环境温度的温度。
在本发明的另一实施方式中，R3优选为Cl。
可以进一步反应化合物(IV)或化合物(V)，形成WO 2010/129497(其全部内容在此引入作为参考)中披露的某些杀虫剂。
实施例
实施例出于示例说明的目的而不应该被解释为将本申请公开的发明限制为仅是在这些实施例中公开的实施方式。
商购的起始物质、试剂和溶剂无需进一步纯化即使用。无水溶剂由Aldrich以Sure/SealTM购得且按原样使用。熔点通过Thomas Hoover Unimelt毛细管熔点仪或Stanford Research Systems中的OptiMelt Automated MeltingPoint System来得到且为未校正的。分子以它们的已知名称来给出，所述名称根据ISIS Draw、ChemDraw或ACD Name Pro中的命名程序来命名。若所述程序不能命名分子，则所述分子使用常规命名规则来命名。所有NMR以ppm(δ)给出且除非另有说明，以300、400或600MHz记录。
实施例1:制备N--乙基-2-(吡啶-3-硫代甲酰胺)乙酰胺:
步骤1:制备甲基2-吡啶-3-硫代甲酰胺乙酸盐:
向干燥的配备有磁力搅拌器、氮气入口、漂白涤气器、温度计、和加液漏斗的50ml圆底烧瓶中加入甲基吡啶-3-二硫代羧酸酯(2.0g,11.82mmol)、甲基2-氨基乙酸盐盐酸盐(1.48g；11.82mmol)和20ml甲醇。滴加甲醇(5mls)中的三乙胺(1.20g,11.82mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入200ml水中，用3x50ml乙酸乙酯萃取含水混合物。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，用无水MgSO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上减压浓缩。然后将粗产物溶解在二氯甲烷中，并硅胶上层析(80g ISCO料筒)，其梯度为100％己烷至100％乙酸乙酯，超过20分钟。合并纯级分，然后在真空蒸发溶剂，得到标题化合物，其为粘稠黄色油状物(1.6g,64％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.47(bs,1H),8.16(ddd,J＝8.0,2.4,1.7Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.0,4.8,0.9Hz,1H),4.59(d,J＝4.7Hz,2H),3.86(s,3H)；ESIMS m/z 209.17([M-H]-).
步骤2:制备N--乙基-2-(吡啶-3-硫代甲酰胺)乙酰胺:
向45ml Parr反应器中的20ml甲醇中的2-(吡啶-3-硫代甲酰胺)乙酸甲酯(2.5g,11.89mmol)的冷却(-40℃)溶液中加入乙胺(6.6g,146.00mmol)。将该Parr反应器密闭，并加热到60℃，保持5小时。向该溶液中加入5g硅胶，蒸发反应物至干。在ISCO上使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度，接着使用100％乙酸乙酯对样品进行层析。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为黄色固体(1.8g；68％)；mp 136–138℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.62(s,1H),8.94(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),8.68(ddd,J＝13.4,4.8,1.7Hz,1H),8.15-7.94(m,2H),7.49(tdd,J＝8.0,4.8,0.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.21-3.03(m,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.74(s),166.34(s),151.87(s),151.29(s),148.66(s),147.70(s),136.20(s),135.02(d,J＝18.7Hz),123.37(s),123.00(s),48.79(s),40.13(s),39.93(s),39.72(s),39.51(s),39.30(s),39.09(s),38.88(s),33.51(s),14.71(s)。
实施例2:制备N-(4-氯-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)-N,2-二甲基-3-(甲硫基) 丙酰胺:
步骤1:制备N-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺:
向配备有机械搅拌器、加液漏斗和回流冷凝器的干燥的2L圆底烧瓶装入N-甲基-2-(吡啶-3-硫代甲酰胺)乙酰胺(100g,478mmol)和乙腈(1L)。向该混合物中按份加入磷酰氯(256g,1672mmol)，历时10分钟。在环境温度搅拌反应混合物10分钟，这期间出现从22℃至34℃的轻微放热。将反应混合物加热到85℃(温和回流)。3小时后，所有固体已经溶解，形成暗琥珀色溶液。4小时后将其等分试样通过TLC(70％乙酸乙酯:30％己烷)分析，表明反应基本完全。使得反应混合物冷却到25℃，旋转蒸发除去溶剂。在连续搅拌下，将残余物溶解在水中，用碳酸氢钠固体处理，直至略微呈碱性(pH～8)。在几分钟后开始形成棕色沉淀。在25℃持续搅拌混合物16小时。真空过滤收集棕色固体，用水洗涤。这得到茶色固体湿滤饼(91g)，然后将其在40℃真空干燥至恒重。这得到N-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺，其为有色沙状固体(68.5g,75％收率)；mp140-141℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.07(ddd,J＝8.0,2.2,1.7Hz,1H),7.40–7.21(m,1H),6.96(s,1H),4.18(s,1H),2.96(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.23,149.15,146.54,132.23,130.47,123.65,121.20,34.48；对C9H9N3S分析计算:C,56.52；H,4.74；N,21.97；S,16.77.实测:C,56.31:H,4.74；N,21.81；S,16.96。
