CN101723943B - 1,3,4-噻二唑基氟尿嘧啶类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于农药领域,具体涉及一种1,3,4-噻二唑基氟尿嘧啶化合物及其制备方法和其作为杀虫剂的用途。本发明工艺方法简单,杀虫效果好,具有广阔的市场前景。
背景技术
我国是个农业大国,也是生产和消费农药的大国之一。据统计,我国的农作物从种植到储存,因病、虫、草、鼠的危害,粮食最少损失10%-15%,棉花损失约15%,水果蔬菜约20%,而通过农药的使用可以挽回上面大部分的损失。但同时由于农药的大量使用,加之监督管理落后于生产,造成对生态环境的污染和人体健康的危害。研制高效、低残留、无公害的农药,即环境友好的绿色农药,是今后农药的发展趋势。
现如今由于对现有杀虫剂的滥用,导致了害虫抗药性的不断增强。实验数据表明,如果连续16代使用吡虫啉,会使蚜虫等农作物害虫抗药性从200倍增长至1800倍。可以肯定的是,若连续、大量地使用吡虫啉,蚜虫等农作物害虫抗药性水平必然会更进一步上升,风险也必然加大。等到抗药性达到2000倍甚至更高时,吡虫啉在用于防治蚜虫等农作物害虫时就不得不被淘汰。所以新农药的开发刻不容缓。
在化学农药的发展中,杂环化合物是新农药发展的主流。最近国内外开发的一些高效、低毒农药新品种中,通过引进杂环结构,其生物活性或性能有明显提高,其中主要的杂环有噻二唑、噻唑啉酮、三氮唑、嘧啶、噁二唑和三嗪等。
含有3个杂原子的1,3,4-噻二唑衍生物是一类高活性的杂环化合物,因该类化合物N-C-S基团而具有广谱生物活性,具有独特的杀虫、抗病毒、除草、植物生长调节等生物活性,在农业上可用作杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂和驱虫药,还可用来防止白叶枯病、柑橘溃疡病、蕃茄青枯病等。典型的商品品种有Eli Eilly公司开发的商品杀虫剂几噻唑,水稻白叶枯病、桃穿孔病防治剂叶青双(又名噻枯唑)、水稻细菌性条斑病防治剂噻唑锌等。
Heidelberger于1957年合成5-氟尿嘧啶(5-Fu)。近几十年来,它始终作为首选抗代谢药,用于临床治疗结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症。5-FU杀死癌细胞通过两种机制:通常认为是它结合于胸腺嘧啶核苷酸合酶的核苷酸部位,从而抑制脱氧胸苷磷酸盐的合成,影响脱氧核苷酸的水平,最终中断DNA的合成和修复。5-Fu还可以直接进入尿嘧啶并替换里面的DNA和RNA,并诱导癌细胞死亡。
在农药研发领域,分子结构设计通常是把已有的杀虫活性基团进行活性拼接,设计出全新的农药分子。鉴于氟尿嘧啶具有极强的破坏细胞DNA合成与修复能力,对细胞有强烈抑制与破坏效果,我们将其活性基团引入农药分子结构,利用其对虫体DNA复制的阻断作用,产生杀虫效果;而且氟尿嘧啶的代谢快,亲脂性低,害虫的体内残留少,可以减少农药对环境的二次污染。同时也为新农药分子结构设计提供新的思路。
发明内容
本发明的目的是克服现有产品易产生抗药性,用量大等不足之处,提供一种具有杀虫作用的1,3,4-噻二唑基氟尿嘧啶类化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物在制备杀虫剂方面的应用。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
鉴于1,3,4-噻二唑结构与5-氟尿嘧啶结构均具有良好的生物活性,依据新农药创制原则,本发明利用活性拼合原理对现有1,3,4-噻二唑类高效品种进行基团变化和修饰,将1,3,4-噻二唑活性母核与具有高生物活性的氟尿嘧啶结构进行活性拼接,设计、合成1,3,4-噻二唑基氟尿嘧啶类化合物。本发明通过两者的协同作用,增加杀虫效果,降低使用量,减少残留,同时避免了病虫害的抗药性。
一种结构通式(I)的化合物:
其中:
R为三取代苯基、芳杂环或芳氧烃基:
三取代苯基中取代基R1为氢、硝基、烷氧基、卤原子、烷基、取代烷基或苯氧基,R2为氢、硝基、烷氧基、卤原子、烷基、取代烷基或苯氧基,R3为氢、硝基、烷氧基、卤原子、烷基、取代烷基或苯氧基;其中烷氧基优选C1-C4的烷氧基,烷基优选C1-C12的烷基,取代烷基优选C1-C4的卤代烷基;
芳杂环优选为吡啶、噻吩、呋喃、吲哚、异吲哚等,最优选吡啶基。
芳氧烃基优选苯氧甲基。
本发明通式(I)中典型取代基团及取代位置如下表所示:
表1 发明通式(I)中最优选取代基团及取代位置
本发明化合物的合成路线如下:
其中,R的定义如上所述。
此反应在溶剂中进行。其中第一步反应(A)的溶剂为酮类,优选为丙酮;第二步反应(B)的溶剂为DMF-H2O混合溶剂,优选混合体积比例为1∶1。
第一步反应的反应温度为-10℃~80℃,优选为10℃~30℃。第二步反应的反应温度为10℃~130℃,优选为100℃~120℃。
本发明的(I)式化合物可以单独用作杀虫剂,或与辅助剂制成剂型用作杀虫剂,以便增进其杀虫效力。
通式(I)的化合物可制成颗粒剂,可湿性粉末,可流动性液体或浓缩乳剂等剂型使用。
在实际应用这些不同的产品时,人们可以直接使用上述形态的产品,或在用水稀释产品到预期的浓度以后再使用。
这里使用的辅助剂包括载体(稀释剂)和其他辅助剂如铺展剂,乳化剂,润湿剂,分散剂等。载体为固体载体或液体载体。液体载体的实例有:芳香烃例如甲苯和二甲苯;醇类例如丁醇,辛醇和乙二醇;酮类例如丙酮和环己酮;动物油和植物油;脂肪酸酯;石油馏分例如煤油和汽油;固体载体的实例有:粘土,高岭土,凹凸棒土,硅藻土,蒙脱土,膨润土等。
通常被用作乳化剂和分散剂的是表面活性剂。表面活性剂包括阴离子表面活性剂,阳离子表面活性剂,非离子表面活性剂和两性表面活性剂。例如高级醇的硫酸钠,十二烷基二甲基苄基氯化铵,烷基酚聚氧乙烯醚,吐温系列,司盘系列等。
铺展剂的实例有壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基酚聚氧乙烯醚。润湿剂的实例有琥珀酸二异辛酯磺酸钠。固定剂的实例有羧甲基纤维素,聚乙烯醇等。
