CN106432125A - 2,5‑取代基‑1,3,4‑噁（噻）二唑硫醚类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,5‑取代基‑1,3,4‑噁（噻）二唑硫醚类衍生物、其制备方法及应用，其通式如下：(I)其中：R1为4‑氯苯基、4‑氟苯基、4‑甲基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑硝基苯基、4‑氰基‑3,5‑二氟苯基、4‑三氟甲基苯基、4‑三氟甲氧基苯基、4‑叔丁基苯基、2‑氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4‑氯苄基、2,4‑二氯苄基、4‑三氟甲氧基、苄基、4‑氟苄基、4‑氯苄基等取代基；X为O或S。本发明的化合物可用作杀农作物线虫和抑制作物细菌性病的药物。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体来说涉及一种2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物，同时还涉及该2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物的制备方法，及在杀线虫作用和抑制作物细菌性病害方面的应用。
背景技术
线虫广泛分布于世界各地，寄主范围广泛，而寄主植物被线虫侵染时，往往又容易被其所携带的病菌感染，导致植物严重受损。在全球范围内，每年因植物寄生线虫造成的农业损失超过500亿美元。我国农业生产中植物寄生性线虫病害及细菌性病害呈现出频度高、危害程度重、发生范围广、防控难度大等特点。细菌引起的作物细菌性病害是作物的一类主要病害，且常常与线虫病害同时存在，造成作物产量损失，成为危害农业生产一大难题。为此，寻找一种高效、低毒、环境友好的杀线虫药剂成为植物保护领域一个亟待解决的问题。
2012年，先正达参股股份有限公司. (J·Y·卡塞尔; M·艾勒加斯米; T·卢克什; P·雷诺. 基于芳硫基乙酰胺衍生物的杀虫化合物[P].CN 103534237A, 2014-01-22.) 公开了一系列含芳硫基乙酰胺类衍生物，生物活性测定结果表明，芳硫基乙酰胺衍生物的部分化合物对根结线虫具有较好的抑制活性。
2014年，金林红，苏士虎，廖国平，周艳，施利，宋宝安等（含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用[P].CN 104045605 A, 2014-09-17）公开了一系列含苯氧甲基1,3,4-噁(噻)二唑砜类衍生物，生物活性测定结果表明，化合物A1、A3、A6、A8、A10、A12对所测试真菌、细菌均具有较好的抑制作用，表现出较高的抗菌活性，但用高锰酸钾氧化，增加了成本，也造成了严重的环境污染。
2015年，薛伟，王忠波，朱雪松，张贤，柳敏等（含取代1,3,4-噻(噁）二唑硫醚苯并噻唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用[P].CN 104292224 A,2014-09-24.）公开了一系列含取代1,3,4-噻(噁）二唑硫醚苯并噻唑酰胺类衍生物，生物活性测定结果表明，部分化合物对烟草花叶病毒具有良好的抑制作用。
到目前为止未见有关于1,3,4-噁(噻)二唑硫醚类化合物的杀农作物线虫作用的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供一种具有杀线虫和抑制作物细菌性病害的2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物。
本发明的另一目的在于提供该2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物在用作杀农作物线虫和抑制作物细菌性病的药物方面的应用。
本发明的2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物，其通式如下：
(I)
其中：R1为4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基-3,5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基等取代基；X为O或S。
本发明优选化合物如下：
化合物B1：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B2：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B3：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑；
化合物B4：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑；
化合物B5：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B6：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B7：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B8：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B9：2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B10：2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B11：2-甲硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B12：2-乙硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B13：2-甲硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B14：2-乙硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B15：2,6-二氟-4-((5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈；
化合物B16：2-甲硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B17：2-乙硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B18：2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B19：2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B20：2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代-1,3,4-噁二唑；
化合物B21：2-甲硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B22：2-乙硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B23：2-((4-对氟苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B24：2-((2,4-二氯苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B25：2-甲硫基-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B26：2-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B27：2-(苄硫基)-5-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B28：2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B29：2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B30：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B31：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B32：2-苄硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B33：2-((4-氯苯氧基)硫代) -5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B34：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B35：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B36：2-甲硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B37：2-乙硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B38：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B39：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B40：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑；
化合物B41：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑。
一种2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
其中：R1为4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基-3,5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基等取代基；X为O或S。
上述的一种2,5-取代基-1,3,4-噁(噻) 二唑硫醚类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：取代苯氧乙酰肼的合成；
第二步：①2-巯基-5-（（取代苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑的合成；②2-巯基-5-(（取代苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑的合成；
第三步：2,5-取代基- 1,3,4-噁(噻)二唑的合成。
其中：R1为4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基-3,5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基等取代基；X为O或S。
本发明的2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物用作杀线虫和抑制作物细菌性病的药物和药剂方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明的2,5-取代基-1,3,4-噁(噻)二唑硫醚类衍生物制备方法不需要氧化，减少了制备步骤，其制备工艺简单，降低生产成本且具有很好的稳定性。不仅具有高效的杀线虫及抑制细菌性病害的作用，且对环境安全、低毒、低残留，因此具有很大的应用价值。
以下通过具体实施方式和试验例来进一步说明本发明的有益效果。
具体实施方式
实施例1、2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B1)，包括以下步骤：
第一步：将4-氟苯酚、碳酸钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-氟苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-氟苯氧乙酰肼；
第二步：将4-氟苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-氟苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑（熔点：47~49℃）。
实施例2、2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B2) ，包括以下步骤：
将实施例1第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑（，熔点：46~47℃）。
实施例3、2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B3) ，包括以下步骤：
第一步：将4-氟苯酚、碳酸钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-氟苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-氟苯氧乙酰肼；
第二步：将4-氟苯氧乙酰肼、、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比：4-三氟甲氧基氧苯乙酰肼: 氢氧化钾：二硫化碳：浓硫酸＝1:1.3:1.3:8)，然后加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤得到2-(4-氟苯氧乙酰肼)-1-二硫代甲酸钾，然后，在冰盐浴条件下，再将其分批加入98%浓硫酸中反应，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，调节pH，用氢氧化钠(3%)溶解，抽滤，滤液用4%稀盐酸调节pH为2~4得到2-巯基-5-(（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑；
第三步：将2-巯基-5-(（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑（熔点：63~65℃）。
实施例4、2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B4) ，包括以下步骤：
将实施例3第二步得到的中间体2-巯基-5-(（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑（熔点：41~42℃）。
实施例5、2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B5) ，包括以下步骤：
第一步：将4-三氟甲氧基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-三氟甲氧基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-三氟甲氧基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-三氟甲氧基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-三氟甲氧基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：39~40℃）。
实施例6、2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B6) ，包括以下步骤：
将实施例5第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((4-三氟甲氧基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：39~41℃）。
实施例7、2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B7) ，包括以下步骤：
第一步：将4-三氟甲氧基苯酚、碳酸钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-三氟甲氧基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-三氟甲氧基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-三氟甲氧基氧苯乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比：4-三氟甲氧基氧苯乙酰肼: 氢氧化钾：二硫化碳：浓硫酸＝1:1.3:1.3:8)，然后加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤得到2-(4-三氟甲氧基氧苯乙酰肼)-1-二硫代甲酸钾，然后，在冰盐浴条件下，再将其分批加入98%浓硫酸中反应，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，调节pH，用氢氧化钠(3%)溶解，抽滤，滤液用4%稀盐酸调节pH为2~4得到2-巯基-5-(（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑。
第三步：将2-巯基-5-(（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-(（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑（51~53℃）。
实施例8、2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B8) ，包括以下步骤：
将实施例6第二步得到的中间体2-巯基-5-(（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-(（4-三氟甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑（熔点：48~50℃）。
实施例9、2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B9) ，包括以下步骤：
第一步：将2-氟苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：2-氟苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体2-氟苯氧乙酰肼；
第二步：将2-氟苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:2-氟苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（2-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（2-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（2-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到白色固体目标化合物2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑（熔点36~37℃）。
实施例10、2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B10) ，包括以下步骤：
将实施例9第二步得到的中间体2-巯基-5-（（2-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（2-氟苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑。
实施例11、2-甲硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B11) ，包括以下步骤：
第一步：将苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体苯氧乙酰肼；
第二步：将苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-((苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑
实施例12、2-乙硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B12) ，包括以下步骤：
将实施例11第二步得到的中间体2-巯基-5-（（苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-((苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑
实施例13、2-甲硫基-5-((3-三氟甲基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B13) ，包括以下步骤：
第一步：将3-三氟甲基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：3-三氟甲基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体3-三氟甲基苯氧乙酰肼；
第二步：将3-三氟甲基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:3-三氟甲基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（3-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（3-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（3-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点42~43℃）。
实施例14、2-乙硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B14) ，包括以下步骤：
将实施例13第二步得到的中间体2-巯基-5-（（3-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（3-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点41~43℃）。
实施例15、2,6-二氟-4-((5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈的合成(化合物编号为B15) ，包括以下步骤：
第一步：将2,6-二氟-4-氰基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：2,6-二氟-4-氰基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体2,6-二氟-4-氰基苯氧乙酰肼；
第二步：将2,6-二氟-4-氰基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:2,6-二氟-4-氰基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（2,6-二氟-4-氰基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（2,6-二氟-4-氰基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（2,6-二氟-4-氰基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2,6-二氟-4-((5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈（熔点65~67℃）。
实施例16、2-甲硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B16) ，包括以下步骤：
第一步：将2,4,6-三氯苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：2,4,6-三氯:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体2,4,6-三氯苯氧乙酰肼；
第二步：将2,4,6-三氯苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:2,4,6-三氯苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（2,4,6-三氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（2,4,6-三氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（2,4,6-三氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：74~76℃）。
实施例17、2-乙硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B17) ，包括以下步骤：
将实施例16第二步得到的中间体2-巯基-5-（（2,4,6-三氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（2,4,6-三氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：37~38℃）。
实施例18、2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B18) ，包括以下步骤：
第一步：将4-甲氧基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-甲氧基苯酚:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-甲氧基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-甲氧基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-甲氧基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑（熔点：38~39℃）。
实施例19、2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B19) ，包括以下步骤：
将实施例17第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：37~38℃）。
实施例20、2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B20) ，包括以下步骤：
将实施例17第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加4-三氟甲氧基苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲氧基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:4-三氟甲氧基苄氯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代-1,3,4-噁二唑（熔点：65~67℃）。
实施例21、2-甲硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B21) ，包括以下步骤：
第一步：将4-甲基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-甲基苯酚:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-甲基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-甲基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-甲基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-甲基苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑（熔点50~52℃）。
实施例22、2-乙硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B22) ，包括以下步骤：
将实施例21第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-乙硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
实施例23、2-((4-氟苯基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B23) ，包括以下步骤：
将实施例21第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加4-氟苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:4-氟苄氯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-对氟苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：54~55℃）。
实施例24、2-((2,4-二氯苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B24) ，包括以下步骤：
将实施例21第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加2,4-二氯苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:2,4-二氯苄氯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((2,4-二氯苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：60~61℃）。
实施例25、2-甲硫基-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B25) ，包括以下步骤：
第一步：将4-硝基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-硝基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-硝基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-硝基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-硝基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-硝基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-硝基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-硝基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点67~69℃）。
实施例26、2-((4-叔丁基苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B26) ，包括以下步骤：
第一步：将4-叔丁基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-叔丁基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-叔丁基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-叔丁基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-叔丁基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-叔丁基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-叔丁基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-叔丁基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑
实施例27、2-(苄硫基)-5-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B27) ，包括以下步骤：
将实施例26第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-叔丁基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-叔丁基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:苄氯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-(苄硫基)-5-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
实施例28、2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B28) ，包括以下步骤：
第一步：将4-溴苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-溴苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-溴苯酚苯氧乙酰肼；
第二步：将4-溴苯酚苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-溴苯酚苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-溴苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-溴苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-溴苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑。
实施例29、2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B29) ，包括以下步骤：
将实施例28第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-溴苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-溴苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑（熔点：46~48℃）。
实施例30、2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B30) ，包括以下步骤：
第一步：将4-三氟甲基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-三氟甲基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-三氟甲基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-三氟甲基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-三氟甲基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：43~44℃）。
实施例31、2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B31) ，包括以下步骤：
将实施例30第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点：38~39℃）。
实施例32、2-苄硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B32) ，包括以下步骤：
将实施例30第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:苄氯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-苄硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点67~69℃）。
实施例33、2-((4-氯苯氧基)硫代) -5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B33) ，包括以下步骤：
将实施例30第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加4-氯苄氯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:4-氯苄氯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氯苯氧基)硫代) -5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑（熔点51~53℃）。
实施例34、2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B34) ，包括以下步骤：
第一步：将4-三氟甲基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-三氟甲基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-三氟甲基苯氧乙酰肼；
第二步：将4-三氟甲基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比：4-三氟甲基苯氧乙酰肼: 氢氧化钾：二硫化碳：浓硫酸＝1:1.3:1.3:8)，然后加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤得到2-(4-三氟甲基苯氧乙酰肼)-1-二硫代甲酸钾，然后，在冰盐浴条件下，再将其分批加入98%浓硫酸中反应，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，调节pH，用氢氧化钠(3%)溶解，抽滤，滤液用4%稀盐酸调节pH为2~4得到2-巯基-5-(（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑；
第三步：将2-巯基-5-(（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-(（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑（熔点171~173℃）。
实施例35、2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B35) ，包括以下步骤：
将实施例34第二步得到的中间体2-巯基-5-(（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-(（4-三氟甲基苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到固体，蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑（熔点174~177℃）。
实施例36、2-甲硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B36) ，包括以下步骤：
第一步：将2-苯基丙烷-2-基苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：2-苯基丙烷-2-基苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体2-苯基丙烷-2-基苯氧乙酰肼；
第二步：将2-苯基丙烷-2-基苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:2-苯基丙烷-2-基苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-甲硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
实施例37、2-乙硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B37) ，包括以下步骤：
将实施例36第二步得到的中间体2-巯基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到黄色的透明油状液体，用柱层析法提纯(V石油醚：V乙酸乙酯=3:1)得到目标化合物2-巯基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑。
实施例38、2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B38) ，包括以下步骤：
第一步：将4-氯苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-氯苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-氯苯氧乙酰肼；
第二步：将4-氯苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比:4-氯苯氧乙酰肼:氢氧化钾:二硫化碳＝1:1.3:1.3)，然后加热回流(70~80℃)，TLC跟踪反应进程(反应时间：6-8 h)，原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，然后加入80 mL水，抽滤除去杂质，滤液用5%稀盐酸调节pH≈4得到2-巯基-5-（（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑；
第三步：将2-巯基-5-（（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑（熔点：48~51℃）。
实施例39、2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑的合成(化合物编号为B39) ，包括以下步骤：
将实施例38第二步得到的中间体2-巯基-5-（（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二乙酯（摩尔比：2-巯基-5-（（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑:氢氧化钠:硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑（熔点：44~45℃）
实施例40、2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B40) ，包括以下步骤：
第一步：将4-氯苯酚、碳酸钾投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，搅拌5 min后滴加氯乙酸乙酯，加热回流，TLC跟踪反应进程(1~2 h)，原料点消失后，滴加80%的水合肼（摩尔比：4-氯苯酚:碳酸钾:氯乙酸乙酯：水合肼＝1:1.4:1:2），常温反应，TLC跟踪反应进程（反应时间：1 h），原料点消失后，停止反应，减压蒸去乙醇，冷却静置后，水洗抽滤，得到中间体4-氯苯氧乙酰肼；
第二步：将4-氯苯氧乙酰肼、氢氧化钾投于100mL的三口圆底烧瓶中，并以无水乙醇为溶剂，待固体完全溶解后，滴加二硫化碳(摩尔比：4-氯苯氧乙酰肼: 氢氧化钾：二硫化碳：浓硫酸＝1:1.3:1.3:8)，然后加热回流，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，抽滤得到2-(4-氯苯氧乙酰肼)-1-二硫代甲酸钾，然后，在冰盐浴条件下，再将其分批加入98%浓硫酸中反应，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，调节pH，用氢氧化钠(3%)溶解，抽滤，滤液用4%稀盐酸调节pH为2~4得到2-巯基-5-(（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑；
第三步：将2-巯基-5-(（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-(（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二甲酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑（熔点：67~68℃）。
实施例41、2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑的合成(化合物编号为B41) ，包括以下步骤：
将实施例40第二步得到的中间体将2-巯基-5-(（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑、氢氧化钠投于100 mL的三口圆底烧瓶中，并水为溶剂，待固体完全溶解后，滴加硫酸二甲酯（摩尔比：2-巯基-5-(（4-氯苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑: 氢氧化钠：硫酸二乙酯＝1:1.3:1），然后常温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂得到固体，用无水乙醇重结晶得到目标化合物2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑（熔点：50~51℃）。
试验例1：实施例1-41所得化合物对柑桔线虫和南方根结线虫的抑制活性
1、土壤样品的采集
1.1 柑桔线虫的土样采自广西柑橘特色农作物研究所柑橘果园地
1.2 南方根结线虫的土样采自贵州大学温室
2、柑桔线虫线虫生物活性的测试方法
2.1 采用采用直接触杀法测试化合物对柑桔线虫的生物活性；
2.2称取0.0010g待测化合物，加入10μL的DMF溶解后用1%的吐温80分别稀释为200，100，50，25，12.5 μg/mL的浓度梯度，最终的MDF含量不能超过1%(v/v)；
2.3采用贝尔曼漏斗法提取所采柑橘土壤中的线虫，然后用300目的分子筛除去大虫，再用325目的分子筛除去小虫后得二龄幼虫大小相当的幼虫。最后，离心浓缩至10µL含 40~70条线虫；
2.4然后向48孔生化培养板中加入190 µL配制好的待测液，然后加入10µL(40~70条线虫)线虫悬浮液；
2.5以路富达（41.7%）、阿维菌素(96%)、噻唑膦(98%)、灭线磷(95%)为对照药剂，以不含待测药品的等体积的溶液（含10μLDMF和5mL 1%的吐温80）作为空白对照，每个药剂三个平行，每个实验三次重复；
2.6 将48孔生化培养板放于25℃恒温箱中分别统计24h、48h的检查死亡情况，计算死亡率。
死亡率(%)＝[(处理死亡率-空白对照死亡率)/(1–空白对照死亡率)]×100%
3、南方根结线虫生物活性测试方法
3.1 南方根结线虫的测试方法同柑桔线虫的测试方法
注：A级活性优，B级中等活性，C级活性差
由表4可知，在200 μg/mL 时，试药24h以后化合物B3、B4、B10、B12、B18、B19、B25、B29、B38、B39、B40、B41对柑桔线虫表现出较好的抑制活性, 其校正死亡率分别为97.01%、95.58%、88.64%、88.64%、91.93%、95.37%、81.92%、82.26%、97.97%、91.46%、96.67%、96.81%、98.45%；化合物B2、B3、B12、B38、B39、B40对南方根结线虫表现出较好的抑制活性, 其校正死亡率分别为91.61%、80.63%、80.79%、95.17%、96.87%、91.71%，其余化合物则对柑桔线虫和南方根结线虫则表现出中等或较差的抑制活性。试药48h以后化合物B3、B4、B6、B7、B8、B10、B11、B12、B25、B29、B38、B39、B40、B41对柑橘根结线表现出较好的抑制活性，其校正死亡率分别为100.00%、99.19%、95.46%、84.78%、90.80%、98.83%、80.68%、100.00%、98.39%、99.27%、93.20%、99.14%、100.00%、100.00%、100.00%、100.00%；化合物B3、B4、B6、B7、B8、B10、B11、B12、B18、B19、B25、B29、B38、B39、B40、B41对南方根结线虫表现出较好的抑制活性, 其校正死亡率分别为88.17%、87.04%、81.51%、94.11%、93.28%、81.99%、 80.16%、100.00%、100.00%、100.00%、92.29%，其余化合物对柑桔线虫和南方根结线虫则表现出中等或较差的抑制活性。化合物B3、B12、B38、B39、B40、B41对柑桔线虫抑制活性均为100.00%；而化合物B38、B39、B40对柑桔线虫和南方根结线虫的抑制活性均为100.00%。
对具有较好杀线虫活性的目标化合物进行了LC50测试，其生物测试结果如表5所示。由表4分析知，苯环上取代基的类型和位置以及与1,3,4-噁（噻）二唑上的巯基相连接的基团对目标化合物的杀线虫活性造成了影响，其中苯环的2位或4位含有卤原子且与1,3,4-噁（噻）二唑上的巯基相连接的基团为甲基或乙基时，化合物表现出较好的活性抑制，如在给药48 h后，化合物B1、B2、B3、B4、B13、B15、B18、B38、B39、B41对柑桔线虫的LC50值分别为17.46、13.71、17.86、14.94、15.47、19.57、16.20、13.10、18.97、13.66 μg/mL；化合物B3、B38、B39对南方根结线虫的LC50值分别为17.20、18.07、16.88 μg/mL。这些化合物的杀线虫活性均明显优于对照药剂灭线磷（23.64和32.78 μg/mL）、噻唑啉（45.75和40.60 μg/mL）和阿维菌素（27.19和34.62μg/mL）。
试验例2：目标化合物室内抑制水稻白叶枯病及水稻细菌性条斑病病原菌活性测定
将水稻白叶枯病病原菌在NB（牛肉膏：3 g，蛋白胨：5 g，酵母提取物：1 g，葡萄糖：10g，琼脂：20 g，二次水：1 L；用5 mol/L NaOH溶液调pH=7左右，121 ℃灭菌20 min）固体培养基上面进行划线，在30 ℃下培养直到长出单菌落。挑取NB固体培养基上水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病病原菌单菌落至NB液体培养基（牛肉膏：3 g，蛋白胨：5 g，酵母提取物：1g，葡萄糖：10 g，二次水：1 L；用5 mol/L NaOH溶液调pH=7左右，121 ℃灭菌20 min）中，在28 ℃、180 rpm恒温摇床振荡培养到生长对数期备用。
将所合成的化合物和商品对照药剂分别配制成浓度为100及50 µg/mL的含药NB液体培养基，加入40 μL上述制备的含有水稻白叶枯病病原菌的NB液体培养基，在30 ℃、180rpm恒温摇床振荡培养24~48 h，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD值(OD595)。并且另外测定浓度为100及50 µg/mL药剂和对照药剂的NB液体培养基OD值，对药剂本身造成的OD值进行校正。校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值；
抑制率 (%)＝（校正后对照培养基菌液OD值－校正含毒培养基OD值）/校正后对照培养基菌液OD值×100；
按照以上方法测定目标化合物的抑制活性及EC50值，结果见表6、表7。
从表6、7中可以看出：目标化合物对水稻白叶枯病病原菌测试，浓为100μg/mL 时，B2、B39对水稻白叶枯病菌的抑制率和中生菌素相当，明显高于叶枯唑。而浓为50 μg/mL时，B2、B39对水稻白叶枯病菌的抑制率明显大于叶枯唑和中生菌素。化合物B39的EC50值为21.04 μg/mL，优于商品药对照药剂叶枯唑（92.61 μg/mL）及噻菌铜（121.82 μg/mL）。
综上所述，本发明的化合物对线虫具有较好的防治效果，如，柑桔线虫和南方根结线虫的半致死浓度（LC50）值的范围分别为13.10～39.63和16.88～94.60 μg/mL，化合物B3、B15、B18、B38、B39和B41对柑桔线虫和南方根结线虫的杀线虫活性均优于商品对照药剂灭线磷（23.64和32.78 μg/mL）、噻唑啉（45.75和40.60 μg/mL）及阿维菌素（27.19和34.62μg/mL）。其中：化合物2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑对柑桔线虫的LC50值为13.10μg/mL，防治效果最显著；化合物2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑对南方根结线虫的LC50值为16.88μg/mL，防治效果最显著。化合物B39的EC50值为21.04μg/mL，优于商品药对照药剂叶枯唑（92.61 μg/mL）及噻菌铜（121.82 μg/mL）。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物，其通式如下：
(I)
其中：R1为4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基-3,5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基等取代基；X为O或S。
2.如权利要求1所述的2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物，具体化合物如下：
化合物B1：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B2：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B3：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑；
化合物B4：2-((4-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑；
化合物B5：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B6：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B7：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B8：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B9：2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B10：2-((2-氟苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B11：2-甲硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B12：2-乙硫基-5-(苯氧甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B13：2-甲硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B14：2-乙硫基-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B15：2,6-二氟-4-((5-(甲硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)苯甲腈；
化合物B16：2-甲硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B17：2-乙硫基-5-((2,4,6-三氯苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B18：2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B19：2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B20：2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)硫代-1,3,4-噁二唑；
化合物B21：2-甲硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B22：2-乙硫基-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B23：2-((4-对氟苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B24：2-((2,4-二氯苯氧基)硫代)-5-((对甲苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B25：2-甲硫基-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B26：2-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B27：2-(苄硫基)-5-((4-(叔丁基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B28：2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B29：2-((4-溴苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B30：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B31：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B32：2-苄硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B33：2-((4-氯苯氧基)硫代) -5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B34：2-甲硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B35：2-乙硫基-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
化合物B36：2-甲硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B37：2-乙硫基-5-((4-(2-苯基丙烷-2-基)苯氧基)甲基)-1,3,4-噁二唑；
化合物B38：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B39：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噁二唑；
化合物B40：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-甲硫基-1,3,4-噻二唑；
化合物B41：2-((4-氯苯氧基)甲基)-5-乙硫基-1,3,4-噻二唑。
3.一种2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物的制备方法，其合成路线如下：
其中：R1为4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基-3,5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基等取代基；X为O或S。
4.如权利要求3所述的述的一种2,5-取代基-1,3,4-噁(噻) 二唑硫醚类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
第一步：取代苯氧乙酰肼的合成；
第二步：①2-巯基-5-（（取代苯氧基）甲基）-1,3,4-噁二唑的合成；②2-巯基-5-(（取代苯氧基）甲基）-1,3,4-噻二唑的合成；
第三步：2,5-取代基- 1,3,4-噁(噻)二唑的合成；
其中：R1为4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基-3,5-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟苯基等取代基；R2为甲基、乙基、4-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-三氟甲氧基、苄基、4-氟苄基、4-氯苄基等取代基；X为O或S。
5.一种2,5-取代基-1,3,4-噁（噻）二唑硫醚类衍生物用作杀线虫和抑制作物细菌性病的药物和药剂方面的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20170222 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |