CN103664978A - 一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用 - Google Patents

一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用，3’-卤苯基引入去甲斑蝥素衍生物结构中，形成3种去甲斑蝥酰胺酸衍生物：N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸和N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸。此三种化合物具有广谱的抑制植物病原真菌的活性，可应用于斑蝥素类农用药剂的制备。

Description

一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于斑蝥素衍生物技术领域，涉及一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用。
背景技术
斑蝥素（cantharidin）是芫菁科昆虫体内的一种天然防御性半萜类物质，具有明显的抑制肿瘤、杀虫、杀菌的活性，因此具有很高的研究价值，但是由于斑蝥素的细胞毒性，临床医学应用受到限制。与斑蝥素相比，其类似物去甲斑蝥素（norcantharidin）结构中少了2,3位的两个甲基，更易于合成。临床医学已经证明其不仅保持了较强的抑制肿瘤的活性，而且毒副作用小，对泌尿系统的刺激作用大大降低，同时具有较斑蝥素更为显著的升高白细胞作用，完全可以作为斑蝥素的替代药物。目前全世界以斑蝥素为起点，合成了上千种斑蝥素类似物，其中临床医学效果最好的是去甲斑蝥素、去甲斑蝥酰胺，它们对肿瘤的活性更强且比斑蝥素对细胞的毒副作用更低。目前的研究热点是这些类似物对肿瘤细胞的生物活性、作用机制、适应症以及和其他药物的互相促进作用，通过对化合物的合成、筛选和应用，并进行斑蝥素类似物结构和抗肿瘤活性之间相关性的研究，以获得有希望的抗肿瘤先导化合物。
斑蝥素和去甲斑蝥素在农业方面的研究和应用也较多，对小菜蛾等多种害虫有较强的毒杀作用，主要作用方式为触杀和胃毒。对植物病原真菌的菌丝生长具有抑制作用，造成菌丝原生质体内液泡增多，菌丝加粗、中空和部分膨大。其中去甲斑蝥素的活性类似于斑蝥素，虽然抑制作用略低，但是其易合成、成本低。对1.0%的斑蝥素乳油和纯品进行系统的环境安全性评价，其对蜜蜂和家蚕为高毒，对蝌蚪中等毒性，对蚯蚓低毒，对环境中非靶标生物鹌鹑、鲤鱼、瓢虫、土壤微生物均属于低毒到中等毒性，使用时应注意其对生物的毒害作用。而去甲斑蝥素对生物的相对毒性要低很多，所以去甲斑蝥素有望可以成为新型农用药剂的先导化合物。
斑蝥素资源短缺问题已成为当前困扰斑蝥素类农用药剂研发的主要瓶颈。鉴于以上因素的限制，若以容易人工合成的去甲斑蝥素作为先导化合物合成一系列斑蝥素衍生物，筛选出与斑蝥素或去甲斑蝥素具有相似、相同甚至更高活性的类似物，且对环境低毒，将会促进斑蝥素类农用药剂的产业化，促进绿色农业的可持续发展。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素及其制备方法和应用，在去甲斑蝥素的基础上合成新的具有生物活性的化合物，可应用于抑制植物病原真菌。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素，包括：
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure BDA0000426325580000021
N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure BDA0000426325580000022
N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure BDA0000426325580000031
一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，包括以下操作：
以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用卤苯基芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素衍生物。
所述的卤苯基芳香胺为间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺。
所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：
以四氢呋喃作为溶剂，将去甲斑蝥素与卤苯基芳香胺混合后，室温搅拌反应12～24h，然后分离出固体，重结晶后得到卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素；
所述的卤苯基芳香胺为间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺。
所述的去甲斑蝥素与卤苯基芳香胺的摩尔比为1：1；去甲斑蝥素溶解于四氢呋喃后，逐滴加入卤苯基芳香胺溶液，然后室温反应16～20h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后重结晶。
所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素是用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1～1：2.5。
所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素在制备农用药剂中的应用。
所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素在制备抑制植物病原菌药物中的应用。
所述的应用是在制备抑制植物病原真菌药物中的应用。
所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素抑制植物病原真菌的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素，是以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，在室温下用芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，而得到的具有较强抑菌活性的芳香胺取代去甲斑蝥素开环化合物，分别为：N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸和N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸，均为白色固体。
本发明提供的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其采用一步反应完成，简单易行。
本发明提供的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素具有广谱的抑制植物病原真菌的活性，可应用于斑蝥素类农用药剂的制备、抑制植物病原真菌方面的应用。
附图说明
图1为化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸1H-NMR谱测定结果；
图2为化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸13C-NMR谱测定结果；
图3为化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸1H-NMR谱测定结果；
图4为化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸13C-NMR谱测定结果；
图5为化合物N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸1H-NMR谱测定结果；
图6为化合物N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸13C-NMR谱测定结果；
图7为化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸对烟草赤星菌的抑菌活性；
图8为化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸对油菜菌核菌的抑菌活性；
图9为化合物N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸对苹果褐腐菌的抑菌活性.
其中，A:200μg/mL、B:100μg/mL、C:50μg/mL、D:25μg/mL和E:10μg/mL；CK为阴性对照。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素，化合物名称及结构式如下所示：
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure BDA0000426325580000051
N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure BDA0000426325580000052
N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure BDA0000426325580000053
为了明显改善或增强去甲斑蝥素衍生物的生物活性，本发明以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，在室温下用芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得了上述三种卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素衍生物；并通过核磁共振1H-NMR和13C-NMR进行结构分析，并采用菌丝生长速率法测定斑蝥素衍生物对9种重要的病原真菌的抑制作用，结果表明其具有较强抑菌活性，可应用于斑蝥素类农用药剂的开发。
上述卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，采用以下反应来完成：
Figure BDA0000426325580000061
其中R为间氯苯基
Figure BDA0000426325580000062
间溴苯基
Figure BDA0000426325580000063
或间碘苯基
Figure BDA0000426325580000064
具体的制备方法为：
将去甲斑蝥素和卤苯基芳香胺（间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺）溶解在500mL四氢呋喃中，并将该溶液逐滴加入含有等摩尔的卤苯基芳香胺试剂溶液，滴加结束后室温搅拌反应24h后，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，之后用1∶1～2.5（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到固体，即为目标化合物。
下面给出具体的制备实施例。
实施例1
化合物N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸及其合成
Figure BDA0000426325580000065
将100g（595mmol）去甲斑蝥素搅拌溶解在500mL四氢呋喃中，并将该溶液逐滴加入含有76g的间氯苯胺溶液，滴加结束后室温搅拌反应24h后，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，之后用1∶1（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到固体，即为目标化合物。产物经1H-NMR谱和13C-NMR谱测定，分析结果分别如图1、图2所示。
实施例2
化合物N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸及其合成
Figure BDA0000426325580000071
将100g（595mmol）去甲斑蝥素搅拌溶解在500mL四氢呋喃中，并将该溶液逐滴加入含有102g的间溴苯胺溶液，滴加结束后室温搅拌反应24h后，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，之后用1∶1.5（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到固体，即为目标化合物。产物经1H-NMR谱和13C-NMR谱测定，分析结果分别如图3、图4所示。
实施例3
化合物N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸及其合成
Figure BDA0000426325580000072
将100g（595mmol）去甲斑蝥素搅拌溶解在500mL四氢呋喃中，并将该溶液逐滴加入含有130g的间碘苯胺溶液，滴加结束后室温搅拌反应16h后，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，之后用1∶1（V∶V）乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，得到固体，即为目标化合物。产物经1H-NMR谱和13C-NMR谱测定，分析结果分别如图5、图6所示。
所制备的去甲斑蝥素酰胺类衍生物的理化数据如表1所示。
表1芳香胺取代的斑蝥素衍生物的理化数据
Figure BDA0000426325580000081
下面给出其抑菌性的实施例。
（1）称取100mg药品，溶于10mL DMSO，配制成10mg/mL的母液；
（2）用移液枪分别吸取1000μL、500μL、250μL、100μL、50μL的母液加入50mL的PDA培养基中，制成终浓度为200μg/mL（A）、100μg/mL（B）、50μg/mL（C）、25μg/mL（D）和10μg/mL（E）的含药品培养基，以DMSO为对照（CK）。每个浓度和对照均设三个重复。
（3）用1ml的移液枪枪头分别在病原菌菌落边缘打菌饼，用灭过菌的牙签挑起置于配置好的培养基中央。
（4）培养皿倒置放于25℃恒温培养箱中，120h后量菌落直径，记录数据，拍照。
数据处理：采用机率值分析法计算药剂对靶标菌菌丝生长的有效抑制中浓度(EC50)。
皿内抑菌试验表明，这卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素衍生物对多种植物病原真菌均有很好的抑菌活性。斑蝥素、去甲斑蝥素为阳性对照，EC50为抑菌率50%的浓度（μg/mL）。因此，本发明提供的三种卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素衍生物，可应用于斑蝥素类农用药剂的制备，尤其是抑制植物病原真菌方面的应用。
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸对烟草赤星菌的抑菌活性、N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸对油菜菌核菌的抑菌活性、N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸对苹果褐腐菌的抑菌活性结果分别如图7、图8、图9所示，可以看到三种衍生物均表现出抑菌性，抑菌环明显可见。
以斑蝥素、去甲斑蝥素为阳性对照，EC50为抑菌率50%的浓度（μg/mL）。具体结果如表2所示。
表2卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素的抑菌活性（EC50μg/mL）
Figure BDA0000426325580000091
*斑蝥素、去甲斑蝥素为抑菌活性的阳性对照。

Claims (10)

1.一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素，其特征在于，包括：
N-(3’-氯苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
N-(3’-溴苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure FDA0000426325570000012
N-(3’-碘苯基)去甲斑蝥酰胺酸，其结构式为：
Figure FDA0000426325570000013
2.一种卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，包括以下操作：
以去甲基斑蝥素为先导化合物，保留其六元环与氧桥部分，用卤苯基芳香胺通过酰化反应取代其结构中的酸酐部分，从而获得卤苯基芳香胺取代的开环去甲斑蝥素衍生物。
3.如权利要求2所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，所述的卤苯基芳香胺为间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺。
4.如权利要求2所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：
以四氢呋喃作为溶剂，将去甲斑蝥素与卤苯基芳香胺混合后，室温搅拌反应12～24h，然后分离出固体，重结晶后得到卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素；
所述的卤苯基芳香胺为间氯苯胺、间溴苯胺或间碘苯胺。
5.如权利要求4所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，所述的去甲斑蝥素与卤苯基芳香胺的摩尔比为1：1；去甲斑蝥素溶解于四氢呋喃后，逐滴加入卤苯基芳香胺溶液，然后室温反应16～20h，抽滤，滤饼用丙酮洗涤后重结晶。
6.如权利要求4所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素的制备方法，其特征在于，所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素是用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂对其进行重结晶，其中乙酸乙酯：正己烷的体积比为1～1：2.5。
7.权利要求1所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素在制备农用药剂中的应用。
8.权利要求1所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素在制备抑制植物病原菌药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，是在制备抑制植物病原真菌药物中的应用。
10.权利要求1所述的卤苯基芳香胺取代去甲斑蝥素抑制植物病原真菌的应用。
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