RU2605537C2 - Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним - Google Patents

Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним Download PDF

Info

Publication number
RU2605537C2
RU2605537C2 RU2014121028/13A RU2014121028A RU2605537C2 RU 2605537 C2 RU2605537 C2 RU 2605537C2 RU 2014121028/13 A RU2014121028/13 A RU 2014121028/13A RU 2014121028 A RU2014121028 A RU 2014121028A RU 2605537 C2 RU2605537 C2 RU 2605537C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
pyrazol
methyl
nmr
mhz
Prior art date
Application number
RU2014121028/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014121028A (ru
Inventor
Ноормохамед М. НИЯЗ
Негар ГАРИЦИ
Юй ЧЖАН
Тони К. ТРАЛЛИНГЕР
Рики ХАНТЕР
Энн М. БАЙСС
Асако КУБОТА
Поль Рене ЛЕПЛА
Дэниел НЬЮЕППЕЛ
Кристиан Т. ЛОУ
Дэн ПЕРНИХ
Дэвид А. ДЕМЕТЕР
Тимоти К. Джонсон
Original Assignee
ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2014121028A publication Critical patent/RU2014121028A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605537C2 publication Critical patent/RU2605537C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G13/00—Protecting plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
    • A01M1/00—Stationary means for catching or killing insects
    • A01M1/20—Poisoning, narcotising, or burning insects
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Композиция для контроля сельскохозяйственных вредителей содержит соединение в количестве, достаточном для контроля указанных вредителей, где указанное соединение представлено одной из следующих структур:
Figure 00000123
Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 6 н.п. ф-лы, 4 табл.