步骤2:制备4-氯-N-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺:
向配备有磁力搅拌器、温度计、和氮气入口的干燥的100ml圆底烧瓶中装入N-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺(0.528g,2.76mmol)和二氯甲烷(50mL)。将所得溶液冷却到5℃，接着按份添加固体N-氯琥珀酰胺(0.312g,2.76mmol)。在所有氯化剂添加完毕后，形成深棕色溶液。在5℃搅拌该溶液20分钟，然后通过HPLC(YMC AQ柱5％ACN 95％水-0.05％TFA至95％ACN5％水和0.05％TFA，20分钟以上1.0ml/min)分析等分试样。HPLC分析显示，没有起始物质，并显示了一种主要产物。将反应混合物倒入含有二氯甲烷(50mL)的分液漏斗，用水(2x10mL)接着用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粉末状棕色固体(0.51g)。在ISCO Combiflash Rf(硅胶80g料筒,流动相A＝己烷,B＝乙酸乙酯,梯度0％B至100％B，超过20分钟)上纯化固体。将含有所需物质的管子合并，并旋转蒸发，得到4-氯-N-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺，其为淡黄色固体(0.32g,51％收率)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.07(ddd,J＝8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.45–7.14(m,1H),4.07(dd,J＝40.5,38.0Hz,1H),3.03(d,J＝5.3Hz,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.55,146.03,145.60,145.28,131.73,129.71,123.64,117.37,35.75；对C9H8ClN3S分析计算:C,49.89；H,3.57；N,18.62；S,14.21.实测:C,48.03:H,3.64；N,18.42；S,14.23。
步骤3:制备N-(4-氯-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)-N,2-二甲基-3-(甲硫基)丙 酰胺:
向配备有磁力搅拌器、温度计、和氮气入口的干燥的500ml圆底烧瓶加入4-氯-N-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺(22g,97mmol)和二氯甲烷(250mL)。在室温搅拌该悬浮液，同时加入吡啶(8.48g,107mmol)和DMAP(1.20g,9.75mmol)。在5分钟内向该悬浮液中添加2-甲基-3-(甲硫基)丙酰氯(17.8g,117mmol)。在添加过程中，所有固体进入溶液中，反应从20℃放热至30℃。在环境温度搅拌反应16h。通过HPLC(YMC AQ柱5％ACN 95％水-0.05％TFA至95％ACN 5％水和0.05％TFA，超过20分钟1.0ml/min)检查混合物，其显示所有起始物质都完全得以转化。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后加入水。将混合物倒入含有二氯甲烷和水的分液漏斗中，出现层分离。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，得到33.6g深色油状物。在ISCO Combiflash Rf(330g硅胶料筒,流动相A＝己烷,B＝乙酸乙酯，梯度0％B至100％B，超过20)纯化该油状物。将级分收集到25mL试验管中。将含有所需物质的管子合并，并旋转蒸发除去溶剂。这得到22.8g粘稠黄色液体，分离收率为68.4％。将整个样品结晶，加入己烷(200mL)得到浆料。真空过滤该浆料，并使得固体空气干燥。这得到N-(4-氯-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)-N,2-二甲基-3-(甲硫基)丙酰胺，其为灰白色固体；mp75–80℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(d,J＝1.4Hz,1H),8.73(d,J＝3.8Hz,1H),8.34–8.09(m,1H),7.43(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),3.30(s,3H),3.06–2.70(m,2H),2.49(d,J＝7.4Hz,1H),2.04(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.22,162.37,151.91,146.53,136.46,134.64,133.35,127.98,124.27,37.47,36.71,36.47,17.56,15.44对C14H16ClN3OS2分析计算:C,49.18；H,4.72；N,12.29；S,18.76.实测:C,49.04:H,4.68；N,12.29；S,18.68。

