JP2020503336A - 殺有害生物化合物の調製方法 - Google Patents

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Abstract

本出願は、殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物スルホキシドの調製のための効率的かつ経済的な合成化学法に関する。さらに、本出願は、これらの合成に必要な特定の新規な化合物に関する。市販の出発材料から効率的かつ高収率で殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物スルホキシドを製造することが有利であろう。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／４４０２３２号明細書に対して合衆国法典第３５巻第１１９条第ｅ項の下での優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物スルホキシドの調製のための効率的かつ経済的な合成化学法に関する。さらに、本出願は、これらの合成に必要な特定の新規な化合物に関する。市販の出発材料から効率的かつ高収率で殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物スルホキシドを製造することが有利であろう。
農業損失の原因になる有害生物は１万種を超える。世界的な農業損失額は、毎年数十億米ドルに及ぶ。貯蔵食物有害生物は、貯蔵食物を食べ、その質を落とす。世界的な貯蔵食物の損失額は毎年数十億米ドルに及ぶが、より重要なことは、人々から必要な食料を奪うことである。特定の有害生物は、現在用いられている殺有害生物剤（pesticide）に対して耐性を発現している。数百もの有害生物種が、１種または複数の殺有害生物剤に対して耐性を示す。一部の昔の殺有害生物剤、例えば、ＤＤＴ、カルバメートおよび有機リン酸塩に対して耐性を発現することはよく知られている。しかし、一部の新しい殺有害生物剤に対してさえ耐性を発現している。そのため、新しい殺有害生物剤の開発につながる新しい殺有害生物剤が、緊急に必要とされている。具体的には、米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書には、とりわけ、特定の殺有害生物チオエーテルおよび殺有害生物剤としてのこれらの使用が記載されている。このような化合物は、有害生物の防除のための農業での使用を見出している。
米国特許第９１０２６５５号明細書には、このような殺有害生物チオエーテルを調製する方法が記載された。一実施形態において、本明細書に記載の中間体１ｃは、以下の例示的スキーム１に示すように、銅塩、無機塩基およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ＤＭＥＤＡ）の存在下で、本明細書に記載の式１ｂの化合物を３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジンと接触させることにより調製された。
ウルマンカップリングとして公知の方法は、銅塩のリガンドとして利用するためのＤＭＥＤＡの存在下で行われる。ＤＭＥＤＡは、高価な材料（約＄２５６／ｋｇ）であり、化合物１ｂと比較して約０．４〜０．６モル当量の量で用いられるので、米国特許第９１０２６５５号明細書および米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書に記載の標的殺有害生物チオエーテルの製造はより費用がかかる。
非常に大量の殺有害生物剤、とりわけ米国特許第９１０２６５５号明細書および米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書に記載の種類の殺有害生物チオエーテルが必要とされているため、経済的な市販の出発材料から効率的かつ高収率で殺有害生物チオエーテルを製造する新しい方法を開発することは非常に有利であろう。
開示の定義
具体的な例において別段限定されない限り、以下の定義は、本明細書を通じて用いられる用語に適用される。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ１〜Ｃ３を含むがこれらに限定されない、炭素原子鎖（これは任意選択で分岐である）を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であり得る。「アルキル」は、他の基、例えば、上記に示すものと組み合わせられて、官能化アルキルを形成し得ることが理解されるであろう。例として、本明細書に記載の「アルキル」基と「シクロアルキル」基との組み合わせは、「アルキル−シクロアルキル」基と称することができる。
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、互換的に用いられ得、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
本明細書で使用する「トリハロメチル」は、３つのハロ置換基を有するメチル基、例えば、トリフルオロメチル基を指す。
開示の詳細な説明
本開示の化合物および方法を、以下に詳細に記載する。本開示の方法は、スキーム２により示すことができる。
スキーム２のステップ（ａ）において、ピラゾール出発材料（Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）は、銅触媒、リガンド、塩基、溶媒、および任意選択で添加剤の存在下で、３−ハロピリジンと反応し得る。いくつかの実施形態において、３−ハロピリジンは３−ブロモピリジンまたは３−ヨードピリジンであってもよい。銅触媒は、銅試薬（Ｉ）または銅試薬（ＩＩ）であり得る。銅触媒の例としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、銅試薬は、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）である。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０１〜約０．４モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１〜約０．２５モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．２モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。
ステップ（ａ）の塩基は、無機塩基であってもよい。ステップ（ａ）に関連して使用するのに好適な塩基の例としては、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ３ＰＯ４またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、ピラゾール出発材料と比較して過剰な塩基を使用することが有利であり得る。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍〜約５倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍〜約３倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍過剰で用いられる。
ステップ（ａ）の方法のリガンドは、アミンまたはヘテロアリールアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８−ヒドロキシキノリンであってもよい。本明細書に記載のリガンドが、ＴＥＴＡ約＄４．８／ｋｇ、ＢＨＥＥＡ約＄１０〜２０／ｋｇおよび８−ヒドロキシキノリン約＄１２／ｋｇなどのより経済的な材料であるため、本明細書に記載の方法により殺有害生物チオエーテルを調製する方法でのこのようなリガンドの使用は、このような化合物を効率的かつ経済的に大量生産する上での問題の解決に寄与する。いくつかの実施形態において、反応は、さらにコストを削減するために、等モル量未満のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０８〜約１．０モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．４〜約０．６モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１〜約０．２モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。