Description

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка на патент испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/551585, поданной 26 октября 2011 года. Полное содержание указанной предварительной заявки введено в данное описание в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к области техники, связанной со способами получения соединений, которые могут применяться в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), таким соединениям и способам применения указанных соединений для контроля сельскохозяйственных вредителей.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ежегодно сельскохозяйственные вредители вызывают миллионы человеческих смертей во всем мире. Кроме того, существует более десяти тысяч разновидностей сельскохозяйственных вредителей, которые наносят значительный ущерб сельскому хозяйству. Во всем мире сельское хозяйство ежегодно теряет миллиарды долларов США.
Термиты вызывают повреждения всех видов частных и государственных сооружений. Ущерб от повреждений, вызванных термитами, ежегодно составляет миллиарды долларов США.
Вредители в хранящихся пищевых продуктах поедают и заражают эти продукты. Ежегодно во всем мире ущерб от потерь пищевых продуктов при их хранении составляет миллиарды долларов США, но что еще более важно, лишает население необходимой пищи.
Существует реальная потребность в новых пестицидах. Некоторые сельскохозяйственные вредители вырабатывают резистентность к применяющимся в настоящее время пестицидам. Сотни видов вредителей являются резистентными к одному или нескольким пестицидам. Развитие резистентности к некоторым традиционно применяющимся пестицидам, таким как ДДТ, карбаматы и фосфорорганические соединения, хорошо известно, но резистентность вырабатывается даже к некоторым более новым пестицидам.
Таким образом, по многим причинам, включая упомянутые выше, существует потребность в новых пестицидах.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Примеры, данные в разделе "Определения", в целом, не является исчерпывающими и не должны рассматриваться как ограничение изобретения, раскрытого в данном документе. Следует представлять, что заместитель должен соответствовать правилам образования химических связей и ограничений стерической совместимости в отношении конкретной молекулы, к которой он присоединен.
Термин «алкенил» означает ациклический ненасыщенный (содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.
Термин «алкенилокси» означает алкенил, дополнительно содержащий одинарную углерод-кислородную связь, например, аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси.
Термин «алкокси» означает алкил, дополнительно содержащий одинарную углерод-кислородную связь, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Термин «алкил» означает ациклический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, метил, этил, (С3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (С4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
Термин «алкинил» означает ациклический ненасыщенный (содержащий по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.
Термин «алкинилокси» означает алкинил, дополнительно содержащий одинарную углерод-кислородную связь, например, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси и октинилокси.
Термин «арил» означает циклический ароматический заместитель, состоящий из атомов водорода и углерода, например, фенил, нафтил и бифенилил.
Термин «(Сх-Cy)», где индексы «x» и «y» представляют собой целые числа, такие как 1, 2 или 3, и означают интервал количества атомов углерода для заместителя - например, (C1-C4)алкил означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил, каждый в отдельности.
Термин «циклоалкенил» означает моноциклический или полициклический, ненасыщенный (содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь) заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.
Термин «циклоалкенилокси» означает циклоалкенил, дополнительно включающий углерод-кислородную одинарную связь, например, циклобутенилокси, циклопентенилокси, норборненилокси и бицикло[2.2.2]октенилокси.
Термин «циклоалкил» означает моноциклический или полициклический насыщенный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.
Термин «циклоалкокси» означает циклоалкил, дополнительно включающий углерод-кислородную одинарную связь, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, норборнилокси и бицикло[2.2.2]октилокси.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин «галогеналкокси» означает алкокси, дополнительно включающий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных атомов галогенов, например, фторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторпропокси, хлорметокси, трихлорметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и пентафторэтокси.
Термин «галогеналкил» означает алкил, дополнительно включающий от одного до максимально возможного числа одинаковых или разных атомов галогенов, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил, 1,1,2,2-тетрафторэтил.
Термин «гетероциклил» означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой атом азота, серы или кислорода. В случае, когда гетероатом представляет собой атом серы, данный атом может быть представлен и в других состояниях окисления, таких как сульфоксид и сульфон. Примеры ароматических гетероциклилов включают, но без ограничения, бензофуранил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают, но не без ограничения, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают, но без ограничения, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил. Дополнительные примеры включают следующие
Figure 00000001
Figure 00000002
тиетанил тиетанил-диоксид
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Данное изобретение раскрывает соединения представленной ниже формулы (“Формула один”):
Figure 00000003
где
(а) А представляет собой или
Figure 00000004
или
Figure 00000005
(b) R1 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nR9, S(O)nOR9, S(O)nN(R9)2 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный R1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(с) R2 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=Х1)R9, C(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный R2, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(d) R3 представляет собой H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный R3, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(е) когда А представляет собой
(1) А1, тогда А1 представляет собой или
(а) А11
Figure 00000006
где R4 представляет собой Н, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, C(=X1)R9, C(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9), или
(b) A12
Figure 00000007
где R4 представляет собой C1-C6 алкил,
(2) A2, тогда R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(f) R5 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, OR9, C(=X1)R9, C(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный R5, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9 или C6-C20 арила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(g)
(1) когда А представляет собой A1, тогда R6 представляет собой R11, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 алкил C6-C20 арил (где алкил и арил могут быть независимо замещенными или незамещенными), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=О)(C1-C6 алкил)S(O)n(C1-C6 алкил), C(=О)(C1-C6 алкил)C(=О)О(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C6-C20 арил), (C1-C6 алкил)ОС(=О)(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил-(C3-C20 циклогалогеналкил) или (C1-C6 алкенил)С(=О)О(C1-C6 алкил) или R9X2C(=X1)X2R9,
где каждый указанный R6 (за исключением R11), который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 галогеналкенил, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкенил, C3-C10 галогенциклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкенил, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арил или C1-C20 гетероциклил, R9-арил (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9),
необязательно R6 (за исключением R11) и R8 могут соединяться с образованием циклического фрагмента, где необязательно такой циклический фрагмент, соединяющий R6 и R8, может содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов O, S или N, и
(2) когда А представляет собой A2, тогда R6 представляет собой R11, H, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, С(=Х1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, C1-C6 алкил C6-C20 арил (где алкил и арил независимо могут быть замещенными или незамещенными), C(=X2)R9, C(=X1)X2R9, R9X2C(=X1)R9, R9X2R9, C(=О)(C1-C6 алкил)S(O)n(C1-C6 алкил), C(=О)(C1-C6 алкил)C(=О)О(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C6-C20 арил), (C1-C6 алкил)ОС(=О)(C1-C6 алкил), C1-C6 алкил-(C3-C10 циклогалогеналкил) или (C1-C6 алкенил)С(=О)О(C1-C6 алкил) или R9X2C(=X1)X2R9,
где каждый указанный R6 (за исключением R11), который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила, C1-C20 гетероциклила, R9-арила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9),
необязательно R6 (за исключением R11) и R8 могут соединяться с образованием циклического фрагмента, где необязательно такой циклический фрагмент, соединяющий R6 и R8, может содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов O, S или N, и;
(h) R7 представляет собой O, S, NR9 или NOR9;
(i) R8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, OR9S(O)nR9, C(=X1)R9, С(=Х1)OR9, R9C(=X1)0R9, R9X2C(=X1)R9X2R9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)(R9S(O)nR9), N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 или R9S(O)n(NZ)R9,
где каждый указанный R8, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, N(R9)S(O)nR9, оксо, OR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9, S(O)nR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(j) R9 (каждый независимо) представляет собой H, CN, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, замещенный или незамещенный S(O)nC1-C6 алкил, замещенный или незамещенный N(C1-C6 алкил)2,
где каждый указанный R9, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OC1-C6 алкила, OC1-C6 галогеналкила, S(O)nC1-C6 алкила, S(O)nOC1-C6 алкила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила;
(k) n равно 0, 1 или 2;
(l) X представляет собой N или CRn1, где Rn1 представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, NO2, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил, OR9, C(=X1)R9, C(=X1)OR9, C(=X1)N(R9)2, N(R9)2, N(R9)C(=X1)R9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9 или R9S(O)nR9,
где каждый указанный Rn1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9);
(m) X1 (каждый независимо) представляет собой O или S;
(n) X2 (каждый независимо) представляет собой O, S, =NR9 или =NOR9;
(о) Z представляет собой CN, NO2, C1-C6 алкил(R9), C(=X1)N(R9)2;
(р) R11 представляет собой Q1(C≡C)R12, где Q1 представляет собой связь, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенил, замещенный или незамещенный C2-C6 алкинил, замещенный или незамещенный С3-С10 циклоалкил, замещенный или незамещенный C2-C10 циклоалкокси, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил-ОR9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилS(O)nR9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилS(О)n(=NR9), замещенный или незамещенный C1-C6 алкил-N(R9) (где (C≡C) соединен связью непосредственно с атомом N), замещенный или незамещенный C1-C6 алкил-N(R9)2, замещенный или незамещенный C2-C6 алкенилокси, замещенный или незамещенный C3-C10 циклоалкенил, замещенный или незамещенный C0-C6 алкилС(=R7)C0-C6 алкилR9, замещенный или незамещенный C0-C6 алкилС(=R7)OR9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилОС0-C6 алкилС(=R7)R9, замещенный или незамещенный C1-C6 алкилN(R9)(C(=R7)R9), замещенный или незамещенный C1-C6 алкилN(R9)(C(=R7)OR9), замещенный или незамещенный C0-C6 алкилС(=R7)C0-C6 алкилN(R9) (где (C≡C) соединен связью непосредственно с атомом N), замещенный или незамещенный C0-C6 алкилС(=R7)C0-C6 алкилN(R9)2, OR9, S(O)nR9, N(R9)R9, замещенный или незамещенный C6-C20 арил, замещенный или незамещенный C1-C20 гетероциклил,
где каждый указанный Q1, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C1-C6 галогеналкила, C2-C6 галогеналкенила, C1-C6 галогеналкилокси, C2-C6 галогеналкенилокси, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 циклоалкенила, C3-C10 галогенциклоалкила, C3-C10 галогенциклоалкенила, OR9, SR9, S(O)nR9, S(O)nOR9, C6-C20 арила или C1-C20 гетероциклила, R9арила, C1-C6 алкилOR9, C1-C6 алкилS(O)nR9 (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9),
необязательно Q1 и R8 могут соединяться с образованием циклического фрагмента, где необязательно такой циклический фрагмент, соединяющий Q1 и R8, может содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов O, S или N, и;
(q) R12 представляет собой Q1 (за исключением случаев, когда Q1 представляет собой связь), F, Cl, Br, I, Si(R9)3 (где каждый R9 независимо выбран) или R9; и
(r) при следующих условиях:
(1) R6 и R8 оба не могут представлять собой C(=O)CH3,
(2) что, когда A1 представляет собой A11, тогда R6 и R8 вместе не образуют конденсированную циклическую систему,
(3) что R6 и R8 не связаны с образованием циклического фрагмента с единственной группой -CH2-,
(4) что, когда А представляет собой A2, тогда R5 не является C(=O)OH,
(5) когда А представляет собой A2, и R6 представляет собой Н, то R8 не является -(C1-C6 алкил)-O-(замещенный арил), и
(6) когда А представляет собой A2, то R6 не является -(C1алкил)(замещенный арил).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой A1.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой A2.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой Н.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой H.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из Н или замещенного или незамещенного C1-C6 алкила.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 выбран из Н или СН3.
В еще одном варианте осуществления изобретения, когда А представляет собой A1, тогда A1 представляет собой А11.
В еще одном варианте осуществления изобретения, когда А представляет собой A1, и A1 представляет собой A11, тогда R4 выбран из Н, или замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, или замещенного или незамещенного C6-C20 арила.
В еще одном варианте осуществления изобретения, когда А представляет собой A1, и A1 представляет собой A11, тогда R4 выбран из СН3, СН(СН3)2 или фенила.
В еще одном варианте осуществления изобретения, когда А представляет собой A1, A1 представляет собой А12, тогда R4 представляет собой СН3.
В еще одном варианте осуществления данного изобретения, когда А представляет собой A2, тогда R4 выбран из Н или замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-C20 арила, где каждый указанный R4, который является замещенным, содержит один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда А представляет собой A2, тогда R4 представляет собой Н или C1-C6 алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда А представляет собой A2, тогда R4 представляет собой Н, СН3, СН2СН3, СН=СН2, циклопропил, CH2Cl, CF3 или фенил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда А представляет собой A2, тогда R4 представляет собой Cl.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-C6 алкил, замещенный или незамещенный C1-C6 алкокси.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой Н, ОСН2СН3, F, Cl, Br или CH3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда А представляет собой A1, тогда R6 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда А представляет собой A2, тогда R6 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, C(=X1)R9, C(=X1)X2R9, R9X2R9, C(=O)(C1-C6 алкил)S(O)n(C1-C6 алкил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C6-C20 арил), (C1-C6 алкил)OC(=O)(C1-C6 алкил) или R9X2C(=X1)X2R9.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда А представляет собой A2, тогда R6 и R8 соединены с образованием циклического фрагмента, где необязательно такой циклический фрагмент, соединяющий R6 и R8, может содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов O, S или N.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 алкилфенил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой Н, СН3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2-фенил, CH2CH(CH3)2, CH2циклопропил, C(=O)CH2CH2SCH3, C(=O)OC(CH3)3, CH2CH=CH2, C(=O)OCH2CH3, C(=O)CH(CH3)CH2SCH3, циклопропил, CD3, CH2OC(=O)фенил, C(=O)CH3, C(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH(CH3)2, CH2OC(=O)CH3, C(=O)фенил, CH2OCH3, CH2OC(=O)CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2OC(=O)OCH(CH3)2, CH2CH2OCH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OC(=O)CH3, CH2CN.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой метил или этил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой О или S.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из замещенного или незамещенного C1-C6 алкила, замещенного или незамещенного C2-C6 алкенила, замещенного или незамещенного C3-C10 циклоалкила, замещенного или незамещенного C6-C20 арила, замещенного или незамещенного C1-C20 гетероциклила, R9C(=X1)OR9, SR9, S(O)nOR9, R9S(O)nR9 или R9S(O)n(NZ)R9.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой CH(CH3)CH2SCH3, CH(CH3)2, C(CH3)2CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH2CF3, CH2CH2C(=O)OCH3, N(H)(CH2CH2SCH3), OCH2CH2SCH3, CH(CH2SCH3)(CH2фенил), тиазолил, оксазолил, изотиазолил, замещенный фуранил, СН3, C(CH3)3, фенил, CH2CH2OCH3, пиридил, CH2CH(CH3)SCH3, OC(CH3)3, C(CH3)2CH2SCH3, CH(CH3)CH(CH3)SCH3, CH(CH3)CF3, CH2CH2-тиенил, CH(CH3)SCF3, CH2CH2Cl, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2S(=O)CH3, CH(CH3)CH2S(=O)CH3, CH2CH2S(=O)2CH3, CH(CH3)CH2S(=O)2CH3, NCH2CH3, N(H)(CH2CH2CH3), C(CH3)=C(H)(CH3), N(H)(CH2CH=CH2), CH2CH(CF3)SCH3, CH(CF3)CH2SCH3, тиетанил, CH2CH(CF3)2, CH2CH2CF(OCF3)CF3, CH2CH2CF(CF3)CF3, CF(CH3)2, CH(CH3)фенил-Cl, CH(CH3)фенил-F, CH(CH3)фенил-OCF3, CH2N(CH3)(S(=O)2N(CH3)2, CH(CH3)OCH2CH2SCH3, CH(CH3)OCH2CH2OCH3, OCH3, CH(CH3)SCH3, CH2SCH3, N(H)CH3, CH(Br)CH2Br, CH2CH2SCH2CH2CF3, CH2CH2SH, CH2CH2SC(фенил)3, CH2N(CH3)S(O)2CH3, CH(SCH3)(C(=O)CH2SCH3), CH2S(O)CH3, CH2CH(циклопропил)SCH3 или CH(CH3)CH2SCD3.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 выбран из (замещенный или незамещенный C1-C6 алкил)-S(O)n- (замещенный или незамещенный C1-C6 алкил), где указанные заместители на замещенных алкилах выбраны из F, CI, Br, I, CN, NO2, N(R9)S(O)nR9, OR9, S(O)nOR9, R9(O)nR9, S(O)nR9, C6-C20 арил или C1-C20 гетероциклил (где каждый из указанных заместителей, который может быть замещенным, может быть необязательно замещен R9).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Х представляет собой CRn1, где Rn1 представляет собой Н или галоген.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Х представляет собой CRn1, где Rn1 представляет собой Н или F.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения X1 представляет собой O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения X2 представляет собой O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкилС≡ CR12.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 представляет собой СН2C≡CH.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 предпочтительно представляет собой CH2C≡CH, и R8 предпочтительно представляет собой (замещенный или незамещенный C1-C6 алкил)-S(O)n-(замещенный или незамещенный C1-C6 алкил), где указанные заместители на замещенных алкилах выбраны из F, Cl, Br, I.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 предпочтительно представляет собой CH2C≡CH, и R8 предпочтительно представляет собой (незамещенный C1-C6 алкил)-S(O)n-(замещенный C1-C6 алкил), где указанные заместители на замещенных алкилах выбраны из F, Cl, Br, I.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 предпочтительно представляет собой CH2C≡CH, и R8 предпочтительно представляет собой (незамещенной C1-C2-алкил)-S(O)n(замещенный C1-C3-алкил), где указанные заместители на замещенных алкилах представляет собой F.
Обычно молекулярная масса соединений молекул формулы один составляет от примерно 100 дальтон до примерно 1200 дальтон. Однако предпочтительно молекулярная масса составляет от примерно 120 дальтон до примерно 900 дальтон, и еще более предпочтительно молекулярная масса составляет от примерно 140 дальтон до примерно 600 дальтон.
Приведенные далее схемы иллюстрируют подходы к получению аминопиразолов. На стадии а схемы I обработка 3-ацетопиридина или 5-ацетопиримидина формулы II, где R1, R2, R3 и X принимают значения, определенные выше, сероуглеродом и йодметаном в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, приводит к получению соединения формулы III. На стадии b схемы I соединение формулы III может подвергаться обработке амином или гидрохлоридом амина в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как этиловый спирт, с получением соединения формулы IV, где R1, R2, R3, R6 и Х принимают значения, определенные выше. Соединение формулы IV может подвергаться превращению в аминопиразол формулы Va, где R5 = H, как представлено на стадии с схемы I и описано в публикации Peruncheralathan, S. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 9644-9647, путем взаимодействия с гидразином, таким как метилгидразин, в полярном протонном растворителе, таком как этиловый спирт.
Схема I
Figure 00000008
Другой подход к получению аминопиразолов представлен на схеме II. На стадии а нитрил формулы VI, где Х, R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше, и R5 представляет собой водород, подвергается конденсации, как в описано в публикации Dhananjay, B. Kendre et al. J. Het Chem 2008, 45, (5), 1281-86, с гидразином формулы VII, таким как метилгидразин, с получением смеси аминопиразолов формулы Vb, где R5 и R6 = H, из которой были выделены оба компонента.
Схема II
Figure 00000009
Получение аминопиразолов, таких как соединения формулы XIIa, представлено на схеме III. Соединение формулы X может быть получено, как представлено на стадии а и как в описано в публикации Cristau, Henri-Jean et al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 695-709, посредством N-арилирования пиразола формулы IX соответствующим арилгалогенидом формулы VIIIa, где Q представляет собой бром, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, медного катализатора, такого как оксид меди (II), и лиганда, такого как салицилальдоксим, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил. Соединения формулы IX, как представлено на схеме III, где R4 = Cl и R5 = H, могут быть получены как описано в WO 2007/045868 A1 (Pelcman, B. et al.). Нитрование пиридилпиразола формулы X, как показано на стадии b схемы III и как описано в публикации Khan, Misbanul Ain et al. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 9-14, взаимодействием с азотной кислотой и серной кислотой приводит к получению соединения формулы XIa. Восстановление функциональной нитрогруппы соединений формулы XIa в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как 5% Pd/C, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводит к получению амина формулы XIIa, как показано на стадии с схемы III. Восстановление функциональной нитрогруппы соединений формулы XIa, где R1, R2, R3, R4 и Х принимают значения, определенные выше, и R5 = H, в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как 10% Pd/C, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, приводит к получению амина формулы XIIa, где R5 = H, а также амина формулы XIIa, где R5 = OEt, как представлено на стадии d на схеме III. Соединения формулы XIa, где R1, R2, R3, R5 и Х принимают значения, определенные выше, и R4 = Cl, могут подвергаться восстановлению в присутствии восстановителя, такого как железо, в смеси полярных протонных растворителей, таких как уксусная кислота, вода и этанол, с получением аминов формулы XIIa, где R1, R2, R3, R5 и Х принимают значения, определенные выше, R4 = Cl, как представлено на стадии е схемы III. Соединения формулы XIa, где R1, R2, R3, R5 и Х принимают значения, определенные выше, и R4 = Cl, могут подвергаться взаимодействию с бороновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в условиях реакции сочетания Сузуки, в присутствии катализатора, такого как тетракиспалладий, основания, такого как 2М водный раствор карбоната калия, и в системе смеси растворителей, таких как этанол и толуол, для получения перекрестно связанных пиразолов формулы XIB, как представлено на стадии f схемы III.
Схема III
Figure 00000010
На стадии a схемы IV соединения формулы XIIb могут подвергаться обработке триэтилортоформиатом и кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Последующее добавление восстановителя, такого как борогидрид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, приводит к получению соединения формулы XIIIa, где R6 = метил.
На стадии b схемы IV соединение формулы XIIb может подвергаться обработке ацетоном в растворителе, таком как изопропилацетат, кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и триацетоксиборогидридом натрия с получением соединений формулы XIIIa, где R6 = изопропил.
На стадии c схемы IV соединения формулы XIIb могут подвергаться ацилированию хлорангидридом кислоты, таким как ацетилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, в условиях, описанные на схеме V. Восстановление амида с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводит к получению соединения формулы XIIIa, где R6 = этил.
Альтернативно, на стадии d схемы IV соединения формулы XIIb могут подвергаться обработке бензотриазолом и альдегидом в этаноле с последующим восстановлением с использованием, например, борогидрида натрия, для получения соединений формулы XIIIa. На стадии е схемы IV соединения формулы XIIb могут подвергаться обработке альдегидом, таким как пропионовый альдегид, и триацетоксиборогидридом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIIIa, где R6 = пропил. Как представлено на стадии f, ацилирование соединений формулы XIIIa на схеме IV с использованием условий, описанных на схеме IX, приводит к получению соединения формулы Iа, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и Х принимают значения, которые определены выше.
Схема IV
Figure 00000011
На стадии а схемы V соединения формулы Vc, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 и X принимают значения, определенные выше, могут подвергаться обработке хлорангидридом формулы XIV в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), с получением соединения формулы Ib, где R8 принимает значения, определенные выше. Кроме того, когда R6 = H, 2° амид может последовательно подвергаться алкилированию на стадии b схемы V с помощью алкилгалогенида, такого как йодэтан, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), с получением соединения формулы Ib. Хлорангидриды кислот, используемые здесь в реакциях ацилирования, являются коммерчески доступными или могут синтезироваться специалистами данной области техники.
Схема V
Figure 00000012
На стадии а схемы VI, как описано в публикации Sammelson et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 3345-3355, аминопиразолы формулы Vd, где R1, R2, R3, R4, R6 и Х принимают значения, определенные выше, и R5 = H, могут подвергаться галогенированию с использованием источника галогена, такого как N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, для получения R5-замещенного пиразола. На стадии b ацилирование этого соединения в условиях, описанных на схеме V, приводит к получению соединения формулы Ic, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 и Х принимают значения, определенные выше.
Схема VI
Figure 00000013
На стадии а схемы VII из аминопиразолов формулы Ve получают мочевины и карбаматы. Соединения формулы Ve, где Х, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с фосгеном с получением промежуточного карбамоилхлорида, который далее обрабатывают амином, как представлено на стадии b, или спиртом, как представлено на стадии с, соответственно, для получения мочевины формулы Id или карбамата формулы Ie, соответственно, где R9 принимает значения, определенные выше.
Схема VII
Figure 00000014
На стадии а схемы VIII соединения формулы XIIc, где X, R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные выше, могут подвергаться обработке ди-трет-бутилдикарбонатом (Вос2О) и основанием, таким как триэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), с получением соединения формулы XVIa. Обработка карбаматной функциональной группы алкилгалогенидом, таким как йодметан или Boc-ангидрид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, приводит к получению карбаматов формулы XVII, как представлено на стадии b схемы VIII, где R6 принимает значения, определенные выше, за исключением значения, где R6 представляет собой водород. Boc-группа может быть удалена в условиях, хорошо известных в данной области техники, например, в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота (TFA), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIIIb, как представлено на стадии с.
Схема VIII
Figure 00000015
На стадиях a, b и c схемы IΧ соединения формулы XIIIc, где X, RI, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше, могут подвергаться обработке соединением формулы XVIII, где R8 принимает значения, определенные выше, R10 представляет собой OH, OR9 или О(C=О)OR9, с получением соединений формулы Id. Когда R10 = OH, соединения формулы XIIIс могут подвергаться превращению в соединения формулы Id в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDC·HCl), и основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как представлено на стадии а. Когда R10 = OR9, соединения формулы XIIIс могут подвергаться превращению в соединения формулы Id в присутствии 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидина в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при повышенной температуре, как представлено на стадии b. Когда R10 = O(C=O)OR9, соединения формулы XIIIc могут подвергаться превращению в соединения формулы Id в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан (DCM), как представлено на стадии с. Ацилирование амидов формулы Id, когда R6 = Η, хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), приводит к получению имидов формулы Iе, как представлено на стадии d. Кроме того, алкилирование амидов формулы Id, когда R6 = Н, алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), приводит к получению алкилированных амидов формулы Iе, как представлено на стадии е. Галогенирование соединений формулы Id, где R1, R2, R3, R4, R6, R8 и Х принимают значения, определенные выше, и R5 = H, с использованием источника галогена, такого как N-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE, или источника галогена, такого как N-хлорсукцинимид, в полярном апротонном растворителе, таком как DCE или ацетонитрил, или источника галогена, такого как Selectfluor®, в смеси полярных апротонных растворителей, таких как ацетонитрил и DMF, приводит к получению галогенированных пиразолов формулы Iе, где R5 представляет собой галоген, как представлено на стадии f схемы IX. Амиды формулы Id могут подвергаться превращению в тиоамиды формулы If в присутствии агента тионирования, такого как реагент Лавессона, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), как представлено на стадии g.
Схема IX
Figure 00000016
На стадии а схемы X соединения формулы XIIId, где X, R1, R2, R3, R4, R5 принимают значения, определенные выше, могут подвергаться обработке соединениями формулы XIX, где R8 принимает значения, определенные выше, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорэтан (DCE), с получением соединений формулы XX. Кроме того, когда R6 = H и R8 содержит галоген, соединения формулы XX могут подвергаться обработке основанием, таким как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, с получением соединений формулы XXI, где М представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 или 6, как представлено на стадии b схемы X.
Схема Х
Figure 00000017
Окисление сульфида до сульфоксида или сульфона проводится в соответствии со схемой XI, где (~S~) может представлять собой любой сульфид, как определено выше в описании для R8. Сульфид формулы XXIIa, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше, подвергается обработке окислителем, таким как тетрагидрат пербората натрия, в полярном протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота, с получением сульфоксида формулы XXIII, как представлено на стадии а схемы XI. Альтернативно, сульфид формулы XXIIa может подвергаться окислению с помощью окислителя, такого как пероксид водорода, в полярном протонном растворителе, таком как гексафторизопропанол, с получением сульфоксида формулы XXIII, как представлено на стадии d схемы XI. Сульфоксид формулы XXIII может подвергаться дополнительному окислению до сульфона формулы XXIV с помощью тетрагидрата пербората натрия в полярном протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислоты, как представлено на стадии с схемы XI. Альтернативно, сульфон формулы XXIV может быть получен согласно одностадийной методике из сульфида формулы XXIIa в соответствии с указанными выше условиями с >2 экв. тетрагидрата пербората натрия, как представлено на стадии b схемы XI.
Схема XI
Figure 00000018
Окисление сульфида до сульфоксимина проводится, как показано на схеме XII, где (~S~) может представлять собой любой сульфид, как определено выше в описании для R8. Сульфид формулы XXIIb, где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные выше, подвергается окислению на стадии а с помощью диацетата йодбензола в присутствии цианамида в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид (DCM), с получением сульфилимина формулы XXV. Сульфилимин формулы XXV может подвергаться дополнительному окислению до сульфоксимина формулы XXVI с помощью окислителя, такого как мета-хлорпероксибензойная кислота (mCPBA), в присутствии основания, такого как карбонат калия, в системе протонных полярных растворителей, таких как этанол и вода, как показано на стадии b схемы XII.
Схема XII
Figure 00000019
Йодирование пиразола формулы Xb, как представлено на стадии а схемы XIII и описано в публикации Potapov, A. et al. Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 1368-1373, взаимодействием с йодирующим агентом, таким как йод, в присутствии кислот, таких как йодная кислота и серная кислота, в полярном протонном растворителе, таком как уксусная кислота, приводит к получению соединения формулы XXVII. На стадии b схемы XIII и как описано в публикации Wang, D. et al. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1722-1726, аминопиразолы формулы XIIIe могут быть получены из йодопиразолов формулы XXVII посредством реакции кросс-сочетания с соответствующим амином в присутствии основания, такого как карбонат цезия, медного катализатора, такого как бромид меди(I), и лиганда, такого как 1-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этанон, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО.
Схема XIII
Figure 00000020
На стадии а схемы XIV соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой Н, и Х- представляет собой Cl-, могут быть получены в соответствии с методами, описанными в публикации Tolf, Bo-Ragnar, Dahlbom, R. Acta. Pharm. Suec. 22, 147-156 (1985). Аналогично, соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Br, X- представляет Br-, и R5 принимает значение, определенное выше, могут быть получены обработкой соединений формулы XXVIII газообразным водородом в присутствии металлического катализатора, такого как 5% Pd на оксиде алюминия, и 50% водным раствором HBr в растворителе, таком как этанол. Альтернативно, на стадии а схемы XIV соединения формулы XXIX, где R4 представляет собой Cl или Br, X- представляет собой Cl- или Br-, и R5 принимает значение, определенное выше, могут быть получены обработкой соединений формулы XXVIII, где R5 принимает значение, определенное выше, гидросиланом, таким как триэтилсилан, в присутствии металлического катализатора, такого как 5% Pd на оксиде алюминия, и кислоты, такой как НСl или HBr, соответственно, в растворителе, таком как этанол.
На стадии b схемы XIV соединения формулы XXX, где R4 представляет собой Cl или Br, и R5 принимает значение, определенное выше, могут быть получены обработкой соединений формулы ΧΧIΧ, где R4 представляет собой Cl или Br, X- представляет Cl- или Br-, и R5 принимает значение, определенное выше, с ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc2О) в присутствии смеси растворителей, таких как ТГФ и вода, и основания, такого как бикарбонат натрия.
На стадии с схемы XIV соединения формулы XVIa, где Х, R1, R2, R3 и R5 принимают значения, определенные выше, и R4 представляет собой Cl или Br, могут быть получены обработкой соединений формулы XXX, где R4 представляет собой Cl или Br, и R5 принимает значение, определенное выше, соединениями формулы VIIIb, где X, R1, R2 и R3 принимают значения, определенные выше, и Q представляет собой бром или йод, в присутствии каталитического количества соли меди, такой как CuCl2, и производным этан-1,2-диамина, таким как N1,N2-диметилэтан-1,2-диамин, и основанием, таким как K3PO4 в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре.
Boc-группа соединений формулы XVIa может быть удалена в условиях, хорошо известных в данной области, таких как кислые условиях, например, в TFA, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы XIId, как представлено на стадии d схемы XIV.
Схема XIV
Figure 00000021
Бромпиразолы формулы XXXI, где R1, R2, R3, R5, R8 и Х принимают значения, определенные выше, могут подвергаться связыванию со сложным эфиром бороновой кислоты, таким как пинаколовый эфир винилбороновой кислоты или пиноколовый эфир циклопропилбороновой кислоты, в условиях реакции сочетания Сузуки в присутствии катализатора, такого как тетракиспалладий, основания, такого как 2М водный раствор карбоната калия, в системе смешанных растворителей, таких как этанол и толуол, с получением соединений формулы XXXII, как представлено на стадии а схемы XV.
Схема XV
Figure 00000022
Винильная группа соединений формулы XXXIII, где R1, R2, R3, R5, R6, R8 и Х принимают значения, определенные выше, может подвергаться восстановлению в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как 10% Pd/C, в полярном протонном растворителе, таком метанол, с получением соединения формулы XXXIV, как представлено на стадии а схемы XVI. Окисление винильной группы соединений формулы XXXIII с помощью окислителя, такого как осмий тетроксид, в присутствии периодата натрия в смеси полярного протонного растворителя, такого как вода, и полярного апротонного растворителя, такого как ТГФ, приводит к получению соединения формулы XXXV, как представлено на стадии b схемы XVI. Восстановление альдегидной группы соединений формулы XXXV, как представлено на стадии с схемы XVI, восстановителем, таким как борогидрид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, приводит к получению соответствующего спирта формулы XXXVI. Обработка соединений формулы XXXVI хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, приводит к получению соединений формулы XXXVII, как представлено на стадии d схемы XVI.
Схема XVI
Figure 00000023
На стадии а схемы XVII α,β-ненасыщенная кислота XXXVIII может подвергаться обработке нуклеофилом, таким как тиометоксид натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, с получением кислоты XXXIX.
Схема XVII
Figure 00000024
На стадии a схемы XVIII обработка соединений формулы Ig, где А представляет собой A2, R7 представляет собой О, R8 представляет собой трет-бутокси, реагентом, таким как пропаргилбромид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как DMF, приводит к получению соединений формулы Ih, где R6 = R11.
Схема XVIII
Figure 00000025
Сульфонамидные соединения формулы Ii, где (~N) может представлять собой любой амин, определенный для значений R8 настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии со стадиями а, b и с, как показано на схеме XIX. На стадии а ацилирование соединений формулы XIIIf в соответствии с методами, представленными на схеме IX, приводит к получению соединений формулы XXXX, где R1, R2, R3, R4, R5, R9, X принимают значения, определенные выше, и R6 = R11, как определено выше. Удаление Вос-группы из соединений формулы XXXX, как представлено на стадии b, может проводиться в условиях, описанных на схеме XIV, с получением соединений формулы XXXXI, где R1, R2, R3, R4, R5, R9, X принимают значения, определенные выше, и R6 = R11, как определено выше. Соединения формулы XXXXI могут подвергаться обработке сульфонилхлоридами формулы XXXXII, такими как метансульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединений формулы Ii, как представлено на стадии с схемы XIX.
Схема XIX
Figure 00000026
ПРИМЕРЫ
Примеры приведены для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение изобретения, раскрытого в данном документе, только вариантами осуществления, представленными в этих примерах.
Исходные вещества, реагенты и растворители, которые были получены из коммерческих источников, использовались без дополнительной очистки. Безводные растворители были получены в форме Sure/Seal™ от Aldrich и использовались такими, какими были получены. Температуры плавления получали на аппарате капиллярного определения температуры плавления Thomas Hoover Unimelt или OptiMelt Automated Melting Point System от Stanford Research Systems и не корректировались. Приведены известные названия соединений, полученные в соответствии с программным обеспечением ISID Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не могли дать название соединению, название было составлено в соответствии со стандартными правилами номенклатуры. Все сдвиги ЯМР представлены в м.д. (δ) и записывались при 300, 400 или 600 МГц, если не указано иное.
Пример 1, стадия 1: Получение 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона
Figure 00000027
К суспензии гидрида натрия (NaH, 60% суспензия в минеральном масле; 4,13 г, 86 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО, 60 мл) в атмосфере азота (N2) при комнатной температуре в течение 30 минут (мин) по каплям добавляют 3-ацетилпиридин (5,00 г, 41,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение дополнительных 30 минут при той же температуре. К смеси с энергичным перемешиванием по каплям добавляют сероуглерод (CS2, 3,27 г, 43 ммоль) с последующим добавлением по каплям в течение 45 минут йодметана (12,21 г, 86 ммоль). Перемешивание продолжают в течение дополнительных 18 часов в атмосфере N2. Реакцию гасят холодной водой (Н2О, 50 мл). Темное твердое вещество фильтруют и промывают охлажденным льдом этиловым спиртом (EtOH), до тех пор, пока промывные воды не становятся бесцветными. Продукт в виде твердого не совсем белого вещества сушат в вакууме при 60°С, получая 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенон в виде твердого вещества коричневого цвета (4,8 г, 51%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,23 (ддд, J=7,9, 2, 2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 2,58 (д, J=9,4 Гц, 6H); МС m/z 226,2 (M+1).
1-(5-Фторпиридин-3-ил)-3,3-бис(метилтио)проп-2-ен-1-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 1: т.пл. 150-152°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,8 Гц, 1H),7,94 (ддд, J=8,9, 2,8, 1,7 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 2,60 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
Пример 1, стадия 2: Получение (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона
Figure 00000028
Раствор 3,3-бис-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона (18,6 г, 82,5 ммоль) в абсолютном спирте (400 мл) в атмосфере N2 обрабатывают гидрохлоридом метиламина (27,86 г, 412 ммоль), затем триэтиламином (Et3N; 58,5 мл, 412 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в этилацетате (EtOAc; 150 мл). Раствор промывают Н2О (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (8,6 г, 50%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,8 (ушир.с, 1H), 9,06 (с, 1H); 8,67 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8,0 Гц 1H), 7,46 (дд, J=7,6, 4,9 Гц 1H), 5,62 (с, 1H), 3,10 (д, J=5,2 Гц, 3H), 2,52 (с, 3H); МС (m/z) 209,2 [M+1].
(Z)-3-(Этиламино)-3-(метилтио)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия 2:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,81 (ушир.с, 1H), 9,04 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,29-7,98 (м, 1H), 7,35 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,9 Гц, 1H), 3,45 (кв, J=7,2, 5,6 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).
(Z)-3-(Циклопропилметил)амино-3-(метилтио)-1-(пиридин-3-ил)проп-2-ен-1-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 2:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 9,05 (дд, J=2,2, 0,7 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,16 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 3,27 (дд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 1,20-1,07 (м, 1H), 0,73-0,49 (м, 2H), 0,41-0,17 (м, 2H).
Пример 1, стадия 3: Получение метил-(2-метил-5-пиридин-3-пиразол-3-ил)амина
Figure 00000029
Раствор (Z)-3-метиламино-3-метилсульфанил-1-пиридин-3-илпропенона (3,00 г, 14 ммоль) и метилгидразина (729 мг, 15,4 ммоль) в абсолютном EtOH (64 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 часов в атмосфере N2, затем охлаждают до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в EtOAc (50 мл) и органический слой промывают Н2О (2×30 мл) и (30 мл), сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-1% EtOH в EtOAc, с получением двух региоизомеров в соотношении 1:2, где основной региоизомер представляет собой твердое вещество коричневого цвета (1,0 г, 27%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=3,6, 1,0 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=5,9, 1,4, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 3,69 (с, 3H), 2,93 (с, 3H); МС (m/z) 188,6 [M+1].
1-Этил-N-метил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 3: МС (ESI) (m/z) 204 ([Μ+2H]).
N-Этил-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 3: МС (ESI) (m/z) 203 ([M+Н]).
N-Метил-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 3: МС (ESI) (m/z) 252 ([Μ+2Η]).
N-(Циклопропилметил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 3: МС (ESI) (m/z) 230 ([Μ+2Η]).
1-Изопропил-N-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 3:
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,06-7,90 (м, J=7,2 Гц, 2H), 7,13 (дд, J=7,9, 5,6 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,70 (ушир.с, 1H), 3,65 (дт, J=13,2, 6,6 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 217 ([M + H]).
3-(5-Фторпиридин-3-ил)-N,1-диметил-1Н-пиразол-5-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1 стадии 3:
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1H), 7,87 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,60 (м, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,28 (ушир.с, 2H), 3,12 (с, 3H), 2,34 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 206 ([М+Н]).
Пример 2: Получение (4-хлор-2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)метиламина
Figure 00000030
Смесь метил-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)амина (0,35 г, 1,8 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,273 г, 2 ммоль) объединяют в ацетонитриле (3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гексанах, получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (0,096 г, 23%): ИК (тонкая пленка) 1581,6 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 8,15 (ддд, J=7,8, 2,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,1, 5,1 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,91 (д, J=5,8 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 225,6 [М+2].
В результате реакции также получают 4-хлор-2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-иламин в виде смолы зеленого цвета (0,046 г, 13%): ИК (тонкая пленка) 1720,5 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,13 (ушир.с, 1H), 8,57 (ушир.с, 1H), 8,16 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 207,0 [М-1].
Пример 3: Получение 2,N-диметил-N-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-3-метилсульфанилпропионамида (соединение 1)
Figure 00000031
К раствору метил-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)амина (150 мг, 0,8 ммоль) в охлажденном на ледяной бане дихлорэтане (DCE, 2 мл) в атмосфере N2 по каплям с помощью пипетки добавляют раствор 2-метил-3-метилсульфанилпропионилхлорида (146 мг, 0,9 ммоль) в DCE (1,5 мл). После перемешивания в течение 10 минут к смеси по каплям добавляют раствор 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP; 107 мг, 0,9 ммоль) в DCE (2 мл). Ледяную баню удаляют через 30 минут и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут и затем кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гексане. Продукт, 2,N-диметил-N-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-3-метилсульфанилпропионамид, выделяют в виде полутвердого вещества желтого цвета (44 мг, 24%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,08 (ушир.д, J=7,0 Гц, 1H), 7,35 (ушир.дд, J=7,3, 4,8 Гц, 1H), 6,58 (ушир.с, 0,5 H), 6,49 (ушир.с, 0,5 H), 3,89-3,79 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,96-2,80 (м, 1H), 2,42-2,40 (м, 1H), 2,02-1,99 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H); МС (m/z) 305,0 [М+1].
Соединения 2-6, 9-10, 12, 18-21, 24-33, 477, 487, 509, 520, 556-557, 562-568 получают из соответствующих аминов в соответствии с методикой, описанной в примере 3.
Пример 4: Получение 1-метил-1-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилэтил)мочевины (соединение 7)
Figure 00000032
К раствору метил-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)амина (150 мг, 0,8 ммоль) в ледяном DCE (2 мл) в атмосфере N2 добавляют раствор фосгена в толуоле (20%, 0,43 мл, 0,88 ммоль). Ледяную баню удаляют через 30 минут и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют еще одну порцию фосгена (0,86 мл, 1,76 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 90 минут, затем охлаждают на ледяной бане. К полученному раствору добавляют раствор 2-метилтиоэтиламина (80 мг, 0,88 ммоль) в DCE (2 мл). Спустя 10 минут ледяную баню удаляют, реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 14 часов, охлаждают и разбавляют DCE (30 мл). Разбавленную реакционную смесь промывают насыщенным NaHCO3 (20 мл), сушат над MgSO4, адсорбируют на силикагель и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане, с получением 1-метил-1-(2-метил-5-пиридин-3-ил-2Н-пиразол-3-ил)-3-(2-метилсульфанилэтил)мочевины в виде смолы желтого цвета (14 мг, 6%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,08 (ддд, J=8,1, 2,1, 2,1 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,88 (ушир.т, J=5,5 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,41 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,61 (т, J=6,3, 2H), 2,06 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 292,2 [М+2].
Соединение 8 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 4, но с использованием 2-(метилтио)этанола вместо 2-метилтиоэтиламина.
Пример 5: Получение 1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-амина и 1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина
Figure 00000033
К этанолу (8,53 мл) добавляют 3-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропаннитрил (0,82 г, 5,61 ммоль) и метилгидразин (0,25 г, 5,61 ммоль) и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-20% МеОН/дихлорметан, с получением двух продуктов:
1-метил-5-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-3-амина (0,060 г; 6,14 %): 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,76-7,63 (м, 1H), 7,43-7,33 (м, 1H), 5,75 (с, 1H), 3,76-3,57 (м, 5H); и
1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (0,150 г, 15,35%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,38-7,07 (м, 1H), 585 (с, 1H), 3,80-3,59 (м, 5H).
Пример 6, стадия 1: Получение 3-пиразол-1-илпиридина
Figure 00000034
К раствору 3-бромпиридина (5 г, 0,031 моль) в 50 мл ацетонитрила в атмосфере N2 добавляют пиразол (2,6 г, 0,038 моль), Cs2CО3 (16,5 г, 0,050 моль), Cu2О (0,226 г, 0,0016 моль) и салицилальдоксим (0,867 г, 0,006 моль). Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов при 80°С. Реакционную массу концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией, используя этилацетат:гексан (1:1), с получением указанного пиразолилпиридина в виде жидкости темно-коричневого цвета (2 г, 43%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 8,11-8,08 (м, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 6,53 (т, J=1,2 Гц, 1H); МС (m/z) 146 [М+1].
3-(3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1: т.пл. 98-106°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 6,46 (д, J=2,5 Гц, 1H); 13C (ДМСО-d6) 148, 142, 140, 136, 131, 126, 125, 108.
2-Метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,27-7,19 (м, 1H), 6,27 (д, J=1,4 Гц, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
3-(3-(Трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают из соответствующих исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1: т.пл. 59,0-61,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,70-8,59 (м, 1H), 8,11 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,05-7,98 (м, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,4 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 213.
3-Фтор-5-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают из соответствующих исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1: т.пл. 70,0-72,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,73 (м, 1H), 8,37-8,33 (м, 1H), 7,88-7,85 (м, 1H), 7,84-7,79 (м, 1H), 6,34-6,29 (м, 1H), 2,37 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 177.
3-(3-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторпиридин получают из соответствующих исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1: т.пл. 77,0-82,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=9,3, 2,4 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2,6 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 198.
3-(3-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (ушир.с, 1H), 8,51 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,02 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,90-7,79 (м, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 5,1 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H).
3-(5-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 1:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,84 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 6,225 (дд, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H).
Пример 6, стадия 2: Получение 3-(4-нитропиразол-1-ил)пиридина
Figure 00000035
3-Пиразол-1-илпиридин (2 г, 0,032 моль) растворяют в концентрированной H2SO4 (32 мл 0,598 ммоль) и охлаждают до -5°С на ледяной бане. К реакционной смеси по каплям в течение 30 минут добавляют смесь (1:1) концентрированной HNO3 (30 мл, 0,673 ммоль) и концентрированной H2SO4 (30 мл, 15 об.). Охлаждение удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции смесь выливают на дробленый лед и нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3, фильтруют, промывают водой и сушат, получая в итоге нитропиразол в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,8 г, 68%):
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,03 (д, J=2,8 Гц, 1H); 8,70 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,11-8,08 (м, 1H), 7,51 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H); МС (m/z) 191 [М+1].
3-(3-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2: т.пл. 139-142°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,08 (ддд, J=8,3, 2,5, 1,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), МС (ESI) (m/z) 224.
3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,71 (м, 2H), 8,32 (с, 1H), 7,83 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H).
2-Метил-3-(3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14,01 (с, 1H), 9,37 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,69 (т, J=17,3 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); 13C 154, 150, 146, 135, 134,9, 134,8, 134,3, 122, 21, 14; МС (ESI) (m/z) 218.
3-(3-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2: т.пл. 122-124°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,77-8,56 (м, 2H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,56-7,37 (м, 1H), 2,66 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 208.
3-Фтор-5-(3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают из соответствующих исходных веществ в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2: т.пл. 90,0-92,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 2,66 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 222.
3-(4-Нитро-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают из соответствующих исходных веществ в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2: т.пл. 121,0-123,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,77 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,13 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,55 (дт, J=10,8, 5,4 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 258.
3-(3-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторпиридин получают из соответствующих исходных веществ в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2: т.пл. 109,5-111,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=8,6, 2,4 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 242.
3-(3-Бром-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают из соответствующих исходных веществ в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадии 2: т.пл. 139,0-141,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=4,7, 1,1 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,15-8,00 (м, 1H), 7,52 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 271 ([M+2]+).
Пример 6, стадия 3: Получение 1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламина
Figure 00000036
К раствору 3-(4-нитропиразол-1-ил)пиридина (1,8 г, 0,009 моль) в сухом ТГФ (18 мл) в атмосфере азота добавляют 5% Pd/C (180 мг). Затем смесь перемешивают в атмосфере водорода до завершения реакции. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и концентрируют досуха с получением сырого продукта в виде твердого вещества темно-коричневого цвета (1,76 г):
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89 (дд, J=2,8, 0,4 Гц, 1H); 8,48 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 7,99-7,96 (м, 1H), 7,54 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=0,4 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 1H), 4,81 (ушир.с, 1H); МС (ESI) (m/z) 161 [М+1].
5-Метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 3:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,63-8,50 (м, 1H), 7,81 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,46-7,33 (м, 2H), 2,64 (ушир.с, 1H), 2,29 (с, 3H); 13C (ДМСО-d6) 147, 144, 137, 133, 130, 129, 124, 123, 10; МС (ESI) (m/z) 174.
3-Метил-1-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 3: т.пл. 211-215°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10-8,87 (м, 3H), 7,51 (с, 1H), 3,24 (ушир.с, 2H), 2,29 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 176 ([M+H]).
3-Хлор-1-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 6, стадия 3: т.пл. 146-148°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,52 (с, 1H), 3,45 (с, 2H), МС (ESI) (m/z) 196 ([M+H]).
Пример 7: Получение метил-(1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)амина
Figure 00000037
Способ А:
В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую 1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламин (1,76 г, 0,011 моль) в этаноле (26,4 мл) добавляют бензотриазол (1,31 г, 0,011 моль). Реакционную смесь охлаждают до 0°C-10°C, к смеси медленно добавляют формальдегид (0,36 мл, 0,0121 моль) и полученную смесь выдерживают в течение 30 минут при указанной температуре. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт (2,56 г, 0,009 моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (25,6 мл), охлаждают до 0°C и к раствору в течение 15 минут добавляют борогидрид натрия (0,326 г, 0,00882 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном, органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20% метанол/хлороформ, с получением целевого продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (0,610 г, 32%):
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,01-7,98 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,37 (дд, J=8,0, 4,4 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 175 ([M+1]).
Способ B:
1-Пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламин (1,0 г, 6,2 ммоль) растворяют в триэтилортоформиате (5 мл, 30 ммоль) и к полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (3-4 капли). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 3 часов и затем концентрируют. Сырой продукт растворяют в этаноле (5 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают борогидридом натрия (0,6 г, 15,7 ммоль). После нагревания до комнатной температуры смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрируют и остаток суспендируют в смеси воды и диэтилового эфира. Слой диэтилового эфира отделяют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанол/хлороформ, с получением целевого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,3 г, 27%): т.пл. 65-67°C;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (ушир.с, 1H), 8,46 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 2,86 (д, J=12,4 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 175 ([M+1]).
Пример 8: Получение этил-(1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)амина
Figure 00000038
Способ А:
К 1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламину (0,5 г, 3,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) последовательно добавляют ацетилхлорид (0,28 г, 3,75 ммоль) и DMAP (0,57 г, 4,68 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Выделенный продукт растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), добавляют алюмогидрид лития (0,23 г, 6,25 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию гасят насыщенным Na2SO4 и фильтруют через целит. Фильтрат собирают и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-5% метанол/хлороформ, и полученный продукт снова очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-100% этилацетат/гексаны, получая целевой продукт (0,080 г, 14%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дт, J=13,3, 6,6 Гц, 2H), 7,36 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,10 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,27 (т, 3H).
Способ B:
К раствору трет-бутилэтил-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (3,4 г, 11,79 ммоль) в дихлорметане (4,54 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (9 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси добавляют толуол и реакционную смесь концентрируют почти досуха. Реакционную смесь выливают в делительную воронку и осторожно гасят насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют дихлорэтаном. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде масла бледно-желтого цвета (2,10 г, 95%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H), 8,51-8,39 (м, 1H), 7,97 (ддт, J=8,3, 2,7, 1,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,38-7,30 (м, 1H), 3,21-2,93 (м, 2H), 1,34 - 1,19 (м, 3H).
3-Хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,4, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 3,11 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (ушир.с, 1H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).
3-Хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 108-118оС;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 2,87 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 208.
N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,03-8,73 (м, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,42-7,27 (м, 2H), 2,85 (с, 4H), 2,25 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 189.
3-хлор-N-(циклопропилметил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,03-7,89 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 2H), 3,21 (с, 1H), 2,91 (д, J=4,4 Гц, 2H), 1,18-1,02 (м, 1H), 0,65-0,45 (м, 2H), 0,41-0,12 (м, 2H).
3-Хлор-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,01-7,89 (м, 1H), 7,42-7,27 (м, 2H), 3,23-2,84 (м, 3H), 1,77-1,59 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).
1-(5-Фторпиридин-3-ил)-N,3-диметил-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 142,0-143,5°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 2,92-2,81 (м, 4H), 2,24 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 207 ([М+Н]+).
N-Этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 85,0-86,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,72 (дт, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 3,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,71 (с, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 221 ([М+Н]+).
3-Метил-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 65,0-67,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 3,00 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,76-1,58 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 217 ([М+Н]+).
N-(Циклопропилметил)-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 73,0-75,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 2,87 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,75 (с, 1H), 2,28 (с, 3H), 1,22-1,05 (м, 1H), 0,63-0,56 (м, 2H), 0,26 (кв, J=4,7 Гц, 2H); МС (ESI) (m/z) 229 ([М+Н]+).
N-изопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): ИК (тонкая пленка) 3303 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,30 (гептет, J=6,3 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 216.
5-Этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N,3-диметил-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): ИК (тонкая пленка) 3340 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 250.
5-Бром-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 77,0-79,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,2, 2,4, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 2,91 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 255 ([M+2]+).
5-Фтор-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,93 (ддт, J=8,3, 2,8, 1,5 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,86 (д, J=1,6 Гц, 3H), 2,43 (с, 2H), 2,24 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 206.
5-Бром-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,69 (с, 1H), 2,35 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 268 ([М+Н]+).
5-Хлор-N,3-диметил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 7,90 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,2, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,45-2,19 (м, 4H); МС (ESI) (m/z) 223.
3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В): т.пл. 117,5-119,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,14 (с, 1H), 2,87 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 227 ([М]+).
3-Хлор-N-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70-8,63 (м, 1H), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3H).
1-(5-Фторпиридин-3-ил)-N-метил-3-винил-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В): 105,0-107,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,75 (дд, J=18,0, 11,6 Гц, 1H), 5,83 (дд, J=18,0, 1,1 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=11,6, 1,1 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 219 ([М+Н]+).
3-Циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В): т.пл. 118,0-119,5°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66-8,58 (м, 1H), 8,23 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 3,09 (с, 1H), 2,86 (с, 3H), 1,78-1,63 (м, 1H), 0,99-0,90 (м, 4H); МС (ESI) (m/z) 233 ([М+Н]+).
3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего Boc-амина в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ В): т.пл. 137,9-139,9°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,18 (с, 2H); МС (ESI) (m/z) 196 ([М+Н]+).
2-((3-Хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)ацетонитрил получают из трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(цианометил)карбамата в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 141-143°С;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,91 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,38 (дд, J=12,0, 7,5 Гц, 1H), 4,97 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,52 (м, 1H); МС (ESI) (m/z) 235 ([М+1]+).
N-3-диметил-1-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 139-143°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 2,87 (д, J=11,5 Гц, 3H), 2,27 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 190 ([M+H]).
3-Хлор-N-метил-1-(пиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 111-114°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09-9,04 (м, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,30 (с, 1H), 3,14 (ушир.с, 1H), 2,88 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 196 ([M+H]).
1-(5-Фтор-3-пиридил)-3-метил-N-(тридейтериометил)пиразол-4-амин получают из соединения 380 в соответствии с методикой, описанной примере 8 (способ B): т.пл. 146-148°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67 (с, 1H), 8,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=10,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 2,87 (с, 1H), 2,24 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 210 ([М+Н]+); ИК (тонкая пленка) 1599 см-1.
3-Хлор-1-(3-пиридил)-N-(тридейтериометил)пиразол-4-амин получают из соединения 381 в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 104-106°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=4,7 Гц, 1H), 8,00-7,90 (м, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 3,10 (с, 1H); МС (ESI) (m/z) 212 ([М+Н]+); ИК (тонкая пленка) 1579 см-1.
3-Хлор-N-(циклопропилметил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соединения 361 в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 82-83°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 3,22 (с, 1H), 2,90 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,23-1,06 (м, 1H), 0,65-0,53 (м, 2H), 0,31-0,19 (м, 2H); МС (ESI) (m/z) 249 ([М+Н]+);
3-Хлор-N-пропил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соединения 360 в соответствии с методикой, описанной в примере 8 (способ B): т.пл. 92-94°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 3,22-2,94 (м, 3H), 1,75-1,52 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,4 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 237 ([М+Н]+).
Пример 9: Получение изопропил-(1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)амина
Figure 00000039
1-Пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламин (0,6 г, 3,7 ммоль) растворяют в изопропилацетате (8,5 мл). К смеси добавляют ацетон (0,261 г, 4,5 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,855 г, 7,5 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,945 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4,5 часов и затем гасят 10% раствором гидроксида натрия до достижения рН значения ~9. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюирование с градиентом 5% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого не совсем белого вещества (0,35 г, 46%): т.пл. 105-107°С;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,94-7,77 (м, 1H), 7,38 (дт, J=15,2, 7,6 Гц, 1H), 6,99 (т, 1H), 3,72 (м, 1H), 1,30 (т, J=10,0 Гц,6H). МС (ESI) 214 (m/z) (М+1).
Пример 10: Получение пропил-(1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил-амина
Figure 00000040
К 1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-иламину (0,5 г, 3,12 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют пропионовый альдегид (0,18 г, 3,12 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,99 г, 4,68 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь переносят в дихлорметан и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-5% МеОН/дихлорметан, и снова подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 0-100% этилацетат/гексаны, с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла (0,05 г, 7%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,00 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,40 (м, 2H), 7,37 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,04 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,92-1,46 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Пример 11: Получение N-метил-N-(1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 42)
Figure 00000041
Раствор изобутирилхлорида (0,138 г, 1,3 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) пипеткой по каплям добавляют в охлажденную льдом суспензию метил-(1-пиридин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)амина (0,15 г, 0,86 ммоль) в дихлорэтане (5 мл), перемешивают в течение 10 минут и затем обрабатывают добавляемым по каплям раствором 4-N,N-диметиламинопиридина (0,11 г, 0,9 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл). Спустя 30 минут охлаждающую баню удаляют, перемешивание продолжают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 14 часов, разбавляют дихлорэтаном (40 мл), промывают водой (30 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над MgSO4 и очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением продукта в виде смолы желтоватого цвета (0,114 г, 54%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01-8,93(м, 1H), 8,67 (с, 0,4H), 8,61 (д, J=4,2 Гц, 0,6H), 8,54 (д, 0,4H), 8,08-8,02 (м, 1H), 7,96 (с, 0,6H), 7,80 (с, 0,4H), 7,70 (с, 0,6H), 7,47-7,37 (м, 1H), 3,49 (с, 1,2H), 3,26 (с, 2,8H), 3,06-2,98 (м, 0,4H), 2,86-2,70 (м, 0,6H), 1,25 (д, J=6,1 Гц, 2,4H), 1,09 (д, J=6,6 Гц, 3,6H); МС (ESI) (m/z) 245 ([M+1]).
Соединения 32-41, 43-52, 54-56, 59-61, 66, 73-75, 77-79, 82-85, 93-100, 113, 117-129, 131-134, 139-140, 142-144, 148, 160, 163, 173-175, 184-186, 197-198, 202, 208, 215-217, 252-253, 277, 282-285, 287-290, 314-316, 347, 350-351, 353-355, 365-367, 370, 388, 395, 399-403, 407, 409, 415-418, 444-449, 452-454, 462-463, 465, 467-469, 496-498, 506-507, 512, 525-527, 569, 577, 581, 591 и 592 получают из соответствующих аминов в соответствии с методиками, описанными в примере 11.
Пример 12: Получение 4,4,4-трифтор-2-метил-N-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)бутанамида (соединение 65)
Figure 00000042
К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,150 г, 0,93 ммоль) в дихлорэтане (1,8 мл) добавляют 4,4,4-трифтор-2-метилбутановую кислоту (0,14 г, 0,93 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (0,23 г, 1,87 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,36 г, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-5% МеОН/дихлорметан, с получением продукта в виде твердого белого вещества (0,15 г, 55%); т.пл. 140-145°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62-8,47 (м, 2H), 8,01 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53 (ушир.с, 1H), 7,40 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 2,92-2,61 (м, 2H), 2,32-2,05 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 300 ([M+2]).
Соединения 53, 58, 62-63, 72, 76, 80-81, 107-108, 136-138, 147, 151-159, 164-168, 176-179, 187-196, 201, 203-207, 209-214, 220, 224-249, 251, 259-275, 286, 292-296, 303-313, 323-326, 341-344, 356-359, 371, 378-379, 382, 384, 419-426, 439-443, 455, 458-461, 464, 466, 476, 486, 490-493, 505, 508, 517, 528-529, 536-537, 539-541, 544-545, 549-554, 572-577, 578, 579 и 580 получают из соответствующих аминов в соответствии с методикой, описанной в примере 12.
Пример 13: Получение трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илкарбамата (соединение 57)
Figure 00000043
Способ А:
К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (3 г, 18,73 ммоль) в дихлорметане (33,4 мл) добавляют триэтиламин (3,13 мл, 7,68 ммоль) и BOC-ангидрид (4,5 г, 20,60 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органическую часть сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-100% этилацетат/гексаны, с получением продукта в виде твердого белого вещества (2,0 г, 41%); т.пл. 108-112°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (т, J=8,7 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 1,52 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 261 ([M+1]).
Соединения 64 и 130 получают в соответствии с методиками, описанными в примере 13 (способ А).
Способ B:
К раствору 1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,1 г, 0,624 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (0,161 мл, 0,693 ммоль) в тетрагидрофуране (1,890 мл) и воде (0,568 мл) по каплям добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,572 мл, 0,687 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют с получением трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илкарбамата (135 мг, 0,519 ммоль, 83%), аналитические данные которых согласуются с данными, представленными в примере 13 (способ A).
Соединения 150, 172, 223 и 317 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 13 (способ В). Соединения 172 и 317 также получают в соответствии с методикой, описанной в примере 17. Эти соединения, а также некоторые другие соединения, получают альтернативными способами, дополнительно иллюстрирующими некоторые варианты осуществления изобретения.
Пример 14: Получение трет-бутилметил-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 67)
Figure 00000044
К раствору трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-илкарбамата (1,6 г, 6,15 ммоль) в DMF (30,7 мл) при 0°С одной порцией добавляют гидрид натрия (0,34 г, 8,61 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и полученную суспензию перемешивают в течение 30 минут. Баню со льдом удаляют и перемешивание продолжают в течение дополнительных 30 минут. К смеси одной порцией добавляют йодметан (0,46 мл, 7,38 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют воду и этилацетат и полученную двухфазную смесь разделяют. Водный слой экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 0-35% этилацетат/гексаны, с получением полутвердого вещества светло-желтого цвета (0,85 г, 50%): ИК (KBr) 1703 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 1H), 8,52 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,32 (с, 0,5H), 8,13-7,97 (м, 1H), 7,84 (с, 0,5H), 7,74 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 1,56 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 275 ([M+H]).
Соединения 68, 86-92, 105-106, 114-116, 141, 149, 161-162, 199-200, 254, 258, 291, 332, 352, 360-361, 380-381, 414, 430-431, 450, 457, 474-475, 485, 488, 510-511, 515, 523 и 590 получают из соответствующих амидов в соответствии с методиками, описанными в примере 14.
трет-Бутилметил-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 14:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,00 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,60-1,30 (м, 9H).
Пример 15: Получение N-этил-N-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)изобутирамида (соединение 23)
Figure 00000045
К раствору N-(1-метил-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)изобутирамида (0,08 г, 0,33 ммоль) в DMF (0,66 мл) при 0°С одной порцией добавляют гидрид натрия (0,016 г, 0,39 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и полученную суспензию перемешивают в течение 30 минут. Баню со льдом удаляют и перемешивание продолжают в течение дополнительных 30 минут. К смеси одной порцией добавляют йодэтан (0,06 г, 0,39 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду и этилацетат и полученную двухфазную смесь разделяют. Водный слой экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (27,5 мг, 30%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,00 (ушир.с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,09 (дд, J=7,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,36 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,08 (т, J=6,7 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 273 (М+Н).
Соединение 22 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 15.
Пример 16: Получение 5-бром-1Н-пиразол-4-амина, HBr
Figure 00000046
Смесь 4-нитро-1Н-пиразола (10 г, 88 ммоль) и 5% палладий на Аl2O3 (1 г) в смеси этанола (150 мл) и 50% водного раствора HBr (50 мл) встряхивают в аппарате Парра в атмосфере водорода (10 фунтов/кв. дюйм = 68948 Па) в течение 36 часов. Полученную смесь фильтруют и катализатор промывают этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением твердого белого вещества. Полученное твердое вещество суспендируют в 10 мл этанола. После вихревого вращения колбы в течение 5 минут к смеси для завершения кристаллизации добавляют эфир. Твердое вещество фильтруют, промывают эфиром и сушат в высоком вакууме с получением 5-бром-1Н-пиразол-4-амина, HBr (18,1 г, выход 84%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 248°С разл.;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,47 (с, 1H), 10,00 (с, 1H), 7,79 (с, 1H).
Пример 17: Получение трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 172)
Пример 17, стадия 1: Получение гидрохлорида 3-хлор-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000047
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 2 литра, снабженную мешалкой с верхним приводом, термочувствительным элементом, капельной воронкой и входным отверстием для ввода азота, загружают этанол (600 мл) и 4-нитро-1Н-пиразол (50,6 г, 447 ммоль). К полученной смеси одной порцией добавляют конц. HCl (368 мл) (примечание: происходит быстрое выделение тепла с повышением температуры от 15°C до 39°C) и полученную смесь в течение 5 минут продувают азотом. К смеси добавляют палладий на оксиде алюминия (5% масс./масс.) (2,6 г, Alfa, твердое черное вещество), и смесь перемешивают при комнатной температуре, добавляя по каплям в течение 4 часов триэтилсилан (208 г, 1789 ммоль). Реакционную смесь, которая начинает медленно нагреваться от 35°С до 55°С в течение 2,0 часов, перемешивают в течение в общей сложности 16 часов и фильтруют вакуумной фильтрацией через слой Celite® с получением двухфазной смеси. Смесь переносят в делительную воронку, нижний водный слой собирают и упаривают досуха на роторном испарителе (60°С, 50 мм рт.ст.) с помощью ацетонитрила (3×350 мл). Полученное твердое вещество желтого цвета суспендируют в ацетонитриле (150 мл) и выдерживают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем в течение 1 часа в холодильнике при 0°С. Твердые вещества фильтруют и промывают ацетонитрилом (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения - гидрохлорида 3-хлор-1Н-пиразол-4-амина (84 г, выход 97%, чистота 80%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 190-193°С;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,46-10,24 (ушир.с, 2H), 8,03 (с, 0,54H), 7,75 (с, 0,46H), 5,95 (ушир.с, 1H); 13C-ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 128,24, 125,97, 116,71.
Пример 17, стадия 2: Получение трет-бутил-(3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)карбамата
Figure 00000048
В круглодонную колбу объемом 2 л загружают 3-хлор-1Н-пиразол-4-амин (100 г, 649 ммоль) и ТГФ (500 мл). К полученной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (156 г, 714 ммоль), затем бикарбонат натрия (120 г, 1429 ммоль) и воду (50,0 мл). Смесь перемешивают в течение 16 часов, затем разбавляют водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл) и переносят в делительную воронку. Смесь дает три слоя: снизу белый студенистый осадок, в середине светло-желтый водный слой, вверху органический слой красновато-коричневого цвета. Фазы разделяют, собирая вместе белый студенистый осадок и водный слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×200 мл) и этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением густого масла красновато-коричневого цвета (160 г). Густое масло суспендируют в гексане (1000 мл) и перемешивают при 55°С в течение 2 часов. Получают суспензию светло-коричневого цвета. Смесь охлаждают до 0°С и твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и промывают гексаном (2×10 мл). Продукт сушат на воздухе до постоянной массы с получением (3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (102,97 г, выход 72%, чистота 80%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета: т.пл. 137-138°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,69 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 1,52 (с, 9H).
Пример 17, стадия 3: Получение трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 172)
Figure 00000049
В сухую круглодонную колбу объемом 2 л, снабженную механической мешалкой, впускным отверстием для азота, термометром и обратным холодильником, загружают 3-йодпиридин (113,0 г, 551 ммоль), (3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)карбамат (100 г, 459 ммоль), фосфат калия (растертый в порошок пестиком в ступке) (195 г, 919 ммоль) и хлорид меди (3,09, 22,97 ммоль). Добавляют ацетонитрил (1 л) с последующим добавлением N1,N2-диметилэтан-1,2-диамина и смесь нагревают до 81°С в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Celite®. Фильтрат переносят в колбу Эрленмейера объемом 4 л, снабженную механической мешалкой, и разбавляют водой до общего объема 4 л. Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и полученное твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Твердое вещество промывают водой и сушат в сушильном шкафу в вакууме в течение нескольких дней при 40°С до постоянной массы с получением трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (117,8 г, выход 87%, чистота 80%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета: т.пл. 140-143°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (с, 1H), 8,53 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 1,54 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 338 ([M-t-Bu]+), 220 ([Mo-t-Bu]-).
Соединение 172 также получают в соответствии с методиками, описанными в примере 13. Соединение 317 получают в соответствии с методиками, описанными в примере 17, из трет-бутил-(3-бром-1Н-пиразол-4-ил)карбамата, а также в соответствии с методиками, описанными в примере 13.
Пример 18: Получение 3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина и 3-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина
Figure 00000050
К раствору 3-метил-1Н-пиразола (10,99 г, 134 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (3,71 г, 154 ммоль, 60% дисперсия). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Добавляют 3-фторпиридин (10,0 г, 103 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют воду. Смесь экстрагируют дихлорметаном и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением 3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (8,4 г, 52,77 ммоль, 51,2%) и 3-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (1,0 г, 6%). Данные анализа обоих продуктов соответствуют данным, представленными в примере 6 (стадия 1).
3-(3-Бром-1Н-пиразол-1-ил)пиридин получают из 3-фторпиридина и 3-бромпиразола в соответствии с методикой, описанной в WO 2008130021, как описано в примере 18: т.пл. 89,5-92,5°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,62-8,49 (м, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,5 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 224 ([М]+).
Пример 19: Получение 3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000051
К перемешиваемому раствору 5-хлор-1Н-пиразол-4-амина, HCl (2 г, 12,99 ммоль) и карбоната цезия (8,89 г, 27,3 ммоль) в DMF (13 мл) добавляют 3,5-дифторпиридин (1,794 г, 15,58 ммоль) и смесь нагревают при 70°С в течение 12 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердый продукт промывают обильным количеством этилацетата. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество растворяют в этилацетате и полученный раствор насыщают гексанами для осаждения 3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (2,31 г, 10,32 ммоль, выход 79%) в виде твердого вещества коричневого цвета:
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,89-8,82 (м, 1H), 8,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 4,51 (с, 2H); МС (ESI) (m/z) 213 ([M+1]+).
3-Бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из соответствующего пиразола, как описано в примере 19: т.пл. 164-165°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=5,9, 3,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 3,22 (с, 2H), 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160,87, 158,30, 135,36, 135,13, 134,39, 134,35, 131,16, 123,31, 114,02, 112,77, 112,54; МС (ESI) (m/z) 258 ([М+1]+).
Пример 20: Получение 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000052
К раствору 3-фтор-5-(3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (3,133 г, 14,10 ммоль) в этаноле (28,2 мл) добавляют этилацетат до тех пор, пока все исходное вещество не переходит в раствор. Раствор дегазируют, добавляют 10% палладий на угле (0,750 г, 0,705 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в гидрогенизаторе Парра с давлением 40 фунтов на квадратный дюйм (275790 Па) в течение 3 часов. Раствор фильтруют через целит с этилацетатом и концентрируют с получением 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина (2,000 г, 10,41 ммоль, 73,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета: т.пл. 136,0-138,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,67-8,59 (м, 1H), 8,27 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,73 (дт, J=9,9, 2,3 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,01 (с, 2H), 2,28 (с, 3H); EIMS (m/z) 192.
1-(Пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-амин получают из подходящего нитропиразола в соответствии с методикой, описанной в примере 20, т.пл. 112,5-115,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,56 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,41 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 3,47-3,31 (м, 2H); EIMS (m/z) 228.
Пример 21: Получение 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000053
К 3-(3-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридину (0,95 г, 4,23 ммоль) в уксусной кислоте (8,46 мл), этаноле (8,46 мл) и воде (4,23 мл) добавляют железный порошок (1,18 г, 21,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученной смеси осторожно добавляют 2М ΚΟΗ и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные слои объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде твердого белого вещества (0,66 г, 80%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,6 Гц, 1H), 3,17 (ушир.с, 2H).
3-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методикой, описанной в примере 21:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,48 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 2H), 2,91 (ушир.с, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,28 (с, 3H); EIMS (m/z) 188.
3-Фенил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из подходящего нитропиразола в соответствии с методикой, описанной в примере 21: ИК (тонкая пленка) 3324 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 3,86 (с, 2H); МС (ESI) (m/z) 236.
3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из подходящего нитропиразола в соответствии с методикой, описанной в примере 21, т.пл. 149,0-151,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,75 (дт, J=9,5, 2,4 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 3,21 (с, 2H); МС (ESI) (m/z) 213 ([М]+).
3-Бром-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают из подходящего нитропиразола в соответствии с методикой, описанной в примере 21, т.пл. 143,0-146,0°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,21 (с, 2H); МС (ESI) (m/z) 241 ([M+2]+).
Пример 22: Получение трет-бутил-(5-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 281)
Figure 00000054
К раствору (E)-трет-бутил-1-(диметиламино)-3-оксобут-1-ен-2-илкарбамата (0,59 г, 2,58 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляют дигидрохлорид 3-гидразинилпиридина (0,470 г, 2,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета (0,235 г, 30%): ИК (тонкая пленка) 3268, 2978 и 1698 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,82 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,43 (ддд, J=8,1, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,52 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 275 ([M+H]+), 273 ([МН]-).
Пример 23: Получение трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамата (соединение 111) и трет-бутил-5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамата (соединение 112)
Figure 00000055
К раствору 3-фтор-5-(3-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (3,133 г, 14,10 ммоль) в этаноле (28,2 мл) добавляют этилацетат до тех пор, пока все исходное вещество не перейдет в раствор. Раствор дегазируют и добавляют 10% палладий на угле (0,750 г, 0,705 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в гидрогенизаторе Парра с давлением 40 фунтов на квадратный дюйм (275790 Па) в течение 3 часов. Раствор фильтруют через целит с этилацетатом и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (32,0 мл) и воде (9,61 мл). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,52 г, 11,55 ммоль) с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (9,54 мл, 11,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамата (1,673 г, 5,72 ммоль, 41,0 %) в виде твердого вещества желтого цвета и трет-бутил-5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамата (0,250 г, 0,74 ммоль, 5,2%) в виде масла коричневого цвета:
трет-Бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамат (соединение 111): т.пл. 131,5-133,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,77 (дт, J=9,7, 2,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,54 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 293 ([M+H]+).
трет-Бутил-5-этокси-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамат (соединение 112): ИК (тонкая пленка) 1698 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,37 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,50 (с, 9H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 337 ([М+Н]+).
Пример 24: Получение бис-трет-бутил-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 595)
Figure 00000056
К раствору трет-бутил-(1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)карбамата (2,00 г, 7,68 ммоль) в сухом ТГФ (21,95 мл) при 0°С одной порцией добавляют 60% гидрид натрия (0,33 г, 8,45 ммоль) и перемешивают при указанной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси одной порцией добавляют Boc-ангидрид (1,84 г, 8,45 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 5 минут при 0°С. Водяную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные слои объединяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получение целевого продукта в виде твердого белого вещества (2,0 г, 72%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12-8,86 (м, 1H), 8,55 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,84-7,65 (м, 1H), 7,41 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 1,51 (с, 18H).
Пример 25: Получение 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (соединение 516)
Figure 00000057
К трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамату (2 г, 6,79 ммоль) в дихлорметане (6,79 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (6,79 мл) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют толуол (12 мл) и реакционную смесь концентрируют почти досуха. Смесь выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрируют с получением 3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,954 г, 4,90 ммоль, 72,2%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 137,9-139,9°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,4, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,18 (с, 2H); МС (ESI) (m/z) 196 ([М+Н]+).
Пример 26: Получение гидрохлорида N-аллил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000058
К раствору трет-бутилаллил-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (908 мг, 2,73 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют НСl (1М в эфире) (13,65 мл, 13,65 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученное твердое белое вещество фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме с получением гидрохлорида N-аллил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина (688 мг, выход 94%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 189-190°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79-8,68 (м, 1H), 8,32-8,26 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,98-7,86 (м, 1H), 5,86-5,68 (м, 1H), 5,28-5,17 (м, 1H), 5,17-5,03 (м, 1H), 3,59 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,11 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 233 ([М+1]+).
N-аллил-3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин, HCl получают в соответствии с методикой, описанной в примере 26, из трет-бутилаллил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата: т.пл. 172-174°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=5,3, 1,1 Гц, 1H), 8,61 (ддд, J=8,6, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,93 (дд, J=8,6, 5,3 Гц, 1H), 3,66 (дт, J=5,5, 1,3 Гц, 2H); MC (ESI) (m/z) 235 ([M+1]+).
N-аллил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин, HCl получают в соответствии с методикой, описанной в примере 26, из соединения трет-бутилаллил-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил): т.пл. 195-197°С;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=5,0, 1,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,43 (д, J=9,7 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 6,04-5,92 (м, 1H), 5,44 (дд, J=17,2, 1,4 Гц, 1H), 5,32 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,81 (д, J=6,2 Гц, 2H); МС (ESI) (m/z) 249 ([М-1]+).
3-Бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-N-метил-1Н-пиразол-4-амин, HCl получают в соответствии с методикой, описанной в примере 26, из трет-бутил-3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил(метил)карбамата: т.пл. 167-168°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,93 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14 (дт, J=10,4, 2,3 Гц, 1H), 2,73 (с, 3H).
3-Бром-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина, HCl получают в соответствии с методикой, описанной в примере 26, из трет-бутил-(3-бром-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (160 мг, 0,45 ммоль) в диоксане (1 мл) с добавлением 4М HCl: т.пл. 226-228°С;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26-9,06 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,69-8,54 (м, 1H), 8,54-8,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,33-8,14 (с, 1H), 7,90-7,72 (м, 1H), 2,82-2,67 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 253 ([М+1]+), 255([M+2H]+).
3-Бром-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин, HCl получают в соответствии с методикой, описанной в примере 26, из 3-бром-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина, HCl: т.пл. 216-217°С;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,66-10,05 (с, 3H), 9,28-9,20 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,74-8,67 (м, 1H), 8,67-8,56 (м, 3H), 7,96-7,84 (м, 1H), 3,21-3,14 (м, 2H), 1,29-1,22 (м, 3H); МС (ESI) (m/z) 267 ([М+1]+).
3-Хлор-N-(2-метоксиэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин, HCl получают в соответствии с методикой, описанной в примере 26, из трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(2-метоксиэтил)карбамата, HCl: т.пл. 157-158оC;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,22-9,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,70-8,65 (с, 1H), 8,65-8,59 (м, 1H), 8,38-8,33 (м, 1H), 8,00-7,89 (м, 1H), 3,59-3,50 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,32-3,27 (с, 3H), 3,22-3,14 (м, 2H); МС (ESI) (m/z) 253 ([М+1]+).
Пример 27: Получение гидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000059
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, добавляют раствор трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(этил)карбамата (21 г, 65,1 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл). Полученный раствор бледно-желтого цвета помещают на ледяную баню и охлаждают до 1°С. Одной порцией добавляют 4М раствор HCl в диоксане (65 мл, 260 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут, удаляют ледяную баню и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром (200 мл) и твердое вещество фильтруют и промывают эфиром и помещают в вакуумную печь при 40°С на 18 часов. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (18,2 г, 95%):
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,14 (ддд, J=8,7, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,93 (ддд, J=5,7, 1,1, 0,6 Гц, 1H), 8,31 (ддд, J=8,7, 5,7, 0,5 Гц, 1H), 3,58 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,48 (т, J=7,3 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 223 ([М+Н]+).
Дигидрохлорид 3-хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина получают в соответствии с методикой, описанной в примере 27:
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,28 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,86 (ддд, J=8,7, 2,5, 1,2 Гц, 1H), 8,79-8,75 (м, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,19 (ддд, J=8,7, 5,6, 0,5 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, MeOD) δ 141,42, 139,58, 137,76, 134,58, 134,11, 129,33, 127,55, 122,14, 35,62), МС (ESI) (m/z) 209 ([М+Н]+).
Пример 28: Получение 3-(4-нитро-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина
Figure 00000060
К суспензии фенилбороновой кислоты (0,546 г, 4,47 ммоль) в толуоле (6,63 мл) добавляют 3-(3-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин (0,335 г, 1,492 ммоль) с последующим добавлением этанола (3,31 мл) и 2М водного раствора карбоната калия (1,492 мл, 2,98 ммоль). Раствор дегазируют с применением вакуума и затем продувают азотом (3 раза). К реакционной смеси добавляют тетракиспалладий (0,086 г, 0,075 ммоль), колбу нагревают при 110°С в атмосфере азота в течение 16 часов. Водный слой удаляют и органический слой концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением 3-(4-нитро-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (499 мг, 1,874 ммоль, 80%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 144,0-146,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,71 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,16 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 4H); MC (ESI) (m/z) 266.
Пример 29: Получение 5-бром-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил(метил)карбамата (соединение 110)
Figure 00000061
К раствору трет-бутилметил(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (0,200 г, 0,729 ммоль) в дихлорэтане (3,65 мл) добавляют 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,260 г, 1,458 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу концентрируют с получением трет-бутил-5-бром-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил(метил)карбамата (256 мг, 0,725 ммоль, 99%) в виде масла коричневого цвета: ИК (тонкая пленка) 1697 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (с, 1H), 8,68 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,44 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 352 ([М-Н]-).
Пример 30: Получение бис-трет-бутил-(5-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 109)
Figure 00000062
К раствору бис-трет-бутил-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (1,30 г, 3,61 ммоль) в ацетонитриле (21,22 мл) добавляют N-хлорсукцинимид (0,96 г, 7,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяют, выливают в делительную воронку для удаления воды и концентрируют досуха. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетат/гексаны) с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,90 г, 63%): т.пл. 109-115°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=8,2, 2,5, 1,5 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,47 (дтд, J=11,0, 5,6, 5,5, 4,8 Гц, 1H), 1,49 (с, 18H); МС (ESI) (m/z) 395 ([М+Н]+).
трет-Бутил-(5-хлор-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)(метил)карбамат получают из соответствующего пиразола в дихлорэтане в качестве растворителя в соответствии с методикой, описанной в примере 30: МС (ESI) (m/z) 324 ([М+Н]+).
Соединения 110 (см. также методику, описанную в примере 29) и 146 получают из соответствующих пиразолов с использованием N-бромсукцинимида в соответствии с методикой, описанной в примере 30.
трет-Бутил-5-бром-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил(метил)карбамат получают из подходящего пиразола в дихлорэтане в соответствии с методикой, описанной в примере 30:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,69-8,60 (м, 1H), 7,96-7,86 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 1,60-1,36 (м, 9H); МС (ESI) (m/z) 368 ([M+H]+).
Пример 31: Получение бис-трет-бутил-(5-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 135)
Figure 00000063
К раствору бис-трет-бутил-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (0,075 г, 0,208 ммоль) в DMF (0,416 мл) и ацетонитриле (0,416 мл) добавляют Selecfluor® (0,184 г, 0,520 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одной недели. Реакционную смесь концентрируют, добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением бис-трет-бутил-(5-фтор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (16 мг, 0,042 ммоль, 20,32%) в виде твердого не совсем белого вещества:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 7,99 (ддт, J=8,3, 2,6, 1,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 1,50 (с, 18H); МС (ESI) (m/z) 379 ([М+Н]+).
трет-Бутил-(5-фтор-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(метил)карбамат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 31:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,9, 4,7 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,58-1,40 (м, 9H); МС (ESI) (m/z) 307 ([М+Н]+).
Пример 32: Получение N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина
Пример 32, стадия 1: Получение 3-(4-йод-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина
Figure 00000064
К смеси 3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (6,7 г, 42,1 ммоль), йодной кислоты (2,96 г, 16,84 ммоль) и дийодина (8,55 г, 33,7 ммоль) в уксусной кислоте (60,1 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (3,74 мл, 21,04 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают на лед с тиосульфатом натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердый остаток растворяют в дихлорметане и наносят на 80 г колонку с силикагелем и элюируют 0-80% ацетоном в гексанах с получением 3-(4-йод-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (11,3 г, 35,7 ммоль, 85%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 131°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95-8,85 (м, 1H), 8,52 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,00-7,94 (м, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,38 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 285.
Пример 32, стадия 2: Получение N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000065
К раствору 3-(4-йод-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридина (2,0 г, 7,02 ммоль) в диметилсульфоксиде (7,02 мл) добавляют 1-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)этанон (0,246 г, 1,403 ммоль), циклопропанамин (0,486 мл, 7,02 ммоль), карбонат цезия (6,86 г, 21,05 ммоль) и бромид меди (I) (0,101 г, 0,702 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 35°С в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-циклопропил-3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (269 мг, 1,255 ммоль, 17,90%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 104,0-107,0°С;
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (дд, J=2,7, 0,5 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,33 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,7 Гц, 1H), 3,42 (с, 1H), 2,53-2,42 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 0,72-0,65 (м, 2H), 0,60-0,53 (м, 2H); МС (ESI) (m/z) 215 ([М+Н]+).
3-Метил-N-(3-(метилтио)пропил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методиками, описанными в примере 32: ИК (тонкая пленка) 3298 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,34-7,29 (м, 1H), 3,16 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,89 (с, 1H), 2,64 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,95 (п, J=6,9 Гц, 2H); МС (ESI) (m/z) 263 ([М+Н]+).
3-Метил-N-(2-метил-3-(метилтио)пропил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин получают в соответствии с методиками, описанными в примере 32: ИК (тонкая пленка) 3325 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,40 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,93 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,32 (ддд, J=8,3, 4,7, 0,5 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=11,5, 6,1 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=11,9, 6,6 Гц, 1H), 2,62 (дд, J=12,9, 6,9 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=12,9, 6,2 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 276.
Пример 33: Получение трет-бутил-(3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 434) и трет-бутил-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (соединение 489)
Figure 00000066
К суспензии 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,087 г, 6,47 ммоль) в толуоле (13,69 мл) добавляют трет-бутил-(3-бром-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат (1,1 г, 3,08 ммоль) с последующим добавлением этанола (6,84 мл) и 2М водный раствор карбоната калия (3,08 мл, 6,16 ммоль). Смесь дегазируют в вакууме и затем продувают азотом (3 раза). К реакционной смеси добавляют тетракиспалладий (0,178 г, 0,154 ммоль), смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 36 часов. Добавляют воду (5 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-(3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (705 мг, 2,215 ммоль, 71,9% выход) в виде твердого вещества желтого цвета и трет-бутил-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (242 мг, 0,870 ммоль, выход 28,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.
трет-Бутил-(3-циклопропил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат: т.пл. 156,5-158,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,76 (дт, J=9,8, 2,4 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 1,55 (с, 9H), 1,01-0,91 (м, 4H); МС (ESI) (m/z) 319 [М+Н]+).
(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат: т.пл. 121,0-123,0°С;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 1,53 (с, 9H). МС (ESI) (m/z) 278 ([М]+).
Соединения 340 и 404 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 33.
Пример 34: Получение трет-бутил-(3-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-(метил)карбамата (соединение 408)
Figure 00000067
К раствору трет-бутил-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-винил-1Н-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (0,730 г, 2,293 ммоль) в метаноле (15,29 мл), продуваемому N2, добавляют 10% палладий на угле (0,036 г, 0,339 ммоль). Реакционную смесь продувают водородом и обрабатывают водородом с давлением 80 фунтов на кв. дюйм (551580 Па) водорода при комнатной температуре в течение 60 часов. В результате реакции получают конверсию менее 20%. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют и снова растворяют в этилацетате (4 мл) и переносят в баллон. Реакционную смесь нагревают при 50°С и обрабатывают водородом с давлением 600 фунтов на кв. дюйм (4136,88 КПа) в течение 20 часов. Реакция проходит только на 50%. Добавляют метанол (1 мл) и 10% палладий на угле (36 мг) и реакционную смесь нагревают при 80°С и обрабатывают водородом с давлением 650 фунтов на кв. дюйм (4481,62 КПа) в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением трет-бутил-(3-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(метил)карбамата (616 мг, 1,923 ммоль, выход 84%) в виде масла желтого цвета: ИК (тонкая пленка) 1692 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 2,65 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 320.
Пример 35: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 560)
Figure 00000068
К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-винил-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,706 г, 2,57 ммоль) в тетрагидрофуране (12,87 мл) и воде (12,87 мл) добавляют тетраоксид осмия (0,164 мл, 0,026 ммоль). Спустя 10 минут при комнатной температуре к смеси порциями в течение 3 минут добавляют периодат натрия (1,101 г, 5,15 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре. Спустя 18 часов раствор выливают в воду (10 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном 3×10 мл. Объединенные органические слои сушат, концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (626 мг, 2,266 ммоль, выход 88%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 140,0-142,0°С;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,12 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 2,65 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 277 ([M+H]+).
Соединение 369 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 35.
Пример 36: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 435) и N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 436)
Figure 00000069
К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-формил-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,315 г, 1,140 ммоль) в метаноле (5,70 мл) при 0°C добавляют борогидрид натрия (0,086 г, 2,280 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение 20 часов. К смеси добавляют 0,5 М водный раствор НСl, реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (180 мг, 0,647 ммоль, 56,7%) в виде твердого белого вещества и N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (9 мг, 0,036 ммоль, 3,18%) в виде твердого белого вещества.
N-(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамид: т.пл. 144,0-146,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,37-8,29 (м, 2H), 7,74 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 4,95 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,21-3,06 (м, 1H), 2,63-2,48 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 279 ([М+Н]+).
N-(1-(5-Фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамид: ИК (тонкая пленка) 1659 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=9,5, 2,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 2,63-2,51 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 249 ([М+Н]+).
Пример 37: Получение N-(3-(хлорметил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (соединение 561)
Figure 00000070
К раствору N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (0,100 г, 0,359 ммоль) в дихлорметане (3,59 мл) добавляют тионилхлорид (0,157 мл, 2,151 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и концентрируют с получением N-(3-(хлорметил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)изобутирамида (100 мг, 0,337 ммоль, выход 94%) в виде твердого белого вещества: т.пл. 172,0-177,0°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,80 (дт, J=9,4, 2,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 4,77 (с, 2H), 2,63 (гептет, J=6,9 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,9 Гц, 6H); МС (ESI) (m/z) 298 ([М+Н]+).
Пример 38: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метоксиацетамида (соединение 512) (см. также пример 11)
Figure 00000071
К раствору дигидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,130 г, 0,502 ммоль) в DCM (2,508 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,257 мл, 1,505 ммоль) с последующим добавлением 2-метоксиацетилхлорида (0,109 г, 1,003 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде масла бледно-желтого цвета (0,12 г, 77%): ИК (тонкая пленка) 3514, 3091, 2978, 1676 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,09-8,03 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,77-3,65 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 295 ([М+Н]+).
Соединения 71, 478, 481, 483-484 и 543 получают в соответствии с методиками, описанными в примере 38.
Пример 39: Получение N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)бутанамида (соединение 182) и (Z)-N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метилбут-2-енамида (соединение 183)
Figure 00000072
К раствору 2-метил-3-(метилтио)бутановой кислоты (0,154 г, 1,039 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляют 1 каплю диметилформамида. По каплям добавляют оксалилхлорид (0,178 мл, 2,078 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в дихлорметане (1 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в дихлорметане (0,5 мл) и раствор добавляют к раствору 3-хлор-N-этил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,100 г, 0,416 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,254 г, 2,078 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)бутанамида (34 мг, 0,092 ммоль, 22,06%) в виде масла бледно-желтого цвета и (Z)-N-(3-хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метилбут-2-енамида (38 мг, 0,118 ммоль, выход 28,3%) в виде масла желтого цвета.
N-(3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метилтио)бутанамид: ИК (тонкая пленка) 1633 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 0,66H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 0,33H), 8,50 (д, J=2,6 Гц, 0,33H), 8,49 (д, J=2,5 Гц, 0,66H), 8,08 (с, 0,66H), 7,95 (с, 0,33H), 7,92-7,81 (м, 1H), 4,03-3,46 (м, 2H), 3,03-2,78 (м, 1H), 2,59-2,33 (м, 1H), 2,04 (с, 2H), 2,02 (с, 1H), 1,32 (д, J=6,7 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 1H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,18-1,12 (м, 5H); МС (ESI) (m/z) 371 ([М]+).
(Z)-N-(3-Хлор-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метилбут-2-енамид:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 5,93-5,76 (м, 1H), 3,73 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,72 (с, 3H), 1,58 (дд, J=6,9, 0,9 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 323 ([М]+).
Соединения 70, 180-181, 389-392, 397-398, 405-406, 427-429, 432, 456, 482, 521-522, 532-534, 555 и 589 получают из соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 39.
Пример 40: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-метил-2-(метилтио)ацетамида (соединение 337)
Figure 00000073
К охлажденному льдом раствору 2-(метилтио)уксусной кислоты (0,092 г, 0,863 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,111 г, 0,863 ммоль) и затем изобутилхлорформиат (0,099 мл, 0,767 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 10 минут. Затем смешанный ангидрид добавляют к раствору 3-хлор-N-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,08 г, 0,383 ммоль) в DCM (0,66 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой, колонка C-18, (0-100% CH3CN/H2O) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (0,075 г, 66%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,12 (с, 2H), 2,24 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 170,00, 148,61, 140,15, 140,03, 135,68, 126,56, 126,42, 125,33, 124,15, 37,16, 34,94, 16,22; МС (ESI) (m/z) 297 ([М+Н]+).
Соединения 335, 336 и 542 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 40.
Пример 41: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-оксобутанамида (соединение 499)
Figure 00000074
К раствору гидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (259 мг, 1 ммоль) и этил-2-метил-3-оксобутаноата (144 мг, 1,000 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин (181 мг, 1,30 ммоль) и смесь обрабатывают микроволновым облучением (СЕМ Discover) при 150°С в течение 1,5 часов с внешним ИК-сенсорным датчиком контроля температуры со дна сосуда. LCMS (ELSD) показывает 40% превращение сырья в целевой продукт. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (15 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (20 мл) и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением маслянистого остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями этилацетата и гексанов, с получением N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-оксобутанамида (37 мг, выход 11%, 96% чистота) в виде бесцветного масла:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02-8,92 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 8,68-8,60 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,09-7,98 (м, 1H), 7,96-7,87 (с, 1H), 3,87-3,58 (д, J=3,0 Гц, 2H), 3,49-3,38 (м, 1H), 2,16-2,08 (с, 3H), 1,39-1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,22-1,13 (м, 3H); МС (ESI) (m/z) 321 ([M+1]+), 319 ([М-1]-).
Пример 42: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этилциклопропанкарбоксамида (соединение 538)
Figure 00000075
К раствору моногидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,10 г, 0,038 ммоль) в дихлорэтане (0,75 мл) добавляют циклопропанкарбоновую кислоту (0,03 г, 0,38 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридин (0,14 г, 1,15 ммоль) с последующим добавлением 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,14 г, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и сырой продукт очищают хроматографией с обращенной фазой на силикагеле, элюируя с градиентом 0-50% ацетонитрил/вода, с получением продукта в виде твердого белого вещества (0,03 г, 25%); т.пл. 111-119°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,63-8,59 (м, 1H), 8,06 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 3,73 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,46 (ддд, J=12,6, 8,1, 4,7 Гц, 1H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04 (т, J=3,7 Гц, 2H), 0,71 (дд, J=7,7, 3,0 Гц, 2H); МС (ESI) (m/z) 291 ([M+H]).
Соединения 69, 516, 524, 546, 558-559, 582-588, 593 и 594 получают из подходящих кислот в соответствии с методикой, описанной в примере 42.
Пример 43: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил-)-2-метил-3-(метилтио)-N-(3-(метилтио)пропаноил)пропанамида (соединение 407)
Figure 00000076
К раствору N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(метилтио)пропанамида (0,216 г, 0,728 ммоль) в DCE (2,91 мл) в пробирке объемом 10 мл добавляют 2-метил-3-(метилтио)пропаноилхлорид (0,244 г, 1,601 ммоль). Пробирку закрывают, помещают в микроволновой реактор (Biotage Initiator) и в течение 3 часов при 100°С выдерживают в реакторе с внешним ИК-сенсорным контролем температуры с боковой стенки пробирки. Неочищенную смесь концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой на колонке C-18 (0-100% ацетонитрил/вода) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (67 мг, 22%): ИК (тонкая пленка) 2916 и 1714 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,96-8,92 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,64-8,59 (дд, J=4,9, 1,4 Гц, 1H), 8,07-7,99 (м, 2H), 7,50-7,40 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 3,39-3,28 (м, 1H), 3,10-2,99 (тд, J=7,2, 3,9 Гц, 2H), 2,96-2,86 (дд, J=13,2, 8,7 Гц, 1H), 2,86-2,79 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,58-2,48 (дд, J=13,1, 5,8 Гц, 1H), 2,14-2,12 (с, 3H), 2,09-2,06 (с, 3H), 1,30-1,26 (д, J=6,9 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 413 ([М+Н]+).
Соединения 383, 410, 433, 437, 451, 470, 530 и 531 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 43.
Пример 44: Получение N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-2,2-дидейтерио-N-этил-3-метилсульфанилпропанамида (соединение 393)
Figure 00000077
В пробирку объемом 7 мл загружают 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин (111 мг, 0,5 ммоль), 2,2-дидейтерио-3-метилсульфанилпропановую кислоту (58,0 мг, 0,475 ммоль) и затем DCM (объем: 2 мл). Раствор перемешивают при 0°С. Затем добавляют раствор DCC (0,500 мл, 0,500 ммоль 1,0М в DCM). Раствору дают возможность медленно нагреться до 25°С и перемешивают при 25°С в течение ночи. В ходе реакции образуется белый осадок. Неочищенную реакционную смесь фильтруют через хлопковый фильтр и очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением N-[3-хлор-1-(3-пиридил)пиразол-4-ил]-2,2-дидейтерио-N-этил-3-метилсульфанилпропанамида (97 мг, 0,297 ммоль, выход 59,4%) в виде бесцветного масла:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,6, 0,9 Гц, 1H), 8,06 (ддд, J=8,4, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,52-7,40 (м, 1H), 3,72 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 327 ([М+Н]+); ИК (тонкая пленка) 1652 см-1.
Соединения 394, 396 и 471-473 получают из соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 44.
Пример 45: Получение 1-этил-3-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)мочевины (соединение 145)
Figure 00000078
К раствору 3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,1 г, 0,574 ммоль) в DCM (5,74 мл) добавляют этилизоцианат (0,041 г, 0,574 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционная смесь превращается из прозрачного раствора в суспензию твердого белого вещества. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (0,135 г, 95%): т.пл. 197-200°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,48-8,37 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,41-7,25 (м, 1H), 5,79 (ушир.с, 1H), 3,33-3,23 (м, 2H), 2,29 (д, J=2,9 Гц, 3H), 1,16 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 246 ([M+H]+), 244 ([МН]+).
Соединения 169-171, 221-222, 255-257, 278-280, 297-302, 318-322, 334, 345, 348, 375-377, 385-387 и 411-413 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 45.
Пример 46: Получение 3-бутил-1-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1-этилмочевины (соединение 500)
Figure 00000079
К раствору дигидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,130 г, 0,502 ммоль) в DCE (1,25 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропане-2-амин (0,21 мл, 1,255 ммоль) с последующим добавлением 1-изоцианатобутана (0,109 г, 1,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета (0,131 г, 77%): ИК (тонкая пленка) 3326, 2959, 2931, 1648 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (с, 1H), 8,62 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 3,74-3,61 (м, 2H), 3,27-3,15 (м, 2H), 1,49-1,37 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 2H), 1,19-1,12 (м, 3H), 0,94-0,84 (м, 3H); МС (ESI) (m/z) 322 ([M+H]+).
Соединения 479-480, 501-504, 513, 518 и 519 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 46.
Пример 47: Получение 1-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазолидин-2-она (соединение 374)
Figure 00000080
К раствору 1-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(2-хлорэтил)мочевины (0,1 г, 0,333 ммоль) в ТГФ (6,66 мл) добавляют гидрид натрия (8,00 мг, 0,333 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и продукт экстрагируют этилацетатом (2×). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт в виде твердого вещества бежевого цвета является чистым продуктом и не требует дополнительной очистки (63 мг, 72%): т.пл. 167-170°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,40 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,14-4,07 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 2H); МС (ESI) (m/z) 264 ([М+Н]+).
Соединение 349 получают в соответствии с методикой, описанной в пример 47.
Пример 48: Получение S-трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(этил)карбамотиоата (соединение 514)
Figure 00000081
К раствору дигидрохлорида 3-хлор-N-этил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,13 г, 0,502 ммоль) в DCM (2,508 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,257 мл, 1,505 ммоль), затем S-трет-бутил-карбонохлоридотиоат (0,153 г, 1,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (132 мг, 78%): т.пл. 91-93°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,08-8,03 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 3,69 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,21-1,13 (м, 3H); МС (ESI) (m/z) 339 ([М+Н]+).
Соединения 333, 338, 339, 346, 368 и 373 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 48.
Пример 49: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метио)пропантиоамида (соединение 364)
Figure 00000082
В емкость для микроволнового реактора загружают N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-3-(метио)пропанамид (0,07 г, 0,22 ммоль) в дихлорэтане (1,87 мл) и реагент Лавессона (0,05 г, 0,12 ммоль). Емкость закрывают и нагревают в течение 15 минут при 130°С в микроволновом реакторе (Biotage Initiator) с ИК-сенсорным датчиком контроля температуры с боковой стенки емкости. Реакционную смесь концентрируют досуха и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-80% ацетонитрил/вода) с получением целевого продукта в виде масла желтого цвета (0,33 г, 44%): ИК (тонкая пленка) 1436 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,77-8,52 (м, 1H), 8,11-7,89 (м, 2H), 7,60-7,38 (м, 1H), 4,62 (ушир.с, 1H), 4,02 (ушир.с, 1H), 3,21-2,46 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,35-1,15 (м, 6H); МС (ESI) (m/z) 355 ([M+H]+).
Соединения 372, 438 и 548 получают в соответствии с методиками, описанными в примере 49.
Пример 50: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-4,4,4-трифтор-3-(метилсульфинил)бутанамида (соединение 570)
Figure 00000083
В емкость объемом 20 мл загружают N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-4,4,4-трифтор-3-(метилтио)бутанамид (82 мг, 0,209 ммоль) и гексафторизопропанол (1,5 мл). К смеси одной порцией добавляют пероксид водорода (0,054 мл, 0,626 ммоль, 35% раствор в воде) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 3 часа реакцию гасят с помощью насыщенного водного раствора сульфита натрия и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, концентрируют и очищают хроматографией (0-10% MeOH/DCM) с получением N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-4,4,4-трифтор-3-(метилсульфинил)бутанамида (76 мг, 0,186 ммоль, выход 89%) в виде белого полутвердого вещества:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,63 (тд, J=4,8, 2,4 Гц, 1H), 8,14-8,01 (м, 2H), 7,46 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=17,2, 8,4 Гц, 1H), 3,89-3,61 (м, 2H), 3,01 (дд, J=17,6, 8,2 Гц, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,48 (дд, J=17,7, 3,3 Гц, 1H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H) (показан только один изомер); МС (ESI) (m/z) 409 ([М+Н]+); ИК (тонкая пленка) 1652 см-1.
Соединение 571 получают из соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 50.
Пример 51: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-3-(метилсульфинил)пропанамида (соединение 362)
Figure 00000084
К N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-3-(метилтио)пропанамиду (0,08 г, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (0,82 мл) добавляют тетрагидрат пербората натрия (0,05 г, 0,25 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь осторожно выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор NaHCO3, что приводит к выделению газа. После прекращения выделения газа добавляют этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом дважды, органические слои объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта, в виде прозрачного масла (0,03 г, 40%): ИК (тонкая пленка) 1655 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (т, J=9,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,20-7,86 (м, 2H), 7,59-7,33 (м, 1H), 3,73 (ддт, J=20,5, 13,4, 6,8 Гц, 2H), 3,23-3,06 (м, 1H), 2,94-2,81 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 1,25-1,07 (м, 3H); МС (ESI) (m/z) 341 ([М+Н]+).
Соединения 101-102, 218, 328, 330 и 494 получают из соответствующих сульфидов в соответствии с методикой, описанной в примере 51.
Пример 52: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-3-(метилсульфонил)пропанамида (соединение 363)
Figure 00000085
К N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-3-(метилтио)пропанамиду (0,08 г, 0,25 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (0,85 мл) добавляют тетрагидрат пербората натрия (0,11 г, 0,52 ммоль) и смесь нагревают при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь осторожно выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор NaHCO3, что приводит к выделению газа. После прекращения выделения газа добавляют этилацетат и слои разделяют. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (от 0 до 10% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде прозрачного масла (0,04, 47%): ИК (тонкая пленка) 1661 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,95 (т, J=11,5 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1H), 8,17-7,96 (м, 2H), 7,59-7,39 (м, 1H), 3,73 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,44 (дд, J=22,5, 15,7 Гц, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,71 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,18 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 357 ([M+H]+).
Соединения 103, 104, 219, 329, 331 и 495 получают из соответствующих сульфидов в соответствии с методикой, описанной в примере 52.
Пример 53: Получение N-(3-метил-1-(3-фторпиридин-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-этил-2-метил-(3-оксидо-λ4-сульфанилиденцианамид)(метил)пропанамида (соединение 250)
Figure 00000086
К раствору N-этил-N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида (0,30 г, 0,89 ммоль) в дихлорметане (3,57 мл) при 0°С добавляют цианамид (0,07 г, 1,78 ммоль) и йодбензолдиацетат (0,31 г, 0,98 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха и сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% метанол/этилацетат) с получением целевого сульфиламина в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,28 г, 85%). К 70% раствору mCPBA (0,25 г, 1,13 ммоль) в этаноле (4,19 мл) при 0°С добавляют раствор карбоната калия (0,31 г, 2,26 ммоль) в воде (4,19 мл) и перемешивают в течение 20 минут и затем к смеси одной порцией добавляют раствор сульфиламина (0,28 г, 0,75 ммоль) в этаноле (4,19 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°С. Избыток mCPBA гасят 10% раствором тиосульфита натрия и реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-10% метанол/дихлорметан) с получением целевого продукта в виде прозрачного масла (0,16 г, 56%): ИК (тонкая пленка) 1649 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,80 (дд, J=43,8, 10,1 Гц, 1H), 8,51-8,36 (м, 1H), 8,11 (д, J=38,7 Гц, 1H), 7,96-7,77 (м, 1H), 4,32-3,92 (м, 2H), 3,49-3,11 (м, 6H), 2,32 (с, 3H), 1,27-1,05 (м, 6H); МС (ESI) (m/z) 393 ([М+Н]+).
Пример 54: Получение N-этил-4,4,4-трифтор-3-метокси-N-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)бутанамида (соединение 276)
Figure 00000087
К раствору N-этил-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-N-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)бутанамида (184 мг, 0,448 ммоль) в DMF (3 мл), который перемешивают при 0°С, добавляют гидрид натрия (26,9 мг, 0,673 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 0,5 часа. Затем добавляют йодметан (0,034 мл, 0,538 ммоль), ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают медленным добавлением воды и дополнительно разбавляют 20 мл воды, затем экстрагируют EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) дает N-этил-4,4,4-трифтор-3-метокси-N-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-3-(трифторметил)бутанамида (52 мг, 0,123 ммоль, 27,3% выход) в виде твердого белого вещества: т.пл. = 83-86°C;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,01 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,44 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,6 Гц, 1H), 4,00 (ушир.с, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,39 (ушир.с, 1H), 2,86 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 425 ([М+Н]+); ИК (тонкая пленка) 1664 см-1.
Соединение 327 получают из соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов в соответствии с методикой, описанной в примере 54.
Пример 55, стадия 1: Получение N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида
Figure 00000088
Раствор N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида (0,150 г, 0,483 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,413 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют гидрид натрия (0,039 г, 0,965 ммоль, 60% дисперсия) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Добавляют (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (0,231 г, 0,965 ммоль), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида (0,120 г, 0,243 ммоль, 50,4%) в виде масла оранжевого цвета: ИК (тонкая пленка) 1669 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,98 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,41 (ддд, J=8,4, 4,8, 0,5 Гц, 1H), 4,35-3,06 (м, 4H), 2,86-2,73 (м, 1H), 2,73-2,59 (м, 1H), 2,41 (дд, J=12,8, 5,7 Гц, 1H), 1,94 (с, 3H), 1,11 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,80 (с, 9H), 0,00 (с, 3H), -0,01 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 470 ([М+Н]+).
Пример 55, стадия 2: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида (соединение 535)
Figure 00000089
К раствору N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида (0,180 г, 0,384 ммоль) в тетрагидрофуране (1,54 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (0,201 г, 0,767 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор соли и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют и хроматографируют (0-100% вода/ацетонитрил) с получением N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида в виде белого масла (0,081 г, 0,217 ммоль, 56,5%): ИК (тонкая пленка) 3423, 1654 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,7, 1,2 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,4, 1,3 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,47-3,70 (м, 3H), 3,65-3,09 (м, 2H), 2,91-2,68 (м, 2H), 2,48 (дд, J=12,4, 5,0 Гц, 1H), 2,01 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,5 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 356 ([М+Н]+).
Пример 56: Получение 2-(N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамидо)этилацетата (соединение 547)
Figure 00000090
К раствору N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамида (0,045 г, 0,127 ммоль) в дихлорметане (1,27 мл) добавляют N,N-диметилпиридин-4-амин (0,023 г, 0,190 ммоль) и триэтиламин (0,019 г, 0,190 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,015 г, 0,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы концентрируют и хроматографируют (0-100% этилацетат/гексаны) с получением 2-(N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-3-(метилтио)пропанамидо)этилацетата в виде масла желтого цвета (0,015 г, 0,034 ммоль, 26,8%): ИК (тонкая пленка) 1739, 1669 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 4,50-3,40 (м, 4H), 2,84 (дд, J=12,7, 8,9 Гц, 1H), 2,78-2,63 (м, 1H), 2,46 (дд, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 2,01 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 398 ([M+H]+).
Пример 57: Получение 2,2-дидейтерио-3-метилсульфанилпропановой кислоты
Figure 00000091
В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают 3-(метилтио)пропановую кислоту (3 г, 24,96 ммоль) с последующим добавлением D2О (23 мл) и KOD (8,53 мл, 100 ммоль) (40% раствор в масс. D2О), полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. ЯМР показывает примерно 95%D в альфа-положении. Реакционную смесь охлаждают и гасят концентрированной НСl до рН <2. В водном слое при подкислении образуется белый осадок. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3×50 мл), объединенные органические слои сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме почти досуха. Добавляют 100 мл гексана и раствор снова концентрируют с получением 2,2-дидейтерио-3-метилсульфанилпропановой кислоты в виде бесцветного масла (2,539 г, 20,78 ммоль, 83%): ИК (тонкая пленка) 3430, 1704 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,76 (с, 2H), 2,14 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 178,28, 38,14-28,55(м), 28,55, 15,51; MC (ESI) (m/z) 122.
2-Дейтерио-2-метил-3-метилсульфанилпропановую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в примере 57, в виде бесцветного масла (3,62 г, 26,8 ммоль, 60,9%): ИК (тонкая пленка) 2975, 1701 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,39-10,41 (ушир.с, 1H), 2,88-2,79 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,61-2,53 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,16-2,09 (с, 3H), 1,32-1,25 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 181,74, 39,74-39,02 (м), 37,16, 16,50, 16,03; MC (ESI) (m/z) 135.
Пример 58: Получение 2-метил-3-(тридейтериометилсульфанил)пропановой кислоты
Figure 00000092
К круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют 3-меркапто-2-метилпропановую кислоту (5 г, 41,6 ммоль), а затем MeOH (15 мл), полученный раствор перемешивают при 25°С. Медленно добавляют гидроксид калия (5,14 г, 92 ммоль), реакция является экзотермической. Медленно добавляют йодметан-d3 (6,63 г, 45,8 ммоль) и затем полученную реакционную смесь нагревают при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают добавлением 2 н. HCl до получения кислой среды. Смесь экстрагируют EtOAc (4×50 мл), объединенные органические слои сушат над Na2SO4, концентрируют и очищают флэш-хроматографией, элюируют с градиентом 0-80% EtOAc/гексан, с получением 2-метил-3-(тридейтериометилсульфанил)пропановой кислоты (4,534 г, 33,0 ммоль, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3446, 1704 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,84 (дд, J=13,0, 7,1 Гц, 1H), 2,80-2,66 (м, 1H), 2,57 (дд, J=13,0, 6,6 Гц, 1H), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 137.
Пример 59: Получение 2-гидрокси-3-(метилтио)пропановой кислоты
Figure 00000093
К раствору 3-хлор-2-гидроксипропановой кислоты (2 г, 16,06 ммоль) в МеОН (120 мл) при 25°С добавляют метантиолат натрия (4,50 г, 64,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов, затем охлаждают до 25°С. Осадок удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток подкисляют до рН 2 с помощью 2 н. раствора HCl, экстрагируют EtOAc (3×30 мл), объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 2-гидрокси-3-(метилтио)пропановой кислоты в виде твердого белого вещества (1,898 г, 13,94 ммоль, выход 87%): т.пл. 55-59°С; ИК (тонкая пленка) 2927, 1698 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,33 (с, 3H), 4,48 (дд, J=6,3, 4,2 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=14,2, 6,3 Гц, 1H), 2,20 (с, 3H); MC (ESI) (m/z) 136.
Пример 60: Получение 2-метокси-3-(метилтио)пропановой кислоты
Figure 00000094
К перемешиваемому раствору гидрида натрия (0,176 г, 4,41 ммоль) в DMF (5 мл) при 25°C добавляют раствор 2-гидрокси-3-(метилтио)пропановой кислоты (0,25 г, 1,836 ммоль) в 1 мл DMF и перемешивание продолжают в течение 10 минут. При добавлении NaH наблюдается энергичное выделение пузырьков. Затем к смеси добавляют йодметан (0,126 мл, 2,020 ммоль) и раствор перемешивают при 25°С в течение ночи. Реакцию гасят добавлением 2 н. НСl, экстрагируют EtOAc (3×10 мл), объединенные органические слои промывают водой (2×20 мл) концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией, элюируют с градиентом 0-100% EtOAc/гексан, с получением 2-метокси-3-(метилтио)пропановой кислоты (126 мг, 0,839 ммоль, выход 45,7%) в виде бесцветного масла:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,10 (с, 1H), 4,03 (дд, J=6,9, 4,4 Гц, 1H), 3,51 (с, 3H), 2,98-2,93 (м, 1H), 2,86 (дд, J=14,1, 6,9 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H); MC (ESI) (m/z) 150.
Пример 61: Получение 2-(ацетилтиометил)-3,3,3-трифторпропановой кислоты
Figure 00000095
К круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют 2-(трифторметил)акриловую кислоту (6 г, 42,8 ммоль) и затем тиоуксусную кислоту (4,59 мл, 64,3 ммоль). Реакция является слабо экзотермической. После этого смесь перемешивают при 25°С в течение ночи. ЯМР показывает присутствие некоторого количества исходного материала (~30%). Добавляют еще один экв. тиоуксусной кислоты и смесь нагревают при 95°С в течение 1 часа, затем смеси дают остыть до комнатной температуры. Смесь очищают вакуумной перегонкой при 2,1-2,5 мм рт.ст., фракция, полученная при 80-85°С, является в большей части тиоуксусной кислотой, фракция, полученная при 100-110°С, представляет собой почти чистый продукт, загрязненный неполярной примесью (ТСХ). Продукт снова очищают флэш-хроматографией (0-20% MeOH/DCM) с получением 2-(ацетилтиометил)-3,3,3-трифторпропановой кислоты (7,78 г, 36,0 ммоль, выход 84%) в виде бесцветного масла, которое затвердевает под высоким вакуумом в твердое белое вещество: т.пл. 28-30°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (ушир.с, 1H), 3,44 (дт, J=7,5, 3,5 Гц, 2H), 3,20 (дд, J=14,9, 11,1 Гц, 1H), 2,38 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 194,79, 171,14, 123,44 (кв, J=281,6 Гц), 50,47 (кв, J=27,9 Гц), 30,44, 24,69 (кв, J=2,6 Гц); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -67,82.
Пример 62: Получение 3,3,3-трифтор-2-(метилтиометил)пропановой кислоты
Figure 00000096
К раствору 2-(ацетилтиометил)-3,3,3-трифторпропановой кислоты (649 мг, 3 ммоль) в МеОН (5 мл), перемешиваемому при 25°С, четырьмя порциями в течение 5 минут добавляют гранулы гидроксида калия (421 мг, 7,50 ммоль). Реакция является экзотермической. Затем одной порцией добавляют MeI, затем реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, гасят 2 н. раствором HCl до кислой реакции и водный слой экстрагируют хлороформом (4×20 мл). Объединенный органический слой сушат, концентрируют в вакууме, очищают с помощью флэш-хроматографии (0-20% MeOH/DCM) с получением 3,3,3-трифтор-2-(метилтиометил)пропановой кислоты (410 мг, 2,179 ммоль, выход 72,6%) в виде масла светло-желтого цвета:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,95 (с, 1H), 3,49-3,37 (м, 1H), 3,02 (дд, J=13,8, 10,8 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=13,8, 4,0 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 172,04 (кв, J=2,8 Гц), 123,55 (кв, J=281,2 Гц), 50,89 (кв, J=27,5 Гц), 29,62 (кв, J=2,3 Гц), 15,85; 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -67,98.
Пример 63: Получение 3-(метилтио)пентановой кислоты
Figure 00000097
К раствору (Е)-пент-2-еновой кислоты (2,002 г, 20 ммоль) в 30% растворе КОН (полученном из гидроксида калия (3,87 г, 69 ммоль) и воды (10 мл)) при интенсивном перемешивании добавляют S,S-диметилкарбонодитиоат (1,467 г, 12,00 ммоль). Реакционную смесь медленно, в течение 20-30 минут, нагревают до 90°С. Смесь выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов, затем охлаждают до 25°С и медленно гасят с помощью HCl. Затем смесь экстрагируют DCM (3×30 мл), объединенный органический слой сушат и концентрируют с получением 3-(метилтио)пентановой кислоты (2,7 г, 18,22 ммоль, выход 91%) в виде масла светло-оранжевого цвета: ИК (тонкая пленка) 2975, 1701 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,92 (кв.д, J=7,3, 5,6 Гц, 1H), 2,63 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,75-1,51 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 178,14, 43,95, 39,78, 27,04, 12,95, 11,29; МС (ESI) (m/z) 148.
4-Метил-3-(метилтио)пентановую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в примере 63, в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2960, 1704 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 2,88 (ддд, J=9,1, 5,4, 4,7 Гц, 1H), 2,68 (дд, J=16,0, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=16,0, 9,1 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,01-1,90 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H); МС (ESI) (m/z) 162.
Пример 64: Получение этил-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата
Figure 00000098
1М раствор алюмо-три-трет-бутоксигидрида лития в тетрагидрофуране (70,90 мл, 70,90 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору диэтилциклопропан-1,1′-дикарбоксилата (6 г, 32,20 ммоль) в тетрагидрофуране (129 мл) при 23°С. Полученный раствор нагревают до 65°С и перемешивают в течение 24 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 10% водным раствором бисульфата натрия (275 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха с получением целевого продукта в виде масла бледно-желтого цвета (4,60, 91%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,16 (кв, J=7 Гц, 2H), 3,62 (с, 2H), 2,60 (ушир.с, 1H), 1,22-1,30 (м, 5H), 0,87 (дд, J=7, 4 Гц, 2H).
Пример 65: Получение этил-1-((метилсульфонилокси)метил)циклопропанкарбоксилата
Figure 00000099
К перемешиваемому раствору этил-1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (4,80 г, 33,30 ммоль) в дихлорметане (83 мл) при 23°С последовательно добавляют триэтиламин (5,57 мл, 40,00 ммоль) и метансульфонилхлорид (2,85 мл, 36,60 ммоль). Полученный раствор светло-желтого цвета перемешивают при 23°С в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха с получением целевого продукта в виде масла коричневого цвета (6,92 г, 94%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,33 (с, 2H), 4,16 (кв, J=7 Гц, 2H), 3,08 (с, 3H), 1,43 (дд, J=7, 4 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7 Гц, 3H), 1,04 (дд, J=7, 4 Гц, 2H).
Пример 66: Получение этил-1-(метилтиометил)циклопропанкарбоксилата
Figure 00000100
К перемешиваемому раствору этил-1-((метилсульфонилокси)метил)циклопропанкарбоксилата (6,92 г, 31,10 ммоль) в N,N-диметилформамиде (62,30 мл) при 23°С добавляют метантиолат натрия (4,36 г, 62,30 ммоль). Полученную суспензию коричневого цвета перемешивают при 23°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (5,43 г, 100%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 4,14 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,83 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,31 (дд, J=7, 4 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7 Гц, 3H), 0,89 (дд, J=7, 4 Гц, 2H).
Пример 67: Получение 1-(метилтиометил)циклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000101
50% раствор гидроксида натрия (12,63 мл, 243 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору этил-1-(метилтиометил)циклопропанкарбоксилата (5,43 г, 31,20 ммоль) в абсолютном этаноле (62,30 мл) при 23°С. Полученный раствор перемешивают при 23°С в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют 0,5М раствором гидроксида натрия и промывают дихлорметаном. Водный слой подкисляют до рН~1 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют, концентрируют и концентрируют досуха с получением целевого продукта в виде масла светло-коричневого цвета (2,10 г, 46%):
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,82 (с, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,41 (дд, J=7, 4 Гц, 2H), 0,99 (дд, J=7, 4 Гц, 2H).
Пример 68: Получение 2,2-диметил-3-(метилтио)пропановой кислоты
Figure 00000102
2,2-Диметил-3-(метилтио)пропановая кислота может быть получена в соответствии с методикой, описанной в литературе (Musker, WK; et al. J. Org. Chem. 1996, 51, 1026-1029). К перемешиваемому раствору 3-хлор-2,2-диметилпропановой кислоты (1,0 г, 7,2 ммоль, 1,0 экв) в N,N-диметилформамиде (3,7 мл) при 0°C добавляют метантиолат натрия (1,0 г, 14 ммоль, 2,0 экв). Полученной суспензии коричневого цвета дают возможность нагреваться до 23°С и перемешивают в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и промывают диэтиловым эфиром (3×75 мл). Водный слой подкисляют до рН~1 концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3×75 мл). Объединенные органические слои сушат (сульфат натрия), проводят гравитационное фильтрование и концентрируют с получением бесцветного масла (1,2 г, выход сырого продукта 99%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,76 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,30 (с, 6H).
Пример 69: Получение 4,4,4-трифтор-3-(метилтио)бутановой кислоты
Figure 00000103
В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают (Е)-4,4,4-трифторбут-2-еновую кислоту (8 г, 57,1 ммоль) и метанол (24 мл), раствор перемешивают на водяной бане, затем тремя порциями добавляют метантиолат натрия (10,01 г, 143 ммоль). Наблюдается бурное выделение пузырьков, смесь перемешивают при 25°С в течение ночи, после чего ЯМР показывает отсутствие исходного вещества. К реакционной смеси добавляют 2 н. HCl до кислой реакции. Смесь экстрагируют хлороформом (5×50 мл), объединенный органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют в вакууме и дополнительно сушат в высоком вакууме до постоянной массы с получением 4,4,4-трифтор-3-(метилтио)бутановой кислоты (10,68 г, 56,8 ммоль, выход 99%) в виде бесцветного масла:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,88 (с, 1H), 3,53 (д.кв.д, J=10,5, 8,3, 4,0 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=16,9, 4,0 Гц, 1H), 2,65 (дд, J=16,9, 10,4 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 175,78 (с), 126,61 (кв, JC-F=278,8 Гц), 44,99 (кв, JC-F=30,3 Гц), 34,12 (д, JC-F=1,7 Гц), 15,95 (с); MC (ESI) (m/z) 162.
Пример 70: Получение 3-метил-3-метилсульфанилмасляной кислоты
Figure 00000104
3-Метил-3-метилсульфанилмасляную кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 10, 1215-21.
Пример 71: Получение 3-метилсульфанилмасляной кислоты
Figure 00000105
3-Метилсульфанилмасляную кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в Synthetic Comm., 1985, 15 (7), 623-32.
Пример 72: Получение тетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты
Figure 00000106
Тетрагидротиофен-3-карбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в Heterocycles, 2007, 74, 397-409.
Пример 73: Получение 2-метил-3-метилсульфанилмасляной кислоты
Figure 00000107
2-Метил-3-метилсульфанилмасляную кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 10, 1215-21.
Пример 74: Получение (1S,2S)-2-(метилтио)циклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000108
(1S,2S)-2-(метилтио)циклопропанкарбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в Synthetic Comm., 2003, 33 (5); 801-807.
Пример 75: Получение 2-(2-(метилтио)этокси)пропановой кислоты
Figure 00000109
2-(2-(Метилтио)этокси)пропановую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в WO 2007/064316 A1.
Пример 76: Получение 2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пропановой кислоты
Figure 00000110
2-((Тетрагидрофуран-3-ил)окси)пропановую кислоту получают в соответствии с методикой, описанной в WO 2007/064316 А1.
Пример 77: Получение трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил(проп-2-инил)карбамата (соединение 601)
Figure 00000111
К охлажденному льдом раствору трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-илкарбамата (1200 мг, 4,11 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (DMF, 4 мл) в атмосфере азота добавляют 60% масс. гидрид натрия (197 мг, 4,93 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют 3-бромпроп-1-ин (733 мг, 6,16 ммоль) и смесь перемешивают еще в течение 0,5 часа при 0-5°С. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение дополнительных 3 часов. Реакционную смесь коричневого цвета выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (NH4Cl, 20 мл) и разбавляют этилацетатом (EtOAc, 50 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют EtOAc (20 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением коричневого масла. Масло очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями гексанов и этилацетата, и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (1103 мг, 81%): т.пл. 81-82°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,83 (дт, J=9,5, 2,2 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 2,29 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H), 1,45 (с, 9H); МС (ESI) (m/z) 229,84 ([M]+).
Соединения 596 и 606 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 77, из соответствующего амина.
Пример 78: Получение гидрохлорида 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-N-(проп-2-инил)-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000112
К раствору трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил(проп-2-инил)карбамата (1,03 г, 3,11 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют 4М раствор соляной кислоты (HCl, 3,9 мл, 15,5 ммоль) в диэтиловом эфире (Et2O). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и полученное твердое вещество белого цвета фильтруют, промывают Et2O и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества (741 мг, 89%): т.пл. 167-168°C;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,92-8,85 (м, 1H), 8,42 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,12-8,02 (м, 1H), 3,85 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,27-3,19 (м, 1H), 2,22 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 230,4 ([М]+).
Гидрохлорид 3-хлор-N-(проп-2-инил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина получают в соответствии с методикой, описанной в примере 78, из соединения 606: т.пл. 180-182°С;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,22 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=5,3, 1,0 Гц, 1H), 8,64 (ддд, J=8,6, 2,6, 1,2 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,96 (дд, J=8,6, 5,3 Гц, 1H), 3,81 (д, J=2,4 Гц, 2H), 3,15 (т, J=2,4 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 234 ([M+2]+).
Гидрохлорид 3-метил-N-(проп-2-ин-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина получают в соответствии с методикой, описанной в примере 78, из соединения 596: т.пл. 161-163°С;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,46 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,83 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,29 (дд, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 3,27 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,21 (т, J=1,2 Гц, 1H), 1,52 (с, 3H); МС (ESI) (m/z) 213,1 ([М]+).
Пример 79: Получение N-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(метилтио)-N-(проп-2-инил)пропанамида (соединение 605)
Figure 00000113
К перемешиваемому раствору гидрохлорида 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-метил-N-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-пиразол-4-амина (100 мг, 0,38 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (DMAP; 115 мг, 0,94 ммоль) в CH2Cl2 (DCM, 2 мл) добавляют 2-метил-3-(метилтио)пропаноилхлорид (69 мг, 0,45 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь концентрируют в вакууме с получением масла коричневого цвета, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесями EtOAc и гексанов, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (80 мг, 61%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,86 (дт, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,79 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,25 (т, J=2,5 Гц, 1H), 2,06 (с, 3H); МС (ESI) м/Z 333,6 ([М+Н]+).
Соединения 598, 599, 600, 602, 603, 607, 608 и 610 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 79, из соответствующих аминов.
Пример 80: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4,4,4-трифтор-3-(метилтио)-N-(проп-2-ин-1-ил)бутанамида (соединение 613)
Figure 00000114
В емкость объемом 7 мл загружают 3-хлор-N-(проп-2-ин-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин (140 мг, 0,6 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амин (249 мг, 2,040 ммоль), гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (276 мг, 1,440 ммоль) с последующим добавлением 4,4,4-трифтор-3-(метилтио)бутановой кислоты (158 мг, 0,840 ммоль) и DCE (1,2 мл). Полученный раствор перемешивают при 25°С в течение 18 часов, сырую реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (237 мг, 0,588 ммоль, выход 98%); ИК (тонкая пленка) 1674 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,07 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 7,48 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,5 Гц, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,76 (д.кв.д, J=17,2, 8,6, 3,6 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=16,6, 3,6 Гц, 1H), 2,46 (дд, J=16,5, 9,9 Гц, 1H), 2,29 (д, J=2,5 Гц, 4H); МС (ESI) (m/z) 403 ([М+Н]+).
трет-Бутил-(2-((3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(проп-2-ин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)(метил)карбамат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 80: ИК (тонкая пленка) 1696 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (ушир.с, 1H), 8,63 (дд, J=4,9 Гц, 1H), 8,21-7,86 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,3, 4,8 Гц, 1H), 4,65-4,30 (м, 2H), 4,02-3,70 (ушир.с, 2H), 3,06-2,79 (м, 3H), 2,25 (ушир.с, 1H), 1,44(с, 9H); МС (ESI) (m/z) 404 ([М+Н]+).
Соединения 597, 604, 609, 614-616, 619, 624, 626 и 627 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 80. Соединение 625 получают из соединения 624 в соответствии с методикой, описанной в US 20120053146 A1.
Пример 81: Получение 3-хлор-N-(проп-2-инил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина
Figure 00000115
К раствору трет-бутил-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(проп-2-ин-1-ил)карбамата (2,2 г, 6,61 ммоль) в дихлорметане (DCM; 8,3 мл) добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (12,06 г, 106 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (NaHCO3). Органический слой экстрагируют DCM (2×20 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (1,5 г, 6,12 ммоль, 93%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,01-7,93 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,37 (ддд, J=8,3, 4,8, 0,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 2H), 3,38 (с, 1H), 2,44-2,09 (м, 1H); МС (ESI) (m/z) 233 ([М+Н]+).
Пример 82: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилтио)-N-(проп-2-ин-1-ил)пропанамида (соединение 611)
Figure 00000116
К раствору 2-(метилтио)пропановой кислоты (0,36 г, 3,00 ммоль) в DCM (3 мл) добавляют оксалилдихлорид (0,29 мл, 3,31 ммоль), затем одну каплю DMF. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, после чего весь растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в DCM (2 мл) и раствор добавляют при перемешивании к предварительно полученному раствору 3-хлор-N-(проп-2-ин-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (0,35 г, 1,50 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,57 мл, 3,31 ммоль) в DCM (5,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (432 мг, 1,23 ммоль, 85%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,66-8,60 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,49-7,42 (м, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,29-3,97 (м, 1H), 3,31 (д, J=6,5 Гц, 1H), 2,30-2,24 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,46 (д, J=6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 171,30, 148,66, 140,71, 140,18, 135,71, 127,87, 126,35, 124,11, 122,12, 78,53, 72,92, 53,39, 37,97, 16,42, 11,07; МС (ESI) (m/z) 335 ([М+Н]+).
Соединения 612 и 622 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 82.
Пример 83: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфинил)-N-(проп-2-ин-1-ил)пропанамида (соединение 617)
Figure 00000117
К раствору N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилтио)-N-(проп-2-ин-1-ил)пропанамида (0,1 г, 0,30 ммоль) в гексафторизопропаноле (2,0 мл) добавляют пероксид водорода (35% масс., 0,08 мл, 0,90 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре. Реакцию завершают спустя 1 час. Реакцию гасят насыщенным раствором сульфита натрия и органический слой экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (82 мг, 0,21 ммоль, 78%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 1H), 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,11-7,97 (м, 1H), 7,51-7,41 (м, 1H), 4,88 (ушир.с, 1H), 4,14 (ушир.с, 1H), 2,64 (с, 1,2H), 2,55 (с, 1,8H), 2,33-2,27 (м, 1H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (ушир.с, 1H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168,11, 148,95, 148,78, 140,45, 140,33, 140,20, 135,56, 126,54, 124,10, 121,68, 121,58, 121,48, 77,69, 73,49, 38,60; МС (ESI) (m/z) 351 ([М+Н]+).
Пример 84: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)-N-(проп-2-ин-1-ил)пропанамида (соединение 618)
Figure 00000118
К смеси N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилтио)-N-(проп-2-ин-1-ил)пропанамида (0,10 г, 0,30 ммоль) и уксусной кислоты (2,0 мл) добавляют тетрагидрат пербората натрия (0,11 г, 0,74 ммоль) и реактор нагревают до 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×). Органические слои объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (84 мг, 0,21 ммоль, 73%):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,39 (м, 1H), 4,89 (д, J=16,9 Гц, 1H), 4,20-4,08 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,34-2,29 (м, 1H), 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166,97, 166,90, 148,77, 140,43, 140,24, 135,58, 129,36, 126,64, 124,14, 121,34, 73,80, 60,91, 38,78, 36,29, 13,97; МС (ESI) (m/z) 367 ([М+Н]+).
Соединения 620 и 621 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 84.
Пример 85: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метиламино)-N-(проп-2-ин-1-ил)ацетамида
Figure 00000119
К раствору трет-бутил-(2-((3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)(проп-2-ин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)(метил)карбамата (0,47 г, 1,16 ммоль) в DCM (1,16 мл) добавляют 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1,16 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют толуол и после этого реакционную смесь концентрируют досуха. Полученное масло снова растворяют в DCM и добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют DCM. Органические слои объединяют, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (0-15% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (0,258 г, 0,849 ммоль, 73%): ИК (тонкая пленка) 1696 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,06 (ддд, J=8,3, 2,6, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,28 (т, J=2,5 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 304 ([М+Н]+).
Пример 86: Получение N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(N-метилметилсульфонамидо)-N-(проп-2-ин-1-ил)ацетамида (соединение 623)
Figure 00000120
К раствору N-(3-хлор-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метиламино)-N-(проп-2-ин-1-ил)ацетамида (0,100 г, 0,329 ммоль) в DCM (0,65 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,057 г, 0,494 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,658 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NaHCO3, а затем экстрагируют DCM. Органические слои объединяют и концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (50-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,091 г, 0,238 ммоль, 72%): ИК (тонкая пленка) 1678 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,97 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,4 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,4, 4,7 Гц, 1H), 3,77 (гепт, J=6,9 Гц, 2H), 3,05 (с, 2H), 3,01 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,31 (т, J=2,5 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 382 ([М+Н]+).
Пример 87: Получение 3-((3,3,3-трифторпропил)тио)пропановой кислоты
Figure 00000121
3-Меркаптопропановую кислоту (3,2 г, 30,1 ммоль) растворяют в МеОН (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре. К раствору добавляют порошкообразный гидроксид калия (3,72 г, 66,3 ммоль) с последующим добавлением 3-бром-1,1,1-трифторпропана (6,14 г, 34,7 ммоль). После этого раствор перемешивают при 65°С в течение 3 часов и затем гасят раствором HCl до кислого рН раствора. Смесь экстрагируют DCM (3×30 мл), объединенные органические фазы сушат, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением 3-((3,3,3-трифторпропил)тио)пропановой кислоты (5,5 г, 27,2 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного масла с небольшим количеством белой суспензии: ИК (тонкая пленка) 2936, 1708 см-1;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,86-2,78 (м, 2H), 2,78-2,58 (м, 4H), 2,52-2,25 (м, 2H); МС (ESI) (m/z) 202.
Пример 88: Получение N-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(проп-2-ин-1-ил)-3-((3,3,3-трифторпропил)тио)пропанамида (соединение 627)
Figure 00000122
В емкость объемом 4 мл загружают гидрохлорид 3-метил-N-(проп-2-ин-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (120 мг, 0,482 ммоль) и DMAP (59 мг, 0,482 ммоль) с сухим Et2O (1,6 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого добавляют еще одну порцию DMAP (200 мг, 1,639 ммоль). Раствор охлаждают до 0°C в атмосфере N2 и добавляют дициклогексилкарбодиимид (DDC, 239 мг, 1,158 ммоль). Раствору дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. В процессе реакции образуется белый осадок. Сырую реакционную смесь фильтруют и очищают хроматографией на силикагеле (0-90% EtOAc/гексан) с получением N-(3-метил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-N-(проп-2-ин-1-ил)-3-((3,3,3-трифторпропил)тио)пропанамида (113 мг, 0,269 ммоль, выход 55,7%) в виде вязкого масла желтого цвета: ИК (тонкая пленка) 3293, 1663 см-1;
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,04 (ддд, J=8,3, 2,7, 1,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 2,84 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,72-2,60 (м, 2H), 2,44 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,41-2,32 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,26 (т, J=2,4 Гц, 1H); МС (ESI) (m/z) 397 ([М+Н]+).
Пример A: Биологические испытания на тле персиковой зеленой (GREEN PEACH APHID - GPA) (Myzus persicae) (MYZUPE).
GPA является наиболее важным вредителем персиковых деревьев подотряда тлей, вызывающим снижение роста, увядание листьев и гибель различных тканей. Тля опасна еще и потому что, выступает в качестве переносчика вирусов растений, таких как картофельный вирус Y и вирус скручивания листьев картофеля, на представителей семейства пасленовых/картофеля Solanaceae, и различных мозаичных вирусов на многие другие продовольственные зерновые культуры. GPA атакует такие растения как брокколи, лопух (репейник), капуста, морковь, цветная капуста, дайкон, баклажан, зеленая фасоль, салат, макадамия, папайя, перцы, батат, томаты, горчица полевая, цукини и др. GPA также атакует множество декоративных культур, таких как гвоздика, хризантема, цветущая белокочанная капуста, молочай и розы. У GPA развилась резистентность ко многим пестицидам.
Некоторые соединения, раскрытые в данном документе, испытывались на GPA с использованием методик, описанных в приведенном далее примере. Полученные результаты представлены в таблице 3: «Таблица оценок активности в отношении GPA (MYZUPE) и личинки белокрылки сладкого картофеля (BEMITA)» (см. раздел «Таблицы»).
Рассаду капусты, выращенную в 3-дюймовых горшках, с 2-3 небольшими (3-5 см) настоящими листьями используют в качестве опытного субстрата. Рассаду инфицируют 20-50 GPA (взрослые бескрылые насекомые и нимфы) за день до химической обработки. В каждой обработке используют четыре горшка с рассадой. Испытываемые соединения (2 мг) растворяют в 2 мл растворителя ацетон/метанол (1:1) с получением исходных растворов с концентрацией 1000 м.д. испытываемого соединения. Исходные растворы разбавляют 5× с использованием 0,025% раствора Tween 20 в H2О для получения раствора с концентраций 200 м.д. испытываемого соединения. Для опрыскивания листьев капусты с двух сторон до стока используют ручной опрыскиватель аспираторного типа. Контрольные растения (контрольный растворитель) опрыскивают разбавителем, содержащим только 20% по объему растворителя ацетон:метанол (1:1). Обработанные растения выдерживают в инкубаторе в течение трех дней при приблизительно 25°C и относительной влажности (RH) окружающей среды до оценки действия. Оценку проводят подсчетом количества живых особей тли на растение под микроскопом. Процент контроля определяют с использованием поправочной формулы Аббота (W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp.265-267), представленной ниже.
Уточненный % контроля = 100*(X-Y)/X
где
X = количество живых особей тли на контрольных растениях; и
Y = количество живых особей тли на обработанных растениях.
Результаты представлены в таблице 4: «Результаты биологических испытаний в отношении GPA (MYZUPE) и личинки белокрылки сладкого картофеля (BEMITA)» (см. раздел «Таблицы»).
Пример B: Инсектицидный тест действия на личинки белокрылки сладкого картофеля (Bemisia tabaci) (BEMITA) при лиственном опрыскивании
Растения хлопчатника, выращенные в 3-дюймовых горшках, с 1 небольшим (3-5 см) настоящим листом, используют в качестве опытного субстрата. Растения помещают в камеру со взрослыми особями белокрылки. Взрослым особям дают возможность откладывать яйца в течение 2-3 дней. По истечении 2-3-дневного периода кладки яиц растения выносят из камеры с белокрылками. Взрослые особи сдувают с листьев с использованием ручного распылителя (23 фунта на кв. дюйм = 158579,48 Па). Растения, инфицированные яйцами насекомых (100-300 яиц на растение), помещают в инкубатор и выдерживают в течение 5-6 дней при 82°F (27,78°C) и относительной влажности 50% для выведения яиц и развития их до стадии личинки. Для каждой обработки используют четыре растения хлопчатника. Соединения (2 мг) растворяют в 1 мл ацетонового растворителя, получая таким образом исходные растворы с концентрацией 2000 м.д. Исходные растворы разбавляют 10×, используя 0,025% раствор Tween 20 в H2О, для получения испытываемого раствора с концентрацией 200 м.д. Для опрыскивания листьев хлопчатника с двух сторон до стока используют ручной опрыскиватель Devilbiss. Контрольные растения (контрольный растворитель) опрыскивают только разбавителем. Обработанные растения выдерживают в инкубаторе в течение 8-9 дней при приблизительно 82°F (27,78°C) и относительной влажности 50% до оценки действия. Оценку проводят подсчетом количества живых нимф на растение под микроскопом. Инсектицидную активность рассчитывают с использованием поправочной формулы Аббота, полученные результаты представлены в таблице 4: «Результаты биологических испытаний в отношении GPA (MYZUPE) и личинки белокрылки сладкого картофеля (BEMITA)» (см. колонку "BEMITA"):
Уточненный % контроля = 100*(X-Y)/X
где
X = количество живых нимф на контрольных растениях; и
Y = количество живых нимф на обработанных растениях.
ПЕСТИЦИДНО ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ПРОИЗВОДНЫЕ СОЛЕЙ, СОЛЬВАТЫ, СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛИМОРФЫ, ИЗОТОПЫ И РАДИОНУКЛИДЫ
Соединения формулы один могут быть составлены в форме пестицидно приемлемых кислотно-аддитивных солей. Например, но без ограничения, аминная функциональная группа может образовывать соли с соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, бензойной, лимонной, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, щавелевой, янтарной, винной, молочной, глюконовой, аскорбиновой, малеиновой, аспаргиновой, бензолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиметансульфоновой и гидроксиэтансульфоновой кислотами. Кроме того, например, но без ограничения, кислотная функциональная группа может образовывать соли, в том числе соли, полученные из щелочных или щелочноземельных металлов, и соли, полученные из аммиака и аминов. Примеры предпочтительных катионов включают натрий, калий и магний.
Соединения формулы один могут быть составлены в форме производных солей. Например, но без ограничения, производное соли может быть получено приведением свободного основания в контакт с достаточным количеством нужной кислоты для получения соли. Свободное основание может регенерироваться обработкой соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный раствор гидроксида натрия (NaOH), карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Например, во многих случаях пестициду, такому как 2,4-D, придают большую растворимость превращением его в диметиламинную соль.
Соединения формулы один могут быть составлены в стабильные комплексы с растворителем, так что комплекс остается неповрежденным после удаление незакомплексованного растворителя. Эти комплексы зачастую называют сольватами. Однако особенно желательны стабильные гидраты с водой в качестве растворителя.
Соединения формулы один могут быть получены в форме сложноэфирных производных. Такие сложноэфирные производные могут затем применяться таким же способом, что и соединения, описанные в данном документе.
Соединения формулы один могут быть получены в виде различных кристаллических полиморфов. Полиморфизм имеет большое значение в разработке агрохимикатов, поскольку различные кристаллические полиморфы или структуры одних и тех же молекул могут значительно различаться по физическим свойствам и биологическим характеристикам.
Соединения формулы один могут быть получены с различными изотопами. Особое значение имеют молекулы, содержащие 2Н (также известный как дейтерий) вместо 1Н.
Соединения формулы один могут быть получены с различными радионуклидами. Особый интерес представляют молекулы, содержащие 14С.
СТЕРЕОИЗОМЕРЫ
Соединения формулы один могут существовать в форме одного или нескольких стереоизомеров. Таким образом, некоторые соединения могут быть получены в виде рацемических смесей. Специалисту данной области техники будет понятно, что один стереоизомер может быть более активным, чем другие стереоизомеры. Отдельные стереоизомеры могут быть получены с помощью известных методик синтеза, стандартными методиками синтеза с использованием разделенных исходных веществ или с помощью стандартных методик разделения. Некоторые соединения, раскрытые в данном документе, могут существовать в виде двух или нескольких изомеров. Различные изомеры включают геометрические изомеры, диастереомеры и энантиомеры. Таким образом, соединения, раскрытые в данном документе, включают геометрические изомеры, рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и оптически активные смеси. Специалисту данной области техники будет понятно, что один изомер может быть более активным, чем другие. Структуры, раскрытые в данном описании, представлены графически только в одной геометрической форме для ясности, но предназначены для представления всех геометрических форм молекулы.
КОМБИНАЦИИ
Соединения формулы один также могут применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими соединениями, обладающими акарицидными, альгицидными, авицидными, бактерицидными, фунгицидными, гербицидными, инсектицидными, моллюскоцидными, нематоцидными, родентицидными или вируцидными свойствами. Кроме того, соединения формулы один также могут применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с соединениями, которые являются антифидантами, репеллентами от птиц, химическими стерилизаторами, антидотами гербицидов, аттрактантами насекомых, репеллентами от насекомых, репеллентами от млекопитающих, веществами, препятствующими скрещиванию (спариванию), активаторами растений, регуляторами роста растений или синергистами. Примерами таких соединений упомянутых выше групп, которые могут применяться с соединениями формулы один, являются бромид (3-этоксипропил)ртути, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлорпропен, 1-метилциклопропен, 1-нафтол, 2-(октилтио)этанол, 2,3,5-трийодбензойная кислота, 2,3,6-ТВА, 2,3,6-ТВА-диметиламмоний, 2,3,6-ТВА-литий, 2,3,6-ТВА-калий, 2,3,6-ТВА-натрий, 2,4,5-Т, 2,4,5-Т-2-бутоксипропил, 2,4,5-Т-2-этилгексил, 2,4,5-Т-3-бутоксипропил, 2,4,5-ТВ, 2,4,5-Т-бутометил, 2,4,5-Т-бутотил, 2,4,5-Т-бутил, 2,4,5-Т-изобутил, 2,4,5-Т-изоктил, 2,4,5-Т-изопропил, 2,4,5-Т-метил, 2,4,5-Т-пентил, 2,4,5-Т-натрий, 2,4,5-Т-триэтиламмоний, 2,4,5-Т-троламин, 2,4-D, 2,4-D-2-бутоксипропил, 2,4-D-2-этилгексил, 2,4-D-3-бутоксипропил, 2,4-D-аммоний, 2,4-DB, 2,4-DB-бутил, 2,4-DB-диметиламмоний, 2,4-DB-изоктил, 2,4-DB-калий, 2,4-DB-натрий, 2,4-DB-бутотил, 2,4-DB-бутил, 2,4-D-диэтиламмоний, 2,4-D-диметиламмоний, 2,4-D-диоламин, 2,4-D-додециламмоний, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-этил, 2,4-D-гептиламмоний, 2,4-D-изобутил, 2,4-D-изооктил, 2,4-D-изопропил, 2,4-D-изопропиламмоний, 2,4-D-литий, 2,4-D-мептил, 2,4-D-метил, 2,4-D-октил, 2,4-D-пентил, 2,4-D-калий, 2,4-D-пропил, 2,4-D-натрий, 2,4-D-тефурил, 2,4-D-тетрадециламмоний, 2,4-D-триэтиламмоний, 2,4-D-трис(2-гидроксипропил)аммоний, 2,4-D-троламин, 2iP, хлорид 2-метоксиэтилртути, 2-фенилфенол, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-аминопиридин, 4-CPA, 4-CPA-калий, 4-CPA-натрий, 4-CPB, 4-CPP, 4-гидроксифенэтиловый спирт, сульфат 8-гидроксихинолина, 8-фенилртутьоксихинолин, абамектин, абсцизовая кислота, ACC, ацефат, ацеквиноцил, ацетамиприд, ацетион, ацетохлор, ацетофос, ацетопрол, ацибензолар, ацибензолар-S-метил, ацифлуорфен, ацифлуорфен-метил, ацифлуорфен-натрий, аклонифен, акреп (acrep), акринатрин, акролеин, акрилонитрил, аципетакс, аципетакс-медь, аципетакс-цинк, алахлор, аланикарб, альбендазол, алдикарб, алдиморф, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллицин, аллидохлор, аллосамидин, аллоксидим, аллоксидим-натрий, аллиловый спирт, алликсикарб, алорак, альфа-циперметрин, альфа-эндосульфан, аметоцтрадин, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амикартиазол, амидитион, амидофлумет, амидосульфурон, аминокарб, аминоциклопирахлор, аминоциклопирахлор-метил, аминоциклопирахлор-калий, аминопиралид, аминопиралид-калий, аминопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, амипрофос-метил, амипрофос, амисульбром, амитон, амитон-оксалат, амитраз, амитрол, сульфамат аммония, альфа-нафталинацетат аммония, амобам, ампропилфос, анабазин, анцимидол, анилазин, анилофос, анисурон, антрахинон, анту, афолат, арамит, оксид мышьяка, асомат, аспирин, асулам, асулам-калий, асулам-натрий, атидатион, атратон, атразин, ауреофунгин, авиглицин, авиглицин-гидрохлорид, азаконазол, азадирахтин, азафенидин, азаметифос, азимсульфурон, азинфос-этил, азинфос-метил, азипротрин, азитирам, азобензол, азоциклотин, азотоат, азоксистробин, бахмедеш (bachmedesh), барбан, гексафторсиликат бария, полисульфид бария, бартрин, ВСРС, бефлубутамид, беналаксил, беналаксил-M, беназолин, беназолин-диметиламмоний, беназолин-этил, беназолин-калий, бенкарбазон, бенклотиаз, бендиокарб, бенфлуралин, бенфуракарб, бенфуресат, беноданил, беномил, беноксакор, беноксафос, бенквинокс, бенсульфурон, бенсульфурон-метил, бенсулид, бенсултап, бенталурон, бентазон, бентазон-натрий, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, бентиазол, бентранил, бензадокс, бензадокс-аммоний, хлорид бензалкония, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, бензаморф, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофлуор, бензогидроксаминовая кислота, бензоксимат, бензоилпроп, бензоилпроп-этил, бензтиазурон, бензилбензоат, бензиладенин, берберин, берберин-хлорид, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бетоксазин, бициклопирон, бифеназат, бифенокс, бифентрин, bifujunzhi, биланафос, биланафос-натрий, бинапакрил, bingqingxiao, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, биоресметрин, бифенил, бисазир, бисмертиазол, биспирибак, биспирибак-натрий, бистрифлурон, битертанол, битионол, биксафен, бластицидин-S, бура, бордосская смесь, борная кислота, боскалид, брассинолид, брассинолид-этил, бревикомин, бродифакоум, брофенвалерат, брофлутринат, бромацил, бромацил-литий, бромацил-натрий, бромадиолон, брометалин, брометрин, бромфенвинфос, бромацетамид, бромобонил, бромобутид, бромоциклен, бром-ДДТ, бромофеноксим, бромофос, бромофос-этил, бромопропилат, бромоталонил, бромоксинил, бромоксинил-бутират, бромоксинил-гептаноат, бромоксинил-октаноат, бромоксинил-калий, бромпиразон, бромуконазол, бронопол, букарполат, буфенкарб, буминафос, бупиримат, бупрофезин, бургундская смесь, бусульфан, бутакарб, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутатиофос, бутенахлор, бутетрин, бутидазол, бутиобат, бутиурон, бутокарбоксим, бутонат, бутопироноксил, бутоксикарбоксим, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутиламин, бутилат, какодиловая кислота, кадусафос, кафенстрол, арсенат кальция, хлорат кальция, цианамид кальция, полисульфид кальция, калвинфос, камбендихлор, камфехлор, камфора, каптафол, каптан, карбаморф, карбанолат, карбарил, карбасулам, карбендазим, карбендазим-бензолсульфонат, карбендазим-сульфит, карбетамид, карбофуран, сероуглерод, четыреххлористый углерод, карбофенотион, карбосульфан, карбоксазол, карбоксид, карбоксин, карфентразон, карфентразон-этил, карпропамид, картап, картап-гидрохлорид, карвакрол, карвон, CDEA, целлоцидин, СEPC, кералур (ceralure), чешунтская смесь, хинометионат, хитозан, хлобентиазон, хлометоксифен, хлоралоз, хлорамбен, хлорамбен-аммоний, хлорабен-диоламин, хлорамбен-метил, хлорамбен-метиламмоний, хлорамбен-натрий, хлорамин-фосфор, хлорамфеникол, хлораниформетан, хлоранил, хлоранокрил, хлорантранилипрол, хлоразифоп, хлоразифоп-пропаргил, хлоразин, хлорбенсид, хлорбензурон, хлорбициклен, хлорбромурон, хлорбуфам, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформ-гидрохлорид, хлорэмпентрин, хлорэтоксифос, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенак-аммоний, хлорфенак-натрий, хлорфенапир, хлорфеназол, хлорфенетол, хлорфенпроп, хлорфенсон, хлорфенсульфид, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлорфлуразол, хлорфлурен, хлорфлурен-метил, хлорфлуренол, хлорфлуренол-метил, хлоридазон, хлоримурон, хлоримурон-этил, хлормефос, хлормекват, хлормекват-хлорид, хлорнидин, хлорнитрофен, хлорбензилат, хлординитронафталины, хлороформ, хлоромебуформ, хлорметиурон, хлоронеб, хлорофацинон, хлорофацинон-натрий, хлорпикрин, хлоропон, хлоропропилат, хлороталонил, хлоротолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорфоний, хлорфоний-хлорид, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпрокарб, хлорпрофам, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлорквинокс, хлорсульфурон, хлортал, хлортал-диметил, хлортал-монометил, хлортиамид, хлортиофос, хлозолинат, холин-хлорид, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, циобутид, цисанилид, цисметрин, клетодим, климбазол, клиодинат, клодинафоп, клодинафоп-пропаргил, клоэтокарб, клофенцет, клофенцет-калий, клофентезин, клофибриновая кислота, клофоп, клофоп-изобутил, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клопиралид-метил, клопиралид-оламин, клопиралид-калий, клопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, клоквинтоцет, клоквинтоцет-мексил, клорансулам, клорансулам-метил, клозантел, клотианидин, клотримазол, клоксифонак, клоксифонак-натрий, CMA, кодлелур, колофонат, ацетат меди, ацетоарсенит меди, арсенат меди, карбонат меди основный, гидроксид меди, нафтенат меди, олеат меди, оксихлорид меди, силикат меди, сульфат меди, хромат меди-цинка, кумахлор, кумафурил, кумафос, куматетралил, кумитоат, кумоксистробин, CPMC, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кримидин, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, ку-лур (cue-lure), куфранеб, кумилурон, купробам, оксид меди, куркуменол, цианамид, цианатрин, цианазин, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циазофамид, цибутрин, циклафурамид, цикланилид, циклетрин, циклоат, циклогексимид, циклопрат, циклопротрин, циклосульфамурон, циклоксидим, циклурон, циенопирафен, цифлуфенамид, цифлуметофен, цифлутрин, цигалофоп, цигалофоп-бутил, цигалотрин, цигексатин, цимиазол, цимиазол-гидрохлорид, цимоксанил, циометринил, ципендазол, циперметрин, циперкват, циперкват-хлорид, цифенотрин, ципразин, ципразол, ципроконазол, ципродинил, ципрофурам, ципромид, ципросульфамид, циромазин, цитиоат, даимурон, далапон, далапон-кальций, далапон-магний, далапон-натрий, даминозид, даютонг (dayoutong), дазомет, дазомет-натрий, DBCP, d-камфора, DCIP, DCPTA, ДДТ, дебакарб, декафентин, декарбофуран, дегидроацетовая кислота, делахлор, дельтаметрин, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-O, деметон-O-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, десмедифам, десметрин, d-fanshiluquebingjuzhi, диафентиурон, диалифос, ди-аллат, диамидафос, диатомовая земля, диазинон, дибутилфталат, дибутилсукцинат, дикамба, дикамба-дигликольамин, дикамба-диметиламмоний, дикамба-диоламин, дикамба-изопропиламмоний, дикамба-метил, дикамба-оламин, дикамба-калий, дикамба-натрий, дикамба-троламин, дикаптон, дихлобенил, дихлофентион, дихлофлуанид, дихлон, дихлоральмочевина, дихлорбензурон, дихлорфлуренол, дихлорфлуренол-метил, дихлормат, дихлормид, дихлорофен, дихлорпроп, дихлорпроп-2-этилгексил, дихлорпроп-бутотил, дихлорпроп-диметиламмоний, дихлорпроп-этиламмоний, дихлорпроп-изоктил, дихлорпроп-метил, дихлорпроп-P, дихлорпроп-P-2-этилгексил, дихлорпроп-P-диметиламмоний, дихлорпроп-калий, дихлорпроп-натрий, дихлорвос, дихлозолин, диклобутразол, диклоцимет, диклофоп, диклофоп-метил, дикломезин, дикломезин-натрий, диклоран, диклосулам, дикофол, дикумарол, дикрезил, дикротофос, дицикланил, дициклонон, диэльдрин, диенохлор, диэтамкват, диэтамкват-дихлорид, диэтатил, диэтатил-этил, диетофенкарб, диэтолат, диэтилпирокарбонат, диэтилтолуамид, дифенакум, дифеноконазол, дифенопентен, дифенопентен-этил, дифеноксурон, дифензокват, дифензокват-метилсульфат, дифетиалон, дифловидазин, дифлубензурон, дифлуфеникан, дифлуфензопир, дифлуфензопир-натрий, дифлуметорим, дикегулак, дикегулак-натрий, дилор, диматиф, димефлутрин, димефокс, димефурон, димепиперат, диметахлон, диметан, диметакарб, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-P, диметипин, диметиримол, диметоат, диметоморф, диметрин, диметилкарбат, диметилфталат, диметилвинфос, диметилан, димексано, димидазон, димоксистробин, динекс, динекс-диклексин, dingjunezuo, диниконазол, диниконазол-M, динитрамин, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динофенат, динопентон, динопроп, диносам, диносеб, диносеб-ацетат, диносеб-аммоний, диносеб-диоламин, диносеб-натрий, диносеб-троламин, диносульфон, динотефуран, динотерб, динотерб-ацетат, динотербон, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дифацинон, дифацинон-натрий, дифенамид, дифенилсульфон, дифениламин, дипропалин, дипропетрин, дипиритион, дикват, дикват-дибромид, диспарлур, дисул, дисульфирам, дисульфотон, дисул-натрий, диталимфос, дитианон, дитикрофос, простой дитиоэфир, дитиопир, диурон, d-лимонен, DMPA, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, додеморф, додеморф-ацетат, додеморф-бензоат, додицин, додицин-гидрохлорид, додицин-натрий, додин, дофенапин, доминикалур, дорамектин, дразоксолон, DSMA, дуфулин, EBEP, EBP, экдистерон, эдифенфос, эглиназин, эглиназин-этил, эмамектин, эмамектин-бензоат, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотал, эндотал-диаммоний, эндотал-дикалий, эндотал-динатрий, эндотион, эндрин, энестробурин, EPN, эпохолеон, эпофенонан, эпоксиконазол, эприномектин, эпроназ, ЕРТС, эрбон, эргокальциферол, erlujixiancaoan, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, эспрокарб, этацелазил, этаконазол, этафос, этем, этабоксам, этахлор, эталфлуралин, этаметсульфурон, этаметсульфурон-метил, этапрохлор, этефон, этидимурон, этиофенкарб, этиолат, этион, этиозин, этипрол, этиримол, этоат-метил, этофумесат, этогексадиол, этопрофос, этоксфиен, этоксифен-этил, этоксиквин, этоксисульфурон, этихлозат, этилформиат, этил-α-нафталинацетат, этил-DDD, этилен, этилен-дибромид, этилен-дихлорид, оксид этилена, этилицин, 2,3-дигидроксипропилмеркаптид этилртути, ацетат этилртути, бромид этилртути, хлорид этилртути, фосфат этилртути, этинофен, этнипромид, этобензанид, этофенпрокс, этоксазол, этридиазол, этримфос, эвгенол, EXD, фамоксадон, фамфур, фенамидон, фенаминосульф, фенамифос, фенапанил, фенаримол, фенасулам, феназафлор, феназаквин, фенбуконазол, фенбутатин-оксид, фенхлоразол, фенхлоразол-этил, фенхлорфос, фенклорим, фенетакарб, фенфлутрин, фенфурам, фенгексамид, фенитропан, фенитротион, fenjuntong, фенобукарб, фенопроп, фенопроп-3-бутоксипропил, фенопроп-бутометил, фенопроп-бутотил, фенопроп-бутил, фенопроп-изоктил, фенопроп-метил, фенопроп-калий, фенотиокарб, феноксакрим, феноксанил, феноксапроп, феноксапроп-этил, феноксапроп-P, феноксапроп-Р-этил, феноксасульфон, феноксикарб, фенпиклонил, фепиритрин, фенпропатрин, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фенпироксимат, фенридазон, фенридазон-калий, фенридазон-пропил, фенсон, фенсульфотион, фентеракол, фентиапроп, фентиапроп-этил, фентион, фентион-этил, фентин, фентин-ацетат, фентин-хлорид, фентин-гидроксид, фентразамид, фентрифанил, фенурон, фенурон-TCA, фенвалерат, фербам, феримзон, сульфат железа (II), фипронил, флампроп, флампроп-изопропил, флампроп-M, флампроп-метил, флампроп-M-изопропил, флампром-М-метил, флазасульфурон, флокумафен, флометоквин, флоникамид, флорасулам, флуакрипирим, флуазифоп, флуазифоп-бутил, флуазифоп-метил, флуазифоп-P, флуазифоп-P-бутил, флуазинам, флуазолат, флуазурон, флубендиамид, флубензимин, флукарбазон, флукарбазон-натрий, флуцетосульфурон, флухлоралин, флукофурон, фуциклоксурон, флуцитринат, флудиоксонил, флуэнетил, флуэнсульфон, флуфенацет, флуфенерим, флуфеникан, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфенпир, флуфенпир-этил, флуфипрол, флуметрин, флуметовер, флуметралин, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиклорак-пентил, флумиоксазин, флумипропин, флуморф, флуометурон, флуопиколид, флуопирам, флуорбензид, флуоридамид, флуороацетамид, флуородифен, флуорогликофен, флуорогликофен-этил, флуороимид, флуоромидин, флуоронитрофен, флуотиурон, флуотримазол, флуоксастробин, флупоксам, флупропацил, флупропадин, флупропанат, флупропанат-натрий, флупирадифурон, флупирсульфурон, флупирсульфурон-метил, флупирсульфурон-метил-натрий, флуквинконазол, флуразол, флуренол, флуренол-бутил, флуренол-метил, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуроксипир-бутометил, флуроксипир-мептил, флурпримидол, флурсуламид, флуртамон, флусилазол, флусульфамид, флутиацет, флутиацет-метил, флутианил, флутоланил, флутриафол, флувалинат, флуксапироксад, флуксофеним, фолпет, фомезафен, фомезафен-натрий, фонофос, форамсульфурон, форхлорфенурон, формальдегид, форметанат, форметанат-гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранат-гидрохлорид, фосамин, фосамин-аммоний, фосетил, фосетил-алюминий, фосметилан, фоспират, фостиазат, фостиетан, фронталин, фуберидазол, fucaojing, фукаоми, фунаигекаолинг (funaihecaoling), фуфентиомочевина, фуралан, фуралаксил, фураметрин, фураметпир, фуратиокарб, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фуретрин, фурфураль, фурилазол, фурмециклокс, фурофанат, фурилоксифен, гамма-цигалотрин, гамма-HCН, генит, гибберелловая кислота, гиббереллины, глифтор, глуфосинат, глуфосинат-аммоний, глуфосинат-P, глуфосинат-P-аммоний, глуфосинат-P-натрий, глиодин, глиоксим, глифосат, глифосат-диаммоний, глифосат-диметиламмоний, глифосат-изопропиламмоний, глифосат-моноаммоний, глифосат-калий, глифосат-сесквинатрий, глифосат-тримезиум, глифосин, госсиплур, грандлур, гризеофульвин, гуазатин, гуазатин-ацетаты, галакринат, галфенпрокс, галофенозид, галосафен, галосульфурон, галосульфурон-метил, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-этотил, галоксифоп-метил, галоксифоп-P, галоксифоп-P-этотил, галоксифоп-P-метил, галоксифоп-натрий, НСН, гемел, гемпа, HEOD, гептахлор, гептенофос, гептопаргил, гетерофос, гексахлорацетон, гексахлорбензол, гексахлорбутадиен, гексахлорофен, гексаконазол, гексафлумурон, гексафлурат, гексалур, гексамид, гексазинон, гексилтиофос, гекситиазокс, HHDN, голосульф, huancaiwo, huangcaoling, huanjunzuo, гидраметилнон, гидраргафен, гашеная известь, синильная кислота, гидропрен, гимексазол, гиквинкарб, IAA, IBA, икаридин, имазалил, имазалил-нитрат, имазалил-сульфат, имазаметабенз, имазаметабенз-метил, имазамокс, имазамокс-аммоний, имазапик, имазапик-аммоний, имазапир, имазапир-изопропиламмоний, имазаквин, имазаквин-аммоний, имазаквин-метил, имазаквин-натрий, имазетапир, имазетапир-аммоний, имазосульфурон, имибенконазол, имициафос, имидаклоприд, имидаклотиз, иминоктадин, иминоктадин-триацетат, иминоктадин-триалбезилат, имипротрин, инабенфид, инданофан, индазифлам, индоксакарб, инезин, йодобонил, йодокарб, йодметан, йодосульфурон, йодосульфурон-метил, йодосульфурон-метил-натрий, иофенсульфурон, иофенсульфурон-натрий, иоксинил, иоксинил-октаноат, иоксинил-литий, иоксинил-натрий, ипазин, ипконазол, ипфенкарбазон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, ипримидам, ипсдиенол, ипсенол, IPSP, изамидофос, исазофос, изобензан, изокарбамид, изокарбофос, изоцил, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, исолан, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопрокарб, изопропалин, изопротиолан, изопротурон, изопиразам, изопиримол, изотиоат, изотианил, изоурон, изоваледион, изоксабен, изоксахлортол, изоксадифен, изоксадифен-этил, изоксафлутол, изоксапирифоп, изоксатион, ивермектин, изопамфос, японилур, япотринс, жасмолин I, жасмолин II, жасмоновая кислота, jiahuangchongzong, jiajizengxiaolin, jiaxiangjunzhi, jiecaowan, jiecaoxi, жодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильного гормон II, ювенильный гормон III, кадетрин, карбутилат, каретазан, каретазан-калий, касугамицин, касугамицин-гидрохлорид, кежунлин (kejunlin), кевелан, кетоспирадокс, кетоспирадок-калий, кинетин, кинопрен, крезоксим-метил, куикаокси (kuicaoxi), лактофен, лямбда-цигалотрин, латилур, арсенат свинца, ленацил, лепимектин, лептофос, линдан, линеатин, линурон, лиримфос, литлур, лооплур (looplure), луфенурон, lvdingjunzhi, lvxiancaolin, литидатион, MAA, малатион, малеиновый гидразид, малонобен, мальтодекстрин, МАМА, манкоппер, манкоцеб, мандипропамид, манеб, матрин, мазидокс, MCPA, MCPA-2-этилгексил, MCPA-бутотил, MCPA-бутил, MCPA-диметиламмоний, MCPA-диоламин, МСРА-этил, MCPA-изобутил, MCPA-изоктил, MCPA-изопропил, MCPA-метил, MCPA-оламин, MCPA-калий, MCPA-натрий, MCPA-тиоэтил, MCPA-троламин, MCPB, MCPB-этил, MCPB-метил, MCPB-натрий, мебенил, мекарбам, мекарбинзид, мекарфон, мекопроп, мекопроп-2-этилгексил, мекопроп-диметиламмоний, мекопроп-диоламин, мекопроп-этадил, мекопроп-изоктил, мекопроп-метил, мекопроп-P, мекопроп-P-2-этилгексил, мекопроп-P-диметиламмоний, мекопроп-P-изобутил, мекопроп-калий, мекопроп-P-калий, мекопроп-натрий, мекопроп-троламин, медимеформ, мединотерб, мединотерб-ацетат, медлур, мефенацет, мефенпир, мефенпир-диэтил, мефлуидид, мефлуидид-диоламин, мефлуидид-калий, мегатомовая кислота, меназон, мепанипирим, меперфлутрин, мефенат, мефосфолан, мепикват, мепикват-хлорид, мепикват-пентаборат, мепронил, мептилдинокап, хлорид ртути (II), оксид ртути (II), хлорид ртути (I), мерфос, мезопразин, мезосульфурон, мезосульфурон-метил, мезотрион, месульфен, месульфенфос, метафлумизон, металаксил, металаксил-M, метальдегид, метам, метам-аммоний, метамифоп, метамитрон, метам-калий, метам-натрий, метазахлор, метазосульфурон, метазоксолон, метконазол, метепа, метфлуразон, метабензтиазурон, метакрифос, металпропалин, метамидофос, метасульфокарб, метазол, метфуроксам, метидатион, метиобенкарб, метиокарб, метиопирисульфурон, метиотепа, метиозолин, метиурон, метокротофос, метометон, метомил, метопрен, метопротрин, метоквин-бутил, метотрин, метоксихлор, метоксифенозид, метоксифенон, метил-афолат, метилбромид, метилэвгенол, метилйодид, метилизотиоцианат, метилацетофос, метилхлороформ, метилдимрон, метиленхлорид, бензоат метилртути, дициандиамид метилртути, пентахлорфеноксид метилртути, метилнеодеканамид, метирам, метобензурон, метобромурон, метофлутрин, метолахлор, метолкарб, метоминостробин, метосулам, метоксадиазон, метоксурон, метрафенон, метрибузин, метсульфовакс, метсульфурон, метсульфурон-метил, мевинфос, мексакарбат, миешуан (mieshuan), милбемектин, милбемицин-оксим, милнеб, мипафокс, мирекс, MNAF, могучун (moguchun), молинат, молосултап, моналид, монисоурон, монохлоруксусная кислота, монокротофос, монолинурон, моносульфурон, моносульфурон-эфир, монурон, монурон-TCA, морфамкват, морфамкват-дихлорид, мороксидин, мороксидин-гидрохлорид, морфотион, морзид, моксидектин, MSMA, мускалур, миклобутанил, миклозолин, N-(этилртуть)-п-толуолсульфонанилид, набам, нафталофос, налед, нафталин, нафталинацетамид, нафталевый ангидрид, нафтоксиуксусная кислота, напроанилид, напропамид, напталам, напталам-натрий, натамицин, небурон, никлозамид, никлозамид-оламин, никосульфурон, никотин, нифлуридид, нипираклофен, нитенпирам, нитиазин, нитралин, нитрапирин, нитрилакарб, нитрофен, нитрофлуорфен, нитростирол, нитротал-изопропил, норбормид, норфлуразон, норникотин, норурон, новалурон, новифлумурон, нуаримол, OСН, простой октахлородипропиловый эфир, октилинон, офурас, ометоат, орбенкарб, орфралур, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, орикталур, орисастробин, оризалин, остол, острамон, оксабетринил, оксадиаргил, оксадиазон, оксадиксил, оксамат, оксамил, оксапиразон, оксапиразон-димоламин, оксапиразон-натрий, оксасульфурон, оксазикломефон, оксин-медь, оксолиновая кислота, окспоконазол, окспоконазол-фумарат, оксикарбоксин, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, оксифлуорфен, оксиматрин, окситетрациклин, окситетрациклин-гидрохлорид, паклобутразол, пайхонгдинг (paichongding), пара-дихлорбензол, парафлурон, паракват, паракват-дихлорид, паракват-диметилсульфат, паратион, паратион-метил, паринол, пебулат, пефуразоат, пеларгоновая кислота, пенконазол, пенцикурон, пендиметалин, пенфлуфен, пенфлурон, пенокссулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентиопирад, пентметрин, пентоксазон, перфлуидон, перметрин, петоксамид, фенамакрил, феназин-оксид, фенисофам, фенкаптон, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, фенотрин, фенпроксид, фентоат, фенилртуть-мочевина, фенилртуть-ацетат, фенилртуть-хлорид, фенилртутное производное пирокатехина, фенилртуть-нитрат, фенилртуть-салицилат, форат, фосацетим, фозалон, фосдифен, фосфолан, фосфолан-метил, фосглицин, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фосфокарб, фосфор, фостин, фоксим, фоксим-метил, фталид, пиклорам, пиклорам-2-этилгексил, пиклорам-изоктил, пиклорам-метил, пиклорам-оламин, пиклорам-калий, пиклорам-триэтиламмоний, пиклорам-трис(2-гидроксипропил)аммоний, пиколинафен, пикоксистробин, пиндон, пиндон-натрий, пиноксаден, пипералин, пиперонил-бутоксид, пиперонил-циклонен, пиперофос, пипроктанил, пипроктанил-бромид, пипротал, пириметафос, пиримикарб, пиримиоксифос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, плифенат, поликарбамат, полиоксины, полиоксорим, полиоксорим-цинк, политиалан, арсенит калия, азид калия, цианат калия, гиббереллат калия, нафтенат калия, полисульфид калия, тиоцианат калия, альфа-нафталинацетат калия, пп′-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, претилахлор, примидофос, примисульфурон, примисульфурон-метил, пробеназол, прохлораз, прохлораз-марганец, проклонол, проциазин, процимидон, продиамин, профенофос, профлуазол, профлуралин, профлутрин, профоксидим, проглиназин, проглиназин-этил, прогексадион, прогексадион-кальций, прогидрожасмон, промацил, промекарб, прометон, прометрин, промурит, пропахлор, пропамидин, пропамидин-дигидрохлорид, пропамокарб, пропамокарб-гидрохлорид, пропанил, пропафос, пропаквизафоп, пропаргит, пропартрин, пропазин, пропетамфос, профам, пропиконазол, пропинеб, прописохлор, пропоксур, пропоксикарбазон, пропоксикарбазон-натрий, пропил-исом, пропирисульфурон, пропизамид, проквиназид, просулер, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, протидатион, протиокарб, протиокарб-гидрохлорид, протиоконазол, протиофос, протоат, протрифенбут, проксан, проксан-натрий, принахлор, пиданон, пиметрозин, пиракарболид, пираклофос, пираклонил, пираклостробин, пирафлуфен, пирафлуфен-этил, пирафлупрол, пирамат, пираметостробин, пираоксистробин, пирасульфотол, пиразолинат, пиразофос, пиразосульфурон, пиразосульфурон-этил, пиразотион, пиразоксифен, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пирибамбенз-изопропил, пирибамбенз-пропил, пирибенкарб, пирибензоксим, пирибутикарб, пирихлор, пиридабен, пирадафол, пиридалил, пиридафентион, пиридат, пиридинитрил, пирифенокс, пирифлуквиназон, пирифталид, пириметанил, пиримидифен, пириминобак, пириминобак-метил, пиримисульфан, пиримитат, пиринурон, пириофенон, пирипрол, пирипропанол, пирипроксифен, пиритиобак, пиритиобак-натрий, пиролан, пироквилон, пироксасульфон, пирокссулам, пироксихлор, пироксифур, кассия, квинацетол, квинацетол-сульфат, квиналфос, квиналфос-метил, квиназамид, квинклорак, квинконазол, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квинотион, квиноксифен, квинтиофос, квинтозен, хизалофоп, хизалофоп-этил, хизалофоп-P, хизалофоп-Р-этил, хизалофоп-P-тефурил, кувензхи (quwenzhi), куюингдинг (quyingding), рабензазол, рафоксанид, ребемид, ресметрин, родетанил, родояпонин-III, рибавирин, римсульфурон, ротенон, рианиа, сафлуфенацил, саижунмао (saijunmao), саисентонг (saisentong), салициланилид, сангвинарин, сантонин, шарадан (schradan), сциллиросид, себутилазин, секбуметон, седаксан, селамектин, семиамитраз, семиамитраз-хлорид, сесамекс, сезамолин, сетоксидим, shuangjiaancaolin, сидурон, сиглур, силафлуорфен, силатран, силикагель, силтиофам, симазин, симеконазол, симетон, симетрин, синтофен, SMA, S-метолахлор, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, фторид натрия, фторацетат натрия, гексафторсиликат натрия, нафтенат натрия, ортофенилфеноксид натрия, пентахлорфеноксид натрия, полисульфид натрия, тиоцианат натрия, α-нафталинацетат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, спироксамин, стрептомицин, стрептомицин-сесквисульфат, стрихнин, сулкатол, сулькофурон, сулькофурон-натрий, сулькотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфирам, сульфлурамид, сульфометурон, сульфометурон-метил, сульфосульфурон, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфоксид, сульфоксим, сера, серная кислота, фторид серы, сульгликапин, сульпрофос, сультропен, свеп, тау-флувалинат, таврон, тазимкарб, TCA, TCA-аммоний, ТСА-кальций, TCA-этадил, ТСА-магний, TCA-натрий, TDE, тебуконазол, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебуфлоквин, тебупиримфос, тебутам, тебутиурон, теклофталам, текназен, текорам, тефлубензурон, тефлутрин, тефурилтрион, темботрион, темефос, тепа, ТЕРР, тепралоксидим, тераллетрин, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуфос, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетциклацис, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраконазол, тетрадифон, тетрафлурон, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тетрамин, тетранактин, тетрасул, сульфат таллия, тенилхлор, тета-циперметрин, тиабендазол, тиаклоприд, тиадифлуор, тиаметоксам, тиапронил, тиазафлурон, тиазопир, тикрофос, тициофен, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тифенсульфурон-метил, тифлузамид, тиобенкарб, тиокарбоксим, тиохлорфенфим, тиоциклам, тиоциклам-гидрохлорид, тиоциклам-оксалат, тиодиазол-медь, тиодикарб, тиофанокс, тиофлуоксимат, тиогемпа, тиомерсал, тиометон, тионазин, тиофанат, тиофанат-метил, тиоквинокс, тиосемикарбазид, тиосультап, тиосультап-диаммоний, тиосультап-динатрий, тиосультап-мононатрий, тиотепа, тирам, турингиенсин (thuringiensin), тиадинил, тиаожиеан (tiaojiean), тиокарбазил, тиоклорим, тиоксимид, тирпат, толклофос-метил, толфенпирад, толилфлуанид, толилртуть-ацетат, топрамезон, тралкоксидим, тралоцитрин, тралометрин, тралопирил, трансфлутрин, трансперметрин, третамин, триаконтанол, триадимефон, триадименол, триафамон, три-аллат, триамифос, триапентенол, триаратен, триаримол, триасульфурон, триазамат, триазбутил, триазифлам, триазофос, триазоксид, трибенурон, трибенурон-метил, трибуфос, оксид трибутилолова, трикамба, трихламид, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, триклопир, триклопир-бутотил, триклопир-этил, триклопир-триэтиламмоний, трициклазол, тридеморф, тридифан, триэтазин, трифенморф, трифенофос, трифлоксистробин, трифлоксисульфурон, трифлоксисульфурон-натрий, трифлумизол, трифлумурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифлусульфурон-метил, трифоп, трифоп-метил, трифопсим, трифорин, тригидрокситриазин, тримедлур, триметакарб, триметурон, тринексапак, тринексапак-этил, трипрен, трипропиндан, триптолид, тритак, тритиконазол, тритосульфурон, трунк-калл, униконазол, униконазол-P, урбацид, уредепа, валерат, валидамицин, валифеналат, валон, вамидотион, вангард, ванилипрол, вернолат, винклозолин, варфарин, варфарин-калий, варфарин-натрий, ксиаохонглиулин (xiaochongliulin), ксинжунан (xinjunan), ксивожунан (xiwojunan), XMC, ксилахлор, ксиленолы, ксилилкарб, йишижинг (yishijing), зариламид (zarilamid), зеатин, зенгксиаоан (zengxiaoan), зета-циперметрин, нафтенат цинка, фосфид цинка, тиазол-цинк, цинеб, цирам, золапрофос, зоксамид, зуомихуанглонг (zuomihuanglong), α-хлоргидрин, α-экдизон, α-мултистриатин и α-нафталинуксусная кислота. Для получения дополнительной информации следует обратиться к публикации "COMPENDIUM OF PESTICIDE COMMON NAMES", размещенной на сайте http://wvvw.alariwood.net/pesticides/index.html. См. также справочник "THE PESTICIDE MANUAL" 14th Edition, edited by C D S Tomlin, copyright 2006 by British Crop Production Council, либо его предыдущую или более ранние редакции.
