CN102083427A - 碳酸酐酶ix的抑制剂 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年1月9日提交的美国临时申请第61/020,043号的优先权、2008年8月14日提交的美国临时申请第61/088,980号的优先权以及2008年12月31日提交的美国临时申请第61/142,002号的优先权,上述美国临时申请公开的内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及用于疾病的影像诊断和治疗处理的放射性药物。具体而言,本发明涉及碳酸酐酶IX(CA-IX)的放射性标记的抑制剂。
背景技术
通过探测表型特征、生物化学组成以及肿瘤活性,肿瘤细胞表面不同蛋白质的表达为诊断疾病和表征疾病提供了机会。选择性地与特异性肿瘤细胞表面蛋白结合的放射性分子使非侵害性成像技术(例如用于检测肿瘤相关蛋白的存在以及数量的分子成像或核医学)得以使用,从而提供了与疾病诊断和疾病程度、预后和治疗管理选择方案相关的重要信息。此外,由于可制备放射性药物,所述放射性药物不仅能够对疾病进行成像而且能够递送治疗性放射性核素至疾病组织,因此,可实现治疗,尤其是癌症的治疗。肿瘤上响应缺氧的CA-IX的选择性表达使CA-IX成为待开发的用于非侵害性成像和靶向放射治疗的具有吸引力的靶标。
已知为了生长超过直径大于几个毫米,肿瘤微小转移需要得到氧供给以维持快速生长的高代谢速率特性,并且通过诱导新血管的形成来维持快速生长。从血管至肿瘤细胞所在位置的距离与肿瘤的氧分压成反比。甚至当发生血管生成并建立血液供给时,生长的肿瘤块中具有较少血管的内部区域仍然缺氧并最终发生坏死。
缺氧与放射治疗的反应不良有关,并导致肿瘤耐药性。由于氧是由辐射 产生的自由基的细胞毒性作用所必需的,需要较高的、通常不相容的辐射水平来促进肿瘤损伤。因此,需要基于癌症缺氧以对患者进行分级的非侵害性技术,由于缺氧,预期患者对放射治疗不产生反应,并且患者可以是可选的缺氧激活化疗(可用的)的候选者。由于缺氧构成了肿瘤与正常组织之间的主要区别,缺氧可用于开发肿瘤特异性探针。
缺氧是特异性基因表达的有效促进因素,若干特异性基因对触发血管生成起作用,因此向肿瘤供氧,提高代谢以增加氧摄取因子并促进肿瘤生长的有利环境。缺氧可诱导的基因活化部分地由转录因子、HIF-1α介导。在含氧量正常的情况下,HIF-1α在脯氨酸残基上被羟基化,所述脯氨酸残基存在于蛋白质的氧诱导的可被脯氨酸羟化酶降解的结构域中。羟脯氨酸有利于希佩尔-林道(Von-Hippel-Lindau,VHL)因子的结合,当结合时,肿瘤抑制因子促进HIF-1α的泛素化和降解。在缺氧过程中,脯氨酸羟化酶被抑制,并且VHL不再结合HIF-1α;稳定的HIF-1α移位至细胞核并与HIF-1α结合。然后,该异二聚体转录因子与靶基因的启动子区中的HIF-1应答性DNA序列结合,所述靶基因包括碳酸酐酶异构体CA-IX、VEGF、促红细胞生成素和葡萄糖转运体。
碳酸酐酶是含有16个同工酶的酶家族,碳酸酐酶催化反应: 因此在调节pH方面起重要作用。特异性同工酶见于细胞溶质中,锚定于细胞膜,存在于线粒体内或者从细胞分泌。在大多数细胞类型的细胞溶质中发现了充分研究的、组成性表达的同工酶-碳酸酐酶II,并且所述碳酸酐酶II是负责调节细胞内pH的主要同工型。
在细胞外空间中,CA-IX是酶的膜锚定同工型,其具有催化结构域。它具有有限的组织分配并且发现它在胃肠道中主要为低水平。CA-IX的表达受HIF-1α的控制,并且在体内和体外该同工酶在暴露于缺氧的肿瘤细胞中高表达。提高的CA-IX表达已在子宫颈癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、肺癌、乳腺癌以及脑癌中被检测到。已报道CA-IX促进细胞外酸化。由于CA-IX活性,低细胞外pH导致致瘤性转化,染色体重排,细胞外基质分解、转移和侵入,诱导生长因子,活化蛋白酶以及化学抗性。
已通过免疫组织化学和多种分子技术显示CA-IX与肿瘤恶化和低存活率相关联,并且已提议将CA-IX作为用于乳腺癌、肾癌和非小细胞肺癌的临床诊断指标和预后指标。嵌合124I-标记的抗CA-IX抗体G250目前正在经过临床试验 用于检测透明细胞肾癌,证实CA-IX作为癌症靶标。
虽然诸如G250之类的完整抗体提供了放射性靶定肿瘤的可能性,长循环半衰期和不良组织渗透性限制了所述完整抗体作为放射性诊断试剂和放射性治疗剂的有效性。各种生物活性分子已被用作放射性核素的载体。然而,相对于抗体和蛋白质,小分子提供了显著的优势。总体上,小分子对它们的受体的亲和性类似于单克隆抗体的亲和性。通过限定,小分子表现出提高的血管外间隙扩散性、较快的血液清除率从而引起较低的背景辐射。此外,合成表现出多种化学性质的类似物的机会让结合亲和性和药代动力学改变。
目前,由于抑制了在靶器官中存在的其他CA同工酶,CA-IX的许多小分子抑制剂表现出不期望的副作用。由于CA-IX的细胞外定位,申请人已发现膜-非渗透性CA抑制剂会选择性地仅抑制膜相关CA同工酶,因此,潜在地降低可由其他CA同工酶(包括非膜相关CA同工酶)的抑制引起的不期望的副作用。
发明内容
本发明提供新型放射性药物,所述放射性药物在疾病的影像诊断和治疗处理方面有用,所述疾病以CA-IX的过表达为特征。所述放射性药物包括一种复合物或化合物,所述复合物或化合物含有能够与CA-IX的活性催化位点结合的磺酰胺基团和适用于放射成像和/或放射治疗的放射性核素。
在一个方面,本发明提供一种通式I的复合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V是化学键、O、C=O、C(=X)-NH、 基团或 基团,其中X是O或S;U是化学键或(O-CH2-CH2-O)p-CH2-CH2基团,其中p是1至3的整数;
W是化学键、O或NH;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
Metal代表含有放射性核素的金属基团;以及
Chelate代表与所述放射性核素配位以形成所述复合物的螯合基团。
在另一方面,本发明提供通式II的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
W是化学键、O或NH;
W1和W2独立地为化学键、NH、C=X或 基团,其中X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在又一方面,本发明提供通式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1和V2独立地选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的 低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;
y是0至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在又一方面,本发明提供通式IV的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在又一方面,本发明提供通式V的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
X是O或S;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
R1、R2、R3和R4独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;以及
R7是H或低级烷基。
在另一方面,本发明提供对表达CA-IX的哺乳动物的组织进行成像的方法,所述方法包括将选择性地抑制CA-IX的有效量的放射性标记化合物或复合物给药于哺乳动物。在优选的实施方式中,所述放射性标记复合物包括CA-IX抑制剂的含放射性核素的螯合物衍生物。在另一优选的实施方式中,所述放射性标记化合物包括CA-IX抑制剂的放射性卤化衍生物。在具体的优选实施方式中,将有效量的由通式I、通式II、通式III、通式IV和通式V以及伴随的定义所代表的复合物或化合物给药于哺乳动物。此外,本发明包括怀疑具有表达CA-IX的肿瘤的哺乳动物进行成像的方法,所述方法包括将有效量的放射性标记的CA-IX抑制剂给药于所述哺乳动物。
在又一方面,本发明提供治疗患有特征为CA-IX过表达的疾病的哺乳动物的方法。所述方法包括将治疗有效量的放射性标记的CA-IX抑制剂给药于哺乳动物,优选地将含放射性核素的螯合物衍生物或放射性卤素衍生物给药于哺乳动物,以及更优选地将由通式I、通式II、通式III、通式IV和通式V以及附带的定义所代表的复合物或化合物给药于哺乳动物。此外,本发明包括治疗怀疑具有表达CA-IX的肿瘤的哺乳动物的方法,所述方法包括将有效量的放射性标记的CA-IX抑制剂给药于所述哺乳动物。
在再一方面,本发明提供试剂盒,所述试剂盒包括主题复合物或化合物以及药学上可接受的载体,并且任选地包括它们的使用说明书。这些试剂盒的用途包括治疗管理和医疗成像应用。
附图说明
在阅读下列结合附图进行的详细说明和下面提供的所附权利要求书之后,本发明的这些特征和优势以及各种其他特征和优势将变得更好理解,其 中:
图1A和图1B是显示了根据本发明的一种实施方式的99mTc(CO)3MIP-1162的放射性色谱图和Re(CO)3MIP-1162的紫外可见痕量示意图;
图2是根据本发明的若干实施方式表示由一些化合物抑制CA IX活性的图;以及
图3是根据本发明的若干实施方式表示由一些化合物抑制CA IX活性的图。
图4A和图4B是显示了从锡烷前体制备(参见下面紧接的方案)的粗产物 131I-MIP-1222的放射性色谱图和MIP-1222的紫外可见痕量示意图;图4C是根据本发明的一种实施方式显示在TOM+3天条件下HPLC纯化的131I-MIP-1222的放射性色谱图。
图5是根据本发明的若干实施方式表示由一些化合物抑制CA-IX活性的百分数的图。
具体实施方式
下面描述本发明的各种实施方式。应当注意的是具体的实施方式无意作为本发明的穷尽描述或作为本发明范围的限定。与本发明的具体实施方式相结合所描述的一方面不一定被限定于那个实施方式,并且可伴随本发明的任何其他实施方式实施。
除非另有说明,本文所使用的术语将使用下列定义。
“复合物”是指由一种或一种以上富电子的分子或原子和缺电子的分子或原子联合形成的化合物,所述缺电子的分子或原子能够连同一种或一种以上缺电子的分子或原子独立存在,每个所述缺电子的分子或原子也能够独立存在。
“配体”是指以某种方式与另一类物质发生相互作用的一类物质。在一个实施例中,配体可以是路易斯碱(Lewis base),其能够与路易斯酸(Lewis Acid)形成配位键。在其他实施例中,配体是与金属离子形成配位键的一类 物质(通常是有机物质)。当配体与金属离子配位时,配体可具有本领域技术人员所知的各种结合方式,所述结合方式包括,例如末端结合(即,与单独的金属离子结合)和桥接(即,路易斯碱的一个原子与一个以上金属离子结合)。
“螯合物”或“螯合剂”是指具有适用于向金属离子供给的两个或两个以上非共用电子对的分子,所述分子通常为有机分子并且通常为路易斯碱。通常通过两个或两个以上电子对将所述金属离子与螯合剂配位。术语“双齿螯合剂”、“三齿螯合剂”以及“四齿螯合剂”是指分别具有两个、三个和四个电子对的螯合剂,所述电子对容易地适用于向螯合剂配位的金属离子同时供给。通常,螯合剂的电子对与单个金属离子形成配位键;然而,在一些实施例中,螯合剂以各种可能的结合方式可与一种以上金属离子形成配位键。
“放射性核素”是指能够产生可检测影像的分子,所述影像可通过裸眼或使用合适的设备(例如,正电子发射断层扫描仪(PET)和单光子发射断层扫描仪(SPECT))来检测。在本发明公开的内容中有用的放射性核素包括穿透性光子发射体,其包括γ发射体和X-射线发射体。这些射线伴随诸如电子捕获、β发射和同质异能跃迁之类的原子核转变。由于所吸收的光子、颗粒和半衰期,有用的放射性核素包括具有80keV至400keV的光子和产生正电子的光子,511keV湮灭光子和可接受的辐射剂量的放射性核素。放射性核素包括元素的放射性同位素。放射性核素的例子包括123I、125I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、 111In、131I、186Re、188Re、90Y、212Bi、211At、89Sr、166Ho、153Sm、67Cu、64Cu、 100Pd、212Pb、109Pd、67Ga、94Tc、105Rh、95Ru、177Lu、170Lu、11C和76Br。
“配位”是指一个多电子对供体以配位的方式化学键合(“配位”)至一个金属离子的相互作用。
“系链(tether)”是指金属离子中心与另一化学基团之间的化学连接基团。
“路易斯碱”和“路易斯酸”是本领域已知的并且一般是指在一些反应条件下能够提供电子对的化学基团。基于路易斯碱和金属离子的特性,在一些复合物中,可能将路易斯碱表征为提供单个电子,但是对于大多数目的而言,将路易斯碱最佳地理解为两个电子的供体。路易斯碱基团的例子包括诸如醇、硫醇以及胺之类的不带电荷的化合物和诸如醇盐、硫醇盐、碳负离子 以及各种其他有机阴离子之类的带电荷的基团。在一些实施例中,路易斯碱可由单个原子(例如氧(O2 -))构成。在一些较不常见的情况中,路易斯碱或配体可以是带正电荷的。当路易斯碱与金属离子配位时,其通常是指作为配体。与本发明有关的配体的其他描述存在于本文中。
“烷基”是指具有1个至10个碳原子,优选地具有1个至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。举例来说,该术语包括线性烃基和支链烃基,例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2个至6个碳原子,优选地具有2个至4个碳原子并且具有至少一个、优选地具有1个至2个乙烯基(>C=C<)不饱和度位点的直链或支链烃基。这些基团举例例如,乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语中包括E型和Z型异构体或这些异构体的混合物。“低级烷基”是指具有1个至4个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。烷基或低级烷基可以是取代的或非取代的。
“炔基”是指具有2个至6个碳原子,优选地具有2个至3个碳原子并且具有至少一个、优选地具有1个至2个炔键(-C≡C-)不饱和度位点的直链或支链单价烃基。这些炔基的例子包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“烷氧基”是指-O-烷基基团,其中烷基是本文所定义的。举例来说,烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“氨基酸”是指包括氨基官能团和酸官能团的全部化合物(不论天然的、非天然的或合成的),所述化合物包括氨基酸类似物和衍生物。
“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-COOH或其盐。
“磺酰胺”是指-S(=O)2-NH2。
“氨基”是指-NH2基团。“氰基”是指-CN基团。“卤素(halo或halogen)”是指氟、氯、溴和碘并且优选地为氟或氯。“羰基”是指二价-C(O)-基团,其相当于-C(=O)-。“硝基”是指-NO2基团。“氧(oxo)”是指(=O)原子。“磺酰基”是指二价-S(O)2-基团。“硫醇基”是指-SH基团。“硫羰基”是指二价-C(S)-基团,其相当于-C(=S)-。“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。
“杂原子”是指除了碳或氢之外的任何元素的原子。示例性的杂原子是 硼、氮、氧、磷、硫和硒。
“卤素”是指F、Cl、Br和I以及它们相应的放射性核素。
“卤代烷基”是指由1个至5个、1个至3个或1个至2个卤素基团取代的烷基,其中烷基和卤素是本文所定义的。
“酰基”是指下列基团:H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-、取代杂环-C(O)-,其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环以及取代杂环是本文所定义的。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
“酰氧基”是指下列基团:烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代杂环-C(O)O-,其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环是本文所定义的。
“氨基羰基”是指-C(O)NR10R11基团,其中R10和R11独立地选自:氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环以及取代杂环,并且其中,任选地,用R10和R11所结合的氮将R10和R11连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环是本文所定义的。
“氨基硫羰基”是指-C(S)NR10R11基团,其中,R10和R11独立地选自:氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,并且其中任选地,用R10和R11所结合的氮将R10和R11连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取 代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环是本文所定义的。
“氨基磺酰基”是指-SO2NR10R11基团,其中,R10和R11独立地选自:氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环,并且其中任选地,用R10和R11所结合的氮将R10和R11连接在一起以形成杂环或取代杂环基团,其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环和取代杂环是本文所定义的。
“芳基(aryl或ar)”是指具有单环(例如,苯基)或多个稠环(例如,萘基或蒽基)的、6个至14个碳原子的单价芳香族碳环基团,只要连接点是在芳香族碳原子处,所述稠环可以是芳香族的或者不是芳香族的(例如,2-苯并 唑啉酮,2H-1,4-苯并 嗪-3(4H)-酮-7-基,等等)。优选的芳基基团包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指环内具有1个至10个碳原子和1个至4个杂原子的芳香族基团,所述杂原子选自:氧、氮和硫。这些杂芳基基团可具有单环(例如,吡啶基、噻二唑基或呋喃基)或多个稠环(例如,中氮茚基或苯并噻吩基),其中,只要连接点通过芳香族的杂芳基基团的原子,所述稠环可以是芳香族的或不是芳香族的和/或含有杂原子。在一种实施方式中,任选地,将杂芳基基团的氮环原子和/或硫环原子氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚硫酰基或磺酰基基团。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基、噻二唑基和呋喃基。
