JP6100687B2 - 農薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/378,528号の優先権を主張する。この仮出願の内容全体が参照により本出願に組み込まれる。
定義に示す例は一般に非網羅的であり、本文書において開示する本発明を限定すると解釈してはならない。置換基は、それが結合している特定の分子に関して化学結合則及び立体適合性制約に従うべきであることが理解される。
「殺ダニ剤群」は、「殺ダニ剤(ACARICIDES)」という表題の下で定義される。
「AI群」は、「除草剤群」が定義されている本文書中の箇所の後で定義される。
「アルケニル」は、炭素及び水素から成る非環式の、不飽和(少なくとも1つの炭素−炭素二重結合)、分岐又は非分岐置換基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルを意味する。
「アルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合からさらに成るアルケニル、例えばアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシを意味する。
「アルコキシ」は、炭素−酸素単結合からさらに成るアルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを意味する。
「アルキル」は、炭素及び水素から成る非環式の、飽和、分岐又は非分岐置換基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルを意味する。
「アルキニル」は、炭素及び水素から成る非環式の、不飽和(少なくとも1つの炭素−炭素三重結合)、分岐又は非分岐置換基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル及びペンチニルを意味する。
「アルキニルオキシ」は、炭素−酸素単結合からさらに成るアルキニル、例えばペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ及びオクチニルオキシを意味する。
「アリール」は、水素及び炭素から成る環式の芳香族置換基、例えばフェニル、ナフチル及びビフェニルを意味する。
「シクロアルケニル」は、炭素及び水素から成る単環式又は多環式の不飽和(少なくとも1つの炭素−炭素二重結合)置換基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、テトラヒドロナフチル、ヘキサヒドロナフチル及びオクタヒドロナフチルを意味する。
「シクロアルケニルオキシ」は、炭素−酸素単結合からさらに成るシクロアルケニル、例えばシクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、ノルボルネニルオキシ及びビシクロ[2.2.2]オクテニルオキシを意味する。
「シクロアルキル」は、炭素及び水素から成る単環式又は多環式の飽和置換基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びデカヒドロナフチルを意味する。
「シクロアルコキシ」は、炭素−酸素単結合からさらに成るシクロアルキル、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ノルボルニルオキシ及びビシクロ[2.2.2]オクチルオキシを意味する。
「殺真菌剤群」は、「殺真菌剤(FUNGICIDES)」という表題の下で定義される。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルコキシ」は、1から最大可能数までの同じ又は異なるハロからさらに成るアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロプロポキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ及びペンタフルオロエトキシを意味する。
「ハロアルキル」は、1から最大可能数までの同じ又は異なるハロからさらに成るアルキル、例えばフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2−ジフルオロプロピル、クロロメチル、トリクロロメチル及び1,1,2,2−テトラフルオロエチルを意味する。
「除草剤群」は、「除草剤(HERBICIDES)」という表題の下で定義される。
「ヘテロシクリル」は、完全飽和、部分的不飽和又は完全不飽和であってよく、環状構造が、少なくとも1個の炭素及び少なくとも1個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が窒素、硫黄又は酸素である、環式置換基を意味する。芳香族ヘテロシクリルの例には、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルシンノリニル、フラニル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。完全飽和ヘテロシクリルの例には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルが含まれるが、これらに限定されない。部分的不飽和ヘテロシクリルの例には、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾリル、4,5−ジヒドロ−イソオキサゾリル及び2,3−ジヒドロ−[l,3,4]−オキサジアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
「殺虫剤群」は、「殺虫剤(INSECTICIDES)」という表題の下で定義される。
「殺線虫剤群」は、「殺線虫剤(NEMATICIDES)」という表題の下で定義される。
「協力剤群」は、「協力作用的混合物及び協力剤(SYNERGISTIC MIXTURES AND SYNERGISTS)」という表題の下で定義される。
[式中、
R10は、以下の群:
から選択され、
R1は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニル、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニルオキシ、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルケニル、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリル、OR9、C(=X1)R9、C(=X1)OR9、C(=X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(=X1)R9、SR9、S(O)nOR9又はR9S(O)nR9から選択され、
各々の前記R1は、置換されている場合、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6ハロアルケニル、C1〜C6ハロアルキルオキシ、C2〜C6ハロアルケニルオキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルケニル、OR9、S(O)nOR9、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロシクリル(置換可能なこれらの各基は、R9で置換されていてよい)から選択される1又はそれ以上の置換基を有し;
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニル、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニルオキシ、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルケニル、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリル、OR9、C(=X1)R9、C(=X1)OR9、C(=X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(=X1)R9、SR9、S(O)nOR9又はR9S(O)nR9であり、
各々の前記R2は、置換されている場合、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6ハロアルケニル、C1〜C6ハロアルキルオキシ、C2〜C6ハロアルケニルオキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルケニル、OR9、S(O)nOR9、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロシクリル(置換可能なこれらの各基は、R9で置換されていてよい)から選択される1又はそれ以上の置換基を有し;
R3は、H、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニル、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニルオキシ、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルケニル、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリル、OR9、C(=X1)R9、C(=X1)OR9、C(=X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(=X1)R9、SR9、S(O)nOR9、R9S(O)nR9、C1〜C6アルキルC6〜C20アリール(アルキル及びアリールは独立して置換されていてもよくもしくは置換されていなくてもよい)、C(=X2)R9、C(=X1)X2R9、R9X2C(=X1)R9、R9X2R9、C(=O)(C1〜C6アルキル)S(O)n(C1〜C6アルキル)、C(=O)(C1〜C6アルキル)C(=O)O(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6アルキル)OC(=O)(C6〜C20アリール)、(C1〜C6アルキル)OC(=O)(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルキル−(C3〜C10シクロハロアルキル)又は(C1〜C6アルケニル)C(=O)O(C1〜C6アルキル)又はR9X2C(=X1)X2R9であり;
各々の前記R3は、置換されている場合、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6ハロアルケニル、C1〜C6ハロアルキルオキシ、C2〜C6ハロアルケニルオキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルケニル、OR9、S(O)nOR9、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロシクリル(置換可能なこれらの各基は、R9で置換されていてよい)から選択される1又はそれ以上の置換基を有し;
R4は、O、S、NR9又はNOR9であり;
R5は、
(C1〜C12アルケニル)S(O)n(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル(R6))S(O)n(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)(S(C1〜C12アルキル(各々他方とは独立して)))2、
(C1〜C12アルキル)C(=NO(C1〜C12アルキル))(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)C(=O)(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)C(=O)O(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)N(R9)2、
(C1〜C12アルキル)N(R9)C(=O)O(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)N(R9)C(=O)O(C1〜C12アルキル)R6、
(C1〜C12アルキル)O(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)OC(=O)(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)OSi((C1〜C12アルキル)3各々他方とは独立して)、
(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12ハロアルキル)、
(C1〜C12アルキル)S(O)n(=NCN)(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12アルケニル)、
(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12アルキル)、
(C3〜C12シクロアルキル)(C1〜C12アルキル)(S(O)n(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12アルキル)R6、
(C1〜C12アルキル)S(O)n(C6〜C20アリール)、
(C1〜C12アルキル)S(O)nR6、
(C1〜C12アルキル)S(O)nC(=O)(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキルCN)S(O)n(C1〜C12アルキル)、
