CN102285979B - N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102285979B CN102285979B CN201110210183.6A CN201110210183A CN102285979B CN 102285979 B CN102285979 B CN 102285979B CN 201110210183 A CN201110210183 A CN 201110210183A CN 102285979 B CN102285979 B CN 102285979B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- formamyl
- compound
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
本发明公开了一类具有抗植物病毒作用和抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代吡唑酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应，合成了含吡唑基的苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，该类化合物具有抗植物病毒活性和抗癌活性。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗植物病毒作用的含苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物的合成及其制备方法。
背景技术
邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的鱼尼汀受体类似物，以鱼尼汀受体为母体进行结构修饰为新农药的创制开辟了新的领域。目前，已有几个商品化的产品出现，如日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现的两个广谱的鱼尼汀受体结构的合成杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺等。邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物与鱼尼汀碱具有相同的作用特性，不仅对害虫有着优异的杀虫活性，而且对哺乳动物安全。
2006年，Masanori等(Masanori，T.；Hayami，N.；Kazuyuki，S.；Shinsuke，F.；Hideo，K.；Eiji，K.；Tateki，N，；Takashi，F.；Toshiaki，S.；Akira，S.Phthalic acid diamide derivatives，agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides[P].EP 1700844(A1)，2006.)报道了一类具有较好的杀虫活性邻苯二甲酸双酰胺衍生物，在500×10-6浓度下大部分化合物对农业和园艺害虫有较好活性。
2006年，Jeanguenat等(Jeanguenat，A.；Osullivan，A.C.Anthranilamide derivatives as insecticides[P].WO 2006061200，2006[Chem.Abstr.2006，145，62886].)报道了一类邻位甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，在浓度为400mg/L，化合物对烟蚜、豆蚜、小菜蛾、烟蚜夜蛾、斜纹夜蛾等致死率在80％以上。
2006年，Richards等(Richards，M.L.；Lio，S.C.；Sinha，A.；Banie，H.；Thomas，R.J.；Major，M.；Tanji，M.；Sircar，J.C.Substituted 2-phenyl-benzimidazole derivativesL：novel compounds that suppress key markers ofallergy[J].Tetrahedron，1998，54(25)，6977-6086.)以3，4-二氨基苯甲酸、取代对氨基苯甲酸、取代对甲酰基苯甲酸甲酯为原料合成了一系列的苯并咪唑类化合物，生物活性实验表明：这类化合物能抑制白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)在T细胞的响应和在B细胞中CD23表达(CD23是人和脊椎动物的低亲和力IgE受体，主要分布于B细胞、 T细胞、滤泡树突细胞、单核戏班哦等细胞膜上)，这些化合物结构的广泛性使得其具有开发为治疗哮喘新药的潜力。
2007年，Lu，Ding等(Lu，D.；Vince，R.Discovery of potent HIV-1 protease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2007，17(20)，5614-5619.)设计合成了一系列含砜亚胺结构的双酰胺化合物，活性测试表明该类化合物对HIV-1蛋白酶具有较好的抑制作用。活性最好的化合物在10μM对HIV-1蛋白酶的抑制率达87％，抗HIV-1蛋白酶IC50为2.5nM、抗HIV-1的IC50为408nM。2007年，Loiseleur等(Loiseleur，O.；Durieux，P.；Trah，S.；Edmunds，A.；Jeanguenat，A；Stoller，A.；Hughes，D.J.Preparation of pyrazole derivatives as pesticides[P].WO 2007093402，2007[Chem.Abstr.2007，147，55334].)报道了一类含吡唑的双酰胺类化合物，在浓度为400×10-6，该化合物对烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蚜蝇(Diabrotica balteata)的致死率都在80％以上。
2008年，李斌等(李斌，杨文辉.1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用[P].CN 101333213，2008[Chem.Abstr.2008，150，168341].)报道了一类吡唑酰胺类化合物，在浓度为10mg/L，化合物对甜菜夜蛾的致死率在90％以上。
2008年，David等(David，C.A.；Lahm，G.P.；Smith，B.K.；Barry，J.D.；Clagg，D.G.Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry，2008，16(6)，3163-3170.)以氯虫酰胺为先导，设计合成了一系列的高活性含氟的邻氨基苯甲酸二胺类杀虫剂，生物活性测试表明：该类化合物对桃蚜和棉蚜的抑制活性较高，其中部分化合物在250×10-6浓度下为100％。
2008年，Scott，D.A.等(Scott，D.A.；Aquila，B.M.；Bebernitz，G.A.；Cook，D.J.；Deegan，T.L.；Hattersley，M.M.；Ioannidis，S.；Lyne，P.D.；Omer，C.A.；Ye，M.；Zheng，X.L.Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-1R inhibitors for the treatment of cancer[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，200818(17)，4794-4797.)以间氨基苯甲酸、取代苯甲酸为原料设计合成了含噻唑、吡啶等杂环的双酰胺化合物，该了化合物对受体络氨酸激酶具有较好的抑制活性，构效关系表明噻唑类衍生物IC50普遍优于吡啶类化合物。
苯并噻唑类化合物也被发现具有较好的抗菌活性，自从20世纪60年代美国贝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)杀菌剂以来，该类化合物的分子设计和合成及生物活性研究是农药创制的热点。
2002年，Hassan等(Hassan，M.；Chohan，Z.H.；Supuran，C.T.Antibacterial Co(II)and Ni(II)complexes of benzothiazole-derived Schiff base[J].Synthesis and reactivity in inorganic and metalorganic chemistry，2002，32(8)，1445-1461.)将苯并噻唑环引入配合物分子中，设计合成了一系列新型的含硫Schiff碱及其与Co(II)和Ni(II)的配合物，生物活性测试结果表明：在浓度为3.0mg/L时，配合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudom onasaeruginosa)的抑制率为82％-100％。
2003年，Khedekar等(Khedekar，P.B.；Bahekar，R.H.；Chopade，R.S.Synthesis and antiinflamatory activity of alkylidene/arylidene-2-amniobenzothiazolesand1-benzothiazol-2-yl-3-chloro-4-substituteda-zetidin-2-ones[J].Arzneim-Forsch，2003，53(9)，640-647.)以2-氨基苯并噻唑为原料与芳香(脂肪)醛发生亲核取代，再进一步和氯甲酸甲酯反应，合成了具有杀菌活性的含β-内酰胺环的苯并噻唑系列衍生物。
2003年，Mahran等(Mahran，M.A.；El-nassy，S.F.；Allam，S.R.Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents[J].Pharmazie，2003，58(8)，527-530.)合成了一系列取代噻唑环的苯并噻唑衍生物，生物活性测试表明，部分化合物对稻温病菌(Pyricularia oryzae)、小麦叶锈病(Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的杀菌活性。
2003年，刘源发等(刘源发，孙国锋，孙晓红.1-芳酰基-3-(2-苯并噻唑)硫脲化合物毒力测试[J].西北大学学报：自然科学版，2003，33(1)，49-51.)利用活性拼接法原理引入具有生物活性的苯并噻唑，合成了8个苯并噻唑基的硫脲类化合物，对所有化合物进行了室内生物活性测试，结果表明：该类化合物对苹果炭疽病菌(Glomerella cingulata)、苹果黑斑病菌(Alternariamali roberts)、西瓜枯萎病菌(Watermelon fuarium)、都有抑制活性，特别是对苹果黑斑病(Alternariamali roberts)的抑制作用大于对其他病菌的抑制作用。从构效关系看，苯环上含有硝基、苯并噻唑环上含甲基的化合物的抑菌生物活性更高。
2006年，侯太学等(侯学太，王敏，江树人.苯并噻二唑类和苯并噻唑类化合物的合成及生物活性研究[J].农药，2006，45(12)，812-817.))报道了在苯并噻唑为母体结构的基础上，以间氨基苯甲酸为原料，经过酯化、闭环、酰胺化合成了一系列苯并噻唑类化合物，生物活性测试表明：在离体条件下，部分化合物在1.0mg/L对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60％左右，在中离体条件下，部分化合物在1.0mg/mL的浓度下对黄瓜灰霉病没有抑制作用；在活体条件下，对黄瓜灰霉病的抑制率也较高。
吡唑类化合物及其衍生物因其结构的可变性和其高效广谱的生物活性，在医药和农药领域有着广泛的应用。在医药领域方面，吡唑 主要表现在抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗HIV-1和抗结核等方面；在农药领域方面，吡唑主要表现在杀虫杀螨剂，杀菌剂及除草剂等方面。多年来一直引起化学、药学和生物学领域人们的兴趣和重视，尤其是近年来，是医药、农药精细化工领域研究开发的热点课题之一。
2004年，Bekhit等(Bekhit，A.A；Abdel-Aziem，A.Design，Synthesis and Biological Evalution of Some Pyrazole Derivatives as Anti-inflammatory-antimicrobial Agents[J].Bioorg Med Chem，2004，12，1935-1945.)以联吡唑为母核，对化合物进行修饰合成了多杂环化合物，对该类化合物进行了抗浮肿和抗菌活性测试，结果表明大多数化合物都具有抗细菌活性，能较好地抑制革兰阳性菌，但是抗真菌活性较低。其中部分化合物与广谱抗生素氨苄西林(ampicilin)相比活性稍低。
2005年，邹小毛等(邹小毛，吴超，周传政等.新型含嘧啶氨基吡唑类化合物的合成与生物活性[J].高等学校化学学报，2005，26(3)，456-460.)报道了含嘧啶杂环的吡唑类化合物的合成方法与生物活性，在化合物质量浓度为50μg/L时，使用离体平皿法对小麦赤霉病菌、番茄早疫病菌、芦笋茎枯病菌、苹果轮纹病菌及花生褐斑菌等进行生物活性测试，测试结果表明：化合物具有一定的抑制活性。其中部分化合物对芦笋茎枯病菌的抑制率为92.8％，部分化合物对小麦赤霉菌的抑制率也在70％以上。
从背景技术可知，双酰胺类化合物如氯虫酰胺具有较好的杀虫活性，对哺乳动物安全，苯并噻唑类化合物如苯噻菌胺具有较好的抗菌活性，对水稻纹枯病有优异的防效，但含苯并噻唑的苯甲酰胺类得双酰胺化合物尚无人合成过，而且含苯并噻唑的苯甲酰胺类得双酰胺化合物用在植物病毒和抗癌活性的研究更无人研究过。
发明内容
本发明目的在于设计合成一系列N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物，该类化合物既具有双酰胺结构，也含有苯并噻唑结构和吡唑结构，并对该系列化合物进行了抗烟草花叶病毒病(TMV)及抗黄瓜花病毒病(CMV)新农药创制研究和作为抗癌药物研究。化合物结构通式(I)如下：
其中R1为(1)氢；(2)单卤代或多卤代取苯基或者吡啶基；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R2为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R3为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基；卤原子可为氟、氯、溴或碘。
本发明内容中，化合物的用途是作为植物病毒抑制剂，特别是对烟草花叶病毒病(TMV)和黄瓜花叶病毒(CMV)有着很好的活性。
本发明内容中，化合物的用途是作为抗肿瘤制剂，特别是对人乳腺癌细胞(Bcap-37)有着很好的活性。
本发明通式(I)化合物的制备方法是以取代吡唑酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应合成，合成路线如下：
第一步：1-取代基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰氯的制备
取一定量的1-取代基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰氯于100mL的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入二氯亚砜，加热回流数小时，反应完全，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得产物；
第二步：2-取代苯甲酰胺基苯甲酸的制备
取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于250mL的三口瓶中，然后向反应瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后将已制备好的酰氯用二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，反应体系中析出大量固体，TLC跟踪，反应完全，抽滤得固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物；
第三步：苯并噁嗪酮的制备
取一定量的2-取代苯甲酰胺基苯甲酸于100mL的三口瓶中，向 其中加入适量的醋酸酐于三口瓶中，加热回流数小时，静置，冷却析出固体，抽滤，水洗，得产物；
第四步：2-取代苯甲酰胺基-N-(苯并[d]噻唑-2基)取代苯甲酰胺的制备
向100mL的三口瓶中加入适量的苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入碳酸钾(烘干)和苯并噻唑氨，加热回流，TLC跟踪，反应完全，过滤，脱溶，二甲基甲酰胺(DMF)和水重结晶，抽滤，得产物。
本步骤适用于所有上述目标化合物N-(2-(取代苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-取代基-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成。
具体实施方式
实施例一、化合物N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为a)的合成
(1)1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
取9.00g的1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酸于100mL的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入30mL二氯亚砜，加热回流10小时，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜，得7.27g的灰白色固体；
(2)2-(1-苯基3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
取3.78g2-氨基苯甲酸于250mL的三口瓶中，然后向反应瓶中加入50mL的二氯甲烷，然后向其中加入3mL三乙胺溶液，直到溶液呈棕色澄清，然后将已制备好的酰氯用30mL的二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，1h后反应体系中析出大量的白色固体，10h反应完全，抽滤得白色固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物，无水乙醇重结晶，得白色粉末，产率：79％；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
取4.00g 2-(1-苯基3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸于50mL的三口瓶中，向其中加入15mL的醋酸酐于三口瓶中，加热回流5h，静置，冷却析出白色固体，水洗，烘干，丙酮重结晶，得产物，产率：70％；
(4)N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
向100mL的三口瓶中加入0.62g(0.002mol)的2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮，然后向其中加入30mL的乙 腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入0.27g(0.002mol)的碳酸钾(烘干)和0.30g(0.002mol)的2-氨基-4-甲基苯并噻唑，加热回流8h，反应完全，过滤，脱溶，用DMF和水重结晶或者硅胶柱层析分离纯化，得白色固体，产率：36％，mp：224-225℃。
实施例二、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为b)的合成
(1)1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-苯基3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.36g 2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，得白色固体，产率：35％，mp：239-241℃。
实施例三、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为c)的合成
(1)1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-苯基3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.39g2-氨基-6-乙氧基苯并噻，得白色固体，产率：43％，mp：240-242℃。
实施例四、化合物N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为d)的合成
(1)1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-苯基3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-苯基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g2-氨基-6-甲基苯并噻，得黄色固体，产率：35％，mp：222-224℃。
实施例五、化合物N-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为e)的合成
(1)1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酸；
(2)2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸；
(4)N-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.30g2-氨基苯并噻唑，得。
白色固体，产率：34％，mp：237-239℃。
实施例六、化合物N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为f)的合成
(1)1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例五(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例五(2)条件和方法合成；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例五(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯 苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例五(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g2-氨基-4-甲基苯并噻唑，得白色固体，收率为34％，熔点：237-239℃。
实施例七、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为g)的合成
(1)1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例五(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例五(2)条件和方法合成，区别在于加入1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯和2-氨基苯甲酸；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例五(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例五(4)条件和方法合成，区别在于加入0.36g2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，得白色固体，收率36％，熔点：273-274℃。
实施例八、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为h)的合成
(1)1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例五(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例五(2)条件和方法合成；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例五(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例五(4)条件和方法合成，区别在于加入0.39g2-氨基-6-甲基苯并噻唑，得白色固体，收率为32％，熔点：226-228℃。
实施例九、化合物N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为i)的合成
(1)1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例五(1)条件和方法合成；
(2)2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯甲酸的合成
如实施例五(2)条件和方法合成；
(3)2-(1-苯基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例五(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例五(4)条件和方法合成，区别在于加入0.37g2-氨基-6-氯苯并噻唑，得白色固体，收率为32％，熔点：226-228℃。
实施例十、化合物N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为j)的合成
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成，区别在于加入1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酸；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入033g2-氨基-6-甲基苯并噻唑，得微黄色晶体，收率41％，熔点：211-213℃。
实施例十一、化合物N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为k)的合成
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例十(1)条件和方法合成；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例十(2)条件和方法合成；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例十(4)条件和方法合成，区别在于加入0.36g2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑，得白色晶体，收率49％，熔点：219-221℃。
实施例十二、化合物N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为1)的合成
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例十(1)条件和方法合成；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例十(2)条件和方法合成；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例十(4)条件和方法合成，区别在于加入0.37g2-氨基-6-氯苯并噻唑，得微黄色晶体，收率43％，熔点：204-206℃。
实施例十三、化合物N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为m)的合成
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例十(1)条件和方法合成；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例十(2)条件和方法合成；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例十(4)条件和方法合成，区别在于加入0.39g2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑，得白色粉末，收率43％，熔点：224-225℃。
实施例十四、化合物N-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为n)的合成
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例十(1)条件和方法合成；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例十(2)条件和方法合成；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例十(4)条件和方法合成，区别在于加入0.34g2-氨基-6-氟苯并噻唑，得微黄色片状晶体，收率41％，熔点：219-221℃。
实施例十五、化合物N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为o)的合成
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例一(1)条件和方法合成；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例一(2)条件和方法合成；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例一(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入0.33g2-氨基-4-甲基苯并噻唑，得白色晶体，收率43％，熔点：215-217。
实施例十六、化合物N-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺(化合物编号为p)的合成：
(1)1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-甲酰氯的合成
如实施例十(1)条件和方法合成；
(2)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-甲酰胺)-3-甲基苯甲酸的合成
如实施例十(2)条件和方法合成；
(3)2-(1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)-8-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮的合成
如实施例十(3)条件和方法合成；
(4)N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-甲酰胺的合成
如实施例十(4)条件和方法合成，区别在于加入0.30g2-氨基-4-甲基苯并噻唑，得微黄色片状晶体，收率45％，熔点：214-216℃。合成的部分N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-取代苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺波谱数据所下：
化合物a：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为36％，熔点：224-225℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.01(s，1H，NH)，10.84(s，1H，NH)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.97(t，1H，Ph-H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.66-7.54(m，7H，Ph-H)，7.32-7.22(m，2H，Ph-H)，7.18(t，1H，Ph-H)，2.55(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：160.1，158.4，150.0，138.6，137.7，133.3，130.0，129.8，127.4，126.1，124.1，122.9，115.7，114.7，105.4，56.0，31.6，14.5；IR(KBr)v：3503，3227，1670，1662，1585，1552，1448，1411，1379，1325，1298，1226，1181，1074，1001，920，758；Anal.calcd for C26H20ClN5O2S：C，62.21；H，4.02；N，13.95；Found C，62.14；H，4.40；N，13.67.
化合物b：N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为35％，熔点：239-241℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.14(s，1H，NH)，8.79(s，1H，NH)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.59(d，J＝6.5Hz，3H，Ph-H)，7.54(t，2H，Ph-H)，7.49-7.47(m，1H，Ph-H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H，Ph-H)，7.29-7.26(m，2H，Ph-H)，7.13-7.10(m，1H，Ph-H)，7.00-6.98(m，1H，Ph-H)，3.87(s，3H，OCH3)，2.65(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：160.0，150.1，138.0，137.9，133.3，130.8，130.7，127.5，124.2，119.5，114.9，40.7，19.5；IR(KBr)v：3566，3282，2837，1683，1654，1527，1265，1471，1411，1174，1031，921，763；Anal.calcd for C26H20ClN5O3S：C，60.29；H，3.89；N，13.52；Found C，60.16；H，4.03；N，13.19.
化合物c：N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为43％，熔点：240-242℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.72(s，1H，NH)，11.11(s，1H，NH)，8.78(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H，Ph-H)，7.54(t，3H，Ph-H)，7.48(t，1H，Ph-H)，7.26(d，J＝4.0Hz，2H，Ph-H)， 7.13(q，1H，Ph-H)，6.97-6.94(m，1H，Ph-H)，6.90-6.88(m，1H，Ph-H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，2.66(s，3H，CH3)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.2，160.9，157.0，156.4，151.6，139.9，134.0，129.3，129.1，127.8，125.7，123.6，122.8，121.4，119.5，115.7，114.1，105.0，64.2，14.9；IR(KBr)v：3203，3188，3105，1647，1624，1581，1531，1506，1448，1342，1301，1251，1224，1163，916，746；Anal.calcd for C27H22ClN5O3S：C，60.96；H，4.17；N，13.16；Found C，60.85；H，4.10；N，12.94.
