CN110790724B - 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 - Google Patents

一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110790724B
CN110790724B CN201910890989.0A CN201910890989A CN110790724B CN 110790724 B CN110790724 B CN 110790724B CN 201910890989 A CN201910890989 A CN 201910890989A CN 110790724 B CN110790724 B CN 110790724B
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiadiazole
sulfonamide
amino
acetamido
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910890989.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110790724A (zh
Inventor
张静夏
蒋财宝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
Original Assignee
Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Yat Sen University filed Critical Sun Yat Sen University
Priority to CN201910890989.0A priority Critical patent/CN110790724B/zh
Publication of CN110790724A publication Critical patent/CN110790724A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110790724B publication Critical patent/CN110790724B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种选择性碳酸酐酶抑制剂，该类化合物以乙酰唑胺为先导化合物，通过引入侧链进行结构修饰而设计合成，其结构包括单取代化合物和双取代化合物；经过酯酶法评价该类化合物对碳酸酐酶的选择性抑制作用；通过硝普钠氧化应激模型，评价该类化合物的神经保护作用；通过细胞毒性实验测试该类化合物的毒性。研究结果表明，该类化合物对碳酸酐酶的抑制作用，单取代优于双取代；对碳酸酐酶II的选择性优于碳酸酐酶IX的选择性；单取代化合物呈现对硝普钠损伤的PC12细胞具有一定的保护作用；最优的化合物对碳酸酐酶II的IC50为16.7nM,对碳酸酐酶IX的IC50 4757nM，选择性为285倍，显著优于乙酰唑胺；对PC12神经保护作用和乙酰唑胺接近，毒性低于乙酰唑胺。该类化合物具有选择性好、有效和安全的特点，有望在神经疾病预防和治疗药物中得到应用。

Description

一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种碳酸酐酶抑制剂化合物，本发明还涉及此类化合物的合成方法以及此类化合物在制备预防和治疗神经损伤性疾病的药物中的应用。
背景技术
碳酸酐酶(Carbonic anhydrase,CA)是一类广泛存在于动、植物和微生物中的一类含锌金属酶，碳酸酐酶分布于人体内的肾小管上皮细胞、胃黏膜、胰腺、红细胞、中枢神经细胞和睫状体上皮细胞等组织中，能够可逆性地催化生物体内CO2的水合作用，参与体内酸碱平衡调节及离子交换，维持体内酸碱平衡，在许多的生理过程中起着十分重要的作用。碳酸酐酶具有多种亚型，CA I-CA XVI。其中CA II主要存在于胞浆中；CA II酶的异常变化会引起各种相关的疾病，如青光眼是与CAII相关的一种临床常见疾病，多种碳酸酐酶抑制以用于临床青光眼的治疗，通过调节酸平衡，保护视神经发挥治疗作用；与大脑神经元损伤相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和亨廷顿病(HD)中，CAII具有较高水平的表达，导致体脑内酸碱失衡。碳酸酐酶抑制通过调节酸平衡，保护神经元细胞，发挥神经保护治疗作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性碳酸酐酶抑制剂。
本发明提供的一种选择性碳酸酐酶抑制剂，其特征在于，该类化合物的结构如式I所示：
Figure BDA0002208758310000011
式I中，氮原子上为单取代或双取代，R1和R2为相同或不同基团，m是1至6的整数，V是O、NH或COO；Z是取代苯环、取代萘环、五元芳杂环、六元芳杂环、七元芳杂环、稠杂环、烷基、环烷基或含氮环烷基。
所述Z为取代苯环或取代萘环，并且由式II的结构表示：
Figure BDA0002208758310000012
式II中，R3至R12是相同或不同的取代基，并且独立地为氢、烷基、硝基、卤素、卤代烷烃、磺酰胺或甲基磺酰胺。
所述Z为五元芳杂环，具体包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、三氮唑、唑胺；所述Z为六元芳杂环，具体包括吡啶、哌啶、嘧啶、吡喃、哌嗪；所述Z为七元芳杂环，具体包括氧杂
Figure BDA0002208758310000021
氮杂
Figure BDA0002208758310000022
硫杂
Figure BDA0002208758310000023
所述Z为稠杂环，具体包括喹啉、异喹啉、吲哚、嘌呤。
所述Z为烷基、环烷基或含氮环烷基，其中环烷基为C1-C6环烷基，含氮环烷基为(CH2)2N(CH2)2。
本发明的另一目的在于提供一种选择性碳酸酐酶抑制剂的合成方法。
本发明提供的一种选择性碳酸酐酶抑制剂的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乙酰唑胺(化合物1)溶于酸中，在100～110℃回流2～4小时，加入碱溶液中和混合物，调节pH>10，用有机溶剂萃取，有机层用水洗涤，干燥，浓缩获得5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺(化合物2)；
(2)以芳香胺、芳香酸、酚类、四氢吡咯、六氢吡啶或哌啶(化合物3)为另一起始原料，加入反应溶剂，0～5℃下滴入酰化剂反应2～4小时，过滤沉淀，蒸馏水洗涤沉淀，重结晶得卤代酰化产物(化合物4)；
(3)将5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺(化合物2)溶于反应溶剂中，调节温度至-20～25℃，搅拌下加入卤代酰化产物(化合物4)，用薄层色谱法观察反应进程，无反应原料时结束反应，加入水终止反应，反应液用有机溶剂萃取，合并有机层，用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的混合物用柱层析法纯化，得到5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺单取代衍生物(化合物5)和5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺双取代衍生物(化合物6)。
步骤(1)中所述酸为盐酸或硫酸，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或甲醇钠，所述萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷；步骤(2)中所述反应溶剂为醋酸钠饱和溶液/醋酸、醋酸钾饱和水溶液/醋酸、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃，所述酰化剂为氯代酰氯或溴代酰溴，其中氯代酰氯为氯代甲酰氯、氯代乙酰氯、氯代丙酰氯、氯代丁酰氯、氯代戊酰氯或氯代己酰氯，溴代酰溴为溴代甲酰溴、溴代乙酰溴、溴代丙酰溴、溴代丁酰溴、溴代戊酰溴或溴代己酰溴；步骤(3)中所述反应溶剂为DMF、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃；萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
步骤(3)中所述5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺(化合物2)和卤代酰化产物(化合物4)的物料摩尔比为1：1-3；反应温度为-20～25℃，其中对单取代产物，优选为5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺(化合物2)：卤代酰化产物(化合物4)的物料摩尔比为1：1，反应温度为-20℃。