“杂芳香族基团”是指在至少一个环内具有至少一个杂原子以及在每个环内优选地具有5个或6个原子的任选地取代芳香族基团。在环内所述杂芳香族基团优选地具有1个或2个氧原子、1个或2个硫原子和/或1个至4个氮原子,并且可通过碳原子或杂原子将所述杂芳香族基团与分子的其余部分键合。示 例性的杂芳香族基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、 唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、噻二唑或异喹啉基等等。示例性的取代基包括一种或一种以上下列基团:烃基、取代烃基、酮、羟基、保护性羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、硝基、氰基、硫醇基、缩酮、缩醛、酯和醚。
“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1个至10个环碳原子和1至4个环杂原子的、饱和的或部分饱和(但非芳香族)的基团,所述杂原子选自:氮、硫或氧。杂环包括单环或多个稠环,所述多个稠环包括稠环系、桥环系和螺环系。在稠环系中,只要连接点通过非芳香环,一个或一个以上的环可以是环烷基、芳基或杂芳基。在一种实施方式中,任选地,将杂环基团的氮原子和/或硫原子氧化以提供N-氧化物、亚硫酰基或磺酰基基团。
杂环和杂芳基的例子包括,但不限于:杂氮环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异 唑、吩 嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、苯邻二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、1,3,4-噻二唑、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫杂吗啉基)、1,1-二氧硫代吗啉基(1,1-dioxothiomorpholinyl)、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“立体异构体(stereoisomer或stereoisomers)”是指一个或一个以上立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
术语“取代”被认为包括有机化合物所有允许的取代基。在广义方面,所述允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的取代基、支链和非支链取代基、碳环的和杂环的取代基、芳香族和非芳香族取代基。示例性的取代基包括,例如上面所述的那些。对于合适的有机化合物来说,所述允许的取代基可以是一种或一种以上并且是相同或不同的。对于本发明所公开的内容而言,诸如氮之类的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的、本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。无意以任何方式通过有机化合物的允许的取代基来限定本发明公开的内容。
本文使用的词语“保护性基团”意思是暂时的取代基,其保护潜在反应性官能团避免不期望的化学转化。这些保护性基团的例子分别包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。保护性基团化学的领域已有综述(Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,第2版;Wiley:New York,1991)。
“药学上可接受的盐”是指组合物的相对无毒的、无机酸和有机酸加成盐,其包括但不限于:镇痛剂、治疗剂、其他材料等等。药学上可接受的盐的例子包括从诸如盐酸和硫酸之类的无机酸得到的盐以及从诸如乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等之类的有机酸得到的盐。用于形成盐的合适的无机碱的例子包括铵、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐和重碳酸盐。也可用合适的有机碱来形成盐,所述有机碱包括无毒的并且强度足以形成这些盐的那些碱。举例而言,这些有机碱的种类可包括诸如甲基胺、二甲胺和三甲胺之类的单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺;诸如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺之类的单羟烷基胺、二羟烷基胺或三羟烷基胺;诸如精氨酸和赖氨酸之类的氨基酸;胍;N-甲基氨基葡萄糖;N-甲基葡糖胺;L-谷氨酰胺;N-甲基哌嗪;吗啉;乙二胺;N-苄基苯乙胺;(三羟甲基)氨基乙烷,等等。参见,例如,J.Pharm.Sci.,66:1-19(1997)。
词语“药学上可接受的载体(carrier)”是本领域公认的,并且包括,例如,涉及将任何标题组合物从一个器官或身体的一部分运送或传送至另一器官或身体的另一部分的药学上可接受的材料、组合物或运载体(vehicle),例如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或包封材料。从与标题组合物的其他成分相容的意义上来说,每个载体必须是“可接受的”并且对患者无害。在一些实施方式中,药学上可接受的载体是无热原的。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括:(1)糖类,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;(3)纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;(4)黄芪胶粉;(5)麦芽;(6)明胶;(7)滑石粉;(8)可可油和栓剂蜡;(9)油,例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;(10)二醇类,例如丙二醇;(11)多元醇,例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯,例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)琼脂;(14)缓冲剂,例如氢氧化镁和氢氧化铝;(15) 海藻酸;(16)无热原水;(17)等渗盐水;(18)林格氏溶液;(19)乙醇;(20)磷酸盐缓冲溶液;以及(21)用于药物制剂的其他无毒相容的物质。
词语“治疗有效量”是指通式I、通式II、通式III或通式IV的复合物或化合物的治疗有效的、抑制CA-IX的量。治疗有效量可易于由作为本领域技术人员的主治诊断医师通过使用已知技术和观察在类似情况下得到的结果来确定。在确定治疗有效量或剂量方面,主治诊断医师考虑许多因素,包括但不限于:哺乳动物的种类;哺乳动物的大小、年龄和一般健康状况;所涉及的特定疾病;疾病的严重程度或关联程度;单个受治者的反应;所施用的具体化合物;给药模式;所施用的制剂的生物利用度特性;所选择的给药方案;伴随药物的使用以及其他相关情况。
“受治者”是指哺乳动物并且包括人类和非人类哺乳动物。
患者疾病的“治疗(treating或treatment)”是指(1)防止疾病在易感或患病但未表现出疾病症状的患者体内发生;(2)抑制疾病或阻止疾病发展;或(3)使疾病好转或使疾病缓解。
本发明拟在以CA-IX的表达为特征的疾病的影像诊断和处理方面使用放射性标记的CA-IX抑制剂的衍生物。本发明总体上基于化合物的识别,所述化合物提供对于CA-IX的亲和性和/或选择性。在一些方面,将含有能够在CA-IX的活性位点结合锌的芳基磺酰胺基团的化合物与含有放射性核素的螯合物-金属基团合并。由于复合物的大体积结构,所形成的含有芳基磺酰胺基团的复合物是细胞非渗透性的,因此使得它相对于其他碳酸酐酶对于细胞外CA-IX具有选择性,最显著的是组成性表达的细胞溶质碳酸酐酶CA-II。可将复合物制备成含有电荷,所述电荷为复合物进入细胞提供了额外的阻碍,并入所述复合物的放射性核素适用于放射成像和/或放射治疗。
在一个方面,本发明提供一种通式I的复合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
W是化学键、O或NH;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至6的整数;
n是0至6的整数;
Metal代表含有放射性核素的金属基团;以及
Chelate代表与所述放射性核素配位以形成所述复合物的螯合基团。
在一些实施方式中,Metal代表含有放射性核素的金属羰基配体。示例性的放射性核素包括锝(Tc)、铼(Re)、钇(Y)、铟(In)和铜(Cu)。在一些实施方式中,所述放射性核素是低氧化态金属。低氧化态金属的例子包括氧化态约小于或等于4的金属,例如Tc(I)、Re(I)和Cu(O)。举例来说,在一些实施方式中,Metal代表185/186/188Re-羰基配体或185/186/188Re-三羰基配体。在一些优选的实施方式中,Metal代表99mTc-羰基配体或99mTc-三羰基配体。
任何合适的螯合基团可用于提供与放射性核素的共价结合或其他结合。螯合剂的例子包括取代或非取代N2S2结构、N4结构、异氰化物、肼、三氨基硫醇、具有肼基烟酸基团的螯合剂、磷基团、膦基硫醇(phosphinothiol)、硫酯、硫醚、甲基吡啶胺单乙酸、吡啶基化合物或联吡啶基化合物以及取代或非取代环戊二烯。举例而言,合适的螯合剂包括但不限于:四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、双(吡啶-2-基甲基)胺(DPA)、喹啉甲氨基乙酸(QAA)、双(异喹啉甲基)胺、双(喹啉甲基)胺(DQA)、吡啶-2-基甲氨基乙酸(PAMA)、异喹啉-3-基甲氨基乙酸、双(噻唑-2-基甲基)胺(DTK)以及噻唑-2-基甲氨基乙酸(MTMA)、双(N-羧甲基咪唑基胺)(bis(N-carboxymethylimidazoylamine),DCMI)、双(N-1,1-二甲氧基乙基咪唑基胺)(DMEI)、双(N-甲基咪唑基胺)(DMI)、双(N-羟乙基咪唑基胺)(DHI)。
通式I代表的复合物的Metal-Chelate基团和芳基磺酰胺基团之间的距离可通过改变它们之间的系链和/或扩大它们之间系链的长度来改变以改良复合物 对于CA-IX的亲和性和选择性。所述复合物的药代动力学性能也可通过将杂原子并入系链来改良。由通式I-a至通式I-h所代表的下列结构是具有不同系链和/或系链长度的一些示例性的实施方式。为了便于描述,下面用实施方式来描述复合物,其中Metal-Chelate基团具有下述结构:
其中,M是锝(Tc)或铼(Re)。应意识到,要求保护的本发明不限于此并且预期其他Metal-Chelate结构在如上所述的本发明的范围内。
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-a的结构,其中M是锝(Tc)或铼(Re);并且Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-b的结构,其中M是锝或铼;W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,m是1至6的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-c的结构,其中M是锝或铼;W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,n是0至3的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-d的结构,其中M是锝或铼;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数,n是0至6的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-e的结构,其中M是锝或铼;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数,n是1至6的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-f的结构,其中M是锝或铼;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;p是1至3的整数;n是1至6的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-g的结构,其中M是锝或铼;Z 是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数,n是1至6的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-h,其中M是锝或铼,m是0至6的整数:
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-i:
其中:
m是0至6的整数;
n是0至6的整数;
Metal代表含有放射性核素的金属基团;以及
Chelate代表与所述放射性核素配位以形成所述复合物的螯合基团。
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-j:
其中,M是锝或铼,m是1至6的整数。
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-k:
其中,M是锝或铼,m是1至6的整数。
在一些实施方式中,所述复合物具有通式I-l:
其中,M是锝或铼,m是1至6的整数。
在另一方面,本发明提供相对于其他碳酸酐酶对CA-IX表现出选择性的化合物的卤化类似物。所述化合物的卤化类似物含有带电荷的官能团和/或增加细胞非渗透性的疏水官能团。并入本文的带电荷的官能团可以是例如带负电荷的官能团,其包括羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸或诸如四唑和三唑之类的含氮可离子化杂环,它们在生理学pH条件下表现出分子的阴离子(例如羧酸盐)形式。并入本文的带电荷的官能团也可以是包括胺、胍、脒或含氮杂环在内的带正电荷的官能团,它们在较低pH条件下表现出分子的阳离子形式。所述带电荷的基团还可包括带正电荷的季胺。所述疏水官能团可 以是脲、硫脲、酰胺、磺酰胺、芳香环、诸如吡啶和嘧啶之类的杂芳香环、脂肪族烃环和脂肪族烃链、醚环和/或醚链、硫醚环和/或硫醚链等等。化合物的磺酰胺基团与带电荷的官能团或疏水官能团之间的距离可改变以改良化合物对CA-IX的亲和性和选择性。所述化合物的药代动力学性能可通过磺酰胺中的变化来改良。下面提供的是通式II的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-a的结构,其中R2选自:氢、羧基、卤素、烷氧基、烷基和取代或非取代氨基;
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-b的结构:
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-c的结构,其中R2、R3和R4独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基和取代或非取代氨基;
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-d的结构,其中q是1,R2、R3和R4独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基和取代或非取代氨基;
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-e的结构,其中R2选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基;
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-f的结构,其中r是0至6的整数,R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基和取代或非取代氨基;
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-g的结构,其中m是0至6的整 数;R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基和取代或非取代氨基;
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-h的结构:
其中,R1是碘;以及
R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、卤素、烷基和烷氧基。
在一些实施方式中,通式II-h的化合物是R-异构体。预期通式III的化合物的R-异构体在与苯甲酰胺芳环有关的方面可采用相对平坦的构象,因此在CA-IX活性位点中易于匹配。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-i的结构:
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-j的结构:
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-k的结构:
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-l的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-m的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-n的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-o的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-p的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-q的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-r的结构:
其中:
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-s的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-t的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-u的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式II-v的结构:
其中:
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在另一方面,本发明提供具有1,2,3-三唑连接基团的磺酰胺类似物,所述磺酰胺类似物相对于其他碳酸酐酶表现出CA-IX的选择性。通过采用叠氮-炔Huisgen环加成,可容易地将1,2,3-三唑类似物的若干基团引入本发明的CA-IX抑制剂化合物。本发明提供通式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1和V2独立地选自:化学键、O、NH、(O-CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z和Z1独立地为芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;
y是0至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在一些实施方式中,所述化合物具有通式III-a的结构:
其中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取 代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在另一方面,本发明提供通式IV的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、 基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
在又一方面,本发明提供与含有官能团的叔胺或季胺合并的磺酰胺类似物,所述磺酰胺类似物相对于其他碳酸酐酶表现出CA-IX选择性。下面提供通式V的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
X是O或S;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3和R4独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
R7是H或低级烷基。
在另一方面,本发明提供对表达CA-IX的哺乳动物的组织进行成像的方法,所述方法包括将有效量的放射性标记化合物给药于所述哺乳动物,所述放射性标记化合物选自:通式I、通式II、通式III、通式IV和通式V的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐,其中至少一种卤素是卤素放射性核素,例如,123I、125I、18F、131I和76Br。在一些实施方式中,所述方法还包括测定组织中CA-IX的水平。在其他实施方式中,所述方法还包括在一段时间内监测组织中CA-IX水平的变化。所述方法中的给药通过静脉实施。
在再一方面,本发明提供治疗患有特征为CA-IX过表达的疾病的哺乳动物的方法。所述方法包括将治疗有效量的化合物给药于所述哺乳动物,所述化合物选自通式I、通式II、通式III、通式IV和通式V的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐。
由通式I、通式II、通式III或通式IV所代表的复合物或化合物可由本领域已知的方法来制备。一般而言,由通式I所代表的复合物可通过将Metal-Chelate基团并入含磺酰胺基团的化合物来制备,所述磺酰胺基团表现出对CA-IX的选择性结合。
举例而言,所述Metal-Chelate化合物可由单氨基酸螯合(Single Amino Acid Chelate,SAACTM)技术来制备,该技术在美国专利申请公开第2003/0235843号中描述,该专利申请公开的全部内容在此通过引用并入本文。使用SAAC技术可制造各种结构上不同的分子。所述SAAC技术可提供单烷基化氨基酸衍生物、双烷基化氨基酸衍生物和混合烷基化氨基酸衍生物的快速、高产率、一锅合成法。所述烷基化氨基酸衍生物可具有位于氨基酸官能团远端的三齿螯合基团。所述三齿螯合基团让诸如{M(CO)3}+1核(M为诸如Tc或Re之类的放射性核素)之类的金属基团或金属核容易且稳固地配位。在一些实施方式中,金属核可在进行标准化学作用之前嵌入而不损失SAAC复合物中的金属,所述标准化学作用包括标准脱保护化学作用和肽断裂化学作用。{M(CO)3}+1核的配位化学方面的研究已表明胺、芳香族化合物、杂环和羧酸盐供体提供有效的螯合配体。所述三齿螯合剂-M(CO)3复合物提供了化学惰性和氨基酸官能团的广泛实用性。可制备各种三齿螯合基团以便改变化合物的电荷、疏水性以及三齿螯合剂-M(CO)3复合物与官能团的距离。方案1表示用所需的醛和用NaBH(OAc)3作为还原剂,通过对叔丁氧羰基(BOC)保护的赖 氨酸进行直接还原性N-烷基化来制备SAAC分子。
方案1:单烷基化SAAC分子、双烷基化SAAC分子和混合烷基化SAAC分子的制备
其中,R和R’独立地选自下列a至g的基团:
双官能螯合物的{M(CO)3}+1(M是例如Tc或Re)复合物可易于从例如[Et4N]2[Re(CO)3Br3]、[Re(CO)3(H2O)3]Br或[Tc(CO)3(H2O)3]来制备,[Et4N]2[Re(CO)3Br3]、[Re(CO)3(H2O)3]Br或[Tc(CO)3(H2O)3]分别从商售的三羰基试剂盒(Mallinckrodt)原位产生。
方案2表示具有通式I或通式IV结构的磺胺-M+(CO)3复合物和高磺胺-M+(CO)3复合物的合成法。类似地,具有通式I-a结构的1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺-M+(CO)3复合物可从合适的1,3,4-噻二唑起始材料来制备。金属复合物与磺酰 胺基团的距离对CA-IX的亲和性和选择性的影响可用示例性的复合物来研究。
方案2:磺胺-M+(CO)3和1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺-M+(CO)3复合物的合成法
所述合成可通过使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂,用两当量2-吡啶甲醛对合适的胺(例如,高磺胺和5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺)进行还原性胺 化来完成。然后,可将所得到的游离配体与期望的金属复合以得到期望的金属复合物I-b和I-a。
方案3表示从预先形成的M+(CO)3配体来合成6-氨基烷酸-M+(CO)3复合物。在方案3中,合成路线使用了预先形成的螯合物作为高磺胺M(CO)3Dpa类似物(I-d,其中,n=1,m=4,Metal=Re或Tc,Z=苯基)或1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺类似物(I-h,其中,m=2,Metal=Re或Tc)的起始材料。
方案3:从预先形成的M+(CO)3配体来合成6-氨基烷酸-M+(CO)3复合物
可选地,所述6-氨基烷酸-M+(CO)3复合物可根据方案4通过非金属化配体来制备。
方案4:6-氨基烷酸-M+(CO)3复合物可选的合成法
方案3和4可用于合成氨基烷酸-M+(CO)3复合物,通过将系链并入这些结构,探索从磺酰胺基团至金属螯合剂的距离更显著的变化的影响。诸如β-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸和8-氨基辛酸之类的末端氨基烷酸是常用的系链,所述系链让螯合物与磺酰胺基团的距离以详细的方式得以彻底研究,所述详细的方式通过结构I-d举例说明:
从磺胺衍生的磺酰胺的芳基硫脲、其被确认的衍生物或1,3,4-噻二唑类似物已表现出提供高亲和性CA抑制剂。方案5表示具有由通式I-e代表的结构的硫脲磺酰胺-Re+(CO)3复合物或硫脲磺酰胺-Tc+(CO)3复合物的合成法。通过延长由I-e(m=3-6,n=0,1,2)代表的系链的长度可容易地改变螯合剂与磺酰胺的距离。
在该类型中的分子可从相应的异硫氰酸酯来制备,如方案5所示。(高磺胺)硫脲-Re-(CO)3复合物16可从异硫氰酸酯14来制备。高磺胺可容易地转化为异硫氰酸酯14。14与胺金属复合物15的反应提供了期望的磺酰胺铼复合物16。类似地,5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺可容易地转化为相应的异硫氰酸酯,接着与胺金属复合物反应以提供I-e(m=4,n=0,Z=噻二唑)。
方案5:从预形成的M+(CO)3配体合成硫脲磺酰胺-M+(CO)3复合物
通过将杂原子并入系链,上述反应方案适用于系链的任何改性。这在对于CA-IX的亲和性和选择性方面可具有额外的成效。将诸如氧之类的杂原子并入系链可利用商业上可提供的各种短链聚乙二醇(PEG)二胺,所述短链聚乙二醇(PEG)二胺可易于并入复合物。
方案6表示用带负电荷的官能团(EDTA)合成具有通式II结构的磺胺或高磺胺类似物。诸如1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺之类的其他磺酰胺类似物可从合适的1,3,4-噻二唑起始材料来制备。磺酰胺基团与带负电荷的官能团的距离对CA-IX的亲和性和选择性的影响可用示例性的化合物来研究。
所述合成在室温条件下可通过EDTA二酐与合适的胺(例如磺胺、高磺胺或5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺)反应,接着通过原位4-碘苯胺加成来完成。得到的碘化的化合物可通过已知的方法进一步转化为期望的卤素放射性核素,例如131I。
方案6:带负电荷的乙烯二胺四乙酸(EDTA)衍生类似物的合成
方案7表示连接了硫脲-谷氨酸的磺酰胺的合成。在方案7中,合成路线采用二谷氨酸衍生物(采用标准肽偶合条件,从具有谷氨酸的、碘化的起始材料来制备)与异氰酸基苯磺酰胺的反应以提供硫脲化学键。可从不同异氰酸酯磺酰胺类似物(例如,4-(异硫氰基甲基)-苯磺酰胺或5-(异硫氰基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺)起始在脱保护步骤之后制备相应的高磺胺类似物或1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺类似物。
方案7:带负电荷的硫脲-谷氨酸类似物的合成
类似地,双硫脲类似物可根据方案8来制备。硫脲起始材料可通过异氰酸基-苯磺酰胺与苯-1,4-二胺的反应得到。
方案8:具有通式II-l结构的CA-IX抑制剂的合成
除了具有一个以上疏水基团的化合物之外,本发明的CA-IX抑制剂可包括具有诸如EDTA或氨基酸之类的带电荷的官能团的可变化学键,所述带电荷的官能团包括羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含N杂环以及它们的组合。方案9表示具有通式II-m的结构的化合物的合成,所述化合物含有EDTA作为带电荷官能团。该方法采用带有异氰酸酯基团的合适的磺酰胺与二胺化合物形成的硫脲,随后发生EDTA二酐与胺化合物(例如,碘苯胺、碘苄胺)的一个原位反应步骤以提供具有通式II-m结构的化合物。
方案9:具有通式II-m结构的CA-IX抑制剂的合成
除了硫脲,可将其他疏水基团引入本发明的CA-IX抑制剂。例如,如方案10和11所示,使用通过叠氮-炔Huisgen环加成的1,2,3-三唑类似物的有效制剂,可制备具有通式III或通式IV结构的化合物。
在方案10中,叠氮中间体可通过羟苯基(例如,叔丁基4-羟苯基氨基甲酸酯)和甲苯磺酰化的叠氮前体(例如,2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯)之间形成的简单醚来制备。然后,由叠氮中间体与合适的乙炔化合物(例如,1-碘-4-(丙-2-炔基氧基)苯)的反应来提供三唑化学键。脱保护和硫脲形成之后,可制备具有硫脲、三唑和聚乙二醇(PEG)官能团的通式III-a结构的化合物。
类似地,通过形成三唑可制备具有通式IV结构的化合物(方案11)。在羟苯基与甲苯磺酰化的乙炔前体之间类似的醚形成的条件下,可制备具有PEG 官能团的乙炔中间体。在乙炔中间体和叠氮磺酰胺化合物之间形成三唑。
方案10:含有三唑基团的CA-IX抑制剂的合成
方案11:具有通式IV结构的CA-IX抑制剂的合成
上述反应方案适用于通过将带电荷官能团或疏水官能团并入前体对叠氮或乙炔前体进行任何改性。参见方案12中的实施例。这在对于CA-IX的亲和性和选择性方面具有额外的成效。
方案12:用于制备CA-IX抑制剂的三唑类似物的乙炔或叠氮前体的实施例
本发明还提供具有带正电荷季胺基团的CA-IX抑制剂的化合物。例如,根据方案13可制备带正电荷的哌嗪类似物。关键步骤是使用可通过已知步骤制备的异氰酸磺酰胺前体和哌嗪中间体形成硫脲以提供重要的三级哌嗪类似物。使用MeI或其他合适的甲基化试剂的甲基化步骤之后形成季胺。以类似的方式,本领域普通技术人员可使用其他含氮杂环。通过本领域已知的其他烷基化试剂可提供季胺。
方案13:含带电荷季胺基团的CA-IX抑制剂的合成
本领域技术人员(例如,核医学专家)根据本文中所述的方法,可使用本发明的复合物和化合物来对表达CA-IX的组织进行影像诊断和对特征为CA-IX的过表达的疾病进行治疗处理。
本发明的复合物或化合物可以下列方式使用。有效量的所述化合物(1mCi至5mCi)可与药学上可接受的载体联合用于影像研究。根据本发明,化合物的“有效量”被限定为使用可用于临床用途的设备足以产生可接受的影像的量。可以以一种以上注射剂的形式进行有效量的复合物的给药。根据诸如个体易感程度、个体的年龄、性别以及重量、个体的特异反应和放射量测定之类的因素,复合物的有效量有所不同。根据设备和与胶片相关的因素,复合物的有效量也可不同。这些因素的优化完全在本领域技术人员的技术水平内。
本文所使用的药学上可接受的载体包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延缓剂(absorption delaying agent)等等。对于药学上的活性物质而言,这些介质和药剂的使用是本领域所熟知的。可以以合适的稀释剂或佐剂的形式,或以诸如人血清白蛋白或脂质体之类的合适的载体的形式将复合物或化合物给药于个体。附加的活性化合物也可与复合物一同使用。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。本文考虑到的佐剂包括间苯二酚、诸如聚氧乙烯油醚和十六烷基聚乙烯醚之类的非离子型表面活性剂。
在一种实施方式中,所述复合物或化合物经肠胃外以注射方式(静脉、肌内或皮下)给药。所述复合物或化合物可被配制为无菌、无热原、肠胃外可接受的水溶液。这些肠胃外可接受的溶液的制备在本领域的技术范围内,所述制备应适当考虑pH、等渗性、稳定性等等。一些适用于肠胃外给药的药物组合物包括与一种或一种以上药学上可接受的无菌粉末组合的一种或一种以上造影剂,所述无菌粉末可仅在使用前复溶于无菌注射用溶液或分散体,所述药物组合物可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂或使制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质。用于注射的制剂应含有除心血管造影剂之外的等渗赋形剂,例如氯化钠溶液、林格氏溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化钠溶液,乳酸林格氏溶液、葡聚糖溶液、山梨糖溶液、含聚乙烯醇的溶液或含表面活性剂和增粘剂的渗透性平衡溶液,或其他本领域已知的赋形剂。本发明所使用的制剂也可含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其他添加剂。
用于诊断或治疗目的的复合物或化合物的量将基于待治疗的病症的特性 和严重性、患者已经历的治疗方法的特性以及患者的特异反应。最后,主治医师将决定给药于每个患者的复合物或化合物的量以及影像研究的持续时间。
在另一方面,本发明提供用于成像的试剂盒,所述试剂盒包括一种或一种以上上述复合物或化合物,所述复合物或化合物与含有载体(例如人血清白蛋白)或辅助分子(例如甘露醇或葡萄糖酸盐)的药学上可接受的溶液组合。在本发明的试剂盒中使用的人血清白蛋白可以以任何方式来制备,例如,通过纯化人血清中的蛋白质来制备或通过重组表达含有编码人血清白蛋白基因的载体来制备。其他物质也可作为载体使用,例如,去垢剂、稀释酒精、碳水化合物等等。在一种实施方式中,根据本发明的试剂盒可含有约1mCi至约50mCi的复合物或化合物。在另一实施方式中,试剂盒可含有未标记的脂肪酸立体异构体和辅助分子,所述脂肪酸立体异构体已与螯合剂共价结合或非共价结合,所述辅助分子例如甘露醇、葡萄糖酸盐等等。可以以溶液或冻干的形式提供所述未标记的脂肪酸立体异构体/螯合剂。所述试剂盒还可包括有利于本发明的方法实施的其他组分。本发明公开的试剂盒的组成部分可任选地包括例如,缓冲剂、注射器、薄膜、使用说明等等。
实施例
提供下列实施例以举例说明本发明的一些方面并且帮助本领域的技术人员实施本发明。这些实施例无意限定本发明的范围。
在下列实施例中,除非另有说明,在氩气或氮气气氛下,于干燥玻璃器皿中进行反应。反应通过快速柱层析、使用BiotageSP4的中压液相色谱或预备高压液相色谱(HPLC)来纯化。在Bruker 400MHz仪器上得到1H NMR。光谱被报道为ppm并且参照CDCl3、DMSO-d6或甲醇-d4中的溶剂共振。溶剂从Sigma-Aldrich和Fisher Scientific得到。试剂从Sigma Aldrich、Bachem、Fisher Scientific、Alfa Aesar和Acros得到。
下列缩写用于实施例:二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、己烷(Hex)、二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、四氢呋喃(THF)、羰二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二甲氨基吡啶(DMAP)、叔丁氧羰基(BOC)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、苄氧羰 基(CBZ)、乙醇(EtOH)和甲醇(MeOH)。如果没有限定,缩写或术语具有它们普遍接受的含义。
实施例1
4-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)苯磺酰胺(2a)
将磺胺(1a,5.0g,29mmol)和吡啶-2-甲醛(6mL,64mmol)的EtOH(100mL)悬浮液加热至回流,然后在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂,得到黄色固体。将所得残留物溶于EtOH(100mL),冷却至0℃,并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.4g,120mmol)。在0℃条件下,搅拌所得混合物1小时,然后让所得混合物温热至室温达3小时。小心地加入2N氢氧化钠(25mL)来淬灭反应。将所得混合物倒入饱和碳酸氢钠(200mL)中并用DCM(3X150mL)萃取。干燥(硫酸钠)并浓缩合并的有机萃取物。快速柱层析作为梯度洗脱(DCM/MeOH,1∶0至9∶1),随后从乙酸乙酯中结晶,得到白色固体2a(3.41g,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(m,2H),7.65(m,4H),7.28(m,2H),7.23(m,4H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),4.22(d,J=8.8Hz,2H);(M+H)+(355)。
4-((双(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)苯磺酰胺(2b)