化合物d：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
黄色固体，收率为35％，熔点：222-224℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.35(s，1H，NH)，10.64(s，1H，NH)，9.08(s，1H，Ph-H)，8.31(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H，Ph-H)，8.13(s，1H，Ph-H)，7.95-7.92(m，2H，Ph-H)，7.60(t，1H，Ph-H)，7.59-7.56(m，4H，Ph-H)，7.56-7.54(m，1H，Ph-H)，7.33(t，1H，Ph-H)，2.73(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：160.3，150.1，137.6，133.3，129.9，129.7，127.4，126.1，124.2，124.1，123.0，119.7，114.8，29.5，14.4；IR(KBr)v：3230，1651，1552，1508，1448，1417，1338，1292，1265，1251，1002，808，748，690；Anal.calcd for C26H20ClN5O2S：C，61.61；H，3.20；N，10.26；Found C 61.17；H，3.01；N，10.65.
化合物d：N-(2-(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为34％，熔点：237-239℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.07(s，1H，NH)，11.13(s，1H，NH)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.03(s，1H，Ph-H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H，Ph-H)，7.74(s，1H，Ph-H)，7.62-7.55(m，6H，Ph-H)，7.45(t，1H，Ph-H)，7.32(q，2H，Ph-H)，2.47(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：160.4，150.2，137.7，133.3，129.9，129.6，127.4，126.8，126.1，124.2，124.1，123.2，122.5，39.9，14.4；IR(K Br)v：3234，3062，2924，1685，1662，1587，1527，1444，1319，1292，1276，1219，1174，1093，1076，1001，920，752；Anal.calcd forC25H18ClN5O2S：C，61.54；H，3.72；N，14.35；Found C，61.17；H，4.00；N，13.98.
化合物e：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为35％，熔点：265-267℃；1H NMR(500MHz， DMSO-d6)δ：13.03(s，1H，NH)，10.72(s，1H，NH)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.96(d，J＝6.3Hz，1H，Ph-H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.68-7.62(m，5H，Ph-H)，7.32-7.27(m，2H，Ph-H)，7.23(t，1H，Ph-H)，2.89(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：163.2，162.1，158.4，136.5，133.1，132.1，130.0，127.8，123.7，123.2，115.7，104.0，60.1，42.3，40.7，16.8；IR(KBr)v：3415，3224，1685，1658，1587，1533，1498，1454，1423，1398，1321，1288，1265，1211，999，920，827，738；Anal.calcd for C26H19Cl2N5O2S：C，58.21；H，3.57；N，13.06；FoundC，58.11；H，3.48；N，13.18.
化合物f：N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率36％，熔点：273-274℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)12.92(s，1H，NH)，11.14(s，1H，NH)，8.32(s，1H，Ph-H)，7.99(s，1H，Ph-H)，7.66-7.60(m，7H，Ph-H)，7.28(t，1H，Ph-H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，3.81(s，3H，OCH3)，2.47(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：169.3，160.1，155.7，150.2，139.6，136.7，133.9，131.9，130.5，129.9，127.7，127.6，124.5，123.3，120.2，116.2，114.4，105.1，56.1，14.1；IR(KBr)v：3498，3460，3265，3219，2991，2819，1676，1608，1589，1531，1498，1471，1450，1363，1261，1219，1091，1076，1001，923，900，827，744；Anal.calcd for C26H19Cl2N5O3S：C，56.53；H，3.47；N，12.68；Found C，56.32；H，3.62；N，12.40.
化合物g：N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为35％，熔点：237-238℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.95(s，1H，NH)，11.11(s，1H，NH)，8.32(s，1H，Ph-H)，8.01(s，1H，Ph-H)，7.67-7.57(m，5H，Ph-H)，7.61(s，1H，Ph-H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H，Ph-H)，7.29(t，1H，Ph-H)，7.05(dd，J＝2.3，2.3Hz，1H，Ph-H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H，OCH2)，2.62(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)；13C NMR(125MH，DMSO-d6)δ：160.2，160.0，150.4，136.5，134.1，133.2，130.0，127.9，127.6，124.1，123.2，115.9，115.1，106.0，64.1，40.4，40.0，15.2，14.3；IR(KBr)v：3211，3167，2978，2929，1683，1653，1602，1533，1498，1450，1321，1261，1213，1174，1114，1089，1074，1001，920，827，742；Anal.calcd for C27H21Cl2N5O3S：C，57.25；H，3.74；N，12.36；Found C，57.09；H，3.37；N，12.60.
化合物h：N-(2-(6-氯基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯 苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色固体，收率为32％，熔点：226-228℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：13.05(s，1H，NH)，10.78(s，1H，NH)，8.01(d，J＝7.5Hz，2H，Ph-H)，7.68-7.63(m，6H，Ph-H)，7.47(t，2H，Ph-H)，7.36-7.29(m，2H，Ph-H)，2.49(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：162.8，160.3，150.4，136.5，134.1，133.3，129.9，127.8，127.6，124.3，122.5，115.1，14.3；IR(KBr)v：3223，3055，2929，1681，1658，1600，1585，1521，1444，1317，1290，1278，1226，1114，1089，1001，918，827，740；Anal.calcd for C25H17Cl2N5O2S：C，57.48；H，3.28；N，13.57；Found C，57.23；H，3.04；N，13.83.
化合物i：N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
微黄色晶体，收率41％，熔点：211-213℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.57(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，7.79(s，1H，Ph-H)，7.65-7.50(m，3H，Ph-H)，7.36-7.25(m，2H，Ph-H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，3.75(s，3H，NCH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.33(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.1，160.8，158.0，148.0，136.2，134.2，133.7，133.5，132.3，127.9，127.0，126.9，121.8，120.6，113.5，100.8，100.0，21.5，18.8；IR(KBr)v：3319，3176，2958，1651，1604，1552，1521，1498，1458，1375，1311，1290，1274，1149，1120，962，918，854，808，744；Anal.calcd for C22H20ClN5O2S：C，58.21；H，4.44；N，15.43；Found C，58.27；H，3.89；N，15.64.
化合物j：N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色晶体，收率49％，熔点：219-221℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.51(s，1H，NH)，9.47(s，1H，NH)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.60(s，1H，Ph-H)，7.55-7.50(m，2H，Ph-H)，7.34(t，1H，Ph-H)，7.26(t，1H，Ph-H)，3.81(s，6H，OCH3+NCH3)，2.33(s，6H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.0，160.9，156.8，156.7，148.0，143.2，136.3，134.2，133.6，133.4，132.4，127.0，126.9，126.7，121.6，115.4，113.5，105.2，56.1，18.8，13.8；IR(KBr)v：3327，3161，3072，2968，1651，1612，1556，1504，1462，1375，1292，1271，1213，11172，1147，1126，1062，1028，840，796，748，704，665；Anal.calcd for C22H20ClN5O3S：C，56.23；H，4.29；N，14.90；Found C，55.89；H，3.85；N，14.60.
化合物k：N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯 -1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
微黄色晶体，收率43％，熔点：204-206℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.77(s，1H，NH)，9.50(s，1H，NH)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H，Ph-H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H，Ph-H)，7.56-7.51(m，2H，Ph-H)，7.46(t，1H，Ph-H)，7.26(t，1H，Ph-H)，3.75(s，3H，NCH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.5，160.8，159.8，148.0，136.1，134.2，133.8，132.0，128.1，127.0，126.9，126.6，122.2，122.0，113.5，18.8，13.8；IR(KBr)v：3323，3163，3062，2956，1647，1597，1550，1521，1498，1442，1375，1309，1294，1271，1249，1151，1120，854，800，761，746；Anal.calcd for C21H17Cl2N5O2S：C，53.17；H，3.61；N，14.76；Found C，53.06；H，3.26；N，14.48.
化合物l：N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色粉末，收率43％，熔点：224-225℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.50(s，1H，NH)，9.47(s，1H，NH)，7.64-7.48(m，4H，Ph-H)，7.33(t，1H，Ph-H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H，Ph-H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，3.75(s，3H，NCH2)，2.50(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.0，160.9，156.8，155.9，148.0，143.1，136.3，134.3，133.6，133.4，132.3，127.0，126.9，126.7，121.6，115.7，113.5，105.9，64.1，18.8，15.3，13.8；IR(KBr)v：3230，3165，3078，2972，2931，1647，1604，1552，1460，1394，1301，1263，1219，1062，1043，966，941，823，796，738，650；Anal.calcd forC23H22ClN5O3S：C，57.08；H，4.58；N，14.47；Found C 57.27；H，4.41；N，14.22.
化合物m：N-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
微黄色片状晶体，收率41％，熔点：219-221℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.50(s，1H，NH)，9.47(s，1H，NH)，7.64-7.48(m，4H，Ph-H)，7.33(t，1H，Ph-H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H，Ph-H)，3.75(s，3H，NCH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.4，160.9，160.1，158.9，158.2，147.9，145.8，136.2，134.2，133.7，133.4，127.0，126.9，126.8，126.7，114.8，113.5，108.8，108.6，18.8，12.8；IR(KBr)v：3442，3419，3259，1651，1608，1541，1458，1300，1128，962，740；Anal.calcd for C21H17ClFN5O2S：C，55.08；H，3.74；N，15.29；Found C，54.91；H，3.85；N，15.44.
化合物n：N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
白色晶体，收率43％，熔点：215-217；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H，NH)，9.42(s，1H，NH)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.30(t，2H，Ph-H)，7.23-7.15(m，2H，Ph-H)，3.70(s，3H，NCH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.2，160.7，157.8，148.2，148.0，136.1，133.7，132.1，127.1，126.6，119.6，18.0，13.4；IR(KBr)v：3265，3169，2954，1658，1643，1548，1525，1458，1294，1246，1178，1136，914，819，748，682；Anal.calcd forC22H20ClN5O2S：C，58.21；H，4.44；N，15.43；Found C，58.37；H，4.33；N，15.70.
化合物o：N-(2-(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺
微黄色片状晶体，收率45％，熔点：214-216℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.61(s，1H，NH)，9.45(s，1H，NH)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H，Ph-H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.40(t，1H，Ph-H)，7.32-7.26(m，3H，Ph-H)3.70(s，3H，NCH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.20(s，3H，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ：167.2，160.9，158.8，149.0，147.9，136.2，134.2，133.7，132.2，132.0，127.0，126.9，126.6，124.0，122.2，121.0，113.5，18.7，13.2；IR(KBr)v：3234，3039，2968，1651，1598，1541，1444，1300，1267，1128，962，837，800，756，742，644；Anal.calcd for C21H18ClN5O2S：C，57.33；H，4.12；N，15.92；Found C，57.25；H，4.21；N，15.76.
实施例十五、化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)病的抑制活性试验试验方法
(1)试验方法
以长势一致的苋色藜(Chenopodium amaranticolor)做枯斑寄主，用毛笔将病毒人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上，0.5h后用清水将叶片清洗干净，光照培养1.5h。准确称取适量供试化合物于称量瓶中，加入溶剂DMF30μL使其充分溶解，若不溶加至50μL，用含1％Tween20的二次蒸馏水配成500mg/L的化合物溶液。另取125μL2％宁南霉素水剂，加入溶剂DMF30μL，含1％Tween20的二次蒸馏水5mL，配成500mg/L的宁南霉素溶液。分别涂施500mg/L供试 化合物和宁南霉素在左半叶，右半叶以溶媒为对照。每药剂处理3株，每株6片叶。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度28±1℃，光照10000Lux，6～7d后观察并记录产生枯斑的数目。枯斑抑制率计算公式：
X％＝(CK-T)/CK×100％
X：相对抑制率(％)，CK：对照组(右半叶)枯斑数(个)
T：化合物处理组(左半叶)枯斑数(个)
(2)试验结果
采用上述方法，在药剂浓度为500μg/mL时对部分化合物进行了黄瓜花叶病毒(CMV)活体治疗活性测定，结果见表5.经测试，化合物b、c、m、o在浓度为500μg/L对CMV侵染的活体治疗抑制率分别为47.4、42.2、44.9、45.2％，表现出一定的抗植物病毒活性。
表5-2双酰胺化合物对CMV的抑制活性
实施例十六、化合物对烟草花叶病毒(TMV)病的抑制活性试验试验方法
选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种 病毒，每叶片人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度尽量做到均匀)，接种后用清水冲洗。待叶片干后(一般为2h)，在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，3～4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
当空白对照的半叶上呈现明显枯斑，约在试验3-4d后就可调查，分别记录每片叶的左右半叶的枯斑数，按下式计算出供试化合物对植物病毒的抑制率，即相对效果。
表示方式：Y＝(C-A)/C×100
其中：Y为化合物对植物病毒的抑制率，
C为对照组(右半叶)枯斑数，单位：个
A为化合物处理组(左半叶)枯斑数，单位：个
其中对照组(右半叶)枯斑数和化合物处理组(左半叶)枯斑数都可以参用各组重复的平均数或各组重复的枯斑总数。每个处理都是用自己的另一半作为对照，再设置一组商品宁南霉素的处理作为对比。
测试了目标化合物对烟草花叶病毒的活体治疗活性，结果见表2。结果表明在500μg/mL浓度下化合物b、m、o表现出较高的抗烟草花叶病毒抑制活性，抑制率分别为41.3、45.9、41.9％。
表2吡唑双酰胺对TMV的抑制效果(500μg/mL)
实施例十七、化合物对对两种癌细胞的体外增殖抑制活性测试方法
将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200μL。取对数生长期细胞，常规消化后，重悬于含10％FBS的RPMI 1640或DMDM培养基中，以2×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μL/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μLwell的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终 结果。
实验结果以SPSS软件进行方差分析，p＜0.05时为差异显著，p＜0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下：
表3双酰胺化合物对对PC3和BGC-823肿瘤细胞的抑制率
从表3可以看出，在浓度为1μM和10μM时化合物i对人乳腺癌细胞株(Bcap-37)癌细胞的抑制活性较好，抑制率分别为65.0和67.2％；在浓度为10μM时化合物i对人前列腺癌细胞株(PC-3)癌细胞的抑制活性较好，抑制率为69.3％。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (5)
1.N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类衍生物，其化合物结构通式如下：
其中R1为(1)氢；(2)单卤代或多卤代苯基或者吡啶基；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R2为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R3为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗植物病毒和抗癌作用的含N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-吡唑甲酰胺类衍生物，其特征是合成的化合物如下：
N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物a)
N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物b)
N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物c)
N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物d)
N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-3-甲基-1-苯基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物e)
N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物f)
N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物g)
N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物h)
N-(2-(6-氯基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物i)
N-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物j)
N-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物k)
N-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物l)
N-(2-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物m)
N-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物n)
N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物o)
N-(2-(苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-氯-1，3-二甲基-1氢-吡唑-4-甲酰胺(化合物p)
3.根据权利要求1中任意一项所述的一种N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-吡唑甲酰胺类衍生物在抗黄瓜花叶病毒、烟草花叶病毒的植物病毒中的应用.
4.根据权利要求1中任意一项所述的一种N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-吡唑甲酰胺类衍生物在制备抗乳腺癌、前列腺癌药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的含N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以取代吡唑甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应，合成含苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，其合成路线如下所示
其中R1为(1)氢；(2)单卤代或多卤代苯基或者吡啶基；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R2为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基；
R3为(1)氢；(2)单取代卤原子；(3)C1-6烷基；(4)C1-6烷氧基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110210183.6A CN102285979B (zh) | 2011-07-26 | 2011-07-26 | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110210183.6A CN102285979B (zh) | 2011-07-26 | 2011-07-26 | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102285979A CN102285979A (zh) | 2011-12-21 |
| CN102285979B true CN102285979B (zh) | 2014-05-28 |
Family
ID=45332755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110210183.6A Active CN102285979B (zh) | 2011-07-26 | 2011-07-26 | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102285979B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102603729A (zh) * | 2012-01-12 | 2012-07-25 | 贵州大学 | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物 |
| CN103373961A (zh) * | 2012-04-12 | 2013-10-30 | 南京大学 | (1,3-二苯基-1氢-4-吡唑基)甲基苯甲酸系列化合物的制备及其在黑色素瘤治疗中的应用 |
| CN103396367B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-09-09 | 贵州大学 | 含扁桃酸基团的吡唑双酰胺类化合物及制备方法和用途 |
| CN112410808A (zh) * | 2020-10-04 | 2021-02-26 | 浙江埃森化学有限公司 | 含n-吡啶基吡唑的邻氨基苯甲酸酯类杀虫剂合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037845A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors |
| CN101333213A (zh) * | 2008-07-07 | 2008-12-31 | 中国中化集团公司 | 1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001021160A2 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens |
-
2011
- 2011-07-26 CN CN201110210183.6A patent/CN102285979B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037845A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors |
| CN101333213A (zh) * | 2008-07-07 | 2008-12-31 | 中国中化集团公司 | 1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 含1H-吡唑和噻(二)唑的新型双杂环化合物的合成及其生物活性;胡利明等;《有机化学》;20031231;第23卷(第10期);1131-1134 * |
| 胡利明等.含1H-吡唑和噻(二)唑的新型双杂环化合物的合成及其生物活性.《有机化学》.2003,第23卷(第10期),1131-1134. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102285979A (zh) | 2011-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102285979B (zh) | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104876922A (zh) | 一类芳氧苯氧丙酸酰胺类除草剂 | |
| JPH0262876A (ja) | ピラゾール類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ、殺菌剤 | |
| CN114573565B (zh) | 一种吡唑-喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用、一种除草剂 | |
| CN106008390B (zh) | 一种含1,3,4-噁二唑硫基乙酰胺衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN108314679B (zh) | 一种含1,3,4-噁二唑环二苯乙烯酰胺杀菌剂及其制备方法和应用 | |
| CN103554080A (zh) | 含杂环基团的1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111285814B (zh) | 一种含腙结构单元的喹唑啉酮化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物 | |
| CN104292224B (zh) | 含取代1,3,4-噻(噁）二唑硫醚苯并噻唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114249692B (zh) | 一种用于小麦全蚀病和小麦茎基腐病防治的2-咪唑苯甲酰芳胺活性化合物 | |
| CN102391207B (zh) | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-苯甲酰胺及其制备方法和用途 | |
| CN105037395B (zh) | 5H‑噻唑并[3,2‑a]嘧啶‑5‑酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用 | |
| CN103288771B (zh) | 异噻唑类化合物及其作为杀菌剂的用途 | |
| CN106588871A (zh) | 一种2‑取代吡啶基喹唑啉酮类衍生物、其合成方法和用途 | |
| CN103420975B (zh) | 一种含氟邻氨基硫代苯甲酰胺类化合物及其应用 | |
| CN102617397B (zh) | 邻甲酰氨基苯甲酰肼化合物及其制备方法与应用 | |
| JP4406155B2 (ja) | ベンゾオキサゾール誘導体，その製法及び除草剤 | |
| CN102532126B (zh) | 2-取代-4-氯-5-[5-取代胺基-2-(1,3,4-噻二唑基)-巯基]-3(2h)-哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH0276846A (ja) | シアノ酢酸アミド誘導体およびその用途 | |
| CN109553615A (zh) | 一种嘧啶盐类化合物及其用途 | |
| CN110790724B (zh) | 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 | |
| CN103896865A (zh) | 含均三唑酰胺基1,4-戊二烯-3-酮类化合物及制备方法和应用 | |
| CN110294751B (zh) | 具生物活性的咪唑[4,5-b]并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS62167713A (ja) | 除草剤 | |
| CN102603729A (zh) | N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201126 Address after: 538100, the Guangxi Zhuang Autonomous Region, Fangchenggang, Dongxing ASEAN Avenue (formerly Industrial Park) Patentee after: DONGXING HUAHONG OPTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 550025 science and technology division, North Campus of Guizhou University, Huaxi District, Guiyang, Guizhou Patentee before: Guizhou University |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210611 Address after: 538000 Guangxi Fangchenggang Port Area East Drainage Reclamation Port Area 1 Road West Side Patentee after: Fangcheng and Hong Kong and Macao grain & Oil Industry Co.,Ltd. Address before: 538100 ASEAN Avenue (former industrial park), Dongxing City, Fangchenggang City, Guangxi Zhuang Autonomous Region Patentee before: DONGXING HUAHONG OPTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: N - (2 - (substituted benzothiazole-2-carbamoyl) - phenyl) - substituted pyrazole formamide compounds and their preparation methods and uses Effective date of registration: 20211126 Granted publication date: 20140528 Pledgee: Fangchenggang Urban Rural Credit Cooperative Association Pledgor: Fangcheng and Hong Kong and Macao grain & Oil Industry Co.,Ltd. Registration number: Y2021450000051 |