БИОПЕСТИЦИДЫ
Соединения формулы один также могут применяться в комбинации (например, в композиционной смеси или при одновременном или последовательном применении) с одним или несколькими биопестицидами. Термин «биопестициды» используется для обозначения микробных биологических средств борьбы с вредителями, которые применяются аналогично химическим пестицидам. Обычно они являются бактериальными, но имеются также грибковые средства контроля, включая Trichoderma spp. и Ampelomyces quisqualis (средство контроля мучнистой росы винограда). Bacillus subtilis используются для контроля растительных патогенов. Сорная растительность и грызуны также контролировались с помощью микробных средств. Одним из хорошо известных примеров инсектицидов является Bacillus thuringiensis (сенная палочка), вызывающая бактериальную болезнь насекомых отрядов бабочек (Lepidoptera), жуков (Coleoptera) и двукрылых (Diptera). Поскольку указанный инсектицид оказывает незначительное действие на другие организмы, он считается экологически более благоприятным, чем синтетические пестициды. Биологические инсектициды включают продукты на основе следующих:
1. энтомопатогенные грибы (например, Metarhizium anisopliae);
2. энтомопатогенные нематоды (например, Steinernema feltiae); и
3. энтомопатогенные вирусы (например, грануловирус Cydia pomonella).
Другие примеры энтомопатогенных организмов включают, но без ограничения, бакуловирусы, бактерии и другие прокариотные организмы, грибы, простейшие и микроспоридии (Microsproridia). Инсектициды биологического происхождения включают, но без ограничения, ротенон, вератридин, а также микробные токсины; разновидности растений, устойчивые или резистентные к насекомым; и организмы, модифицированные с помощью технологии рекомбинантных ДНК либо для получения инсектицидов, либо для придания свойств резистентности насекомым генетически модифицированным организмам. В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться с одним или несколькими биопестицидами для обработки семян и для улучшения почвы. В публикации “The Manual of Biocontrol Agents” представлен обзор доступных биологических инсектицидов (и других препаратов на основе биологических средств контроля) (Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (ранее: the Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey UK.
ДРУГИЕ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Соединения формулы один также могут применяться в комбинации (например, в композиционной смеси, либо одновременно или последовательно) с одним или несколькими из следующих соединений:
1. 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-он;
2. 3-(4′-хлор-2,4-диметил[1,1′-бифенил]-3-ил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-он;
3. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]метиламино]-2(5H)-фуранон;
4. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]циклопропиламино]-2(5H)-фуранон;
5. 3-хлор-N2-[(1S)-1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-N1-[2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]-1,2-бензолдикарбоксамид;
6. 2-циано-N-этил-4-фтор-3-метоксибензолсульфонамид;
7. 2-циано-N-этил-3-метоксибензолсульфонамид;
8. 2-циано-3-дифторметокси-N-этил-4-фторбензолсульфонамид;
9. 2-циано-3-фторметокси-N-этилбензолсульфонамид;
10. 2-циано-6-фтор-3-метокси-N,N-диметилбензолсульфонамид;
11. 2-циано-N-этил-6-фтор-3-метокси-N-метилбензолсульфонамид;
12. 2-циано-3-дифторметокси-N,N-диметилбензолсульфонамид;
13. 3-(дифторметил)-N-[2-(3,3-диметилбутил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
14. N-этил-2,2-диметилпропионамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразон;
15. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразонникотин;
16. О-{(E-)-[2-(4-хлорфенил)-2-циано-1-(2-трифторметилфенил)винил]}-S-метилтиокарбонат;
17. (E)-N1-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-илметил)]-N2-циано-N1-метилацетамидин;
18. 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин-5-ол;
19. 4-[4-хлорфенил-(2-бутилидингидразоно)метил)]фенилмезилат; и
20. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразон.
СИНЕРГИЧЕСКИЕ СМЕСИ
Соединения формулы один могут применяться с некоторыми активными соединения для получения синергических смесей, где механизм действия таких соединений и механизм действия соединений формулы один являются одинаковыми, аналогичными или разными. Примеры механизмов действия включают, но без ограничения, ингибитор ацетилхолинэстеразы; модулятор натриевых каналов; ингибитор биосинтеза хитина; антагонист ГАМК- и глутамат-регулируемых хлоридных каналов; агонист ГАМК- и глутамат-регулируемых хлоридных каналов; агонист ацетилхолинового рецептора; антагонист ацетилхолинового рецептора; ингибитор MET I; ингибитор Mg-стимулируемой АТФазы; никотиновый ацетилхолиновый рецептор; деструктор мембраны средней кишки; деструктор окислительного фосфорилирования; и рианодиновый рецептор (RyRs). Обычно массовые соотношения в синергической смеси соединений формулы один и другого соединения составляют от примерно 10:1 до примерно 1:10, в другом варианте осуществления изобретения - от примерно 5:1 до прмерно 1:5, в еще одном варианте осуществления изобретения - от примерно 3:1 и в еще одном арианте осуществления изобретения - примерно 1:1.
СОСТАВЫ
Пестицид редко подходит для применения в чистой форме. Обычно необходимо добавлять другие вещества, чтобы пестицид можно было применять в требуемой концентрации и в подходящей форме, обеспечивающей легкость нанесения, обращения, транспортировки, хранения и максимальную пестицидную активность. Поэтому пестициды составляют, например, в приманки, концентрированные эмульсии, дусты, концентраты эмульсий, фумиганты, гели, гранулы, микрокапсулы, протравители семян, концентраты суспензий, суспоэмульсии, таблетки, водорастворимые жидкие препараты, диспергируемые в воде гранулы или сухие сыпучие препараты, смачивающиеся порошки и растворы для ультрамалообъемного опрыскивания. Дополнительную информацию о типах составов см. в публикации "Catalogue of pesticide formulation types and international coding system" Technical Monograph № 2, 5th edition, CropLife International (2002).
Чаще всего пестициды применяются в виде водных суспензий или эмульсий, приготавливаемых из концентрированных составов таких пестицидов. Такие водорастворимые, суспендируемые или эмульгируемые в воде составы являются либо твердыми, обычно известными как смачивающиеся порошки или диспергируемые в воде гранулы, либо жидкими, обычно известными как концентраты эмульсий или водные суспензии. Смачивающиеся порошки, которые могут быть спрессованы с образованием диспергируемых в воде гранул, включают гомогенную смесь пестицида, носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация пестицида обычно составляет от примерно 10% до примерно 90% по массе. Носитель обычно выбирают из аттапульгитовых глин, монтмориллонитовых глин, диатомовой земли или очищенных силикатов. Эффективные поверхностно-активные вещества, содержание которых составляет от примерно 0,5% до примерно 10% смачивающегося порошка, выбираются из сульфонированных лигнинов, конденсированных нафталинсульфонатов, нафталинсульфонатов, алкилбензолсульфонатов, алкилсульфатов и неионогенных поверхностно-активных веществ, таких как продукты присоединения этиленоксидов и алкилфенолов.
Концентраты эмульсий пестицидов включают пестицид в подходящей концентрации, например от примерно 50 до примерно 500 граммов на литр жидкости, растворенной в носителе, который представляет собой либо смешивающийся с водой растворитель, либо смесь не смешивающегося с водой органического растворителя и эмульгаторов. Применимые органические растворители включают ароматические вещества, в частности, ксилолы и нефтяные фракции, точнее высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелый лигроин, обогащенный ароматическими соединениями. Могут также применяться другие органические растворители, такие как терпеновые растворители, в том числе производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол. Подходящие эмульгаторы для концентратов эмульсий выбирают из подходящих анионогенных и неионогенных поверхностно-активных веществ.
Водные суспензии включают суспензии нерастворимых в воде пестицидов, диспергированных в водном носителе в концентрации в диапазоне от примерно 5% до примерно 50% по массе. Суспензии получают тонким измельчением пестицида и интенсивным смешиванием его с носителем, состоящим из воды и поверхностно-активных веществ. Для повышения плотности и вязкости водного носителя также могут добавляться такие ингредиенты, как неорганические соли и синтетические или природные камеди. Зачастую наиболее эффективным является измельчение и смешивание пестицида с одновременным приготовлением водной смеси и ее гомогенизация в таком приборе, как песочная мельница, шаровая мельница или гомогенизатор поршневого типа.
Пестициды могут также применяться в виде гранулированных композиций, которые особенно подходят для почвенных способов применения. Гранулированные композиции обычно содержат от примерно 0,5% до примерно 10% по массе пестицида, диспергированного в носителе, который содержит глину или подобное вещество. Такие композиции обычно получают растворением пестицида в подходящем растворителе и нанесением его на гранулированный носитель, который предварительно был сформован в частицы подходящего размера в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 3 мм. Подобные композиции также могут быть составлены посредством образования густой массы или пасты из носителя и соединения и измельчением и сушкой для получения гранулированных частиц желаемого размера.
Дусты, содержащие пестицид, получают тщательным смешиванием пестицида в форме порошка с подходящим порошкообразным сельскохозяйственным носителем, таким как каолиновая глина, измельченная вулканическая порода и т.п. Дусты, соответственно, могут содержать от примерно 1% до примерно 10% пестицида. Их можно применять для обработки семян или для лиственного опыления при помощи распылителя.
В равной степени целесообразным является применение пестицида в форме раствора в подходящем органическом растворителе, обычно минеральном масле, таком как масла для опрыскивания, которые широко применяются в сельскохозяйственной химии.
Пестициды также могут применяться в виде аэрозольной композиции. В таких композициях пестицид растворяют или диспергируют в носителе, который представляет собой полученную под давлением смесь пропеллентов. Аэрозольная композиция помещается в контейнер, из которого смесь дозируется через распылительный клапан.
Пестицидные приманки получают, когда пестицид смешивается с пищей или аттрактантом либо с обоими. Когда сельскохозяйственные вредители едят приманку, они также поглощают и пестицид. Приманки могут иметь форму гранул, гелей, сыпучих порошков, жидкостей или твердых веществ. Их применяют в местах скопления сельскохозяйственных вредителей.
Фумиганты представляют собой пестициды, которые обладают относительно высоким давлением пара и, следовательно, могут существовать в виде газа в концентрациях, достаточных для того, чтобы убивать сельскохозяйственных вредителей в почве или в замкнутых пространствах. Токсичность фумиганта пропорциональна его концентрации и длительности экспозиции. Они характеризуются хорошей способностью к диффузии и действуют проникновением в дыхательную систему сельскохозяйственного вредителя или абсорбцией через кутикулу сельскохозяйственного вредителя. Фумиганты применяются для борьбы с сельскохозяйственными вредителями в хранящихся пищевых продуктах под газонепроницаемыми листами, в герметичных помещениях или сооружениях либо в специальных камерах.
Пестициды могут быть микроинкапсулированы суспендированием пестицидных частиц или капель в пластичных полимерах различных типов. Изменяя химический состав полимера или изменяя условия технологической обработки, можно сформировать микрокапсулы различных размеров, с различной растворимостью, с различными толщинами стенок и степенями проницаемости. Такие условия определяют скорость, с которой будет высвобождаться активный ингредиент, находящийся внутри, что, в свою очередь, влияет на характеристики остатков, скорость действия и запах продукта.
Концентраты масляных растворов получают растворением пестицида в растворителе, который будет удерживать пестицид в растворе. Масляные растворы пестицида обычно обеспечивают более быстрое поражение и уничтожение сельскохозяйственных вредителей, чем другие составы, благодаря тому, что сами растворители обладают пестицидным действием, и растворение воскового покрытия оболочки увеличивает скорость поглощения пестицида. Другие преимущества масляных растворов включают улучшенную стабильность при хранении, улучшенную проницаемость в щели и улучшенную адгезию к жирным поверхностям.
Еще один вариант осуществления изобретения представляет собой эмульсию типа «масло-в-воде», содержащую масляные капельки, каждая из которых снабжена слоистым жидкокристаллическим покрытием, и они диспергированы в водной фазе, причем каждая масляная капелька содержит по меньшей мере одно соединение, которое является активным для сельскохозяйственных целей, и индивидуально покрыта монослойной или олигослойной оболочкой, включающей (1) по меньшей мере одно неионогенное липофильное поверхностно-активное вещество, (2) по меньшей мере одно неионогенное гидрофильное поверхностно-активное вещество, и (3) по меньшей мере одно ионогенное поверхностно-активное вещество, где средний диаметр капель составляет менее 800 нанометров. Дополнительная информация по данному варианту осуществления изобретения раскрыта в патентной публикации США 20070027034, опубликованной 1 февраля 2007 года, с серийным номерем заявки на патент 11/495228. Для удобства данный вариант осуществления изобретения будет называться "OIWE".
Дополнительные сведения представлены в публикации "Insect Pest Management", 2nd Edition by D. Dent, copyright CAB International (2000). Кроме того, более подробная информация представлена в справочнике "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, and Control of Household Pests", Arnold Mallis, 9-е издание, copyright GIE Media Inc, 2004.
ДРУГИЕ КОМПОНЕНТЫ СОСТАВА
Обычно, когда соединения, представленные формулой один, применяют в составе, такой состав может также содержать другие компоненты. Данные компоненты включают, но без ограничения (данный список не является исчерпывающим и взаимоисключающим списком), смачивающие агента, распределители, клейкие вещества, пенетранты, буферные вещества, комплексообразующие вещества, добавки, контролирующие изменчивость препарата, добавки, улучшающие совместимость, пеногасители, очищающие вещества и эмульгаторы. Некоторые компоненты описаны далее.
Смачивающий агент представляет собой вещество, которое при добавлении к жидкости повышает растекание или проникающую способность жидкости, уменьшая поверхностное натяжение на границе раздела жидкой фазы и фазы поверхности, по которой она растекается. Смачивающие агенты применяются в сельскохозяйственных составах для двух назначений: для повышения скорости смачивания порошков в воде в процессе получения и производства концентратов растворимых жидкостей или концентратов суспензий; и для снижения времени смачивания смачивающихся порошков и улучшения проникновения воды в диспергируемые в воде гранулы в процессе смешивания препарата с водой в резервуаре опрыскивателя. Примерами смачивающих агентов, применяемых в смачивающихся порошках, концентратах суспензий и диспергируемых в воде гранул, являются лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, этоксилаты алкилфенолов и этоксилаты алифатических спиртов.
Диспергирующий агент представляет собой вещество, которое адсорбируется на поверхности частиц и способствует сохранению дисперсного состояния частиц и предотвращает процесс их повторной агрегации. Диспергирующие агенты добавляют к сельскохозяйственным составам для облегчения диспергирования и суспендирования в процессе производства и для обеспечения повторного диспергирования частиц в воде в резервуаре опрыскивателя. Они широко применяются в смачивающихся порошках, концентратах суспензий и вододиспергируемых гранулах. Поверхностно-активные вещества, которые применяются в качестве диспергирующих агентов, способны эффективно адсорбироваться на поверхности частицы и создавать тем самым зарядовый и стерический барьер для повторной агрегации частиц. Наиболее широко применяемые поверхностно-активные вещества являются анионогенными, неионогенными или смесями поверхностно-активных веществ этих двух типов. Для составов в форме смачивающихся порошков наиболее широко применяемыми диспергирующими агентами являются лигносульфонаты натрия. В концентратах суспензий очень хорошей адсорбции и стабилизации добиваются при применении полиэлектролитов, таких как продукты реакции конденсации нафталинсульфоната натрия и формальдегида. Применяются также сложные тристирилфенолэтоксилатфосфатные эфиры. Неионогенные вещества, такие как алкиларилэтиленоксидные конденсаты и ЭО-ПО блок-сополимеры, иногда комбинируют с анионогенными веществами в качестве диспергирующих агентов для концентратов суспензии. В последнее время для применения в качестве диспергирующих агентов были разработаны новые типы полимерных поверхностно-активных веществ с очень высокой молекулярной массой. Они содержат очень длинные гидрофобные ′остовы′ и большое количество этиленоксидных цепей, образующих ′зубцы′ на ′гребне′ поверхностно-активного вещества. Такие высокомолекулярные полимеры могут придать концентратам суспензий хорошую долгосрочную стабильность, поскольку гидрофобные остовы имеют множество точек присоединения к поверхностям частиц. Примерами диспергирующих агентов, применяемых в агрохимических составах, являются лигносульфонаты натрия, продукты реакции конденсации нафталинсульфоната натрия и формальдегида, сложные тристирилфенолэтоксилатфосфатные эфиры, этоксилаты алифатических спиртов, алкилэтоксилаты, ЭО-ПО блок-сополимеры и привитые сополимеры.
Эмульгирующий агент представляет собой вещество, которое стабилизирует суспензию капель одной жидкой фазы в другой жидкой фазе. В отсутствие эмульгирующего агента две жидкости разделились бы на две несмешивающиеся жидкие фазы. Наиболее широко применяемые эмульгирующие смеси содержат алкилфенол или алифатический спирт с двенадцатью или большим количеством этиленоксидных звеньев и растворимую в масле кальциевую соль додецилбензолсульфоновой кислоты. Обычно диапазон значений гидрофильно-липофильного баланса («ГЛБ») от 8 до 18 будет обеспечивать хорошие стабильные эмульсии. Стабильность эмульсии иногда может быть улучшена добавлением небольшого количества ЭО-ПО блок-сополимерного поверхностно-активного вещества.
Солюбилизирующий агент представляет собой поверхностно-активное вещество, которое будет образовывать мицеллы в воде при концентрациях свыше критической концентрации мицеллообразования. Затем такие мицеллы способны растворять или солюбилизировать нерастворимые в воде вещества внутри гидрофобной части мицеллы. Обычно применяемым для солюбилизации типом поверхностно-активных веществ являются неионогенные вещества, сорбитанмоноолеаты, этоксилаты сорбитанмоноолеатов и сложные метилолеатные эфиры.
Поверхностно-активные вещества иногда применяют сами по себе или с другими добавками, такими как минеральные или растительные масла, в качестве поверхностно-активных веществ в смесях для опрыскивания с целью улучшения биологического действия пестицида на мишень. Типы поверхностно-активных веществ, применяемых для усиления биологического воздействия, зависят, как правило, от природы и механизма действия пестицида. Однако зачастую они представляют собой неионогенные вещества, такие как алкилэтоксилаты, этоксилаты линейных алифатических спиртов, этоксилаты алифатических аминов.
Носитель или разбавитель в сельскохозяйственном составе представляет собой вещество, добавляемое к пестициду для получения продукта необходимой концентрации. Носители обычно представляют собой вещества с высокими абсорбционными способностями, тогда как разбавители обычно представляют собой вещества с низкими абсорбционными способностями. Носители и разбавители применяют в составах в форме дустов, смачивающихся порошков, гранул и вододиспергируемых гранул.
Органические растворители применяются, главным образом, в составах в форме концентратов эмульсии, эмульсий типа «масло-в-воде», суспоэмульсий и в составах для ультрамалообъемного применения, а также, в меньшей степени, в гранулированных составах. Иногда применяются смеси растворителей. Первую основную группу растворителей представляют алифатические парафиновые масла, такие как керосин или очищенные парафины. Вторая основная группа (наиболее широко применяемая) включает ароматические растворители, такие как ксилол и более высокомолекулярные фракции C9 и C10 ароматических растворителей. Хлорированные углеводороды применяются в качестве сорастворителей для предотвращения кристаллизации пестицидов в случае, когда состав эмульгируется в воде. Спирты иногда применяются в качестве сорастворителей для повышения растворяющей способности. Другие растворители могут включать растительные масла и масла семян растений, а также сложные эфиры растительных масел и масел семян растений.
Загустители или желирующие агенты применяются, главным образом, в составах в форме концентратов суспензий, эмульсий и суспоэмульсий для модификации реологии или характеристик текучести жидкости или для предотвращения разделения и осаждения диспергированных частиц или капель. Загустители, желирующие и противоосаждающие агенты обычно подразделяются на две категории, а именно: не растворимые в воде частицы и растворимые в воде полимеры. Могут быть получены составы в форме концентратов суспензий, применяя глины и силикаты. Примеры веществ таких типов включают, но без ограничения, монтмориллонит, бентонит, алюмосиликат магния и аттапульгит. В течение многих лет в качестве загущающих-желирующих агентов применялись растворимые в воде полисахариды. Самые распространенные типы применяемых полисахаридов представляют собой природные экстракты семян и морских водорослей или синтетические производные целлюлозы. Примеры веществ указанных типов включают, но без ограничения, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан, альгинаты, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу (SCMC), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC). Другие типы противоосаждающих агентов основаны на модифицированных крахмалах, полиакрилатах, поливиниловом спирте и полиэтиленоксиде. Еще одним хорошим противоосаждающим агентом является ксантановая камедь.
Микроорганизмы вызывают порчу полученных составов. Поэтому для устранения или уменьшения их действия применяют консерванты. Примеры таких добавок включают, но без ограничения, пропионовую кислоту и ее натриевую соль, сорбиновую кислоту и ее натриевую или калиевую соли, бензойную кислоту и ее натриевую соль, натриевую соль п-гидроксибензойной кислоты, метил-п-гидроксибензоат и 1,2-бензизотиазалин-3-он (BIT).
Присутствие поверхностно-активных веществ зачастую приводит к вспениванию составов на водной основе в ходе операций перемешивания при получении и при применении с использованием емкости распылителя. Для снижения способности к вспениванию часто добавляют противовспенивающие агенты либо на стадии получения, либо перед заполнением в баллоны. Вообще существует два типа противовспенивающих агентов, а именно силиконы и несиликоны. Силиконы обычно представляют собой водные эмульсии диметилполисилоксана, тогда как несиликоновые противовспенивающие агенты представляют собой не растворимые в воде масла, такие как октанол и нонанол, или диоксид кремния. В обоих случаях функцией противовспенивающего агента является замещение поверхностно-активного вещества с поверхности раздела воздух-вода.
«Зеленые» добавки (например, адъюванты, поверхностно-активные вещества, растворители) могут снижать общие экологические последствия применения составов защиты урожая. Зеленые добавки могут разлагаться биологическим способом и обычно их получают из природных и/или непрерывно пополняемых источников, например, из источников растительного или животного происхождения. Конкретными примерами таких добавок являются растительные масла, масла семян растений и их сложные эфиры, а также алкоксилированные алкилполигликозиды.
Дополнительная информация представлена в публикации "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" edited D.A. Knowles, copyright by Kluwer Academic Publishers, 1998, а также в "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" by A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, and R. Perry, copyright Springer-Verlag, 1998.
СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫЕ ВРЕДИТЕЛИ
Обычно соединения молекул формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей, таких как, например, жуки, уховертки, тараканы, мухи, тли, щитовки, белокрылки, цикадки, муравьи, осы, термиты, моли, бабочки, вши (пухоеды), кузнечики, саранча, сверчки, блохи, трипсы, щетинохвостки, клещи, иксодовые клещи, нематоды и симфилы.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения молекул формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей типов нематоды (Phylum Nematoda) и/или членистоногие (Phylum Arthropoda).
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей подтипов хелицеровые (Subphylum Chelicerata), многоножки (Subphylum Myriapoda) и/или шестиногие (Subphylum Hexapoda).
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей классов паукообразные (Class Arachnida), симфилы (Class Symphyla) и/или насекомые (Class Insecta).
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда вши (Order Anoplura). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp. и Polyplax spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus и Pthirus pubis.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда жесткокрылые (жуки) (Order Coleoptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp. и Tribolium spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis joliveti, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile и Zabrus tenebrioides.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда кожистокрылые (уховертки) (Order Dermaptera).
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда тараканы (Order Blattaria). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis и Supella longipalpa.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда двукрылые (мухи настоящие) (Order Diptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp. и Tipula spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana и Stomoxys calcitrans.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда полужесткокрылые (клопы настоящие) (Order Hemiptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. и Unaspis spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon pisum, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis и Zulia entrerriana.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда перепончатокрылые (муравьи, осы и пчелы) (Order Hymenoptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp. и Xylocopa spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni и Tapinoma sessile.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда термиты (белые муравьи) (Order Isoptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp. и Zootermopsis spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis и Reticulitermes virginicus.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда чешуекрылые (мотыльки и бабочки) (Order Lepidoptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp. и Yponomeuta spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa gamma, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae и Zeuzera pyrina.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда пухоеды (Order Mallophaga). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp. и Trichodectes spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae и Trichodectes canis.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда прямокрылые (саранчовые, кобылки и сверчки) (Order Orthoptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Melanoplus spp. и Pterophylla spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria и Scudderia furcata.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда блохи (Order Siphonaptera). Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis и Pulex irritans.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда трипсы (бахромчатокрылые) (Order Thysanoptera). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp. и Thrips spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis, Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда щетинохвостки (чешуйницы обыкновенные) (Order Thysanura). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Lepisma spp. и Thermobia spp.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда клещи (Order Acarina). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp. и Tetranychus spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae и Varroa destructor.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей отряда симфилы (Order Symphyla). Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Scutigerella immaculata.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения формулы один могут применяться для контроля сельскохозяйственных вредителей типа круглые черви или нематоды (Phylum Nematoda). Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но без ограничения, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp. и Radopholus spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но без ограничения, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis и Rotylenchulus reniformis.
Дополнительная информация представлена в справочнике "HANDBOOK of PEST CONTROL - THE BEHAVIOR, LIFE HISTORY, and CONTROL OF HOUSEHOLD PESTS", Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
ПРИМЕНЕНИЕ
Обычно соединения формулы один для обеспечения контроля применяются в количествах от около 0,01 грамма на гектар до примерно 5000 граммов на гектар. Обычно количества от примерно 0,1 грамма на гектар до 500 граммов на гектар являются предпочтительными, и количества от примерно 1 грамм на гектар до примерно 50 граммов на гектар являются более предпочтительными.
Участок, на который может наноситься соединение формулы один, может представлять собой любой участок, который заражен (или возможно заражен либо пересекается) вредителем, например, участок, где выращиваются сельскохозяйственные культуры, деревья, фрукты, зерновые культуры, кормовые растения, виноград, дерн и декоративные растения, где находятся домашние животные, внутренние или внешние поверхности зданий (таких как зернохранилища), конструкционные материалы, используемые в строительстве (такие как импрегнированная древесина) и почва вокруг зданий. Конкретные участки сельскохозяйственных культур для применения соединений формулы один включают участки, где выращиваются яблони, кукуруза, подсолнечник, хлопчатник, соя, рапс, пшеница, рис, сорго, ячмень, овес, картофель, апельсины, люцерна, салат, клубника, томаты, перец, крестоцветные, груши, табак, миндаль, сахарная свекла, фасоль и другие ценные культуры или должны высаживаться их семена. Полезно также применять сульфат аммония с соединением молекул формулы один при выращивании различных растений.
Термин «контроль сельскохозяйственных вредителей» обычно означает, что на указанном участке снижается численность или активность сельскохозяйственного вредителя либо снижаются численность и активность. Это может достигаться, когда популяции вредителя отторгаются с указанного участка, когда вредители становятся нежизнеспособными на участке или вокруг него, или когда вредители истребляются, полностью или частично, на участке или вокруг него. Разумеется, может иметь место сочетание перечисленных выше результатов. Обычно желательно, чтобы популяции вредителей или их активность, либо популяция вредителей и их активность, снижались более чем на пятьдесят процентов, предпочтительно более чем на 90 процентов. Обычно участок не является общественным или включен в него, и, следовательно, участок обычно не является жилым участком.
Соединения формулы один могут применяться в смесях, наноситься одновременно или последовательно, сами по себе или с другими соединениями для повышения активности роста растения (например, для получения лучшей корневой системы, лучшей стойкости при выращивании в стрессовых условиях). Такие другие соединения представляют собой, например, соединения, которые модулируют этиленовые рецепторы растений, в частности 1-метилциклопропен (также известный как 1-MCP). Кроме того, такие соединения могут применяться в период, когда активность сельскохозяйственного вредителя низка, например, до того, как выращиваемые растения начнут вырабатывать ценные сельскохозяйственные продукты. Указанный период включает сезон ранней посадки, когда натиск вредителя, как правило, низок.
Соединения формулы один могут наноситься на листву и плодоносящие части растений для борьбы с сельскохозяйственными вредителями. Соединения будут либо непосредственно контактировать с сельскохозяйственным вредителем, либо сельскохозяйственный вредитель будет поглощать пестицид при съедании частей листвы или плодов или извлечении сока, в которых содержится пестицид. Соединения формулы один также могут наноситься на почву, и при таком применении можно контролировать сельскохозяйственных вредителей, питающихся корнями и стеблями. Корни могут поглощать соединения, направляя их в лиственные части растения для контроля сельскохозяйственных вредителей, жующих листья и поглощающих их сок, выше уровня почвы.
Приманки, когда применяются, обычно вносятся в почву, где, например, термиты могут контактировать с приманкой или привлекаться ею. Приманки также могут наноситься на поверхность здания (горизонтальную, вертикальную или наклонную поверхность), на которой, например, муравьи, термиты, тараканы и мухи могут контактировать с приманкой или привлекаться ею. Приманки могут включать соединение формулы один.
Соединения формулы один могут вводиться в капсулу или наноситься на поверхность капсулы. Размер капсул может варьироваться в диапазоне от нанометров (примерно 100-900 нанометров в диаметре) до микрон (примерно 10-900 мкм в диаметре).
Поскольку яйца некоторых вредителей обладают уникальной резистентностью к действию определенных пестицидов, может быть желательно повторное применение соединений формулы один для контроля вновь появившихся личинок.
Системное движение пестицидов в растениях может использоваться для контроля вредителей на одной части растения нанесением (например, опрыскиванием участка) соединений формулы один на другую часть растения. Например, контроль насекомых, поедающих листья, может осуществляться капельным орошением или применением в борозды, обработкой почвы, например, орошением почвы до или после сева, или обработкой семян перед их посадкой.
Обработка семян может применяться для семян всех типов, включая семена, из которых будут выращены растения, генетически трансформированные для экспрессии особых характерных признаков. Типичные примеры включают растения, экспрессирующие белки, токсичные для беспозвоночных вредителей, такие как Bacillus thuringiensis или другие инсектицидные токсины, которые экспрессируют гербицидную резистентность, такие как семена растений, устойчивых к применению раундапа («Roundup Ready»), или семена со «сложенными» чужими генами, экспрессирующими инсектицидные токсины, резистентность к гербициду, повышенную питательную ценность или любые другие полезные признаки. Кроме того, такие обработки семян соединениями формулы один могут дополнительно повышать способность растения противостоять стрессовым условиям роста. Это приводит к получению более здорового, более жизнестойкого растения, которое может дать более высокий выход продукции во время сбора урожая. Обычно ожидается, что при применении соединений формулы один в дозе от примерно 1 грамма до примерно 500 граммов на 100 тысяч семян достигается хорошее полезное действие, в дозе от примерно 10 граммов до примерно 100 граммов на 100 тысяч семян достигается лучшее полезное действие, в дозе от примерно 25 грамм до примерно 75 граммов на 100 тысяч семян достигается еще лучшее полезное действие.
Следует представлять, что соединения формулы один могут наноситься на генетически модифицированные растения для экспрессии специфических признаков, таких как Bacillus thuringiensis или другие инсектицидные токсины, на растения, экспрессирующие стойкость к гербицидам, или растения, "укомплектованные" чужими генами, экспрессирующими инсектицидные токсины, стойкость к гербицидам, повышенное содержание питательных веществ или любые другие полезные качества, либо вводиться в указанные растения или наноситься вокруг них.
Соединения формулы один могут применяться для контроля эндопаразитов и эктопаразитов в области ветеринарной медицины или в области содержания животных кроме человека. Соединения формулы один применяются, например, посредством перорального введения в форме, например, таблеток, капсул, напитков, гранул, посредством чрескожного введения, например, погружением, опрыскиванием, поливом, нанесением в виде пятен и распылением, и посредством парентерального введения в форме, например, инъекции.
Соединения формулы один также могут применяться в животноводстве, например, для содержания крупного рогатого скота, овец, свиней, кур и гусей. Они также могут применяться для домашних животных, таких как лошади, собаки и кошки. Конкретными примерами вредителей, подлежащих контролю, являются блохи и клещи, которые беспокоят этих животных. Подходящие составы вводят животным перорально с питьевой водой или кормом. Подходящие дозы и композиции зависят от вида животного.
Соединения формулы один также могут применяться для контроля паразитических червей, в частности, кишечных, у животных, перечисленных выше.
Соединения формулы один также могут применяться в терапевтических способах лечения в области здравоохранения людей. Такие способы включают, но без ограничения, пероральное введение, например, в виде таблеток, капсул, напитков, гранул, и чрескожное применение.
Сельскохозяйственные вредители во всем мире стали мигрировать в новые (для такого вредителя) области окружающей среды, а затем становятся новыми инвазивными видами в такой новой среде. Соединения формулы один также могут применяться для контроля таких новых инвазивных видов в такой новой среде.
Соединения формулы один также могут применяться на участках, где выращиваются растения, такие как сельскохозяйственные культуры (например, предпосевное выращивание, посевное выращивание, перед сбором урожая) и где имеют место низкие уровни (и даже фактически отсутствие) вредных организмов, которые могут нанести коммерческий вред такому растению. Применение указанных соединений на таком участке полезно для выращиваемых на таком участке растений. Такая польза может включать, но без ограничения, улучшение состояния растения, повышение урожайности растения (например, увеличение биомассы и/или повышение содержания ценных компонентов), улучшение жизнеспособности растения (например, улучшение роста и/или более зеленые листья), улучшение качества растения (например, повышение содержания или улучшенный состав некоторых ингредиентов) и повышение стойкости к абиотическому и/или биотическому стрессу растения.
Применению пестицида или поступлению его в коммерческую продажу предшествует длительная проверка его различными уполномоченными органами (местными, региональными, государственными, национальными, международными). Большой объем требований определен контролирующими органами и должен относиться к сбору данных и передаче их на рассмотрение лицом, регистрирующим продукт, или другим лицом, действующим от имени лица, регистрирующего продукт, зачастую с использованием компьютера, подключенного к Интернету. Эти уполномоченные органы далее рассматривают представленные данные и, если делается заключение о безопасности, предоставляют потенциальному пользователю или продавцу разрешение на регистрацию. После этого в районе, где проведена и получена регистрация продукта, такой пользователь или продавец может использовать или продавать указанный пестицид.
Соединение формулы один может подвергаться биологическому испытанию для выявления его эффективности в отношении вредителей. Кроме того, может проводиться исследование механизма действия для определения, отличается ли механизм действия указанного соединения от механизма действия других пестицидов. После этого полученные данные могут передаваться третьим лицам, например, по Интернету.
Заголовки в этом документе представлены только для удобства и не должны использоваться для интерпретации любой его части.
Таблицы 1-4 представлены в графической части.

Claims (6)

1. Композиция для контроля сельскохозяйственных вредителей, содержащая соединение в количестве, достаточном для контроля указанных вредителей, где указанное соединение представлено одной из следующих структур:
Figure 00000123

Figure 00000124

Figure 00000125

Figure 00000126

Figure 00000127
2. Композиция для контроля сельскохозяйственных вредителей, содержащая соединение в количестве, достаточном для контроля указанных вредителей, где указанное соединение представлено следующей структурой:
Figure 00000128
3. Композиция для контроля сельскохозяйственных вредителей, содержащая соединение в количестве, достаточном для контроля указанных вредителей, где указанное соединение представлено следующей структурой:
Figure 00000129
4. Композиция для контроля сельскохозяйственных вредителей, содержащая соединение в количестве, достаточном для контроля указанных вредителей, где указанное соединение представлено следующей структурой:
Figure 00000130
5. Композиция для контроля сельскохозяйственных вредителей, содержащая соединение в количестве, достаточном для контроля указанных вредителей, где указанное соединение представлено следующей структурой:
Figure 00000131
6. Способ контроля сельскохозяйственного вредителя, включающий нанесение композиции по одному из пп. 1, 2, 3, 4 или 5 на участок для контроля сельскохозяйственного вредителя в количестве, достаточном для контроля указанного вредителя.
RU2014121028/13A 2011-10-26 2012-10-24 Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним RU2605537C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161551585P 2011-10-26 2011-10-26
US61/551,585 2011-10-26
PCT/US2012/061508 WO2013062981A1 (en) 2011-10-26 2012-10-24 Pesticidal compositions and processes related thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014121028A RU2014121028A (ru) 2015-12-10
RU2605537C2 true RU2605537C2 (ru) 2016-12-20

Family

ID=48168393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014121028/13A RU2605537C2 (ru) 2011-10-26 2012-10-24 Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним

Country Status (20)

Country Link
US (3) US8937083B2 (ru)
EP (1) EP2775843B1 (ru)
JP (1) JP6027128B2 (ru)
KR (1) KR102006039B1 (ru)
CN (2) CN105753839A (ru)
AR (1) AR088534A1 (ru)
AU (1) AU2012329045A1 (ru)
CA (1) CA2852688C (ru)
CL (1) CL2014001045A1 (ru)
CO (1) CO6940439A2 (ru)
ES (1) ES2899850T3 (ru)
HK (1) HK1200654A1 (ru)
IL (1) IL232177A (ru)
MA (1) MA35616B1 (ru)
MX (1) MX355431B (ru)
RU (1) RU2605537C2 (ru)
TW (1) TWI585081B (ru)
UA (1) UA114611C2 (ru)
WO (1) WO2013062981A1 (ru)
ZA (1) ZA201402551B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX355782B (es) * 2010-11-03 2018-04-30 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y procesos relacionados a las mismas.
MX355431B (es) * 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
BR112014026746A2 (pt) * 2012-04-27 2017-06-27 Dow Agrosciences Llc composições pesticidas e processos relacionados com as mesmas
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR112016000141B1 (pt) 2013-07-12 2020-12-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft combinações de herbicida compreendendo ácido pelargônico e inibidores als específicos, método para controlar ervas daninhas compreendendo aplicar as combinações de herbicida e uso das referidas combinações
CN103478150B (zh) * 2013-09-05 2015-05-27 江苏龙灯化学有限公司 一种含螺虫乙酯和哒嗪硫磷的农药杀虫组合物
CN105636444B (zh) 2013-10-17 2018-04-27 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004942A (es) * 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057431A4 (en) 2013-10-17 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074542A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CN105636440A (zh) * 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
KR20160074635A (ko) * 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340407B2 (en) 2013-10-22 2017-05-04 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2016119576A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
WO2015061145A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR102286233B1 (ko) 2013-10-22 2021-08-06 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
EP3071036A4 (en) * 2013-10-22 2017-08-23 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
CN105828611A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 协同杀虫组合物和相关方法
KR20160074633A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2656889C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и соответствующие способы
NZ719749A (en) * 2013-10-22 2017-10-27 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
MX2016005305A (es) * 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
TW201519770A (zh) * 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（二）
CA2926444A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
WO2015061149A1 (en) * 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AR098101A1 (es) * 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
AR098092A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas sinérgicas y los métodos relacionados
MX2016005326A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
US9801376B2 (en) 2013-10-22 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9078443B1 (en) 2014-01-31 2015-07-14 Fmc Corporation Methods for controlling weeds using formulations containing fluthiacet-methyl and HPPD herbicides
WO2015178954A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Dow Agrosciences Llc Photochemical process for the preparation of 3-((3,3,3-trifluoropropyl)thio)propionic acid and esters thereof
US9029556B1 (en) * 2014-07-31 2015-05-12 Dow Argosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2954631A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017001996A2 (pt) * 2014-08-07 2017-12-12 Dow Agrosciences Llc processo iniciado de radical livre a baixa temperatura para a preparação de ácido 3-((3,3,3-trifluoropropil)tio)propiônico e ésteres do mesmo
WO2016028328A1 (en) * 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
KR20170058388A (ko) 2014-09-12 2017-05-26 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
BR112017009513A2 (pt) 2014-11-06 2018-02-06 Basf Se utilização de um composto heterobicíclico, utilização dos compostos i, compostos, composição agrícola ou veterinária, método para o combate ou controle de pragas, método para a proteção de culturas e sementes
BR112017015294A2 (pt) * 2015-01-19 2018-01-09 Upl Limited modificação cristalina de propanil
GB201502164D0 (en) 2015-02-10 2015-03-25 Syngenta Participations Ag Herbicidal compounds
WO2016153775A1 (en) * 2015-03-23 2016-09-29 Dow Agrosciences Llc Compositions and methods for enhancing plant health and/or tolerance to stress
WO2016153776A1 (en) * 2015-03-23 2016-09-29 Dow Agrosciences Llc Methods and compositions for enhancing plant health and/or tolerance to stress
CN105052994B (zh) * 2015-07-31 2017-04-19 广西田园生化股份有限公司 一种含毒氟磷和辛菌胺醋酸盐的农药组合物及杀菌剂
BR112018008246A2 (pt) * 2015-10-26 2018-10-23 Dow Agrosciences Llc composições de herbicida sólido contendo fluroxipir-meptila
CN106489506A (zh) * 2016-11-15 2017-03-15 黄家七 一种燕麦与紫花苜蓿轮种方法
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
ES2914788T3 (es) * 2016-12-29 2022-06-16 Corteva Agriscience Llc Procesos para la preparación de compuestos pesticidas
CN107711846A (zh) * 2017-11-07 2018-02-23 邓付圆 一种防治水稻稻瘟病的方法
WO2019206799A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
CN108569942B (zh) * 2018-05-30 2021-06-25 丽水学院 一种α-三氟甲硫基取代苯乙酮类化合物的制备方法
ES2968092T3 (es) * 2018-06-08 2024-05-07 Corteva Agriscience Llc Moléculas con utilidad pesticida y composiciones y procesos relacionados con las mismas
CN109006273B (zh) * 2018-08-16 2020-08-07 山东省农业科学院玉米研究所（山东省农业科学院玉米工程技术研究中心） 一种提高玉米种子耐盐性的培养液及其应用
WO2020172305A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gowan Company, L.L.C. Stable liquid compositions and methods of using the same
KR102695013B1 (ko) 2019-04-24 2024-08-13 삼성전자주식회사 펠리클 조립체의 제조 방법 및 포토마스크 조립체의 제조 방법
TW202118391A (zh) 2019-07-23 2021-05-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物（二）
TW202130273A (zh) * 2019-12-06 2021-08-16 美商陶氏農業科學公司 具有殺有害生物效用之組成物及與其相關之方法
CN111116436B (zh) * 2020-01-17 2021-07-13 信阳师范学院 一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法
CN114292238B (zh) * 2022-01-07 2024-04-12 河北工业大学 一种c6-烷硫基/氨基取代的嘧啶衍生物及其制备方法
PE20241633A1 (es) 2022-01-14 2024-08-09 Enko Chem Inc Inhibidores de protoporfirinogeno oxidasa

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556873A (en) * 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
EA010091B1 (ru) * 2003-09-12 2008-06-30 Басф Акциенгезельшафт 6-ГАЛОГЕНО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ БОРЬБЫ С ВРЕДИТЕЛЯМИ
US20110166143A1 (en) * 2009-10-12 2011-07-07 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic Compounds as Pesticides

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA962269A (en) 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
FR2517176A1 (fr) 1981-12-01 1983-06-03 Rhone Poulenc Agrochimie Association insecticide et acaricide a base de pyrethroide
US4528291A (en) 1982-06-22 1985-07-09 Schering Corporation 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
DE3520328A1 (de) 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-amino-4-heterocyclyl-1-pyridyl-pyrazole
JPS62153273A (ja) 1985-12-26 1987-07-08 Tokuyama Soda Co Ltd ピラゾ−ル化合物
US4747870A (en) * 1986-05-02 1988-05-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrazole sulfonamides
DE3618717A1 (de) 1986-06-04 1987-12-10 Bayer Ag 5- acylamino-pyrazol-derivate
JPH07106964B2 (ja) 1987-01-14 1995-11-15 株式会社トクヤマ 摘果剤
DE3936622A1 (de) 1989-11-03 1991-05-08 Bayer Ag Halogenierte sulfonylaminocarbonyltriazolinone
US5599944A (en) 1987-03-24 1997-02-04 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for herbicidal sulphonylaminocarbonyltriazolinones having substituents which are bonded via sulphur
JPH089541B2 (ja) 1988-03-07 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤
US5241074A (en) 1988-05-09 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Sulphonylaminocarbonyltriazolinones
US5541337A (en) 1989-04-13 1996-07-30 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 5-alkoxy-1,2,4-triazol-3-(thi)ones
US5300480A (en) 1989-04-13 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal sulphonylaminocarbonyltriazolinones having two substituents bonded via oxygen
US5534486A (en) 1991-04-04 1996-07-09 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal sulphonylaminocarbonyl triazolinones having substituents bonded via oxygen
US5366987A (en) 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
EP0858457A1 (de) 1995-10-20 1998-08-19 Dr. Karl Thomae GmbH 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA2249665A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854264A (en) 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972363A (en) * 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
SK285991B6 (sk) 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
ATE230369T1 (de) 1998-12-07 2003-01-15 Ferag Ag Verfahren und vorrichtung zur schutzumhüllung von stapeln von druckereierzeugnissen
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2249270T3 (es) 1999-08-12 2006-04-01 Pharmacia Italia S.P.A. Derivados de 3(5)-aminopirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
IL149145A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Warner Lambert Co Prevention of plaque rupture by acat inhibitors
DK1256569T3 (da) 2000-02-16 2010-10-11 Ishihara Sangyo Kaisha Phenacylamin-derivater, fremstilling deraf samt skadedyrsmiddel indeholdende disse derivater
GB0011095D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation astrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
AU2001280099A1 (en) 2000-08-25 2002-04-02 Sankyo Company Limited 4-acylaminopyrazole derivatives
US20020134012A1 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Monsanto Technology, L.L.C. Method of controlling the release of agricultural active ingredients from treated plant seeds
BR0208956A (pt) 2001-04-16 2004-07-13 Tanabe Seiyaku Co Abridor de canais de k ativados por cálcio de grande condutância
ATE315555T1 (de) 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
EP1273582B1 (en) 2001-07-05 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
GB0123589D0 (en) 2001-10-01 2001-11-21 Syngenta Participations Ag Organic compounds
EP1464642B1 (en) 2001-12-20 2007-08-29 SDS Biotech K.K. Novel substituted pyrazole derivative, process for producing the same, and herbicidal composition containing the same
DE60221627D1 (de) 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
JP2003212864A (ja) 2002-01-24 2003-07-30 Sankyo Co Ltd ５−（ｍ−シアノベンジルアミノ）チアゾール誘導体
JP2003313103A (ja) 2002-02-20 2003-11-06 Sankyo Agro Kk ４−アシルアミノピラゾール誘導体を有効成分として含有する農薬
DE60324898D1 (de) 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
JP2004051628A (ja) 2002-05-28 2004-02-19 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジン系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US6737382B1 (en) 2002-10-23 2004-05-18 Nippon Soda Co. Ltd. Insecticidal aminothiazole derivatives
NZ540161A (en) 2002-10-30 2008-03-28 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
MXPA05005899A (es) * 2002-12-03 2005-08-29 Bayer Cropscience Sa Derivados plaguicidas de 5-(acilamino) pirazoles.
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP4397615B2 (ja) 2003-03-27 2010-01-13 富士フイルム株式会社 インクジェット用インクおよびインクセット
GB0312654D0 (en) 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US7514464B2 (en) 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004003812A1 (de) 2004-01-25 2005-08-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylsubstituierte Heterozyklen, Verfahren ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7297168B2 (en) 2004-02-02 2007-11-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US20070167426A1 (en) 2004-06-02 2007-07-19 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
GT200500179A (es) 2004-07-01 2006-02-23 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
MX2007002274A (es) 2004-08-23 2007-05-07 Lilly Co Eli Agentes del receptor de histamina h3. preparacion y usos terapeuticos.
MX2007003377A (es) 2004-09-23 2007-05-10 Pfizer Prod Inc Agonistas del receptor de trombopoyetina.
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
WO2006074884A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mglur5 antagonists
WO2006103045A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
TWI402034B (zh) 2005-07-28 2013-07-21 Dow Agrosciences Llc 具有被層狀液晶覆膜包覆之油球之水包油乳化劑之農用組成物
TW200800911A (en) 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
BRPI0706610A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-05 Siena Biotech Spa moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes
AU2007208225B2 (en) 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
US20090325956A1 (en) 2006-10-13 2009-12-31 Takahiko Taniguchi Aromatic amine derivative and use thereof
WO2008065145A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Basf Se Pyridine compounds for combating pests
WO2008079277A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2217588A4 (en) 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
US8389567B2 (en) 2007-12-12 2013-03-05 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2009274454A1 (en) 2008-04-21 2010-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
EP2725021A1 (de) 2008-06-13 2014-04-30 Bayer CropScience AG Neue heteroaromatische Thioamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
TW201004941A (en) 2008-07-16 2010-02-01 Wyeth Corp Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
EP2586311B1 (de) * 2008-07-17 2016-12-14 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2010030970A (ja) 2008-07-31 2010-02-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド誘導体
CA2737437A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Absolute Science, Inc. Methods of treating a botulinum toxin related condition in a subject
EP2345328A4 (en) 2008-09-19 2014-06-25 Sumitomo Chemical Co COMPOSITION FOR USE IN AGRICULTURE
MX2011004125A (es) 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
CN101747276B (zh) 2008-11-28 2011-09-07 中国中化股份有限公司 具有含氮五元杂环的醚类化合物及其应用
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102388059B (zh) 2009-02-11 2015-03-04 陶氏益农公司 杀虫组合物
WO2010093849A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Amgen Inc. Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
JP2012527414A (ja) 2009-05-19 2012-11-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺虫性アリールピロリン
FI20095678A0 (fi) 2009-06-16 2009-06-16 Biotie Therapies Oy Ureasubstituoituja sulfoniamidijohdannaisia
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
BR112012006239A2 (pt) 2009-10-12 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag amidas e tioamidas enquanto agentes pesticidas
MX2012008346A (es) 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
EP2539330B1 (en) 2010-02-22 2016-11-09 Syngenta Participations AG Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
CA2829790C (en) 2010-03-30 2018-06-05 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
EP2558458B1 (de) 2010-04-16 2017-09-06 Bayer Intellectual Property GmbH Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP2382865A1 (de) 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
EP2566865B1 (de) 2010-05-05 2014-06-25 Bayer Intellectual Property GmbH Thiazolderivate als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112012033117A2 (pt) 2010-06-24 2016-11-22 Gilead Sciences Inc pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
ES2626601T3 (es) 2010-06-28 2017-07-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos heterocíclicos como pesticidas
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
KR101802004B1 (ko) 2010-08-31 2017-11-27 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충제 조성물
JP2012082186A (ja) 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
WO2012052412A1 (de) 2010-10-22 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2012061288A1 (en) 2010-11-03 2012-05-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
MX355782B (es) * 2010-11-03 2018-04-30 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y procesos relacionados a las mismas.
WO2012070114A1 (ja) 2010-11-24 2012-05-31 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体
JPWO2012102387A1 (ja) 2011-01-27 2014-07-03 日産化学工業株式会社 ピラゾール誘導体及び有害生物防除剤
JPWO2012108511A1 (ja) * 2011-02-09 2014-07-03 日産化学工業株式会社 ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2012188418A (ja) 2011-02-22 2012-10-04 Nissan Chem Ind Ltd トリアゾ−ル誘導体及び有害生物防除剤
AR085410A1 (es) 2011-02-25 2013-10-02 Dow Agrosciences Llc Derivados de pirazol heteroaril-sustituidos, composiciones pesticidas que los comprenden y su uso en el control de plagas
JP2013107867A (ja) 2011-04-21 2013-06-06 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体及び有害生物防除剤
EP2532661A1 (en) 2011-06-10 2012-12-12 Syngenta Participations AG Novel insecticides
EP2540718A1 (en) 2011-06-29 2013-01-02 Syngenta Participations AG. Novel insecticides
CA2840291A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Basf Se Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests i
JP2013082704A (ja) 2011-09-30 2013-05-09 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2013082699A (ja) 2011-09-30 2013-05-09 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2013075871A (ja) 2011-09-30 2013-04-25 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2014532646A (ja) 2011-10-26 2014-12-08 ダウ・アグロサイエンス・エル・エル・シーＤｏｗ ＡｇｒｏＳｃｉｅｎｃｅｓ ＬＬＣ 有害生物防除性組成物及びそれに関連する方法
MX355431B (es) * 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
JP2013129651A (ja) 2011-11-22 2013-07-04 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール誘導体および有害生物防除剤
JP2013129653A (ja) 2011-11-22 2013-07-04 Nissan Chem Ind Ltd トリアゾ−ル誘導体および有害生物防除剤
WO2013156431A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
WO2013156433A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Insecticidally active thiazole derivatives
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) * 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR112014026746A2 (pt) 2012-04-27 2017-06-27 Dow Agrosciences Llc composições pesticidas e processos relacionados com as mesmas
EP2855468B1 (en) 2012-06-04 2016-11-02 Dow AgroSciences LLC Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
EP2855466B1 (en) 2012-06-04 2016-11-09 Dow AgroSciences LLC Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
BR112014030091B1 (pt) 2012-06-04 2019-01-15 Dow Agrosciences Llc processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis
EP3071036A4 (en) * 2013-10-22 2017-08-23 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556873A (en) * 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
EA010091B1 (ru) * 2003-09-12 2008-06-30 Басф Акциенгезельшафт 6-ГАЛОГЕНО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ БОРЬБЫ С ВРЕДИТЕЛЯМИ
US20110166143A1 (en) * 2009-10-12 2011-07-07 Bayer Cropscience Ag Heterocyclic Compounds as Pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
US10165775B2 (en) 2019-01-01
JP2014534217A (ja) 2014-12-18
MA35616B1 (fr) 2014-11-01
ES2899850T3 (es) 2022-03-15
ZA201402551B (en) 2015-11-25
TW201321366A (zh) 2013-06-01
TWI585081B (zh) 2017-06-01
WO2013062981A1 (en) 2013-05-02
CA2852688C (en) 2021-06-29
CL2014001045A1 (es) 2014-08-01
NZ623298A (en) 2015-09-25
KR20140085534A (ko) 2014-07-07
MX2014005096A (es) 2014-08-22
AU2012329045A1 (en) 2014-04-17
EP2775843A1 (en) 2014-09-17
HK1200654A1 (en) 2015-08-14
JP6027128B2 (ja) 2016-11-16
CA2852688A1 (en) 2013-05-02
EP2775843A4 (en) 2015-06-03
RU2014121028A (ru) 2015-12-10
CN104010505A (zh) 2014-08-27
US9655365B2 (en) 2017-05-23
IL232177A (en) 2016-10-31
US8937083B2 (en) 2015-01-20
EP2775843B1 (en) 2021-09-01
US20130109566A1 (en) 2013-05-02
US20150072859A1 (en) 2015-03-12
IL232177A0 (en) 2014-06-30
CN104010505B (zh) 2017-03-15
CO6940439A2 (es) 2014-05-09
AR088534A1 (es) 2014-06-18
MX355431B (es) 2018-04-18
KR102006039B1 (ko) 2019-07-31
CN105753839A (zh) 2016-07-13
UA114611C2 (uk) 2017-07-10
US20170181432A1 (en) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2605537C2 (ru) Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним
RU2576316C2 (ru) Пестицидная композиция, способ контроля вредителей, способ контроля эндопаразитов, эктопаразитов или обоих и способ усиления жизнестойкости растений
RU2627654C2 (ru) Пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
RU2571076C2 (ru) Пестицидная композиция
RU2650498C2 (ru) Молекулы с определенной пестицидной активностью и относящиеся к ним промежуточные продукты, композиции и способы
RU2596946C2 (ru) Пестицидные композиции и способы, относящиеся к ним
RU2614976C2 (ru) Пестицидные композиции и связанные с ними способы
JP6100687B2 (ja) 農薬組成物
US9469617B2 (en) Molecules having certain pesticidal utilities, and intermediates, compositions, and processes related thereto
KR102509289B1 (ko) 살충 유용성을 갖는 분자, 및 그와 관련된 중간체, 조성물 및 방법
MX2014005086A (es) Composiciones pesticidas y procesos relacionados con las mismas.
WO2013106254A1 (en) Pesticidal compositions and processes related thereto
KR102445212B1 (ko) 특정 살충 유용성을 갖는 분자, 및 중간체, 조성물 및 그와 관련된 방법
ES2662569T9 (es) Composiciones plaguicidas y procedimientos asociados
BR112017000512B1 (pt) Moléculas, composições pesticidas, e processo não terapêutico
AU2015201987B2 (en) Pesticidal compositions and processes related thereto
OA16403A (en) Pesticidal compositions and processes related thereto.

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner