CN108117528B - 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,5‑取代基‑1,3,4‑噁二唑砜类衍生物、其制备方法及应用，具有式(I)的通式，其中：R1为4‑氯或4‑氟；R2为甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、苄基、4‑氯苄基或4‑氟苄基。本发明对水稻白叶枯病及柑橘溃疡病菌活性优良，结构简单，制备工艺简单，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物，同时还涉及该2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物的制备方法，及该 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物在用于制备防治水稻白叶枯病及柑橘溃疡病等细菌性病害的药物上的应用。
背景技术
植物细菌性病害是一种由细菌侵染植物引起的一种仅次于真菌病害及病毒病害的第三大类植物病害，如水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、烟草青枯病及番茄青枯病等细菌性病害都是世界性重要病害。侵害植物的细菌均可通过自然孔口(气孔、皮孔、水孔等)及伤口侵入，借流水、雨水及昆虫等传播，在病残体、种子及土壤中过冬，在高温、高湿条件下容易发病。植物细菌性病害具有发病快、危害大、分布广等特点，至今尚无有效的化学药剂及其他防治办法，给农业生产造成极大损失，严重影响着农民增收和农业产业的发展。因此，寻找高效低风险的小分子农药成为当今绿色农药创制的一个热点。
1,3,4-噁二唑衍生物在农药方面具有抗真菌、抗细菌、除草、杀虫、抗病毒等生物活性，国外公司相继开发了多种含1,3,4-噁二唑结构的农药，如用于除水田一年生单子叶和双子叶杂草的噁草酮。对蚜虫、飞虱、叶蝉等农业害虫有特效的杀虫剂噁虫酮也含有1,3,4-噁二唑结构。同时，砜类衍生物具有广谱生物活性，在农药方面具有杀虫、抗真菌、抗细菌、除草、抗病毒等生物活性。砜类化合物在农用杀菌方面受到较多的关注，近几十年来人们对这类化合物进行了深入的研究，抑菌灵、对甲抑菌灵、氰霜唑、吲唑磺菌胺等杀菌剂相继诞生。由于其优良生理活性，因而对其分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今绿色农药创制的一个热点。
2011年本课题组徐维明等报道了以取代苯甲酸为原料，通过酯化、肼解、闭环、硫醚化及氧化反应合成了一系列含1,3,4-噁二唑的砜类衍生物，其中化合物2-乙砜基-5-苯基-1,3,4-噁二唑及2-乙基砜-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑对烟草青枯病菌的抑制中浓度(EC50)分别为39.8及32.1μg/mL，优于商品对照药剂可杀得3000(Xu,W.M.；etal.J.Agric.Food Chem.2012,60, 1036-1041.)。2013及2014年本课题组李培等以取代苯甲酸及苯乙酸为原料，设计合成了一系列新型的含1,3,4-噁二唑的砜类衍生物，测定了其对烟草青枯病菌、番茄青枯病菌、水稻白叶枯病菌及水稻细菌性条斑病菌的生物活性，发现化合物2-甲基砜-5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑及2-甲基砜-5-苯基-1,3,4-噁二唑对烟草青枯病菌及番茄青枯病菌的活性最好，EC50值分别为8.29及19.77 μg/mL，优于商品对照药剂噻菌铜及可杀得3000；化合物2-甲砜基-5-(4-氟苄基)-1,3,4-噁二唑对水稻白叶枯病菌及水稻细菌性条斑菌活性最好，EC50值分别为1.07及7.14μg/mL，优于商品对照药剂叶枯唑及噻菌铜(Li,P.；et al.Chem. Biol.Drug Des.2013,82,546–556；Li,P.；etal.Bioorg.Med.Chem. Lett.2014,24,1677–1680.)。
目前使用化学药剂是一种普遍使用和有效的防治水稻白叶枯病及柑橘溃疡病等植物细菌性病害的方法，但传统化学药剂防治效果不够高、成本高，而且在生产实践中带来了许多问题：(1)多数传统化学杀菌剂的作用方式是非特异性的，在杀灭病原菌的同时，也使有益的微生物及昆虫和害虫的天敌受到毒害，从而危及多种生物资源，破坏生态平衡。(2)传统化学农药的长期使用使病原物逐渐产生抗性，并且抗性很容易在不同病原群体中传播。抗性的产生，迫使人们不断增加农药的使用量，使生态问题更加严重，不利于生态环境的可持续发展，因此，创制新的防治水稻白叶枯病的绿色药剂，有着十分重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种对水稻白叶枯病及柑橘溃疡病菌活性优良，结构简单，制备工艺简单，生产成本低的2,5-取代基-1,3,4- 噁二唑砜类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物在用于制备防治水稻白叶枯病及柑橘溃疡病等细菌性病害的药物上的应用。
本发明的2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物，具有如下的通式：
式(I)中：R1为4-氯或4-氟；R2为甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、苄基、4-氯苄基或4-氟苄基。
优选化合物为：
化合物5a:2-甲硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5b:2-乙硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5c:2-苄硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5d:2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5e:2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5f:2-甲硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5g:2-乙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5h:2-丙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5i:2-丁硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5j:2-戊硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5k:2-苄硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5l:2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5m:2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
本发明的2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
反应式中：R1为4-氯或4-氟；R2为羟基、甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、苄基、4-氯苄基或4-氟苄基。
本发明的2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物在用于制备防治水稻白叶枯病及柑橘溃疡病等细菌性病害的药物上的应用。
本发明与现有技术相比，具有防治效果更高的优点，从以上技术方案可知：本发明以取代的苯硫酚为原料，合成了一系列2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物，结构简单，活性优良，制备工艺简单，生产成本低，应用前景广阔。采用浑浊度法测定对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的离体生物活性，生物活性测定结果表明：对水稻白叶枯病菌的抑制中浓度(EC50值)的范围是10.44～45.78 μg/mL，均优于现有的商品对照药剂叶枯唑(92.61μg/mL)及噻菌铜(121.82 μg/mL)；所述化合物对柑橘溃疡病菌的EC50值的范围是21.11～76.10μg/mL，部分化合物优于现有的商品对照药剂叶枯唑(58.21μg/mL)及噻菌铜(77.04 μg/mL)。其中化合物2-甲硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的EC50值分别为10.44及21.11μg/mL，效果最好。
具体实施方式
实施例1：
一种2-甲硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5a)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氟苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氟苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氟苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氟苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-甲硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5a)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入CH3I(8.3mmol)，室温反应2h，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-甲硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5a)。
实施例2：