本发明的目的还在于提供上述碳酸酐酶选择性碳酸酐酶抑制剂在制备用于预防和治疗神经损伤性疾病的药物中的应用。所述神经损伤性疾病包括中风、脊髓损伤、癫痫或青光眼；所述的药物配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，包括片剂、胶囊、粉末、颗粒或微球。
本发明所述选择性碳酸酐酶抑制剂用于抑制碳酸酐酶II的浓度为：10nM-20μM。
本发明提供的一种选择性碳酸酐酶抑制剂，该类化合物以乙酰唑胺为先导化合物，通过引入侧链进行结构修饰而设计合成，其结构包括单取代化合物和双取代化合物；经过酯酶法评价该类化合物对碳酸酐酶的选择性抑制作用；通过硝普钠氧化应激模型，评价该类化合物的神经保护作用；通过细胞毒性实验测试该化合物的毒性。研究结果表明，该类化合物对碳酸酐酶的抑制作用，单取代优于双取代；对碳酸酐酶II的选择性优于碳酸酐酶IX的选择性；单取代化合物呈现对硝普钠损伤的PC12细胞具有一定的保护作用；最优的化合物对碳酸酐酶II的IC50为16.7nM,对碳酸酐酶IX的IC50 4757nM，选择性为285倍，显著优于乙酰唑胺；对PC12神经保护作用和乙酰唑胺接近，毒性低于乙酰唑胺。该类化合物具有选择性好、有效和安全的特点，有望在神经疾病预防和治疗药物中得到应用。
附图说明
图1为本发明实施例的化合物5a-5k和6a-6k对SNP诱导PC12细胞损伤效果的初筛结果示意图；
图2为本发明实施例的三种剂量的化合物5a、5b、5c、5g、5i对SNP诱导PC12细胞损伤的效果示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步的说明。
以下实施例中，目标化合物5a-5k和6a-6k分别为：
5a:5-N-(2-[N-{4-氯苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5b:5-N-(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5c5-N-(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5d:5-N-(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5e:5-N-(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5f:5-N-(2-[N-对甲苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5g:5-N-(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5h:5-N-(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5i:5-N-(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5j:5-N-(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5k:5-N-(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6a:5-N,N-双(2-[N-{4-氯苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6b:5-N,N-双(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6c:5-N,N-双(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6d:5-N,N-双(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6e:5-N,N-双(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6f:5-N,N-双(2-[N-{对甲苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6g:5-N,N-双(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6h:5-N,N-双(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6i:5-N,N-双(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6j:5-N,N-双(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
6k:5-N,N-双(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
实施例1.5-N-(2-[N-{4-氯苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(5a)5-N,N-双(2-[N-{4-氯苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(6a)的合成
(1)5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺(化合物2)：将乙酰唑胺(3.00g,13.5mmol)添加到250ml圆底烧瓶中，该烧瓶含3M盐酸(23.4mL)，在110℃回流3小时。用4M NaOH溶液调混合物pH>10,反应液用EtOAc(3x 200mL)萃取。然后，用盐水(1x 200mL)洗涤合并的有机层并在真空中浓缩以获得5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺。白色固体；产率：60％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,2H,-SO2NH2),7.80(s,2H,-NH2)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.32,158.42。
(2)2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺(化合物4a)：将经4-氯-苯胺(4.37g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4a，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率:90％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.29-7.18(m,2H),3.95(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.37,135.49,130.35,129.19,121.28,29.35。
(3)化合物5a与6a的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4a(0.988g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5a与双取代化合物6a。
化合物5a：白色固体:产率:21％:纯度(HPLC):99.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,-CONH-),8.81(s,1H,-NH-),7.90(s,2H,-SO2NH2-),7.69-7.49(m,2H,Ar-H),7.49-7.25(m,2H,Ar-H),3.91(s,2H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,166.74,155.68,138.04,129.19,127.46,121.18,46.26；ESI-MS:m/z＝345.9842[M-H]+。
化合物6a:白色固体；产率:67％；纯度(HPLC):95.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,2H,-CONH-),8.07(s,2H,-SO2NH2),7.53(d,J＝8.6Hz,4H,Ar-H),6.93(d,J＝8.7Hz,4H,Ar-H),4.28(s,4H,-CH2-),3.74(s,3H,-OCH3)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.82,166.80,156.09,153.32,132.09,121.35,114.54,55.71,53.42；ESI-MS:m/z＝505.0974[M-H]+。
实施例2.5-N-(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5b)及5-N,N-双(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6b)的合成
(1)(1)5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺(化合物2)：将乙酰唑胺(3.00g,13.5mmol)添加到250ml圆底烧瓶中，该烧瓶含2M硫酸(20mL)，在110℃回流3小时。用4M KOH溶液调混合物pH>10,反应液用EtOAc(3x 200mL)萃取。然后，用盐水(1x 200mL)洗涤合并的有机层并在真空中浓缩以获得5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺胺。白色固体；产率：59％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,2H,-SO2NH2),7.80(s,2H,-NH2)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.32,158.42。
(2)2-溴-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(化合物4b)：将4-甲氧基苯胺(4.23g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4b，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率：89％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.08(s,1H),7.55-7.37(m,2H),7.03-6.79(m,2H),4.04(s,2H),3.82(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.30,157.10,129.97,122.05,114.28,55.50,29.49。
(3)化合物5b和6b的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4b(0.972g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5b和双取代化合物6b。
化合物5b:白色固体；产率:23％；纯度(HPLC):99.8％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H,-CONH-),8.75(s,1H,-NH-),7.89(s,2H,-SO2NH2-),7.47-7.38(m,2H,Ar-H),6.96-6.80(m,2H,Ar-H),3.86(s,2H,-CH2-),3.72(s,3H,-OCH3)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,165.99,155.81,155.76,132.19,121.26,114.36,55.63,46.20,40.66；ESI-MS:m/z＝342.0339[M-H]+。
化合物6b:白色固体；产率:67％；纯度(HPLC):95.17％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,2H,-CONH-),8.07(s,2H,-SO2NH2),7.53(d,J＝8.6Hz,4H,Ar-H),6.93(d,J＝8.7Hz,4H,Ar-H),4.28(s,4H,-CH2-),3.74(s,3H,-OCH3)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.82,166.80,156.09,153.32,132.09,121.35,114.54,55.71,53.42；ESI-MS:m/z＝505.0974[M-H]+。
实施例3.5-N-(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5c)和5-N,N-双(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6c)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物4c)：将4-氟苯胺(3.78g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4c，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率：89％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.52(dd,J＝9.0,4.6Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),4.04(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.45,161.13,158.70,132.91,132.88,122.08,122.00,115.98,115.76,29.39。
(3)化合物5c与6c的合成:将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4c(0.924g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5c和双取代化合物6c。
化合物5c:白色固体；产率:20％；纯度(HPLC):98.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H,-CONH-),8.79(t,J＝6.0Hz,1H,-NH-),7.90(s,2H,-SO2NH2-),7.71-7.46(m,2H,Ar-H),7.24-7.04(m,2H,Ar-H),3.89(d,J＝5.9Hz,2H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,166.47,159.74,157.36,155.73,135.47,135.45,121.50,121.42,115.94,115.72,46.21；ESI-MS:m/z＝330.0137[M-H]+。
化合物6c:白色固体；产率:60％；纯度(HPLC):97.7％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,2H,-CONH-),8.07(s,2H,-SO2NH2-),7.62(dd,J＝8.8,4.9Hz,4H,Ar-H),7.19(t,J＝8.7Hz,4H,Ar-H),4.31(s,4H,-CH2-)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.81,167.21,159.65,157.74,153.24,135.32,135.30,121.52,121.45,116.08,115.90,53.08；ESI-MS:m/z＝481.0574[M-H]+。
实施例4.5-N-(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5d)和5-N,N-双(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(6d)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(4-溴苯基)乙酰胺(化合物4d)：将4-溴苯胺(5.88g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品4d，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率：89％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.52(dd,J＝9.0,4.6Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),4.04(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.45,161.13,158.70,132.91,132.88,122.08,122.00,115.98,115.76,29.39。
