TW201825474A - 製備殺蟲劑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本申請案係有關用於製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸的有效且經濟的合成化學方法。此外,本申請案係有關其合成所需之一些新穎化合物。其優點為可自商業上可獲得之起始材料,有效且高產率地製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸。
Description
本申請案係請求2016年12月29日所提出之美國臨時專利申請案第62/440232號的權益。
本申請案係有關用於製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸的有效且經濟的合成化學方法。此外,本申請案係有關其合成所需之一些新穎化合物。其優點為可自商業上可獲得之起始材料,有效且高產率地製備殺蟲硫醚與殺蟲亞碸。
有超過一萬種的害蟲可造成農業損失。每年全世界農業損失總計數十億美元。貯存食物之害蟲吃掉貯存食物並摻雜至貯存食物中。每年全世界貯存食物損失總計數十億美元,但更重要的是,此會剝奪人們所需的食物。某些害蟲對當前所使用之殺蟲劑已產生抗性。數百種害蟲物種對一或多種殺蟲劑具有抗性。對於諸如DDT、胺甲酸酯(carbamates)、和有機磷酸酯(organophosphates)等一些較古老殺蟲劑抗性的發展係眾所周知。但是,甚至已經對於一些較新的殺蟲劑產生抗性。因此,對於新的殺蟲劑有迫切需求,而引致新殺蟲劑的開發。具體而言,美國專利公開第20130288893(A1)號特別描述了一些殺蟲硫醚及其作為殺蟲劑的用途。此類化合物被發現於農業用於害蟲控制。
在美國專利第9102655號中,係描述用於製備此類殺蟲硫醚之方法。在一實施例中,此述之中間物1c,係藉由將此述之式1b化合物與3-溴化吡啶或3-碘化吡啶接觸,在銅鹽類、無機鹼與N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(DMEDA)存在下,而製備,如同下流程圖1所示。
稱為Ullmann耦合法之方法係於DMEDA(其作為銅鹽類之配位基)存在下進行。由於DMEDA為昂貴的材料(約$256/kg)且使用量為約0.4至0.6莫耳當量之間(與化合物1b相較),而美國專利第9102655號與美國專利公開第20130288893(A1)號描述之目標殺蟲硫醚之製備更為昂貴。
由於殺蟲劑的需求量非常大,尤其是美國專利第9102655號與美國專利公開第20130288893(A1)號所述之殺蟲硫醚,因此尤佳發展出一種新穎之方法,用於自商業上可獲得之起始材料,有效且高產率地製備殺蟲硫醚。
除非於具體實例中另有限制,否則在整個說明書中,根據以下定義解釋所用的術語。
如本文所使用,術語「烷基」包含碳原子鏈,其為可選擇 地分支,包含但不限於C1-C6、C1-C4及C1-C3。示例的烷基包含但不限於甲基、乙基、正丙基(n-propyl)、異丙基、正丁基(n-butyl),異丁基、第二-丁基(sec-butyl)、第三-丁基(tert-butyl)、戊基、2-戊基、3-戊基等等。烷基可被取代或未被取代。應理解,「烷基」可與其他基團(諸如上述所提供者)結合以形成官能化烷基。例如,如本文所述的「烷基」與「環烷基」基團的結合可稱為「烷-環烷」基團。
如本文所使用,「鹵(halo)」或「鹵基(halogen)」或「鹵化物(halide)」可互換使用,並且係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用,「三鹵甲基」係指具有三個鹵基取代基的甲基,諸如三氟甲基。
以下詳細描述本申請案的化合物和方法。本發明的方法可根據流程圖2描述。
在流程圖2之步驟(a)中,吡唑起始材料,其中R1與R2之每一者係獨立地選自於由以下組成之群組:H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基及三氟甲基,R3為H或C1-C6烷基,且R4為H或-C(O)C1-C6烷基;可在銅催化劑、配位基、鹼與任擇性地添加物存在下,與3-鹵化吡啶進行反應。 在某些實施例中,該3-鹵化吡啶可為3-溴吡啶或3-碘吡啶。銅催化劑可為亞銅(I)試劑或銅(II)試劑。示範性銅催化劑包括但不限於氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl2)及碘化亞銅(I)(CuI)。在某些實施例中,該銅試劑為氯化亞銅(I)(CuCl)。在某些實施例中,該反應可於約0.01至0.4莫耳當量之銅催化劑存在下(與吡唑起始材料相較)進行。在某些實施例中,該反應可於約0.1至0.25莫耳當量之銅催化劑存在下(與吡唑起始材料相較)進行。在某些實施例中,該反應可於約0.2莫耳當量之銅催化劑存在下(與吡唑起始材料相較)進行。
步驟(a)之鹼可為無機鹼。用於與步驟(a)連結之示範性適用鹼包括但不限於,碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、二磷酸鈉(Na2HPO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸鈉(Na3PO4)、甲氧化鈉(NaOCH3)、乙氧化鈉(NaOCH2CH3)等等。在某些實施例中,該鹼為K3PO4或K2CO3。在一些實施例中,與吡唑起始材料相較,使用過量的鹼係有利的。在一些實施例中,係以約2倍至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中,係以約2倍至約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中,係以約2倍至過量的鹼來使用。
該步驟(a)過程中之配位基可為胺類或雜芳基胺,如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、三伸乙基四胺(TETA)、N,N’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥基喹啉。以此述方法製備殺蟲硫醚的過程中使用此類配位基,有助於解決此類化合物在大規模中有效地與經濟地製造的問題,由於此述配位基為較經濟的材料,如TETA為約$4.8/kg、BHEEA為約$10-20/kg,而8-羥基喹啉為約$12/kg。在某些實施例中,該反應係於小於1莫耳當量之 配位基存在下進行,以提供進一步成本降低。在某些實施例中,該反應係於約0.08至約1.0莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在某些實施例中,該反應係於約0.4至約0.6莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在某些實施例中,該反應係於約0.1至約0.2莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
令人驚訝地發現,在步驟(a)的某些實施例中,該反應可於添加物如二烷基胺、三烷基胺、芳基氰、四甲基乙二胺(TMEDA)等等存在下進行。在添加物存在下,發現該反應可於降低載量的配位基存在下進行。在某些實施例中,該添加物為二-正-丙基胺、二-正-丁基胺、苯甲腈、二-異丙基乙胺或四甲基乙二胺(TMEDA)。在某些實施例中,步驟(a)之反應可於約0.5至約1.5莫耳當量之添加物存在下進行。在某些實施例中,步驟(a)之反應可於約0.6至約1.0莫耳當量之添加物存在下進行。
令人驚訝地發現,當步驟(a)的配位基為DMEDA時,係使用添加物,其中該添加物為二烷基胺、三烷基胺、苯甲腈或N,N,N’N’-四甲基乙二胺(TMEDA),較佳為二-正-丙基胺、二-正-丁基胺、苯甲腈、二-異丙基乙胺或四甲基乙二胺(TMEDA),而昂貴DMEDA之用量可明顯降低。如上所述,步驟(a)之Ullmann耦合法之典型先前技術涉及使用DMEDA量為約0.4至0.6莫耳當量(與吡唑起始材料相較)。在本發明實施例中,步驟(a)之反應可於添加物與約0.05至0.2莫耳當量DMEDA(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在某些實施例中,該DMEDA之使用量可為約0.1莫耳當量。令人驚訝的發現,在添加物存在情況下使用DMEDA,希望之Ullmann耦合反應產物之產率,高於未使用添加物者。因此,當步驟(a)之反應於較低DMEDA載入量與此述添加物存在下進行,與先前技藝之方法(諸如於美國專利第9102655號中所描述者)相較,此方法會更經濟且更有效率。
步驟(a)之方法可導入溶劑中,如乙腈(CH3CN)、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)等等。在某些實施例中,該溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在某些實施例中,較佳係於高溫下進行步驟(a)之反應。在一些實施例中,反應在約50℃至約150℃的溫度下進行。在一些實施例中,反應在約60℃至約120℃的溫度下進行。在一些實施例中,反應在約95℃至約115℃的溫度下進行。
替代性地,可根據流程圖3描述本發明的方法。
在流程圖3之步驟(a)中,吡唑起始材料1b可與3-鹵化吡啶,在銅催化劑、配位基、鹼、溶劑與選擇性地,添加物存在下反應,以提供化合物1c。該銅催化劑可為亞銅(I)試劑或銅(II)試劑。示範性銅催化劑包括但不限於氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl2)及碘化亞銅(I)(CuI)。在某些實施例中,該銅試劑為氯化亞銅(I)(CuCl)。在某些實施例中,該反應係於約0.04至約0.4莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在某 些實施例中,該反應係於約0.1至約0.25莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在某些實施例中,該反應係於約0.2莫耳當量之銅催化劑(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
步驟(a)之鹼可為無機鹼。用於與步驟(a)連結之示範性適用鹼包括但不限於,碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、二磷酸鈉(Na2HPO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸鈉(Na3PO4)、甲氧化鈉(NaOCH3)、乙氧化鈉(NaOCH2CH3)等等。在某些實施例中,該鹼為K3PO4或K2CO3。在一些實施例中,與吡唑起始材料相較,使用過量的鹼係有利的。在一些實施例中,係以約2倍至約5倍過量的鹼來使用。在一些實施例中,係以約2倍至約3倍過量的鹼來使用。在一些實施例中,係以約2倍至過量的鹼來使用。
該步驟(a)過程中之配位基可為胺類或雜芳基胺,如N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺、三伸乙基四胺(TETA)、N,N’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥基喹啉。在一些實施例中,該反應係於約0.08至約1.0莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中,該反應係於約0.4至約0.6莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中,該反應係於約0.1至約0.2莫耳當量之配位基(與吡唑起始材料相較)存在下進行。
在步驟(a)的一些實施例中,該反應可於添加物存在下進行,如二烷基胺、三烷基胺、芳基腈、四甲基乙二胺(TMEDA)等等。在添加物存在下,發現該反應可於降低載量的配位基存在下進行。在一些實施例中,該添加物為二-正-丙基胺、二-正-丁基胺、苯甲腈、二-異丙基乙胺或四甲基 乙二胺(TMEDA)。在一些實施例中,步驟(a)之反應可於約0.5至約1.5莫耳當量之添加物存在下進行。在一些實施例中,步驟(a)之反應可於約0.6至約1.0莫耳當量之添加物存在下進行。
在某些實施例中,步驟(a)的配位基為DMEDA,並使用添加物,其中該添加物為二烷基胺、三烷基胺、苯甲腈或N,N,N’N’-四甲基乙二胺(TMEDA),較佳為二-正-丙基胺、二-正-丁基胺、苯甲腈、二-異丙基乙胺或四甲基乙二胺(TMEDA)。在一些實施例中,步驟(a)之反應可於添加物與約0.4至0.6莫耳當量DMEDA(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在本發明實施例中,步驟(a)之反應可於添加物與約0.05至0.2莫耳當量DMEDA(與吡唑起始材料相較)存在下進行。在一些實施例中,DMEDA之使用量為約0.1莫耳當量。
步驟(a)之方法可導入溶劑中,如乙腈(CH3CN)、二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)等等。在一些實施例中,該溶劑為N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在一些實施例中,步驟(a)之反應於高溫下進行是有利的。在一些實施例中,反應在約50℃至約150℃的溫度下進行。在一些實施例中,反應在約60℃至約120℃的溫度下進行。在一些實施例中,反應在約95℃至約115℃的溫度下進行。
在流程圖3之步驟(b)中,該烷化劑為經離去基如Br、I、三氟甲磺酸(-OTf)、甲苯磺酸(-OTs)、甲磺酸(-OMs)等等取代之乙烷基,以提供式1c’之化合物。在一些實施例中,步驟(b)之烷化劑為碘化乙烷或溴化乙烷。步驟(b)中的鹼可為碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鈣(CaCO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸鋰(Li2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)、 氫化鈉(NaH)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、甲氧化鈉(NaOCH3)、乙氧化鈉(NaOCH2CH3)、第三-丁氧化鈉(NaOt-Bu)等等。在一些實施例中,步驟(b)之鹼為第三-丁氧化鈉(NaOt-Bu)。
流程圖3步驟(b)之方法可於溶劑存在下進行。適當之溶劑包括乙醚、二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈(CH3CN)、二噁烷、二甲基亞碸(DMSO)、硝基甲烷、碳酸丙烯酯等等。在一些實施例中,該溶劑為THF或DMF。
在流程圖3之步驟(c)中,水解係以加入無機酸至反應混合物中而進行。無機酸可為技術上已知之礦物酸。在一些實施例中,該礦物酸為水性礦物酸。適當之礦物酸包括HF、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、H3BO4、HNO3、HClO4等等。步驟(c)之方法可導入溶劑中,如乙腈(CH3CN)、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、甲苯、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、乙醚、氯化甲烷(DCM)、丙酮、二甲基亞碸(DMSO)、硝基甲烷、碳酸丙烯酯等等。在一些實施例中,在將礦物酸加入反應混合物之前,加入水是有利的。
在一些實施例中,步驟(c)之反應於高溫下進行是有利的。在一些實施例中,反應在約50℃至約150℃的溫度下進行。在一些實施例中,反應在約60℃至約120℃的溫度下進行。在一些實施例中,反應在約75℃至約85℃的溫度下進行。在水解之後以鹼如氫氧化鈉(NaOH)中和反應混合物是有利的。
在一些實施例中,本發明係提供製備殺蟲硫醚的方法。
在一些實施例中,本發明係提供製備式1化合物的方法
其中R1與R2之每一者係獨立地選自於由以下組成之群組:H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基及三氟甲基,R3為H或C1-C6烷基,且R4為H或-C(O)C1-C6烷基;包括:a.將下式化合物
其中R1與R2之每一者係獨立地選自於由以下組成之群組:H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基及三氟甲基,R3為H或C1-C6烷基,且R4為H或-C(O)C1-C6烷基;在銅催化劑、配位基、鹼、溶劑與任擇地添加物存在下,與3-鹵化吡啶接觸。
在一些實施例中,本發明係提供製備下式化合物的方法
包括:a.將式1a化合物,
在銅催化劑、配位基、鹼與任擇的添加物之存在下,與3-鹵化吡啶進行反應,以提供式1c化合物
b.將式1c化合物 在鹼存在下與烷化劑進行反應,以提供式1c’化合物 c.將式1c’化合物 與無機酸反應,以提供式1d化合物。
在一些實施例中,步驟(a)與步驟(b)之反應可於單一反應器中進行。在一些實施例中,步驟(a)與步驟(b)之反應可於單一反應器中進行, 而不須步驟(a)之產物純化過程。在一些實施例中,該方法包括步驟(a)、步驟(b)和步驟(c)。在一些實施例中,該方法包括步驟(a)。在一些實施例中,該方法包括步驟(b)。在一些實施例中,該方法包括步驟(c)。在一些實施例中,本發明方法可與製備殺蟲硫醚之方法連結,諸如於美國專利第9102655號與美國專利公開第20130288893(A1)號中所描述者。
用於自化合物1d製備殺蟲硫醚之示範性方法係可見於如美國專利第9102654號之中,其所揭示關於從式1d化合物製備殺蟲硫醚之全部內容係以引用方式併入本文中。此方法之示範性實施例係描述於流程圖4中。
在流程圖4中,3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(1d)係以活化羰基硫醚(表示為X1C(=O)(C1-C4)-烷基-S-R5)醯基化,以產生殺蟲硫醚(1e)。在一些實施例中,R5為(C1-C4)-鹵化烷基。在一些實施例中,R5為CH2CH2CF3。
當X1為Cl時,該反應係導入極性非質子溶劑如乙酸乙酯中。該反應可選擇性地於鹼如碳酸氫鈉存在下導入,以產生殺蟲硫醚(1e)。
當X1為OC(=O)(C1-C4)-烷基時,該反應係於鹼(較佳為碳酸氫鈉)存在下導入,以產生殺蟲硫醚(1e)。此外,該反應可於X1為活化羧酸時導入,其可經由下列試劑活化,如2,4,6-三丙基-三氧雜三磷雜菲(trioxatriphosphinane)-2,4,-三氧化物(T3P)、羰基二咪唑(CDI)、二環己基碳二咪唑(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基-胺基丙基)碳亞醯胺(EDC),較佳為2,4,6-三丙基-三氧雜三磷雜菲-2,4,-三氧化物與羰基二咪唑,於溫度約0℃至約80℃;此反應亦可導入脲基或鏻基活化基團,如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)或苯三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBOP),在胺鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下,於極性非質子溶劑如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二氯甲烷中,於溫度約-10℃至約30℃下反應,形成殺蟲硫醚(1e)。
經活化羰基硫醚係製備自X1C(=O)(C1-C4)-烷基-S-R5,其中X1為OH,其以將相對應之酯類硫醚(表示為X1C(=O)(C1-C4)-烷基-S-R5,其中X1為O(C1-C4)-烷基)與金屬氫氧化物如氫氧化鋰,於極性溶劑如甲醇或四氫呋喃中,進行皂化反應而製備。此外,X1C(=O)(C1-C4)-烷基-S-R5,其中X1為OH或O(C1-C4)-烷基,可以3-巰基丙酸及其酯類,與3,3,3-三氟丙烯,在2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮起始劑與長波長UV光存在下,於有機溶劑中進行光化學自由基耦合反應而製備。此外,X1C(=O)(C1-C4)-烷基-S-R5,其中X1為OH或O(C1-C4)-烷基亦可以3-巰基丙酸及其酯類,與3,3,3-三氟丙烯,在2,2'-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)起始劑存在下,於溫度約-50℃至約40℃,於有機溶劑中進行低溫自由基起始耦合反應而製備。較佳為,X1C(=O)(C1-C4)-烷基-S-R5,其中X1為OH或O(C1-C4)-烷基,以 3-巰基丙酸及其酯類,與3,3,3-三氟丙烯,在過氧化苯甲醯和二甲基苯胺或N-苯基二乙醇胺之二成分起始劑系統存在下,於溫度約-50℃至約40℃,於極性非質子溶劑如甲苯或乙酸乙酯中進行低溫自由基起始耦合反應而製備。
此等實例係用於說明之目的,而非被闡釋為將本揭示限制為僅此等實例中揭露的實施例。
自商業來源獲得之起始材料、試劑及溶劑係未進一步純化而使用。熔點未經校正。使用「室溫」之實例係在溫度範圍從約20℃至約24℃的氣候控制實驗室中進行。分子係以其已知名稱提供,依據Accelrys Draw、ChemDraw或ACD Name Pro內之命名程式命名。若此等程式不能將分子命名,此分子係使用傳統命名規則命名。1H NMR光譜數據係以ppm(δ)表示,並於300、400、500或600MHz紀錄;13C NMR光譜數據以ppm(δ)表示,並於75、100或150MHz紀錄,19F NMR光譜數據以ppm(δ)記錄,並且在376MHz記錄,除非另有說明。
N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(化合物1b)係根據美國專利第9029554號中所述的方法(其係以引用方式併入本文中,以用於製備化合物1b)製備。3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙醯氯係依據美國專利第9102655號中所述之方法(其係以引用方式併入本文中,以用於製備3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙醯氯)製備。
實例1 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1c):
在25mL三頸圓底瓶中加入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.00g,12.5mmol)、碳酸鉀(3.46g,25.0mmol),與3-溴化吡啶(1.45mL,15.0mmol)。加入無水N-甲基吡咯烷酮(10.0mL),混合物噴入氮氣30分鐘。加入氯化亞銅(I)(0.248g,0.250mmol,0.2當量)與N,N'-雙(2-羥基乙基)乙二胺(0.743g,5.00mmol,0.4當量)。混合物噴入氮氣10分鐘。此混合物於95℃攪拌6小時。淡黃綠色混合物冷卻,並加入水(10mL),歷時5分鐘。混合物可與水(20mL)一同轉移至100mL錐形瓶中。混合物攪拌1小時並過濾。過濾餅狀物以冷水(2 x 5mL)清洗。乙腈(30mL)係用於潤洗並完全轉移濕潤餅狀物至100mL錐形瓶中。混合物經濃縮得如標題產物,為灰白色固體粉末(90.8重量百分比,2.55g,81%):1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.94(br.s,1H),9.05(s,1H),8.81(s,1H),8.54(d,J=4.3Hz,1H),8.20(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,4.7Hz,1H),2.10(s,3H);ESIMS m/z 237([M+H]+)。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1c)之路徑:在25mL三頸圓底瓶中加入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.00g,12.5mmol)、碳酸鉀(3.46g,25.0mmol),與3-溴化吡啶(1.45mL,15.0mmol)。加入無水N-甲基吡咯烷酮(10.0mL),混合物噴入氮氣30分鐘。加入碘化亞銅(I)(0.238g,1.25mmol,0.1當量)與N,N'-雙(2-羥基乙基)乙二胺(0.372g,2.50mmol,0.2當量)。混合物噴入氮氣15分鐘。混合物於95℃攪拌48小時。 淡黃綠色混合物冷卻,並加入水(10mL),歷時5分鐘。混合物可與水(20mL)一同轉移至100mL錐形瓶中。混合物攪拌1小時,之後過濾。過濾餅狀物以冷水(2 x 5mL)清洗。乙腈(30mL)係用於潤洗並完全轉移濕潤餅狀物。混合物經濃縮得如標題產物,為灰白色固體粉末(87.6%重量百分比,2.59g,79%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1c)之路徑:在25mL三頸圓底瓶中加入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.00g,12.5mmol)、碳酸鉀(3.46g,25.0mmol),與3-溴化吡啶(1.45mL,15.0mmol)。加入無水N-甲基吡咯烷酮(10.0mL),混合物噴入氮氣30分鐘。加入氯化亞銅(I)(0.248g,0.250mmol,0.2當量)與N,N’-雙(2-胺基乙基)-1,2-乙二胺(0.747mL,5.00mmol,0.4當量)。混合物噴入氮氣10分鐘。混合物於95℃攪拌6小時。淡黃綠色混合物冷卻,並加入水(10mL),歷時5分鐘。混合物與水(20mL)一同轉移至100mL錐形瓶中。混合物攪拌1小時,之後過濾。過濾餅狀物以冷水(2 x 5mL)清洗。濕潤餅狀物經乾燥,以提供如標題化合物,為灰白色固體粉末(64.8重量百分比,1.17g,60%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1c)之路徑:在25mL三頸圓底瓶中加入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.00g,12.5mmol)、碳酸鉀(3.46g,25.0mmol),與3-溴化吡啶(1.81mL,18.8mmol)。加入無水N-甲基吡咯烷酮(10.0mL),混合物噴入氮氣30分鐘。加入氯化亞銅(I)(0.124g,1.25mmol,0.1當量)與N,N’-雙(2-胺基乙基)-1,2-乙二胺(0.367g,2.5mmol,0.2當量)。混合物噴入氮氣15分鐘。混合物於95℃攪拌22小 時。棕色混合物冷卻,並加入水(10mL),歷時5分鐘。混合物與水(20mL)一同轉移至100mL錐形瓶中。混合物攪拌1小時,之後過濾。過濾餅狀物以冷水(2 x 5mL)清洗。乙腈(30mL)係用於潤洗並完全轉移濕潤餅狀物至100mL錐形瓶中。混合物經濃縮,以提供如標題化合物,為灰白色固體粉末(79.7重量百分比,1.99g,69%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1c)之路徑:在25mL三頸圓底瓶中加入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.00g,12.5mmol)、碳酸鉀(3.46g,25.0mmol),與無水N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)。加入3-溴化吡啶(1.20mL,12.5mmol,1.0當量),混合物噴入氮氣30分鐘。加入氯化亞銅(I)(0.248g,2.5mmol,0.2當量)與三伸乙四胺(TETA)(N,N’-雙(2-胺基乙基)-1,2-乙二胺64-69%,0.560mL,2.5mmol,0.2當量)。混合物噴入氮氣10分鐘。混合物於95℃攪拌。於2小時、3.5小時、5小時、6.5小時與9小時,分5次加入額外的3-溴化吡啶(每次0.120mL,0.1當量)。於2小時、3.5小時、5小時與6.5小時,分4次額外加入TETA(每次0.280mL,0.1當量)。15小時後停止該反應。深藍色混合物冷卻,加入水(10mL),歷時5分鐘。混合物與水(20mL)一同轉移至100mL錐形瓶中。混合物攪拌1小時,之後過濾。過濾餅狀物以冷水(2 x 10mL)清洗。濕潤餅狀物於50℃真空烘箱中乾燥,以提供如標題化合物(97.3重量百分比,2.27g,79%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1c)之路徑:在25mL三頸圓底瓶中加入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.00g,12.5mmol)、碳酸鉀(3.46g,25.0mmol),與無水N-甲基吡咯烷酮(10.0mL)。加 入3-溴化吡啶(1.20mL,10.0mmol,1.0當量),混合物噴入氮氣30分鐘。加入氯化亞銅(I)(0.248g,2.50mmol,0.2當量)與胺類多用途乳化劑(N,N’-雙(2-胺基乙基)-1,2-乙二胺73.8%,0.500mL,2.50mmol,0.2當量)。混合物噴入氮氣15分鐘。混合物於95℃攪拌。於2小時、3.5小時、5小時、6.5小時、8小時、9.5小時與11小時,分7次加入額外的3-溴化吡啶(每次0.115mL,0.1當量)。於2小時、3.5小時、5小時與6.5小時,分4次額外加入胺類多用途乳化劑(每次0.245mL,0.1當量)。反應於第15小時停止。深藍色混合物冷卻,加入水(10mL),歷時5分鐘。混合物與水(20mL)一同轉移至100mL錐形瓶中。此混合物攪拌1小時。過濾餅狀物以冷水(3 x 10mL)清洗。濕潤餅狀物於50℃真空烘箱中乾燥,以提供如標題化合物(97.2重量百分比,2.36g,82%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
實例2 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙醯胺(1c’):
三頸圓底瓶中(100mL)注入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(5.00g,21.1mmol)與四氫呋喃(50mL)。加入第三-丁氧化鈉(3.05g,31.7mmol)(導致溫度由22℃上升至27.9℃),之後加入溴化乙烷(4.70mL,63.4mmol)。反應於35℃攪拌168小時,此時進行HPLC分析,顯示僅有2.9%(曲線下面積,AUC)之起始材料殘留。反應混合物濃縮,得棕色殘餘物,其以乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)稀釋。水層以乙酸乙酯(4 x 50mL)萃取,合併之有機層經濃縮,得棕色殘餘物。殘餘物溶解於二氯甲 烷(2 x 10mL)中,並經快速管住層析法純化,使用60-100%乙酸乙酯/己烷做為溶析液。含純產物之分液合併並濃縮,得如標題產物,為黃色固體(4.20g,74%):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=2.7,0.8Hz,1H),8.62(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.06(ddd,J=8.3,2.7,1.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.47(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),3.71(q,J=7.1Hz,2H),1.97(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.69,148.56,140.89,139.95,135.64,126.22,126.08,124.86,124.09,43.77,22.27,13.15;mp 87-91℃;ESIMS m/z 265([M+H]+)。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙醯胺(1c’)之路徑:三頸圓底瓶中(100mL)注入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1.66g,7.0mmol)與四氫呋喃(16mL)。加入第三-丁氧化鈉(0.843g,8.77mmol,1.25當量)與溴化乙烷(0.78mL,10.52mmol,1.5當量),反應器以隔膜封蓋。反應於58℃攪拌24小時,此時進行HPLC分析,顯示僅有1.97%之起始材料殘留。混合物濃縮,得棕色殘餘物,其溶於水(20mL)與乙酸乙酯(20mL)中。水層以乙酸乙酯(2 x 20mL)清洗,合併之有機層濃縮至乾燥。殘餘物通過矽膠栓(40克矽膠)並以乙酸乙酯(200mL)溶析。濾液濃縮至乾燥,並於20℃真空下進一步乾燥,得黃色固體(1.68g,89%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙醯胺(1c’)之路徑:三頸圓底瓶中(125mL)加入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(2.57g,9.44mmol)、四氫呋喃(55mL)與第三-丁氧化鈉(1.81g,18.9mmol)。懸浮液攪拌5分鐘後,加入溴化乙烷(1.41mL,18.9mmol)與四丁基碘化銨 (0.0670g,0.200mmol)。所得灰色懸浮液之後加熱至38℃。3小時後分析反應,發現反應達成81%完成度,經24小時後,發現反應完全完成。反應混合物冷卻至室溫,並以氫氧化銨/甲酸緩衝液(10mL)淬滅。之後混合物以四氫呋喃(40mL)、乙酸乙酯(120mL)與飽和碳酸氫鈉(30mL)稀釋。將該等分層分離,並以乙酸乙酯(2×30mL)萃取該水相層。有機層合併並加入矽膠(37g)。真空移除溶劑,得一固體,其使用半自動矽膠層析法純化(RediSep Silica 220g管柱;己烷(0.2%三乙胺)/乙酸乙酯,40/60至0/100梯度溶析系統,流速150mL/分鐘),濃縮之後得橘色固體(2.19g,88%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
實例3 3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1d):
N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙醯胺(1.8g,6.80mmol)之氫氯酸溶液(1N,34mL),於80℃加熱18小時,此時經HPLC分析指出僅有1.1%起始材料殘留。反應物冷卻至20℃,並以氫氧化鈉(50重量百分比)鹼化至pH>9。所得懸浮物於20℃攪拌2小時並過濾。過濾餅狀物以水(2 x 5mL)潤洗,調整30分鐘並風乾,得灰白色固體(1.48g,95%):1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(dd,J=2.8,0.8Hz,1H),8.45(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.11(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),8.06(d,J=0.6Hz,1H),7.49(ddd,J=8.4,4.7,0.8Hz,1H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),3.00(qd,J=7.1,5.8Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(101MHz,DMSO-d 6 )δ 146.18,138.31,135.78,132.82,130.84,124.08,123.97,112.23,40.51,14.28;ESIMS m/z 223([M+H]+)。
另一合成3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1d)之路徑:三頸圓底瓶中(100mL)注入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(0.475mg,2.01mmol)與四氫呋喃(10mL)。加入三氟化硼醚合物(0.630mL,5.02mmol),混合物攪拌15分鐘,得一懸浮液。加入硼氫化鈉(0.228g,6.02mmol),反應於60℃加熱4小時,此時經薄層層析法分析[溶析液:乙酸乙酯,樣本係將反應混合物以氫氯酸處理,之後以碳酸氫鈉鹼化,並以乙酸乙酯萃取而製備],指出反應完全。加入水(10mL)與濃鹽酸(1mL),反應於60℃加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫,並蒸餾移除四氫呋喃。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH~8,得一懸浮液,其攪拌1小時並過濾。過濾餅狀物以水(10mL)潤洗,並於真空下乾燥,得白色固體(0.352g,79%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1d)之路徑:在25mL圓底瓶中加入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1.0g,4.2mmol)與無水四氫呋喃(6.0mL)。白色懸浮液以冰水浴冷卻至6℃。經由針筒緩慢加入雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al,60wt%之甲苯溶液,3.5mL,11mmol),歷時10分鐘,同時維持溫度低於10℃。在添加期間,濃稠懸浮液逐漸轉變為澄清黃色溶液。反應混合物緩慢回溫至25℃,歷時1.5小時。溶液加熱至50℃,並攪拌4.5小時。溶液冷卻至20℃。加入氫化鈉(2M,5.0mL)以淬滅反應。加入水(20mL),得二層澄清、良好分離之相。底層水相分離出,並以乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並濃縮,得粗產物為紅棕色油狀物(78重量百分比,0.59g, 63%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
另一合成3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1d)之路徑:在25mL圓底瓶中加入N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(1.0g,4.2mmol)與無水四氫呋喃(9mL)。白色懸浮液以冰水浴冷卻至5℃。經由針筒緩慢加入雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al,60wt%之甲苯溶液,4.3mL,13mmol),歷時15分鐘,同時維持溫度低於10℃。在添加期間,濃稠懸浮液逐漸轉變為澄清黃色溶液。反應混合物緩慢回溫至25℃,歷時3小時,之後於25℃攪拌17小時。加入氫化鈉(2M,8mL)以淬滅反應。加入水(20mL),分離為二層。底層水相以乙醚(3 x 20mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鈉除水、過濾並濃縮,得粗產物為紅棕色油狀物(61重量百分比,0.56g,59%)。鑑定結果符合以前述方法製備之樣本。
以含有Ullmann耦合、烷基化與水解之三步驟套疊法,合成3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(1d)之另一路徑:
在250mL四頸平底錐形瓶中注入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)乙醯胺(10.0g,60.8mmol)、K2CO3(17.2g,122mmol)、無水NMP(26.0mL)與3-溴化吡啶(7.25mL,74.5mmol,1.2當量)。混合物噴入N2 50分鐘。加入CuCl(608mg,6.08mmol,0.1當量)與N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA,1.35mL,12.1mmol,0.2當量)。所得淡綠色混合物噴入N2 15分鐘,並於95℃攪拌。LC指出在第5小時,轉換率為98%。藍色懸浮液冷卻至室溫,直接使用於下一步驟不需任何單離。
在含有N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)乙醯胺之NMP粗溶液(~60.8mmol)之250mL四頸瓶底錐形瓶中,加入無水NMP(6.0mL)。在深藍色懸浮液中部分地加入第三-丁氧化鈉(14.5g,146mmol,2.4當量),歷時20分鐘(瓶溫逐漸自24℃上升至37℃)。所得深棕色懸浮液於冰水浴中冷卻至19℃。氮氣環境下,以針筒滴加入溴化乙烷(9.17mL,122mmol,2.0當量),歷時15分鐘。混合物轉為黃綠色,之後變成深棕色懸浮液。混合物緩慢回溫至36℃,得黃綠色懸浮液。LC分析指出第3小時之轉換率為87%。額外加入第三-丁氧化鈉(1.21g,12.2mmol,0.2當量),混合物另外攪拌2小時。LC分析指出轉換率達97%。黃色懸浮液之後於70℃噴入N2 1.5小時,並冷卻至室溫。粗溶液直接使用於下一步驟,不需任何單離。
在250mL四頸平底錐形瓶中,粗N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基乙醯胺之NMP溶液(~60.8mmol)的淺棕色混合物,於冰水浴中冷卻至15℃,並劇烈攪拌。緩慢加入HCl水溶液(6.0M,86.5mL,8.5eq.),歷時40分鐘(注意:會因為CO2釋放而產生氣體!),導致具有少量棕色固體粉末之深棕色溶液產生。混合物於80℃攪拌16小時,LC分析指出完全轉換。溶液以冰水浴冷卻至20℃。加入NaOH溶液(25wt%於H2O中,33mL),歷時50分鐘,產生黃色懸浮液。加入氫氧化鋁(29wt%,5.0mL),棕色懸浮液攪拌10分鐘。混合物通過玻璃漏斗過濾。棕色濕潤餅狀物以氫氧化鋁(29wt%,20mL)與水(3 x 45mL)清洗,得黃棕色濕潤餅狀物。濕潤餅狀物於50℃真空烘箱中乾燥16小時,得產物為棕色固體粉末(在3步驟之後,96%重量百分比,9.96g,73.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.99(dd,J=2.8,0.8Hz,1H),8.44(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.10(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),8.05(d,J=0.6Hz,1H),7.49(ddd,J=8.4,4.7,0.8Hz,1H),4.60(t,J=6.0Hz,1H),3.00(qd,J=7.1,5.9Hz,2H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ 146.17,138.33,135.79,132.81,130.87,124.05,123.98,112.23,40.53,14.28。ESIMS m/z:223([M+H]+)。
實例4 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙醯胺(化合物6.9):
三頸圓底瓶中(100mL)注入3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(5.00g,22.5mmol)與乙酸乙酯(50mL)。加入碳酸氫鈉(4.72g,56.1mmol),之後於<20℃滴加入3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙醯氯(5.95g,26.9mmol),歷時2小時,此時經HPLC分析指出反應完全。以水(50mL)(脫氣)稀釋該反應物,且將該等分層分離。以乙酸乙酯(20mL)萃取該水相層,將合併的有機層濃縮至乾燥以得到淺棕色固體(10.1g,定量)。小量粗產物樣本經快速管柱層析法純化,使用乙酸乙酯做為溶析液,得分析參考樣本:mp 79-81℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.11(d,J=2.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.60(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.24(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.60(ddd,J=8.4,4.7,0.8Hz,1H),3.62(q,J=7.2Hz,2H),2.75(t,J=7.0Hz,2H),2.66-2.57(m,2H),2.57-2.44(m,2H),2.41(t,J=7.0Hz,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H);ESIMS m/z 407([M+H]+)。
實例6 3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基丙醯胺(2a):
在三頸圓底瓶中(100mL)加入3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-胺(2.00g,8.98mmol)、乙酸乙酯(20mL)、碳酸氫鈉(1.89g,22.5mmol),之後於<20℃滴加入3-氯丙醯氯(1.37g,10.78mmol)。反應於10℃攪拌2小時,此時經薄層層析分析指示反應完全[溶析液:乙酸乙酯]。以水(50mL)(脫氣)稀釋該反應物,且將該等分層分離。水層以乙酸乙酯(20mL)萃取,合併之有機層濃縮至乾燥,得淡棕色油狀物,其經快速管柱層析法純化,使用80%乙酸乙酯/己烷做為溶析液。純化分液經濃縮,得白色固體(1.8g,64%):mp 87-90℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(dd,J=2.7,0.7Hz,1 H),8.98(s,1 H),8.61(dd,J=4.7,1.4,1 H),8.25(ddd,J=8.4,2.7,1.4Hz,1 H),7.61(ddd,J=8.3,4.7,0.8Hz,1 H),3.78(t,J=6.3Hz,2 H),3.63(q,J=7.1Hz,2 H),2.62(t,J=6.2Hz,2 H),1.10(t,J=7.1Hz,3 H);13C NMR(101MHz,DMSO-d 6)δ 169.13,148,13,139.71,139.12,135.27,129.42,125.84,124.24,122.38,43.12,40.10,36.28,12.78;EIMS m/z 312([M]+)。
應理解的是,本發明已就具體實施例進行詳細闡述,此等實施例係出於本發明之一般原裡之說明目的而非限制本發明範疇。所屬技術領域中具有通常知識者在不違背本發明之真實精神及範疇下將可對任何給予的材料、方法步驟或化學式做某程度的修飾與變化,且所有此等修飾與變化應在以下申請專利範圍的範圍內予以考量。
Claims (20)
- 一種用於製備式1化合物的方法:
- 如請求項1之方法,其中該步驟(a)中之銅催化劑為氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl 2)、溴化亞銅(I)(CuBr)或碘化亞銅(I)(CuI)。
- 如請求項1或2之方法,其中步驟(a)中的配位基係選自於由以下組成之群組:三伸乙四胺(TETA)、 N,N’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥喹啉。
- 如請求項1、2或3之方法,其中係使用添加物,且該添加物為二烷基胺、三烷基胺、苯甲腈或 N,N,N’N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。
- 如請求項1、2或3之方法,其中步驟(a)中之配位基為DMEDA,且其中係使用添加物,該添加物為二烷基胺、三烷基胺、苯甲腈或 N,N,N’N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。
- 如前述請求項任一項所述的方法,其中步驟(a)中的鹼係選自於由以下組成之群組:碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鈣(CaCO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH) 2)、二磷酸鈉(Na 2HPO 4)和磷酸鉀(K 3PO 4)、磷酸鈉Na 3PO 4)、甲氧化鈉(NaOCH 3)及乙氧化鈉(NaOCH 2CH 3)。
- 如前述請求項任一項所述的方法,其中步驟(a)之溶劑為乙腈(CH 3CN)、二噁烷、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、二甲基亞碸(DMSO)、甲苯、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)。
- 如前述請求項任一項所述的方法,其中該3-鹵化吡啶為3-溴化吡啶。
- 如前述請求項任一項所述的方法,其中R 3為H。
- 如前述請求項任一項所述的方法,其中R 1為Cl。
- 一種用於製備下式化合物的方法,
- 如請求項11之方法,其中該步驟(a)中之銅催化劑為氯化亞銅(I)(CuCl)、氯化銅(II)(CuCl 2)、溴化亞銅(I)(CuBr)或碘化亞銅(I)(CuI)。
- 如請求項11或12之方法,其中該步驟(a)中之配位基係選自於由以下組成之群組:三伸乙四胺(TETA)、 N,N’-雙(2-羥基乙基)乙二胺(BHEEA)及8-羥喹啉。
- 如請求項11、12或13之方法,其中於步驟(a)中係使用添加物,且該添加物為二烷基胺、三烷基胺、苯甲腈或 N,N,N’N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。
- 如請求項11、12或13之方法,其中於步驟(a)中之配位基為DMEDA,且其中係使用添加物,該添加物為二烷基胺、三烷基胺、苯甲腈或 N,N,N’N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。
- 如請求項11至15之任一項之方法,其中於步驟(a)中的鹼係選自於由以下組成之群組:碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鈣(CaCO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH) 2)、二磷酸鈉(Na 2HPO 4)、磷酸鉀(K 3PO 4)、磷酸鈉(Na 3PO 4)、甲氧化鈉(NaOCH 3)及乙氧化鈉(NaOCH 2CH 3)。
- 如請求項11至16之任一項之方法,其中步驟(a)之溶劑為為乙腈(CH 3CN)、二噁烷、 N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、 N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、二甲基亞碸(DMSO)、甲苯、甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)。
- 如請求項11至17之任一項之方法,其中於步驟(b)中之烷化劑為經離去基取代之C 1-C 6烷基,該離去基係選自於由以下組成之群組:Br、I、三氟甲磺酸(-OTf)、甲苯磺酸(-OTs)及甲磺酸(-OMs)。
- 如請求項11至18之任一項之方法,其中於步驟(b)中的鹼係選自於由以下組成之群組:碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸鈉(NaHCO 3)、碳酸鈣(CaCO 3)、碳酸銫(Cs 2CO 3)、碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)、氫氧化鋰(LiOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化銫(CsOH)、氫氧化鈣(Ca(OH) 2)、氫化鈉(NaH)、氫化鋰(LiH)、氫化鉀(KH)、甲氧化鈉(NaOCH 3)、乙氧化鈉(NaOCH 2CH 3)及第三-丁氧化鈉(NaOt-Bu)。
- 如請求項11至19之任一項之方法,其中於步驟(c)中之無機酸係選自於由以下組成之群組:HF、HCl、HBr、H 2SO 4、H 3PO 4、H 3BO 4、HNO 3及HClO 4。
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