CN104045605A - 含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用 - Google Patents

含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用 Download PDF

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Abstract

本发明含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用涉及化工和农药技术领域。本发明介绍了以各种取代苯酚为原料，合成含苯氧甲基砜类衍生物，并公开的工艺步骤和工艺条件，对所合成的化合物进行生物活性筛选。化合物A1、A3、A6、A8、A10、A12对所测试真菌、细菌均具有较好的抑制作用，表现出较高的抗菌活性，可用于制备抗植物真菌、细菌病害农药。其化学结构式如下：

Description

含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用
技术领域
本发明涉及化工和农药，具体技术是含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用。
背景技术
我国是一个农业大国，粮食安全问题关系国计民生与社会稳定。植物病害一直是影响农作物优质高产的重要因素之一。据估计，每年由植物性病害造成直接经济损失高达数千亿美元。在植物病害中，70%～80%的病害是病原真菌侵染所引致的。植物真菌病害不仅直接造成农作物产量下降与品质降低，而且部分病原真菌在侵染农作物过程中，可分泌多种对人、畜有害的毒素与代谢物。
砜类化合物具有广谱生物活性，在医药方面具有抗结核、抗增生、抗炎、抗感染、抗HIV-1；在农药方面具有杀虫、抗菌、除草等生物活性。含1, 3, 4-噁(噻)二唑化合物以其合成工艺简单、原材料价格便宜、环境友好等特点，越来越受到科研人员青睐，含杂环化合物以其独特的作用机制，为减少抗性的产生起了不可替代位置。
2007年，本课题组Chen等人以没食子酸为起始原料，设计并合成了一系列含l, 3, 4-噁二唑砜类化合物。采用生长速率法，测试目标化合物对小麦赤霉病菌(G. zeae)、黄瓜灰霉病菌(B. cinerea)和油菜菌核病菌(S. sclerotiorum)等病害的生物活性，结果表明：部分化合物的EC50值为2.9-93.3 mg/mL(Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3981–3989.)，具有较好的抑制效果。2009年，本课题组Wu等人设计并合成了含哒嗪环的l, 3, 4-噁二唑砜类化合物7c。生物活性表明：化合物7c对玉蜀黍赤霉菌(B. mayclis)的抑制率为60.5％(Molecules, 2009, 14, 3676-3687.)。
在前期工作的基础上，我们对本课题组前期所合成的化合物骨架进行研究，发现活性基团链接柔性较差，本发明针对化合物骨架，增加-OCH2-柔性基团以增加整个化合物的柔性。结果表明：所获得化合物对真菌、细菌均具有较好的活性，由于相应无柔性基团的化合物。
发明内容
本发明的目的是在前期的工作基础上，引进-OCH2-柔性基团以增加整个化合物的柔性，并对其进行生物活性筛选，优选出具有高活性的抗真菌、细菌砜类化合物。
本发明含苯氧甲基砜类衍生物，具有以下通式：
式(I)
式(I)中：
R1是氢、卤素、硝基；
Z为O(氧)或S(硫)，当Z为O(氧)时，为1,3,4-噁二唑类化合物；当Z为S(硫)时，为1,3,4-噻二唑类化合物；
R2是氢、C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基、C2-C5烯基、C2-C5酯基、苄基或取代苄基；
所述卤原子为氟、氯、溴或碘；
所述C1-C5烷基为甲基、乙基；
所述取代苄基为苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2,3-二甲基苄基、2,4-二甲基苄基、2,5-二甲基苄基、2,6-二甲基苄基、3,4-二甲基苄基、3,5-二甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基。
本发明已合成的化合物为：
A1. 2-(甲基砜基)-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A2. 2-(苄基砜基)-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A3. 2-(甲基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A4. 2-(乙基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A5. 2-(苄基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A6. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A7. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A8. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A9. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A10. 2-(甲基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A11. 2-(苄基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A12. 2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A13. 2-(乙基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A14. 2-(苄基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
B1. 2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B2. 2-(乙基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B3. 2-(苄基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B4. 2-(甲基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B5. 2-(乙基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B6. 2-(苄基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B7. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B8. 2-(乙基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B9. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B10. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B11. 2-(乙基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B12. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B13. 2-(甲基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B14. 2-(乙基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B15. 2-(苄基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
其中活性最好的化合物为：
A1. 2-(甲基砜基)-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A3. 2-(甲基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A6. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A8. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A10. 2-(甲基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A12. 2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
上述的化合物的用途，用于作为防治作物病害。
所指作物真菌病害为小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、辣椒枯萎病菌、水稻纹枯病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌。
所指作物细菌病害为防治水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、大白菜软腐病菌、玉米茎腐病菌、柑橘溃疡病菌。
本发明含苯氧甲基砜类衍生物制备方法，其合成路线如下：
A. 噁二唑砜类化合物的制备
B. 噻二唑砜类化合物的制备
反应式中R1、R2所指同上；
本发明含苯氧甲基砜类衍生物制备方法，工艺步骤和工艺条件为：
A. 噁二唑砜类化合物的制备工艺步骤和工艺条件依次为：
(1). 不同取代苯氧乙酸甲酯中间体的制备：以不同取代苯酚、氯乙酸甲酯为原料，DMF为溶剂，90-110℃反应6-8小时，倒入冰水中，分液得不同苯氧乙酸甲酯，其摩尔比为苯酚：碳酸钾：碘化钾：PEG-600=1：1～2：0.1～1：0.01～1；
(2). 不同取代苯氧乙酰肼中间体的制备：在含不同取代苯氧乙酸甲酯的无水乙醇溶液中，加入80%水合肼，回流反应0.5h，脱溶，倒入水中，抽滤得不同取代的苯氧乙酰肼，其摩尔比为苯氧乙酸甲酯：水合肼=1：1～4；
(3). 2-巯基-5-取代苯氧甲基-1, 3, 4-噁二唑的制备：在含不同取代苯氧乙酰肼的无水乙醇溶液中，逐滴加入含无水乙醇的二硫化碳溶液，回流至反应完全，脱溶，加稀盐酸溶液，析出固体，得不同取代的2-巯基-5-苯氧甲基-1,3,4-噁二唑，其摩尔比为苯氧乙酰肼：二硫化碳：氢氧化钾=1：1～2：1～2；
(4). 噁二唑硫醚中间体的制备：在中间体 (3) 中加入计量的10%氢氧化钠溶液，滴加含无水乙醇的卤代烷，制备相应的硫醚化合物，其摩尔比为2-巯基-5-取代苯氧甲基-1, 3, 4-噁二唑：氢氧化钠：卤代烷=1：1～2：1～2；
(A). 噁二唑砜类化合物的制备：在含不同取代苯氧甲基的硫醚的冰乙酸溶液中，加入计量的高锰酸钾，常温搅拌至反应完全，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至颜色完全褪去，析出固体，无水乙醇重结晶得目标化合物，其摩尔比为噁二唑硫醚：高锰酸钾=1：1～1.5；
B. 噻二唑砜类化合物的制备工艺步骤和工艺条件依次为：
步骤(1)、(2)同A. 噁二唑砜类化合物的制备
(3). 不同取代的中间体钾盐的制备：在含不同取代苯氧乙酰肼的无水乙醇溶液中，逐滴加入含无水乙醇的二硫化碳溶液，常温搅拌至反应完全，抽滤，得中间体钾盐，其摩尔比为苯氧乙酰肼：二硫化碳：氢氧化钾=1：1～2：1～2；
(4). 2-巯基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑的制备：在浓硫酸中，分批加入中间体钾盐，控温t<5℃，搅拌4h，倒入冰水中，抽滤得2-巯基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑，其摩尔比为每摩尔中间体钾盐所用浓硫酸200～1000 mL；
(5). 噻二唑的硫醚中间体的制备：在中间体 (4) 中加入计量的10%氢氧化钠溶液，滴加含无水乙醇的卤代烷，制备相应的硫醚化合物，其摩尔比为2-巯基-5-取代苯氧甲基-1, 3, 4-噁二唑：氢氧化钠：卤代烷=1：1～2：1～2；
(B). 噻二唑砜类化合物的制备：在含不同取代苯氧甲基的硫醚的冰乙酸溶液中，加入计量的高锰酸钾，常温搅拌至反应完全，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至颜色完全褪去，析出固体，无水乙醇重结晶得目标化合物，其摩尔比为噁二唑硫醚：高锰酸钾=1：1～1.5。
本发明研发出具有高活性的抗真菌、细菌病害的砜类化合物。含苯氧甲基砜类衍生物安全、结构简单、制备方便且原料易得。化合物A12对水稻白叶枯病有较好的活性，具有进一步开发利用的前景。
具体实施方式
实施例一：A. 噁二唑砜类化合物的制备工艺步骤及工艺条件依次为
本发明A噁二唑砜类化合物的工艺步骤及工艺条件以2-(甲基砜基)-5-苯氧甲基-1,3,4-噁二唑为例说明，其他不同取代苯氧甲基以此例参照合成。
(1)苯氧乙酸甲酯的制备
将苯酚(9.4g, 100mmol)、碳酸钾(13.8g，100mmol)、碘化钾(1.66g，50mmol)、PEG-600(6g，10mmol)、DMF(300mL)投于500mL的三口圆底烧瓶中，搅拌1小时，室温下缓慢加入氯乙酸甲酯(10.4g，0.1mol)升温至80-100℃，反应6小时结束。冷却抽滤、加水，分液得黄色液体14.5g，产率87.3%。
(2) 苯氧乙酰肼的制备
将苯氧乙酸甲酯(14.5g, 87.3mmol)、和乙醇(200mL)投于500mL三口瓶中，室温搅拌。一次性加入水合肼(10.0g, 200mmol)后升温至68～72℃回流反应1小时结束。冷却后析出白色晶体，抽率苯氧乙酰肼，甲醇重结晶得白色针状晶体13.9g，总产率95.9%。
(3) 2-巯基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑的制备
将苯氧乙酰肼(13.9g, 83.7mmol)、氢氧化钾(7.0g, 125.6mmol, 10mL水溶解) 和乙醇(300mL)投于500mL三口瓶中，室温搅拌溶解，缓慢加入含无水乙醇的二硫化碳(7.6g, 100mmol)，搅拌2小时，然后升温至回流反应7小时结束。减压脱去乙醇，加水，用1mol稀盐酸调至pH=5，抽滤得白色固体，乙醇重结晶得2-巯基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑10.4g，产率59.8%。
(4) 2-甲基硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑的制备
将2-巯基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑(2g, 9.6mmol)、水(15mL)、氢氧化钠(0.6g, 15mmol)投于50mL三口瓶，搅拌待固体全部溶解后，加入硫酸二甲酯(1.9 g, 15mmol)，搅拌反应3小时后，反应结束后，得黄色液体1.7g，产率76.2%。
(A) 2-甲基砜基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑的制备
将2-甲基硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑(1.7g, 7.6mmol)，冰醋酸(15mL)投于50mL三口烧瓶中，搅拌溶解后加入配为5% KMnO4水溶液(1.2g, 7.6mmol)。反应完毕后加入饱和亚硫酸氢钠溶液至颜色褪去，加水析出白色固体，抽滤，无水乙醇重结晶得2-甲基砜基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑目标化合物1.3g，产率66.3%。m.p. 66-67℃，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 – 6.97 (m, 2H), 4.94 (s, 2H).
实施例二：B. 噻二唑砜类化合物的制备工艺步骤及工艺条件依次为
本发明B噻二唑砜类化合物的制备工艺步骤及工艺条件以2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑为例说明，其他不同取代苯氧甲基以此例参照合成。
(1) 4-氟苯氧乙酸甲酯的制备
如实施例一(1)方法和条件合成。区别在于加入4-氟苯酚(11.2g, 100mmol)，得4-氟苯氧乙酸甲酯14.4g，收率78.3%。
(2) 4-氟苯氧乙酰肼的制备
如实施例一(2)方法和条件合成。区别在于加入4-氟苯氧乙酸甲酯(14.4g, 78.3mmol)，得4-氟苯氧乙酰肼13.7g，收率95.1%。
(3) 不同取代的中间体钾盐
将4-氟苯氧乙酰肼(13.7g, 74.5mmol)、氢氧化钾(6.3g, 111.7mmol)、无水乙醇(300mL)投于500mL三口烧瓶中，搅拌溶解，控制温度t<20℃，滴加二硫化碳(6.8g, 89.3mmol)，快速搅拌过夜。抽滤，得淡黄色固体22.0g，产率近100%。
(4) 2-巯基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑的制备
在冰浴条件下，将钾盐(22.0g, 74.5mmol)分批投入150mL浓硫酸中，搅拌并控温t<3 ℃。加毕，再搅拌4小时，然后将混合物以细流状慢慢倒入400mL的碎冰中，抽滤，固体用10%氢氧化钠溶液溶解，过滤再用1mol稀盐酸酸化，得白色固体。用乙醇重结晶，得硫醇中间体10.8g，产率59.8%。
(5) 2-甲基硫基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例一(4)方法和条件合成。区别在于加入2-巯基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑(2.4g, 10mmol)，得到2-甲基硫基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑2.0g，收率77.5%。
(B) 2-甲基砜基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例一(A)方法和条件合成。区别在于加入2-甲基硫基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑(2.0g, 7.7mmol)，得2-甲基砜基-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑1.5g，收率66.7%。
利用以上的合成方法，选取不同的取代苯酚，经醚化、肼解、成盐、合环、硫醚化、氧化。合成含苯氧甲基砜类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)及核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表1所示，物化性质、元素分析数据及红外光谱(IR)数据如表2所示。
 表1. 化合物的核磁共振氢谱、碳谱数据
 表2. 物化性质、元素分析数据及红外光谱(IR)数据
实施例三：部分砜类化合物的抑真菌活性试验
采用离体生长速率法测定砜类化合物的抑菌活性。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯800 g、琼脂80 g、葡萄糖100 g、蒸馏水4000mL)至溶融状态(40～60℃)，将10mL药液(10倍稀释浓度的药液)倒入90mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入9个直径为9cm的培养皿内，冷却凝固。在已经培养的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4 mm的菌种，将菌种倒置于已制备好PDA平板中央，然后置于26.5℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5% Tween 20, 每处理重复三次。待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法分两次测量菌落直径，取平均值。通过以下公式计算药剂对菌丝生长的抑制率：
I (%) = (C-T) / (C-0.4) × 100%
其中I为抑制率，C为空白对照直径(cm)，T为处理直径(cm)。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，实验结果如表3所示。
实施例四：部分砜类化合物的抑细菌活性实验
分别称取目标化合物及对照药剂于DMSO中，配制5%溶液，分别取80μL、40μL溶液于含4mLNB培养基(牛肉膏3g、蛋白胨5g、酵母提取物1g、葡萄糖10g，二次水1L，pH7.0-7.2)试管中，将配好溶液取出200μL用分光光度计测定OD值，再加入40μL已摇好菌液，于30℃，180rpm恒温摇床中培养24h。待试验结束，于试管取出200μL并用分光光度计测定OD值，对照药剂本身所造成的误差进行校正，校正OD值及防效的计算公式如下：
校正OD值：含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
防效%=(校正后对照培养基菌液OD值-校正含药培养基菌液OD值)/校正后对照培养基菌液OD值×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，实验结果如表4所示。
   
实施例四：部分高活性化合物对油菜菌核病菌的毒力回归方程式和EC50值的测定
采用离体生长速率法测定高活性化合物的抑制EC50值。加热马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基：马铃薯800 g、琼脂80 g、葡萄糖100 g、蒸馏水4000mL)至溶融状态(40～60℃)，将10mL5个不同梯度浓度的药液(如：40，20，10，5，2.5μg/mL，10倍稀释浓度的药液)倒入90mL PDA培养基中，充分摇匀，均匀倒入9个直径为9cm的培养皿内，冷却凝固。在已经培养的新鲜病原菌菌落边缘用打孔器打取直径为4 mm的菌种，将菌种倒置于已制备好PDA平板中央，然后置于26.5℃恒温恒湿培养箱中倒置培养，空白对照不加药剂，但含有同样浓度的溶剂和0.5% Tween 20, 每处理重复三次。待空白对照菌落生长至接近平皿三分之二处时开始观测，十字交叉法分两次测量菌落直径，取平均值。将5个浓度的抑制率转化成机率值为Y轴，药剂浓度转化成对数值为X轴，用SPSS 19.0软件进行毒力回归分析，得到毒力回归方程式Y=AX+B及相关系数R2，计算得到高活性化合物对真菌的抑制EC50值如表5所示，
表5.部分高活性化合物对油菜菌核病菌的抑制EC50值a
compd EC50 (μg/mL) toxic regression eq r
A12 6.45 y = 1.316x + 3.935 0.9555
A13 10.34 y = 1.402x + 3.547 0.9965
氟环唑b 0.15 y = 2.1486x + 6.7648 0.9883
注：a为每处理重复三次
b以商品药氟环唑为阳性对照。
实施例五：部分高活性化合物对细菌的毒力回归方程式和EC50值的测定
将高活性化合物及对照药剂分别配制5个不同梯度的浓度(如：200，100，50，25，12.5μg/mL) 含4mLNB培养基，将配好溶液取出200μL用分光光度计测定OD值，再加入40μL已摇好菌液，于30℃，180rpm恒温摇床中培养24h。待试验结束，于试管取出200μL并用分光光度计测定OD值，将5个浓度的抑制率转化成机率值为Y轴，药剂浓度转化成对数值为X轴，用SPSS 19.0软件进行毒力回归分析，得到毒力回归方程式Y=AX+B及相关系数R2，计算得到高活性化合物对真菌的抑制EC50值如表6所示，
表6. 部分高活性化合物对水稻白叶枯病菌的抑制EC50值a
编号 EC50 (μg/mL) 毒力回归方程式 r
A1 1.86 y = 1.5915x + 4.5726 0.900167
A3 0.72 y = 2.2809x + 5.3293 0.894315
A6 1.44 y = 2.7272x + 4.5701 0.932792
A8 1.67 y = 2.7757x + 4.3816 0.957183
A10 1.67 y = 2.9649x + 4.3966 0.969536
A12 0.45 y = 0.9007x + 5.3160 0.8779
A13 0.52 y = 0.9866x + 5.2806 0.9555
叶枯唑b 92.61 y = 1.4990x + 2.0520 0.9800
注：a为每处理重复三次
b以商品药72%叶枯唑为阳性对照，实验中转化成有效含量。
表7. 部分高活性化合物对青枯病病菌的抑制EC50值a
编号 EC50 (μg/mL) 毒力回归方程式 r
A1 13.55 y = 2.6188x + 2.036 0.9143
A3 20.51 y = 2.1835x + 2.1355 0.9832
A6 13.42 y = 2.7856x + 1.8588 0.9201
A8 14.94 y = 3.4313x + 0.9707 0.9562
A10 19.61 y = 1.4355x + 3.1446 0.938
A12 1.97 y = 2.2502x + 4.3381 0.9840
A13 7.75 y = 1.0364x + 4.0784 0.9904
可杀得3000b 45.91 y = 4.8739x-3.1000 0.9792
注：a为每处理重复三次
b以商品药53.8%可杀得3000为阳性对照，实验中转化成有效含量。 

Claims (9)

1. 含苯氧甲基砜类衍生物，具有以下通式：
式(I)
式(I)中：
R1是氢、卤素、硝基；
Z为O(氧)或S(硫)，当Z为O(氧)时，为1,3,4-噁二唑类化合物；当Z为S(硫)时，为1,3,4-噻二唑类化合物；
R2是氢、C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、C1-C2卤代烷基、C2-C5烯基、C2-C5酯基、苄基或取代苄基。
2.根据权利要求1所述的含苯氧甲基砜类化合物，其特征是：
所述卤原子为氟、氯、溴或碘；
所述C1-C5烷基为甲基、乙基；
所述取代苄基为苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2,3-二甲基苄基、2,4-二甲基苄基、2,5-二甲基苄基、2,6-二甲基苄基、3,4-二甲基苄基、3,5-二甲基苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2,3-二氟苄基、2,4-二氟苄基、2,5-二氟苄基、2,6-二氟苄基、3,4-二氟苄基、3,5-二氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2,3-二氯苄基、2,4-二氯苄基。
3. 根据权利要求1所述的含苯氧甲基砜类化合物，其特征是已合成的化合物为：
A1. 2-(甲基砜基)-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A2. 2-(苄基砜基)-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A3. 2-(甲基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A4. 2-(乙基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A5. 2-(苄基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A6. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A7. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A8. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A9. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A10. 2-(甲基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A11. 2-(苄基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A12. 2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A13. 2-(乙基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A14. 2-(苄基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
B1. 2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B2. 2-(乙基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B3. 2-(苄基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B4. 2-(甲基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B5. 2-(乙基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B6. 2-(苄基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B7. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B8. 2-(乙基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B9. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B10. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B11. 2-(乙基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B12. 2-(苄基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B13. 2-(甲基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B14. 2-(乙基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑；
B15. 2-(苄基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噻二唑。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征是活性最好的化合物为：
A1. 2-(甲基砜基)-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A3. 2-(甲基砜基)-5-(2,4-二氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A6. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A8. 2-(甲基砜基)-5-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A10. 2-(甲基砜基)-5-(4-溴苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
A12. 2-(甲基砜基)-5-(4-氟苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑。
5.如权利要求1-4之一所述的含苯氧甲基砜类化合物的用途，其特征是用于作为防治作物病害。
6. 根据权利要求5所述的含苯氧甲基砜类化合物的用途，其特征是用于作为防治小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、辣椒枯萎病菌、水稻纹枯病菌、马铃薯晚疫病菌、油菜菌核病菌。
7. 根据权利要求5所述的含苯氧甲基砜类化合物的用途，其特征是用于作为防治水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌、大白菜软腐病菌、玉米茎腐病菌、柑橘溃疡病菌。
8. 如权利要求1-4之一所述的含苯氧甲基砜类衍生物制备方法，其特征在于合成路线如下：
A. 噁二唑砜类化合物的制备
B. 噻二唑砜类化合物的制备
反应式中R1、R2所指同上。
9.根据权利要求8所述的含苯氧甲基砜类衍生物制备方法，其特征在于含苯氧甲基砜类化合物的制备步骤和工艺条件为：
A. 噁二唑砜类化合物的制备工艺步骤和工艺条件依次为：
不同取代苯氧乙酸甲酯中间体的制备：以不同取代苯酚、氯乙酸甲酯为原料，DMF为溶剂，90-110℃反应6-8小时，倒入冰水中，分液得不同苯氧乙酸甲酯，其摩尔比为苯酚：碳酸钾：碘化钾：PEG-600=1：1～2：0.1～1：0.01～1；
不同取代苯氧乙酰肼中间体的制备：在含不同取代苯氧乙酸甲酯的无水乙醇溶液中，加入80%水合肼，回流反应0.5h，脱溶，倒入水中，抽滤得不同取代的苯氧乙酰肼，其摩尔比为苯氧乙酸甲酯：水合肼=1：1～4；
2-巯基-5-取代苯氧甲基-1, 3, 4-噁二唑的制备：在含不同取代苯氧乙酰肼的无水乙醇溶液中，逐滴加入含无水乙醇的二硫化碳溶液，回流至反应完全，脱溶，加稀盐酸溶液，析出固体，得不同取代的2-巯基-5-苯氧甲基-1,3,4-噁二唑，其摩尔比为苯氧乙酰肼：二硫化碳：氢氧化钾=1：1～2：1～2；
噁二唑硫醚中间体的制备：在中间体 (3) 中加入计量的10%氢氧化钠溶液，滴加含无水乙醇的卤代烷，制备相应的硫醚化合物，其摩尔比为2-巯基-5-取代苯氧甲基-1, 3, 4-噁二唑：氢氧化钠：卤代烷=1：1～2：1～2；
(A). 噁二唑砜类化合物的制备：在含不同取代苯氧甲基的硫醚的冰乙酸溶液中，加入计量的高锰酸钾，常温搅拌至反应完全，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至颜色完全褪去，析出固体，无水乙醇重结晶得目标化合物，其摩尔比为噁二唑硫醚：高锰酸钾=1：1～1.5；
B. 噻二唑砜类化合物的制备工艺步骤和工艺条件依次为：
步骤(1)、(2)同A. 噁二唑砜类化合物的制备
不同取代的中间体钾盐的制备：在含不同取代苯氧乙酰肼的无水乙醇溶液中，逐滴加入含无水乙醇的二硫化碳溶液，常温搅拌至反应完全，抽滤，得中间体钾盐，其摩尔比为苯氧乙酰肼：二硫化碳：氢氧化钾=1：1～2：1～2；
2-巯基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑的制备：在浓硫酸中，分批加入中间体钾盐，控温t<5℃，搅拌4h，倒入冰水中，抽滤得2-巯基-5-取代苯氧甲基-1,3,4-噻二唑，其摩尔比为每摩尔中间体钾盐所用浓硫酸200～1000 mL；
噻二唑的硫醚中间体的制备：在中间体 (4) 中加入计量的10%氢氧化钠溶液，滴加含无水乙醇的卤代烷，制备相应的硫醚化合物，其摩尔比为2-巯基-5-取代苯氧甲基-1, 3, 4-噁二唑：氢氧化钠：卤代烷=1：1～2：1～2；
(B). 噻二唑砜类化合物的制备：在含不同取代苯氧甲基的硫醚的冰乙酸溶液中，加入计量的高锰酸钾，常温搅拌至反应完全，加入饱和亚硫酸氢钠溶液至颜色完全褪去，析出固体，无水乙醇重结晶得目标化合物，其摩尔比为噁二唑硫醚：高锰酸钾=1：1～1.5。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432125A (zh) * 2016-09-30 2017-02-22 贵州大学 2,5‑取代基‑1,3,4‑噁（噻）二唑硫醚类衍生物、其制备方法及应用
CN106632129A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 贵州大学 含1,3,4‑噁（噻）二唑的双硫醚类衍生物、其制备方法及应用
CN106614656A (zh) * 2016-12-17 2017-05-10 佛山市普尔玛农化有限公司 含有二氯噁菌唑和唑嘧菌胺的农药组合物
CN108117528A (zh) * 2018-01-29 2018-06-05 贵州大学 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物、其制备方法及应用
CN108191786A (zh) * 2018-01-29 2018-06-22 贵州大学 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑双砜类衍生物、其制备方法及应用
CN108947826A (zh) * 2018-03-19 2018-12-07 山东润博生物科技有限公司 一种苯氧羧酸酯类化合物的制备方法
CN109456283A (zh) * 2018-12-13 2019-03-12 贵州大学 含1,3,4-噻二唑硫醚（砜）的2-（三氟甲基)苯甲酰胺类衍生物、其制备及应用
CN112898222A (zh) * 2021-02-01 2021-06-04 长沙理工大学 噁二唑类化合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449211A1 (en) * 1990-03-27 1991-10-02 Warner-Lambert Company 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
JPH11263775A (ja) * 1997-09-08 1999-09-28 Sankyo Co Ltd ヒドロキシアニリン誘導体
CN103788015A (zh) * 2014-01-22 2014-05-14 贵州大学 含噻二唑或噁二唑衍生物及其在防治农业植物病害中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449211A1 (en) * 1990-03-27 1991-10-02 Warner-Lambert Company 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
JPH11263775A (ja) * 1997-09-08 1999-09-28 Sankyo Co Ltd ヒドロキシアニリン誘導体
CN103788015A (zh) * 2014-01-22 2014-05-14 贵州大学 含噻二唑或噁二唑衍生物及其在防治农业植物病害中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BY RICHARD W. YOUNG，等: "The Cyclization of 3-Acyldithiocarbazate Esters", 《JACS》 *
GIRI, S.，等: "Studies in oxadiazoles. Synthesis of some 2-mercapto-1,3,4-oxadiazoles and related compounds as potential fungicides", 《AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *
GIRI, S.，等: "Studies in oxadiazoles. Synthesis of some 2-mercapto-1,3,4-oxadiazoles and related compounds as potential fungicides", 《AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY》, vol. 40, no. 1, 31 December 1976 (1976-12-31), pages 17 - 19 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432125A (zh) * 2016-09-30 2017-02-22 贵州大学 2,5‑取代基‑1,3,4‑噁（噻）二唑硫醚类衍生物、其制备方法及应用
CN106632129A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 贵州大学 含1,3,4‑噁（噻）二唑的双硫醚类衍生物、其制备方法及应用
CN106614656A (zh) * 2016-12-17 2017-05-10 佛山市普尔玛农化有限公司 含有二氯噁菌唑和唑嘧菌胺的农药组合物
CN108117528A (zh) * 2018-01-29 2018-06-05 贵州大学 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑砜类衍生物、其制备方法及应用
CN108191786A (zh) * 2018-01-29 2018-06-22 贵州大学 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑双砜类衍生物、其制备方法及应用
CN108191786B (zh) * 2018-01-29 2021-04-30 贵州大学 2,5-取代基-1,3,4-噁二唑双砜类衍生物、其制备方法及应用
CN108947826A (zh) * 2018-03-19 2018-12-07 山东润博生物科技有限公司 一种苯氧羧酸酯类化合物的制备方法
CN109456283A (zh) * 2018-12-13 2019-03-12 贵州大学 含1,3,4-噻二唑硫醚（砜）的2-（三氟甲基)苯甲酰胺类衍生物、其制备及应用
CN112898222A (zh) * 2021-02-01 2021-06-04 长沙理工大学 噁二唑类化合物及其制备方法与应用

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