本发明的农药可以单独使用或与一种以上杀菌剂,杀虫剂,杀螨剂,除草剂,植物生长调节剂,土壤灭菌剂以及化肥或另外的农药组合使用。
本发明组合物中,其活性组分浓度的变化取决于农药的形态,使用方式及其他的条件。虽然活性组分可以单独使用,但是以组合物为基准,其施用量一般为0.04%~95%(重量),最好为0.04%~1%(重量)。
本发明化合物用量少,杀虫效果好,能克服现有技术中的抗药性问题,并且合成工艺方法简单,成本低廉,具有广阔的市场前景。
以本发明实施例所得化合物进行下面有代表性的试验步骤,以测定本发明化合物的杀虫活性。
方法A(对蚜虫杀伤效果):
分别将实施例2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32和34所得的各化合物按照实施例37的方法配成可流动液体作为待测试杀虫液。
将具有种子根的发芽的蚕豆种子移入装有自来水的棕色玻璃瓶中,随后放入约100只黑色豆蚜。随后将植物和蚜虫浸在待测试杀虫液中5秒钟,继而将植物和昆虫放在气候箱中(16小时光照/天,25℃,40-60%相对大气湿度)。放置3天后,测定该制剂对蚜虫的效果。
在浓度为400ppm(基于活性化合物的含量)处,下列本发明的化合物导致蚜虫死亡率如表1所示,根据调查数据,计算各处理的死亡率,规定活性分级标准:A级:90%≤校正死亡率<100;B级:75%≤校正死亡率<90%;C级:50%≤校正死亡率<75%。
表1 本发明化合物导致的蚜虫死亡率
药剂 | 剂量ppm | 基数 | 3d死虫数 | 3d死亡率% | 活性分级 |
实施例2 | 400 | 177 | 152 | 85.88 | B |
实施例4 | 400 | 95 | 74 | 77.89 | B |
实施例6 | 400 | 34 | 20 | 58.82 | C |
实施例8 | 400 | 63 | 51 | 80.95 | B |
实施例10 | 400 | 126 | 109 | 86.51 | B |
实施例12 | 400 | 56 | 56 | 100.00 | A |
实施例14 | 400 | 92 | 70 | 76.09 | B |
实施例16 | 400 | 50 | 32 | 64.00 | C |
实施例18 | 400 | 56 | 56 | 100.00 | A |
实施例20 | 400 | 54 | 54 | 100.00 | A |
实施例22 | 400 | 88 | 72 | 81.82 | B |
实施例24 | 400 | 87 | 77 | 88.51 | B |
实施例26 | 400 | 70 | 49 | 70.00 | C |
实施例28 | 400 | 22 | 14 | 63.64 | C |
实施例30 | 400 | 91 | 69 | 75.82 | B |
实施例32 | 400 | 110 | 90 | 81.82 | B |
实施例34 | 400 | 47 | 44 | 87.95 | B |
CK | 50 | 20 |
注:CK为空白样。
普筛试验结果表明:17个化合物中具有A级活性有3个:12,18,20。
因此,结合对螨虫普筛结果,对以下3个化合物进行活性验证并降低剂量进行筛选。筛选结果如表2所示:
表2 3个化合物筛选结果
药剂 | 剂量ppm | 基数 | 3d死虫数 | 3d死亡率% |
实施例12 | 4 | 58 | 58 | 100.00 |
实施例18 | 4 | 174 | 129 | 80.01 |
实施例20 | 4 | 55 | 32 | 70.15 |
CK | 37 | 4 | 10.81 |
注:CK为空白样。
方法B(杀螨虫杀伤效果):
分别将实施例2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32和34所得的各化合物按照实施例35的方法配成浓缩乳剂。
接有朱砂叶螨成螨的蚕豆叶片在配制好的药液中浸10s,然后插入装有清水的青霉素小瓶中培养,于药后第3d调查死、活螨数,统计死亡率。
在浓度为400ppm(基于活性化合物的含量)处,下列本发明的化合物导致螨虫死亡率如表3所示,根据调查数据,计算各处理的死亡率,规定活性分级标准:A级:90%≤校正死亡率<100;B级:75%≤校正死亡率<90%;C级:50%≤校正死亡率<75%。
表3 本发明化合物导致的朱砂叶螨死亡率
药剂 | 剂量mg/L | 基数 | 3d死虫数 | 3d死亡率% | 活性分级 |
实施例2 | 400 | 43 | 37 | 81.26 | B |
实施例4 | 400 | 45 | 39 | 86.67 | B |
实施例6 | 400 | 46 | 35 | 67.89 | C |
实施例8 | 400 | 45 | 34 | 67.18 | C |
实施例10 | 400 | 46 | 39 | 79.57 | B |
实施例12 | 400 | 46 | 46 | 100.00 | A |
实施例14 | 400 | 43 | 27 | 62.79 | C |
实施例16 | 400 | 47 | 26 | 55.32 | C |
实施例18 | 400 | 44 | 31 | 70.45 | C |
实施例20 | 400 | 46 | 45 | 97.83 | A |
实施例22 | 400 | 43 | 41 | 95.35 | A |
实施例24 | 400 | 47 | 41 | 87.23 | B |
实施例26 | 400 | 44 | 32 | 72.73 | C |
实施例28 | 400 | 46 | 26 | 56.52 | C |
实施例30 | 400 | 45 | 27 | 60.00 | C |
实施例32 | 400 | 41 | 25 | 60.98 | C |
实施例34 | 400 | 45 | 41 | 88.91 | B |
CK | 47 | 12 |
注:CK为空白样。
试验结果表明:本发明化合物都具有显著的杀虫效果,特别是17个化合物中具有A级活性有3个。
具体实施方式
实施例1
本例说明2-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成
在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-苯基-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:220~223℃。
实施例2
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成。
在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应3小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率82%。熔点:>300℃
1H NMR:4.60(2H,s),7.53(4H,s),7.93~8.30(2H,m),11.96(1H,s),13.06(1H,s)
实施例3
本例说明2-氯-N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应3小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:228~232℃。
实施例4
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率80%。熔点:>300℃
1H NMR:3.93(3H,s),4.03(2H,s),7.24~7.73(4H,m),8.27~8.30(1H,d),12.23(1H,s)
实施例5
本例说明2-氯-N-[5-(4-正戊基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(4-正戊基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:245~249℃。
实施例6
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(4-正戊基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(4-正戊基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至110℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率70%。熔点:>300℃
1H NMR:0.83~0.87(3H,t),1.29(4H,s),1.56~1.61(2H,t),2.59~2.64(2H,t),4.67(2H,s),7.33~7.84(4H,m),8.08~8.10(1H,d),11.97~11.98(1H,d),13.02(1H,s)
实施例7
本例说明2-氯-N-[5-(4-正辛基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(4-正辛基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应5小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:253~256℃。
实施例8
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(4-正辛基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(4-正辛基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应3小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率72%。熔点:>300℃
1H NMR:0.83(3H,s),1.22~1.25(10H,d),1.57(2H,s),2.49~2.67(2H,m),4.67(2H,s),7.32~7.83(4H,m),8.08~8.10(1H,d),11.97(1H,s),13.02(1H,s)
实施例9
本例说明2-氯-N-[5-(4-十二烷基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(4-十二烷基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应5小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:258~260℃。
实施例10
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(4-十二烷基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[(4-十二烷基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率64%。熔点:>300℃
1H NMR:0.83(3H,m),1.21(20H,s),2.59~2.64(2H,t),4.67(2H,s),7.32~7.84(4H,m),8.08~8.10(1H,d),11.97~11.99(1H,d),12.98(1H,s)
实施例11
本例说明2-氯-N-[5-(4-苯氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应3小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:230~232℃。
实施例12
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(4-苯氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(4-苯氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应4小时。降至室温。有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率76%。熔点:>300℃
1H NMR:4.67(2H,s),7.13~7.95(9H,m),8.08~8.10(1H,d),11.97~11.99(1H,d),13.08(1H,s)
实施例13
本例说明2-氯-N-[5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:241~242℃。
实施例14
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2,4-二氯-N-[5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至110℃反应4小时。降至室温。有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率89%。熔点:>300℃
1H NMR:4.73(2H,s),7.52~8.19(4H,m),12.00(1H,s),13.19(1H,s)
实施例15
本例说明2-氯-N-[5-(3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/LHCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:241~242℃。
实施例16
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率73%。熔点:>300℃
1HNMR:2.34(6H,s),4.67(2H,s),7.16~7.54(4H,m),8.08~8.11(1H,d),11.97~11.98(1H,d),13.03(1H,s)
实施例17
本例说明2-氯-N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:245~247℃。
实施例18
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(3,4-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mo的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃反应3小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMSO重结晶。得白色絮状固体。收率90%。熔点:>300℃
1HNMR:4.63(2H,s),7.52~7.78(3H,m),8.08~8.11(1H,d),11.97~11.98(1H,d),13.03(1H,s)
实施例19
本例说明2-氯-N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应5小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:255~257℃。
实施例20
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(3,5-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用乙醇重结晶。得白色固体。收率85%。熔点:>300℃
1HNMR:4.68(2H,s),7.41~7.70(3H,m),8.08~8.10(1H,d),12.00(1H,s),13.19(1H,s)
实施例21
本例说明2-氯-N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:250~251℃。
实施例22
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至110℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率87%。熔点:>300℃
1H NMR:4.62(2H,s),7.14~7.58(3H,m),8.01~8.03(1H,d),11.92(1H,s),13.15(1H,s)
实施例23
本例说明2-氯-N-[5-(2-硝基-4-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(2-硝基-4-溴苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:240~243℃。
实施例24
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(2-硝基-4-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(2-硝基-4-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至120℃反应4小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用THF重结晶。得浅黄色固体。收率83%。熔点:>300℃
1HNMR:4.69(2H,s),7.65~8.10(3H,m),8.38(1H,d),11.98~12.00(1H,d),13.25(1H,s).
实施例25
本例说明2-氯-N-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应3小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:228~230℃。
实施例26
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml 2-氯-N-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃反应3小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率80%。熔点:>300℃
1H NMR:3.81~3.84(6H,d),4.66(2H,s),7.06~7.50(3H,m),8.08~8.10(1H,d),11.97~11.98(1H,d),13.00(1H,s)
实施例27
本例说明2-氯-N-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:232~235℃。
实施例28
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃反应2小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率71%。熔点:>300℃
1H NMR:3.84~3.86(9H,d),4.62(2H,s),6.99~7.14(2H,m),8.07~8.10(1H,d),12.01(1H,s)
实施例29
本例说明2-氯-N-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应3小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:210~213℃。
实施例30
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃反应2小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率92%。熔点:>300℃
1H NMR:4.69(2H,s),7.55~9.12(5H,m),11.98~12.00(1H,d),13.17(1H,s)
实施例31
本例说明2-氯-N-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应3小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:213~216℃。
实施例32
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-[5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃反应3小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率88%。熔点:>300℃
1H NMR:4.70(2H,s),7.89~8.74(5H,m),11.98~12.00(1H,d),13.26(1H,s)
实施例33
本例说明2-氯-N-(5-苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成
按照实施例1方法,在250ml四口烧瓶中,加入2-氨基-5-苯氧甲基-1,3,4-噻二唑0.01mol,丙酮100ml,无水碳酸钾0.02mol。冰浴下滴加0.02mol溶于15ml丙酮中的氯乙酰氯,滴加完毕,20℃下反应4小时,过滤。滤饼用1mol/L HCl溶液酸洗涤,5%NaHCO3溶液碱洗涤,水洗得粗产物。用乙醇重结晶得产品,熔点:210~212℃。
实施例34
本例说明2-(5-氟尿嘧啶-1-基)-N-(5-苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的合成。
按照实施例2方法,在100ml四口烧瓶中加入KOH 0.006mol,水15ml,5-FU 0.005mol。在20℃下调节溶液pH值至10,缓慢滴加15ml含2-氯-N-(5-苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺0.0036mol的DMF溶液。滴加完毕升温至130℃,反应5小时。降至室温,有固体析出,过滤,将粗品用DMF重结晶。得白色絮状固体。收率83%。熔点:>300℃
1H NMR:4.63(2H,s),5.50(2H,s),6.98~7.05(5H,m),8.04~8.06(1H,m),11.96(1H,s),12.97(1H,s)
实施例35 10%浓缩乳剂:
将80份N,N-二甲基甲酰胺和10份十二烷基酚聚氧乙烯醚加入到10份2-(5-氟尿嘧啶)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺中,制成浓缩乳剂。实际使用时,加水依次稀释250~25000倍即得各药液。
实施例36 20%可湿性粉末:
将55份高岭土,20份硅藻土,2份木质素磺酸钙和3份十二烷基苯磺酸钠加入到20份2-(5-氟尿嘧啶)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺中,配制成可湿性粉末。实际使用时,将该可湿性粉末加水,依次稀释500~50000倍即得各药液。
实施例37 20%可流动性液体:
在20份2-(5-氟尿嘧啶)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺中,加入20份乙二醇,2份琥珀酸二异辛酯磺酸钠,3份十二烷基苯磺酸钠和55份水,就可配制成可流动性液体。实际使用时,加水依次稀释500~50000倍即得各药液。
实施例38 20%水分散颗粒剂:
将20份2-(5-氟尿嘧啶)-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺,烷基萘磺酸钠10份,十二烷基硫酸钠5份,硅藻土45份在混合机中混匀。混合物转入捏合机中加入20份水,捏合成预制物。预制物经挤压造粒、整粒、干燥即成。使用时,加水依次稀释500~50000倍即得各药液。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20120201 Termination date: 20121124 |