将氨甲基苯磺酰胺盐酸盐(1b)(2.2g,10mmol)和吡啶-2-甲醛(2.4mL,25mmol)的EtOH(50mL)悬浮液短暂加热至回流,在真空中除去溶剂,得到黄色固体。将所得残留物悬浮于1,2-二氯乙烷(50mL)中,并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7g,60mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时。小心地加入2N氢氧化钠(20mL)来淬灭反应。将所得混合物倒入水(100mL)中并用DCM(3X100mL)萃取。干燥(硫酸钠)并浓缩合并的有机萃取物。从乙酸乙酯中结晶得到白色固体2b(1.26g,34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=4.9Hz,2H),7.83(d,J=7.2Hz,2H),7.66(m,2H),7.50(m,4H),7.15(dd,J=5.2,6.6Hz,2H),3.78(s,4H),3.70(s,2H);(M+H)+(369)。
4-(2-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)苯磺酰胺(2c)
将2-氨乙基苯磺酰胺(1c)(2.0g,10mmol)和吡啶-2-甲醛(2.4mL,25mmol)的EtOH(50mL)悬浮液短暂加热至回流,在真空中除去溶剂,得到黄色固体。将所得残留物悬浮于1,2-二氯乙烷(50mL)中,并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.7g,60mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时。小心地加入2N氢氧化钠(20mL)来淬灭反应。将所得混合物倒入水中(100mL)并用DCM(3X100mL)萃取。干燥(硫酸钠)并浓缩合并的有机萃取物。从乙酸乙酯中结晶得到白色固体2c(2.17g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(m,2H),7.69(m,4H),7.28(m,6H),7.21(m,2H),3.79(s,4H),2.87(t,J=7.2Hz,2H),2.70(t,J=7.2Hz,2H);(M+H)+(383)。
溴化三羰基铼(I)4-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)苯磺酰胺(3a)(MIP-1160)
将2a(2.0g,5.6mmol)和Re(CO)3(H2O)Br(2.51g,6.2mmol)的MeOH(10mL)悬浮液置于耐压管中。在100℃条件下,将反应混合物在油浴上加热42小时,然后冷却至室温。用水(75mL)稀释所得黄色悬浮液并用DCM(3X50mL)萃取。使合并的萃取物流过硅胶垫,使用10%MeOH的DCM(100mL)作为洗脱剂。在真空中除去溶剂并从乙醇中结晶残留物,得到黄色固体MIP-1160(27mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J=5.4Hz,2H),7.99(m,2H),7.70(m,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.40(m,2H),6.60(d,J=9.8Hz,2H),6.55(d,J=9.6Hz,2H);(M+H)+(625)。
溴化三羰基铼(I)4-((双(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-苯磺酰胺(3b)(MIP-1161)
将2b(300mg,0.80mmol)和Re(CO)3(H2O)Br(405mg,0.88mmol)的MeOH(5mL)悬浮液置于耐压管中。在100℃条件下,将反应混合物在油浴上加热42小时,然后冷却至室温。用水(25mL)稀释所得黄色悬浮液并用DCM(3X25mL)萃取。使合并的萃取物流过硅胶垫,使用10%MeOH的DCM(100mL)作为洗脱剂。在真空中除去溶剂并从水-甲醇中结晶残留物,得到棕色固体MIP-1161(18mg,4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J=5.4Hz,2H),8.02(d,J=7.5Hz,2H),7.96(m,4H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.37m,2H), 5.28(d,J=16Hz,2H),4.99(s,2H),4.36(d,J=16.0Hz,2H);(M+H)+(639)。
溴化三羰基铼(I)4-(2-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-苯磺酰胺(3c)(MIP-1162)
将2c(300mg,0.80mmol)和Re(CO)3(H2O)Br(405mg,0.88mmol)的MeOH(5mL)悬浮液置于耐压管中。在100℃条件下,将反应混合物在油浴上加热42小时,然后冷却至室温。用水(25mL)稀释所得黄色悬浮液并用DCM(3X25mL)萃取。使合并的萃取物流过硅胶垫,使用10%MeOH的DCM(100mL)作为洗脱剂。在真空中除去溶剂并从50%乙醇水溶液(10mL)中结晶残余物,得到白色固体MIP-1162(86mg,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J=5.4Hz,2H),8.02(m,2H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.60(d,J=7.8Hz,2H),7.49(m,2H),7.32(s,2H),5.11(m,4H),3.94(m,2H),3.27(m,2H);(M+H)+(653)。
实施例2
4-氧代-4-(4-氨磺酰基苯乙基氨基)丁酸
将4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(1g,5.0mmol)和琥珀酸酐(500mg,5.0mmol)合并在含二氧六环(100mL)的圆底烧瓶中,并将浆液加热至回流过夜。过 滤白色固体并用冷的二氧六环洗涤以生成所期望的白色固体产物(1.4g,4.6mol,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,1H),3.26(m,2H),2.75(t,J=7.1Hz,2H),2.5(m,2H),2.3(t,J=7.1Hz,2H);(M+H)+(301)。
溴化三羰基铼(I)N1-(4-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)丁基)-N4-(4-氨磺酰基苯乙基)琥珀酰胺
将4-氧代-4-(4-氨磺酰基苯乙基氨基)丁酸(210mg,0.68mmol)和溴化三羰基铼(I)(N1,N1-双(吡啶-2-基甲基)丙烷-1,4-二胺)(404mg,1.34mmol)溶于DMF(2mL)和DIPEA(1.5mL)中。在室温条件下,搅拌浆液直至所有组分溶于溶液。然后,一次性加入DCC(148mg,0.72mmol)并搅拌反应过夜。蒸发溶液至干燥并将冷的丙酮(20mL)加至粗反应混合物中,过滤粗反应混合物以除去二环己基脲。在真空下干燥丙酮溶液并通过快速柱层析(反相)纯化固体粗产物,得到期望的灰白色固体产物。(M+H)+(823)。
实施例3
叔丁基6-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)己基氨基甲酸酯
将可从商业上获得的BOC-1,6-二氨基己烷(5.0g,23.5mmol)加至DEC(250mL)中,在室温下强烈搅拌同时一次性加入2-吡啶甲醛(4.1mL,51.7mmol)。在室温下搅拌溶液10分钟,然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.5g,54mmol)。在室温下搅拌溶液过夜。将亮黄色溶液蒸发至干燥,用2N氢氧化钠(150mL)处理并用DCM(4X150mL)萃取。通过硫酸钠干燥有机萃取物,并进行浓缩,得到黄色油状物(7.15g,产率76%)。(M+H)+(399)。
溴化三羰基铼(I)叔丁基6-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)己基氨基甲酸酯
在耐压管中,将叔丁基6-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)己基氨基甲酸酯(355mg,0.89mmol)合并入甲醇(4mL),并加入Re(CO)3(H2O)2Br(360mg,0.9mmol),在125℃、氩气条件下搅拌过夜。在真空下浓缩溶液并用丙酮(20mL)处理,通过硅藻土过滤以除去铼盐。将溶液蒸发干燥,得到期望的棕褐色泡沫状产物(509mg,0.76mmol,85%)。(M+H)+(671)。
溴化三羰基铼(I)6-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)-己胺
将溴化三羰基铼(I)叔丁基6-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)己基氨基甲酸酯(509mg,0.76mmol)溶于DCM(2mL)中并加入苯甲醚(100mL)。一次性将TFA(4mL)加至该溶液中并搅拌该溶液2.5小时或直至由TLC判断脱保护完全。蒸发溶剂,得到期望的油状TFA盐(433mg,0.76mmol,100%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(m,2H),8.01(m,2H),7.83(s,3H),7.55(m,2H),7.41(m,2H),4.89(s,4H),3.75(m,2H),2.75(m,2H),1.85(m,2H),1.6(m,2H),1.35(m,4H);(M+H)+(571)。
实施例4
3-(2-氨基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺
将4-肼基苯磺酰胺盐酸盐(12g,51mmol)和5-氯代戊酮(6.2g,51mmol)在乙醇(50mL)中合并并加热至回流过夜。过滤所得的棕色溶液以除去所形成的沉淀,用乙醇(300mL)洗涤固体,得到期望的盐酸盐产物(10.9g,37mmol,产率73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.11(s,3H),7.98(m,1H),7.5(m,1H),7.39(m,1H),7.07(s,2H),3.0(m,2H),2.91(s,2H),2.37(s,3H);(M+H)+(254)。
3-(2-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺
将3-(2-氨乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺(350mg,1.49mmol)加至DCE(40mL)中并将反应混合物温热至60℃。一次性加入2-吡啶甲醛(337mg,3.14mmol)并搅拌溶液2小时。然后,一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(761mg,3.59mmol)并在60℃下搅拌反应物过夜。浓缩反应物至干燥,用2N氢氧化钠(50mL)处理并用DCM(3x150mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层,并进行浓缩,得到期望的黄色油状产物(直接使用该产物)(273mg,0.63mmol,41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.50(m,3H),7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.72(m,3H),7.46(m,4H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.22(m,3H),7.01(s,1H),3.86(s,1H),2.90(m,2H),2.60(m,2H),2.21(s,3H);(M+H)+(436)。
溴化三羰基铼(I)3-(2-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺
在耐压管中,将3-(2-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺(273mg,64mmol)悬浮于MeOH(5mL)中。一次性向该悬浮液中加入Re(CO)3(H2O)Br(257mg,0.64mmol)。用氩气覆盖溶液并在125℃下搅拌 溶液4小时。将黄色溶液蒸发至干燥并用丙酮(50mL)处理粗产物,过滤所形成的固体。在真空下浓缩滤液,得到期望的黄色固体产物(290mg,0.41mmol,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.83(d,J=5.5Hz,2H),8.12(s,1H),8.03(t,J=7.4Hz,2H),7.62(d,J=7.4Hz,2H),7.54(m,1H),7.42(m,3H),7.06(s,2H),5.16(t,J=5.6Hz,3H),5.11(s,1H),3.81(m,2H),3.27(m,2H),2.47(d,J=4.6Hz,5H),2.07(d,J=4.6Hz,2H);(M+H)+(706)。
通过下列方案中所示例的方法来制备4-硫脲苯磺酰胺,所述方法从Casini等人在Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry,2002,第17卷第5期,333-343中所述的方法改良得到。
一般而言,将合适的取代苯胺加至4-异硫氰基-苯磺酰胺(2.0mmol)的无水乙腈(10mL)悬浮液中并在室温下搅拌反应物3小时。浓缩反应混合物,得到固体粗产物,将该固体粗产物从丙酮-水中重结晶,得到期望的白色至灰 白色固体4-硫脲苯磺酰胺,产率为45%至95%。类似地,以相同的方式,可从5-异硫氰基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺来制备1,3,4-噻二唑类似物。
实施例5
4-(3,3-双(吡啶-2-基甲基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1138)
将双(吡啶-2-基甲基)胺(373mg,1.87mmol)加至4-异硫氰基苯磺酰胺(401mg,1.87mmol)的无水乙腈悬浮液(10mL)中。反应混合物变得透明并形成白色沉淀。过滤固体,用乙腈洗涤固体,并进行干燥,得到白色固体MIP-1138(710mg,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.61(br,2H),7.79-7.64(m,6H),7.34-7.25(m,6H),5.14(br,4H);(M+H)+(414)。
实施例6
4-(3-(3-碘代苄基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1139)
将3-碘代苄基胺盐酸盐(476mg,1.76mmol)加至4-异硫氰基苯磺酰胺(378mg,1.76mmol)的无水乙腈(10mL)和三乙胺(0.3mL,4.0mmol)悬浮液中。反应混合物变得温热并得到透明溶液。搅拌2小时之后,浓缩反应物并从甲醇/水中重结晶固体粗产物,得到白色固体。过滤固体,并用己烷洗涤,得到期望的产物MIP-1139(715mg,91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(br,1H),8.48(br,1H),7.74-7.61(m,5H),7.36-7.12(m,3H),4.70(m,2H);(M+H)+(448)。
类似地,制备了下列化合物。
实施例7
4-((3-(3-碘代苯基)硫脲基)甲基)苯磺酰胺(MIP-1185)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.48-7.40(m,4H),7.32(s,2H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),4.79(d,J=5.2Hz,2H);MS(ESI),447.9(M+H)+。
实施例8
4-(2-(3-(3-碘代苯基)硫脲基)乙基)苯磺酰胺(MIP-1186)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),7.91(brs,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,3H),7.31(brs,3H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),3.71(brs,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H);MS(ESI),462.0(M+H)+。
实施例9
4-(2-(3-(2-碘代苯基)硫脲基)乙基)苯磺酰胺(MIP-1188)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,3H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.35(m,2H),7.30(s,2H),7.03-6.99(m,1H),3.68(brs,2H),2.95(t,J=7.0Hz,2H);MS(ESI),462.3(M+H)+。
实施例10
4-(2-(3-(4-碘代苯基)硫脲基)乙基)苯磺酰胺(MIP-1189)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),7.86(brs,1H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.31(s,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),3.72-3.69(m,2H),2.94(t,J=7.4Hz,2H);MS(ESI),462.3(M+H)+。
实施例11
4-((3-(2-碘代苯基)硫脲基)甲基)苯磺酰胺(MIP-1190)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.19(brs,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.41-7.38(m,2H),7.31(s,2H),7.06-7.02(m,1H),4.78(d,J=4.4Hz,2H);MS(ESI),448.2(M+H)+。
实施例12
4-((3-(4-碘代苯基)硫脲基)甲基)苯磺酰胺(MIP-1191)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.35(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.31(s,2H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),4.78(d,J=5.2Hz,2H);MS(ESI),448.2(M+H)+。
实施例13
4-(3-(4-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1192)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.92(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.21(s,2H);MS(ESI),418.2(M+H)+。
实施例14
4-(3-(3-碘代苯基)脲基)苯磺酰胺(MIP-1193)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.01(t,J=1.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=8.0,2.0Hz,2H),7.21(s,2H),7.09(t,J=8.0Hz,1H);MS(ESI),418.2(M+H)+。
实施例15
44-(3-(5-碘代-2-甲氧基苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1195)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),9.43(s,1H),8.23(d,J=1.6Hz,1H),7.73(s,4H),7.49(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.30(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),3.82(s,3H);MS(ESI),464.1(M+H)+。
实施例16
4-(3-(2-碘代苯基)脲基)苯磺酰胺(MIP-1196)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,1H),8.01(s,1H),7.84(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.36(td,J=8.0,1.6Hz,1H),7.22(s,2H),6.88(td,J=8.0,1.6Hz,1H);MS(ESI),418.2(M+H)+。
实施例17
4-(2-(3-(2-碘代苯基)脲基)乙基)苯磺酰胺(MIP-1197)
MS(ESI),446.4(M+H)+。
实施例18
4-(3-(3-氟代-5-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1199)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.59(m,3H),7.38(dt,J=10.8,2.0Hz,1H),7.22-7.19(m,1H);MS(ESI),452.1(M+H)+。
实施例19
4-(3-(3-碘代-4-甲基苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1200)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.59 (d,J=8.0Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),2.31(s,3H);MS(ESI),448.2(M+H)+。
实施例20
4-(2-(3-(3-碘代苯基)脲基)乙基)苯磺酰胺(MIP-1201)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78-7.73(m,3H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),6.88(t,J=8.0Hz,1H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),2.81(t,J=7.2Hz,2H);MS(ESI),446.2(M+H)+。
实施例21
4-(3-(5-碘代-2-甲基苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1202)
1H NMR(400MHz,CD3OD.)δ7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.44(d,J=8.0,1.2Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),2.17(s,3H);MS(ESI),448.2(M+H)+。
实施例22
4-((3-(3-碘代苯基)脲基)甲基)苯磺酰胺(MIP-1203)
1H NMR(400MHz,CD3OD).δ7.79(t,J=1.8Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.19(m,2H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),4.35(s,2H);MS(ESI),432.3(M+H)+。
实施例23
三羰基铼(I)4-(3-(8-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)辛基)硫脲基)-苯磺酰胺(MIP-1140)
将三羰基铼(I)6-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)己基胺三氟乙酸酯(40mg,0.48mmol)加至4-异硫氰基苯磺酰胺(11mg,0.05mmol)的无水乙腈(1mL)和三乙胺(15μL,0.11mmol)悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物3小时。浓缩反应混合物并从甲醇/水中重结晶所得固体,得到灰白色固体MIP-1140(38mg,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(br,1H),8.80(d,J=5.4Hz,2H),8.11(br,1H),7.96(m,2H),7.86-7.25(m,10H),4.90(m,4H)3.72(m,2H),3.47(br,2H),1.83(br,2H),1.57(m,2H),1.37(bm,8H);(M+H)+(811)。
实施例24
4-(3-(2-氟代-4-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1147)
使用上述步骤从4-异硫氰基苯磺酰胺和2-氟代-4-碘代苯胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.77(s,1H),7.86-7.37(m,7H),7.29(bs,2H);(M+H)+(452)。
实施例25
4-(3-(2-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1148)
使用上述步骤从4-异硫氰基苯磺酰胺和2-碘代苯胺来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.60(s,1H),7.90-7.81(m,8H),7.76(bs,2H);(M+H)+(434)。
实施例26
4-(3-(4-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1149)
使用上述步骤从4-异硫氰基苯磺酰胺和4-碘代苯胺来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),10.08(s,1H),7.76-7.65(m,6H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.29(bs,2H);(M+H)+(434)。
下述3-硫脲基苯磺酰胺由下列方案所示例的方法来制备,所述方法从Casini等人在Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry,2002,第17卷第5期,333-343中所述的方法改良得到。
一般而言,将合适的取代苯胺加至3-异硫氰基-苯磺酰胺(2.0mmol)的无水乙腈(10mL)悬浮液中并在室温下搅拌反应物3小时。浓缩反应混合物,从丙酮-水中重结晶所得的固体粗产物,得到期望的白色至灰白色固体3-硫脲基苯磺酰胺,产率为45%至95%。
实施例27
3-(3-(2-氟代-4-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1150)
使用上述步骤从3-异硫氰基苯磺酰胺和2-氟代-4-碘代苯胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.67(s,1H),7.96(m,1H), 7.70(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.38(bs,3H);(M+H)+(452)。
实施例28
3-(3-(2-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1151)
使用上述步骤从3-异硫氰基苯磺酰胺和2-碘代苯胺来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.52(s,1H),8.01-7.37(m,9H),7.04(m,1H);(M+H)+(434)。
实施例29
3-(3-(4-碘代苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1152)
使用上述步骤从3-异硫氰基苯磺酰胺和4-碘代苯胺来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),10.01(s,1H),7.94(m,1H),7.71-7.48(m,5H),7.37(bs,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H);(M+H)+(434)。
下述二氢化茚磺酰胺从可商业上(ChemPacific,Inc.in Baltimore,MD)获得的N-(5-氨磺酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺来制备。N-(5-氨磺酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺也可通过如下所示的乙酰化的氨基二氢化茚的氯磺化随后将所得的磺酰氯转化为期望的磺酰胺来制备。
实施例30
N-(5-氨磺酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(MIP-1154)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(m,1H),7.64(m,2H),7.39(m,1H),7.29(br,2H),5.30(m,1H),3.10-2.79(m,2H),2.42-2.38(m,2H),1.89(s,3H);(M+H)+(254)。
实施例31
1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺盐酸盐(MIP-1153)
将12N盐酸(100mL)加至含有N-(5-氨磺酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺(1g,3.9mmol)的圆底烧瓶中并将反应物加热至回流达2天。冷却反应物并浓缩,得到淡褐色固体MIP-1153(785mg,96%)。1H MR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.20(m,3H),3.78(br,6H),3.21-1.97(m,4H);(M+H)+(212)。
实施例32
4-碘代-N-(5-氨磺酰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)苯甲酰胺(MIP-1146)
将三乙胺(61μL)加至含有1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺盐酸盐(93 mg,0.38mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液的圆底烧瓶中,随后加入4-碘代苯甲酰氯(100mg,0.38mmol),在室温下搅拌反应物过夜。用二氯甲烷(25mL)稀释反应物,用10%盐酸水溶液(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤,通过硫酸钠干燥,浓缩得到灰白色固体粗产物。从乙醇/水中重结晶得到白色固体MIP-1146(19mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(m,2H),7.85-7.35(m,8H),5.60(m,1H),3.15-2.75(m,2H),2.15-1.90(m,2H);(M+H)+(443)。
实施例33
4-碘代-N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将4-碘代苯甲酰氯(0.162g,0.75mmol)加至5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(0.133g,0.50mmol)的吡啶(5.0mL)溶液中。在室温、氮气条件下搅拌反应混合物过夜。浓缩溶剂并将水(60mL)加至混合物中。过滤沉淀的磺酰胺并通过真空干燥得到期望的白色固体化合物(27.3mg,13%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.12(brs,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H);MS(ESI),411(M+H)+。
实施例34
5-(3-(3-碘代苯基)硫脲基)-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺
将5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(0.108g,0.50mmol)和无水K2CO3(0.40g)加至1-碘代-3-异硫氰基苯(0.13g,0.50mmol)的乙腈(10mL)溶液中。在75℃下搅拌混合物4小时。蒸发溶剂并用水稀释。过滤沉淀的固体,通过真空干燥得到期望的白色固体化合物(99mg,45%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(brs,1H),8.24(brs,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.69(t,J=1.8Hz,1H), 7.35(m,1H),7.26(t,J=7.8Hz,1H),7.02(s,2H)。
实施例35
通用的铼-99m放射性标记步骤以及MIP-1162的放射性标记
使用由Tyco Healthcare,St.Louis,MO提供的 放射性标记试剂盒,通过本领域已知的方法来制备[99mTc(CO)3(H2O)3]+。将高锝酸钠(7400MBq(200mCi))的盐水溶液(2.5mL)加至 放射性标记试剂盒中,将药瓶置于100℃的油浴中。加热反应物45分钟,然后添加1N HCl(200μL)以中和反应混合物。通过注射器从药瓶中取出产物[99mTc(CO)3(H2O)3]+,将产物[99mTc(CO)3(H2O)3]+加至另一含有MIP-1162(200μL,1mg/mL甲醇溶液)的药瓶中,随后加入额外量的甲醇(0.3mL)。在80℃下加热反应物1小时,将粗反应产物注入HPLC以测定放射性化学物质的产率(RCY)(72%)。将 99mTc(CO)3MIP-1162和Re MIP-1162共同注入以显示期望的产物存在(图1)。
实施例36
2-((2-((羧甲基)(2-(4-碘代苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-(2-氧代-2-(4-氨磺酰基苯基氨基)乙基)氨基)乙酸(MIP-1222)
将EDTA二酐(256mg,1.0mmol)和磺胺(172mg,1.0mmol)的DMF(10.0mL)溶液在室温下搅拌4小时。将4-碘代苯胺(219mg,1.0mmol)加至反应混合物中并在室温下搅拌所得反应混合物至少12小时(过夜)。在减压条件下蒸发溶剂,用CH3CN/水洗脱,通过AmberChronTM树脂来纯化,得到白色固体标题化合物(35.4mg,5.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(brs,1H),10.19(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J =8.8Hz,2H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.24(s,2H),3.50-3.46(m,8H),2.80(s,4H);MS(ESI),648(M+H)+。
实施例37
2-((2-((羧甲基)(2-(4-碘代苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-(2-氧代-2-(4-氨磺酰基苯乙基氨基)乙基)氨基)乙酸(MIP-1227)
根据如实施例36的制备中所述的相同步骤来制备标题化合物,除了使用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替磺胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),8.37(brs,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.30(s,2H),3.70-3.30(m,10H),3.05(brs,4H),2.78(t,J=7.4Hz,2H);MS(ESI),676(M+H)+。
实施例38
2-((2-((羧甲基)(2-(4-碘代苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-(2-氧代-2-(4-氨磺酰基苄基氨基)乙基)氨基)乙酸(MIP-1244)
根据如实施例36的制备中所述的相同步骤来制备标题化合物,除了使用4-(氨基甲基)苯磺酰胺代替磺胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.88(brs,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),7.44(s,2H),7.42(s,2H),7.33(s,2H),4.38(d,J=5.6Hz,2H),3.95-3.74(m,10H),3.16(brs,4H);MS(ESI),662(M+H)+。
实施例39
2-((2-((羧甲基)(2-(4-碘代苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-(2-氧代-2-(4-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)苯基氨基)乙基)氨基)乙酸(MIP-1249)
步骤1.4-(3-(4-氨基苯基)硫脲基)苯磺酰胺的制备
将4-异硫氰基苯磺酰胺(0.642g,3.0mmol)加至1,4-二氨基苯(0.324g,3.0mmol)的乙腈溶液中。在室温下搅拌混合物3小时。反应混合物变得透明并形成白色沉淀。过滤固体,用乙腈洗涤,并进行干燥,得到白色固体4-(3-(4-氨基苯基)硫脲基)-苯磺酰胺(0.829g,86%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,2H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.26(s,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.52(d,J=6.8Hz,2H),5.08(s,2H);MS(ESI),323(M+H)+。
步骤2.2-((2-((羧甲基)(2-(4-碘代苯基氨基)-2-氧代乙基)氨基)乙基)-(2-氧代-2-(4-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)苯基氨基)乙基)氨基)乙酸(MIP-1249)的制备
根据如实施例36中所述的相同步骤来制备标题化合物,除了使用4-(3-(4-氨基苯基)硫脲基)苯磺酰胺代替磺胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),10.28(s,1H),10.09(s,1H),10.04(s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.43(t,J=8.6Hz,4H),7.31(s,2H),4.00-3.60(m,10H),3.24(s,4H);MS(ESI),798(M+H)+。
实施例40
4-(3-(4-(3-(3-碘代苯基)硫脲基)苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1230)
将1-碘代-3-异硫氰基苯(0.261g,1.0mmol)加至4-(3-(4-氨基苯基)硫脲 基)苯磺酰胺(0.322g,1.0mmol)的乙腈溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。在减压条件下蒸发溶剂,将水加入粗反应混合物中。过滤所形成的沉淀并干燥,得到白色固体标题化合物(0.452g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),10.02(s,1H),9.90(s,1H),9.81(s,1H),7.94(t,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.48-7.41(m,5H),7.12(t,J=8.0Hz,1H);MS(ESI),584(M+H)+。
实施例41
(S)-5-((S)-4-羧基-1-(4-碘代苄基氨基)-1-氧代丁烷-2-基氨基)-5-氧代-4-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)戊酸(MIP-1228)
步骤1.(S)-甲基4-(叔丁氧羰基氨基)-5-(4-碘代苄基氨基)-5-氧代戊酸酯的制备
在室温、氮气条件下搅拌4-碘代苄基胺盐酸盐(2.965g,11.0mmol)、Boc-Glu(OMe)-OH·DCHA(4.426g,10.0mmol)、EDCI(2.301g,10.0mmol)、HOBt(1.351g,10.0mmol)的含DIPEA(5.23mL)的DCM(100mL)溶液20小时。用DCM稀释反应混合物,用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。在减压条件下蒸发溶剂,得到粗产物,用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱,通过快速层析来纯化所述粗产物,得到白色固体(S)-甲基4-(叔丁氧羰基氨基)-5-(4-碘代苄基氨基)-5-氧代戊酸酯(3.653g,77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.65(s,1H),5.24(brs,1H),4.39(t,J=5.4Hz,2H),4.15(m,1H),3.70(s,3H),2.57-2.37(m,2H),2.20-2.11(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.44(s,9H);MS(ESI),499(M+Na)+。
步骤2.(S)-甲基4-(叔丁氧羰基氨基)-5-((S)-1-(4-碘代苄基氨基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸酯的制备
在室温条件下搅拌(S)-甲基4-(叔丁氧羰基氨基)-5-(4-碘代苄基氨基)-5-氧代戊酸酯(2.129g,4.47mmol)的DCM(15mL)和THF(10mL)溶液4小时。蒸发溶剂之后,用DMC稀释反应混合物,用饱和K2CO3水溶液洗涤,在真空中浓缩,得到(S)-甲基4-氨基-5-(4-碘代苄基氨基)-5-氧代戊酸酯(1.67g)。在室温、氮气条件下,搅拌(S)-甲基4-氨基-5-(4-碘代苄基氨基)-5-氧代戊酸酯(1.67g)、Boc-Glu(OMe)-OH·DCHA(1.97g,4.44mmol)、EDCI(1.02g,5.33mmol)、HOBt(0.599g,4.44mmol)的含DIPEA(2.26mL)的DCM(100mL)溶液20小时。用DCM稀释反应混合物,用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物。分离有机相并在减压条件下蒸发,得到粗产物,用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过快速层析纯化所述粗产物,得到白色固体(S)-甲基4-(叔丁氧羰基氨基)-5-((S)-1-(4-碘代苄基氨基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸酯(2.137g,77%,经过两个步骤)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),5.44(brs,1H),4.48-4.30(m,3H),4.06-4.02(m,1H),3.69(s,6H),2.54-2.37(m,4H),2.20-1.93(m,3H),1.37(s,9H);MS(ESI),620(M+H)+。
步骤3.(S)-甲基5-(4-碘代苄基氨基)-4-((S)-5-甲氧基-5-氧代-2-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)戊酰胺)-5-氧代戊酸酯的制备
在室温下搅拌(S)-甲基4-(叔丁氧羰基氨基)-5-((S)-1-(4-碘代苄基氨基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸酯(0.448g,0.723mmol)的DCM(10mL)和TFA(4.0mL)溶液过夜。蒸发溶剂之后,用DCM稀释反应混合物,用饱和K2CO3洗涤反应混合物并在真空中浓缩,得到(S)-甲基4-氨基-5-((S)-1-(4-碘代苄基氨基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸酯。在室温、氮气条件下搅拌上述产物((S)-甲基4-氨基-5-((S)-1-(4-碘代苄基氨基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸酯)、4-异硫氰基苯磺酰胺(0.171g,0.80mmol)的含DIPEA(0.40mL)的乙腈(10mL)溶液48小时。在减压条件下蒸发溶剂,得到粗产物,以5%MeOH的DCM为洗脱剂,通过快速层析纯化所述粗产物,得到白色固体(S)-甲基5-(4-碘代苄基氨基)-4-((S)-5-甲氧基-5-氧代-2-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)戊酰胺)-5-氧代戊酸酯(0.469g)。MS(ESI),756(M+Na)+,377(M/2+H)+。
步骤4.(S)-5-((S)-4-羧基-1-(4-碘代苄基氨基)-1-氧代丁烷-2-基氨基)-5-氧代-4-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)戊酸
在室温下搅拌(S)-甲基5-(4-碘代苄基氨基)-4-((S)-5-甲氧基-5-氧代-2-(3-(4-氨磺酰基苯基)硫脲基)戊酰胺)-5-氧代戊酸酯(0.200g,0.27mmol)和氢氧化锂(48mg)的甲醇(3.0mL)和水(1.0mL)的溶液过夜。通过HPLC纯化反应混合物,得到黄色固体标题产物(49.4mg)。MS(ESI),728(M+Na)+。
实施例42
4-(3-(4-(2-(2-(2-(4-((4-碘代苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)硫脲基)苯磺酰胺(MIP-1229)
步骤1.叔丁基4-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基氨基甲酸酯的制备
在80℃下搅拌叔丁基4-羟基苯基氨基甲酸酯(1.24g,5.93mmol)、2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.50g,4.56mmol)和K2CO3(2.45g,17.79mmol)的乙腈悬浮液过夜。过滤反应混合物并用乙腈洗涤。蒸发溶剂之后,用DCM稀释反应混合物。用饱和K2CO3水溶液和盐水洗涤DCM溶液。干燥有机相并在真空中浓缩有机相,得到叔丁基4-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基氨基甲酸酯(1.88g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.35(s,1H),4.10(t,J=4.8Hz,2H),3.85(t,J=4.8Hz,2H),3.76-3.62(m,6H),3.39(t,J=5.2Hz,2H),1.52(s,9H);MS(ESI),389(M+Na)+。
步骤2.叔丁基4-(2-(2-(2-(4-((4-碘代苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基氨基甲酸酯的制备
将H2O(8.0mL)、Cu粉末(0.31g,4.86mmol)和CuSO4(0.12g,0.486mmol)加至叔丁基4-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基氨基甲酸酯(1.78g,4.86mmol)和1-碘代-4-(丙-2-炔氧基)苯(1.25g,4.86mmol)的THF(30mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物至少12小时(过夜)。通过硅藻 土过滤反应混合物并用EtOAc洗涤。分离有机层,用EDTA溶液洗涤有机层,在真空中干燥并浓缩,得到粗产物,用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱剂,通过快速层析纯化所述粗产物,得到叔丁基4-(2-(2-(2-(4-((4-碘代苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基氨基甲酸酯(2.069g,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.46(d,J=9.2Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.74(d,J=9.2Hz,2H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),6.25(brs,1H),5.04(s,2H),4.47(t,J=5.0Hz,2H),3.99(t,J=4.8Hz,2H),3.79(t,J=5.0Hz,2H),3.80(t,J=5.0Hz,2H),3.71(t,J=5.0Hz,2H),3.60-3.53(m,4H),1.44(s,9H);MS(ESI),625(M+H)+。
步骤3.4-(3-(4-(2-(2-(2-(4-((4-碘代苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)硫脲基)苯磺酰胺的制备
根据如实施例6的步骤3中所述的相同步骤来制备标题化合物,除了使用叔丁基4-(2-(2-(2-(4-((4-碘代苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基氨基甲酸酯来代替(S)-甲基4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-((S)-1-(4-碘代苄基氨基)-5-甲氧基-1,5-二氧戊烷-2-基氨基)-5-氧代戊酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),9.93(s,1H),8.18(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.27(s,2H),6.88(t,J=5.6Hz,2H),5.09(s,2H),4.52(t,J=5.2Hz,2H),4.00(t,J=4.8Hz,2H),3.81(t,J=5.0Hz,2H),3.68(t,J=5.0Hz,2H),3.63-3.57(m,4H);MS(ESI),739(M+H)+。
实施例43
4-(5-碘代吡啶-2-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(MIP-1238)
将磺胺(0.266g,1.247mmol)加至1-(5-碘代吡啶-2-基)哌嗪(0.360g,1.247mmol)的乙腈(40mL)溶液中。在50℃下搅拌混合物7小时。反应混合物变得透明并形成白色沉淀。过滤固体,用乙腈洗涤固体,并进行干燥, 得到白色固体4-(5-碘代吡啶-2-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(0.360g,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.27(s,2H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),4.02(t,J=5.2Hz,4H),3.62(t,J=5.2Hz,4H);MS(ESI),504(M+H)+。
实施例44
1-(5-碘代吡啶-2-基)-1-甲基-4-(4-氨磺酰基苯基硫代氨基甲酰基)哌嗪-1-鎓(MIP-1252)
在室温下搅拌4-(5-碘代吡啶-2-基)-N-(4-氨磺酰基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(100mg,0.20mmol)和碘甲烷(0.40mL)的DMF(1.0mL)溶液3小时。用乙醚稀释反应混合物,过滤固体并用乙醚洗涤,得到白色固体标题产物(95mg,74%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.18(m,4H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),3.76-3.66(m,8H),2.28(s,3H);MS(ESI),518M+。
实施例45
通用的碘-123/131放射性标记步骤和对MIP-1222的放射性标记
将100μL注射用无菌水(SWFI)加至含有[123I]-NaI或[131I]-NaI(300mCi)的5cc药瓶中,随后加入305μL酸溶液[乙酸(300μL)和硫酸(5μL)],随后加入300μL氧化剂[乙酸(0.2mL)和30%过氧化氢(0.335mL),加入SWFI达5mL的最终体积],向其中加入100μL MIP-1222的三甲基锡烷前体(1mg/mL乙腈溶液)。将混合物涡旋2分钟并允许在室温下再孵育混合物10分钟。用200μL 0.1M的硫代硫酸钠淬灭反应。放射性化学物质的产率为50%至70%, RCP>90%,通过反相HPLC分析,比活性≥4000mCi/μmol。
实施例46
作为本发明的附加说明,读者参考下列化合物列表,下列化合物列表提供非限定性优选实施方式。
表1.通式I
注:在本发明优选的实施方式中,苯撑基团可通过1,3-双取代方式或1,4-双取代方式与分子的其余部分连接。在本发明另一优选的实施方式中,噻二唑优选地是1,3,4-噻二唑,其中,噻二唑的2-位与带有磺酰胺基团的分子的其余部分连接,噻二唑的5-位与带有取代苯基的分子的其余部分连接。缩写:双(2-吡啶基甲基胺)(DPA),吡啶-2-基甲基氨基乙酸(PAMA),双(噻唑-2-基甲基)胺(DTK),噻唑-2-基甲基氨基乙酸(MTMA),双(N-羧甲基咪唑基胺)(DCMI),双(N-1,1-二甲氧基乙基咪唑基胺)(DMEI),双(N-甲基咪唑基胺)(DMI),双(N-羟乙基咪唑基胺)(DHI)。
这些螯合基团的结构如下所示:
表4.通式IV
注:在本发明优选的实施方式中,噻二唑优选地是1,3,4-噻二唑,其中,噻二唑的2-位与带有磺酰胺基团的分子的其余部分连接,噻二唑的5-位与带有取代苯基的分子的其余部分连接。
表5.通式V
注:在本发明优选的实施方式中,噻二唑优选地是1,3,4-噻二唑,其中,噻二唑的2-位与带有磺酰胺基团的分子的其余部分连接,噻二唑的5-位与带有取代苯基的分子的其余部分连接。
实施例47
体外筛选
将测试化合物溶于甲醇或二甲亚砜,作为100x原液。室温下,在分析缓冲液(300μL,9mM Tris-HCl,81mM氯化钠,pH 7.5)中孵育碳酸酐酶IX(67nM)和测试化合物10分钟。然后,将碳酸酐酶底物4-硝基苯基乙酸酯(6.7mM,溶于乙腈)加至混合物中并在室温下孵育1小时。使用Wallac 1420多标计数器来监测碳酸酐酶催化的4-硝基苯基乙酸酯水解。从4-硝基苯基乙酸酯的酶特异性水解中除去非酶水解。使用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作为阳性对照。图2和图3表明以未加入抑制剂时的反应的抑制百分数所表示的结果。
根据上述内容应意识到,虽然本发明的特定实施方式已在本文中描述用于举例的目的,但是在不偏离权利要求书要求保护的本发明的实质和范围情况下,可作出各种修改。
Claims (59)
2.如权利要求1所述的复合物,其中,所述放射性核素选自:锝、铼、钇、铟和铜。
5.如权利要求1所述的复合物,其具有通式I-c的结构:
其中,M是锝或铼;W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,n是0至3的整数。
6.如权利要求1所述的复合物,其具有通式I-d的结构:
其中,M是锝或铼;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,m是1至6的整数,n是0至6的整数。
13.如权利要求1所述的复合物,其具有通式I-k的结构:
其中,M是锝或铼;m是1至6的整数。
14.如权利要求1所述的复合物,其具有通式I-l的结构:
其中,M是锝或铼;m是1至6的整数。
15.如权利要求1所述的复合物,其中所述放射性核素选自:锝、铼、钇、铟和铜。
16.如权利要求1所述的复合物,其中所述Chelate选自:四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、双(吡啶-2-基甲基)胺(DPA)、喹啉甲氨基乙酸(QAA)、双(异喹啉甲基)胺、双(喹啉甲基)胺(DQA)、吡啶-2-基甲氨基乙酸(PAMA)、异喹啉-3-基甲氨基乙酸、双(噻唑-2-基甲基)胺(DTK)以及噻唑-2-基甲氨基乙酸(MTMA)、双(N-羧甲基咪唑基胺)(DCMI)、双(N-1,1-二甲氧基乙基咪唑基胺)(DMEI)、双(N-甲基咪唑基胺)(DMI)、双(N-羟乙基咪唑基胺)(DHI)。