(C1〜C12アルキルN(R9)2)S(O)n(C1〜C12アルキル)、
N(R9)(C1〜C12アルキル)O(C1〜C12アルキル)、
N(R9)(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12アルキル)、
O(C1〜C12アルキル)、
O(C1〜C12アルキル)O(C1〜C12アルキル)、
O(C1〜C12アルキル)S(O)n(C1〜C12アルキル)、又は
S(O)n(C1〜C12アルキル)
であり;
R6は、H、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニル、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニルオキシ、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルケニル、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリル、OR9、C(=X1)R9、C(=X1)OR9、C(=X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(=X1)R9、SR9、S(O)nOR9又はR9S(O)nR9であり、
各々の前記R7は、置換されている場合、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6ハロアルケニル、C1〜C6ハロアルキルオキシ、C2〜C6ハロアルケニルオキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルケニル、OR9、S(O)nOR9、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロシクリル(置換可能なこれらの各基は、R9で置換されていてよい)から選択される1又はそれ以上の置換基を有し;
R8は、H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニル、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニルオキシ、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルケニル、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリル、OR9、C(=X1)R9、C(=X1)OR9、C(=X1)N(R9)2、N(R9)2、N(R9)C(=X1)R9、SR9、S(O)nOR9又はR9S(O)nR9であり、
各々の前記R8は、置換されている場合、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6ハロアルケニル、C1〜C6ハロアルキルオキシ、C2〜C6ハロアルケニルオキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルケニル、OR9、S(O)nOR9、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロシクリル(置換可能なこれらの各基は、R9で置換されていてよい)から選択される1又はそれ以上の置換基を有し;
R9は(各々独立して)、H、CN、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニル、置換されたもしくは置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないC2〜C6アルケニルオキシ、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルキル、置換されたもしくは置換されていないC3〜C10シクロアルケニル、置換されたもしくは置換されていないC6〜C20アリール、置換されたもしくは置換されていないC1〜C20ヘテロシクリル、S(O)nC1〜C6アルキル、N(C1〜C6アルキル)2であり、
各々の前記R9は、置換されている場合、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6ハロアルケニル、C1〜C6ハロアルキルオキシ、C2〜C6ハロアルケニルオキシ、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C3〜C10ハロシクロアルキル、C3〜C10ハロシクロアルケニル、OC1〜C6アルキル、OC1〜C6ハロアルキル、S(O)nC1〜C6アルキル、S(O)nOC1〜C6アルキル、C6〜C20アリール又はC1〜C20ヘテロシクリルから選択される1又はそれ以上の置換基を有し;
X1は(各々独立して)、O又はSであり;
X2は(各々独立して)、O、S、=NR9又は=NOR9であり;並びに
nは(各々独立して)、0、1又は2である]
を有する分子を開示する。
である。
5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンの調製
5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンをTurner et al. J. Med. Chem. 1988,31,898によって記述されているように調製した。ニコチン酸(30g、0.24mol)を機械的撹拌下でポリリン酸(60mL)に少量ずつ添加した。5分間撹拌した後、チオセミカルバジド(22.2g、0.24mol)を少量ずつ添加した。反応混合物を90℃に6時間加熱し、14時間かけて室温に冷却して、40℃に再加熱し、固体の黄色ケークを融解した。撹拌しながらパスツールピペットによって水を滴下した(50mL)。溶液を0℃に冷却し、NH4OH(29%溶液、約250mL)を2時間半にわたって滴下し、pHを14にした。固体をろ過によって収集し、水(150mL)で洗浄して、真空中65℃で16時間乾燥し、表題化合物をベージュ色固体として得た(21.7g、50%):融点201〜211℃;IR(KBr薄膜)1508cm−1;lH NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.95(d,J=2.1Hz,1H),8.62(dd,J=4.5,0.9Hz,1H),8.14(dt,J=8.4,1.5Hz,1H),7.51(dd,J=8.1,1.5Hz,1H);ESIMS m/z 179([M+H]+)。
2−アミノ−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾールの調製
濃硫酸5mL中のチオセミカルバジド(1.01g、4.34mmol)の混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を23℃に冷却し、水酸化ナトリウムの50%水溶液をpH≒9まで添加した。固体を収集し、水で洗浄して、空気乾燥し、2−アミノ−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール620mgを得た。ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥して、濃縮乾固し、2−アミノ−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール0.120gを得た。ロットを合わせ、2−アミノ−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール(0.738g、95%)を得た:lH NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.9(d,1H),8.6(dd,1H),8.1(td,1H),7.57(s,2H),7.5(m,1H)。
N−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンの調製
(E)−4−フェニル−1−(ピリジン−3−イルメチレン)−チオセミカルバジドの調製:4−フェニルチオセミカルバジド(890mg、5.3mmol、1.0当量)を、23℃でメタノール(2.5mL)中のニコチンアルデヒド(500μL、5.3mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた淡黄色溶液を65℃に加熱し、3時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を冷酢酸エチルで洗浄し、真空ろ過して、表題化合物をオフホワイト色結晶(1.3g、93%)として得た:mp 208−210℃;IR(KBr薄膜)3442(w),3298(m),3125(w),2940(w),2791(w),1594(s),1532(s)cm−1;lH NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.98(s,1H),10.22(s,1H),9.03(d,J=2Hz,1H),8.59(dd,J=5,2Hz,1H),8.38(dt,J=8,2Hz,1H),8.18(s,1H),7.55(m,2H),7.45(dd,J=8,5Hz,1H),7.21(m,1H);ESIMS m/z 257([M+H]+)。
薄膜
前駆体であるN−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、N−メチル−5−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、N−メチル−5−ピリミジン−5−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、5−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−N−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、5−(5−クロロピリジン−3−イル)−N−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、N−メチル−5−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、N,N−ジメチル−5−[5−(メチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ピリミジン−2−アミン、N−メチル−5−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、N−メチル−5−ピリジン−4−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、及びN−メチル−5−(5−メチルピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンは、実施例3で述べたように調製した。
3−(5−ブロモ−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジニウムハイドロブロマイドの調製
氷浴中の5℃の臭化水素酸水溶液(48%、17mL)に、5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(6g、33mmol)、次いで臭素(12.8mL、0.24mol)を、反応混合物を11℃以下の温度に保持する速度で添加した。水(8.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(6g、85mmol)の溶液を、反応混合物を約5℃の温度に保持する速度で添加した。反応混合物を2℃に2時間保持し、次に、5℃〜15℃の温度を保持するのに必要な速度で希NaOHを用いてpH8.9まで塩基性にした。生じた固体をろ過によって収集し、ろ液が酸性(pH4)になるまで氷冷水(200mL)で洗浄して、真空中35℃で乾燥し、表題化合物を橙色粉末(8.68g、80%)として得た:mp 124−129℃;IR(KBr薄膜)1374,1026cm−1;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.17(d,J=1.8Hz,1H),8.80(dd,J=4.5,0.9Hz,1H),8.42(dt,J=8.4,1.8Hz,1H),7.67(ddd,J=7.2,4.8,0.9Hz,1H);ESIMS m/z 244(M+2)。
2−クロロ−5−(3−ピリジル)−[1,3,4]−チアジアゾールの調製
0℃の氷酢酸(93mL)と濃塩酸(19mL)の混合物中の、5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(5.5g、30.9mmol)及び銅粉末(0.335g、5.27mmol)の混合物に、水(13mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(10.67g、154.6mmol)の溶液を滴下した。次に反応混合物を23℃に一晩温めた。反応混合物を氷300gで希釈し、エマルションを生じさせて、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。次にエマルションを、セライトを含む中多孔度の焼結ガラス漏斗に通した。ケークを撹拌し、クロロホルムで十分に洗浄した。ろ液を有機抽出物と合わせた。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固して、表題化合物を黄色固体(4.42g、72%)として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.08(br s,1H),8.78(br s,1H),8.29(dt,J=8,2Hz,1H),7.49(dd,J=8,5Hz,1H)。
N−エチル−5−ピリジン−3−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンの調製
N−エチル−5−ピリジン−3−イル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンは、Chapleo et al. in J. Med. Chem,1987,30(5),951によって記述されているように2−クロロ−5−(3−ピリジル)−[1,3,4]−チアジアゾールから調製することができる。
N−(シクロプロピルメチル)−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンの調製
エタノール(20mL)中のシクロプロピルメタンアミン(0.528g、0.743mmol)、2−ブロモ−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾールハイドロブロマイド(0.2g、0.619mmol)及びトリエチルアミン(0.3ml、2.16mmol)の懸濁液を、マイクロ波反応容器中で125℃に42分間加熱し、室温に冷却して、減圧下で濃縮し、2:1の飽和重炭酸ナトリウム水溶液:酢酸エチル(100mL)に再懸濁した。懸濁液を激しく振とうし、有機抽出物を収集して、水(50mL)及びブライン(30mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中のメタノールの勾配で溶出する、シリカカラムクロマトグラフィによって精製した。より緩やかに溶出する分画を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体(38mg、26%)として得た:mp 162−165℃;IR(ATR)1573(s),1549(s),1464(m),1063(m)cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.97(d,J=1.6Hz,1H),8.63(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.18(ddd,J=8.0,2.2,1.7Hz,1H),7.38(ddd,J=8.0,4.8,0.7Hz,1H),5.68(s,1H),3.29(d,J=7.1Hz,2H),1.26−1.09(m,1H),0.72−0.53(m,2H),0.42−0.25(m,2H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.01,154.19,150.61,147.94,133.64,127.47,123.76,52.20,10.76,3.73;ESIMS m/z 231.8([M−H]−)。
N−2−ジメチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物28)の調製
塩化オキサリル(980μL、11mmol、1.5当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(29μL、0.37mmol、0.05当量)を、23℃でジクロロメタン(13mL)中の2−メチル−3−(メチルチオ)プロパン酸(1.0g、7.5mmol、1.0当量)の撹拌懸濁液に連続的に添加した。生じた泡立つ黄色溶液を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。生じた生成物、2−メチル−3−(メチルチオ)プロパノイルクロライドの一部(120mg、0.79mmol、1.5当量)を、23℃で1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(100mg、0.52mmol、1.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(130mg、1.1mmol、2.0当量)の撹拌懸濁液に添加した。生じた黄色溶液を75℃に3時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、褐色の半固体(70mg、44%)を得た:IR(KBr薄膜)2975(w),2917(w),1667(m)cm−1;lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.15(d,J=2Hz,1H),8.69(dd,J=5,2Hz,1H),8.28(dt,J=8,2Hz,1H),7.42(dd,J=8,5Hz,1H),3.94(s,3H),3.33(m,1H),3.01(dd,J=13,8Hz,1H),2.69(dd,J=13,6Hz,1H),2.15(s,3H),1.37(d,J=7Hz,3H);ESIMS m/z 309([M+H]+)。
N−2,2−トリメチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物24)の調製
塩化オキサリル(500μL、5.8mmol、1.5当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(15μL、0.19mmol、0.05当量)を、23℃でジクロロメタン(13mL)中の2,2−ジメチル−3−(メチルチオ)プロパン酸(570mg、3.8mmol、1.0当量)の撹拌懸濁液に連続的に添加した。生じた泡立つ黄色溶液を23℃で1時間半撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。生じた生成物、2,2−ジメチル−3−(メチルチオ)プロパノイルクロライドの一部(110mg、0.66mmol、1.3当量)を、23℃で1,2−ジクロロエタン(3.0mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(100mg、0.52mmol、1.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(95mg、0.78mmol、1.5当量)の撹拌懸濁液に添加した。生じた黄色溶液を75℃に17時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、淡黄色結晶(140mg、82%)を得た:mp 89−91℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.13(d,J=2Hz,1H),8.66(dd,J=5,2Hz,1H),8.25(dt,J=8,2Hz,1H),7.40(dd,J=8,5Hz,1H),3.95(s,3H),2.95(s,2H),2.15(s,3H),1.54(s,6H);ESIMS m/z 323([M+H]+)。
化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、17、19、24、29、30、31、34、35、44、47、49、53、57、58、60、62、64、66、67、70、71、72、73、74、75、81、84、88、90、91、92、93、94及び96を実施例8で述べたように調製した。
メチル4−(メチル−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)−4−オキソブタノエート(化合物56)の調製
4−メトキシ−4−オキソブタン酸(69mg、0.52mmol、2.0当量)及び4−ジメチルアミノ−ピリジン(64mg、0.52mmol、2.0当量)を、23℃で1,2−ジクロロエタン(2.6mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(50mg、0.26mmol、1.0当量)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドハイドロクロライド(200mg、1.0mmol、4.0当量)の撹拌懸濁液に連続的に添加した。生じた橙色溶液を23℃で18時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)に供し、オフホワイト色粉末(59mg、74%収率)を得た:mp 152−154℃;IR(KBr薄膜)3032(w),2951(w),1737(s),1667(s)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.14(dd,1H,J=2,1Hz),8.69(dd,1H,J=5,2Hz),8.28(m,1H),7.42(ddd,1H,J=8,5,1Hz),3.90(s,3H),3.74(s,3H),3.03(dd,2H,J=8,6Hz),2.83(dd,2H,J=8,6Hz);ESIMS m/z 307([M+H]+)。
化合物38、59、61、63、65、68、69、97及び98は、実施例9で述べたように調製した。
N−メチル−3−(メチルスルフィニル)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物18)の調製
過ホウ酸ナトリウム四水和物(52mg、0.34mmol、1.0当量)を、23℃で氷酢酸(1.8mL)中のN−メチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(100mg、0.34mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた懸濁液を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物を冷酢酸エチルで洗浄し、真空ろ過して、表題化合物をオフホワイト色粉末(82mg、78%収率)として得た:mp 138−140℃;lH NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.12(d,J=2Hz,1H),8.71(dd,J=5,2Hz,1H),8.34(m,1H),7.56(dd,J=8,5Hz,1H),3.80(s,3H),2.90−3.30(m,3H),2.62(s,3H);ESIMS m/z 31 1([M+H]+)。
化合物32、45、51及び77は、実施例10で述べたように調製した。
N−メチル−3−(メチルスルホニル)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物20)の調製
過ホウ酸ナトリウム四水和物(130mg、0.84mmol、2.4当量)を、23℃で氷酢酸(1.8mL)中のN−メチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(100mg、0.34mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた黄色懸濁液を60℃に15時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物を冷酢酸エチルで洗浄し、真空ろ過して、表題化合物をオフホワイト色粉末(90mg、82%収率)として得た:mp 199−201℃;lH NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.15(d,J=2Hz,1H),8.73(dd,J=6,2Hz,1H),8.32(dt,J=8,2Hz,1H),7.46(dd,J=8,5Hz,1H),3.94(s,3H),3.59(t,J=7Hz,2H),3.33(t,J=7Hz,2H),3.09(s,3H);ESIMS m/z 327([M+H]+)。
化合物33、36、37、40、43、46、52、76は、実施例11で述べたように調製した。
2−(メチルチオ)エチルメチル(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)カルバメート(化合物50)の調製
2−メチルチオエタノール(100μL、1.2mmol、1.5当量)を0℃でトルエン中のホスゲンの撹拌20%溶液(1.2mL、2.3mmol、3.0当量)に添加した。生じた無色の溶液を23℃に温め、1時間半撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を、23℃で1,2−ジクロロエタン(7.8mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(150mg、0.78mmol、1.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(190mg、1.6mmol、2.0当量)の撹拌懸濁液に添加した。生じた黄色溶液を75℃に18時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を白色粉末(190mg、79%)として得た:mp 126−128℃;IR(KBr薄膜)3044(w),2958(w),2910(w),1700(s),1572(w)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.12(br s,1H),8.70(d,J=5Hz,1H),8.27(dt,J=8,2Hz,1H),7.42(dd,J=8,5Hz,1H),4.51(t,J=7Hz,2H),3.75(s,3H),2.87(t,J=7Hz,2H),2.21(s,3H);ESIMS m/z 311([M+H]+).
