BRPI0706610A2 - moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes - Google Patents

moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes Download PDF

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cyclic
alkyl
mono
straight
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BRPI0706610-4A
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Hendrick Bothmann
Renza Roncarati
Laura Bettinetti
Joanna Quinn
Maurizio Varrone
Michela Valacchi
Arianna Nencini
Iolanda Micco
Chiara Ghiron
Simon Haydar
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Siena Biotech Spa
Wyeth Corp
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Abstract

MODULADORES DE RECEPTORES ALFA 7 NICOTìNICO ACETILCOLINA E USOS TERAPêUTICOS DESTES. Compostos com atividade agonística de receptor <244>7 nicotínico acetilcolina (<244>7 nAChR), processos para sua preparação, composição farmacêuticas contendo os mesmos e o uso destes para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADO-RES DE RECEPTORES ALFA 7 NICOTÍNICO ACETILCOLlNA E USOSTERAPÊUTICOS DESTES".
A presente invenção se refere a compostos com atividade ago-nística de receptor a7 nicotínico acetilcolina (cc7 nAChR), processos parasua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e ao usopara o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas.
Antecedentes da invenção
Um número de observações recentes apontam para um efeitoneuroprotetor potencial de nicotina em uma variedade de modelos de neuro-degeneração em animais e em células cultivadas, envolvendo ultrajes excito-tóxicos (1-5), privação trófica (6), isquemia (7), trauma (8), morte neuronalmediada por AB (9-11), e degeneracao neuronal mediada por proteinaagregação (9; 12). Em muitos exemplos onde a nicotina revela um efeito neu-roprotetor, um envolvimento direto de receptores compreendendo o subtipoa7 tem sido invocado (7;11-15), sugerindo que a ativação de receptores ni-cotínicos acetilcolina contendo subtipo a7 pode ser instrumental na media-ção dos efeitos neuroprotetores de nicotina. Os dados disponíveis sugeremque o receptor nicotínico acetilcolina oc7 representa um alvo molecular válidopara o desenvolvimento de agonísticos/moduladores positivos ativos comomoléculas neuroprotetoras. De fato, os agonísticos de receptor nicotínico oc7já foram identificados e avaliados como possíveis condutores do desenvol-vimento de drogas neuroprotetoras (16-20). O envolvimento de receptor ni-cotínico acetilcolina a7 nos processos inflamatórios foi também recentemen-te descrito (21). Desse modo, o desenvolvimento de novos moduladoresdeste receptor deve conduzir a novos tratamentos de doenças neurológicas,psiquiátricas e inflamatórias.
Técnica anterior conhecida
Compostos diferentes transportando uma porção de arila/hete-roarila-ureido ou carbamoila e um nitrogênio básico, e exibindo afinidade dereceptor de acetilcolina nicotínico e muscarínico ou reivindicado para uso nadoença de Alzheimer foram verificados serem descritos: derivados de piridazina fundida (W003070707); métodos para tratar uma condição inflamatória(US2004127536); aza-bicíclica /V-biarilamidas (W003078431); derivados deuréia heterocíclica (W00266468); piperidinas espirocíclica (W02004004714);Índoles fenila-substituídas e indazoles (W00174773); imidazopiridinas fenila-subsituídas (W00174815);
Compostos heterocíclicos conduzindo um nitrogênio básico e exi-bindo vários tipos dé atividade biológica foram verificados serem descritos:compostos de vírus anti-herpes (US6288091); derivados de 2H-ftalazin-1-ona (W000044726); 1,4-dihidro-2(2H)isoquinolinas (DE2406490); compos-tos de piridina (JP06016638); amidas piperidina (W00198268); imidazopira-zinas 8-amino-arila-substituídas como inibidores de kinase (US2005009832);
Compostos heterocíclicos foram também revelados em Heteroci-clos (1997), 45(4), 723-734: 1-[co [(arilamino)carbonila]alquila]-4-(benzociclo-alquila) pjperazinas.
Estes compostos referenciados são prontamente distinguíveis es-truturalmente a partir daqueles aqui revelados por qualquer das funcionali-dades, cadeia de fixação ou modelo de substituição; estes documentos ante-riores falham em revelar ou sugerir a combinação única de fragmentos estru-turais que concretizam as novas ω-aminoalquiluréias ou carboxamidas tendoatividade no receptor nicotínico alfa7 aqui revelado.
Resumo da invenção
A invenção proporciona novos compostos que agem como ago-nísticos totais ou parciais no receptor nicotínico acetilcolina cc7 (a7 nAChR),composições farmacêuticas contendo os mesmos compostos, e o uso des-tes para o tratamento de doenças que podem se beneficiar da ativação doreceptor nicotínico acetilcolina alfa7, tais enfermidades neurológicas e psi-quiátricas, em particular, doença de Alzheimer e esquizofrenia.
Descrição da invenção
Esta invenção proporciona compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 4</formula>
no qual
w, h e k são, independentemente um do outro, 0, 1, 2, ou 3, coma condição que 3£w + h + k£5;
K1 e K2, que são ligados a ou ao mesmo, ou a um átomo de car-bono diferente onde k>1, representa, independentemente um do outro, hi-drogênio; halogênio; (CrC5) alquila, alcóxi, fluoroalquila, alquileno, fluoroal-quileno; hidroxialquila; ou K1 e K2 tomados juntos formam um grupo alquili-deno ou flucrcalquiüdsno; ou Kl e K2 tomados juntos com o átomo de car-bono ao qual ele estão fixados formam grupo (C3-C6) cicloalquil; ou quando ké £ 2, dois ()k átomos de carbonos podem formar uma ligação insaturada; ouquando w é 1, 2, ou 3, e k é 1, K1 e K2 tomados juntos com o átomo de car-bono ao qual eles estão fixados, podem formar um grupo oxo;
j é 0, 1 ou 2;
X é um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
Zé CH2, N, O, S, S(=0), ou S(=0)2;
pé 0,1, 2 ou 3;η é 0, 1 ou 2;s é 1 ou 2;
q e q' são, independentemente um dó outro, inteiros de 1 to 4;
T' representa, independentemente um do outro, hidróxi; mercap-to; amino; ciano; nitro; alquila cíclica (C1-C6) linear ou ramificada, trihaloal-quila, hidroxiaiquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, alquilcar-bonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino; alquilamino (C1-C6) mono- ou di-cíclico, linear, ramificado ou alquilamino (C1-C6) cíclico; alcóxi alquila (CrC6)linear, ramificado ou cíclico, mono- ou di- (C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila,ou (C1-C6) alquiltio-(C1-C6) alquila; (C1-C3) alquilsulfonilamino; mono- ou di-(C1-C3) alquilaminosulfonila; sulfamoila; alquilaminocarbonila (CrC6) linear,ramificado ou cíclico; carbamoila; ou, quando ρ é 2 ou 3, os dois substituin-tes T' formam um anel 5 a 8 membrado com junção espiro ou fundida;
U e U' reDresentam. indeDendentemente um rio outro. hirirnnênin·ciano; hidróxi; amino; um grupo alquilamino (C1-C6) mono- ou di-cíclico, Iine-ar, ramificado, um grupo alcóxi (C1-C6) linear ou ramificado; uma alquila (CrC6) linear, ramificada ou cíclica, azaalquila, cadeia oxaalquila opcionalmentesubstituída com hidróxi, mercapto, amino, ciano, nitro, oxo, trihalometila, tri-halometóxi, carbamoila, sulfamoila, alquila (C1-C6) linear, ramificada ou cícli-ca, hidroxiaiquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, alquilcarbo-nila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila (C1-C6) mono-ou di-cíclica, linear, ramificada, mono- ou di- (C5-C10) arila- ou heteroarilami-nocarbonila, (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulsulfonilamino, (C1-C3) alquilsulfo-nilamino, (C5-C10) arila- ou heteroarilsulfonila, (CrC3) alquilsulfonila, mono-ou di- (C5-C10) arila- ou heteroarilsulfamoila, mono- ou di- (C1-C3) alquilsul-famoila, mono- ou di-, alquilamino (C1-C6) linear, ramificada ou cíclica; umaalquila (C1-C6) linear, ramificada ou cíclica, azaalquila, cadeia oxaalkila su-portando um grupo aril ou heteroaril 5 a 10 membrado opcionalmente substi-tuído com um ou mais grupos independentemente selecionados de hidróxi,mercapto, amino, ciano, nitro, trihalometila, trihalometóxi, linear, alquila rami-ficada ou cíclica (C1-C6), hidroxiaiquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi,alquiltio, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino, alquilamino(C1-C6) mono- ou di-cíclica, alcóxi-(C1-C6) alquila, ramificada ou cíclica, mo-no- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, ou (CrC6) alquiltio-(Ci-C6) al-quila, carbamoila, (C5-Cio) arila- ou heteroarilsulfonilamino, (CrC3) alquilsul-fonilamino, mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfamoila, (C1-C3) alquil-sulfamoila, sulfamoila, alquilaminocarbonila (CrC6) mono- ou di-, linear, ra-mificada ou cíclica; mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilaminocarbonila,um anel aromático ou heteroáromático 5 a 10 membrado opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados dehidróxi; halogênio; mercapto; amino; ciano; nitro; trihalometila; trihalometóxi;alquila (CrC6) linear, ramificada ou cíclica, hidroxialquila, aminoalquila, mer-captoalquila, alcóxi, álquiltio, alquilcarbonila-, alcoxicarbonila, alquilcarboni-lamino; alquilamino (CrC6) mono- ou di-, linear, ramificado ou cíclico; linear,ramificado ou cíclico (CrC6) alcóxi-(CrC6) alquila, mono- ou di- (CrC6) al-"UHamino-(CrC5) alquila, ou (CrC6) a!qu!!tic-(Cj-Cô) alquila; carbamoila; (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfonilamino; (C1-C3) alquilsulfonilamino; mono- oudi- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfamoila; mono- ou di- (CrC3) alquilsulfamoi-la; sulfamoila; mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilaminocarbonila; mo-no- ou di-, linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquilaminocarbonila;
-Y-Q- é -C(=0)NH-Q- ou -NH-C(=0)-NH-Q;
Q é um anel aromático ou heteroáromático 5 a 10 membrado;
R representas um anel aromático ou heteroáromático 5 a 10membrado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen-temente selecionados de: halogênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; amino;alquila (CrC6) linear, ramificada ou cíclica, trihaloalquila, alcóxi ou alquilcar-bonila; alquilcarbonilamino (C1-C6)1 mono- ou di- (C5-Ci0) aril ou heteroarila-minocarbonila; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilami-nocarbonila; carbamoila; linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfonila-mino; linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfonila; mono- ou di- (C5-C10) arila- ou heteroarilasulfamoila; mono- ou di- linear, ramificada, ou cíclica(CrC6) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrC6)alquila, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, (CrC6) alquiltio-(CrC6) alquila;
R' representa independentemente um do outro quando j = 2, ha-logênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; triohalometila; trihalometóxi; linear,ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila, trihaloalquilá, alcóxi, hidroxialquila, mer-captoalquila, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilsulfonila; linear, ramifica-da, ou cíclica (CrC6) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, oucíclica (C1-C6) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear, ramificada, ou cíclica(CrC6) alquilsulfamoiia; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrC6)alquila, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, (CrC6) alquiltio-(CrC6) alquila;
provido que quando k é zero e a soma de w e h é 4, T' é mercap-to; amino; trihaloalquila; hidroxialquila; (CrC6) aminoalquila; mercaptoalquila;alquiltio; alcoxicarbonila; alquilcarbonilamino; mono- ou di-, linear, ramificadoou cíclico (CrC6) alquilamino; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrCfi) alquila. mono- ou di- (CrC5) a!qui!amino-(Ci-Cs) alquila, ou (CrCe) s!-quiltio-(CrC6) alquila; mono- ou di- (C1-C3) alquilaminosulfonila, ou j#0; eque quando j=0, e a soma de w, h e k é 4, então K1 e K2 não sao amboshidrogênio;
e com a dos seguintes compostos:
1 -[4-(2-Amino-tiazol-5-ila)-fenila]-3-(3-imidazol-1 -ila-propila)-uréia;1 -(Bifenila-4-ila)-3-(5-(espiro(indano-1,4'-piperidina-10-ila)-pentiia)-uréia; 1 -(Bifenila-4-ila)-3-(4-(espiro(indano-1,4'-piperidina-10-ila)-butila)-uréia; 3-{4-[3-(3-Morfolin-4-ila-propiia)-ureido]-fenila}-1 H-indazole-5-ácido carboxílico ami-da;3-{4-[3-(3-Piperidin-1 -ila-propiia)-ureido]-fenila}-1 H-indazole-5-ácido car-boxílico amida;1 -[4-(8-Metilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-Morfolin-4-ila-propila)-uréia;
1 -[4-(8-Ciclopropilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-pirrolidin-1-ila-propila)-uréia;1-(2-Hidróxi-3-Morfolin-4-ila-propila)-3-[4-(8-Metilamino-imidazo[1,2-a]pirazín-3-ila)-fenila]-uréia; 1 -[4-(8-Ciclopropilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-Morfolin-4-ila-propila)-uréia; 1 -[4-(8-Metilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-pirrolidin-1-ila-propila)-uréia; N-Bifenila-4-ila-4-piperazin-1 -ila-butiramida.
Dentro dos compostos de fórmula I acima descritos, compostosmais preferidos são aqueles em que X é<formula>formula see original document page 8</formula>
Compostos de grupo mais preferidos são aqueles para qual X é
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em uma concretização, esta invenção proporciona compostosdaqui por diante referidos como G1, em que:
X é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
z é selecionado de CH2, N, O;
T representa, independentemente um do outro quando ρ é >1,hidróxi; amino; ciano; nitro; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila, triha-loalquila, hidroxialquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, al-quilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino; mono- ou di-, linear, rami-ficado ou cíclico (CrCe) alquilamino; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) al-cóxi-(C1-C6) alquila, mono- ou di- (C1-C6) alquilamino-(C1-C6) alquila, ou (CrC6) alquiltio-(C1-C6) alquila; (C1-C3) alquilsulfonilamino; mono- ou di- (C1-C3)alquilaminosulfonila; sulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila-minocarbonila; carbamoila; ou, quando ρ é 2 ou 3, dois substituintes de T'formam um anel 5 a 8 membrado com junção espiro ou fundida;
U e U' representam, independentemente um do outro, hidrogênio;uma linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila, azaalquila, cadeia de oxaal-quila opcionalmente substituída com hidróxi, oxo, triohalometila, trihalometó-xi, carbamoila, sulfamoila, piridila, linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alquil-carbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino, mono- ou di-, linear, ramifica-da ou cíclica (C1-C3) alquilaminocarbonila, (C1-C3) alquilsulfonilamino, (C1-C3) alquilsulfonila, mono- ou di- (C1-C3) alquilsulfamoila, mono- ou di-, linear,ramificado, ou cíclico (Ci-Ce) alquilamino;
Q é um anel aromático ou heteroaromático 6 a 10 membrado;
R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10 mem-brado opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemen-te selecionados de: halogênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; amino; linear,ramificada ou cíclica (C1-Ce) alquila, trihaloalquila, alcóxi ou alquilcarbonila;linear, ramificado, ou cíclico (CrCe) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear,ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear, ramifi-cado, ou cíclico (CrC6) alquilsulfonilaamino; linear, ramificada, ou cíclica(CrC6) alquilsulfonila; mono- ou di- linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) al-quilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrCe) alquila, mo-no- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrCe) alquila;
R' representa, independentemente de um outro qüando j = 2, ha-logênio; hidróxi; triohalometila; trihalometóxi; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxicarbonila, alquilcarboni-la, alquilsulfonila; linear, ramificado, ou cíclico (CrC3) alquilcarbonilaamino;mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila; car-bamoila; (CrC3) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) al-quilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alcóxi-(CrC3) alquila, mo-no- ou di- (CrC3) alquilamino-(CrC3) alquila, (CrC3) alquiltio-(CrC3) alquila.
Em um aspecto desta invenção, G1 proporciona um grupo decompostos daqui por diante referidos como G 1a, no qual w + h + k = 4,
Dentro de G 1a, uma concretização particular proporciona com-postos em que
kéO;
X é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
UeU' representam, independentemente um do outro, hidrogênio;uma linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquila, azaalquila, cadeia de oxaal-quila opcionalmente substituída com triohalometila, trihalometóxi, carbamoi-la, sulfamoila, piridila;- Y é um grupo-C(=0)NH-ou-NH-C(=0)NH-;
j é 0, ou 1;
R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10 mem-brado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independente-mente selecionados de: halogênio; hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificado, ou cíclico (CrC3) alquil-carbonilaamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilami-nocarbonila; carbamoila;
R' representa halogênio; triohalometila; trihalometóxi; linear, rami-ficada ou cíclica (CrC3) alquila, alcóxi.
Em outra concretização, esta invenção proporciona um grupo decompostos daqui por diante referido como G2 em que:
w + h + k = 4.
K1 e K2 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; halogênio; (CrC3) alquila, alcóxi;
X é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ζ é CH2, N, O;
ρ é 0 ou 1;
T' representa linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alquila, trihalo-alquila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino; linear, ramifica-da ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila; carbamoila;
R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10 mem-brado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independente-mente selecionados de: halogênio; hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi ou alquilcarbonila; linear, ramificado, ou cí-clico (CrC3) alquilcarbonilaamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica(CrC3) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear, ramificado, ou cíclico (CrC3) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfonila;mono- ou di- linear, ramificada, ou cíclica (CrCe) alquilsulfamoila; linear, ra-mificada ou cíclica (C1-C6) alcóxi-(CrC6) alquila, mono- ou di- (CrC6) alqui-Iamino-(CrC6) alquila;
R' representa, independentemente um do outro quando j = 2, ha-logênio; hidróxi; triohalometila; trihalometóxi; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) alquil-carbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilami-nocarbonila; carbamoila; (CrC3) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, oucíclica (CrC3) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alcóxi-(C1-C3) alquila, mono- ou di- (CrC3) alquilamino-(CrC3) alquila, (CrC3) al-quiltio-(CrC3) alquila.
Dentro de G2, uma concretização particular define um grupo decompostos daqui por diante refsrido como G3 em que:
K1 e K2 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; halogênio; (CrC3) alquila;
X é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
qeq' são, independentemente um do outro, inteiros de 1 a 3;
T' representa linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, alquil-carbonila;
R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10 mem-brado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independente-mente selecionados de: halogênio; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alqui-la, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilcarbonila-mino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila;carbamoila;
R' representa, independentemente um do outro quando j = 2, ha-logênio; triohalometila; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, alcóxi.
Em um aspecto, G3 proporciona um subconjunto de compostosdaqui por diante referidos como G4a em que -Y- é um grupo -C(=0)NH-.
Dentro de G4a, uma concretização particular é aquela em que:
Q é um anel fenila ou piridila;
j é 1 ou 2;
R representa a um anel fenila, piridila, pirazolila, opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de:halogênio; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi;linear, ramificada, ou cíclica (Ci-C3) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear,ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilaminocarbonila; carbamoila.
Em outro aspecto, G3 proporciona um subconjunto de compostosdaqui por diante referidos como G4b onde:
-Y- é um grupo -NH-C(=0)NH-.
Dentro de GAbj uma concretização particular é aquela em que:
K1 e K2 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; halogênio; (Ci-C3) alquila;
X é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
N-Oq1 ;
zé CH2lN;
ρ é 0 ou 1;
q e q' são, independentemente um do outro, inteiros de 1 a 3;
T' representa linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, alquil-carbonila;
-Y- é um grupo -NH-C(=0)-NH-;
Q é uma fenila ou piridila;
R representa um anel fenila, piridila ou pirazole, opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de:halogênio; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila^ alcóxi;linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) alquilcarbonilaamino; mono- ou di, line-ar, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilaminocarbonila; carbamoila;
Sob outro aspecto da invenção, G1 também proporciona um gru-po de compostos daqui por diante referidos como G5, no qualw+ h+ k= 3;
Xé
<formula>formula see original document page 13</formula>
Dentro de G5, uma concretização proporciona um grupo dé com-postos daqui por diante referidos como G5a em que:
q e q' são, independentemente um do outro, inteiros de 1 a 3;
T' representa, independentemente um do outro quando ρ é maiordo que 1, hidróxi; ciano; oxo; linear, ramificada ou cíclica (Ci-Ce) alquila, tri-haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcar-uoniíarnino; Nnear, ramificada ou cíciica (CrCe) aicóxÍ-(Ci-C6) alquila; (Ci-C3)alquilsulfonilaamino; mono- ou di- (C1-C3) alquilaminosulfonila; sulfamoila;linear, ramificada ou cíclica (Ci-C6) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear,ramificada ou cíclica (C1-C3) alcóxi-(Ci-C3) alquila; (CrC3) alquilsulfonilaami-no; mono- ou di- (CrC3) alquilsulfamoila; (Ci-C3) sulfonila;
-Y-é um grupo-NH-C(=0)-NH-;
R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 6 mem-brado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independente-mente selecionados de: halogênio; hidróxi; ciano; linear, ramificada ou cíclica(C1-C3) alquila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificado, ou cíclico (CrC3) al-quilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquila-minocarbonila; carbamoila; linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) alquilsulfoni-lamino; linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilsulfonila; mono- ou di- line-ar, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica(C1-C3) alcóxi-(CrC3) alquila;
R' representa, independentemente de um outro quando j = 2, ha-logênio; triohalometila; trihalometóxi; linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) al-quila, alcóxi.
Dentro de G5a, uma concretização particular é representada pe-los compostos em que
<formula>formula see original document page 13</formula>k é O;
p é O, ou 1;
T' representa, independentemente um do outro quando p é maiordo que 1, linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alquila, alquilcarbonila, alcoxi-carbonila, alquilcarbonilamino; linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alquilami-nocarbonila; carbamoila;
-Y- é um grupo -NH-C(=0)-NH-;
Q é uma fenila ou piridila;
j é O ou 1;
R representa um anel fenila ou piridila opcionalmente substituídocom um ou mais grupos independentemente selecionados de: halogênio;hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila, alcóxi; linear, ramificado,ou cíclico (C1-C3) alquücarbonüaamino; mono- ou di, linear, ramificada, cucíclica (C1-C3) alquilaminocarbonila; carbamoila;
R' representa halogênio.
Os compostos da invenção podem ser preparados através de umnúmero de rotas sintéticas entre as quais as rotas ilustradas nos Esquemas1 -5 abaixo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
a) Esquema 1
De acordo com o Esquema 1, um aminoálcool, por exemplo, 3-amino-2,2-dimetila-propan-1-ol quando k = 1 e K1 = K2 = -CH3, é reagidocom, por exemplo, um isocianato ou um cloreto de carbamoila, desse modoexemplificado por um arilaisocianato, em um solvente orgânico, tais como,por exemplo, diclorometano, tetrahidrofuran, dimetilformamida, ou misturasdestes, até que a reação é completada, A hidroxiuréia 3 em seguida oxidadasob condições padrões (por exemplo, oxidação Swern) e o aldeído 4 obtidoé, em seguida, regida com uma amina 6 adequadamente substituída sobcondições de alquilação padrões - por exemplo, com sódio triacetoxiborohi-dreto - para proporcionar o composto Ia. No caso de R ser um halogênio ouum éster ácido borônico, Ia pode ser adicionalmente processado - por e-xemplo via uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, sob as con-dições do acoplamento de Suzuki, com um ácido borônico ou uma arila ouheteroarila halto - para produzir compostos Ιβ.
b) Esquema 2
<formula>formula see original document page 15</formula>
De acordo com o Esquema 2, um ω-haloalcanoila cloreto é reagi-do com uma (hetero)aromática amina 8 na presença de uma base orgânicapara proporcionar um ácido ω-haloalcanóico amida 9. Esta espécie é reagidacom uma amina 6 para substituir o halogênio e proporcionar compostos Ia.
No caso de R ser um ou um ácido borônico éster, Ia pode ser adicionalmen-te processado - por exemplo, via uma reação de acoplamento cruzado, porexemplo, sob as condições do acoplamento de Suzuki, com um ácido borô-nico ou uma arila ou heteroarila haleto - para produzir Ιβ.c) Esquema 3
<formula>formula see original document page 16</formula>
De acordo com o Esquema 3, uma ω-haloalquilftalimida adequa-damente ativada é reagida com uma amina X em um solvente orgânico, taiscomo, por exemplo, mas não limitados a, 2-butanona ou dimetilformamida napresença de uma base, tais como, por exemplo, trietilamina ou carbonato depotássio. Por exemplo, uma mistura de amina (ou seu sal de hidroc-loreto) eω-haloalquilftalimida são refluxadas em metiletil cetona na presença de car-bonato alcalino até que a reação seja completada, em seguida a mistura dereação é resfriada, os materiais insolúveis removidos por filtração, o filtradolavado com clorofórmio ou diclorometano, e o filtrado e lavagens concentra-dos para secagem. Na etapa seguinte, a co-aminoalquilaftalimida é converti-da em uma ω-diamina, por exemplo, pelo refluxo de uma mistura da co-aminoalquilaftalimida e hidrato de hidrazina em etanol. A co-diamina é reagi-da com uma espécie ativada, tal como, por exemplo, um isocianato ou umcloreto de carbamoila em um solvente orgânico, tais como diclorometano,tetrahidrofuran, dimetilformamida ou misturas destes, para dar compostos defórmula Ia. No caso de R ser um halogênio, um ácido borônico ou um ésterborônico, Ia pode ser adicionalmente processado - por exemplo, via umareação de acoplamento cruzado, por exemplo, sob as condições do acopla-mento de Suzuki, com um ácido borônico ou uma arila ou heteroarila haleto -para produzir compostos de fórmula I.d) Esquema 4
<formula>formula see original document page 17</formula>
De acordo com o Esquema 4, um precursor de aldeído adequa-do, por exemplo, um aminoálcool, por exemplo, aminopropanol quando k = 1e K1 = K2 = H, é reagido com, por exemplo, um isocianato ou um cloreto decarbamoila, desse modo exemplificado por um arilisocianato, em um solven-te orgânico; tais como, por exemplo, diclorcmetano, tstrahidrcfuran, dirneíil-formamida, ou misturas destes, até que a reação seja completada. O precur-sor de aldeído assim obtido é, em seguida, convertido ao aldeído, por exem-plo, oxidado sob condições padrões (por exemplo, oxidação de Swern) nocaso de um álcool, e o aldeído é, em seguida, reagido com uma amina Xadequadamente substituída sob condições padrões de alquilação redutiva -por exemplo, com sódio triacetoxiborohidreto - para proporcionar compostosIa. No caso de R ser um halogênio, um ácido borônico ou um ácido borônicoéster, Ia pode ser adicionalmente processado - por exemplo, via uma rea-ção de acoplamento cruzado, por exemplo, sob as condições do acoplamen-to de Suzuki, com um ácido borônico ou uma arila ou heteroarila haleto - pa-ra produzir compostos de fórmula I.
e) Esquema 5
<formula>formula see original document page 17</formula>
De acordo com o Esquema 5, um ácido to-haloalcanóico adequa-damente ativado (pôr exemplo, onde a porção C(=0)-LG representa umaacila cloreto ou éster ativado ou imidazolide) é reagido com uma (hete-ro)aromática amina na presença de uma base orgânica para proporcionaruma ácido ω-haloalcanóico amida. Esta espécie é adicionalmente reagidacom uma amina X para substituir o átomo de oo-halogênio e proporcionarcompostos de fórmula Ia. No caso de R ser um halogênio, um ácido borôni-co ou um ácido borônico éster, Ia pode ser adicionalmente processado - porexemplo, via uma reação de acoplamento cruzado, por exemplo, sob ascondições do acoplamento de Suzuki, com um ácido borônico ou uma arilaou heteroarila haleto- para produzir compostos de fórmula I.
f) Esquema 6
<formula>formula see original document page 18</formula>
De acordo com o Esquema 6, um ácido co-aminoalcanóico é ade-quadamente ativado usando um agente tal como, por exemplo, mas não limi-tado a, 1,1'-carbonildiimidazole, em um solvente, tais como, por exemplo,diclorometano, dimetilformamida ou misturas destes, e reagido com umaamina heterocíclica adequada para proporcionar os compostos da matériaobjeto de fórmula I.
g) Esquema 7
<formula>formula see original document page 18</formula>
De acordo com o Esquema 7, um ácido ω-aminoalcanóico é ade-quadamente ativado usando um agente, tal como, por exemplo, mas nãolimitado a, 1,1'-carbonildiimidazole em um solvente tais como, por exemplo,diclorometano, dimetilformamida ou misturas destes, e reagido com umabromoarila ou heteroarila amina adequadas para proporcionar bromoarila ouheteroarila amidas, que são, em seguida, reagidas adicionalmente sob con-dições de acoplamento cruzado, por exemplo, condições de Suzuki, paraproporcionar os compostos da matéria objeto de fórmula I.
O Esquema 8 mostra uma rota possível em direção à síntese deácidos de cadeia substituída, precursores para os compostos de Fórmula I
<formula>formula see original document page 19</formula>
De acordo com o Esquema 8, um ácido malônico diéster alquila-substituído é tratado com base, tal·como, por exemplo, mas não limitada a,hidreto de sódio em um solvente, tais como tetrahidrofurano ou dimetilfor-mamida, e reagido com um α,ω-dihaloalcano. O ácido malônico diéster di-substituído assim obtido é hidrolisado e mono-decarboxilatado por tratamen-to com um ácido forte, tal como, por exemplo, ácido hidrobrômico. Esterifica-ção é, em seguida, efetuada, por exemplo, por tratamento com metanol euma quantidade catalítica de ácido. Substituição do ω-halogênio pode seracompanhada pelo uso de um aquecimento de amina adequado em um sol-vente similar a tolueno, mas não limitado a este solvente. Finalmente, a hi-drólise da função éster com uma base aquosa proporciona intermediáriosque podem ser ativados conforme descrito para proporcionar compostos deFórmula I.
Os compostos nesta invenção podem, em geral, serem prepara-dos por qualquer de vários processos sintéticos padrões comumente usadospor aqueles técnicos no assunto de química orgânica. Em geral, as amidaspodem ser preparadas através de adição nucleofílica catalisada por baseentre o ácido carboxílico apropriado com uma amina apropriadamente sele-cionada, ou via uma reação de substituição nucleofílica na qual a amina a-propriada reage com ou acil haleto selecionado, anidrido ou éster, para pro-duzir a amina requerida. Quando ss acopla os ácidos às aminas, reagentesde acoplamento químico padrões, tais como carbonildiimidazole (CDI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou 1-etila-3-(3'-dimetilaminopropila) carbodii-mida hidrocloreto (EDCI), podem ser usados na presença ou ausência dehidroxibenzotriazole (HOBt). Em um procedimento alternativo, os ácidos car-boxílicos são convertidos nos acil haletos correspondentes pela reação com,por exemplo, tionila cloreto ou oxalila cloreto. Subseqüentemente, o ácidohaleto é adicionado à amina apropriadamente selecionada para produzir aamida usando-se procedimentos de reação conhecidos na técnica, tal comoo método de Schotten-Baumann.
Os ácidos carboxílicos e as aminas são prontamente disponíveis,ou podem ser preparadas usando-se métodos que são bem conhecidos natécnica. Muitos compostos são comercialmente disponíveis, por exemplo, deAldrich Chemicals, ou quando os compostos não são comercialmente dispo-níveis, eles podem ser prontamente preparados de precursores disponíveisusando-se transformações de modo direto que são bem conhecidas na téc-nica. Por exemplo, os ácidos carboxílicos podem ser preparados por hidróli-se de nitrilas, carbonatação de compostos organometálicos ou oxidação deálcoois primários ou aldeídos. Em particular, alquilas nitrilas ramificadas sãopreparadas a partir das alquilas acetonitrilas correspondentes por conversãoa dialquila ou derivado de espiroalquila usando-se, por exemplo, sódio he-xametildisilazano e metil iodeto ou dibromobutano, seguido por hidrólise sobcondições ácidas ou básicas ao ácido carboxíiico desejado. Ácidos e basesapropriados na hidrólise são, por exemplo, H2S04 e KOH. A reação de hi-drólise pode ser convenientemente realizada usando-se aquecimento demicroondas.
Os compostos de fórmula I, seus isômeros óticos ou seus diaste-reômeros, podem ser purificados ou separados de acordo com procedimen-tos bem conhecidos, incluindo, mas não limitado a, cromatografia com umamatriz quiral e cristalização fracional.
A atividade farmacológica de um grupo representativo de com-postos de fórmula I foi demonstrada em ensaio in vitro utilizando células es-tavelmente transfectadas com o receptor nicotínico acetilcolína alfa 7 e célu-las que expressam os receptores nicotínicos acetilcolina alfa 1 e alfa 3 e re-ceptor 5HT3 como controles para seletividade, De acordo com um aspectoadicional, a invenção é, portanto, dirigida a um método de tratamento de en-fermidades neurolócicas e psiquiátricas, que compreende administrar a umindivíduo, preferivelmente um indivíduo humano em necessidade deste, umaquantidade efetiva de um composto de fórmula I. Enfermidades neurolócicase psiquiátricas que podem se beneficiar do tratamento com os compostos dainvenção incluem, mas não estão !imitadas a, demência senil, enfermidadede déficit de atenção, doença de Alzheimer e esquizofrenia. Em geral, oscompostos de fórmula I podem ser usados para tratamento de qualquer con-dição de doença, enfermidade ou disfunção que podem se beneficiar da ati-vação do receptor nicotínico acetilcolina alfa 7, incluindo, mas não limitada a,doença de Parkinson, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica,esclerose múltipla, epilepsia, déficit de memória ou de aprendizagem, en-fermidades de pânico, enfermidades cognitivas, depressão, sepsia e artrite.
A dosagem dos compostos para uso em terapia pode variar de-pendendo de, por exemplo, da rota de administração, da natureza e severi-dade da doença. Em geral, um efeito farmacológico aceitável em humanospode ser obtido com dosagens diárias variando de 0,01 a 200 mg/kg.
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais compostos de fórmula I, em associaçãocom veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composiçõesfarmacêuticas podem estar na forma de sólido, semi-sólido ou preparaçãolíquidas, preferivelmente na forma de soluções, suspensões, pós, grânulos,tabletes, cápsulas, xarope, supositórios, aerosóis ou sistemas de distribuiçãocontrolada. As composições podem ser administradas por uma variedade derotas, incluindo oral, transdermal, subcutânea, intravenosa, intramuscular,retal e intranasal, e são preferivelmente formuladas um forma de dosagemunitária, cada dosagem contendo de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, preferi-velmente de 1 a 600 mg do ingrediente ativo. Os compostos da invençãopodem estar na forma de sais de adição bases ou ácidos livres, preferivel-mente sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tambéminclui isômeros separados e diastereômeros de compostos I, ou misturasdestes (por exemplo, misturas racêmicas). Os princípios e métodos para apreparação de composições farmacêuticas são descritos, por exemplo, emRemington1S Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton(PA).
Procedimentos Experimentais - Síntese de compostos
Geral
A menos que de outro modo especificado, todos os espectros deressonância magnética nuclear foram registrados usando-se um espectrô-metro Varian Mercury Plus 400 MHz equipado com uma sonda PFG ATBBroadband.
Análise de HPLC-MS foram realizadas com um módulo de sepa-ração Águas 2795 equipado com um Águas Micromass ZQ (ES ionisation) eÁguas PDA 2996, usando-se uma coluna Águas XTerra MS C18 3,5μιτι2,1x50mm.
HLPC preparativa foi realizada usando-se um sistema Águas2767 com uma bomba binária Gradient Module Águas 2525 e acoplada a umÁguas Micromass ZQ (ES) ou Águas 2487 DAD, usando-se um Supelco Dis-covery HS C18 5,0 μπι 10 χ 21,2 mm.
Os gradientes foram efetuados usando-se 0,1% de ácido fórmi-co/água e 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila com gradiente 5/95 to 95/5 notempo de curso indicado.
Toda a cromatografia de coluna foi realizada seguindo o métodode Still1- C.; J. Org Chem 43, 2923 (1978). Todas as análises de TLC foramrealizadas em gel sílica (Merck 60 F254) e pontos revelados por uma visuali-zação de UV a 254 nm e KMn04 ou mancha de ninhidrin.
Quando especificado para síntese de série', aquecimento foi rea-lizado em um sistema Buchi Syncore®.
Todas as reações de microondas foram realizadas em um fornoCEM Discover.Abreviações usadas através de todos os Procedimentos Experi-mentais
CDI N,N'-carbonildiimidazol
DCM Diclorometano
DCE 1,2-dicloroetano
DMEA N,N-dimetiletilamina
DMF N,Ndimetilformamida
DMSO, dmso Dimetilsulfóxido
DAM N,N-dimetilacetamida
SCX Trocador de cátion forte
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofuran
TLC Cromatografia de camada delgada
LC-MS, LCMS Cromatografia líquida - espectometria de massa
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
Procedimento geral para síntese de aminoalquilamina - rota deftalimida
N-(3-Bromopropila)ftalimida (1 eq) foi adicionada a uma suspen-são de amina (1 eq), iodeto de sódio (0,5 eq) e carbonato de potássio (1,1eq) em 2-butanona (ca. 20 volumes com relação ao peso de ftalimida). Asuspensão resultante foi agitada por 18 horas a 85°C, em seguida a reaçãofoi filtrada e o solvente removido por destilação à vácuo; o óleo resultante foilavado com água e recuperado com DCM. O solvente foi removido sob pres-são reduzida para produzir os produtos de amino-ftalimida puros bastantepara serem usados na próxima etapa sem purificação adicional.
As ftalimidas assim obtidas (1 eq) foram dissolvidas em EtOH (ca.7-10 volumes com relação ao peso de ftalimida) e hidrazina monohidrato (2eq) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida a 80°C por 4 horas,após ó qual a reação foi acidificada com 37% de HCI e o sólido que precipi-tou foi removido por filtração. A solução foi concentrada sob vácuo e tomadacom HCI 1N. Qualquer 2,3-dihidro-ftalazina-1(4-diona residual foi removidapor filtração. A solução aquosa foi evaporada sob vácuo para recuperar pro-duto puro.
No caso de derivado ácidos sensíveis, a mistura de reação foi fil-trada e lavada com EtOH, concentrada sob vácuo e tomada com tolueno eDCM para remover 2,3-dihidro-ftalazina-1,4-diona em excesso. Remoção desolvente sob pressão reduzida proporcionou o produto puro.
1-[4-(3-Amino-propila)-piperaziri-1-ila]-etanoria
2-[3-(4-Acetil-piperazin-1 -ila)-propila]-isoindole-1,3-diona (5,0 g,16 mmols) foi dissolvida em EtOH (50 mL) e hidrazina monohidrato (1,5 mL,32 mmols) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora.
1 -(4-Bromo-fenila)-3-(3-piperidin-1 -ila-propila )-uréia
a) 2-(3-Piperidin-1 -ile-propUeJ-isoindole- 1,3-diona
N-(3-Bromopropil)ftalimida (5,36 g, 20 mmols) foi adicionada auma suspensão de piperidina (1,98 mL, 20 mmols), iodeto de sódio (3,9 g,26 mmols) e carbonato de potássio (4,15 g, 21 mmols) em 2-butanona (100mL). A suspensão resultante foi agitada por 24 horas a 90°C.
A reação foi filtrada para remover sais inorgânicos e o solventeremovido por destilação à vácuo; o óleo resultante foi lavado com água erecuperado com DCM. O solvente foi removido sob pressão reduzida paraproporcionar 4,39 g de produto desejado como um sólido branco (rendimen-to: 81%).
Massa de C16H20N202 (calculada) [272,35],; encontrada[M+H+]=273
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1.25-1.47(6H, m), 1.76-1.92 (2H, m),2,14-2,42 (6H, m), 3,63-3,68 (2H, m), 7,63-7,73 (2H, m), 7,76-7,86 (2H, m).
b) 3-Piperidin-1 -ila-propilamina hidrocloreto
2-(3-Piperidin-1-ila-propila)-isoindole-1,3-diona (7,5 g, 18,34mmols) foi dissolvida em EtOH (45 mL) e hidrazina monohidrato (1,78 mL,34,5 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C por 1 hora. A rea-ção foi, em seguida, resfriada e acidificada com 5 mL de 37% de HCI e 2,3-dihidro-ftalazina-1,4-diona foi removida por filtração. A solução foi concen-trada sob vácuo, 10 mL de HCI 1N foram adicionados e a mistura foi filtradanovamente para remover a 2,3-dihidro-ftalazina-1,4-diona. A solução aquosafoi evaporada sob vácuo e 3,0 g (rendimento 48%) de produto puro foramrecuperados.
Massa de C8H18N2 (calculada) [142,25]; (encontrada) [M+H+]=143RMN (400 MHz, dmso-d6): 1.25-1.45 (2 H, m), 1.57-1.92 (4 H, m), 1.93-2,17(2H, m), 4,05-5,37 (4H, m).
Procedimento geral para síntese de uréia
A uma solução resfriada de amina (1 eq) em diclorometano, umaquantidade eqüimolar de uma arila ou heteroarila isocianato foi adicionada.
No caso da amina estar na forma de um sal de hidrocloreto ou bis-hidrocloreto, quantidades eqüimolares de TEA foram adicionadas à baselivre da amina.
A mistura foi deixada agitando a 0°C por 1-4 horas. As p-bromofenila uréias geralmente precipitaram da solução como sólidos bran-cos, foram recuperados por filtração e se necessário purificadas adicional-mente por lavagem com Et2O ou por cromatografia de flash. As m-bromofeniluréias foram isoladas por remoção de solvente sob pressão redu-zida e purificadas por cristalização de uma mistura de AcOEt: Et2O.
Alternativamente, a uma solução de anilina em DCM (0,32mmol/mL) resfriada a O0C, trifosgênio (1 eq) foi adicionado sob fluxo de N2;um precipitado branco se formou e NEt3 (1,1 eq) foi adicionado e a misturageralmente se torna uma solução amarela. Após 30 minutos, a amina foi a-dicionada e a reação foi deixada agitando a O2C por 2 horas, quando LC-MSgeralmente mostrou conversão completa. Se um precipitado estava presen-te, ele foi filtrado, proporcionando o produto de uréia; de outro modo, a solu-ção foi lavada com solução de NaOH 10% e a fase orgânica concentradasob pressão reduzida. O produto cru foi, em seguida, purificado por cristali-zação de Et2O.
1 -(4-Bromo-fenila)-3-(3-piperidin-1 -ila-propila)-uréiaA uma solução resfriada de 3-piperidin-1-ila-propilamina dihidro-cloreto (0,96 g, 4 mmols) em diclorometano (20 mL), TEA foi adicionado(1,11 mL, 8 mmols).
p-Bromofenilisocianato (0,78 g, 4 mmols) foi, em seguida, adicio-nado e a mistura foi agitada a 0°C até que um sólido branco precipitasse dasolução após 2 horas. O sólido branco foi filtrado e lavado com Et2O paradar 1,4 g de composto título puro.
Massa de C15H22BrN30 (calculada) [340.27]; (encontrada)[M+H+]=340-342
Lc Rt (10 min método)= 2,69, 92%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1.26-1.63 (8H, m); 2,14-2,36 (4H, m);2,45-2,51 (2H1 m, sob DMSO); 3,00-3,13 (2H, m); 6,11-6,26 (1H, m), 7,33(4H,s), 8,52-8,66(1 H,s).
1-(2-Cloro-4-Bromo-fenila)-3-(4-piperidin-1-ila-butila)-uréiaPreparada via o procedimento gera! para síntese de uréia (via i-socianato)
Rendimento: 76%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1.27-1.52 (10H, m), 2,14-2,37 (6H, m),3,03-3,4 (2H, m), 7,04 (1H, t), 7,40 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,12(1H,d).
1-(2-Fluoro-4-Bromo-fenila)-3-(4^iperidin-1-ila-butila)-uréiaPreparada via o procedimento geral para síntese de uréia (via i-socianato)
Rendimento: 88%
RMN (400 MHz1 dmso-d6): 1.22-1.50 (10H, m), 2,12-2,37 (6H, m),3,00-3,13(21-1, m), 6,62 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 8,10 (1H, t), 8,33(1H,s).
1 -(2,6 difluoro-4-Bromo-fenila)-3-(4-piperidin-1 -ila-butila)-uréiaPreparada via o procedimento geral para síntese de uréia (via i-socianato)
Rendimento: 67%
Massa de C16H22BrF2N30 (calculada) 390; (encontrada) [M+H+]=390-392
Lc Rt= 2,04 (100%), 10'RMN (400 MHz1 dmso-d6): 1.31-1.51 (10H, m), 2,17-2,37 (6H, m),2,98-3,09 (2H, m), 6,36 (1H11), 7,44 (1H, d), 7,82 (1H, s).
1-(2-Fluoro-4-Bromo-fenila)-3-(3φiperidin-1-ila-propila)-υréiaPreparada via o procedimento geral para síntese de uréia (via i-socianato)
Rendimento: 86%
Massa de C15H21 BrFN30 (calculada) 358; (encontrada) [M+H+]=358-360
Lc Rt= 2,18 (100%), 10'
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1.31-1.40 (2H, m), 1.41-1.49 (4H, m),1.50-1.57 (2H, m), 2,17-2,35 (6H, m), 3,07 (2H, q, J=5,8Hz), 6,59 (1H, t),7,25 (1H, dt), 7,46 (1H, dd), 8,08 (1H11), 8,34 (1H, s).
1 -(2-Cloro-4-Bmmn-fenila )-3-í.1-ninfsrirlin-1 -ila-nrnnila )-uréÍ3
Preparada via o procedimento geral para síntese de uréia (via i-socianato)
Rendimento: 78%
Massa de C15H21BrCIN30 (calculada) 374; (encontrada)[M+H4]= 374-376
Lc Rt= 2,46 (98%), 10'
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,30-1,39 (2H, m),1,42-1,49 (4H, m),1,50-1,60 (2H, m), 2,16-2,37 (6H, m), 3,08 (2H, q, J=4,7), 7,01 (1H, t), 7,40(1H, dd), 7,62 (1H, d), 8,48 (1H, s), 8,11 (1H, d).
Procedimento geral para síntese de amida de ω-haloalcanoila clo-retos
Um pote com excesso molar baixo de amina R1R2NHEm um frasco de dois gargalos de fundo redondo, trietilamina (1eq) foi adicionada a uma solução de arila ou heteroarila amina (1 eq) em umvolume de DCE1 tal como para obter uma solução 1,2 M de amina; 5-bromovalerila cloreto (0,95 eq) foi, em seguida, adicionado gota a gota comouma solução em solução 1,2 M em DCE, e a reação foi agitada à temperatu-ra ambiente por 1 hora e 30 minutos. Uma solução 1,8 M de amina R1R2NH(3 eq) e trietilamina (1 eq) em DCE foi, em seguida, adicionada, e a misturade reação agitada a 55°C por um tempo entre 4 e 16 horas, até que monito-ramento de LCMS mostrou completação da reação. Após este período, amistura de reação foi dividida entre água e DCM; a camada orgânica foi la-vada com NaCI saturado e secada sobre Na2SO^ As amidas cruas obtidasapós evaporação do solvente a pressão reduzida foram purificadas por tritu-ração de EtpO. ou por cromatografia de flash=
Um pote com excesso molar alto de amina R1R2NH
Alternativamente, uma solução de anilina (1 eq) e trietilamina (1eq) em diclorometano (0,2 mmol/mL) foi resfriada a 0°C sob atmosfera denitrogênio. 5-Bromo-pentanoila cloreto (1 eq) em diclorometano (0,3 mmol/mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambientepor 1,5 horas, após a qual a amina R1R2NH (5 eq) e trietilamina (1 eq) fo-ram adicionadas imediatamente e a reação foi agitada à temperatura ambi-ente por outras 40 horas. A solução orgânica foi lavada com salmoura, se-cada, e o solvente removido. O produto foi triturado por hexano/dietil éter 1/1ou purificado por cromatografia de flash.
Um pote, excesso molar alto de amina R1R2NH - método de ar-ranjo
A uma solução de anilina (1 eq para cada equivalente molar deamina R1R2NH usada) e trietilamina (1 eq para cada equivalente molar deamina R1R2NH usada) em diclorometano (0,3 mmol/mL para cada aminaR1R2NH usada) 5-bromo-pentanoila cloreto (1 eq para cada equivalentemolar de amina R1R2NH usada) foi vagarosamente adicionada e a misturaagitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi, em seguida, divi-dida em muitas alíquotas de aminas usadas no arranjo e cada porção adi-cionada a um frasco contendo uma amina R1R2NH (5 eq) e trietílamina (1eq). As reações foram, em seguida, sacudidas à temperatura ambiente por40 horas. As soluções orgânicas foram lavadas com salmoura, coletadas,secadas (Na2SO4), e o solvente evaporado. Os produtos foram purificadospor HPLC preparativa.
Duas etapas, usando uma quantidade eqüimolar de aminaR1R2NH
Ácido 5-Bromopentanóico-(4-bromofenila)-amida
4-Bromo-anilina (6 g, 0,035 mol) e 0,035 mol de NEt3 (4,87 mL)foram dissolvidos em 120 mL de diclorometano e resfriados a O0C.
A esta solução, 0,038 mol de 5-bromovalerila cloreto (5,4 mL) foivagarosamente adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 hora a 0°C.
Quando todo o material de partida foi consumido (conforme moni-torado por LCMS), a solução foi lavada com 50 mL de Na2COe 0,4 M e acamada orgânica foi recuperada por extração e secagem sobre Na2SO4, Osolvente foi removido sob pressão reduzida dando 10 g do composto títulocomo um sólido branco (rendimento 86%).
Massa de C11H13Br2NO (calculada) [335]; (encontrada)[M+H+]=335
Lc Rt = 2,64, 100% (5 min método)
RMN (400 MHz, CDCI3) 1,70-2,00 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m),3,38-3,48 (2H, m), 7,30-7,50 (4H, m).
1 eq do agente de alquilatação desse modo preparado foi dissol-vido em butanona (5-10 mL/mmol de substrato) e a este 1 eq de Nal e 1,1 eqda amina R1R2NH foram adicionados. A mistura foi agitada a 70°C ou 24horas. A mistura foi resfriada. Quando os produtos se precipitaram comosais, eles foram tomados em água, livres de base por adição de NaOH 10%a pH = 10, e extraídos com diclorometano. No caso onde nenhuma precipi-tação de produto ocorreu, o solvente foi removido sob pressão reduzida, oproduto cru foi tomado em diclorometano e extraído após ajuste do pH para10 com NaOH 10%. Se necessário, os produtos foram adicionalmente purifi-cados por cromatogrãfia de flash.
5-Azepan-1-ila-ácido pentanóico (4-bromo-3-fluoro-fenila)-amida
Seguindo o procedimento geral para síntese de amida, 3-fluoro-4-bromoanilina (66 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) foramdissolvidos em DCE (0,5 mL) e 5-bromovalerila cloreto (66 mg, 0,33 mmol)em DCE (0,5 mL) foi adicionado gota a gota. Após 1,5 horas, azepano (118mg, 0,105 mmol) e trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) em DCE (0.5 mL) foramadicionados e a mistura de reação aquecida a 55°C por 4 horas. Operaçãoseguida por prep HPLC proporcionou o composto título (87 mg, 77%) comoo sal de formato.
Massa de C17H24BrFN20 (calculada) [371.30]; (encontrada)[M+H+]=371.33/373,35.
LC Rt=2,23, 100% (10 min método)
RMN (400 MHz, CDCI3): 1,7 (4H, s); 1,88-1,84 (8H, m); 2,44 (2H,mt); 2,98 (2H, m); 3,15 (4H, bs); 7,27 (1H, m); 7,4 (1H, dd, J=8,8,7,6); 7,80(1H, dd, J=10.8, 2,4); 8,63 (1H, HCOOH.s); 9,8 (1H, bs).
5-Azepan-1-Ha-ácido pentanóico (4-bromo-3-trifluorometil-fenila)-amida
Seguindo o procedimento geral, 4-bromo-3-trifluorometil-anilina(82 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidas emDCE (0.5 mL) e 5-bromovalerila cloreto (66 mg, 0,33 mmol) em DCE (0.5mL) foi adicionada gota a gota. Após 1 hora e 30 minutos, azepano (118 mg,0,105 mmol) e trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) em DCE (0.5 mL) foram adi-cionados, e a mistura de reação aquecida a 55°C por 4 horas. A operaçãoseguida por prep HPLC proporcionou o composto título (29 mg, 20%) comoseu sal de formato.
Massa de C18H24BrF3N20 (calculada) [421.30]; (encontrada)[M+H+]=421.29/423,29.
LC Rt=2,52, 98% (10 min método)
5-[Metila-(2-piridin-2-ila-etila)-amino]-ácido pentanóico (3-bromo-fenila)-amida
Preparada de acordo com o procedimento geral para síntese deamida e purificada por HPLG preparativa para proporcionar 106 mg (47%) docomposto título como um sal de formato.
Ci9H24N3OBr. Massa de HCO2H (calculada) [390.33-46,03]; en-contrada [M+H+]=390.23,
LcRt=I ,73, 100%
RMN (400 MHz1 CD3OD): 1,73-1,89 (4H, m); 2,46-2,50 (2H, m);2,91 (3H, s); 3,19-3,27 (4H, m); 3,49-3,55 (2H, m); 7,19-7,24 (2H, m), 7,31(1H, br dd, J=5,2 Hz, 6,8 Hz); 7,38 (1H, ddd, J=6,8 Hz, 1,6 Hz, 2,0 Hz); 7,80(1H, ddd, J=8,0 Hz, 7,6 Hz, 1,6 Hz); 7,91 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,51 (1H, br d,J=4,8 Hz).
5-(Metila-pentila-amino)-ácido pentanóico (4-bromo-fenila)-amida
Preparada de acordo com o procedimento geral para síntese deaminda e purificada por HPLC preparativa para proporcionar 123 mg (60%) docomposto título como o sal de formato.
Massa de C17H27N2Obr HCO2H (calculada) [355.32-46,03]; en-contrada [M+H+]=355,27,
Lc Rt=1,98, 100%
RMN (400 MHz, CD3OD): 0.95 (3H, t, J=6,8 Hz); 1,32-1,44 (4H,m); 1,67-1,81 (6H, m); 2,43-2,49 (2H, m); 2,81 (3H, s); 3,04-3,13 (4H, m);7,42-7,45 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m),.8,51 (1H, s).
Procedimento geral para reação de acoplamento cruzado com á-cidos borônicos
<formula>formula see original document page 31</formula>
Condições térmicas nas uréias (A = N)
A uma solução desgaseificada de arila ou heteroarila brometopreparada seguindo o procedimento geral para síntese de uréia descrito a -cima (1 eq), o ácido borônico apropriado (1,3 eq) foi adicionado dissolvidoem 40 volumes (isto é, 1 mL/g de substrato) de acetonitrila/Na2C03 0,4N a-quoso (1/1), Pd[(PPh3)]4(10% mol). A solução foi refluxada durante toda noi-te sob nitrogênio em um frasco de fundo redondo ou em um tubo de teste devidro em um aparelho Buchi SynCore®.
A fase acetonitrila foi separada, e os produtos desejados purifica-dos sobre um SCX ou coluna de sílica. Frações contendo o produto deseja-do foram combinadas e secadas sob pressão reduzida.Condições de microondas nas uréias (A = N)
A uma solução desgaseificada de brometo preparada seguindo oprocedimento geral para síntese de uréia (1 eq), o ácido borônico apropriado(1 eq) e Na2CO3 (3 eq) em 20 volumes (isto é, 1 mL/g de substrato) de ace-tonitrila/água (1/1), Pd[(PPh3)]4 (10% mol) foram adicionados.
A solução foi irradiada em um forno de microondas usando-se osseguintes parâmetros: energia: 200 watts; tempo de rampa: 1 minuto; tempode retenção: 20:00 minutos; temperatura: 90°C; pressão: 200 psi. A fase ace-tonitrila foi separada, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o mate-rial cru purificado usando-se coluna SCX (eluindo com um gradiente deDCM/MeOH, MeOH, NH3ZMeOH). As frações contendo produto foram com-binadas e secadas sob pressão reduzida.
Condições de microondas em amidas (A = CH2)
A uma mistura desgaseificada de 5-alquila-ácido pentanóico arila-amida (0,1 g, 1 eq), arila ácido borônico (1,1 eq) em solução 0,4 M de aceto-nitrila/carbonato de sódio 1/1 (4 mL), uma quantidade catalítica dePd[(PPh3)]4 (5 mmol%) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a90°C por 20 minutos sob irradiação de microondas (150 Watts, pressão máx)e, em seguida, novamente outros 20 minutos. A camada orgânica foi sepa-rada e concentrada, e adicionalmente purificada por coluna de SCX e/ou porHPLC preparativa. O solvente foi removido sob pressão reduzida para pro-porcionar o produto correspondente.
Procedimento geral para reação de acoplamento cruzado comarila/heteroarila brometos<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma mistura desgaseificada de ácido ω-aminoalcanóico [4-(4,4,5,5-tetrametila-[1,3,2]dioxaborolan-2-ila)-fenila]-amida (0,16 g, 0,4 mmol,1 eq) (Preparada seguindo os procedimentos gerais correspondentes descri-tos acima) e um arila/heteroarila brometo (0,4 mmol, 1 eq) em solução 0,4 Mde acetonitrila/carbonato de sódio 1/1 (8 mL), uma quantidade catalítica dePd[(PPh3)]4 (5 mmol %) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a90°C por 18 horas sob N2 e monitorada para formação do produto porLCMS. A camada orgânica foi separada é filtrada em uma almofada Celite®e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado porHPLC preparativa ou cromatografia de flash.
Método geral para a síntese de 1-(4-arila-fenila)-3-(4-aminoal-quila-butila)-uréias via aminação redutiva e acoplamento cruzado
a) 1 -(4-Bromo-fenila)-3-(4,4-dietóxi-butila)-uréia
Uma solução de 4-aminobutraldeído dietila acetal (0,88 mL, 5mmols) em DCM seco (10 mL) foi adicionada sobre 30' a uma solução de 4-bromofenilisocianato (1 g, 5 mmol, 1 eq) em DCM seco (25 mL), resfriada a0°C (banho de gelo/água) sob N2; após 1 hora, um precipitado branco es-pesso da uréia se formou. O sólido foi recuperado por filtração e lavagemcom Et2O (3 X 20 mL) para produzir 1 -(4-bromo-fenila)-3-(4,4-dietóxi-butila)-uréia em rendimento essencialmente quantitativo (1,78 g).
Massa de C15H23BrN203 (calculada) [359.27]; (encontrada)[M+Na+]=381.11/383,25
LC Rt=3,54, 100% (10 min método)
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,08 (6H, t, J=5,85 Hz); 1,42 (2H, m);1,50 (2H, m); 3,06 (2H, m); 3,41 (2H, q); 3,54 (2H, q); 4,45 (1H, t); 6,19 (1H,t); 7,37 (4H,s); 8,54 (1H,s).
b) 1-(4-Bromo-fenila)-3-(4-aminoalquila-butila)-uréias
1-(4-Bromo-fenila)-3-(4,4-dietóxi-butila)-uréia (0,72 g, 2 mmol, 1eq) foi dissolvida em DCM seco (10 mL) à temperatura ambiente e Monto-morrilonita K-5 (0.145 g) foi adicionada. A reação foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas, quando LC-MS mostrou conversão completa no aldeído.
A mistura de reação foi filtrada para remover todos os sólidos e aamina (6 mmol, 3 eq) foi adicionada, seguido por NaBH(OAc)3 (4 mmol, 2eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas.
Após completação da reação (conforme monitorada por LC-MS),o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi puri-ficado por coluna de SCX1 eluindo com DCM:MeOH 1:1 e, em seguida, 2MNH3 em MeOH.
c) 1-(4-arila-fenila)-3-(4-aminoalquila-butila)-uréias
A uma mistura desaaseificada de 1-M-hrnmn-fenila)-3-(4-amino-alquila-butila)-uréias (0,11 g, 1 eq), e um benzenoácido borônico substituídoou pinacolboronato éster (1,5 eq) em solução 0,4 M de acetonitrila/carbonatode sódio 1/1 (3 mL), uma quantidade catalítica de Pd[(PPh3)]4 (5 mmol %) foiadicionada. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 10 minutos sob ir-radiação de microondas (150 Watts) e, em seguida, novamente outros 10minutos, se necessário. A camada orgânica foi separada e purificada porcoluna de SCX ou por prep HPLC (condições ácidas padrões).
1 -Metila-4-piperidin-1 -ila-butilamina
a) N-Boc-5-metila-2-pirrolidinona
Uma solução de di-terc-butila carbonato (12,1 g; 55,5 mmols) emacetonitrila (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 5-metila-2-pirrolidinona (5,0 g; 50 mmols) e 4-dimetilamino-piridina (0,31 g; 5 mol%) emacetonitrila (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 7 ho-ras. O solvente evaporado e o obtido cru dissolvido em acetato de etila elavado com solução saturada de NaHCO3, A camada orgânica foi coletada esecada (Na2SO4), e evaporação do solvente deu o produto limpo.
9.41 g; 90%
CioHi7NO3 calculada 199; encontrada 126/144Lc Rt (5 min)= 1,73, 99%RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,22 (3Η, d, J= 6,4 Hz); 1,43 (9H, s);1,50-1,57 (1H, m); 2,04-2,14 (1H, m); 2,26 (1H, ddd, J= 3,2 Hz1 9.2 Hz, 17,2Hz); 2,56 (1H, ddd, J= 9.2 Hz, 10.42 Hz, 17,2 Hz); 4,07-4,15 (1H, m).
b) (1 -Metila-4-oxo-4-piperidin-1 -ila-butila)-ácido carbâmico terc-butila éster
N-Boc-5-metila-2-pirrolidinona (0,7 g; 3,52 mmols) e piperidina(1,55 g; 18,2 mmol, 1,8 mL) foram misturadas e aquecidas a 150°C por irra-diação de MW por 40 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano e asolução lavada três vazes com solução de HCI 1,0 Μ. A camada orgânica foisecada (Na2SO4), e o solvente evaporado. O produto cru foi purificado porcromatografia de flash (ciclohexano: acetato de etila).
0.522 g; 73%
C15H28N2G3 cãicuiadã 284; encontrada 285
Lc Rt (3 min)= 1,31, 99%
RMN (400 MHz1 dmso-d6): 0.99 (3H, d, J= 6,8 Hz); 1,35 (9H, s);1,36-1,40 (2H, m); 1,43-1,48 (2H, m); 1,50-1,58 (4Η, m); 2,15-2,30 (2H, m);3,30-3,46 (5H, m); 6,63 (1H, d, J= 8,8 Hz).
c) 4-Amino-1 -piperidin-1 -ila-pentan- 1-ona
(1 -Metila-4-oxo-4-piperidin-1 -ila-butila)-ácido carbâmico terc-butilaéster (3,50 g; 12,3 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (40 mL) a O0C e soluçãode HCI 37% (6 mL) foram vagarosamente adicionados. Após 15 minutos, obanho de gelo foi removido e a mistura agitada à temperatura ambiente por4 horas. Solução de NaOH 2N foi vagarosamente adicionada para alcançarpH>8 e a camada orgânica coletada, secada, e o solvente evaporado.
2,0 g; 88%
C10H20N2O calculada 184; encontrada 185
Lc Rt (5 min)= 0.35, 100%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.95 (3H, d, J= 6,4 Hz); 1,32-1,57 (8H,m); 2,20-2,36 (2H, m); 2,68-2,76 (1H, m); 3,21 (4H, br m).
d) 1 -Metila-4-piperidin-1 -ila-butilamina
4-Amino-1 -piperidin-1 -ila-pentan-1-ona (2,0 g, 10,9 mmols) foidissolvida em THF (50 mL) a 0°C e a solução de Iftio alumínio hidreto 1,0 Mem THF (22 mL, 22 mmols) foi vagarosamente adicionado. A mistura foi agi-tada a O0C por 30 min, em seguida 4 horas à temperatura ambiente. Água(0,8 mL) foi adicionada à solução e o solvente evaporado. O resíduo foi tra-tado com éter e solução de NaOH 15%. A camada orgânica foi coletada esecada. A evaporação do solvente deu um produto limpo bastante para serusado sem purificação adicional.
1,21 g; 65%
C10H22N2 calculada 170; encontrada 171
Lc Rt (5 min)= 0.35, 100%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.89 (3H, d, J= 6,4 Hz); 1,10-1,17 (2H,m); 1,30-1,37 (4H, m); 1,39-1,45 (6H, m); 2,10-2,14 (2H, m); 2,23 (4H, br m);2,65-2,69 (1H, m).
2,2-Difluoro-4-piperidin-1-ila-butilamina
a) 3,3-Difluoro-ácido succinâmico
A uma solução de 2,2-Difluoro-ácido succínico (2,0 g, 13 mmols)em 20 mL de iPrOAc, Trifluoroacético anidrido (2,2 mL, 15,6 mmols) foi adi-cionado em uma porção.
A solução foi agitada sob atmosfera de N2 a 50°C por 1 hora. Aformação do 2,2-Difluoro-anidrido succínico foi confirmada por LCMS apósresfriamento de uma pequena parte com metanol [C5H6F2O4 calculada 168;encontrada M-167; Lc Rt (5 min)= 1,05].
A solução foi, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e a-dicionada gota a gota a NH3 em metanol (7N, 15 mL, 105 mmols) sob atmos-fera de N2 mantendo-se a temperatura abaixo de 20°C.
O solvente foi, em seguida, evaporado, e o resíduo dissolvido emuma pequena quantidade de água basificada com Na2COs (pH 8-9). A faseaquosa foi lavada com EtOAc, acidificada com HCI 6N a pH 1, e o produtoextraído várias vezes com Et2O e CHCI3,
As camadas orgânicas foram coletadas e secadas. A evaporaçãodo solvente deu 0,877 g de produto cru usado sem purificação adicional.
Rendimento: 45%
C4H5F2NO3 calculada 153; encontrada M-152Lc Rt (5 min)= 0,32
RMN (400 MHz1 dmso-d6): 3,16 (2H, t, J = 15,4); 7,86 (1H, s);8,09(1 H,s); 12,90(1 H,s).
b) 2,2-Difluoro-4-oxo-4-piperidin-1 -ila-butiramida
3,3-Difluoro-ácido succinâmico (0,18 g, 1,2 mmol) foi dissolvidoem 10mL de acetonitrila e a mistura foi resfriada a 0°C sob atmosfera de N2,Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida (0,266 g, 1,3 mmol) foi adicionada e a misturafoi agitada novamente a 0°C por outros 10 minutos. 1-HidroxibenzotriazoIehidrato (0,308 g, ca. 2 mmols) foi, em seguida, adicionado, e o banho de ge-lo removido.
Após 20 minutos à temperatura ambiente, piperidina (0,115 mL,1,2 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada à temperatura ambiente du-rante toda noite.
O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em Diclorometa-no. A fase orgânica foi lavada com HCI 0,16 N e, em seguida, com água.
O solvente orgânico foi, em seguida, evaporado e o resíduo puri-ficado por coluna de SiO2 (eluente: EtOAc:DCM 9:1).
0,113 g de produto foi obtido.
Rendimento: 43%
C9H14F2N2O2 calculada 220; encontrada M+ 221Lc Rt (5 min)= 1,16
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,35-1,57 (6H, m); 3,25-3,36 (6H, m);7,71 (1H,s); 7,92 (1H, s).
c) 2,2-Difluoro-4-piperidin-1-ila-butilamina
À solução de 2,2-Difluoro-4-oxo-4-piperidin-1-ila-butiramida(0,323 g, 1,5 mmol) em 10 mL de THF seco foi vagarosamente adicionadosolução de lítio alumínio hidreto solução 1,0 M em THF (5,88 mL, 5,9 mmols)sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura foi agitada por 3 dias à tempe-ratura ambiente. O excesso de hidreto foi, em seguida, resfriado com água eo solvente removido. O resíduo foi, em seguida, diluído com metanol e filtra-do em Celite® A solução foi purificada por coluna de SCX, e o óleo obtido foiusado sem purificação adicional.0,169 g dê produto foi obtido.
Rendimento: 59%
C9Hi8F2N2 calculada 192; encontrada M+ 193
Lc Rt (5 min)= 0,19
19F-HRMN (400 MHz, dmso-d6): -106,16 (quint.)
2,2-DiMetila-4-piperídin-1 -ila-butilamina
a) 2,2-DiMetila-4-oxo-4-piperídin-1-ila-ácidobutíríco
A solução de 2,2-dimetilasuccínico anidrido (1,0 g, 7,8 mmols) etrietilamina (0,79 g, 078 mmol) em CH2CI2 (40 mL) foi vagarosamente adi-cionada uma solução de piperidina (0,66 g, 7,8 mmols) em CH2CI2 (10 mL) àtemperatura ambiente. A mistura foi agitada por 4 horas. Solução de NaOH1 ,OM foi adicionada e a camada aquosa coletada e subseqüentemente acidi-ficada a pH 4 usandc^se solução de HCI 2,0. Extração com CHCi3 β evapo-ração do solvente deu um produto cru limpo bastante para ser usado sempurificação adicional.
1,63 g; 98%
CnH19NO3 calculada 213; encontrada M+ 214/M- 212Lc Rt (5 min)= 1,56
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,10 (6H, s); 1,32-1,37 (2H, m); 1,40-1,44 (2H, m); 1,50-1,55 (2H, m); 2,50 (2H, s); 3,31-3,35 (4H, m); 11,7 (1H, brs).
b) 2,2-DiMetila-4-oxo-4-piperidin-1-Ha-butiramida
A uma solução de 2,2-dimetila-4-oxo-4-piperidin-1-ila-ácido butíri-co (2,0 g, 9,4 mmols) em CH2CI2 (40 mL) foi vagarosamente adicionado oxa-Iila cloreto (2,98 g, 23,5 mmols) sob atmosfera de nitrogênio à temperaturaambiente. A mistura foi agitada por 3 horas. Após evaporação do solvente eo excesso de oxalila cloreto, o produto cru obtido foi dissolvido em CH2CI2(20 mL) e adicionado a uma solução de amônia 0,5 M em dioxano (200 mL).
Após adição de solução sat. De NaHCO3, a camada orgânica foi extraídaduas vezes, coletada e secada. A evaporação do solvente deu um produtocru purificado por cromatografia de flash (CH2CI2/CH3OH=96/4).
0.93 g; 46%CnH20N2O2 calculada 212; encontrada M+ 213
Lc Rt (5 min)= 1,32
RMN (400 MHz, CD3OD): 1,27 (6H, s); 1,48-1,54 (2H, m); 1,56-1,61 (2H, m); 1,63-1,69 (2H, m); 2,64 (2H, s); 3,45-3,49 (4H, m).
c) 2,2-DiMetila-4-piperidin-1-ila-butilamina
À solução de 2,2-dimetila-4-oxo-4-piperidin-1-ila-butiramida (2,0g, 9,43 mmols) em THF foi vagarosamente adicionada solução de lítio alu-mínio hidreto 1,0 M em THF (28,3 mL) a O0C sob atmosfera de nitrogênio. Amistura foi agitada por 6 horas. Água (1,0 mL) foi adicionada à solução e osolvente evaporado. O resíduo foi tratado com éter e solução de NaOH 1,0M, as camadas orgânicas coletadas e secadas. A evaporação do solventedeu 1,4g de produto cru usado sem purificação adicional.
CnH24N2 calculada 185; encontrada M+ 186
Lc Rt (10 min)= 0.21
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.75 (6H, s); 1,26-1,29 (2H, m); 1,32-1,36 (2H, m); 1,41-1,47 (4H, m); 2,13-2,17 (2H, m); 2,25 (4H, br m); 2,26(2H, br s).
4-Piperidin-1 -ila-pentilamina
a) 2-(4-Bromo-pentila)-isoindole-1,3-diona
1,4-Dibromo-pentano (2,9 g, 15,7 mmols) foi adicionado a umasolução de potássio ftalimida em 2-butanona à temperatura ambiente e amistura agitada à temperatura ambiente 24 horas, em seguida 10 horas a50°C. Após resfriamento, o solvente foi evaporado e o cru purificado porcromatografia de flash (ciclohexano/acetato de etila).
4,0 g; 86%
RMN (400 MHz, Acetona): 1,68 (3H, d, J= 6,8 Hz); 1,80-1,93 (4H,m); 3,69 (2H, m); 4,26-4,34 (1H, tq, J= 6,8 Hz, 4,8 Hz); 7,85 (4H, br m).
b) 2-(4-Piperidin-1 -ila-pentila)-isoindole- 1,3-diona
Uma mistura de 2-(4-bromo-pentila)-isoindole-1,3-diona (0,3 g, 1mmol), piperidina (0,1 mL, 1 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol)em DMF (3 mL) foram misturadas em um tubo de pressão a 80°C por 6 ho-ras. Após filtração o solvente foi evaporado e o resíduo obtido purificado porcromatografia de flash (hexano/acetato de etila).
0.19 g; 62%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.82 (3H, d, J= 6,4 Hz); 1,30-1,45 (8H,m); 1,53-1,62 (2H, m); 2,20-2,25 (2H, m); 2,35-2,40 (2H, m); 2,52-2,55 (1H,m); 3,54 (2H, m); 7,80-7,86 (4H, br m).
c) 4-Piperidin-1-ila-pentilamina
2-(4-Piperidin-1-ila-pentila)-isoindole-1,3-diona (0,19 g, 0,63mmol) foi dissolvida em etanol. Após adição de hidrazina hidrato (0,06 g,1,27 mmol), a mistura foi agitada em refluxo por 6 horas e, em seguida, dei-xada à temperatura ambiente durante toda noite. Após filtração do sólido, asolução orgânica foi concentrada em vácuo, e o produto cru obtido purificadopor coluna scx.
0.05 g; 46%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.84 (3H, d, J= 6,4 Hz); 1,28-1,46(10H, m); 2,25-2,30 (2H, m); 2,37-2,51 (5H, m).
Síntese geral de 3-amino-5-aríla/heteroarila pirazole
As 3-amino-5-arila/heteroarila pirazoles usadas nos Exemplos fo-ram ou comercialmente disponíveis ou sintetizadas usando-se as rotas mos-tradas no Esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Procedimento geral para síntese de arila/heteroarila β-cetonitrila
<formula>formula see original document page 40</formula>
A uma solução de uma arila ou heteroarila metila carboxilato (6,5mmols) em tolueno seco (6 mL) sob N2, NaH (50-60% de dispersão em óleomineral, 624 mg, 13 mmols) foi cuidadosamente adicionado. A mistura foiaquecida a 80°C e, em seguida, CH3CN seco foi adicionado gota a gota (1,6mL, 30,8 mmols). A reação foi aquecida por 18 horas e geralmente o produtoprecipitado a partir da mistura de reação como sal de Na.
A reação foi, em seguida, permitida resfriar à temperatura ambi-ente, e o sólido formado foi filtrado e, em seguida, dissolvido em água. Asolução foi, em seguida, acidificada com solução de HCI 2N e, em pH entre2-6 (dependendo da substituição de anel no sistema arila/heteroarila), o pro-duto precipitado e foi filtrado. Se nenhuma precipitação ocorreu, o produto foiextraído com DCM.
Após operação, os produtos foram geralmente usados na etapaseguinte sem purificação adicional. O rendimento geral foi entre 40 e 80%.
Procedimento geral para síntese de arila/heteroarila β-cetonitrila
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma solução de alcanenitrila seca em tolueno (1 mmol/mL, 5eq.) resfriada a -78°C sob nitrogênio, uma solução de π-butillítio em n-hexano (1,6 N, 3,5 eq) foi adicionada gota a gota. A mistura foi deixada agi-tando a -78°C por 20 minutos e, em seguida, uma solução da arila ou hete-roarila metila carboxilato em tolueno (0,75 mmol/mL, 1 eq.) foi adicionada, ea reação permitida alcançar temperatura ambiente. Após completação dareação, após cerca de 20 minutos, a mistura foi resfriada a 0°C e HCI 2N foiadicionado a pH 2, A fase orgânica foi recuperada, secada sobre Na2SC>4 econcentrada sob pressão reduzida, proporcionando o produto título que foigeralmente usado sem purificação adicional.
Procedimento geral para síntese de arila aminopirazole (rota A2):
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma solução da β-cetonitrila (7,5 mmols), em EtOH absoluto(15 mL), hidrazina monohidrato (0,44 mL, 9,0 mmols) foi adicionada e a rea-ção foi aquecida em refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi permitidaresfriar à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão re-duzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água.
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para darum produto cru que foi purificado por coluna de SiO2, ou por precipitação deEt2O.
Os rendimentos foram geralmente entre 65 e 90%.
5-(1H-lndol-5-ila)-2H-pirazol-3-ilamina
a) 1-Triisopropilsilanil-1H-indole-5-ácido carboxílico metila éster
A uma solução de 1g de metila indole-5-carboxilato (5,7 mmols)em 10 mL de DMF seco, 273 mg de NaH (dispersão de óleo mineral 50-60%, 5,7 mmols) foram adicionados e a mistura resfriada a 0°C. Triisopropil-clorosilano (1,06 g, 5,7mmols) foi adicionado gota a gota e após 1 hora LC-MS mostrou conversão completa do material de partida ao produto título= Amistura foi diluída com 30 mL de DCM e lavada com Na2C03 saturado. Afase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
O cru foi purificado com coluna de SiO2 eluindo com n-hexano. O compostotítulo foi obtido (500 mg, rendimento 26%).
Ci9H29NO2Si
Massa (calculada) [331]; (encontrada) [M+H+]=332
LC Rt=3,39, 100% (5 min método)
1H-RMN: (dmso-de): 1,06 (d, 18H, J=7,52), 1,75 (quin, 3H,J=7,52), 6,75 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,25 (s, 1H).
b) 3-Oxo-3-( 1 -triisopropilsilanil-1 H-indol-5-ila)-propionitrila
A uma solução de 393 pL de CH3CN anidro (7,5 mmols) em 6 mLde tolueno seco resfriado a -78°C, 5,35 mL de butillítio em solução de hexa-no (1,6 N) foram adicionados gota a gota. A mistura foi deixada agitando a -78°C por 20 minutos e, em seguida, uma solução de 500 mg de 1-triisopropilsilanil-1H-indole-5-ácido carboxílico metila éster (1,5 mmol) em 2mL de tolueno seco foram adicionados, e a reação permitida alcançar tem-peratura ambiente. Após completação da reação após cerca de 20 minutos,a mistura foi resfriada a O0C e HCI 2N foi adicionada para pH 2, A fase orgâ-nica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzi-da, proporcionando 490 mg de produto título que foi usado na próxima etapasem purificação adicional (rendimento = 96%).
C20H2SN2OSi
Massa (calculada) [340]; (encontrada) [M+H+]=341 [M-H>339
LC Rt=3,10, 89% (5 min método)
1H-RMN: (dmso-de): 1,06 (18H,d, J=7,52), 1,76 (3H,quin, J=7,52),4,76 (1H, d), 7,78-7,81 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 7,60-7,73 (2H, m), 8,25(s, 1H).
c) 5-(1H-lndol-5-ila)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-Oxo-3-(1 -triisopropilsilanil-1 H-indol-5-ila)-propionitrila (490 mg, 1,44 mmol) em 15 mL de EtOH absoluto, 720 μΙ_ dehidrazina monohidrato (14,4 mmols) foram adicionados e a reação refluxadapor 18 horas. LC-MS mostrou conversão completa ao aminopirazoie e tam-bém desproteção de silila. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, epurificada com coluna de Si02 (gradiente de eluente de 100% de DCM paraDCMrMeOH 9:1) para proporcionar os compostos títulos (120mg, rendimen-to: 41%).
C11H10N4
Massa (calculada) [198]; (encontrada) [M+H+]=199
LC Rt=0.84, 100% (3 min método)
5-Pirídin-3-ila-2H-pirazol-3-ilamina
a) 3-Oxo-3-piridin-3-ila-propionitríla
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral pa-ra síntese de aminopirazoie (rota A1).
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 9,07 (1H, d), 8,81 (2H, dd), 8,26(1H, dt), 7,59 (1H, dd), 4,79 (2H, s).
b) 5-Piridin-3-ila-2H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral pa-ra síntese de aminopirazoie (rota A2).
O produto cru foi purificado com coluna de Si02 (5 g) com eluiçãode gradiente de 100% de DCM para DCM-NH3 (solução de MeOH 2N) 95:5.O produto título (371 mg, 68% rendimento) foi obtido.1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 8,82 (1H, d), 8,41 (1H, dd), 7,98(1H, dt), 7,37 (i H, dd), 5,82 (2H, s)
3-lmidazo[1,2-a]piridin-6-ila-3-oxo-propionitrila
O produto foi obtido partindo-se de imidazo[1,2-a]piridina-6-ácidocarboxílico metila éster de acordo com o procedimento geral A1
Rendimento 39%
Massa de C10H7N30 (calculada) [185]; (encontrada) [M+H+]=186 [M-H]=184
LC Rt=0.23,100% (3 min método)
1H-RMN: (dmso-d6): 4,72 (2H,s), 7,61 -7,65 (2H, m), 7,70 (1H, m),8,07 (1H, s), 9,40 (s, 1H).
5-lmidazo[ 1,2-a]piridin-6-ila-1 H-pirazol-3-Hamina
Q composto título foi sintetizado de acordo com o procedimentogeral A2 partindo-se de 3-imidazo[1,2-a]piridin-6-ila-3-oxo-propionitrila
Rendimento: 84%
Massa de C10H9N5 (calculada) [199]; (encontrada) [M+1]= 200LCMS, (5min método, RT=0.21 min,
RMN (1H, 400MHz, MeOH-d4) 3,34 (s, 2H), 5,90 (br s, 1H), 7,57(s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
5-(3-Fluoro-fenHa)-1H-pirazol-3-Ha-amina
a) 3-(3-Fluoro-fenila)-3-oxo-proprionitrila
O produto foi preparado de acordo com a modificação da rota ge-ral A1. A uma solução de metila-3-fluorobenzoato (3 g, 18 mmols) em tolue-no seco (25 mL) sob N2, NaH (50-60% de dispersão em óleo mineral, 1,44 g,36 mmols) foi cuidadosamente adicionado.
A mistura foi aquecida a 90°C e, em seguida, CH3CN seco foi a-dicionada gota a gota (4,45 mL, 85,2 mmols). A reação foi aquecida por 18horas, e o produto precipitado a partir da mistura de reação como seu sal desódio. A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e o sólido for-mado foi filtrado, em seguida re-dissolvido em água, e a solução foi acidifi-cada com 2N HCI a pH 5-6, após o qual precipitação foi observada. A filtra-ção do sólido a partir da solução aquosa proporcionou 2,12 g do compostotítulo (72% rendimento) que foi usado diretamente na etapa seguinte.b) 5-(3-Fluoro-fenila)-1 H-pirazol-3-ila-amina
O produto foi preparado de acordo com uma leve modificação darota A2, A uma solução de 3-(3-fluoro-fenila)-3-oxo-propionitrila (1,92 g,11,77 mmols) em EtOH absoluto (32 mL), hidrazina monohidrato (0,685 mL,14,12 mmols) foi adicionado, e a reação foi aquecida em refluxo por 2 horas.A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente, e o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida. O cru foi tratado com éter e filtra-do para dar 1,71 g de composto título foi recuperado (82% rendimento).
C9H8FN3
Massa (calculada) [177]; (encontrada) [M+H+] =190
LC Rt = 1,13, 69% (5 min método)
5-Pirídin-4-ila-1H-pirazol-3-ilamina
3-Oxo-3-piridin-4-ila-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com uma modificação da rotaA1. A uma solução de 3 g (22 mmols) de ácido isonicotínico metila éster emtolueno seco (30 mL) sob N2, dispersão de NaH (50-60% de dispersão emóleo mineral, 1,75 g, 44 mmols) foi cuidadosamente adicionada.
A mistura foi aquecida a 90°C e, em §eguida, CH3CN seco foi a-dicionado gota a gota (5,39 mL, 103 mmols). A reação foi aquecida por 18horas e o produto precipitado a partir da mistura de reação como o sal desódio. A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e o sólido for-mado foi filtrado, em seguida ele foi dissolvido em água e a solução foi acidi-ficada com solução de HCI 6N para pH 5-6, e o produto extraído com DCM.
O pH da fase aquosa foi ajustado novamente para 4-5, e outra extração comDCM proporcionou mais produto.
AS fases orgânicas foram combinadas, secadas e evaporadas. Oproduto foi usado diretamente na etapa seguinte. Rendimento de produtocru: 58%.
b) 5-Piridin-4-ila-1 H-pirazol-3-ilamina
O produto foi preparado de acordo com uma modificação de rotaA2, A uma solução de 3-oxo-3-piridin-4-ila-propionitrila (1,86 g, 12,74 mmols)em EtOH absoluto (35 mL), hidrazina monohidrato (0,74 mL, 15,29 mmols)foi adicionada, e a reação foi aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura dereação foi, em seguida, permitida resfriar à temperatura ambiente, e o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi lavadocom éter para proporcionar o composto título (rendimento: 39%).
C8H8N4
Massa (calculada) [160]; (encontrada) [M+H4] =161
LC Rt = 0.23, 100% (5 min método)
1H-RMN (400 MHz1 dmso-d6): 5,02 (2H, s); 5,85 (1H, s); 7,59(2H, d, J=6 Hz); 8,50 (2H, d, J=6 Hz); 11,93 (1H1 s).
Síntese de clorocinamonitrila (rota B1)
<formula>formula see original document page 46</formula>
POCI3 (2 eq com relação a arila/heteroarila acetofenona) foi adi-cionado gota a gota a 4 equivalente molares de DMF anidro resfriado a O0C,em uma taxa tal que a temperatura não excedeu 10°C. A acetofenona (1 eq)foi em seguida adicionada gota a gota, e a reação foi permitida alcançartemperatura ambiente.
A reação foi, em seguida, agitada por outros 30' e, em seguida,0,4 mmol de hidroxilamina hidrocloreto foram adicionados. A reação foi, emseguida, aquecida até 50°C, após cujo aquecimento foi removida e adicional4 eq. de hidroxilamina hidrocloreto foram adicionados porção a porção (emuma taxa tal que a temperatura nunca excedeu 120°C). A reação foi, em se-guida, agitada até que a temperatura da mistura diminuiu espontaneamentepara 25°C. Água (100 mL) foi, em seguida, adicionada, e a mistura foi extra-ída com dietila éter. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentradasob pressão reduzida. O produto cru foi usado na próxima etapa sem purifi-cação adicional.A uma solução da clorocinamonitrila (0,5 mmol/mL, 1 eq) em E-tOH absoluto, 2 eq de hidrazina monohidrato foram adicionados e a reaçãofoi aquecida em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi permitida resfri-ar à temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo foi triturado com Et2O, permitido recuperar o composto título quefoi geralmente usado sem purificação adicional.
5-(3-Bromo-fenila)-2H-pirazol-3-ilamina
a) 3-(3-Bromo-fenila)-3-cloro-acrilonitríla
À 30,9 mL de DMF seco (400 mmols) resfriado a 0°C, 18,3 mL dePOCI3 (200 mmols) foram adicionados gota a gota de modo que a tempera-tura estava sempre abaixo de 10°C. à mistura, 19,9 g (100 mmols) de 1-(3-bromofenila)etanona foram adicionados gota a gota, e a reação foi permitidaalcançar temperatura ambiente.
Quando a adição foi completada, a reação foi agitada por outros30 minutos e, em seguida, 2,7 g (40 mmols) de hidroxilamina hidrocloretoforam adicionados, e a reação aquecida até 50°C. O aquecimento foi, emseguida, removido e outros 27 g (400 mmols) de hidroxilamina hidrocloretoforam adicionados porção a porção (de modo que a temperatura nunca ex-cedeu 120°C).
Após a última adição, a reação foi deixada agitando até que atemperatura da mistura diminuiu espontaneamente para 25°C. Água (100mL) foi, em seguida, adicionada, e a mistura foi extraída com dietila éter. Afase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida.
O produto cru foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
C9H5BrCIN
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 7,03 (s, 1H), 7,44-7,54 m, 1H),7,72-7,84 (m, 2H), 8,00 (br s, 1H).
Rendimento 68%
b) 5-(3-Bromo-fenila)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(3-bromo-fenila)-3-cloro-acrilonitrila (10mmols), em EtOH absoluto (20 mL), hidrazina monohidrato (1 mL, 20 mmols)foi adicionada, e a reação foi aquecida em refluxo por 4 horas. A mistura dereação foi, em seguida, permitida resfriar à temperatura ambiente, e o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com Et2O1permitindo recuperar 1,8 g do composto título como produto puro (rendimen-to 54%).
C9H8BrN3
1H-RMN(400 MHz, dmso-d6): 4,58, 5,03 (1H, 2 picos tautoméri-cos),5,64, 5,84 (1H, 2 picos tautoméricos), 7,28 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,53-7,65 (1H, m), 7,77 (1H, s), 11,56, 11,97 (1H, 2 picos tautoméricos).
Método geral para a síntese de ácido ω-bromo-alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de ω-bromoalcanoila cloreto (15,7 mmol, 1 eq) emDMA seco (35 mL) foi resfriada a -10°C (banho de gelo/água) sob N2; umasolução de 5-arila/heteroarila-1H-pirazol-3-ilamina (15,7 mmol, 1 eq) e diiso-propiletilamina (15,7 mmol, 1 eq) em DMA seco (15 mL) é adicionado por30'. Após 2 horas a -10°C, completação da reação conforme monitorada porLC-MS foi geralmente observada (acilação no anel pirazole é também detec-tada). A reação é, em seguida, resfriada por adição de H2O (ca. 50 mL); oprecipitado branco espesso formado após adição de água foi recuperado porfiltração. Lavagem com Et2O (3X10 mL) usualmente removeu eficientemen-te o subproduto de acilação no anel pirazole.
Método geral para a síntese de ácido ω-amino-alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)~amidas
<formula>formula see original document page 48</formula>Ácido ω-bromo-alcanóico [5-arila-1H-pirazol-3-ila]-amida (0,6mmol, 1 eq) é dissolvido em DMF (4 mL), iodeto de sódio (0,6 mmol, 1,0 eq)é adicionado, seguido pela amina secundária (1,5 mmol, 2,5 eq), e diisopro-piletilamina (0,6 mmol, 1 eq). A reação é, em seguida, agitada sob N2 a +50°C por 18 horas.
Após completação da reação (conforme monitorada por LC-MS),o solvente é removido à pressão reduzida, e o resíduo oleoso resultante édissolvido em DCM (20 mL), lavado com Na2CO3 sat. (2 X 20 mL) e NaCIsat. (2 X 20 mL); a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, e o solventeremovido sob pressão reduzida. Os compostos títulos foram purificados oupor coluna de sílica ou HPMC preparativa.
Método sintético geral para síntese de um pote de ácido ω-amino-alcanóico (1H-pirazo!-3-i!a-5-an!a)-arnidas: acüaçãc substituiçãc nucleofilica
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de ω -bromoalcanoila cloreto (0,94 mmol, 1eq) emDMA (1mL) resfriada a 0°C, é adicionada uma solução de 3-amino-5-arila/heteroarilapirazole (0,94 mmol, 1eq) e diisopropiletilamina (1,88 mmol, 2eq) em DMA (2 mL), e a reação é agitada por 1 hora a 0°C. A amina secun-dária (2,3EÍ mmol, 2,5 eq) e Nal (0,94mmol, 1 eq) são, em seguida, adiciona-dos. Para derivados de cadeia de 3 carbonos, a reação foi geralmente com-pletada após 2 horas à temperatura ambiente. Para derivados de cadeia de4 carbonos, a mistura de reação foi geralmente aquecida a 60°C por 24-48horas. Após conversão completa do bromo-intermediário (conforme monito-rada por LC-MS), o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduofoi tomado em DCM (2 mL) e lavado com solução de água saturada comNa2CO3i A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e os produ-tos crus foram ou recristalizados de CH3CN1 ou purificados por coluna deSiO2 (gradiente de 100% de DCM a solução 2N de DCM-NH3MeOH 8:2) oupor HPLC preparativa (condições ácidas padrões).
Método geral para a síntese de ácido ω-amino-alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-ámidasviaarotadeaminoácido
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de amina X (65 mmols) em tolueno (15 mL), etilaω-bromoalcanoato (26 mmols) foi adicionada, e a mistura de reação foi reflu-xada por 10 horas. A mistura foi permitida resfriar à temperatura ambiente, equalquer sólido presente foi filtrado e lavado com éter. O filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para dar o co-aminoéster que foi usada na próxi-ma etapa sem purificação adicional.
A uma suspensão de etila ω-aminoalcanoato cru a partir da etapaanterior (cerca de 25 mmols) em 15 mL de água, NaOH (1,4 g, 25 mmols) foiadicionado; e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas. A reação foi,em seguida, permitida resfriar à temperatura ambiente, a solução foi acidifi-cada a O0C com HCI 6N e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foitratado com EtOH, e o cloreto de sódio cujo precipitado foi filtrado. A evapo-ração do solvente sob pressão reduzida proporcionou o ω-amino ácido comoum sólido branco. A uma suspensão de ω-amino ácido (7,93 mmols) em12,2-dicloroetano (20 mL), Λ/,Λ/'-carbonildiimidazole (1,2 g, 7,4 mmols) foiadicionado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas(quando todo o amino ácido foi ativado, dissolução completa da suspensãofoi geralmente observada). O 3-amino-5-arila/heteroarilapirazole (5,29mmols) foi, em seguida, adicionado, e a reação foi agitada por outras 10 ho-ras. Após a completação da reação (conforme monitorada por LC-MS), se aformação de dois isômeros foi observada, a mistura foi aquecida a 50°C atéque a conversão do isômero menos estável ao composto título foi observada(conforme monitorada por LC-MS). O solvente foi lavado com solução sat.de Na2C03, extraído e removido sob pressão reduzida. Os produtos crusforam ou recristalizados de CH3CN1 ou purificados por coluna de SiO2, oupor HPLC preparativa.
Exemplol
5-Azepan-1'ila-ácido pentanóico (2-cloro-2',3'-difIuoro-Bifenila-4-ila)-amida
a) 5-Azepan-1 -ila-ácido pentanóicò (4-bromo-3-chloro-fenila)-amida
Seguindo o procedimento geral, 4-bromo-3-cloroanilina (72 mg,0,35 mmol) e trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidas em DCE (0,5mL) e 5-bromovalerila cloreto (66 mg, 0,33 mmol) em DCE (0.5 mL) foramadicionadas gota a gota. Após 1 hora e 30 min, azepano (118 mg, 0,105mmol) e trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) em DCE (0.5 mL) foram adicionadose a mistura de reação aquecida a +55°C por 4 horas. A operação seguidapor HPLC preparativa proporcionou o composto título (23 mg, 17%) comoformato.
Massa de C17H24BrCIN20 (calculada) [387,75]; (encontrada)[M+H+]=389.28.
LC Rt=2,34, 100% (10 min método)
b) 5-Azepan-1 -ila-ácido pentanóicò (2-cloro-2',3'-difluoro-Bifenüa-4-ila)-amida
Seguindo o procedimento geral para acoplamento cruzado sobcondições de microondas, 5-azepan-1-ila-ácido pentanóicò (4-bromo-3-cloro-fenila)-amida (70 mg, 0.18 mmol) e 2,3-difluorofenila ácido borônico (31 mg,0.2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila/0.4 M Na2CO3 1/1 (1,5 mL cada),e Pd[P(Ph)3]4 (11 mg, 0.01 mmol) foi adicionado. Após irradiação por 20 mi-nutos, purificação de HPLC preparativa proporcionou o composto título (23mg, 27%) como o formato correspondente, como um sólido branco.
Massa de C23H27CIF2N20 (calculada) [420.93]; (encontrada)[M+H+]=421,38
LC Rt= 2,04, 100% (10 min método)
RMN (400 MHz, CDCI3): 1,63 (4H, s); 1,80 (8H, m); 2,43 (2H, m);2,94 (2H, m); 3,1 (4H, bs); 6,96 (1H, m); 7,05-7,02 (2H, m); 7,11 (1H, d, J=8);7,16 (1H, d, J=8,4); 7,53 (1H, d, J=8,4); 7,9 (1H, s); 8,56(1 H, s, HCOOH);9,68 (1H, s, NH).
Exemplo 2
4'-{5-[Metila-(2-pirídin-2-ila-etila)-amino]pentanoilamino}-Bifenila-3-ácido carboxílico amida
Preparada de acordo com o procedimento geral para síntese deamida seguido pelo procedimento geral para acoplamento cruzado sob irra-diação de microondas para dar 0,07 g de composto título (62%).
Massa de C2SH30N4O2, (calculada) [430.55]; (encontrada) [M+H+]=431,42
Lc Rt=1,59, 100%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,37-1,45 (2H, m); 1,51-1,59 (2H, m);2,17 (3H, s); 2,28-2,36 (4H, m); 2,62-2,66 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m); 7,14(1H, br dd, J=7,6 Hz1 4,8 Hz); 7,24 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,40 (1H, br s); 7,48(1H, dd, J=8 Hz1 7,6 Hz); 7,61-7,7,0 (5H1 m); 7,78 (2H, m); 8,06 (1H, s); 8,11(1 H,s); 9,96(1 H,s).
Exemplo 3
1-(2, 2'-Dimetóxi-Bifenila-4-ila)-3-(4^iperidin-1-ila
1 -(4-Bromo-3-metóxi-fenila)-3-(4-piperidin-1 -ila-butila)-uréia (Pre-parada de acordo com o procedimento geral para síntese de uréia, reaçãocom isocianato) foi pesada em um vaso de microondas (100 mg, 0,26 mmol)e dissolvida em acetonitrila (1 mL). A isto, 2-metoxifenilaácido borônico (47mg, 0,312 mmol) foi adicionado, junto com tetrakis(trifenilfosfina)paládio (20mg, 0,017 mmol), e a solução de carbonato de sódio (1 mL, 0.4 Μ). A mistu-ra de reação foi, em seguida, exposta a irradiação de microondas a 250 psi,a 90°C por 20 minutos. Na completação da reação por LCMS, a fase orgâni-ca separada foi removida a partir da mistura de reação e passada través deum plug de Celite®. O cru coletado foi carregado em uma coluna de SCX,eluindo o composto desejado com uma solução de amônia em metanol (20%de amônia). Frações contendo o composto desejado foram combinadas esecadas, proporcionando o composto título (30 mg, 0,073 mmol, 28% derendimento).
Massa de C24H33N303 (calculada) [411.55]; (encontrada)[M+H+] =412
LC Rt=2,03, 98% (10 min método)
RMN (400 MHz1 CDCI3): 1,57-1,67 (11H, m); 2,42-2,50 (5H, m);3,29 (2Η, m); 3,77 (6Η, s); 5,85 (1Η, s); 6,61 (1Η, s); 6,75-6,77 (1 Η, d); 6,95-7,00 (2Η, m); 7,15 (1H, d); 7,21-7,22 (1H, m) 7,23-7,33 (2H, m)
Exemplo 4
5-lmidazol-1-ila-ácido pentanóico (3'-acetilamino-Bifenila-4-ila)-amida
a) 5-Bromoácido pentanóico-(4-bromofenila)-amida
4-Bromo-ânilina (6 g, 0,035 mol) e 0,035 mol de NEt3 (4,87 mL)foram dissolvidos em 120 mL de diclorometano e resfriada a 0°C.
A esta solução, 0,038 mol de 5-bromovalerila cloreto (5,4 mL) foivagarosamente adicionada, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora a0°C.
Quando todo o material de partida foi consumido (monitoramentopor LCMS), a solução foi lavado com 50 mL de Na2COs 0.4 M e a camadaorgânica foi recuperada por extração e secagem sobre Na2SO4, O solventefoi removido sob pressão reduzida, dando 10 g do composto título como umsólido branco (rendimento 86%).
Massa de C11H13Br2NO (calculada) [335]; (encontrada)[M+H+]=335
Lc Rt = 2,64, 100% (5 min método)
RMN (400 MHz, CDCI3) 1,70-2,00 (4H, m), 2,35-2,45 (2H, m),3,38-3,48 (2H, m), 7,30-7,50 (4H, m).
b) 5-lmidazolila ácido-(4-bromofenila)-amida
400 mg (1,19 mmol) de 5-bromoácido pentanóico-(4-bromofeni-la)-amida e 800 mg de imidazole (11,7 mmols) foram suspensos em 2 mL deuma mistura de Tolueno: EtOH 1:1. A mistura de reação foi aquecida a160°C por 10 minutos sob condições de microondas. O solvente foi removidosob pressão reduzida e a mistura crua dissolvida em DCM (10 mL) e lavadaduas vezes com NaOH 1 Μ. A solução foi secada sobre Na2SO4, filtrada e osolvente removido para dar o produto desejado como um pó branco (240mg, rendimento 62%).
RMN (400 MHz, dmso-d6): 7,65 (1H, s), 7,56-7,52 (2H, m), 7,46-7,42 (2H, m), 7,42 (1H, m), 6,87 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 12 Hz), 2,30 (2H, t,J = 7,2 Hz), 1,75-1,68 (2Η, m), 1,55-1,45 (2Η, m).
c) 5-lmidazol-1 -ila-ácido pentanóico (3'-acetilamino-Bifenila-4-ila)-amida
Uma mistura de 1 mL de solução 0,4M de Na2CO3 e 1 mL deDMF foi adicionado a um tubo de microondas contendo 5-imidazolila ácido-(4-bromofenila)-amida (100 mg, 0,31 mmol), 3-acetoamidofenila ácido borô-nico (83,4 mg, 0,46 mmol) e [Pd(PPh3)4] (16 mg, 0,03 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 90°C por 20 minutos sob condições de microondas. Amistura foi diluída com MeOH e a solução passada através de um plug deCelite®. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura crua dis-solvida em DCM e lavada com NaOH 1 Μ. A fase orgânica foi secada sobreMgS04, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. Purificação porSCX e em seguida por cristalização de EtOACZEt2O deu 43 mg de produtopuro (rendimento 37%).
Massa de C22H24N402 (calculada) [376]; (encontrada) [M+H+]=377
Lc Rt 2,11 (10min)
Pureza 98%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 10.03 (1H, s), 8,85 (1H, d, J = 2,0 Hz),8,50 (1H, dd, J= 4,8 Hz, 1,6 Hz), 8,03 (1H, m), 7,67 (4H, m), 7,63 (1H, s),7,44 (1H, m), 6,87 (1H, m), 3,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,34 (2H, t, J= 7,2 Hz),1,74 (2H, m), 1,53 (2H, m).Exemplo 5
1-(2,2'-Difluoro-Bifenila-4-ila)-3-(4-piperidMa) 1 -(4-Bromo-3-fluoro-fenila)-3-(4-piperidin-1 -ila-buiila)-uréiaPreparada via o procedimento geral para síntese de uréia (ativa-ção de trifosgênio de anilina).
Rendimento: 71%
Massa de C16H23BrFN30 (calculada) 372; (encontrada) [M+H+]=
372-374
Lc Rt= 2,26 (100%), 10'
RMN (400 MHz, dmso-d6): 128-1.56 (10H, m), 2,16-2,38 (6H, m),3,00-3,15 (2Η, m), 6,30 (1Η, t), 6,99 (1Η, dd), 7,46 (1Η, t), 7,59 (1Η, dd), 8,81(1H,s).
b) 1 -(2,2'-Difluoro-Bifenila-4-ila)-3-(4-piperidin-1 -ila-butila)-uréia
A uma solução desgaseificada de 1-(4-bromo-3-fluoro-fenila)-3-(4-piperidin-1-ila-butila)-uréia (100 mg, 0,26 mmol) em DME/H20 (1,8 mU0.3mL) 2-fluorofenila ácido borônico (55 mg, 0,39 mmol), Na2CO3 (55 mg, 0.52mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 10% mol) e tri-o-tolilfosfina (34 mg, 20% mol), foramadicionados. A solução foi irradiada sob condições de microondas por 20minutos com energia de 200W.
A fase orgânica foi diluída com 1 mL de AcOEt e separada.
O cru foi purificado com prep-HPLC (36 mg, 40% rendimento).
Fórmula molecular: C22H27F2N30
Lc Rt (10 min método)= 399, 97%
1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 1,27-1,54 (10H, m), 2,25-2,44 (6H,m), 2,94-3,13 (2H, m), 6,33-6,45 (1H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,21-7,30 (3H,m), 7,34-7,45 (2H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,85 (1H, s).
Exemplo 6
3'-Fluoro-4 '-[3-(4-piperidin-1 -ila-butila)-ureido]-Bifenila-3-ácidocarboxílico amida)
a) 1-(2-Fluoro-4-bromo-fenila)-3-(4-piperidin-1-ila-butila)-uréia
Preparada via o procedimento geral para síntese de uréia (isocia-nato)
Rendimento:88%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,22-1,50 (10H, m), 2,12-2,37 (6H, m),3,00-3,13(2H, m), 6,62 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 8,10 (1H, t), 8,33(1H,s)
b) 3'-Fluoro-4'-[3-(4^iperidin-1-ila-butila)-ureido]-Bifenila-3-ácidocarboxílico amida
A uma solução desgaseificada de 1-(2-fluoro-4-bromo-fenila)-3-(3-piperidin-1-ila-propila)-uréia (100 mg, 0,27 mmol), o 3-benzamida-feni-lácido borônico (66 mg, 0,44 mmol) e Na2CO3 (3 eq) em 20 volumes (peso /vol) de acetonitrila/água (1/1), Pd[(PPh3)]4(10% mol) foram adicionados.
A solução foi irradiada em um forno de microondas usando-se osseguintes parâmetros:
energia: 200 watts; tempo de rampa: 1 minuto; tempo de reten-ção: 20:00 minutos; temperatura: 90°C; pressão: 200 psi.
A fase de acetonitrila foi separada, o solvente foi removido sobpressão reduzida, e o material cru purificado usando-se coluna de SCX (elu-indo com um gradiente de DCM/MeOH, MeOH, NH3ZMeOH). As frações con-tendo o produto desejado foram combinadas e secadas sob pressão reduzi-da, e, em seguida, adicionalmente purificadas por HPLC preparativa (rendi-mento 15%).
Fórmula molecular: C22H27F2N30
Massa (calculada) [387]; (encontrada) [M+H+]=388
Lc Rt (10 min método)= 399, 97%
1H-RMN (400MHz, CD30D): 1,40-1,67 (10H, m), 2,26-2,58 (6H,m), 3,21-3,27 (2H, m), 7,13-7,20 (1H, m), 7,21-7,28 (1H, m), 7,30-7,39 (1H,m), 7,40-7,51 (2H, m), 7,56 (1H, s,), 8,11-8,16 (1H, m).
Exemplo 7
4'-{5-[Metila-(2-piridin-2-ila-etila)-am3-ácido carboxílico amida
Preparada de acordo com o método geral para acoplamento deamida (um-pote, amina em excesso, seguida pelo método geral para aco-plamento cruzado com ácido borônicos, condições de microondas) para dar0,07 g (rendimento = 62%) de composto título.
C26H3ON4O2l Massa (calculada) [430.55]; (encontrada) [M+H+]=431,42
Lc Rt=1,59, 100%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,37-1,45 (2H, m); 1,51-1,59 (2H, m);2,17 (3H, s); 2,28-2,36 (4H, m); 2,62-2,66 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m); 7,14(1H, br dd, J=7,6 Hz, 4,8 Hz); 7,24 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,40 (1H, br s); 7,48(1H, dd, J=8 Hz, 7,6 Hz); 7,61-7,7,0 (5H, m); 7,78 (2H, m); 8,06 (1H, s); 8,11(1H, s); 9,96(1 H, s).Exemplo 8
1 -(4 '-Metóxi-Bifenila-4-Ha)-3-( 1 -Metila-4-piperidin-1 -iía-butila)-uréia
a) 1 -(4-Bromo-fenila)-3-( 1 -Metila-4-piperidin-1 -ila-butila)-uréia
A uma solução de 1-metila-4-piperidin-1-ila-butilamina (1,07 g, 6,3mmol) em CH2CI2 (15 mL) a 0°C, foi vagarosamente adicionada uma soluçãode 4-bromofenila isocianato (1,25 g, 6,3 mmols) em CH2CI2 (15 mL). A mistu-ra foi agitada 30 minutos a O0C, em seguida 3 horas à temperatura ambiente.
O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por coluna de SCX. O sólidoobtido foi lavado com éter.
1,57 g; 68%
C17H26BrN3O calculada 368; encontrada 368/370Lc Rt (5 min)= 1,35, 100%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,02 (3H, d, J= 6,8 Hz); 1,30-1,45 (5H,m); 2,13-2,17 (5H, m); 2,13-2,17 (2H, m); 2,23 (4H, br m); 3,57-3,64 (1H, m);5,97 (1H, J= 8 Hz); 7,29-7,34 (4H, m); 8,36 (1H, s).
b) 1 -(4 '-Metóxi-Bifenila-4-ila)-3-( 1 -Metila-4-piperidin-1 -ila-butila)-uréia
A uma mistura desgaseificada de 1-(4-bromo-fenila)-3-(1-metila-4-piperidin-1-ila-butila)-uréia (0,3 g, 0,81 mmol) e 4-metoxifenilácido borônico(186 mg, 1,22 mmol) em solução 0,4M de acetonitrila/carbonato de sódio 1/1(8 mL), uma quantidade catalítica de Pd[(PPh3)]4 (47 mg, 5 mmol %) foi adi-cionada. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 20 minutos sob condi-ção de microondas. Após adição de acetato de etila (1 mL), a camada orgâ-nica foi separada e purificada por colunas de SCX.
0.27 g; 84%
Ci7H26BrN3O calculada 395; encontrada 396Lc Rt (10 min)= 2,23, 100%
RMN (400 MHz1 dmso-d6): 1,05 (3H, d, J= 6,4 Hz); 1,33-1,47(10H, m); 2,06-2,18 (2H, m); 2,26 (4H, br m); 3,61-3,67 (1H, m); 3,75 (3H, s);5,95 (1H, J= 8 Hz); 6,95-6,97 (2H, m); 7,39-7,46 (4H, m); 7,50-7,52 (2H, m);8,30 (1H,s).Exemplo 9
1-(2,2-Dimetila-4-piperidin-1-ila-butHa,)-3-[4-(1-Metila-1H-pirazo!-4-ila)-fenila]-uréia
a) 1-(4-Bromo-fenila)-3-(2,2-dimetila-4^iperidin-1-ila-butila)-uréia
A uma solução de 2,2-dimetila-4-piperidin-1-ila-butilamina (1,4 g,
7,6 mmols) em CH2CI2 (20 mL) a 0°C, foi vagarosamente adicionada umasolução de 4-bromofenila isocianato (1,5 g, 7,6 mmols) em CH2CI2 (15 mL).
A mistura foi agitada 20 minutos a 0°C, em seguida 4 horas à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado, e o resíduo tratado com éter e o sólidoseparado. A solução foi purificada por coluna de SCX. O sólido obtido foiusado sem purificação adicional.
0.825 g (28%)
Ci8H28BrN3O calculada 382; encontrada M+382/384
Lc Rt (5 min)= 1,39
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.80 (6H, s); 1,28-1,34 (4H, m); 1,41-1,46 (4H, m); 2,17-2,21 (2H, m); 2,28 (4H, br m); 2,90 (2H, d, J= 6Hz); 6,15(1H, t, J= 6 Hz); 7,33-7,35 (4H, m); 8,51 (1H, s).
b) l-fê^-Dimetila^-piperidin-l-ila-butila,)-3-[4-(1-metila-1H-pirazol-4-ila)-fenila]-uréia
A uma mistura desgaseificada de 1 -(4-bromo-fenila)-3-(2,2-dimetila-4-piperidin-1-ila-butila)-uréia (0,11 g, 0,29 mmol) e 1-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila1,3,2-dioxaborolan-4-ila)-1H-pirazole (90 mg, 0,43 mmol)em solução 0,4M de acetonitrila/carbonato de sódio 1/1 (4 mL), uma quanti-dade catalítica de Pd[(PPh3)]4 (17 mg, 5 mmol %) foi adicionada. A misturade reação foi aquecida a 90°C por 20 minutos sob condição de microondas.
Após adição de acetato de etila (1 mL), a camada orgânica foi separada epurificada por colunas de SCXs, seguido por HPLC preparativa.
0.067 g; 61%
C22H33N5O calculada 383; encontrada M+ 384
Lc Rt(IOmin)= 1,61
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.82 (6H, s); 1,35-1,40 (4H, m); 1,48-1,54 (4H, m); 2,40-2,44 (2H, m); 2,46-2,50 (4H, br m); 2,91 (2H, d, J= 6Hz);3,81 (3Η, s); 6,32 (1Η, t, J= 6 Hz); 7,33-7,39 (4Η, m); 7,72 (1Η, s); 7,97 (1Η,s); 8,23(1 Η, s); 8,56(1 Η, s).
Exemplo 10
a) 1 -(4-Bromo-fenila)-3-(4-piperidin-1 -ila-pentila)-uréia
A uma solução de 4-piperidin-1-ila-pentilamina (0,20 g, 1,18mmol) em CH2CI2 (4 mL) a 0°C, foi vagarosamente adicionada uma soluçãode 4-bromofenila isocianato (0,23 g, 1,18 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistu-ra foi agitada 5 minutos a 0°C, em seguida 1 hora à temperatura ambiente. Osolvente foi evaporado, e o resíduo usado sem purificação adicional.
0.39 g; 90%
RMN (400 MHz, CD3OD): 0.96 (3H, d, J= 6,4 Hz); 1,25-1,59 (10H,m); 2,46-2,55 (5H, m); 3,11 (2H, t, J= 6,8 Hz); 7,25-7,28 (2H, m); 7,32-7,36(2H, m).
b) 1-(4-Ρϊρθπάϊη-1-ϊΐ3-ρ6ηίΐΐ8)-3-(4φϊηάΐη-3-ίΐ3-ίθηϊΐ3)-υΓέϊ3
A uma mistura desgaseificada de 1 -(4-bromo-fenila)-3-(4-piperidin-1-ila-pentila)-uréia (130 mg, 0,35 mmol) e piridina-3-ácido borônico(65 mg, 0,53 mmol) em splução 0,04M de acetonitrila/carbonato de sódio 1/1(4 mL), uma quantidade catalítica de Pd[(PPh3)]4(17 mg, 5 mmol %) foi adi-cionada. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 10 minutos sob condi-ção de microondas. Após adição de acetato de etila (1 mL), a camada orgâ-nica foi separada e purificada por colunas de SCX, seguido por HPLC prepa-rativa.
0.025 g; 19%
C22H30N4O calculada 366; encontrada 367
Lc Rt (10 min)= 0.24-0.81
RMN (400 MHz, dmso-d6): 0.82 (6H, d, J= 6,8); 1,24-1,55 (10H,m); 2,46-2,68 (5H, m); 3,05-3,09 (2H, m); 6,38 (1H, t, J= 5,6 Hz); 7,41 (1H,ddd, J= 8,0 Hz, 4,8 Hz, 0.8 Hz); 7,49-7,52 (2H, m); 7,57-7,60 (2H, m); 7,99(1H, ddd, J= 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1,6 Hz); 8,21 (1H, s); 8,47 (1H, dd, J= 4,8 Hz,1,6 Hz); 8,74 (1H, s); 8,82 (1H, dd, J= 2,0 Hz, 0.8 Hz).
Exemplo 111 -[4-(1-metila-1 H-pirazol-4-ila)-fenila]-3-[4-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-butila]-uréia
a) 1-(4-Bromo-fenila)-3-[4-(3,3,3-trifluorovropilamino)-brt1-(4--Bromo-fenila)-3-(4,4-dietóxi-butila)-uréia (0,72 g, 2 mmol, 1eq) foi dissolvida em DCM seco (10 mL) à temperatura ambiente e Monto-morrilonite K-5 (0,145 g) é adicionada. A reação foi agitada à temperaturaambiente por 2 horas, quando LC-MS mostra conversão completa no aldeí-do. A mistura de reação foi filtrada para remover todos os sólidos e trifluo-propilamina. HCI (0,9 g, 6 mmols, 3 eq) e diisoproiletilamina (1,05 mL, 6mmols, 3 eq) foram adicionados, seguido por NaBH(OAc)3 (1,2 g, 4 mmols, 2eq,). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Após com-pletação da reação (conforme monitorada por LC-MS), o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por coluna deSCX, eluindo com DCM:MeOH 1:1 e em seguida 2M NH3 em MeOH. 1-(4-Brómo-fenila)-3-[4-(3,3,3-trifluoropropilamino)-butila]-uréia foi obtida (0,33 g,40% rendimento).
Massa de C14H19BrF3N30 (calculada) [382,23]; (encontrada)[M+H+]=381,25 (ESI-)
LC Rt=0.63, 90% (10 min método)
b) 1 -[4-(1-metila-1 H-pirazol-4-ila)-fenila]-3-[4-(3,3,3-trifluoro-propi-lamino)-butila]-uréia
A uma solução desgaseificada de 1 -(4-Bromo-fenila)-3-[4-(3,3,3-trifluoropropilamino)-butila]-uréia (0,11 g, 0,3 mmol), 31-metila-4-(4,4,5,5-tetrametila-[1,3,2]dioxaborolan-2-ila)-1 H-pirazole (0,94 g, 0,45 mmol) em 3mL de Acetonitrila/ Na2CO3 0,4M (50/50) Pd[(PPh3)]4 (0,02 mmol) foram adi-cionados. A solução foi irradiada sob as condições de microondas descritasacima. A camada de acetonitrila foi separada e filtrada em uma almofada deCelite®. A solução foi secada e o produto purificado por HPLC preparativapara produzir 20 mg do composto título como sal de formato (0,048 mmol,16% rendimento).
Massa de C18H24F3N50 (calculada) [383,42]; (encontrada)[M+H> 384,21Lc Rt= 1,48 (100%)
RMN (400 MHz1 dmso-d6): 1,31 (4H, m); 2,43-2,30 (2H, m); 2,57-2,55 (2H, m); 2,75 (2H, m); 3,05 (2H, m); 3,81 (3H, s); 6,17 (1H, bs); 7,38-7,32 (4H, m); 7,72 (1H, s); 7,97 (1H, s); 8,18 (1H, s, HCOOH); 8,43 (1H, s).
Exemplo 12
4'-(5-Azepan-1-ila-pentanoilamino)-2'-cloro-Bifenila-3-ácido car-boxílico amida
a) 5-Azepan- 1-ila-ácido pentanóico (4-bromo-3-cloro-fenila)-amida
4-bromo-3-cloroanilina (0,72 g, 3,5 mmols), trietilamina (0,48 mL,3,35 mmols) e 5-bromovalerila cloreto (0,44 mL, 3,32 mmols) são reagidaspor 2 horas à temperatura ambiente em DCE (12 mL): após este tempo, a-zepano (1,18 mL, 10,3 mmols) e mais trietilamina (0,48 mL, 3,35 mmols) sãoadicionados e a reação agitada por +55°C por 4 horas. Após completação dareação e operação, o composto título é limpo bastante (92% de pureza) paraa etapa seguinte (1,3 g, quant. rendimento).
Massa de C17H24BrCIN20 (calculada) [387,75]; (encontrada)[M+H+]= 387,32/389,28
Lc Rt= 2,83 (92%), 10'
b) 4 '-(5-Azepan-1 -ila-pentanoilamino)-2'-cloro-Bifenila-3-ácidocarboxílico amida
5-Azepan-1-ila-ácido pentanóico (4-bromo-3-cloro-fenila)-amida(0,07 g, 0,18 mmol) e benzamida-3-ácido borônico (0,044 g, 0,27 mmol) sãoreagidos em solução 0,4M de acetonitrila/carbonato de sódio 1/1 (3 mL) comuma quantidade catalítica de Pd[(PPh3)]4 (5 mmols %).
O composto título é obtido como base livre após purificação porcoluna de SCX (0,045 g, 0,11 mmol, 60% rendimento)
Massa de C24H30CIN302 (calculada) [472,98]; (encontrada)[M+H> 428,46
Lc Rt= 2,04 (100%), 10'
RMN (400 MHz, CDCI3): 1,68-1,55 (8H, m); 1,77 (4H, m); 2,41(2H, m;, 2,58 (2H, m); 2,67 (2H, m); 2,72 (2H, m); 7,27 (1H, s); 7,49 (2H, m);7,59 (1 Η, s); 7,8 (2Η, m); 7,85 (1 Η, s); 8,16 (1 Η, bs).
Exemplo 13
5-Azepan-1-ila-ácido pentanóico (2-fluoro-2'-metóxi-Bifenila-4-ila)-amida
a) 5-Azepan- 1-ila-ácido pentanóico (4-bromo-3-fluoro-fenila)-amida
4-Bromo-3-fluoroanilina (0,66 g, 3,5 mmols), trietilamina (0,48 mL,3,35 mmols) e 5-bromovalerila cloreto (0,44 mL, 3,32 mmols) são reagidaspor 2 horas à temperatura ambiente em DCE (12 mL): após este tempo, a-zepano (1,18 mL, 10,3 mmols) e mais trietilamina (0,48 mL, 3,35 mmols) sãoadicionados e a reação agitada por +55°C por 4 horas. Após completação dareação e operação, o composto título é limpo bastante (90% de pureza) paraa etapa seguinte (1,29 g, quant rendimento).
Massa de C17H24BrFN20 (calculada) [371,30]; (encontrada)[M+H+]= 371,33/373,35
Lc Rt= 2,23 (90%), 10'
b) 5-Azepan-1-ila-ácido pentanóico (2-fluoro-2'-metóxi-Bifenila-4-ila)-amida
5-Azepan-1-ila-ácido pentanóico (4-bromo-3-fluoro-fenila)-amida(0,093 g, 0,25 mmol) e 2-metoxifenila-ácido borônico (0,057 g, 0,37 mmol)são reagidos em solução 0,4M de acetonitrila/carbonato de sódio 1/1 (4 mL)com uma quantidade catalítica de Pd[(PPh3)]4 (5 mmol %).
O composto título é obtido como um sal de formato após purifica-ção por HPLC preparativa (0,025 g, 0,06 mmol, 13% rendimento).
Massa de C24H31FN202 (calculada) [398,53]; (encontrada)[M+H4]= 399,18
Lc Rt= 2,98 (98%), 10'
RMN (400 MHz, CD3OD): 1,83-1,72 (8H, m); 1,9 (4H, m); 2,5 (2H,m); 3,18 (2H, m); 3,37 (4H, m); 3,77 (3H, s); 6,99 (1H, m); 7,06 (1H, bs); 7,21(1H, m); 7,25 (2H, m); 7,35 (1H, m); 7,57 (1H, m); 8,49 (1H, s, HCOOH).
Exemplo 14
1-(2,2-Difluoro-4-piperidin-1-ila-butila)-3-(4'-metóxi-Bifenila-4-ila)-uréia
a) 1 -(4-Bromo-fenila)-3-(2,2-difluoro-4-piperidin-1 -ila-butila)-uréia
A uma solução de 2,2-difluoro-4-piperidin-1-ila-butilamina (0,149g, 0,78 mmol) em CH2CI2 (4 ml_) a 0°C, uma solução de 4-bromofenila iso-cianato (0,153 g, 0,78 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foi vagarosamente adicio-nada. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, em seguida à temperaturaambiente até que os reagentes fossem todos consumidos. A solução foi puri-ficada poe coluna de SCX. O óleo obtido foi usado sem purificação adicional(0,218 g).
Rendimento: 72%
C16H22BrF2N30 calculada 390; encontrada M+390/392
Lc Rt (5 min)= 1,34
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,43-1,57 (8H, m); 2,02-2,53 (8H,m); 7,22-7,43 (6H, m).
b) 1-(2,2-Difluoro-4-piperidin-1-ila-butila)-3-(4'-metóxi-Bifenila-4-ila)-uréia
A uma mistura desgaseificada de 1 -(4-bromo-fenila)-3-(2,2-difluoro-4-piperidin-1-ila-butila)-uréia (0,109 g, 0,28 mmol), 4-metoxife-nilaborônico (0,051 g, 0,34 mmol) e Na2C03 (0,042 g, 0,40 mmol) em DME(1,3 mL) e água (0.2 mL) tri-o-tolilfosfina (0,017 g, 20 mmol%) e Pd(OAc)2(0,003 g, 5% mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a90°C por 10 minutos sob condições de microondas. Após adição de acetatode etila (1 mL), a camada orgânica foi separada e purificada por colunas deSCX, seguida por coluna de Si02 (gradiente de 100%DCM para DCM-NH3em solução de MeOH 2N 9:1) para dar 0,010 g de produto.
Rendimento: 9%
C23H29F2N302 calculada 417; encontrada M+ 418/M- 416
Lc Rt (10 min)= 2,23, 100%
RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,47-1,62 (6H, m); 2,09-2,22 (2H, m);2,46-2,62 (6H, m); 3,64 (2H, t, J=14); 3,81 (3H, s); 6,96 (2H, d, J=8,8); 7,40(2H, d, J=6,8), 7,47-7,51 (4H, m).
19F-HRMN (400 MHz, dmso-d6):-118,90 (quint.)Exemplo 15
5-Piperidin-1 -ila-ácido pentanóico [5-(4-metóxi-fenila)-4-metila-2H-pirazol-3-ila]-amida
a) 3-(4-Metóxi-fenila)-2-metila-3-oxo-propionitrila
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral pa-ra síntese de aminopirazole (rota A1).
O produto cru foi purificado com coluna de Si02 (10 g) com elui-ção de gradiente de 100% de Hexano para Hexane-AcOEt 7:3, para dar 1,43g de produto puro (rendimento 31%).
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 7,97 (2H, d), 6,98 (1H, d), 4,31(1H, q, J = 7,3 Hz), 3,89 (3H, s), 1,63 (3H, d, J = 7,3 Hz).
b) 5-(4-Metóxi-fenila)-4-metila-2H-pirazol-3-iiamina
O produto foi preparado de acordo com o procedimento geral pa-ra síntese de aminopirazole (rota A2)
O produto cru foi purificado com coluna de Si02 (10 g) com elui-ção de gradiente de 100% DCM a DCM-MeOH 8:2, 1,0 g de produto puroforam obtidos (rendimento 65%).
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,37 (2H, d), 6,97 (2H, d), 3,84 (3H,s), 2,03 (3H, s).
c) 5-Piperidin-1 -ila-ácido pentanóico [5-(4-metóxi-fenila)-4-metila-2H-pirazol-3-ila]-amida
O produto foi preparado de acordo com o método sintético geralpara a síntese de um-pote de ω-amino-ácido alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas.
O produto cru foi purificado com coluna de Si02 (2 g) com eluiçãode gradiente de 100% DCM a DCM-NH3 (solução 2N de MeOH) 95:5,
O cru obtido foi, em seguida, purificado novamente por prep-HPLC para dar 54 mg de produto puro (rendimento 7%).
C21H30N4O2
Massa (calculada) [370]; (encontrada) [M+H4] =371
LC Rt=1,61, 100% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 9,57 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,47 (2H,d), 7,02 (2H, d), 3,78 (3H, s), 2,41 (4H, amplo), 2,37 (2H, m), 2,29 (2H, t),1,91 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,50 (6H, m), 1,38 (2H, m).
Exemplo 16
N-[5-(4-Metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ila]-4-piperidin-1 -ila-butiramida
a) 4-Piperidin-1-ila-ácido butírico etila éster
A uma solução de piperidina (5,4 g, 65 mmols) em tolueno (15mL), etila 4-bromobutirato (3,8 mL, 26 mmols) foi adicionado é a mistura dereação foi refluxada por 10 horas. A mistura foi permitida resfriar à tempera-tura ambiente e o sólido branco presente (piperidium brometo) foi filtrado elavado com éter. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar oproduto título que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
C11H21NO2
Massa (calculada) [199]; (encontrada) [IVkH+] =200
LC Rt = 0.2, 100% (5 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,22-1,25 (3H, m), 1,46-1,47 (2H,m), 1,57-1,63 (4H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,42 (4H, m,amplo), 4,08-4,14 (2H, m).
b) 4-Piperidin-1-ila-ácido butírico
A uma suspensão de 4-piperidin-1 -ila-ácido butírico etila éster pu-ro a partir das etapas anteriores (cerca de 25 mmols) em 15 mL de água,NaOH (1,4 g, 25 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxopor 16 horas. A reação foi, em seguida, permitida resfriar à temperatura am-biente, a solução foi acidificada a 0°C com HCI 6N e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi tratado com EtOH e o cloreto de sódio que preci-pitou foi filtrado. A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcio-nou 2,8 g do composto título como um sólido branco em 58% de rendimentototal das etapas a) e b).C9H17NO2
Massa (calculada) [171]; (encontrada) [M+H4] =172
LC Rt = 0.23,100% (5 min método)
1H-RMN (400 MHz1 dmso-d6): 1,44-1,51 (2H, m); 1,64-1,80 (6H,m); 2,22-2,25 (2H, m); 2,75-2,78 (2H, m, amplo); 2,91-2,94 (2H, m, amplo);3,30-3,40 (2Η, m).
c) Ν-[5-(4-Μβΐόχί-ίβηΐΐ3)-2ΗφίΓ3ΖθΙ-3-ίΐ3]-4φίρθηόΜmida
A uma suspensão de 4-piperidin-1-ila-ácido butírico (1,32 g, 7,93mmols) em 12,2-dicloroetano (20 mL), Λ/,Λ/'-carbonildiimidazole (1,2 g, 7,4mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2horas (quando todo a amino ácido foi ativado, dissolução completa da sus-pensão foi geralmente observada). 3-Amino-5-(4-metoxifenila)pirazole (1 g,5,29 mmols) foi, em seguida, adicionado, e a reação foi agitada por outras10 horas. Após complètação da reação (conforme monitorada por LC-MS), aformação de dois isômeros foi observada, e a mistura foi aquecida a 50°Caté que a conversão do isômero menos estável ao composto título foi obser-vada (conforme monitorada por LC-MS). O solvente foi lavado com soluçãosat. de Na2C03, extraído e removido sob pressão reduzida. O cru foi cristali-zado de acetonitrila para dar 1,2 g do composto título (Rendimento: 70%).
C19H26N4O2
Massa (calculada) [342]; (encontrada) [Μ+Ι-Γ] =343
LC Rt = 1,54, 100% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,34-1,40-(1H1 m); 1,52-1,55 (1H,m); 1,62-1,75 (6H, m); 1,94-1,98 (2H, m); 2,37-2,40 (2H, m); 2,81-2,88 (2H,m); 2,97-3,03 (2H, m); 3,39-3,42 (2H, m); 3,77 (3H, s); 6,77 (1H, s); 6,98 (2H,d, J= 8,8 Hz); 7,61 (2H, d, J= 8,8 Hz); 10.47 (1H, s), 12,66 (1H, s).
Exemplo 17
N-[5-(3-Metóxi-fenila)-1H^irazol-3-ila]-4-Morfolin-4-ila-butiramida
a) 3-(3-Metóxi-fenila)-3-oxo-propionitrila
A uma solução de 3-metóxi-ácido benzóico etila éster comercial-mente disponível (3,2 g, 18 mmols) em tolueno seco (25 mL), sob N2, NaH(50-60% de dispersão em óleo mineral, 1,44 g, 36 mmols) foi cuidadosamen-te adicionado. A mistura foi aquecida a 90°C e CH3CN anidro foi adicionadogota a gota (4,45 mL, 85,2 mmols). A reação foi aquecida por 18 horas, e oproduto precipitou a partir da mistura de reação como sal de Na. A reação foipermitida resfriar à temperatura ambiente, e o sólido formado foi filtrado elavado com éter, em seguida ele foi re-dissolvido em água, e a solução acidi-fiçada com solução de HCI 2N para pH 3 quando precipitação do compostotítulo foi observada. A filtração do sólido a partir da solução aquosa propor-cionou 1,57 g de produto título (50% rendimento).
C10H9NO2
Massa (calculada) [175]; (encontrada) [M+H4] =176
LC Rt = 1,69, 94% (5 min método)
b) 5-(3-Metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(3-metóxi-fenila)-3-oxo-propionitrila (8,96mmols) em EtOH absoluto (20 ml_), hidrazina monohidrato (0,52 mL, 15mmols) foi adicionada e a reação foi aquecida em refluxo por 18 horas. Amistura de reação foi, em seguida, permitida resfriar à temperatura ambien-te, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O cru foi tratado com éter e filtrado, para dar 1,4 g de produto títu-lo (83% de rendimento).
C10H11N3O
Massa (calculada) [189]; (encontrada) [M+H4] =190
LC Rt = 1,13, 100% (5 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 3,82 (3H, s); 5,93 (1H, s); 6,86-6,88 (1H,m); 7,19-7,31 (3H, m).
c) N-[5-(3-Metóxi-fenila)-1H-pirazol-3-ila]-4-Morfolin-4-ila-butiramida
Uma solução de 4-bromobutirila cloreto (0,104 mL, 0,9 mmol) emDMA seco (1 mL) foi resfriada a -10°C (banho de gelo/água) sob N2; 5-(3-metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ilamina (170 mg, 0,9 mmol) e diisopropiletilamina(0,315 mL, 1,8 mmol) em DMA seco (1 ml) foram adicionados. Após conver-são completa ao intermediário 4-Bromo-N-[5-(3-metóxi-fenila)-1H-pirazol-3-ila]-butiramida (conforme monitorada por LC-MS), morfolina (0,079 mL,..0,9mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 60°C por 16 horas. O resí-duo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução sat. de Na2CO3, Afase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o produto cru foi purifi-cado por coluna de SiO2 (gradiente de Acetonitrila 100% para MeCN/MeOH,NH3 90/10). As frações contendo o composto título foram coletadas paraproporcionar 17 mg (5,5% de rendimento).
CieH24N4O3
Massa (calculada) [344]; (encontrada) [M+f-Π =345
LC Rt = 1,36, 95% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,77-1,85 (2H, m); 2,34-2,40 (8H,m); 3,59-3,62 (4H, m); 3,76 (3H, s); 6,79-6,85 (2H, m); 7,15-7,29 (3H, m).
Exemplo 18
4-Azepan-1-ila-N-[5-(3-metóxi-fenila)-1H-pirazol-3-ila]-butiramida
Uma solução de 4-bromobutirila cloreto (0,104 mL, 0,9 mmol) emDMA seco (1 mL) foi resfriada a -10°C (banho de gelo/água) sob N2; 5-(3-Metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ilamina (170 mg, 0,9 mmol) e diisopropiletilamina(0,315 mL, 1,8 mmol) in DMA seco (1 ml) foi adicionada. Após conversãocompleta ao intermediário ω-bromoamida (conforme monitorada por LC-MS),0,101 mL de azepina foram adicionadas à solução, e a mistura foi deixadaagitando a 60°C por 16 horas.
O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com soluçãosaturada de Na2CO3, A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzidae o produto cru foi purificado por coluna de SiO2 (gradiente de acetonitrila100% para MeCN/MeOH, NH3 90/10). As frações contendo o produto títuloforam coletadas e a purificação adicional por HPLC preparativa foi efetuadapara proporcionar 20 mg do composto título como seu sal de formato (5,5%rendimento).
C2OH2SN4O2
Massa (calculada) [356]; (encontrada) [M+H4] =357
LC Rt=1,71, 99% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,65-1,68 (4H, m); 1,80-1,90 (4H,m); 1,97-2,04 (2H, m); 2,49-2,52 (2H, m); 3,12-3,16 (2H, m); 3,24-3,30 (4H,m, amplo); 3,75 (3H, s); 6,76 (1H, s); 6,82-6,85 (1H, m); 6,13-6,15 (2H, m);6,23-6,27 (1H, m); 8,37 (1H, s, formato)
Exemplo 19
4-Azepan-1 -ila-N-[5-(4-fluoro-fenila)-2H-pirazol-3-ila]-butiramidaPreparada seguindo o método sintético geral para a síntese deum-pote de ω-amino-ácido alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas. Par-tindo-se de 5-(4-fluoro-fenila)-2H-pirazo!-3-ilamina comercialmente disponí-veis e seguindo o procedimento, 25 mg de composto título foram recupera-dos como seu sal de formato após purificação de HPLC preparativa (7%rendimento).
C20H28N4O2
Massa (calculada) [344]; (encontrada) [M+H+] =345LC Rt=1,69, 100% (10 min método).
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 1,66-1,69 (4H, m); 1,80-1,90 (4H,m, amplo); 1,97-2,05 (2H, m); 2,52-2,54 (2H, m); 3,12-3,18 (2H, m); 3,25-3,30 (4H, m, amplo); 6,67 (1H, s, amplo); 7,08-7,12 (2H, m); 7,59-7,63 (2H,m); 8,43 (1H, s, formato).
Exemplo 20
N-[5-(6-Metila-piridin-3-ila)-1H-pirazol-3-Ha]-4-piperidin- I-Ha-butiramida
a) 3-(6-Metila-piridin-3-ila)-3-oxo-propionitrila
Uma oxopropionitrila foi sintetizada seguindo o método geral para3-oxopropionitrilas (rota A1).
C9H8N2O
Massa (calculada) [160]; (encontrada) [M+H+] =161LC Rt = 0.63,100% (5 min método)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 2,55 (3H, s); 4,65 (2H, s); 7,43-7,45(m, 1); 8,13-8,16 (1H, m); 8,94-8,95 (1H, m).
b) 5-(6-Meti^iridin-3-ila)-1H-pirazol-3-ilamina
O aminopirazole foi sintetizado seguindo o método geral descritona rota A2,
C9H10N4
Massa (calculada) [174]; (encontrada) [M+H4] =175LC Rt = 0.23, 100% (5 min método)
c) N-[5-(6-Metila-piridin-3-ila)-1H-pirazol-3-ila]-4-piperidin-1-ila-butiramidaPreparado seguindo o método sintético geral para a síntese deum-pote de ω-amino-ácido alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas paraproporcionar 19 mg (6% rendimento) de composto título como seu sal deformato após purificação de HPLC preparativa.
Ci8H25N5O
Massa (calculada) [327]; (encontrada) [M+H4] =328LC Rt = 0.33,100% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz1 MeOH-d4): 1,40-1,90 (6H, m); 2,30-2,54 (5H,m); 3,05-3,09 (4H, m); 3,20-3,24 (2H, m); 6,72 (1H, s, amplo); 7,30 (1H, d J =8,0 Hz); 7,92-7,94 (1H, m); 8,35 (1H, s, formato); 8,67 (1H1 s).
Exemplo 21
N-[5-(5-Metila-piridin-3-ila)- 1H-pirazol-3-ila]-4-piperidin-1-ila-butiramida
a) 3-(5-Metila-piridin-3-ila)-3-oxo-propionitrila
Uma oxopropionitrila foi sintetizada seguindo o método geral para3-oxopropionitrilas (rota A1).
C9H8N2O
Massa (calculada) [160]; (encontrada) [M+H+] =161LC Rt = 0.63, 100% (5 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 2,55 (3H, s); 4,65 (2H, s); 7,43-7,45 (m, 1); 8,13-8,16 (1H, m); 8,94-8,95 (1H, m).
b) 5-(5-Metila-piridin-3-ila)-1H-pirazol-3-ilamina
O aminopirazole foi sintetizado seguindo o método geral descritona rota A2,
C9HION4
Massa (calculada) [174]; (encontrada) [M+H+] =175LC Rt = 0.23,100% (5 min método)
c) N:[5-(5-Metila-piridin-3-ila)-1 H-pirazol-3-ila]-4-piperidin-1 -Ha-butiramida
Preparado seguindo o método sintético geral para a síntese deum-pote de ω-amino-ácido alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas paraproporcionar 25 mg do composto título as como seu sal de formato (7,4%rendimento) após purificação de HPLC preparativa.
Ci8H25N5O
Massa (calculada) [327]; (encontrada) [M+H+] =328
LC Rt = 0.33, 100% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,52-1,70 (2H, m, amplo); 1,72-1,84 (4H, m, amplo); 1,98-2,06 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,48-2,54 (2H, m); 3,04-3,10 (4H, m); 3,20-3,24 (2H, m, amplo); 6,74 (1H, s, amplo); 7,88 (1-H, s);7,28 (1H, s); 8,37 (1H, s, formato); 8,67 (1H1 s).
Exemplo 22
4-(4-Acetila-[ 1,4]diazepan-1 -ila)-N-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ila)-1H-pirazol-3-ila]-butiramida
a) 6-Metóxi-naftaleno-2-ácido carboxílico metila éster
A uma solução de 6-metóxi-naftaleno-2-ácido carboxílico (1,01 g,5 mmols) in metanol (10 mL), uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico foiadicionada. A mistura foi, em seguida, aquecida a 80°C por 8 horas. Apóscompletação da reação (conforme monitorada por LcMS), a solução foi va-garosamente resfriada, e a precipitação do produto foi observada. A filtraçãodo sólido branco proporcionou 1,01 g (94% rendimento) de composto título.
C13H12O3
Massa (calculada) [216]; (encontrada) [M+H4] =217
LC Rt = 2,43, 100% (5 min método)
b) 3-(6-Metóxi-naftalen-2-ila)-3-oxo-propionitrila
A uma solução de 6-metóxi-naftaleno-2-ácido carboxílico metilaéster (1,0 g, 4,7 mmols) em tolueno seco (8 mL), NaH (0,55 mg, 9,4 mmols)foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C. À solução quente, acetonitrila(1,2 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi, em seguida aquecida, por18 horas e o produto precipitou a partir da mistura de reação como seu salde sódio.
A reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e o sólidoformado foi primeiro filtrado e lavado com éter, em seguida ele foi dissolvidoem água e a solução foi acidificada com HCI 2N para pH 3, após o qual pre-cipitação do composto título foi observada. A filtração do sólido da soluçãoaquosa proporcionou 1,1 g de composto título (100% de rendimento).
C13H12O3
Massa (calculada) [225]; (encontrada) [M+H4] =226
LC Rt = 2,13, 90% (5 min método)
c) 5-(6-Metóxi-naftalen-2-ila)-1H-pirazol-3-ilamina
A uma solução de 3-(6-metóxi-naftalen-2-ila)-3-oxo-propionitrila(1,1 g, 4,8 mmols) em EtOH absoluto (10 mL), hidrazina monohidrato (0,96mL, 19,2 mmols) foi adicionada e a reação foi aquecida em refluxo por 18horas. A mistura de reação foi permitida resfriar à temperatura ambiente e osolvente foi evaporada sob pressão reduzida. O cru foi tratado com éter efiltrado para proporcionar 0,95 g de composto título (83% de rendimento).
C14H13N3O
Massa (calculada) [239]; (encontrada) [M+H4] =240
LC Rt = 1,49, 90% (5 min método)
d) 4-(4-Acetila-[ 1,4]diazepan-1 -ila)-N-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ila)-1 H-pirazol-3-Ha]-butiramida
Seguindo o método geral para a síntese de ω-bromo-ácido alca-nóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas e o método geral para a síntese de co-amino-ácido alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas, purificação por H-PLC preparativa proporcionou 15 mg (3% rendimento) de composto títulocomo seu sal de formato.
CasH31 NsO3
Massa (calculada) [449]; (encontrada) [M+H*] =450
LC Rt = 1,91,100% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4): 1,88-2,0 (4H, m); 2,06 (3H, s);2,48-2,52 (2H, m); 2,94-3,02 (2H, m); 3,08-3,18 (4H, m); 3,52-3,58 (2H, m);3,64-3,72 (2H, m); 3,82 (3H, s); 6,78-6,82 (1H, m); 7,04-7,10 (1H, m); 7,16-7,18 (1H, m); 7,62-7,78 (3H, m); 7,98-8,02 (1H, m); 8,28 (1H, s, formato).
Exemplo 23
6-(4-Acetila-[1,4]diazepan-1-ila)-ácido hexanóico [5-(4-metóxi-fenila)-1H-pirazol-3-ila]-amida
O produto foi preparado de acordo com o método sintético geralpara a síntese de um-pote de ω-amino-ácido alcanóico (1H-pirazol-3-ila-5-arila)-amidas. Uma solução de 5-bromohexanóila cloreto (0,144 mL, 0,94mmol) em DMA seco (1 mL) foi resfriada a -10°C (banho de gelo/água) sobN2; 5-(4-metóxi-fenila)-1H-pirazol-3-ilamina (178 mg, 0,94 mmol) e diisopro-piletilamina (0,324 mL, 1,88 mmol) foram adicionados em DMA seco (1 ml).
A reação foi deixada agitando por 1 hora a 0°C e, em seguida, 1-[1,4]diazepan-1-ila-etanona (0,310 mL, 2,35 mmol,) e Nal (0,94mmol, 1 eq)foram adicionados.
A mistura de reação foi aquecida a 60°C até que análise de LC-MS mostrou conversão completa do bromo-intermediário, em cujo ponto areação foi resfriada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí-duo foi dissolvido em DCM (2 mL) e lavado com solução saturada deNa2CO3,
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e metadedo cru foi purificada por coluna de SiO2 (gradiente de 100% DCM a solução2N de DCM-NH3MeOH 8:2). As frações contendo o composto título foramcoletadas (35 mg).
C23H33N5O3
Massa (calculada) [427]; (encontrada) [M+H*] =428
LC Rt = 1,61, 96% (10 min método)
1H-RMN (400 MHz, dmso-d6): 1,24-1,29 (2H, m); 1,36-1,44 (2H,m); 1,54-1,58 (2H, m); 1,62-1,76 (2H, m); 1, 94-1,96 (3H, m); 2,25-2,28 (2H,m); 2,35-2,41 (2H, m); 2,51-2,54 (2H, m); 2,60-2,62 (1H, m); 3,38-3,44 (5H,m); 3,77 (3H, s); 6,73 (1H, s); 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,61 (2H, d, J=8,8);10.32 (1H,s).
Exemplo 24
N-[5-(4-Metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ila]-2-mbutiramida
a) Metila-4-bromo-2-metila-ácido butírico
4-Bromo-2-metila-ácido butírico (2,16 g, 1 eq, preparado de acor-do com o procedimento descrito em J.Am.Chem.Soc. 1990, 112, 2755) foidissolvido como em MeOH (10 mL) e umas poucas gotas de H2SO4 conc.foram adicionadas. A reação foi agitada em refluxo por 16 horas. Após com-pletação da reação, conforme monitorada por LC-MS, MeOH foi removidosob pressão reduzida, o resíduo oleoso foi diluído com água, o pH ajustadopara 9 com 10% de NaOH, e o produto foi extraído com Et2O (2 X 20 mL) esecado sobre Na2SO4, O composto título foi obtido como um óleo incolor(1,29 g, 55% rendimento) após remoção do solvente.
RMN (400 MHz, CDCI3); 1,19 (3H, d); 1,94-1,89 (2H, m); 2,29-2,23 (2H, m); 3,43-3,40 (1H, m); 3,69 (3H, s).
b) 2-Metila-4-piperidin-1-ila-ácido butfrico. HCI
Metila-4-bromo-2-metila-ácido butírico (1,29 g, 1 eq) foi dissolvidoem tolueno (15 mL) e piperidina (1,07 mL, 3 eq) foi adicionada; a reação foiagitada por 3 horas. Após completação da reação, conforme monitorada porLC-MS, tolueno foi removido sob pressão reduzida, e o éster cru foi dissolvi-do em NaOH 1M (14 mL, 1,1 eq) e MeOH (2 mL). A reação foi agitada emrefluxo por 16 horas; após hidrólise ser completada, a reação foi concentra-da sob pressão reduzida e o pH ajustado para 4 com HCI 6N. EtOH foi adi-cionado para ajudar na precipitação de NaCI. A fase orgânica foi filtrada eEtOH removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi tratado com HCI2M em Et2O para obter 2-metila-4-piperidin-1-ila-ácido butírico. HCI (0,96 g,66% rendimento).
Ci0H19NO2
Massa (calculada) [185.27]; (encontrada) [M+H*]=! 86,27
LC Rt=0.23, 95% (5 min método)
c) N-[5-(4-Metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ila]-2-metila^^^ila-butiramida
2-Metila-4-piperidin-1-ila-ácido butírico. HCI (0,45 g, 1,2 eq) foisuspenso em 1,2-DCE (15 mL) e trietilamina (0,29 mL, 1,2 eq) foi adiciona-da: 1,1'-carbonildiimidazole (0,303 g, 1,1 eq) foi adicionado em uma porção ea reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. 5-(4-Metóxi-fenila)-2H-pirazol-3-ilamina (0,325 g, 1 eq) foi, em seguida, adicionada e a reaçãoagitada à temperatura ambiente por outras 16 horas. Após completação dareação, conforme monitorada por LC-MS, o solvente foi removido sob pres-são reduzida e a amida crua foi purificada por cromatografia de coluna (Fla-sh-SI 10 g; CH3CNrMeOH 9:1, CH3CN:2N NH3 MeOH 9:1) para dar o com-posto título como óleo incolor espesso (0,120 g, 0,33 mmol).
C20H28N4O2
Massa (calculada) [356,48]; (encontrada) [M+H+]=357,25LC Rt=1,67, 97% (10 min método)
RMN (400 MHzl dmso-d6); 1,18 (3H, d); 1,35-1,31 (2H, m); 1,46-1,41 (4H, m); 1,77-1,72 (1H, m); 2,19-2,16 (2H, m); 2,27-2,23 (4H, m); 2,61-2,58 (2H, m); 3,76 (3H, s); 6,76 (1H, s); 6,92 (2H, d); 7,61 (2H, d); 10.33 (1H, s).
Exemplo 25
N-[4-(4-Metóxi-fenila)-1 H-imidazol-2-ila]-4-piperidin-1 -Ha-butiramida
A uma suspensão de 4-piperidin-1-ila-ácido butírico (200 mg, 1,17mmol, 1,0 eq) em 1,2-dicloroetano (2 ml_), Λ/,Λ/'-carbonildiimidazole (179,9mg, 1,11 mmol, 0,95 eq) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora até que ativação completa do amino ácido e dissoluçãoda suspensão. 4-(4-Metóxi-fenila)-1 H-imidazol-2-ilamina (preparado de acor-do com o procedimento reportado em JOC 1994, 59, 24, 7299; 110.5 g, 0.58mmol, 0.50 eq) foi adicionada e a reação agitada por 1 dia a 50°C. A conver-são lenta foi monitorada por LC-MS. Outra alíquota de ácido (4-piperidin-1-ila-ácido butírico ativado, 200 mg e carbonildiimidazole, 179,9 mg em 2 mLde 1,2-dicloroetano) foram adicionadas, e a reação agitada por outros doisdias a 50°C.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura cruapurificada por HPLC preparativa para obter uma mistura 9:1 do produto e 4-(4-metóxi-fenila)-1 H-imidazol-2-ilamina não-reagida. O óleo cru foi purificadopelo tratamento com resina de isocianato e Coluna de SCX para dar 78,0 mg(Rendimento: 39%) do composto título como um sólido branco.
C19H26N402 Massa (calculada) [342]; (encontrada) [M+H4] =343LC Rt = 1,00 (e solvente frontal), 99% (10 min método)1H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,30-1,36 (2H, m); 1,43-1,49 (4H, m);1,67-1,75 (2Η, m); 2,22-2,34 (8Η, m); 3,73 (3Η, s, -0CH3); 6,87 (2Η, d, J=8,8Hz); 7,10 (1H, s); 7,60 (2H, d, J= 8,8 Hz); 11,26 (1H, s, NHCO),-11,52 (1H, s,NH).
13C-RMN (400 MHz, DMSO): 21,54 (1C); 23,63 (1C); 24,92 (2C);33,24 (1C); 53,6 (1C, -OCH3); 55,02 (2C); 57,46 (1C); 113,88 (2C); 125,18(2C), 141,13 (1C); 157,67 (1C); 162,33 (2C); 163,66 (1C); 171,15 (1C, CO).
Tabela 1-Exemplos 26-171
A Tabela 1 mostra uma seleção dos compostos sintetizados, queforam preparados de acordo com o método indicado nà última coluna da ta-bela e discutidos em detalhe nos Procedimentos Experimentais com a sínte-se dos Exemplos 1-25.
Quando o composto é indicado como o sal de HCI, o sal foi for-mado por dissolução da base livre em metanol e adição de 1 eq de HCI 1Mem éter, seguido por evaporação dos solventes. Quando o composto é indi-cado como sal de HCOOH (ácido fórmico), o composto foi purificado porHPLC preparativa.<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>Atividade Biológica
Clonagem de receptor alfa7 nicotínico acetilcolina e geração dealfa7 ηAChR recombinante expressando linhas de células
cDNAs de comprimento total que codificam o receptor alfa7 nico-tínico acetilcolina foram clonados de uma biblioteca de cDNA de cérebro derato usando-se técnicas de biologia molecular. Células GH4C1 de rato fo-ram, em seguida, transfectadas com o receptor de rato, clonadas e analiza-das para expressão de receptor alpha7 nicotínico funcional empregando umensaio FLIPR para medir mudanças nas concentrações de cálcio intracelu-lar. Os clones de célula mostrando os sinais de fluorescência mediados porcálcio mais alto sob aplicação agonística (nicotina) foram adicionalmentesubclonados e subseqüentemente manchados com Texas a-bungarotoxin(BgTX) etiquetada vermelha para analisar o nível e homogeneidade de ex-pressão de receptor a7 nicotínico acetilcolina usando-se microscopia confo-cal. Três linhas de célula foram, em seguida, expandidas e uma caracteriza-da farmacologicamente (ver Tabela 2 abaixo) antes de seu uso subseqüentepara classificação do composto.
Tabela 2 - Caracterização Farmacológica de alfa7 nAChR esta-velmente expresso em células GH4C1 usando-se o ensaio FLIPR funcional
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Desenvolvimento de um ensaio FLIPR funcional para classifica-ção primária e análise de concentração-resposta
Um ensaio FLIPR funcional robusto (Z1 = 0,68) empregando a li-nha de célula GH4C1 recombinante estável foi desenvolvido para classificaro receptor alfa7 nicotínico acetilcolina. O sistema FLIPR permite que as me-dições em tempo real de concentração de Ca2+ mudem nas células vivasusando-se um corante de fluorescência sensível a Ca2+ (tal como Fluo4).Este instrumento torna capaz a classificação de agonísticos e antagonistaspara canais de alfa 7 nAChR estavelmente expressos em células GH4C1.
Cultura de célula
Células GH4C1 estavelmente transfectadas com alf7-nAChR derato (ver acima) foram usadas. Estas células são pobremente aderentes e,portanto, pré-tratamento de frascos e placas com poli-D-lisina foi efetuado.
As células são crescidas em frascos-T de 150 cm2, preenchidos com 30 mlde meio a 37°C e 5% de CO2.
Análise de dados
Valores de EC5O e IC5o foram calculados usando-se o pacote desoftware IDBS XLfit4,1 empregando uma equação (inclinação variável) deconcentração-resposta sigmoidal:
Y= Fundo + ((Topo-Fundo)/(1+((EC50/X) AHillSlope))
Validação de ensaio
O ensaio FLIPR funcional foi validado com os agonísticos alfa7nAChR nicotina, citisina, DMPP, epibatidina, colina e acetilcolina. As curvasde concentração-resposta foram obtidas na faixa de concentração de 0,001a 30 microM. Os valores EC5O resultantes estão listados na Tabela 2 e a or-dem de categoria de agonísticos está em acordo com is dados publicados(Quiketal., 1997)(22).
O ensaio foi adicionalmente validado o agonístico específico alf7nAChR MLA (Metilalicaconitina), que foi usado na faixa de concentração en-tre 1 microM a 0.01 nM, junto com uma competição de concentração de ni-cotina de 10 microM. O valor IC5o foi calculado como 1,31 ±0.43 nM em noveexperimentos independentes.
Desenvolvimento de ensaios FLIPR funcionais para teste de sele-tividade
Os ensaios FLIPR funcionais foram desenvolvidos de modo a tes-tar a seletividade de compostos contra os receptores alfal (muscular) e alfa3(gangliônico) nACh e o receptor 5-HT3 estruturalmente relacionado. Paradeterminação de atividade em receptores alfal nativamente expressos nalinha de célula TE 671 derivada de rhabdomiosarcoma, um ensaio empre-gando corantes sensíveis à membrana potencial foi usado, pelo que a seleti-vidade de alf3 foi determinada por ensaios de monitoramento de cálcio u-sando a linha de célula nativa SH-SY5Y. De modo a testar a seletividade deteste contra o receptor 5-HT3, uma linha de célula recombinante foi constru-ída expressando o receptor 5-HT3A humano em células HEK 293 e um en-saio FLIPR de monitoramento de cálcio empregado.
Classificação de compostos
Os compostos dos Exemplos 1-171 descritos mostraram ativida-de agonística no ensaio de classificação primária FLIPR funcional empre-gando a linha de célula GH4C1 estável recombinante que expressa o alfa7nAChR. Os acertos mais potentes identificados foram validados adicional-mente pela geração de curvas de concentração-resposta. A potência doscompostos dos Exemplos 1-153 conforme medida no ensaio de classificaçãode FLIPR funcional foi verificada variar entre 10 nM e 30 microM, com amaioria mostrando uma potência variando entre 10 nM e 10 microM.
Os melhores compostos exemplificados foram também demons-trados serem seletivos contra o alfal nACh, alfa3 nACh e receptores 5HT3,REFERÊNCIAS
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Claims (18)

1. Compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 113</formula> bono diferente onde k>1, representa, independentemente um do outro, hi-drogênio; halogênio; (CrC5) alquila, alcóxi, fluoroalquila, alquileno, fluoroal-quileno; hidroxialquila; ou K1 e K2 tomados juntos formam um grupo alquili-deno ou fluoroalquilideno; ou K1 e K2 tomados juntos com o átomo de car-bono ao qual ele estão fixados formam grupo (C3-C6) cicloalquil; ou quando kêt2, dois ()k átomos de carbonos podem formar uma ligação insaturada; ouquando w é 1, 2, ou 3, e k é 1, K1 e K2 tomados juntos com o átomo de car-bono ao qual eles estão fixados, podem formar um grupo oxo;j é 0, 1 ou 2;X é um grupo de fórmula<formula>formula see original document page 113</formula> Z é CH2, Ν, O, S, S(=0), ou S(=0)2;ρ é 0, 1, 2 ou 3;η é Ο, 1 ou 2;s é 1 ou 2;q e q' são, independentemente um do outro, inteiros de 1 a 4;T' representa, independentemente um do outro, hidróxi; mercap-to; amino; ciano; nitro; alquila cíclica (CrCe) linear ou ramificada, trihaloal-quila, hidroxialquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, alquilcar-bonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino; alquilamino (Ci-Ce) mono- ou di-cíclico, linear, ramificado ou alquilamino (CrC6) cíclico; alcóxi alquila (CrCe)linear, ramificado ou cíclico, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila,ou (CrC6) alquiltio-(CrCe) alquila; (CrC3) alquilsulfoniíamino; mono- ou di-(C1-C3) alquilaminosulfonila; sulfamoila; alquilaminocarbonila (CrC6) linear,ramificado ou cíclico; carbamoila; ou, quando ρ é 2 ou 3, os dois substituin-tes T' formam um anel 5 a 8 membrado com junção espiro ou fundida;UeU' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; ciano; hidróxi; amino; um grupo alquilamino (Ci-C6) mono- ou di-cíclico,linear, ramificado, um grupo alcóxi (CrC6) linear ou ramificado; uma alquila(CrC6) linear, ramificada ou cíclica, azaalquila, cadeia oxaalquila opcional-mente substituída com hidróxi, mercapto, amino, ciano, nitro, oxo, trihalome-tila, trihalometóxi, carbamoila, sulfamoila, alquila (CrC6) linear, ramificada oucíclica, hidroxialquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, alquil-carbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonila (CrC6)mono- ou di-cíclica, linear, ramificada, mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou hetero-arilaminocarbonila, (C5-C10) arila- ou heteroarilsulsulfonilamino, (C1-C3) al-quilsulfoniíamino, (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfonila, (CrC3) alquilsulfonila,mono- ou di- (C5-Cio) arila- ou heteroarilsulfamoila, mono- ou di- (CrC3) al-quilsulfamoila, mono- ou di-, alquilamino (CrC6) linear, ramificada ou cíclica;uma alquila (CrC6) linear, ramificada ou cíclica, azaalquila, cadeia oxaalkilasuportando um grupo aril ou heteroaril 5 a 10 membrado opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados dehidróxi, mercapto, amino, ciano, nitro, trihalometila, trihalometóxi, linear, al-quila ramificada ou cíclica (CrC6), hidroxialquila, aminoalquila, mercaptoal-quila, alcóxi, alquiltio, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino,alquilamino (CrCe) mono- ou di-cícliea, alcóxi-(Ci-C6) alquila, ramificada oucíclica, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, ou (CrCe) alquiltio-(CrC6) alquila, carbamoila, (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfonilamino, (CrC3)alquilsulfonilamino, mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfamoila, (CrC3) alquilsulfamoila, sulfamoila, alquilaminocarbonila (CrC6) mono- ou di-,linear, ramificada ou cíclica; mono- òu di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilamino-carbonila, um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10 membrado opcio-nalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecio-nados de hidróxi; halogênio; mercapto; amino; ciano; nitro; trihalometila; tri-halometóxi; alquila (C1-C6) linear, ramificada ou cíclica, hidroxialquila, ami-noalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, alquilcarbonila-, alcoxicarbonila,alquilcarbonilamino; alquilamino (CrC6) mono- ou di-, linear, ramificado oucíclico; linear, ramificado ou cíclico (CrC6) alcóxi-(CrC6) alquila, mono- oudi- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, ou (CrC6) alquiltio-(CrC6) alquila;carbamoila; (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfonilamino; (CrC3) alquilsulfonila-mino; mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilsulfamoila; mono- ou di- (CrC3) alquilsulfamoila; sulfamoila; mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilami-nocarbonila; mono- ou di-, linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquilamino-carbonila;-Y-Q-é-C(=0)NH-Q-ou-NH-C(=0)-NH-Q;Q é um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10 membrado;R representas um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10membrado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen-temente selecionados de: halogênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; amino;alquila (CrC6) linear, ramificada ou cíclica, trihaloalquila, alcóxi ou alquilcar-bonila; alquilcarbonilamino (CrC6), mono- ou di- (C5-Ci0) aril ou heteroarila-minocarbonila; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilami-nocarbonila; carbamoila; linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfonila-mino; linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfonila; mono- ou di- (C5-Ci0) arila- ou heteroarilasulfamoila; mono- ou di- linear, ramificada, ou cíclica(CrC6) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrC6)alquila, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, (CrC6) alquiltio-(CrC6) alquila;R' representa independentemente um do outro quando j = 2, ha-logênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; triohalometila; trihalometóxi; linear,ramificada ou cíclica (CrC6) alquila, trihaloalquila, alcóxi, hidroxialquila, mer-captoalquila, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilsulfonila; linear, ramifica-da, ou cíclica (Ci-C6) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, oucíclica (CrC6) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear, ramificada, ou cíclica(CrC6) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrC6)alquila, mono- ou di- (Cr-C6) alquilamino-(CrC6) alquila, (CrC6) alquiltio-(CrC6) alquila;Provido que quando k é zero e a soma de w e h é 4, T' é mer-capto; amino; trihaloalquila; hidroxialquila; (CrC6) aminoalquila; mercaptoal-quila; alquiltio; alcoxicarbonila; alquilcarbonilamino; mono- ou di-, linear, ra-mificado ou cíclico (CrC6) alquilamino; linear, ramificada ou cíclica (CrC6)alcóxi-(CrC6) alquila, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila, ou(Ci-C6) alquiltio-(CrC6) alquila; mono- ou di- (CrC3) alquilaminosulfonila, ouj^O; e que quando j=0, e a soma de w, h e k é 4, então K1 e K2 não são am-bos hidrogênio;e com a dos seguintes compostos:-1-[4-(2-Amino-tiazol-5-ila)-fenila]-3-(3-imidazol-1-ila-propila)-uréia; 1 -(Bifenila-4-ila)-3-(5-(espiro(indano-1,4'-piperidina-10-ila)-pentila)-uréia; 1 -(Bifenila-4-ila)-3-(4-(espiro(indano-1,4'-piperidina-10-ila)-butila)-uréia; 3-{4-[3-(3-Morfolin-4-ila-propila)-ureido]-fenila}-1 H-indazole-5-ácido carboxílico ami-da;3-{4-[3-(3-Piperidin-1 -ila-propila)-ureido]-fenila}-1 H-indazole-5-ácido car-boxílico amida;1-[4-(8-Metilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-mor-folin-4-ila-propila)-uréia;-1-[4-(8-Ciclopropilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-pirrolidin-1 -ila-propila)-uréia; 1 -(2-Hidróxi-3-Morfolin-4-ila-propila)-3-[4-(8-Metilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-uréia;1-[4-(8-Ciclopropilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-Morfolin-4-ila-propila)-uréia; 1 -[4-(8-Metilamino-imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila)-fenila]-3-(3-pirrolidin-1-ila-propila)-uréia; N-Bifenila-4-ila-4-piperazin-1-ila-butiramida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, no qual:w, h, k, Κ1, K2, j, p, q, q' e Y são conforme descritos na reivindi-cação 1<formula>formula see original document page 117</formula>z é selecionado de CH2, N, O;T' representa, independentemente um do outro quando ρ é >1,hidróxi; amino; ciano; nitro; linear, ramificada ou cíclica (CrCe) alquila, triha-loalquila, hidroxialquila, aminoalquila, mercaptoalquila, alcóxi, alquiltio, al-quilcarbonila, alcoxicarbonila, aiquilcarbonilamino; mono- ou di-, linear, rami-ficado ou cíclico (CrCe) alquilamino; linear, ramificada ou cíclica (CrCe) al-cóxi-(CrCe) alquila, mono- ou di- (CrC6) alquilamino-(CrCe) alquila, ou (CrC6) alquiltio-(CrC6) alquila; (CrC3) alquilsulfonilamino; mono- ou di- (CrC3)alquilaminosulfonila; sulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquila-minocarbonila; carbamoila; ou, quando ρ é 2 ou 3, dois substituintes de T'formam um anel 5 a 8 membrado com junção espiro ou fundida;U e U' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; uma linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquila, azaalquila, cadeia deoxaalquila opcionalmente substituída com hidróxi, oxo, triohalometila, triha-lometóxi, carbamoila, sulfamoila, piridila, linear, ramificada ou cíclica (CrC3)alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aiquilcarbonilamino, mono- ou di-, linear, ra-mificada ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila, (CrC3) alquilsulfonilamino,(CrC3) alquilsulfonila, mono- ou di- (CrC3) alquilsulfamoila, mono- ou di-,linear, ramificado, ou cíclico (CrC6) alquilamino;Q é um anel aromático ou heteroaromático 6 a 10 membrado;R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10membrado opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen-temente selecionados de: halogênio; hidróxi; mercapto; ciano; nitro; amino;linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquila, trihaloalquila, alcóxi ou alquilcar-bonila; linear, ramificado, ou cíclico (CrC6) aiquilcarbonilamino; mono- ou di,linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear,ramificado, ou cíclico (CrC6) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, ou cíclica(CrC6) alquilsulfonila; mono- ou di- linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) al-quilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alcóxi-(CrC6) alquila, mo-no-ou di-(CrC6) alquilamino-(CrC6) alquila;R' representa, independentemente de um outro quando j = 2,halogênio; hidróxi; triohalometila; trihalometóxi; linear, ramificada ou cíclica(C1-C3) alquila, trihaloalquila, alcóxi, hidroxialquila, alcoxicarbonila, alquilcar-bonila, alquilsulfonila; linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) alquilcarbonilami-no; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila;carbamoila; (C1-C3) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, ou cíclica (CrC3)alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alcóxi-(CrC3) alquila,mono- ou di- (CrC3) alquilamino-(CrC3) alquila, (CrC3) alquiltio-(CrC3) al-quila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, no qual:Κ1, K2, j, p, q, q', T', U, U\ Q, R, R' e Y são conforme definidosna reivindicação 2,w, h e k são, independentemente um do outro, O, 1, 2, ou 3 comuma condição que w + h + k = 4;<formula>formula see original document page 118</formula> ζ é selecionado de Chk1 N, O.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, no qual:h, w, Q, e Y são conforme definidos na reivindicação 3,kéOX é um grupo de fórmula:<formula>formula see original document page 118</formula> UeU' representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; uma linear, ramificada ou cíclica (CrC6) alquila, azaalquila, cadeia deoxaalquila opcionalmente substituída com triohalometila, trihalometóxi, car-bamoila, sulfamoila, piridila;j é 0, ou 1;R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10membrado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen-temente selecionados de: halogênio; hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) alquil-carbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilami-nocarbonila; carbamoila;R' representa halogênio; triohalometila; trihalometóxi; linear, ra-mificada ou cíclica (C1-C3) alquila, alcóxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, no qual:j, q, q', Q, e Y são conforme definidos na reivindicação 3;K1 e K2 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; halogênio; (CrC3) alquila, alcóxi;X é um grupo de fórmula:<formula>formula see original document page 119</formula>z é CH2lN10;ρ é 0 ou 1;T1 representa linear, ramificada ou cíclica (Ci-C3) alquila, trihalo-alquila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino; linear, ramifica-da ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila; carbamoila;R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10membrado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen-temente selecionados de: halogênio; hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi ou alquilcarbonila; linear, ramificado, ou cí-clico (C1-C3) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica(CrC3) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear, ramificado, ou cíclico (CrC3) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfonila;mono^ ou di- linear, ramificada, ou cíclica (CrC6) alquilsulfamoila; linear, ra-mificada ou cíclica (Ci-C6) alcóxi-(CrC6) alquila, mono- ou di- (CrC6) alqui-Iamino-(Ci-C6) alquila;R' representa, independentemente um do outro quando j = 2,halogênio; hidróxi; triohalometila; trihalometóxi; linear, ramificada ou cíclica(CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) al-quilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquila-minocarbonila; carbamoila; (C1-C3) alquilsulfonilamino; linear, ramificada, oucíclica (CrC3) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alcóxi-(CrC3) alquila, mono- ou di- (CrC3) alquilamino-(CrC3) alquila, (CrC3) al-quiltio-(CrC3) alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, no qual:Q, e Y são conforme definidos na reivindicação 5;K1 e K2 representam, independentemente um do outro, hidrogê-nio; halogênio; (CrC3) alquila;X é um grupo de fórmula:<formula>formula see original document page 120</formula> N—()q' ;ζ é CH2, N;qeq' são, independentemente um do outro, inteiros de 1 a 3;T' representa linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, alquil-carbonila;R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 10membrado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independen-temente selecionados de: halogênio; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) al-quila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilcarboni-lamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilaminocarboni-la; carbamoila;R' representa, independentemente um do outro quando j = 2,halogênio; triohalometila; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, alcóxi.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em queQ, j e R são conforme definidos na reivindicação 6;Y é -C(=0)NH-.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em queQ é um anel fenila ou piridila;j é 1 ou 2;R representa a um anel fenila, piridila, pirazolila, opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de:halogênio; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi;linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear,ramificada, ou cíclica (Ci-C3) alquilaminocarbonila; carbamoila;
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em queQ e R são conforme definidos na reivindicação 6,Y é -NH-C(=0)-NH-.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em queQ é uma fenila ou piridila;R representa um anel fenila, piridila ou pirazole opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de:halogênio; linear, ramificada ou cíclica (CrC3) alquila, trihaloalquila, alcóxi;linear, ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear,ramificada, ou cíclica (CrC3) alquilaminocarbonila; carbamoila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, no qual:j, T', q, q' p, R, R', Q e Y são conforme definidos na reivindicação 2;w, h e k são, independentemente um do outro, 0,1,2, ou 3, comum condição que w+ h+ k= 3,<formula>formula see original document page 121</formula>
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, no qual:w, h, k, j, ρ e Q são conforme definidos na reivindicação 11q e q' são, independentemente um do outro, inteiros de 1 a 3;T' representa, independentemente um do outro quando ρ >1,hidróxi; ciano; oxo; linear, ramificada ou cíclica (CrCe) alquila, trihaloalquila,hidroxialquila, alcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilamino;linear, ramificada ou cíclica (Ci-C6) alcóxi-(CrC6) alquila; (C1-C3) alquilsulfo-nilamino; mono- ou di- (C1-C3) alquilaminosulfonila; sulfamoila; linear, ramifi-cada ou cíclica (C1-C6) alquilaminocarbonila; carbamoila; linear, ramificadaou cíclica (C1-C3) alcóxi-(CrC3) alquila; (C1-C3) alquilsulfonilamino; mono- oudi- (C1-C3) alquilsulfâmoila; (C1-C3) sulfonila;-Y- é -NH-C(=0)-NH-;R representa um anel aromático ou heteroaromático 5 a 6 mem-brado, opcionalmente substituído com um ou mais grupos independente-mente selecionados de: halogênio; hidróxi; ciano; linear, ramificada ou cíclica(C1-C3) alquila, trihaloalquila, alcóxi; linear, ramificado, ou cíclico (C1-C3) al-quilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquila-minocarbonila; carbamoila; linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilsulfoni-lamino; linear, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilsulfonila; mono- ou di- line-ar, ramificada, ou cíclica (C1-C3) alquilsulfamoila; linear, ramificada ou cíclica(C1-C3) alcóxi-(C1-C3) alquila;R' representa, independentemente de outro quando j = 2, halo-gênio; triohalometila; trihalometóxi; linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alqui-la, alcóxi;
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, no qual:k é Oρ é 0, ou 1;T' representa, independentemente um do outro quando ρ é mai-or do que 1, linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alquila, alquilcarbonila, alco-xicarbonila, alquilcarbonilamino; linear, ramificada ou cíclica (C1-C3) alquila-minocarbonila; carbamoila;Q é uma fenila ou piridila;j é 0 ou 1;R representa um anel fenila ou piridila opcionalmente substituídocom um ou mais grupos independentemente selecionados de: halogênio;hidróxi; linear, ramificada ou cíclica (C1-C6) alquila, alcóxi; linear, ramificada,ou cíclica (C1-C3) alquilcarbonilamino; mono- ou di, linear, ramificada, ou cí-clica (C1-C3) alquilaminocarbonila; carbamoila;R' representa halogênio.
14. Composição farmacêutica contendo um composto de acordocom as reivindicações 1-13 com um veículo ou excipiente farmaceuticamen-te aceitáveis.
15. Uso de um composto de acordo com as reivindicações 1-13para a preparação de um medicamento para o tratamento de enfermidadesneurológicas, psiquiátricas, cognitivas, imunológicas e inflamatórias.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, para o tratamento deuma doença neurodegenerativa, particularmente doença de Alzheimer.
17. Método para o tratamento ou prevenção de doenças, condi-ções, ou disfunções envolvendo o alfa 7 nAChR, que compreende adminis-trar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade efetiva de umcomposto de acordo com as reivindicações 1-13,
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, para a prevençãoou tratamento de uma doença neurodegenerativa psiquiátrica, particularmen-te demência senil, enfermidades de déficit de atenção, doença de Alzheimere esquizofrenia.
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