ステップ（ａ）のいくつかの実施形態において、反応が、添加剤、例えば、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アリールニトリル、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの存在下で行われてもよいことが驚くべきことに発見された。添加剤の存在下では、反応が、少ない使用量（loading）のリガンドの存在下で行われてもよいことが発見された。いくつかの実施形態において、添加剤は、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ベンゾニトリル、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、約０．５〜約１．５モル当量の添加剤の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、約０．６〜約１．０モル当量の添加剤の存在下で行われてもよい。
ステップ（ａ）のリガンドがＤＭＥＤＡであり、添加剤が用いられ、添加剤がジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ベンゾニトリルまたはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、好ましくは、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ベンゾニトリル、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である場合、高価なＤＭＥＤＡの使用量が大幅に減少され得ることが驚くべきことに発見された。上記のように、ステップ（ａ）に記載の種類のウルマンカップリングの典型的な先行技術の手順は、ピラゾール出発材料と比較して約０．４〜０．６モル当量の量でのＤＭＥＤＡの使用を含む。本開示の実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、添加剤、およびピラゾール出発材料と比較して約０．０５〜約０．２モル当量のＤＭＥＤＡの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、ＤＭＥＤＡは約０．１モル当量の量で用いられ得る。ＤＭＥＤＡが添加剤の存在下で用いられる条件下で、ウルマンカップリングの所望の生成物の収率は、添加剤なしの場合より高いことが驚くべきことに発見された。したがって、ステップ（ａ）の反応が、少ない使用量のＤＭＥＤＡと本明細書に記載の添加剤の存在下で行われる場合、該方法は、この基質については、先行技術の方法、例えば、米国特許第９１０２６５５号明細書に記載の方法よりも経済的かつ効率的である。
ステップ（ａ）の方法は、溶媒、例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ベンゾニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、２−メチルテトラヒドロフラン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）中などで行われてもよい。いくつかの実施形態において、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）である。いくつかの実施形態において、高温でステップ（ａ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、反応は約５０℃〜約１５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約６０℃〜約１２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約９５℃〜約１１５℃の温度で行われる。
あるいは、本開示の方法は、スキーム３により示すことができる。
スキーム３のステップ（ａ）において、ピラゾール出発材料１ｂは、銅触媒、リガンド、塩基、溶媒、および任意選択で添加剤の存在下で３−ハロピリジンと反応して、化合物１ｃを得ることができる。銅触媒は銅試薬（Ｉ）または銅試薬（ＩＩ）であってもよい。銅触媒の例としては、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）およびヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、銅試薬は、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）である。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０４〜約０．４モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１〜約０．２５モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．２モル当量の銅触媒の存在下で行われてもよい。
ステップ（ａ）の塩基は、無機塩基であってもよい。ステップ（ａ）に関連して使用するのに好適な塩基の例としては、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、塩基は、Ｋ３ＰＯ４またはＫ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、ピラゾール出発材料と比較して過剰な塩基を使用することが有利であり得る。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍〜約５倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍〜約３倍過剰で用いられる。いくつかの実施形態において、塩基は、約２倍過剰で用いられる。
ステップ（ａ）の方法のリガンドは、アミンまたはヘテロアリールアミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８−ヒドロキシキノリンであってもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．０８〜約１．０モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．４〜約０．６モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、反応は、ピラゾール出発材料と比較して約０．１〜約０．２モル当量のリガンドの存在下で行われてもよい。
ステップ（ａ）のいくつかの実施形態において、反応は、添加剤、例えば、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アリールニトリル、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの存在下で行われてもよい。添加剤の存在下で、反応が、少ない使用量のリガンドの存在下で行われてもよいことが発見された。いくつかの実施形態において、添加剤は、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ベンゾニトリル、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、約０．５〜約１．５モル当量の添加剤の存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、約０．６〜約１．０モル当量の添加剤の存在下で行われてもよい。
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）のリガンドはＤＭＥＤＡであり、添加剤が用いられ、添加剤はジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ベンゾニトリルまたはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、好ましくはジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ベンゾニトリル、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）は、添加剤、およびピラゾール出発材料と比較して約０．４〜０．６モル当量のＤＭＥＤＡの存在下で行われてもよい。本開示の実施形態において、ステップ（ａ）の反応は、添加剤、およびピラゾール出発材料と比較して約０．０５〜約０．２モル当量のＤＭＥＤＡの存在下で行われてもよい。いくつかの実施形態において、ＤＭＥＤＡは約０．１モル当量の量で用いられ得る。
ステップ（ａ）の方法は、溶媒、例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ベンゾニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）中などで行われてもよい。いくつかの実施形態において、溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）である。いくつかの実施形態において、高温でステップ（ａ）の反応を行うことが有利であり得る。いくつかの実施形態において、反応は約５０℃〜約１５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約６０℃〜約１２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約９５℃〜約１１５℃の温度で行われる。
スキーム３のステップ（ｂ）において、式１ｃ’の化合物を得るため、アルキル化剤は、脱離基、例えば、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート（−ＯＴｆ）、トシラート（−ＯＴｓ）、メシラート（−ＯＭｓ）などで置換されているエタン基である。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）のアルキル化剤は、ヨウ化エチルまたは臭化エチルである。ステップ（ｂ）の塩基は、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）、ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）などであってもよい。いくつかの実施形態において、ステップ（ｂ）の塩基は、ナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）である。
スキーム３のステップ（ｂ）の方法は、溶媒の存在下で行われてもよい。好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、炭酸プロピレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒はＴＨＦまたはＤＭＦであってもよい。
スキーム３のステップ（ｃ）において、加水分解は、無機酸を反応混合物に添加することにより行われてもよい。無機酸は当技術分野で公知の任意の鉱酸であってもよい。いくつかの実施形態において、鉱酸は水性鉱酸である。好適な鉱酸としてはＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＢＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４などが挙げられる。ステップ（ｃ）の方法は、溶媒、例えば、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジエチルエーテル、二塩化メチレン（ＤＣＭ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、炭酸プロピレン中などで行われてもよい。いくつかの実施形態において、鉱酸の添加前に水を反応混合物に添加することが有利であってもよい。
いくつかの実施形態において、高温でステップ（ｃ）の反応を行うことが有利であってもよい。いくつかの実施形態において、反応は、約５０℃〜約１５０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約６０℃〜約１２０℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は約７５℃〜約８５℃の温度で行われる。塩基、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）での加水分解後、反応混合物を中和することが有利であってもよい。
いくつかの実施形態において、本開示は、殺有害生物チオエーテルを調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式１
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を調製する方法であって、
ａ．銅触媒、リガンド、塩基、溶媒、および任意選択で添加剤の存在下で、次式
（式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を３−ハロピリジンと接触させるステップ
を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、次式
の化合物を調製する方法であって、
ａ．銅触媒、リガンド、塩基、および任意選択で添加剤の存在下で、式１ａ
の化合物を３−ハロピリジンと接触させて、式１ｃ
の化合物を得るステップ、または
ｂ．塩基の存在下で、式１ｃ
の化合物をアルキル化剤と接触させて、式１ｃ’
の化合物を得るステップ、または
ｃ．式１ｃ’
の化合物を無機酸と接触させて、式１ｄの化合物を得るステップ
を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の反応は、単一反応器で行われる。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）およびステップ（ｂ）の反応は、ステップ（ａ）の生成物の精製なしに単一の反応器で行われる。いくつかの実施形態において、方法は、ステップ（ａ）、ステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、方法はステップ（ａ）を含む。いくつかの実施形態において、方法はステップ（ｂ）を含む。いくつかの実施形態において、方法はステップ（ｃ）を含む。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、殺有害生物チオエーテルを調製する方法、例えば、米国特許第９１０２６５５号明細書および米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書に記載の方法に関連して行われてもよい。
化合物１ｄからの殺有害生物チオエーテルの調製についての例示的方法は、例えば、米国特許第９１０２６５４号明細書に見出すことができ、それはすべて、式１ｄの化合物から殺有害生物チオエーテルを調製することについて開示するために参照により組み込まれている。このような方法の例示的実施形態は、スキーム４に示すように記載され得る。
スキーム４において、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（１ｄ）は、Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−Ｒ５で示される活性化カルボニルチオエーテルでアシル化されて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が生成され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ４）−ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
Ｘ１がＣｌである場合、反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、酢酸エチル中で行われる。反応は、任意選択で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下で行われて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が生成され得る。
Ｘ１がＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである場合、反応は、塩基、好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下で行われて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が生成される。あるいは、Ｘ１が、２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、好ましくは、２，４，６−トリプロピル−トリオキサトリホスフィナン−２，４−トリオキシドおよびカルボニルジイミダゾールのような試薬により活性化された活性化カルボン酸である場合、反応は約０℃〜約８０℃の温度で行われてもよい。また、この反応は、アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、約−１０℃〜約３０℃の温度にて、ウロニウムまたはホスホニウム活性化基、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）で行われて、殺有害生物チオエーテル（１ｅ）が形成され得る。
活性化カルボニルチオエーテルは、Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−Ｒ５（式中、Ｘ１は、ＯＨである）から調製され、これは、極性溶媒、例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン中で、Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−Ｒ５（式中、Ｘ１は、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）で示される対応するエステルチオエーテルを、金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムで鹸化することにより調製される。あるいは、Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−Ｒ５（式中、Ｘ１はＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）は、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン開始剤および長波長ＵＶ光の存在下で、有機溶媒中で、３−メルカプトプロピオン酸およびそのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンとの光化学的フリーラジカルカップリングにより調製され得る。さらに、Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−Ｒ５（式中、Ｘ１はＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）は、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチル）バレロニトリル（Ｖ−７０）開始剤の存在下で、約−５０℃〜約４０℃の温度にて、有機溶媒中で、３−メルカプトプロピオン酸およびそのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリング（low temperature free-radical initiated coupling）によっても調製され得る。好ましくは、Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−Ｒ５（式中、Ｘ１はＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）は、過酸化ベンゾイルおよびジメチルアニリンまたはＮ−フェニルジエタノールアミンの２つの成分の開始剤系の存在下で、約−５０℃〜約４０℃の温度にて、極性非プロトン性溶媒、例えば、トルエンまたは酢酸エチル中で、３−メルカプトプロピオン酸およびそのエステルと３，３，３−トリフルオロプロペンとの低温フリーラジカル開始カップリングにより調製される。
これらの実施例は、例示目的のためであり、本開示がこれらの実施例に開示される実施形態のみに限定されると解釈されてはならない。
商業的供給源から得た出発材料、試薬および溶媒を、さらなる精製なしに使用した。融点は未補正である。「室温」を使用する実施例を、約２０℃〜約２４℃の範囲の温度の温度湿度制御実験室（climate controlled laboratory）で行った。分子には、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗまたはＡＣＤ Ｎａｍｅ Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名されたこれらの公知の名前が与えられる。このようなプログラムが、分子を命名できない場合、このような分子は、従来の命名規則を使用して命名される。別段の記載のない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを、ｐｐｍ（δ）で示し、３００、４００、５００または６００ＭＨｚで記録した；１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータを、ｐｐｍ（δ）で示し、７５、１００または１５０ＭＨｚで記録した；１９Ｆ ＮＭＲスペクトルデータを、ｐｐｍ（δ）で示し、３７６ＭＨｚで記録した。
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド、化合物１ｂを、化合物１ｂの調製のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９０２９５５４号明細書に記載の方法に従って調製した。塩化３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルを、塩化３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルの調製のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９１０２６５５号明細書に記載の方法に従って調製した。
化合物実施例
[実施例１]Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）
２５ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１．４５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。無水Ｎ−メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。塩化銅（Ｉ）（０．２４８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（０．７４３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を窒素で１０分間スパージした。混合物を９５℃で６時間撹拌した。薄黄緑色の混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。混合物を水（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬのフラスコに移した。混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを冷水（２×５ｍＬ）で洗い流した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を使用して洗い流し、湿潤ケーキを１００ｍＬのフラスコに完全に移した。混合物を濃縮して、オフホワイトの固体粉末として表題化合物（９０．８重量％、２．５５ｇ、８１％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br.s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H);ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）の別の合成経路
２５ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１．４５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。無水Ｎ−メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（０．３７２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を窒素で１５分間スパージした。混合物を９５℃で４８時間撹拌した。薄黄緑色の混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。混合物を水（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬのフラスコに移した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを冷水（２×５ｍＬ）で洗い流した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を使用して洗い流し、湿潤ケーキを完全に移した。混合物を濃縮して、オフホワイトの固体粉末として表題化合物（８７．６重量％、２．５９ｇ、７９％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）の別の合成経路
２５ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１．４５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。無水Ｎ−メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。塩化銅（Ｉ）（０．２４８ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン（０．７４７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。混合物を窒素で１０分間スパージした。混合物を９５℃で６時間撹拌した。薄黄緑色の混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。混合物を水（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬのフラスコに移した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを冷水（２×５ｍＬ）で洗い流した。湿潤ケーキを乾燥して、オフホワイトの固体粉末として表題化合物（６４．８重量％、１．１７ｇ、６０％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）の別の合成経路
２５ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１．８１ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。無水Ｎ−メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。塩化銅（Ｉ）（０．１２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン（０．３６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を窒素で１５分間スパージした。混合物を９５℃で２２時間撹拌した。茶色の混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。混合物を水（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬのフラスコに移した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを冷水（２×５ｍＬ）で洗い流した。アセトニトリル（３０ｍＬ）を使用して洗い流し、湿潤ケーキを１００ｍＬのフラスコに完全に移した。混合物を濃縮して、オフホワイトの固体粉末として表題化合物（７９．７重量％、１．９９ｇ、６９％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）の別の合成経路
２５ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および無水Ｎ−メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）を添加した。３−ブロモピリジン（１．２０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。塩化銅（Ｉ）（０．２４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン６４〜６９％、０．５６０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を窒素で１０分間スパージした。混合物を９５℃で撹拌した。追加の３−ブロモピリジン５ショット（０．１２０ｍＬ、１ショットあたり０．１当量）を２時間、３．５時間、５時間、６．５時間および９時間で添加した。追加のＴＥＴＡ４ショット（０．２８０ｍＬ、１ショットあたり０．１当量）を２時間、３．５時間、５時間および６．５時間で添加した。反応を１５時間後停止した。ダークブルーの混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。混合物を水（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬのフラスコに移した。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを冷水（２×１０ｍＬ）で洗い流した。湿潤ケーキを５０℃の真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（９７．３重量％、２．２７ｇ、７９％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）の別の合成経路
２５ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および無水Ｎ−メチルピロリドン（１０．０ｍＬ）を添加した。３−ブロモピリジン（１．２０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を窒素で３０分間スパージした。塩化銅（Ｉ）（０．２４８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびアミン多目的乳化剤（Amine Multi-Use Emulsifier）（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン７３．８％、０．５００ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を窒素で１５分間スパージした。混合物を９５℃で撹拌した。追加の３−ブロモピリジン７ショット（０．１１５ｍＬ、１ショットあたり０．１当量）を２時間、３．５時間、５時間、６．５時間、８時間、９．５時間および１１時間で添加した。追加のアミン多目的乳化剤４ショット（０．２４５ｍＬ、１ショットあたり０．１当量）を２時間、３．５時間、５時間および６．５時間で添加した。反応を１５時間で停止した。ダークブルーの混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を５分間にわたって添加した。混合物を水（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬのフラスコに移した。混合物を１時間撹拌した。濾過ケーキを冷水（３×１０ｍＬ）で洗い流した。湿潤ケーキを５０℃の真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（９７．２重量％、２．３６ｇ、８２％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
[実施例２]Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）
３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し（２２℃から２７．９℃への温度上昇を引き起こす）、次いで、ブロモエタン（４．７０ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５℃で１６８時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、２．９％（曲線下の面積、ＡＵＣ）の出発材料しか残らなかったことが示された。反応混合物を濃縮して、茶色の残渣を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を濃縮して、茶色の残渣を得た。残渣をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）に溶解し、溶出液として６０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、黄色の固体として表題生成物（４．２０ｇ、７４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.69, 148.56, 140.89, 139.95, 135.64, 126.22, 126.08, 124.86, 124.09, 43.77, 22.27, 13.15; mp 87-91℃;ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２６５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）の別の合成経路
３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、Ｎ−（３−クロロ−１（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を入れた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８４３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびブロモエタン（０．７８ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応器をセプタムで密閉した。反応物を５８℃で２４時間撹拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、１．９７％の出発材料しか残らなかったことが示された。混合物を濃縮して、茶色の残渣を得、これを水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ（シリカ４０ｇ）を通過させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を、乾燥するまで濃縮し、さらに真空下２０℃で乾燥して、黄色の固体（１．６８ｇ、８９％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）の別の合成経路
３口丸底フラスコ（１２５ｍＬ）に、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．５７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を５分間撹拌し、次いで、ブロモエタン（１．４１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０６７０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた灰色に着色した懸濁液を３８℃に加熱した。３時間後、反応物を分析し、反応が８１％完了したことが判明し、２４時間後、反応が完了したことが判明した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウム／ギ酸の緩衝液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、シリカ（３７ｇ）を添加した。溶媒を真空除去して、固体を得、これを、半自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｓｉｌｉｃａ ２２０ｇカラム；ヘキサン（０．２％トリエチルアミン）／酢酸エチル、４０／６０〜／０／１００勾配溶出システム、流速１５０ｍＬ／分）を用いて精製し、濃縮後、橙色の固体（２．１９ｇ、８８％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
[実施例３]３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）
塩酸（１Ｎ、３４ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１．８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で１８時間加熱し、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、１．１％の出発材料しか残らなかったことが示された。反応混合物を２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（５０重量％）でｐＨ＞９に塩基性化した。得られた懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（２×５ｍＬ）で洗い流し、３０分間調節し、風乾して、オフホワイトの固体（１．４８ｇ、９５％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (qd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 146.18, 138.31, 135.78, 132.82, 130.84, 124.08, 123.97, 112.23, 40.51, 14.28;ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）の別の合成経路
３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（０．４７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。三フッ化ホウ素エーテラート（０．６３０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌して、懸濁液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（０．２２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱し、その時点で、薄層クロマトグラフィー分析［溶出液：酢酸エチル、試料は、反応混合物を塩酸で処理し、次いで重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出することにより調製された］により、反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）および濃縮された塩酸（１ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸留して、テトラヒドロフランを除去した。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ約８に中和して、懸濁液を得、これを１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗い流し、真空下で乾燥して、白色固体（０．３５２ｇ、７９％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）の別の合成経路
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）を添加した。白色懸濁液を氷水浴中で６℃に冷却した。温度を１０℃未満で維持しながら、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、トルエン中６０重量％、３．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して１０分かけて徐々に添加した。濃縮懸濁液は、添加中透明な黄色溶液に徐々に変化した。反応混合物を、２５℃まで１．５時間かけて徐々に昇温した。溶液を５０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。水（２０ｍＬ）を添加し、２つの透明な十分に分離した相を得た。下の水相を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、赤褐色の油として粗生成物（７８重量％、０．５９ｇ、６３％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）の別の合成経路
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）を添加した。白色懸濁液を氷水浴中で５℃に冷却した。温度を１０℃未満で維持しながら、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、トルエン中６０重量％、４．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して１５分かけて徐々に添加した。濃縮懸濁液は、添加中透明な黄色溶液に徐々に変化した。反応混合物を、２５℃まで３時間かけて徐々に昇温し、次いで、２５℃で１７時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、８ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。水（２０ｍＬ）を添加し、２層を分離した。下の水相をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、赤褐色の油として粗生成物（６１重量％、０．５６ｇ、５９％）を得た。特性決定は、先の方法で調製した試料と一致した。
ウルマンカップリング、アルキル化および加水分解を含有する３つのステップのテレスコープ法での３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）の別の合成経路
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１ｃ）の合成
２５０ｍＬの４口平底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（１０．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（２６．０ｍＬ）および３−ブロモピリジン（７．２５ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。混合物をＮ２で５０分間スパージした。ＣｕＣｌ（６０８ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ、１．３５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた薄緑色の混合物をＮ２で１５分間スパージし、９５℃で撹拌した。ＬＣにより、５時間で９８％の変換が示された。青色の懸濁液を室温まで冷却し、一切単離せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１ｃ’）の合成
ＮＭＰ（約６０．８ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−クロロ−１（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド粗溶液を含有する２５０ｍＬの４口平底フラスコに、無水ＮＭＰ（６．０ｍＬ）を添加した。ダークブルーの懸濁液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ、２．４当量）を２０分かけて少量ずつ添加した（ポット温度は２４℃から３７℃に徐々に上昇させた）。得られた暗褐色の懸濁液を氷水浴中で１９℃に冷却した。ブロモエタン（９．１７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、シリンジを介して窒素下で１５分かけて滴下添加した。混合物は黄緑色に変化し、次いで暗褐色の懸濁液になった。混合物を３６℃に徐々に昇温させて、黄緑色の懸濁液を得た。ＬＣにより、３時間で８７％の変換が示された。追加のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。ＬＣにより９７％の変換が示された。次いで、黄色の懸濁液をＮ２で７０℃にて１．５時間スパージし、室温に冷却した。粗溶液を一切単離せずに次のステップで直接使用した。
ステップ３：３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｄ）の合成
２５０ｍＬの４口平底フラスコ中のＮＭＰ中の粗Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（約６０．８ｍｍｏｌ）の薄茶色の混合物を、氷水浴中で１５℃に冷却し、勢いよく撹拌した。水性ＨＣｌ（６．０Ｍ、８６．５ｍＬ、８．５当量）を４０分かけて徐々に添加し（注意：ＣＯ２の放出による気化！）、少量の茶色の固体粉末を含む暗褐色の溶液を得た。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＬＣにより完全な変換が示された。溶液を氷水浴中で２０℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中２５重量％、３３ｍＬ）を５０分かけて添加し、黄色の懸濁液を得た。水酸化アンモニウム（２９重量％、５．０ｍＬ）を添加し、茶色の懸濁液を１０分間撹拌した。混合物をガラス漏斗を通して濾過した。茶色の湿潤ケーキを水酸化アンモニウム（２９重量％、２０ｍＬ）および水（３×４５ｍＬ）で洗い流し、黄褐色の湿潤ケーキを得た。湿潤ケーキを５０℃の真空オーブン中で１６時間乾燥し、茶色の固体粉末として生成物（９６重量％、９．９６ｇ、３回のステップにわたって７３．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (qd, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 146.17, 138.33, 135.79, 132.81, 130.87, 124.05, 123.98, 112.23, 40.53, 14.28.ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
[実施例４]Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（化合物６．９）
３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れた。重炭酸ナトリウム（４．７２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイル（５．９５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を＜２０℃で２時間滴下添加し、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。反応物を水（５０ｍＬ）（オフガス）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥するまで濃縮して、薄茶色の固体（１０．１ｇ、定量）を得た。粗生成物の小試料を、溶出液として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分析用参照試料を得た：融点７９〜８１℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H);ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
[実施例５]３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルプロパンアミド（２ａ）
３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（２．００ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１．８９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化３−クロロプロパノイル（１．３７ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を＜２０℃で滴下添加した。反応物を１０℃で２時間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー分析［溶出液：酢酸エチル］により、反応が完了したことが示された。反応物を水（５０ｍＬ）（オフガス）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、乾燥するまで濃縮して、薄茶色の油を得、これを、溶出液として８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮して、白色の固体（１．８ｇ、６４％）を得た：融点８７〜９０℃：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.4, 1 H), 8.25 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 169.13, 148,13, 139.71, 139.12, 135.27, 129.42, 125.84, 124.24, 122.38, 43.12, 40.10, 36.28, 12.78;ＥＩＭＳ ｍ／ｚ ３１２（［Ｍ］＋）。
本発明が、詳細に示される特定の実施形態に関して本明細書中に記載されているが、このような実施形態が、本発明の一般的原則の例として示され、本発明が必ずしもそれに限定されないことが理解されるべきである。任意の所与の材料、方法ステップまたは化学式における特定の変更および変形は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に容易に理解され、すべてのこのような変更および変形は、次に続く特許請求の範囲内であるとみなされるべきである。

Claims (20)

  1. 式１
    （式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
    の化合物を調製する方法であって、
    ａ．銅触媒、リガンド、塩基、溶媒、および任意選択で添加剤の存在下で、次式
    （式中、Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
    の化合物を３−ハロピリジンと接触させるステップ
    を含む、方法。
  2. ステップ（ａ）の前記銅触媒が、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）またはヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）である、請求項１に記載の方法。
  3. ステップ（ａ）の前記リガンドが、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８−ヒドロキシキノリンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記添加剤が用いられ、前記添加剤がジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ベンゾニトリルまたはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である、請求項１または２に記載の方法。
  5. ステップ（ａ）の前記リガンドがＤＭＥＤＡであり、前記添加剤が用いられ、前記添加剤がジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ベンゾニトリルまたはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である、請求項１または２に記載の方法。
  6. ステップ（ａ）の前記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）およびナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  7. ステップ（ａ）の前記溶媒が、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ベンゾニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）である、請求項１または２に記載の方法。
  8. 前記３−ハロピリジンが３−ブロモピリジンである、請求項１に記載の方法。
  9. Ｒ３がＨである、請求項１に記載の方法。
  10. Ｒ１がＣｌである、請求項１に記載の方法。
  11. 次式
    の化合物を調製する方法であって、
    ａ．銅触媒、リガンド、塩基、および任意選択で添加剤の存在下で、式１ｂ
    の化合物を３−ハロピリジンと接触させて、式１ｃ
    の化合物を得るステップと、
    ｂ．塩基の存在下で、式１ｃ
    の化合物をアルキル化剤と接触させて、式１ｃ’
    （式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）
    の化合物を得るステップと、
    ｃ．式１ｃ’
    の化合物を無機酸と接触させて、化合物１ｄを得るステップと
    を含む、方法。
  12. ステップ（ａ）の前記銅触媒が、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ２）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）またはヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）である、請求項１１に記載の方法。
  13. ステップ（ａ）の前記リガンドが、トリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン（ＢＨＥＥＡ）および８−ヒドロキシキノリンからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. ステップ（ａ）で前記添加剤が用いられ、前記添加剤がジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ベンゾニトリルまたはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である、請求項１１または１２に記載の方法。
  15. ステップ（ａ）の前記リガンドがＤＭＥＤＡであり、前記添加剤が用いられ、前記添加剤がジアルキルアミン、トリアルキルアミン、ベンゾニトリルまたはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である、請求項１１または１２に記載の方法。
  16. ステップ（ａ）の前記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）およびナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  17. ステップ（ａ）の前記溶媒が、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ベンゾニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）である、請求項１１または１２に記載の方法。
  18. ステップ（ｂ）の前記アルキル化剤が、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート（−ＯＴｆ）、トシラート（−ＯＴｓ）およびメシラート（−ＯＭｓ）からなる群から選択される脱離基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項１１または１２に記載の方法。
  19. ステップ（ｂ）の前記塩基が、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ２ＣＨ３）およびナトリウムｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
  20. ステップ（ｃ）の前記無機酸が、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ３ＢＯ４、ＨＮＯ３およびＨＣｌＯ４からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
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