化合物14、15及び16は、実施例12で述べたように調製した。
[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−メチルカルバミン酸2−メチルスルファニル−エチルエステル(化合物78)の調製
トルエン中のホスゲンの溶液(20%、0.39mL、0.8mmol)を、1℃でジクロロエタン(10mL)中のメチル−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン(0.15g、0.7mmol)の懸濁液中に滴下速度にてピペットで分注し、5分間撹拌して、ジクロロエタン(3mL)中の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.192g、1.6mmol)の溶液で処理した。30分後に氷浴を取り除いた。反応混合物を23℃で90分間撹拌し、窒素下で14時間還流して、0℃に冷却し、2−メチルチオエタノール(0.033g、0.35mmol)と反応させた。10分後に氷浴を取り除いた。反応混合物を23℃で1時間撹拌し、1時間還流して、冷却し、ジクロロエタン(30mL)で希釈した。反応混合物を希塩酸(0.1N、2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(40mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥して、シリカでのクロマトグラフィにかけ、表題化合物を白色固体(0.125g、53%)として得た:mp 104−106℃;lH NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(br t,1H),8.56(d,J=2.8Hz,1H),8.04(ddd,J=9.1,2.5,1.0Hz,1H),4.52(t,J=6.8Hz,2H),3.75(s,3H),2.87(t,J=6.8Hz,2H),2.21(s,3H);ESIMS m/z 329([M+H]+)。
メチルチオメチルメチル(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)カルバメート(化合物54)の調製
ホルムアルデヒドの37%水溶液(400μL、4.8mmol、6.0当量)を、23℃で水(2.0mL)中のナトリウムメタンチオラート(170mg、2.4mmol、3.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた無色の溶液を23℃で2時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(3×2mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、重力ろ過した。ピリジン(320μL、3.9mmol、5.0当量)を添加し、生じた溶液を0℃でトルエン中のホスゲンの撹拌20%溶液(4.0mL、7.8mmol、10当量)に添加した。生じた白色混合物を23℃に温め、2時間撹拌した。反応混合物を重力ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を23℃で1,2−ジクロロエタン(7.8mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(150mg、0.78mmol、1.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(290mg、2.4mmol、3.0当量)の撹拌懸濁液に添加した。生じた黄色溶液を75℃に18時間加熱した。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を黄色膜(27mg、12%)として得た:IR(KBr薄膜)2919(w),1647(s),1570(w)cm−1;lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.89(br s,1H),8.64(br s,1H),7.97(dt,J=8,2Hz,1H),7.37(dd,J=8,5Hz,1H),5.12(s,2H),3.14(s,3H),2.32(s,3H)。
S−メチルメチル(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)カルバモチオエート(化合物55)の調製
4−ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol、1.5当量)及びメチルクロロチオホルメート(50μL、0.57mmol、1.3当量)を、23℃でジクロロエタン(3.4mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(85mg、0.44mmol、1.0当量)の撹拌懸濁液に連続的に添加した。生じた溶液を75℃に加熱し、72時間撹拌した。冷却した反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ(5%トリエチルアミンでスパイクしたヘキサン中の55%酢酸エチル)に供し、表題化合物をオフホワイト色粉末(100mg、83%)として得た:mp 192−194℃;IR(KBr薄膜)2931(w),1727(w),1634(s),1570(w)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.13(d,J=2Hz,1H),8.70(dd,J=5,2Hz,1H),8.28(dt,J=8,2Hz,1H),7.43(dd,J=8,5Hz,1H),3.86(s,3H),2.53(s,3H);ESIMS m/z 267([M+H]+)。
化合物87は、実施例15で述べたように調製した。
[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−メチル−チオカルバミン酸2−メチルスルファニル−エチルエステル(化合物85)の調製
ジクロロエタン(1mL)中のチオホスゲン(0.086g、0.7mmol)を、ジクロロエタン(1mL)中のメチル−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン(0.15g、0.7mmol)の氷冷懸濁液中に滴下速度にてピペットで分注し、10分間撹拌して、ジクロロエタン(1mL)中の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.105g、0.8mmol)の溶液で処理した。10分後に氷浴を取り除き、室温で30分間撹拌した後、反応物を窒素下で2時間還流した。次に反応混合物を0℃に冷却し、ジクロロエタン(1mL)中の2−メチルチオエタノール(0.072g、0.8mmol)の溶液と反応させた。反応混合物を10分間撹拌した後、ジクロロエタン(1mL)中のN,N−ジメチルアミノピリジン(0.105g、0.8mmol)の溶液をピペットで添加した。10分後に氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、窒素下で14時間還流して、冷却し、減圧下で濃縮して、逆相クロマトグラフィを用いて精製し、表題化合物を黄色固体(0.043g、17%)として得た:mp 150−152℃;lH NMR(400MHz,CDCl3,)δ 8.91(s,1H),8.57(d,J=2.5Hz,1H),8.05(ddd,J=8.8,2.8,1.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.33−3.30(m,2H),2.84−2.80(m,2H),2.22(s,3H);ESIMS m/z 345([M+H]+)。
[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−メチル−チオカルバミン酸エチルエステル(化合物80)の調製
トルエン中のホスゲンの20%溶液(0.26mL、0.5mmol)を、ジクロロエタン(3mL)中のメチル−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン(0.1g、0.5mmol)の氷冷懸濁液中に滴下速度にてピペットで分注し、10分間撹拌して、ジクロロエタン(2mL)中のN,N−ジメチルアミノピリジン(0.128g、1mmol)の溶液で処理した。10分後に氷浴を取り除き、室温で30分間撹拌した後、反応物を窒素下で2時間還流して、1℃に冷却し、未希釈のエタンチオール(0.031g、0.5mmol)と反応させた。10分後に氷浴を取り除き、室温で30分間撹拌した後、反応物を窒素下で9時間還流し、室温に冷却して、ジクロロエタン(40mL)で希釈した。反応混合物を希塩酸(0.1N、2×20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、シリカでのクロマトグラフィにかけ、表題化合物を白色固体(0.154g、100%)として得た:H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.91(s,1H),8.56(d,J=2.8Hz,1H),8.06(ddd,J=8.8,2.8,1.8Hz,1H),3.84(s,3H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),1.41(t,J=7.4Hz,2H);ESIMS m/z 299([M+H]+)。
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−3−(2−メチルスルファニル−エチル)−チオ尿素(化合物86)の調製
ジクロロエタン(1mL)中のチオホスゲンの溶液(0.13mL、1.7mmol)を、ジクロロエタン(5mL)中のメチル−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン(0.319g、1.5mmol)の氷冷懸濁液中に滴下速度にてピペットで分注した。反応混合物を10分間撹拌し、ジクロロエタン(2mL)中の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.222g、1.8mmol)の溶液で処理した。15分後に氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、窒素下で4時間還流して、0℃に冷却し、ジクロロエタン(1mL)中の2−メチルスルファニル−エチルアミン(0.145g、1.6mmol)の溶液で処理した。反応混合物を5分間撹拌した後、ジクロロエタン(2mL)中の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.222g、1.8mmol)の溶液を添加し、15分後に氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、窒素下で14時間還流して、冷却し、減圧下で濃縮して、逆相高速液体クロマトグラフィによって精製し、表題化合物を褐色のガラス(0.051g、10%)として得た:lH NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.22(t,J=5.3Hz,1H),8.98(s,1H),8.72(d,J=2.8Hz,1H),8.26(dt,J=9.4,2.3Hz,1H).3.88(s,3H),3.83−3.78(m,2H),2.77(t,J=7.3Hz,2H),2.14(s,3H);ESIMS m/z 344([M+H]+)。
化合物95は、実施例18で述べたように調製した。
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−3−(2−メチルスルファニル−エチル)−尿素(化合物79)の調製