一种2-乙硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5b)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氟苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氟苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氟苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氟苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-乙硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5b)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入C2H5Br(8.3mmol)，室温反应2h，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-乙硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5b)。
实施例3：
一种2-苄硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5c)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氟苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氟苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氟苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氟苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-苄硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5c)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入氯化苄(8.3mmol)，室温反应2h，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-苄硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5c)。
实施例4：
一种2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5d)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氟苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氟苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氟苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氟苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5d)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入4-氯苄氯(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5d)。
实施例5：
2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物 5e)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氟苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氟苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氟苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氟苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氟苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5e)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入4-氟苄氯(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5e)。
实施例6：
一种2-甲硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5f)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-甲硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5f)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入CH3I(8.3mmol)，室温反应2h，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-甲硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5f)。
实施例7：
一种2-乙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5g)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-乙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5g)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入C2H5Br(8.3mmol)，室温反应2h，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-乙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5g)。
实施例8：
一种2-丙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5h)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-丙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5h)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入1-溴丙烷(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-丙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑 (化合物5h)。
实施例9：
一种2-丁硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5i)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-丁硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5i)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入1-溴丁烷(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-丁硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑 (化合物5i)。
实施例10：
一种2-戊硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5j)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-戊硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5j)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入1-溴戊烷(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-戊硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑 (化合物5j)。
实施例11：
一种2-苄硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5k)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-苄硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5k)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入氯化苄(8.3mmol)，室温反应2h，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-苄硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5k)。
实施例12：
一种2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5l)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5l)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入4-氯苄氯(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5l)。
实施例13：
2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物 5m)的制备方法，包括以下步骤：
(1)((4-氯苯基)硫基)乙酸乙酯的合成
将4-氯苯硫酚(0.21mol)及碳酸钾(0.23mol)分别加入到250mL三口瓶中，加入100mL乙腈，然后将氯乙酸乙酯(0.22mol)逐滴加入到三口瓶中，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，待反应结束后，抽滤，减压除去滤液中的乙腈得中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯。
(2)((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)硫代)乙酸乙酯(43mmol)加入到100mL三口瓶中，加入20mL无水乙醇，将钼酸铵(2.2mmol)溶于30％双氧水(0.13mol) 中，然后将混合溶液逐滴加入到三口瓶中，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束后，将反应液倒入100mL水中，用分液漏斗分出有机相得中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯。
(3)((4-氯苯基)砜基)乙酰肼的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酸乙酯(34mmol)加入到50mL三口瓶中，加入20mL无水甲醇，开启搅拌，然后逐滴加入80％水合肼(51.5mmol)，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，有大量白色针状固体析出，抽滤，烘干固体得中间体((4- 氯苯基)砜基)乙酰肼。
(4)2-巯基-5-((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成
将合成的中间体((4-氯苯基)砜基)乙酰肼(34.3mmol)及KOH(41.1mmol) 加入到100mL三口瓶中，加入30mL无水乙醇，开启搅拌，然后逐滴加入二硫化碳(51.4mmol)，室温反应1h后，开启加热，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，将反应液冷却至室温，用浓盐酸调pH值约为1，有大量白色固体产生，用无水乙醇重结晶得中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
(5)2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5m)的合成
将合成的中间体2-巯基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(6.9 mmol)加入到25mL三口瓶中，然后加入K2CO3(8.3mmol)及10mL DMF，开启搅拌，待固体溶解，然后逐滴加入4-氟苄氯(8.3mmol)，室温反应2h，TLC 跟踪反应(展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，待反应结束，抽滤，用无水乙醇重结晶得目标化合物2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑(化合物5m)。
以上实施例1-13制得的目标化合物的结构式及分子式如表1所示，其理化性质及谱图信息如表2所示。
表1实施例1-13制得的目标化合物的结构式及分子式
表2实施例1-13制得的目标化合物的理化性质及谱图信息
试验例1：实施例1-13制得的目标化合物室内抑制水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌活性测定
将水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌在NA(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10g，琼脂：20g，二次水：1L；用5mol/L NaOH溶液调pH＝7左右，121℃灭菌20min)固体培养基上面进行划线，在30℃下培养直到长出单菌落。挑取NA固体培养基上水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌单菌落至NB液体培养基(牛肉膏：3g，蛋白胨：5g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10g，二次水：1L；用5mol/L NaOH溶液调pH＝7左右，121℃灭菌20min) 中，在28℃、180rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期备用。
将实施例1-13制得的化合物和商品对照药剂分别配制成浓度为200及 100μg/mL的含药NB液体培养基，加入40μL上述制备的含有水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌的NB液体培养基，在30℃、180rpm恒温摇床振荡培养24～48 h，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD值(OD595)。并且另外测定浓度为200 及100μg/mL药剂和对照药剂的NB液体培养基OD值，对药剂本身造成的OD 值进行校正。校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值；
抑制率(％)＝(校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值)/ 校正后对照培养基菌液OD值×100；
按照以上方法测定实施例1-13制得的目标化合物的抑制活性及EC50值，结果见表3～表6。
表3实施例1-13制得的目标化合物对水稻白叶枯病菌的抑制活性
表4实施例1-13制得的目标化合物对柑橘溃疡病菌的抑制活性
由表3和表4可以看出：在200和100μg/mL浓度下，目标化合物5a、5f、 5g、5h、5j、5k、5l、5m及5n对水稻白叶枯病菌的抑制率均为100％；化合物 5a、5f及5g对柑橘溃疡病菌的抑制率均为100％，均优于商品对照药剂叶枯唑和噻菌铜。
表5实施例1-13制得的目标化合物对水稻白叶枯病菌的EC50值
表6实施例1-13制得的标化合物对柑橘溃疡病菌的EC50值
从表5中可以看出：目标化合物5a～5m对水稻白叶枯病菌的EC50值为范围10.44～45.78μg/mL，均优于商品药对照药剂叶枯唑(92.61μg/mL)及噻菌铜 (121.82μg/mL)。从表6中可以看出：目标化合物5a～5m对柑橘溃疡病菌的EC50值范围为21.11～76.30μg/mL，部分化合物活性优于商品药对照药剂叶枯唑 (58.21μg/mL)及噻菌铜(77.04μg/mL)，且化合物5f对水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的抑制活性最好。由于本发明中的2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物结构非常相似，可以预见其他化合物也具有较好的抑制水稻白叶枯病菌及柑橘溃疡病菌的效果。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (4)
1.一种2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物，具有如下的通式：
式(I)中：R1为4-氯或4-氟；R2为甲基、乙基、丙基、正戊基、苄基、4-氯苄基或4-氟苄基。
2.如权利要求1所述的2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物，其特征在于化合物为：
化合物5a:2-甲硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5b:2-乙硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5c:2-苄硫基-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5d:2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5e:2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氟苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5f:2-甲硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5g:2-乙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5h:2-丙硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5j:2-戊硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5k:2-苄硫基-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5l:2-((4-氯苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物5m:2-((4-氟苄基)硫基)-5-(((4-氯苯基)砜基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
3.一种2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
反应式中：R1为4-氯或4-氟；R2为甲基、乙基、丙基、正戊基、苄基、4-氯苄基或4-氟苄基。
4.如权利要求1或2所述的2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物在用于制备防治水稻白叶枯病及柑橘溃疡病的药物上的应用。
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