Claims (20)

1.一种方法，包括
(i)使化合物(I)与化合物(IIa)反应，产生化合物(IIb)；接着
(ii)使化合物(IIb)与化合物(IIc)反应，产生化合物(III)；接着
(iii)使用脱水剂将化合物(III)环化，产生化合物(IV)；
其中
(A)R1各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、和取代或未取代的(C1-C6)烷基，其中每个取代的R1具有一个或多个独立地选自下列的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C6)烷基、和(C1-C6)卤代烷基；
(B)R2选自取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C2-C6)链烯基、取代或未取代的(C1-C6)烷氧基、取代或未取代的(C2-C6)链烯基氧基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C3-C10)环烯基、取代或未取代的(C6-C20)芳基、取代或未取代的(C1-C6)烷基)(C6-C20)芳基、和取代或未取代的(C1-C20)杂环基，其中每个取代的R2具有一个或多个独立地选自下列的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C1-C6)卤代烷基氧基、(C2-C6)卤代链烯基氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、(C3-C10)卤代环烷基、(C3-C10)卤代环烯基、(C6-C20)芳基、和(C1-C20)杂环基；
(C)R3选自H、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C6-C20)芳基、和取代或未取代的(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基，其中每个取代的R3具有一个或多个独立地选自下列的取代基：F、Cl、Br、和I；和
(D)R4选自H、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、取代或未取代的(C6-C20)芳基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基、取代或未取代的(C1-C6)烷基(C2-C6)链烯基、和取代或未取代的(C1-C6)烷基(C2-C6)炔基，其中每个所述R4在被取代的时候具有一个或多个选自下列的取代基：F、Cl、Br、I、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)卤代烷基氧基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)卤代环烷基、(C6-C20)芳基，和(C1-C20)杂环基。
2.权利要求1的方法，其中R1各自独立地选自H、F、和Cl。
3.权利要求1的方法，其中R1各自为H。
4.权利要求1的方法，其中R3选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C6-C20)芳基。
5.权利要求1的方法，其中R3选自H、CF3、CH2F、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、和苯基。
6.权利要求1的方法，其中R3选自H和CH3。
7.权利要求1的方法，其中R4为(C1-C6)烷基(C3-C10)环卤代烷基。
8.权利要求1的方法，其中R4选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-O-(C1-C6)烷基、和(C3-C10)环卤代烷基。
9.权利要求1的方法，其中R4选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、环丙基、(C6-C20)芳基、CH2-苯基、CH2-苯基-OCH3、CH2OCH2-苯基、CH2CH2CH3、CH2CH2F、CH2CH2OCH3、CH2环丙基、和环丙基-O-CH2CH3。
10.权利要求1的方法，其中R4选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、环丙基、CH2环丙基、和CH2CH＝CH2、CH2C≡CH。
11.权利要求1的方法，其中在甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、水或其混合物中进行步骤a。
12.权利要求1的方法，其中在甲醇中进行步骤a。
13.权利要求1的方法，其中使用脱水剂使步骤b化合物(III)环化，所述脱水剂选自POCl3、H2SO4、SOCl2、P2O5、多磷酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸酐及其混合物。
14.权利要求1的方法，其中在约60℃至约120℃的温度进行步骤b。
15.权利要求1的方法，其中在乙腈中进行步骤b。
16.权利要求1的方法，其中化合物(IV)的R3为H，所述方法还包括将R3卤化为F、Cl、Br或I。
17.权利要求16的方法，其中在选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜的溶剂中进行所述卤化。
18.权利要求17的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷。
19.权利要求16、17和18任一项的方法，其中在约0℃至约环境温度的温度进行所述卤化。
20.权利要求16、17和18任一项的方法，其中R3为Cl。
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