17.如权利要求1所述的复合物,其中,所述放射性核素发射γ射线。
18.如权利要求1所述的复合物,其中,所述放射性核素发射正电子。
19.一种通式II的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
W是化学键、O或NH;
W1和W2独立地为化学键、NH、C=X或基团,其中X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
30.如权利要求19所述的化合物,其具有通式II-k的结构:
42.一种通式III的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中:
V1和V2独立地选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;
y是0至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
46.一种对表达CA IX的哺乳动物的组织进行成像的方法,所述方法包括将有效量的复合物或化合物给药于所述哺乳动物,所述复合物或化合物选自:通式I、通式II、通式III、通式IV和通式V、其立体异构体或药学上可接受的盐;
其中,在通式I中:
W是化学键、O或NH;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至6的整数;
n是0至6的整数;
Metal代表含有放射性核素的金属基团;以及
Chelate代表与所述放射性核素配位以形成所述复合物的螯合基团;
其中,在通式II中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
W是化学键、O或NH;
W1和W2独立地为化学键、NH、C=X或基团,其中X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式III中:
V1和V2独立地选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;
y是0至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式IV中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;以及
其中,在通式V中:
X是O或S;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
R1、R2、R3和R4独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;以及
R7是H或低级烷基。
47.如权利要求46所述的方法,所述方法还包括测定所述组织中的CA IX水平。
48.如权利要求46所述的方法,所述方法还包括监测所述组织中CA IX水平的变化一段时间。
49.如权利要求46所述的方法,其中,所述给药通过静脉实施。
50.如权利要求46所述的方法,其中,所述复合物选自通式I-a至通式I-l:
其中,在通式I-a中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
其中,在通式I-b中,W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,m是1至6的整数;
其中,在通式I-c中,W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环以及n是0至3的整数;
其中,在通式I-d中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数;n是1至6的整数;
其中,在通式I-e中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数,n是1至6的整数;
其中,在通式I-f中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;p是1至3的整数,n是1至6的整数;
其中,在通式I-g中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数,n是1至6的整数;
其中,在通式I-h中,m是1至6的整数;
其中,在通式I-i中,
m是0至6的整数;
n是0至6的整数;
其中,在通式I-j中,m是1至6的整数;
其中,在通式I-k中,m是1至6的整数;以及
其中,在通式I-l中,m是1至6的整数,
在通式I-a至通式I-l中,M是锝或铼。
51.如权利要求46所述的方法,其中,所述化合物选自通式II-a至通式II-v:
其中,在通式II-a中,R2选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基和取代或非取代氨基;
其中,在通式II-c中,R2、R3和R4独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-d中,R2、R3和R4独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-e中,R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-f中,m是0至6的整数;R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-g中,m是0至6的整数;R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-h中,R1是碘;以及
R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、卤素、烷基和烷氧基;
其中,在通式II-l中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-m中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-n中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-o中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-p中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-q中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-r中,
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-s中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-t中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-u中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-v中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
53.一种治疗患有特征为CA IX过表达的疾病的哺乳动物的方法,所述方法包括将治疗有效量的复合物和化合物给药于所述哺乳动物,所述复合物和化合物选自通式I、通式II、通式III、通式IV和通式V、其立体异构体或药学上可接受的盐:
其中,在通式I中:
W是化学键、O或NH;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至6的整数;
n是0至6的整数;
Metal代表含有放射性核素的金属基团;以及
Chelate代表与所述放射性核素配位以形成所述复合物的螯合基团;
其中,在通式II中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是0至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式III中:
V1和V2独立地选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
Z1是化学键、芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;
y是0至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;以及
其中,在通式IV中:
V1选自:化学键、O、NH、O-(CH2-CH2-O)q、基团、CHR6-CO基团或CHR6-CO-NH-CHR6-CO基团,其中,R6是由羧酸、磺酸、硫酸、膦酸、次膦酸、磷酸、胺、胍、脒或含氮杂环以及它们的组合取代的低级烷基;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
n是0至8的整数;
q是1至6的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;以及
其中,在通式V中:
X是O或S;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
R1、R2、R3和R4独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;以及
R7是H或低级烷基。
54.如权利要求53所述的方法,其中,所述复合物选自通式I-a至通式I-l:
其中,在通式I-a中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
其中,在通式I-b中,W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,m是1至6的整数;
其中,在通式I-c中,W是化学键、O或NH;Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环,n是0至3的整数;
其中,在通式I-d中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数;n是1至6的整数;
其中,在通式I-e中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数;n是1至6的整数;
其中,在通式I-f中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;p是1至3的整数;n是1至6的整数;
其中,在通式I-g中,Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;m是1至6的整数;n是1至6的整数;
其中,在通式I-h中,m是1至6的整数;
其中,在通式I-i中,
m是0至6的整数;
n是0至6的整数;
其中,在通式I-j中,m是1至6的整数;
其中,在通式I-k中,m是1至6的整数;以及
其中,在通式I-l中,m是1至6的整数,
在通式I-a至通式I-l中,M是锝或铼。
55.如权利要求53所述的方法,其中,所述化合物选自通式II-a至通式II-v:
其中,在通式II-a中,R2选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-c中,R2、R3和R4独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-d中,R2、R3和R4独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-e中,R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-f中,m是0至6的整数;R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-g中,m是0至6的整数;R2独立地选自:氢、卤素、羧基、烷氧基、烷基以及取代或非取代氨基;
其中,在通式II-h中,R1是碘;以及
R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、卤素、烷基和烷氧基;
其中,在通式II-l中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-m中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-n中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-o中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-p中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-q中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-r中,
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-s中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-t中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;
r=1或2;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-u中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择;
其中,在通式II-v中,
X是O或S;
Z是芳香环、双环芳香环、杂芳香环、双环杂芳香环或杂环;
m是0至8的整数;
n是0至8的整数;以及
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自:氢、羧基、卤素、烷基、烷氧基以及取代或非取代氨基,其中至少一种卤素被选择。
57.一种对表达CA-IX的哺乳动物的组织进行成像的方法,所述方法包括将有效量的放射性标记的CA-IX抑制剂给药于所述哺乳动物。
58.一种对怀疑具有表达CA-IX的肿瘤的哺乳动物进行成像的方法,所述方法包括将有效量的放射性标记的CA-IX抑制剂给药于所述哺乳动物。
59.一种治疗怀疑具有表达CA-IX的肿瘤的哺乳动物的方法,所述方法包括将有效量的放射性标记的CA-IX抑制剂给药于所述哺乳动物。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN106867514A (zh) * | 2015-12-11 | 2017-06-20 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种用于比率识别人碳酸酐酶的小分子荧光探针及其合成方法和应用 |
CN107382890A (zh) * | 2011-11-30 | 2017-11-24 | 约翰霍普金斯大学 | 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途 |
CN109476655A (zh) * | 2016-05-13 | 2019-03-15 | 约翰霍普金斯大学 | 靶向碳酸酐酶ix的核成像剂和放射治疗剂及其用途 |
CN109722230A (zh) * | 2017-10-27 | 2019-05-07 | 中石化石油工程技术服务有限公司 | 一种油基钻井液用乳化剂及其制备方法和钻井液 |
CN110790724A (zh) * | 2019-09-20 | 2020-02-14 | 中山大学 | 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 |
CN112638919A (zh) * | 2018-08-30 | 2021-04-09 | 日本医事物理股份有限公司 | 放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物 |
CN114835706A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-08-02 | 昆明理工大学 | 一种n^n配体及其应用 |
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Families Citing this family (24)
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WO2010065906A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer |
EP2389361B1 (en) * | 2008-12-05 | 2016-08-24 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting psma |
BR112012000209B8 (pt) | 2009-06-15 | 2021-07-27 | Molecular Insight Pharm Inc | heterodímeros de ácido glutâmico e seus processos de preparação |
EP2533775A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-12-19 | Universita' Degli Studi di Firenze | Carbonic anhydrase inhibitors |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
ES2628459T3 (es) | 2010-07-09 | 2017-08-02 | Welichem Biotech Inc. | Compuestos novedosos de sulfonamida para la inhibición del crecimiento de tumores metastásicos |
NL1038473C2 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-27 | Centre Nat Rech Scient | Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors. |
WO2012175654A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix | Tetraline sulfonamide derivatives for use in the treatment of proliferative disorders |
US9120837B2 (en) | 2012-01-06 | 2015-09-01 | Molecular Insight Pharmaceuticals | Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX |
KR102499944B1 (ko) | 2012-11-15 | 2023-02-14 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트 |
EP3545978B1 (en) | 2013-01-14 | 2021-09-08 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents |
MX363845B (es) * | 2013-02-22 | 2019-04-05 | Wilex Ag | Anticuerpo anti-caix para usarse en el tratamiento de carcinoma de células claras renales. |
WO2015025283A2 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" | Dual action carbonic anhydrase inhibitors |
EP4374924A2 (en) | 2013-10-18 | 2024-05-29 | Novartis AG | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
WO2016196628A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | The Johns Hopkins University | Nuclear imaging and radiotherapeutics agents targeting carbonic anhydrase ix and uses thereof |
LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
HUE053064T2 (hu) | 2015-09-30 | 2021-06-28 | Deutsches Krebsforsch | Prosztataspecifikus membránantigén (PSMA) 18F-címkézett inhibitorai és azok alkalmazása képalkotó ágensként prosztatarákkal |
US10857234B2 (en) | 2016-03-16 | 2020-12-08 | Endocyte Inc. | Carbonic anhydrase IX inhibitor conjugates and uses thereof |
JP7027325B2 (ja) * | 2016-03-16 | 2022-03-01 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | 炭酸無水酵素ixを標的とする薬剤および方法 |
WO2020131980A1 (en) * | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Purdue Research Foundation | Carbonic anhydrase inhibitors and antibiotics against multidrug resistant bacteria |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2730456A (en) | 1953-06-30 | 1956-01-10 | Ncr Co | Manifold record material |
US2730457A (en) | 1953-06-30 | 1956-01-10 | Ncr Co | Pressure responsive record materials |
US2800457A (en) | 1953-06-30 | 1957-07-23 | Ncr Co | Oil-containing microscopic capsules and method of making them |
US3625214A (en) | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
US4272398A (en) | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
JPS6131056A (ja) | 1984-07-25 | 1986-02-13 | K Baiorojikaru Sci Lab:Kk | ホイッピングクリームの製造方法 |
AU610083B2 (en) | 1986-08-18 | 1991-05-16 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
JP3051497B2 (ja) * | 1991-05-17 | 2000-06-12 | 株式会社第一ラジオアイソトープ研究所 | スルファニルアミド誘導体のテクネチウム錯体をもちいる放射性診断剤 |
IL103353A (en) | 1991-10-29 | 1999-01-26 | Bracco Int Bv | His metal bracelet ligand is a diagnostic product and processes for its preparation |
US6359120B1 (en) * | 1991-10-29 | 2002-03-19 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety |
CA2161376C (en) * | 1994-10-27 | 2005-01-11 | Toshiaki Minami | Reversible multi-color thermal recording medium |
JP2856098B2 (ja) * | 1995-04-11 | 1999-02-10 | 日本製紙株式会社 | 感熱記録シート |
JP3029010B2 (ja) * | 1995-04-26 | 2000-04-04 | 日本製紙株式会社 | 感熱記録シート |
US5957843A (en) * | 1995-08-14 | 1999-09-28 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Partial flyback echo-planar imaging |
AU743489B2 (en) | 1998-03-19 | 2002-01-24 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of CMV infections |
ES2252996T3 (es) * | 1999-01-13 | 2006-05-16 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek. |
JPWO2002094261A1 (ja) | 2001-05-24 | 2004-09-02 | 呉羽化学工業株式会社 | 含窒素化合物からなるcxcr4拮抗作用を有する薬剤 |
DE10135355C1 (de) | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
US20030100594A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-29 | Pharmacia Corporation | Carbonic anhydrase inhibitor |
WO2003053932A1 (fr) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Tohru Koike | Complexes de zinc capables de pieger des substances portant des substituants anioniques |
EP2963017A1 (en) | 2002-03-11 | 2016-01-06 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium-dipyridine complexes, and methods of use thereof |
AU2003261974A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Kureha Chemical Industry Company, Limited | Amine compounds and use thereof |
US7833734B2 (en) * | 2002-11-26 | 2010-11-16 | Institute Of Virology Of The Slovak Academy Of Sciences | CA IX-specific inhibitors |
SI2594265T1 (sl) * | 2002-11-26 | 2016-03-31 | Institute Of Virology Slovak Academy Of Sciences | CA-IX specifični inhibitorji |
US6699958B1 (en) * | 2003-02-13 | 2004-03-02 | Borden Chemical, Inc. | Colorless phenol-formaldehyde resins that cure colorless |
WO2004091518A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Anormed Inc. | Cxcr4 chemokine receptor binding compounds |
GB0317815D0 (en) * | 2003-07-30 | 2003-09-03 | Amersham Health As | Imaging agents |
WO2005044194A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | TREATMENT OR PREVENTION OF NEOPLASIA BY USE OF AN Hsp90 INHIBITOR |
CA2547863A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Somatostatin receptor subtype 1 (sstr1) active compounds and their use in therapy |
EP1718342A4 (en) | 2004-02-12 | 2009-07-22 | Molecular Insight Pharm Inc | TECHNETIUM AND RHENIUM-BIS (HETEROARYL) COMPLEXES AND APPLICATION METHODS |
WO2006080993A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-08-03 | Purdue Research Foundation | Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals |
KR100973156B1 (ko) * | 2005-04-27 | 2010-07-30 | 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. | 고친화성 분자 이미징 프로브를 스크리닝하기 위한 인 시츄클릭 화학 방법 |
FR2890657B1 (fr) | 2005-09-15 | 2007-11-09 | Commissariat Energie Atomique | Procede d'obtention de complexes de lanthanides hautement luminescents. |
US8926945B2 (en) * | 2005-10-07 | 2015-01-06 | Guerbet | Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium |
ES2407115T3 (es) | 2005-11-18 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
US20090044345A1 (en) | 2006-02-06 | 2009-02-19 | Gunther Schlingloff | Use of Metal Complex Compounds as Oxidation Catalysts |
JP5257068B2 (ja) | 2006-05-16 | 2013-08-07 | 小野薬品工業株式会社 | 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 |
PT2030971E (pt) | 2006-06-20 | 2011-12-15 | Ishihara Sangyo Kaisha | Agente de controlo de pragas contendo um novo derivado de piridil-metamina ou seu sal |
CN101594886A (zh) | 2006-08-29 | 2009-12-02 | 分子制药洞察公司 | 偶合到用于成像表达肽酶的组织和器官的肽酶结合部分的放射影像部分 |
PL2097111T3 (pl) | 2006-11-08 | 2016-01-29 | Molecular Insight Pharm Inc | Heterodimery kwasu glutaminowego |
EP2129666A2 (en) | 2007-04-05 | 2009-12-09 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry |
WO2009076434A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of integrin vla-4 |
EP2240171B1 (en) | 2008-01-09 | 2014-08-13 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of carbonic anhydrase IX |
EP2349995A1 (en) | 2008-09-25 | 2011-08-03 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Selective seprase inhibitors |
EP2389361B1 (en) | 2008-12-05 | 2016-08-24 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting psma |
WO2010065906A2 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer |
WO2010065899A2 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof |
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2014
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Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107382890B (zh) * | 2011-11-30 | 2021-01-29 | 约翰霍普金斯大学 | 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途 |
CN107382890A (zh) * | 2011-11-30 | 2017-11-24 | 约翰霍普金斯大学 | 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途 |
CN106867514B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-01-22 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种用于比率识别人碳酸酐酶的小分子荧光探针及其合成方法和应用 |
CN106867514A (zh) * | 2015-12-11 | 2017-06-20 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种用于比率识别人碳酸酐酶的小分子荧光探针及其合成方法和应用 |
CN109476655A (zh) * | 2016-05-13 | 2019-03-15 | 约翰霍普金斯大学 | 靶向碳酸酐酶ix的核成像剂和放射治疗剂及其用途 |
CN109722230A (zh) * | 2017-10-27 | 2019-05-07 | 中石化石油工程技术服务有限公司 | 一种油基钻井液用乳化剂及其制备方法和钻井液 |
CN109722230B (zh) * | 2017-10-27 | 2021-07-23 | 中石化石油工程技术服务有限公司 | 一种油基钻井液用乳化剂及其制备方法和钻井液 |
CN112638919A (zh) * | 2018-08-30 | 2021-04-09 | 日本医事物理股份有限公司 | 放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物 |
CN110790724A (zh) * | 2019-09-20 | 2020-02-14 | 中山大学 | 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 |
CN110790724B (zh) * | 2019-09-20 | 2023-01-31 | 中山大学 | 一种选择性碳酸酐酶抑制剂及其合成方法和应用 |
CN114890928A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-08-12 | 厦门倍博特医学科技有限公司 | 一种异硫氰酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
CN114890928B (zh) * | 2022-03-22 | 2024-02-23 | 厦门倍博特医学科技有限公司 | 一种异硫氰酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
CN114835706A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-08-02 | 昆明理工大学 | 一种n^n配体及其应用 |
CN114835706B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-10-27 | 昆明理工大学 | 一种n^n配体及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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