氷冷ジクロロエタン(3mL)中のメチル−[5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミン(0.2g、0.9mmol)の懸濁液をトルエン中のホスゲンの20%溶液(0.52mL、1mmol)で処理し、10分間撹拌した後、ジクロロエタン(2mL)中の4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.256g、2.1mmol)の溶液を添加した。10分後に冷却浴を取り除いた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、窒素下で2時間還流して、1℃に冷却し、ピペットによって滴下速度でジクロロエタン(3mL)中の2−メチルスルファニル−エチルアミン(91mg、1mmol)の溶液で処理した。10分後に氷浴を取り除き、室温で30分間撹拌した後、反応混合物を窒素下で3時間還流して、冷却し、ジクロロエタン(30mL)で希釈した。反応混合物を希塩酸(0.1N、2×15mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥して、シリカでのクロマトグラフィにかけ、表題化合物を白色固体(0.26g、84%)として得た:mp 100−104℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.55(d,J=2.8Hz,1H),8.02(ddd,J=8.9,2.7,1.7Hz,1H),6.92(br,1H),3.71(s,3H),3.65−3.59(m,2H),2.76(t,J=6.6Hz,2H),2.16(s,3H);ESIMS m/z 328([M+H]+)。
1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1,3−ジメチル−3−(2−メチルスルファニル−エチル)−尿素(化合物83)の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)中の1−[5−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−1−メチル−3−(2−メチルスルファニル−エチル)−尿素(0.132g、0.4mmol)の氷冷溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.018g、0.4mmol)で処理し、5分間撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)中のヨードメタン(0.063g、0.4mmol)の溶液を添加した。5分後に氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で14時間撹拌し、水(30mL)で希釈して、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、順相及び逆相クロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色のゴム(0.027g、20%)として得た:IR(KBr薄膜)1658cm−1;lH NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),8.53(d,J=3.2Hz,1H),8.02(ddd,J=9.1,4.5,1.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.06(s,3H),2.78(t,J=7.1Hz,2H),2.14(s,3H);ESIMS m/z 342([M+H]+)。
N−メチル−4−オキソ−N−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ペンタンアミド(化合物49)の合成
4−オキソペンタノイルクロライド(0.378g、2.8mmol)を、ジクロロエタン(5mL)中のN−メチル−5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(0.3g、1.6mmol)及び4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.229g、1.9mmol)の懸濁液に添加し、窒素下に室温で30分間撹拌して、14時間還流し、冷却して、ジクロロエタン(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(70mL)で洗浄した。水層をジクロロエタン(30mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥して、シリカに吸着させ、マイケル‐ミラーカラムに適用して、9:1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。主要分画を収集し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させて、黄色針状結晶を得た。収量0.21g(46%):mp 146−147℃;IR(KBr,thin film)1701,1659cm−1;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.13(d,J=1.8Hz,1H),8.69(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.28(dt,J=6.2,1.9Hz,1H),7.42(dd,J=8.0.,5.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.96(br,4H),2.29(s,3H);ESIMS m/z 291([M+H]+)。
3−(シアノアミノ)−N−メチル−N−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]プロパンアミド(化合物23)の調製
シアナミド(42mg、1.0mmol)及びN−メチル−3−メチルスルファニル−N−[5−(3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]プロパンアミド(294mg、1.0mmol)をTHFに懸濁し、−10℃浴中で冷却した。ヨードベンゼンジアセテート(322mg、1.0mmol)を添加し、生じた懸濁液を4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル水溶液移動相で溶出する逆相シリカクロマトグラフィによって精製して、白色固体(84mg、29%)を生成した:mp 155−159℃;lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.15(m,1H),8.72(m,1H),8.35(m,1H),7.45(m,1H),4.70(bs,1H),3.90(s,3H),3.55(m,2H),3.05(m,2H);ESIMS m/z 289([M+H]+)。
4−[(E)−メトキシイミノ]−ペンタン酸メチル−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド(化合物48)の調製
4−[(E)−メトキシイミノ]−ペンタン酸メチル−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミドを、JFW Keana et al. in J. Org. Chem.,1985,50,2346に記述されているように調製した。無水エタノール中のO−メチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド(0.065g、0.9mmol)、4−オキソ−ペンタン酸メチル−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド(0.18g、0.6mmol)及び酢酸ナトリウム(0.076g、0.9mmol)の懸濁液を窒素下で14時間還流し、冷却して、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィにかけて、表題化合物を非晶質の黄色固体(0.071g、36%)として得た:mp 114−121℃;lH NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.15(d,J=1.8Hz,1H),8.70(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.29(dt,J=5.9,1.8Hz,1H),7.43(dd,J=7.7,5.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.86,3.83 and 3.77(all s,1H),2.95(q,J=7.0Hz,2H),2.71(q,J=7.4Hz,2H),2.11,1.98 and 1.89(all s,3H);ESIMS m/z 320([M+H]+)。
(E)−N−メチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アクリルアミド(化合物21)の調製
N−クロロスクシンイミド(100mg、0.75mmol、1.1当量)を、23℃でベンゼン(3.3mL)中のN−メチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(200mg、0.68mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた混濁黄色溶液を23℃で30分間撹拌した。トリエチルアミン(210μL、1.5mmol、2.2当量)を添加し、生じた鮮黄色混合物を23℃で24時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)に供し、表題化合物を黄褐色粉末(80mg、40%)として得た:1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 9.14(br s,1H),8.67(m,1H),8.27(m,1H),8.11(d,J=14Hz,1H),7.41(m,1H),6.30(d,J=14Hz,1H),3.91(s,3H),2.46(s,3H);ESIMS m/z 293([M+H]+)。
N−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−(トリチルチオ)プロパンアミド(化合物22)の調製
塩化オキサリル(380μL、4.3mmol、1.5当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(11μL、0.14mmol、0.05当量)を、23℃でトルエン(10mL)中の3−(トリチルチオ)プロパン酸(1.0g、2.9mmol、1.0当量)の撹拌懸濁液に連続的に添加した。生じた泡立つ白色懸濁液を23℃で17時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。生じた生成物、3−(トリチルチオ)プロパノイルクロライドの一部(400mg、1.1mmol、1.1当量)を、23℃でジクロロメタン(3.0mL)中のN−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(190mg、1.0mmol、1.0当量)及び4−ジメチルアミノピリジン(150mg、1.2mmol、1.2当量)の撹拌懸濁液に添加した。生じた黄色溶液を23℃で15時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を白色の泡(450mg、87%)として得た:mp 60−75℃;IR(KBr薄膜)3438(w),3024(w),2909(w),2742(w),2649(w),2565(w),1701(s)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.12(d,J=2Hz,1H),8.67(dd,J=5,2Hz,1H),8.25(dt,J=8,2Hz,1H),7.18−7.50(m,16H),3.58(s,3H),2.73(t,J=7Hz,2H),2.34(t,J=7Hz,2H);ESIMS m/z 523([M+H]+)。
3−メルカプト−N−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物25)の調製
トリエチルシラン(76μL、0.48mmol、5.0当量)及びトリフルオロ酢酸(710μL、5.7mmol、100当量)を、23℃でジクロロメタン(1.3mL)中のN−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−(トリチルチオ)プロパンアミド(50mg、0.096mmol、1.0当量)の撹拌溶液に連続的に添加した。生じた溶液を23℃で30分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を白色粉末(23mg、85%)として得た:mp 149−151℃;lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.17(br s,1H),8.71(m,1H),8.29(m,1H),7.44(dd,J=8,5Hz,1H),3.87(s,3H),2.91−310(m,4H),1.87(t,J=8Hz,1H);ESIMS m/z 281([M+H]+)。
S−3−(メチル(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)−3−オキソプロピルエタンチオエート(化合物26)の調製
トリエチルアミン(12μL、0.086mmol、1.2当量)及び塩化アセチル(6μL、0.08mmol、1当量)を、23℃で1,2−ジクロロエタン(1.4mL)中の3−メルカプト−N−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(20mg、0.071mmol、1.0当量)の撹拌溶液に連続的に添加した。生じた淡黄色溶液を23℃で16時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)に供し、表題化合物を白色粉末(23mg、99%)として得た:mp 133−135℃;lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.14(d,J=2Hz,1H),8.69(dd,J=5,2Hz,1H),8.27(dt,J=8,2Hz,1H),7.42(dd,J=8,5Hz,1H),3.82(s,3H),3.26(t,J=7Hz,2H),3.03(t,J=7Hz,2H),2.36(s,3H);ESIMS m/z 323([M+H]+)。
N−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−(トリフルオロメチルチオ)プロパンアミド(化合物27)の調製
水酸化ナトリウムの2M溶液(40μL、0.078mmol、1.1当量)を23℃でアセトニトリル(2.1mL)中の3−メルカプト−N−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(20mg、0.071mmol、1.0当量)の撹拌懸濁液に添加した。生じた溶液に、気体のヨウ化トリフルオロメチルを一定速度で5分間通気した。ガラス製反応容器を密封し、生じた混濁淡黄色溶液をSylvaniaサンランプに〜6インチの距離で2時間暴露した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、黄色膜(6mg、24% 収率)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.15(d,J=2Hz,1H),8.70(dd,J=5,2Hz,1H),8.28(dt,J=8,2Hz,1H),7.43(dd,1H,J=8,5Hz,1H),3.86(s,3H),3.30(t,J=7Hz,2H),3.16(t,J=7Hz,2H);ESIMS m/z 349([M+H]+)。
N−2,2−トリメチル−3−(メチル−N−シアノ−スルフィリミニル)−N−(5−ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物39)の調製
シアナミド(8mg、0.19mmol、1.2当量)及びヨードベンゼンジアセテート(55mg、0.17mmol、1.1当量)を、23℃で1,4−ジオキサン(2.0mL)中のN,2,2−トリメチル−3−(メチルチオ)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(50mg、0.16mmol、1.0当量)の撹拌懸濁液に連続的に添加した。生じた溶液を23℃で3時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(40mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をアセトニトリル(30mL)に溶解し、ヘキサン(5×20mL)で洗浄した。アセトニトリル層を回転蒸発によって濃縮し、表題化合物を白色の泡(56mg、99%)として得た:mp 42−52℃;IR(KBr薄膜)2994(w),2143(s),1638(m)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.13(d,J=2Hz,1H),8.72(dd,J=5,2Hz,1H),8.31(dt,J=8,2Hz,1H),7.44(dd,J=8,5Hz,1H),4.00(s,3H),3.59(d,J=13Hz,1H),3.24(d,J=13Hz,1H),3.09(s,3H),1.88(s,3H),1.66(s,3H);ESIMS m/z 363([M+H]+)。
2−(アミノメチル)−N−[5−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N,2−ジメチル−3−メチルスルファニル−プロパンアミド(化合物89)の調製
氷酢酸(8mL)中の2−シアノ−N−[5−(5−フルオロ−3−ピリジル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−N,2−ジメチル−3−メチルスルファニル−プロパンアミド(157mg、0.4mmol)及び酸化白金(131mg、0.6mmol)の懸濁液を45psiの水素下に室温で16時間還元し、セライトでろ過して、減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で処理し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル水溶液移動相で溶出する逆相シリカクロマトグラフィによって精製した。KBr薄膜:収量33mg(21%):mp 154−157℃;IR(KBr薄膜)1656,1383cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.17(br,1H),9.02(t,J=1.6Hz,1H),8.43(d,J=2.8Hz,1H),8.11(ddd,J=9.8,2.8,1.8Hz,1H),3.87(d,J=2.9Hz 1H),3.48(s,3H),3.47(d,J=2.9Hz,1H),2.99(d,J=12.7Hz,1H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),2.20(s,3H),1.41(s,3H);ESIMS(m/z)356[M+H]+。
3−アミノ−N−メチル−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物41)の調製
トリエチルシラン(530μL、3.3mmol、5.0当量)及びトリフルオロ酢酸(4.9mL、66mmol、100当量)を、23℃でジクロロメタン(8.8mL)中のtert−ブチル3−(メチル(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)−3−オキソプロピルカルバメート(240mg、0.66mmol、1.0当量)の撹拌溶液に連続的に添加した。生じた無色の溶液を23℃で30分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(80mL)で希釈し、ジクロロメタン(8×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮し、表題化合物を黄褐色粉末(86mg、49%)として得た:KBr薄膜 mp 110−112℃;IR(KBr薄膜)3047(w),2926(w),1682(s),1591(m)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.15(d,J=2Hz,1H),8.69(dd,J=5,2Hz,1H),8.28(dt,J=8,2Hz,1H),7.43(dd,J=8,5Hz,1H),3.86(s,3H),3.17(m,2H),2.86(t,J=6Hz,2H);ESIMS m/z 264([M+H]+)。
N−2,2−トリメチル−3−(メチル−N−シアノ−スルホキシミニル)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(化合物42)の調製
無水エタノール(2.0mL)中のN,2,2−トリメチル−3−(メチル−N−シアノ−スルフィリミニル)−N−(5−(ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド(100mg、0.29mmol、1.0当量)の溶液を、23℃で水(1.0mL)中の炭酸カリウム粉末(87mg、0.63mmol、2.2当量)及びメタ−クロロペルオキシ安息香酸(73mg、0.32mmol、1.1当量)の撹拌溶液に添加した。生じた黄色溶液を23℃で1時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(40mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を白色の泡(36mg、33%)として得た:IR(KBr薄膜)2992(w)、2926(w)、2192(s)、1649(s)cm−1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.12(br s,1H),8.70(dd,J=5Hz,1H),8.29(dt,J=8,2Hz,1H),7.43(dd,J=8,5Hz,1H),4.21(d,J=14Hz,1H),3.97(s,3H),3.68(d,J=14Hz,1H),3.53(s,3H),1.92(s,3H),1.63(s,3H);ESIMS m/z 379([M+H]+)。
2−(メチルチオメチル)−3−フェニルプロパン酸の調製
ジエチル2−ベンジル−2−(メチルチオメチル)マロネートの調製−クロロメチルメチルスルフィド(1.4mL、17mmol、1.0当量)及び鉱油中の60%水素化ナトリウム(750mg、19mmol、1.1当量)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(34mL)中のジエチル2−ベンジルマロネート(4.0mL、17mmol、1.0当量)の撹拌溶液に連続的に添加した。生じた混合物を23℃に温め、18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水(150mL)で希釈し、ジエチルエーテル(4×70mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮し、黄色の油(5.3g、99%)として得た:lH NMR(300MHz,CDCI3)δ 7.13−7.30(m,5H),4.22(q,J=7Hz,4H),3.36(s,2H),2.94(s,2H),2.11(s,3H),1.27(t,J=7Hz,6H)。
1−(メチルチオメチル)シクロプロパンカルボン酸の調製
エチル1−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレートの調製−テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムトリ−tert−ブトキシハイドライドの1M溶液(12mL、12mmol、2.2当量)を、23℃でテトラヒドロフラン(19mL)中のジエチルシクロプロパン−1,1’−ジカルボキシレート(1.0mL、5.7mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた溶液を65℃に加熱し、24時間撹拌した。冷却した反応混合物を重硫酸ナトリウムの10%溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮し、表題化合物を淡黄色の油(850mg、88%)として得た:lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.16(q,J=7Hz,2H),3.62(s,2H),2.60(br s,1H),1.22−1.30(m,5H),0.87(dd,J=7,4Hz,2H)。
2−エチル−2−[(メチルチオ)メチル]ブタン酸は、実施例34で述べたように調製した。
2−メチル−3−(メチルチオ)プロパン酸の調製
水酸化カリウム粉末(1.0g、18mmol、2.2当量)及びヨードメタン(570μL、9.2mmol、1.1当量)を、23℃でメタノール(3.7mL)中の3−メルカプト−2−メチルプロパン酸(1.0g、8.3mmol、1.0当量)の撹拌溶液に連続的に添加した。生じた白色懸濁液を65℃に加熱し、2時間撹拌した。冷却した反応混合物を塩酸の1M溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮し、表題化合物を黄色の油(1.0g、91%)として得た:lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.70−2.89(m,2H),2.57(dd,J=12,6Hz,1H),2.13(s,3H),1.30(d,J=7Hz,3H)。
2,2−ジメチル−3−(メチルチオ)プロパン酸の調製
ナトリウムメタンチオラート(1.0g、14mmol、2.0当量)を0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)中の3−クロロ−2,2−ジメチルプロパン酸(1.0g、7.2mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた褐色の懸濁液を23℃に温め、24時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(300mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×75mL)で洗浄した。水層を濃塩酸でpH≒1に酸性化し、ジエチルエーテル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、重力ろ過して、回転蒸発によって濃縮し、表題化合物を無色の油(1.2g、99%)として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.76(s,2H),2.16(s,3H),1.30(s,6H)。
3−(トリチルチオ)プロパン酸の調製
トリフェニルメチルクロライド(2.7g、9.5mmol、1.0当量)を23℃でN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−チオプロパン酸(1.0g、9.5mmol、1.0当量)の撹拌溶液に添加した。生じた無色の溶液を23℃で17時間撹拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、ジエチルエーテル(4×150mL)で抽出した。すべての固体を溶解するために、合わせた有機層をジクロロメタン(100mL)及びメタノール(100mL)で希釈し、乾燥して(MgSO4)、重力ろ過し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をジクロロメタンで洗浄し、真空ろ過して、表題化合物を白色結晶(2.9g、88%)として得た:融点205〜208℃;IR(KBr薄膜)3438(w)、3024(w)、2909(w)、2742(w)、2649(w)、2565(w)、1701(s)cm−1;lH NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.24(br s,1H),7.20−7.40(m,15H),2.28(t,J=7Hz,2H),2.16(t,J=7Hz,2H);ESIMS m/z 347([M−H]−)。
3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸の調製
3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジメチル−プロピオン酸は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2004,14(12),3231に記述されているように3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸から調製することができる。
3−{[2,2−ジメチル−3−(メチルチオ)プロパノイル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸の調製
3−{[2,2−ジメチル−3−(メチルチオ)プロパノイル]オキシ}−2,2−ジメチルプロパン酸は、Goel,et al.米国特許出願公開第2005/101572A1号に記述されているように3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸から調製することができる。
4−オキソペンタノイルクロライドの調製
4−オキソペンタノイルクロライドを、Tanaka et al. Biochim Biophys Acta,1993,1166,264によって記述されているように4−オキソペンタン酸から調製した。所望生成物を黄色液体として92%の収率で単離した:lH NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.00−2.92(m,1H),2.77−2.71(m,1H),2.66−2.59(m,1H),2.46−2.39(m,1H),2.07(s,3H);EIMS m/z 131([M+H]+)。
エチル2−シアノ−2−メチル−3−メチルスルファニル−プロパノエートの調製
n−ブチルリチウム(24.2mL、60mmol、ヘキサン中の2.5M溶液)を、−60℃以下の温度を維持するのに必要な速度で窒素下に無水エーテル(70mL)中のイソ−プロピルアミン(8.1mL、58mmol)の溶液に添加した。完了後、反応物を10℃に温め、−78℃に再冷却した後、エチル2−シアノプロパノエート(7g、55mmol)を添加した。−78℃で90分間撹拌した後、クロロメチルスルフィド(4.61mL、55mmol)を添加し、混合物を14時間かけて室温に温めて、エーテル(350mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄して、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、0.04mmHgで蒸留した。黄色液体の収量3.95g(38%):沸点145℃;IR(KBr薄膜)1751cm−1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.08(d,J=13.9Hz,1H),2.91(d,J=13.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.67(s,3H),1.35(t,J=7.4Hz,3H);EIMS m/z 187。
2−シアノ−2−メチル−3−メチルスルファニル−プロパン酸の調製
エチル2−シアノ−2−メチル−3−メチルスルファニル−プロパノエート(2.3g、12.3mmol)を撹拌下で氷冷水酸化ナトリウム(5mL、2N)に添加した。メタノール(10mL)を添加し、1時間後に氷浴を取り除いた。室温で45分後に、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水(20mL)で希釈した。不純物をエーテル抽出(2×30mL)によって除去した。水層を氷中で冷却し、希塩酸でpH3に酸性化して、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮すると、褐色のゴムが残った。収量1.32g(68%):IR(KBr薄膜)1735cm−1;lH NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.19(br,1H),3.10(d,J=14.2Hz,1H),2.94(d,J=13.9Hz,1H),2.33(s,3H),1.73(s,3H);13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 173.33,118.82,45.86,41.66,23.05,17.62。
3−((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸の調製
3−((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸を、Lerchen et al.,PCT国際出願第2007/WO2007093328A1号によって記述されているように3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸から調製した。
補正した防除%=100×(X−Y)/X
[式中、X=溶剤検査植物上の生存アブラムシの数
Y=処理植物上の生存アブラムシの数]
茎葉散布アッセイにおけるワタアブラムシ(cotton aphid)(アフィス・ゴッシピイ)(Aphis gossypii)についての殺虫力試験
十分に伸びた子葉を有するカボチャ又はワタ実生を、植物当たり1枚の子葉に刈り込み、薬剤施用の1日前に無翅成体及び若虫期のワタアブラムシ(APHIGO)に感染させた。均一な感染(植物当たり約30〜70匹のアブラムシ)を確保するため、薬剤施用の前に各々の植物を検査した。化合物(2mg)をアセトン/メタノール(1:1)溶剤2mLに溶解し、1000ppmの原液を形成した。この原液をH2O中の0.025% Tween 20で5倍に希釈し、200ppmの溶液を得た。携帯型Devilbissアスピレータ噴霧器を用いて、噴霧溶液をカボチャの子葉の両面に流亡まで施用した。4つの植物(4つの反復試験物)を各化合物の各濃度について使用した。標準植物(溶剤検査)には希釈剤だけを噴霧した。処理した植物を約25℃及び40%RHで3日間保持室に置いた後、各植物上の生存ワタアブラムシの数を記録した。Table 3に提示する殺虫力データはAbbottの補正式を用いて作成した:
補正した防除%=100×(X−Y)/X
[式中、X=溶剤検査植物上の生存アブラムシの数
Y=処理植物上の生存アブラムシの数]
茎葉散布アッセイにおけるサツマイモコナジラミ(sweetpotato whitefly)(ベミシア・タバキ)(Bemisia tabaci)についての殺虫力試験
ワタ植物を試験基質として使用し、3インチの鉢で成長させて、1枚の小さな(3〜5cm)の本葉だけが残るまで刈り取った。次に植物をコナジラミ(BEMITA)成体が存在する部屋に置き、卵に感染させた。2〜3日の産卵期間後、植物を成体コナジラミ室から取り出し、携帯型Devilbiss噴霧器を介して送達した圧縮空気(23psi)を用いて葉から成体を除去した。卵に感染した植物(植物当たり100〜300個の卵)を、約50%の卵が孵化するまで82°F及び50%RHで5〜6日間、環境調節室に置いた。4つのワタ植物(4つの反復試験物)を各々の処理について使用した。化合物(2mg)をアセトン溶剤1mLに溶解し、2000ppmの原液を形成した。この原液をH2O中の0.025% Tween 20で10倍に希釈し、200ppmの試験溶液を得た。携帯型Devilbiss噴霧器を用いて、溶液をワタの葉の両面に流亡まで噴霧した。標準植物(溶剤検査)には希釈剤だけを噴霧した。処理した植物を、等級づけの前に約82°F及び50%RHで8〜9日間、保持室に置いた。顕微鏡下で各植物当たりの生存若虫の数を数えることによって評価を行った。Table 3に提示する殺虫力データはAbbottの補正式を用いて作成した:
補正した防除%=100×(X−Y)/X
[式中、X=溶剤検査植物上の生存若虫の数
Y=処理植物上の生存若虫の数]
式Iの分子は、農薬的に許容される酸付加塩に製剤してもよい。非限定的な例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成することができる。加えて、非限定的な例として、酸官能基は、アルカリ又はアルカリ土類金属から誘導されるもの並びにアンモニア及びアミンから誘導されるものを含む塩を形成することができる。好ましいカチオンの例には、ナトリウム、カリウム及びマグネシウムカチオンが含まれる。
立体異性体
殺虫剤
殺ダニ剤
殺線虫剤
殺真菌剤
除草剤
−2−エチルヘキシル、MCPA−ブトチル、MCPA−ブチル、MCPA−ジメチルアンモニウム、MCPA−ジオールアミン、MCPA−エチル、MCPA−イソブチル、MCPA−イソオクチル、MCPA−イソプロピル、MCPA−メチル、MCPA−オラミン、MCPA−カリウム、MCPA−ナトリウム、MCPA−チオエチル、MCPA−トロラミン、MCPB、MCPB−エチル、MCPB−メチル、MCPB−ナトリウム、メコプロップ、メコプロップ−2−エチルヘキシル、メコプロップ−ジメチルアンモニウム、メコプロップ−ジオールアミン、メコプロップ−エタジル、メコプロップ−イソオクチル、メコプロップ−メチル、メコプロップ−P、メコプロップ−P−ジメチルアンモニウム、メコプロップ−P−イソブチル、メコプロップ−カリウム、メコプロップ−P−カリウム、メコプロップ−ナトリウム、メコプロップ−トロラミン、メジノテルブ、メジノテルブ酢酸塩、メフェナセット、メフルイジド、メフルイジド−ジオールアミン、メフルイジド−カリウム、メソプラジン、メソスルフロン、メソスルフロン−メチル、メソトリオン、メタム、メタム・アンモニウム、メタミホップ、メタミトロン、メタム・カリウム、メタム・ナトリウム、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、メトスルフロンメチル、モリネート、モナリド、モニソウロン、クロロ酢酸、モノリヌロン、モニュロン、モニュロンTCA、モルファムコート、モルファムコート二塩化物、MSMA、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ナプタラム−ナトリウム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、OCH、オルベンカルブ、オルトジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジオゾン、オキサピラゾン、オキサピラゾン−ジモラミン(dimolamine)、オキサピラゾン・ナトリウム、オキサスルフロン、オキサジクロメフォン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラコート、パラコートジクロリド、パラコートジメチルスルファート、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファム−エチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピクロラム−2−エチルヘキシル、ピクロラム−イソオクチル、ピクロラム・メチル、ピクロラム−オラミン、ピクロラム−カリウム,ピクロラム−トリエチルアンモニウム、ピクロラム・トリス(2−ヒドロキシプロピル)アンモニウム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プリミスルフロン−メチル、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プログリナジン−エチル、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジンプロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロポキシカルバゾン−ナトリウム、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プロキサン−ナトリウム、プリナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラフルフェンエチル、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾスルフロン−エチル、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダフォル、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミノバックメチル、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピリチオバック・ナトリウム、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップエチル、キザロホップ−P、キザロホップ−P−エチル、キザロホップ−P−テフリル、ローデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、SMA、S−メトラクロル、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファラート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホメツロン・メチル、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、TCA、TCA−アンモニウム、TCA−カルシウム、TCA−エタジル、TCA−マグネシウム、TCA−ナトリウム、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、ターバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チフェンスルフロン−メチル、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリベヌロンメチル、トリカンバ、トリクロピル、トリクロピル−ブトチル、トリクロピル−エチル、トリクロピル−トリエチルアンモニウム、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフロキシスルフロン−ナトリウム、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリフルスルフロン−メチル、トリホップ、トリホップメチル、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック、トリトスルフロン、ベルノラート、キシラクロール(これらの一般に除草剤と呼ばれるものは、総括して「除草剤群」と称される)。
生物農薬
1.昆虫病原性真菌(例えばメタリジウム・アニソプリアエ(Metarhizium anisopliae));
2.昆虫病原性線虫(例えばステイネルネマ・フェルチアエ(Steinernema feltiae));及び
3.昆虫病原性ウイルス(例えばコドリンガ(シディア・ポモネラ(Cydia pomonella))顆粒ウイルス)に基づく製品が含まれる。
昆虫病原性生物の他の例には、バキュロウイルス、細菌及び他の原核生物、真菌、原生動物及び微胞子虫目(Microsproridia)が含まれるが、これらに限定されない。生物学的に誘導される殺虫剤には、ロテノン、ベラトリジン並びに微生物毒素;昆虫耐性又は昆虫抵抗性植物種;及び殺虫剤を製造するため又は遺伝的に改変された生物に昆虫抵抗特性を与えるために組換えDNA技術によって改変された生物が含まれるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、式Iの分子は、種子処理及び土壌改良の領域において1又はそれ以上の生物農薬と共に使用し得る。The Manual of Biocontrol Agentsは、利用可能な生物学的殺虫剤(及び他の生物学に基づく防除剤)製品の総説を提供する。Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (以前のthe Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC),Farnham,Surrey UK。
他の活性化合物
1. 3−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−4−ヒドロキシ−8−オキサ−l−アザスピロ[4,5]デカ−3−エン−2−オン;
2. 3−(4’−クロロ−2,4−ジメチル[l,1’−ビフェニル]−3−イル)−4−ヒドロキシ−8−オキサ−l−アザスピロ[4,5]デカ−3−エン−2−オン;
3. 4−[[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]メチルアミノ]−2(5H)−フラノン;
4. 4−[[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]シクロプロピルアミノ]−2(5H)−フラノン;
5. 3−クロロ−N2−[(1S)−l−メチル−2−(メチルスルホニル)エチル]−N1−[2−メチル−4−[l,2,2,2−(テトラフルオロ−l−(トリフルオロメチル)エチル]フェニル]−l,2−ベンゼンジカルボキサミド;
6. 2−シアノ−N−エチル−4−フルオロ−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(benenesulfonamide);
7. 2−シアノ−N−エチル−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
8. 2−シアノ−3−ジフルオロメトキシ−N−エチル−4−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド;
9. 2−シアノ−3−フルオロメトキシ−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド;
10. 2−シアノ−6−フルオロ−3−メトキシ−N,N,N−ジメチルアニリン−ベンゼンスルホンアミド;
11. 2−シアノ−N−エチル−6−フルオロ−3−メトキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
12. 2−シアノ−3−ジフルオロメトキシ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド;
13. 3−(ジフルオロメチル)−N−[2−(3,3−ジメチルブチル)フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
14. N−エチル−2,2−ジメチルプロピオンアミド−2−(2,6−ジクロロ−トリフルオロ−p−トリル)ヒドラゾン;
15. N−エチル−2,2−ジクロロ−l−メチルシクロプロパン−カルボキサミド−2−(2,6−ジクロロ−α,α,α−トリフルオロ−p−トリル)ヒドラゾン・ニコチン;
16. O−{(E−)−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−シアノ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−ビニル]}S−メチルチオカルボナート;
17. (E)−N1−[(2−クロロ−1,3−チアゾール−5−イルメチル)]−N2−シアノ−N1−メチルアセトアミジン;
18. 1−(6−クロロピリジン−3−イルメチル)−7−メチル−8−ニトロ−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒドロ−イミダゾ[(1,2−a]ピリジン−5−オール;
19. 4−[4−クロロフェニル−(2−ブチリジン−ヒドラゾノ)メチル)]フェニルメシラート;及び
20. N−エチル−2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド−2−(2,6−ジクロロ−α,α,α−トリフルオロ−p−トリル)ヒドラゾン。
協力作用性混合物及び協力剤
製剤
他の製剤成分
害虫
施用
Claims (9)
- 以下の構造:
- 有害生物を防除すべき場所(ヒトを除く)に、そのような有害生物を防除するのに十分な量で請求項1に記載の化合物を施用することを含む、有害生物を防除する方法。
- 請求項1に記載の化合物の農薬的に許容される酸付加塩、塩又は溶媒和物。
- 少なくとも1個のHが2Hであるか又は少なくとも1個のCが14Cである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物及び殺虫剤群、殺ダニ剤群、殺線虫剤群、殺真菌剤群、除草剤群又は協力剤群から選択される少なくとも1つの他の化合物を含む組成物。
- 請求項1に記載の化合物及び種子を含む混合物。
- 前記種子が1又はそれ以上の特殊な形質を発現するように遺伝的に改変されている、請求項6に記載の混合物。
- 1又はそれ以上の特殊な形質を発現するように遺伝的に改変されている遺伝的改変植物に、請求項1に記載の化合物を施用することを含む、有害生物を防除する方法。
- 内部寄生生物、外部寄生生物又はその両方を防除するために、非ヒト動物に請求項1に記載の化合物を経口的に投与する又は局所的に適用することを含む、有害生物を防除する方法。
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