(3)化合物5d及6d的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4d(1.172g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5d和双取代化合物6d。
化合物5d:白色固体；产率:22％；纯度(HPLC)：99.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H,-CONH),8.80(s,1H,-NH-),7.89(s,2H,-SO2NH2-),7.60-7.39(m,4H,Ar-H),3.90(s,2H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,166.76,155.71,138.45,132.08,121.58,115.52,46.30；ESI-MS:m/z＝389.9339[M-H]+。
化合物6d:白色固体；产率:68％；纯度(HPLC):97.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,2H,-CONH-),8.06(s,2H,-SO2NH2-),7.55(q,J＝8.8Hz,8H,Ar-H),4.31(s,4H,-CH2-)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.03,167.40,153.84,137.87,132.07,122.28,116.30,53.43；ESI-MS:m/z＝600.8973[M-H]+。
实施例5.5-N-(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5e)和5-N,N-双(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6e)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(4-三氟甲基)苯基乙酰胺(化合物4e)：将4-三氟甲基苯胺(5.54g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4e，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率：88％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),4.04(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.59,139.94,127.23,126.90,126.47,126.43,126.40,126.36,122.56,119.62,29.26。
(3)化合物5e及6e的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4e(1.124g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5e和双取代化合物6e。
化合物5e:白色固体；产率:19％；纯度(HPLC)：99.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H,-CONH),8.84(s,1H,-NH-),7.90(s,2H,-SO2NH2-),7.75(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),3.96(s,2H,-CH2-)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.48,167.30,155.72,142.61,126.62,126.59,126.56,125.87,124.07,123.81,123.71,119.56,46.33；ESI-MS:m/z＝380.0104[M-H]+。
化合物6e:白色固体；产率:70％；纯度(HPLC)：97.70％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,2H,-CONH-),8.06(s,2H,-SO2NH2-),7.88-7.51(m,8H,Ar-H),4.38(s,4H,-CH2-)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.81,167.87,153.37,142.47,126.74,126.71,126.68,125.86,124.28,124.02,123.70,119.64,52.84；ESI-MS:m/z＝581.0511[M-H]+。
实施例6.5-N-(2-[N-对甲苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5f)和5-N,N-双(2-[N-{对甲苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6f)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(对甲苯基)乙酰胺(化合物4f)：将对甲苯胺(3.68g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4f，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率：90％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14(s,1H),7.50–7.37(m,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.03(s,2H),2.35(s,3H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.33,134.98,134.37,129.62,120.20,29.57,20.92。
(3)化合物5f及6f的合成：将5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4f(0.908g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5f和双取代化合物6f。
化合物5f:白色固体；产率:25％；纯度(HPLC)：99.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H,-CONH-),8.75(d,J＝5.8Hz,1H,-NH-),7.89(s,2H,-SO2NH2-),7.47-7.33(m,2H,Ar-H),7.23-7.01(m,2H,Ar-H),3.88(d,J＝4.5Hz,2H,-CH2-),2.25(s,3H,-CH3)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,166.24,155.76,136.56,132.85,129.62,119.69,46.24,20.92；ESI-MS:m/z＝326.0390[M-H]+。
化合物6f:白色固体；产率:67％；纯度(HPLC)：97％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,2H,-CONH-),8.08(s,2H,-SO2NH2-),7.50(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.15(d,J＝8.1Hz,4H,Ar-H),4.29(s,4H,-CH2-),2.27(s,6H,-CH3)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.81,167.07,153.20,136.43,133.15,129.75,119.70,53.33,20.94；ESI-MS:m/z＝473.1075[M-H]+。
实施例7.5-N-(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5g)和5-N,N-双(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6g)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(4-碘苯基)乙酰胺(化合物4g)：将4-碘苯胺(7.53g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4g，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率：85％；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H),7.83-7.57(m,2H),7.48-7.27(m,2H),4.01(s,2H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.36,138.11,136.72,121.79,88.68,29.38。
(3)化合物5g及6g的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4g(1.356g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5g和双取代化合物6g。
化合物5g:白色固体；产率:27％；纯度(HPLC)：98％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H,-CONH),8.79(s,1H,-NH-),7.89(s,2H,-SO2NH2-),7.77-7.56(m,2H,Ar-H),7.50-7.30(m,2H,Ar-H),3.90(s,2H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,166.75,155.70,138.91,137.91,121.84,87.47,46.33；ESI-MS:m/z＝437.9201[M-H]+。
化合物6g:白色固体；产率:60％；纯度(HPLC)：99.8％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,2H,-CONH-),8.05(s,2H,-SO2NH2-),7.68(d,J＝8.4Hz,4H,Ar-H),7.43(d,J＝8.4Hz,4H,Ar-H),4.30(s,4H,-CH2-)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.80,167.42,153.29,138.73,138.04,121.89,87.79,53.02；ESI-MS:m/z＝696.8696[M-H]+。
实施例8.5-N-(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5h)和5-N,N-双(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6h)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(4-叔丁基)苯基乙酰胺(化合物4h)：将4-叔丁基苯胺(5.13g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品4h，用无水乙醇重结晶得化合物4h。白色固体，产率：87％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.30(m,2H),4.00(s,2H),1.30(s,9H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.46,148.32,134.29,125.97,119.99,34.48,31.35,29.56。
(3)化合物5h及6h的合成:将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4h(1.076g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5h和双取代化合物。
化合物5h:白色固体；产率:23％；纯度(HPLC):99.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H,-CONH-),8.76(s,1H,-NH-),7.89(s,2H,-SO2NH2-),7.53-7.40(m,2H,Ar-H),7.40-7.24(m,2H,Ar-H),3.88(s,2H,-CH2-),1.25(s,9H,-CH3)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.45,166.28,155.76,146.25,136.48,125.85,119.50,46.21,34.49,31.66；ESI-MS:m/z＝368.0860[M-H]+。
化合物6h:白色固体；产率:67％；纯度(HPLC)：99.2％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,2H,-CONH-),8.09(s,2H,-SO2NH2-),7.53(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.36(d,J＝8.3Hz,4H,Ar-H),4.29(s,4H,-CH2-),1.27(s,18H,-CH3)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.81,167.16,153.14,146.54,136.36,125.99,119.50,53.42,34.54,31.66；ESI-MS:m/z＝557.2015[M-H]+。
实施例9.5-N-(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5i)和5-N,N-双(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6i)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-苯乙酰胺(4i)：将苯胺(3.20g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品4i，用无水乙醇重结晶得化合物4i。白色固体；产率：90％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37–8.06(m,1H),7.78-7.46(m,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.08(m,1H),4.02(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.44,136.92,129.15,125.26,120.09,29.53。
(3)化合物5i及6i的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4i(0.852g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5i和双取代化合物6i。
化合物5i:白色固体；产率:22％；纯度(HPLC)：97.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H,-CONH-),8.78(s,1H,-NH-),7.90(s,2H,-SO2NH2-),7.66-7.47(m,2H,Ar-H),7.31(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),3.91(s,2H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.46,166.53,155.79,139.07,129.26,123.93,119.67,46.28；ESI-MS:m/z＝312.0234[M-H]+。
化合物6i:白色固体；产率:66％；纯度(HPLC)：98.4％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,2H,-CONH-),8.08(s,2H,-SO2NH2-),7.62(d,J＝7.9Hz,4H,Ar-H),7.35(t,J＝7.7Hz,4H,Ar-H),7.10(t,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),4.32(s,4H,-CH2-)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.82,167.32,153.24,138.94,129.39,124.19,119.69,53.30；ESI-MS:m/z＝445.0762[M-H]+。
实施例10.5-N-(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5j)和5-N,N-双(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6j)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)2-溴-N-(3-氟苯基)乙酰胺(化合物4j)：将3-氟苯胺(3.82g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品4j，用无水乙醇重结晶化合物4j。白色固体；产率：83％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(s,1H),7.48(dt,J＝10.6,2.3Hz,1H),7.42-7.26(m,1H),7.18(ddd,J＝8.1,2.0,0.9Hz,1H),6.86(tdd,J＝8.3,2.5,1.0Hz,1H),4.01(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.17,163.76,161.73,138.48,138.37,130.31,130.21,115.37,115.34,112.11,111.90,107.73,107.47,29.33。
(3)化合物5j及6j的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4j(0.924g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5j和双取代化合物6j。
化合物5j:白色固体；产率:85％；纯度(HPLC):99.8％；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.41(s,1H),8.25(tt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.22-7.03(m,3H),4.05(s,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.48,153.94,151.52,125.62,125.52,125.39,125.31,124.67,124.63,121.57,115.12,114.93,29.31。
化合物6j:白色固体；产率:66％；纯度(HPLC)：96.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,2H,-CONH-),8.05(s,2H,-SO2NH2-),7.57(dt,J＝11.5,2.3Hz,2H,Ar-H),7.39(td,J＝8.2,6.6Hz,2H,Ar-H),7.30(dt,J＝8.5,1.3Hz,2H,Ar-H),7.02–6.82(m,2H,Ar-H),4.33(s,4H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.83,167.59,163.81,161.41,153.33,140.65,140.54,131.15,131.05,115.45,115.42,110.78,110.57,106.64,106.38,52.86；ESI-MS:m/z＝481.0575[M-H]+。
实施例11.5-N-(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物5k)和5-N,N-双(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物6k)的合成
(1)同实施例1(1)
(2)(2)2-溴-N-(2-氟苯基)乙酰胺(化合物4k)：将2-氟苯胺(3.82g,34.4mmol)加入12.5mL饱和醋酸钠溶液中，再加入12.5mL乙酸溶液，形成悬浮液。将悬浮液置于冰浴中，当温度低于5℃时滴加溴乙酰溴(2.75mL,34.4mmol)。滴完后，取出冰浴，在室温下搅拌2小时。将沉淀过滤，用蒸馏水(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到粗品化合物4k，用无水乙醇重结晶。白色固体；产率:23％:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H,-CONH-),8.82(s,1H,-NH-),7.90(s,2H,-SO2NH2-),7.52(dt,J＝11.6,2.3Hz,1H,Ar-H),7.35(td,J＝8.2,6.7Hz,1H,Ar-H),7.25(dt,J＝8.4,1.3Hz,1H,Ar-H),7.01–6.78(m,1H,Ar-H),3.92(s,2H,-CH2-)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.48,166.97,163.78,161.38,155.71,140.82,140.71,130.98,130.89,115.41,115.39,110.52,110.31,106.60,106.34,46.29；ESI-MS:m/z＝330.0140[M-H]+。
(3)化合物5k及6k的合成：将化合物2(3.60g,20mmol)与碳酸钾(0.553g,4mmol)的混合物置于100mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF形成悬浮液。将悬浮液冷却至-20℃搅拌5分钟，再加入化合物4k(0.924g,4mmol)，用薄层色谱法观察反应进程。在反应结束时，加入150mL水使反应骤冷，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合成的有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的混合物用柱层析法纯化，得到单取代化合物5k和双取代化合物6k。
化合物5k:白色固体；产率:22％；纯度(HPLC)：99.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H,-CONH-),8.80(s,1H,-NH-),7.89(s,2H,-SO2NH2-),7.86-7.76(m,1H,Ar-H),7.34-7.19(m,1H,Ar-H),7.22-7.04(m,2H,Ar-H),3.98(s,2H,-CH2-)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.48,167.14,155.68,155.14,152.71,126.17,126.05,125.92,125.84,124.88,124.85,124.38,116.07,115.88,45.99；ESI-MS:m/z＝330.0139[M-H]+。
化合物6k:白色固体；产率:65％；纯度(HPLC)：97.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,2H,-CONH-),8.05(s,2H,-SO2NH2-),7.92(td,J＝7.8,3.5Hz,2H,Ar-H),7.28(ddd,J＝11.1,6.8,3.1Hz,2H,Ar-H),7.18(dq,J＝6.6,3.8,3.2Hz,4H,Ar-H),4.38(s,4H,-CH2-)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.82,167.68,155.04,153.28,152.60,126.15,126.03,125.97,125.90,124.91,124.88,124.20,116.13,115.94,52.83；ESI-MS:m/z＝481.0574[M-H]+。
实施例12.目标化合物对碳酸酐酶II(CAII)的抑制剂活性实验
(1)实验分组：
a)control组：人碳酸氢酶II(CAII)，制备成250ng/μl储备液；
b)阳性药物组:乙酰唑胺(AZA)；
c)药物组：目标化合物5a-5k和6a-6k；
(2)供试品溶液：将化合物5a-5k和6a-6k溶解于DMSO中，使终浓度为10mM作为药物储备液，将药物储备液用缓冲液将药物梯度稀释成7个不同的浓度。
(3)缓冲溶液：含4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基甲磺酸(Hepes)(15mmol/L，pH＝7.4)、四乙二醇单十二烷基醚(Brij)(0.01％)和氯化鈉(100mM/L)。
(4)实验方法：依据文献[1.Verpoorte,J.A.；Meiita,S.；Edsall,J.T.Esteraseactivities of human carbonic anhydrases B and C.J.Biol.Chem.1967,242,4221–4229；2.Feng-Ran Li,Zhan-Fang Fan,Su-Jiao Qi,Yan-Shi Wang,Jian Wang,Yang Liu*and Mao-Sheng Cheng.Design,Synthesis,Molecular Docking Analysis,and CarbonicAnhydrase IX Inhibitory Evaluations of Novel N-Substituted-β-D-GlucosamineDerivatives that Incorporate Benzenesulfonamides.Molecules.2017,22,785]，采用酯酶法检测化合物5a-5k和6a-6k对hCAII的IC50，进行碳酸酐酶抑制剂活性的筛选，具体实验方法如下：将所有抑制剂梯度稀释成7种不同浓度，每个浓度设三个复孔，添加到384孔反应板中，分别加入用缓冲液稀释好的5ng/μl CA(II)溶液，形成酶-抑制剂复合物。复合物在25℃孵育15分钟后，添加底物4-硝基苯乙酸酯(4-NPA)。继续孵育1h。用酶标仪法测定复合物在405nm的吸光度，用Graphad Prism 5.0软件对吸光度值进行处理，测定反应速率，得到IC50。
(5)结果：化合物5a-5k和6a-6k对hCA II的抑制活性通过酯酶分析测定(见表1)。
(i)单取代产物5a-5k对hCAII的IC50为16.7～516.3nM，化合物5c的活性最好，IC50为16.7nM；阳性对照的IC50和AZA(IC50＝12nM)的数量级相同。
(ii)当苯环的对位分别被卤素原子F、Cl、Br、I被取代时，其中IC50分别为16.7nM、90.6nM、212.8nM、516.3nM，F取代的效果最优。
(iii)当F原子分别居于邻、间、对位时，IC50分别为73.4nM、54.7nM、16.7nM，F对位取代活性最优。
表1目标化合物对碳酸酐II和IX的抑制活性
Figure BDA0002208758310000151
a IC50values were determined by the 4-nitrophenyl acetate(4-NPA)esterase assay.
b Mean from 3different assays,by a esterase assay
(errors were in the range of±5–10％of the reported values).
c Acetazolamide as positive reference material.
实施例13.目标化合物对碳酸酐酶IX(CAIX)的抑制剂活性实验
(1)实验分组：
a)control组：人碳酸氢酶IX(CAIX)，制备成250ng/μl储备液；
b)阳性药物组:乙酰唑胺；
c)药物组：目标化合物5a-5k和6a-6k；
(2)供试品溶液：同实施例13(2)
(3)缓冲溶液：同实施例13(3)
(4)实验方法：依据文献[1.Verpoorte,J.A.；Meiita,S.；Edsall,J.T.Esteraseactivities of human carbonic anhydrases B and C.J.Biol.Chem.1967,242,4221–4229；2.Feng-Ran Li,Zhan-Fang Fan,Su-Jiao Qi,Yan-Shi Wang,Jian Wang,Yang Liu*and Mao-Sheng Cheng.Design,Synthesis,Molecular Docking Analysis,and CarbonicAnhydrase IX Inhibitory Evaluations of Novel N-Substituted-β-D-GlucosamineDerivatives that Incorporate Benzenesulfonamides.Molecules.2017,22,785]，采用酯酶法检测化合物5a-5k和6a-6k对hCAIX的IC50,进行碳酸酐酶抑制剂活性的筛选，具体实验方法如下：将所有抑制剂梯度稀释成7种不同浓度，每个浓度设三个复孔，添加到384孔反应板中，分别加入用缓冲液稀释好的10ng/μl hCA(IX)溶液，形成酶-抑制剂复合物。复合物在25℃孵育15分钟后，添加底物4-NPA。继续孵育4h。用酶标仪法测定复合物在405nm的吸光度，用Graphad Prism 5.0软件对吸光度值进行处理，测定反应速率，得到IC50。
(5)结果：化合物5a-5k和6a-6k对hCA IX的抑制活性通过酯酶分析测定(见表1)。
双取代产物6a-6k对hCAIX的IC50为45.9-4698nM。除化合物5c、5e、5g、5h、5i外，其余化合物的IC50均大于10000nM。最优的化合物为：5i。化合物5c的IC50为4757nM,5c对CA(II)与CA(IX)的选择性是285倍。
实施例14.目标化合物对SNP诱导PC12细胞损伤的神经保护作用
(1)实验分组：
a)control组：细胞全量换完全DMEM培养基；
b)模型组(SNP)：硝普钠
c)阳性药物组：依达拉奉；
D)药物组(化合物)：5a-5k和6a-6k；
(2)供试品溶液：将化合物5a-5k和6a-6k溶解于DMSO中，使终浓度为10mM作为药物储备液，将药物储备液用完全DMEM培养基稀释至药物测试浓度为20μM。
(3)实验方法：实验分为4组：空白组、损伤组、阳性对照组和实验组，每组实验设三个复孔。PC12细胞在含5％FBS、5％HS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM中37℃和5％CO2条件下培养。当细胞被80％-90％覆盖时，用0.25％胰蛋白酶-0.02％EDTA消化并传代。将PC12细胞在96孔板中培养24小时，每100μl培养1.5x104细胞。空白对照组不加药物，损伤组加入SNP，每孔加入10μl 5mg/mL的MTT，在37℃和5％CO2下再孵育4小时。阳性对照组和实验组将细胞与100μl化合物孵育2h，然后将SNP加入细胞24h，然后从每个孔中取出上清液，加入100μl二甲基亚砜，将96孔板置于摇瓶中，摇匀溶解有色甲赞晶体，用酶标仪在570nm处测定吸收值。
(4)结果：所述化合物5a-5k在20μM时对PC12细胞显示出了保护作用，化合物6a-6k在20μM时对PC12细胞表现出了毒性(见图1)。
实施例15.目标化合物5a、5b、5c、5g、5i对SNP诱导的PC12损伤的剂量依赖性保护作用(MTT法)
(1)实验分组：
a)control组：细胞全量换完全DMEM培养基；
b)模型组(SNP)：SNP
c)阳性药物组：依达拉奉
D)药物组(化合物)：5a、5b、5c、5g、5i；
(2)供试品溶液：将化合物5a、5b、5c、5g、5i溶解于DMSO中，使终浓度为10mM作为药物储备液，将药物储备液用完全DMEM培养基稀释至药物测试浓度为20、10、5μM。
(3)实验方法：实验分为4组：空白组、损伤组、阳性对照组和实验组，每组实验设三个复孔。PC12细胞在含5％FBS、5％HS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM中37℃和5％CO2条件下培养。当细胞被80％-90％覆盖时，用0.25％胰蛋白酶-0.02％EDTA消化并传代。将PC12细胞在96孔板中培养24小时，每100μl培养1.5x104细胞。空白对照组不加药物，损伤组加入SNP，每孔加入10μl 5mg/mL的MTT，在37℃和5％CO2下再孵育4小时。阳性对照组和实验组将细胞与100μl化合物孵育2h，然后将SNP加入细胞24h，然后从每个孔中取出上清液，加入100μl二甲基亚砜，将96孔板置于摇瓶中，摇匀溶解有色甲赞晶体，用酶标仪在570nm处测定吸收值。
(4)结果：在5、10μM时，化合物没有表现出对PC12细胞的保护作用，当浓度到20μM时，化合物5a、5b、5c、5g、5i组细胞存活率显著提高，其中化合物5i的效果最好，效果优于50μM的依达拉奉效果(见图2)。
实施例16.目标化合物5a-5k的细胞毒性实验
(1)实验分组：
a)control组：细胞全量换完全DMEM培养基；
b)细胞株：HepG 2(人肝癌细胞)、A549(非小细胞肺癌细胞)、PC12(鼠嗜铬细胞瘤)
b)阳性药物组：细胞全量换带有5个不同浓度阳性药物阿霉素和乙酰唑胺的完全DMEM培养基；
c)药物组(化合物)：细胞全量换带有5个不同浓度化合物的完全DMEM培养基；
(2)供试品溶液：将化合物5a-5k溶解于DMSO中，使终浓度为10mM作为药物储备液，将药物储备液用完全DMEM培养基将药物稀释成5个不同浓度。
(3)实验方法：MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)法测定合成化合物的细胞毒性。具体方法为：实验分为3组：空白组、阳性对照组和实验组，每组实验设三个复孔。将细胞接种到96孔板中，在37℃和5％CO2条件下培养24小时24小时后，去除培养基。加入含有不同浓度化合物的100μl新培养基，培养48小时后，向每个孔中加入10μlMTT(5mg/mL)溶液，并在37℃和5％CO2条件下培养4小时后，去除每个孔中的上清液并加入100μl DMSO。将96个孔板放置在摇床上，摇匀并溶解DMSO中的有色甲赞晶体。用酶标仪在570nm处测定其吸光度，用Graphpad Prism 5软件计算化合物的IC50值(见表2)。
表2化合物5a-5k对Hepg2、A549和PC12的细胞毒性
Figure BDA0002208758310000181
a Doxorubicin as positive reference material.
(4)结果：
(i)在肝癌细胞系(Hepg2)中，化合物(5a-5k)的IC50值在81.36±4.331μM到216.90±7.555μM之间；除5h和5i外，单取代复合物(5a-5k)的IC50值均高于100μM，可以认为对Hepg2细胞基本无毒。化合物5a、5b、5c、5d和5f的IC50值高于乙酰唑胺，毒性小于乙酰唑胺。
(ii)对于人非小细胞肺癌(A549)，化合物(5a-5k)的IC50值在176.40±8.334μM到268.70±11.360μM之间，均在100μM以上，对A549无毒；合成的化合物(5a-5k)的IC50值高于乙酰唑胺，毒性小于乙酰唑胺。
(iii)对于小鼠嗜铬细胞瘤(PC12)的细胞毒性，合成的单取代化合物(5a-5k)和乙酰唑胺的IC50值大于200μM，对PC12细胞无毒。

Claims (7)

1.一种选择性碳酸酐酶抑制剂，其特征在于，选自以下化合物：
5-N-(2-[N-{4-氯苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-对甲苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{4-氯苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{对甲苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N,N-双(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺。
2.权利要求1所述的选择性碳酸酐酶抑制剂的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将乙酰唑胺溶于酸中，在100~110℃回流2~4小时，加入碱溶液中和混合物，调节pH>10，用有机溶剂萃取，有机层用水洗涤，干燥，浓缩获得5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺；
（2）以芳香胺为另一起始原料，加入反应溶剂，0~5℃下滴入酰化剂反应2~4小时，过滤沉淀，蒸馏水洗涤沉淀，重结晶得卤代酰化产物；所述酰化剂为氯代乙酰氯或溴代乙酰溴；
（3）将5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺溶于反应溶剂中，调节温度至-20~25℃，搅拌下加入卤代酰化产物，用薄层色谱法观察反应进程，无反应原料时结束反应，加入水终止反应，反应液用有机溶剂萃取，合并有机层，用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的混合物用柱层析法纯化，得到5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺单取代衍生物和5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺双取代衍生物。
3.根据权利要求2所述的选择性碳酸酐酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述酸为盐酸或硫酸，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或甲醇钠，萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷；步骤（2）中所述反应溶剂为醋酸钠饱和溶液/醋酸、醋酸钾饱和水溶液/醋酸、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃；步骤（3）中所述反应溶剂为DMF、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、二氧六环或四氢呋喃；萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的选择性碳酸酐酶抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺和卤代酰化产物的物料摩尔比为1：1-3；反应温度为-20~25℃。
5.权利要求1所述的选择性碳酸酐酶抑制剂在制备用于预防和治疗神经损伤性疾病的药物中的应用；所述选择性碳酸酐酶抑制剂选自以下化合物：
5-N-(2-[N-{4-甲氧基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-溴苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{(4-三氟甲基)苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-对甲苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-碘苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{4-叔丁基苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-苯基乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{3-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
5-N-(2-[N-{2-氟苯基}乙酰胺基])-5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述选择性碳酸酐酶抑制剂用于抑制碳酸酐酶II的浓度为：10nM-20μM。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述神经损伤性疾病包括中风、脊髓损伤、癫痫或青光眼；所述的药物配制成片剂、胶囊、粉末、颗粒或微球。
CN201910890989.0A 2019-09-20 2019-09-20 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 Active CN110790724B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910890989.0A CN110790724B (zh) 2019-09-20 2019-09-20 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910890989.0A CN110790724B (zh) 2019-09-20 2019-09-20 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110790724A CN110790724A (zh) 2020-02-14
CN110790724B true CN110790724B (zh) 2023-01-31

Family

ID=69438610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910890989.0A Active CN110790724B (zh) 2019-09-20 2019-09-20 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110790724B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921245A (zh) * 2010-08-30 2010-12-22 中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所 抑制碳酸酐酶ⅱ的磺胺类化合物及合成方法与用途
CN102083427A (zh) * 2008-01-09 2011-06-01 分子洞察制药公司 碳酸酐酶ix的抑制剂
CN109791107A (zh) * 2016-03-16 2019-05-21 目标实验室有限责任公司 靶向ca ix的nir染料及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083427A (zh) * 2008-01-09 2011-06-01 分子洞察制药公司 碳酸酐酶ix的抑制剂
CN101921245A (zh) * 2010-08-30 2010-12-22 中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所 抑制碳酸酐酶ⅱ的磺胺类化合物及合成方法与用途
CN109791107A (zh) * 2016-03-16 2019-05-21 目标实验室有限责任公司 靶向ca ix的nir染料及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
5-[2-(N-(Substituted phenyl)acetamide)]amino-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamides as Selective Carbonic Anhydrase II Inhibitors with Neuroprotective Effects;Caibao Jiang et al.,;《ChemMedChem》;20200318;第15卷;第705-715页 *
化合物RN号2169210-24-4;STNEXT;《STNEXT-REGISTRY》;20180103 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110790724A (zh) 2020-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005316313B2 (en) Novel MCH receptor antagonists
CA2994688A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
JP7046968B2 (ja) ２－（置換フェニルヘテロ）芳香族カルボン酸系ｆｔｏ阻害剤、その製造方法およびその使用
CA2400368A1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
EP3206689B1 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof
AU2010247213A1 (en) Cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
WO2016094824A1 (en) Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
US7141595B2 (en) Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
Mali et al. Synthesis of some antifungal and anti-tubercular 1, 2, 4-triazole analogues
Altıntop et al. Synthesis and evaluation of a series of 1, 3, 4-thiadiazole derivatives as potential anticancer agents
US20200331882A1 (en) Compound for simultaneously inhibiting lsd1 and hdac targets and application thereof
CZ20014637A3 (cs) Substituované fenoxyoctové kyseliny
Ullah et al. Synthesis of substituted benzohydrazide derivatives: In vitro urease activities and their molecular docking studies
Tokalı Novel Benzoic Acid Derivatives Bearing Quinazolin‐4 (3H)‐one Ring: Synthesis, Characterization, and Inhibition Effects on α‐Glucosidase and α‐Amylase
Han et al. Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 1, 2-dihydrobenzo [d] isothiazol-3-one-1, 1-dioxide hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors
CN108623537B (zh) 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
CN110790724B (zh) 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用
CN102285979A (zh) N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
Manoharan et al. Synthesis, characterization and evaluation of anti-diabetic activity of novel indoline derivatives
CN108715589A (zh) 一种用作caspase-3激活剂的香豆素类衍生物及其应用
CN111285808B (zh) 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途
Jawad et al. Synthesis, characterization and evaluation of biological activity of some heterocyclic compounds containing 1, 2, 4-triazole ring
Kadoor et al. Synthesis, characterization and biological studies of 2, 5-substituted 1, 3, 4-thiadiazole carrying 1, 2, 3-triazole core
CN111072586A (zh) 一种n－羟基－3－取代－5－甲酰胺化合物及其制备方法和用途
Kubba et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of new-[2-amino-4-(4-chloro-/4-bromophenyl)-1, 3-thiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant