LT6401B - Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai - Google Patents

Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai Download PDF

Info

Publication number
LT6401B
LT6401B LT2015064A LT2015064A LT6401B LT 6401 B LT6401 B LT 6401B LT 2015064 A LT2015064 A LT 2015064A LT 2015064 A LT2015064 A LT 2015064A LT 6401 B LT6401 B LT 6401B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
chloro
sulfamoyl
nhr
benzamide
nhc
Prior art date
Application number
LT2015064A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2015064A (lt
Inventor
Daumantas Matulis
Edita Čapkauskaitė
Audrius Zakšauskas
Vaida Morkūnaitė
Original Assignee
Vilniaus Universitetas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vilniaus Universitetas filed Critical Vilniaus Universitetas
Priority to LT2015064A priority Critical patent/LT6401B/lt
Priority to EP15766651.2A priority patent/EP3328833B1/en
Priority to PCT/IB2015/056626 priority patent/WO2017017505A1/en
Priority to US15/748,559 priority patent/US11312682B2/en
Publication of LT2015064A publication Critical patent/LT2015064A/lt
Publication of LT6401B publication Critical patent/LT6401B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Išradimas yra susijęs su naujais junginiais - benzensulfonamidais, kurių bendros formulės (I) ir (II). Junginiai gali būti naudojami biomedicinoje, kaip aktyvūs farmakologiniai ingredientai, nes jie slopina fermentus, dalyvaujančius ligos progresavime.

Description

Šis išradimas aprašo naujus aromatinius sulfonamido darinius, potencialiai naudingus biomedicinoje, kaip farmacinių preparatų aktyviuosius ingredientus, dėl jų gebėjimo selektyviai slopinti fermentus, dalyvaujančius ligų vystymęsi. Šiame išradime aprašyti fermentai apima įvairių metalų (daugiausia cinko) jonų turinčius baltymus, tokius kaip karboanhidrazės, matricos metaloproteinazės ir histonų deacetilazės.
Technikos lygis
Karboanhidrazės (CA) yra fermentai, kurie katalizuoja grįžtamąją anglies dioksido hidracijos į bikarbonatą ir protonus reakciją. CA dalyvauja esminiuose fiziologiniuose procesuose, susijusiuose su kvėpavimu, CO2/bikarbonato transportu tarp plaučių ir audinių, pH ir CO2 homeostazėje, elektrolitų sekrecijoje daugelyje audinių/organų ir tt. Genominių tyrimų metu nustatyta, kad pas žmones egzistuoja 15 karboanhidrazės izofermentų (izoformų) - 12 jų sudėtyje turi cinko atomą ir yra kataliziškai aktyvūs, o likę 3 (VIII, X ir XI) yra neaktyvūs ir yra vadinami su CA susijusiais baltymais. 12 aktyvių izoformų turi skirtingą ląstelinę padėtį - 5 iš jų yra citozoliniai (I, II, III, VII ir XIII), 4 - sujungti su membrana (IV, IX, XII ir XIV), 2 mitochondriniai (VA ir VB) ir 1 - sekretuojamas (VI). Pagrindinė CA inhibitorių klasė yra aromatiniai junginiai, turintys sulfonamido grupę. Sulfonamido klasės CA inhibitoriai yra plačiai naudojami, kaip gydomieji preparatai skirti gydyti įvairias ligas, nes CA izofermentai yra plačiai paplitę ląstelėse, audiniuose ir organuose, kuriuose jie yra atsakingi už esmines fiziologines funkcijas.
Kita baltymų klasė yra matricinės ir kitokios metaloproteinazės (MMP), proteolitiniai fermentai, kurie pasižymi padidėjusia raiška įvairiuose vėžio vystymosi etapuose arba histonų deacetilazės (HDAC) - genų raišką modifikuojantys fermentai. Sulfonamido inhibitoriai yra potencialūs MMP arba HDAC slopikliai, kai šie turi cinką savo aktyviąjame centre.
Karboanhidrazių katalizinio aktyvumo reguliavimas per slopinimą ar aktyvavimą suteikia terapinę perspektyvą. Yra keletas ligų, kurioms būdingas disbalansas tarp anglies dioksido ir bikarbonato konversijos, dėl kurio pasikeičia pH, sutrinka jonų transportas, skysčių sekrecija ir pan. CA slopikliai buvo naudojami, kaip antiglaukominiai vaistai, taip pat jais gydomos tokios ligos kaip tinklainės ir smegenų edema (CA I slopikliai) (Gao, B.B. et ai. (2007), Nat. Med. 13,181), aukščio liga (CAII slopikliai) (Basnyat, B. et ai. (2003), High Alt. Med. Biol. 4, 45), epilepsija (CA II, CA VII, CA XIV inhibitoriai) (Hen, N. et ai. (2011), J. Med. Chem. 54. 3977). Su keletu naujų CA VA, CA VB, CA XII ir CA IX slopiklių šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai juos naudojant, kaip vaistus nuo nutukimo, vėžio ar skirtus diagnostikai (De Simone, G. et ai. (2008), Curr. Pharm. Dės. 14, 655; Guler, O. O. et ai. (2010), Curr. Med. Chem. 17, 1516). CA inhibitoriai slopina leukemijos, melanomos, plaučių, kiaušidžių, storosios žarnos, inkstų, prostatos, krūtų ir CNS vėžio ląstelių augimą (Supuran, C. T. et ai. (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867; Guler, O.O. et ai. (2010), Curr. Med. Chem. 17,1516; De Simone, G. et ai. (2010), Biochim. Biophys. Actą, 1804. 404; Battke, C. et ai. (2011), Cancer Immunol. Immunother. 60,649). Specifinis CA IX slopiklių rinkinys naudojamas išankstiniam vėžio ir navikinės būklės aptikimui ir gydymui (WO 2004048544). Taip pat yra pranešimų apie CA XIII dalyvavimą spermatozoidų judrumo procesuose (greičiausiai kartu su CA XIV). Šių dviejų CA slopinimas gali būti panaudojamas, kaip kontracepcinė priemonė (Lehtonen, I. et ai. (2004), J. Biol. Chem. 279. 2791). Buvo nustatyta, kad CA inhibitoriai yra naudingi diuretikai pacientams, kurie kenčia nuo edemos ir širdies nepakankamumo. CA II aktyvumo slopinimas gali būti naudingas kaulų rezorbcijos mažinimui. Buvo parodyta, kad prokariotuose karboanhidrazės yra būtinos kvėpavimui, anglies dioksido transportui ir fotosintezei. Todėl buvo iškelta hipotezė, jog CA slopikliai gali būti naudojami, kaip antibiotikai. Etokszolamidas netgi buvo naudojamas meningito gydymui. Taip pat buvo pastebėta, kad CA slopikliai turi antimaliarinį aktyvumą (Merlin, C. et ai. (2003), J. Bacteriol. 185. 6415; Pastorekova, S. et ai. (2004), J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 19, 199; WO 2005107470).
Dvi su membrana susiję karboanhidrazės IX ir XII yra siejamos su vėžio vystymusi. CA IX ir CA XII daugiausia gaminamos vėžinėse ląstelėse ir labai mažai sveikuose audiniuose, todėl yra perspektyvus taikinys priešvėžinių vaistų gamybai.
Buvo parodyta, kad CA inhibitoriai slopina plaučių, inkstų, prostatos, storosios žarnos, krūties, kiaušidžių, CNS, leukemijos ir melanomos vėžio ląstelių augimą (Supuran, C. T. et ai, (2000), Eur. J. Med. Chem. 35, 867; Parkkila, S. et ai.(2000), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95. 2220; Pastorekova, S. et ai. (2015), Sem. Cancer Biol. 31, 52; llie, M. I. et ai. (2011), Int. J. Cancer. 128. 1614; VVatson, P. H. et ai. (2003), Br. J. Cancer, 88,1065).
Buvo pateikta (VV02004048544) daug nepereinančių per membraną aromatinių sulfonamidų darinių turinčių piridino liekaną, kurie specifiškai jungiasi prie membranoje esančių CA IX. Stiprių CA IX slopiklių pažymėtų liuminescencinėmis uodegomis klasė, panaudojama vaistams ir diagnostikai buvo atskleista VV02006137092. Aromatinių sulfonamidų nitro dariniai naudojami, kaip CA slopikliai turintys farmakologinį aktyvumą, buvo aprašyti vėžio gydymui VV02008071421. VV02008124703 - į ląsteles nepatenkantys radioaktyviai ženklinti aromatiniai sulfonamidai turintys didelį jautrumą CA IX buvo pristatyti, kaip pozitronų emisijos tomografijos diagnostiniai agentai. Aromatiniai sulfonamido pagrindo metalų chelatų kompleksai buvo atskleisti VV02009089383, kaip CA IX inhibitoriai vaizdinėje diagnostikoje. Aromatiniai sulfamato ir sulfamido dariniai yra siūlomi kaip inhibitoriai WO2011098610, kurie yra specifiniai CA IX ir/arba CA XII. Kumarino ir tiokumarino dariniai kaip specifiniai CA IX ir XII CA slopikliai prieš CA I ir II buvo atskleisti WO2012070024. Didelis skaičius aromatinių sulfonamidų, sulfamatų ir sulfamidų skaičius, turinčių nitroimidazolo fragmentą buvo pristatyti, kaip CA IX slopikliai skirti chemoterapijai ir radioterapijai VV02012087115. Tetralino sulfonamido dariniai kaip selektyvūs CA IX ir XII slopikliai prieš CA I ir II buvo aprašyti WO2012175654. Dariniai, kurių sudėtyje yra boro grupių buvo pasiūlyti WO2013060307, kaip specifiniai CA IX slopikliai. Aromatiniai sulfonamido pagrindo poli(karboksil)amino metalų kompleksai buvo aprašyti W02013103813, kaip radioaktyvūs Ugandai, kurie specifiškai jungiasi prie CA IX. WO2015025283 - heterocikliniai arba fosfinatiniai junginiai turintys sulfonamido, sulfamato arba sulfamidu grupes ir pakeistą nitroimidazolo fragmentą yra atskleisti, kaip CA IX slopikliai.
Naujų selektyvių CA IX ir XII inhibitorių poreikis egzistuoja farmacijos pramonėje, įskaitant vėžio diagnostiką (tomografija) ir terapiją (gydymą).
Karboanhidrazės VA ir VB yra randamos mitochondrijose. Šie izofermentai dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose, įskaitant insulino sekreciją, lipogenezę, gliukoneogenezę ir šlapalo gamybą. Keli tyrimai pateikė įrodymų, kad CA VA ir VB slopinimas gali sumažinti lipogenezę (Lynch, C. J. et ai. (1995), Biochem. J. 310.197; Hazen, S.A. et al.(1996), FASEB J. W, 481).
Kadangi nėra jokių selektyvių CA V (tiek CA VA ir CA VB) inhibitorių patentų, egzistuoja, naujų selektyvių inhibitorių skirtų naudoti farmacijoje, poreikis.
Karboanhdrazė XIV yra viena iš paskutinių atrastų žmogaus CA izoformų. CA
XIV buvo pastebėta ant neuronų aksonų membranų pelių ir žmonių smegenyse (Parkkila, S et ai. (2001), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 1918). Tačiau nėra jokių specifinių CA XIV inhibitorių patentų. CA XIV dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose ir jos raiška buvo aprašyta žmogaus smegenų, širdies, skeleto raumenų, inkstų ir kepenų audiniuose, todėl ši izoforma gali būti naudinga medicinos reikmėms. Intra/ekstraląstelinių rūgščių ir bazių pusiausvyros pokyčiai yra labai svarbūs neuronų jaudrumo reguliavimui, o pH reguliacija yra iš esmės priklausoma nuo CA (Shah, G. N. et ai.(2005), Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 16771). Yra žinoma, kad CA inhibitoriai turi prieš-traukulinių savybių, ir kai kurie iš šių slopiklių naudojami klinikinėje praktikoje gydyti epilepsijai (Thiry, A. et ai. (2007), Curr. Top. Med. Chem. 7,-855). Todėl yra poreikis naujiems selektyviems CA XIV inhibitoriams skirtiems naudoti farmacijoje.
Aukščiau minėti aromatiniai sulfonamido dariniai pasižymintys CA inhibuojančiomis savybėmis yra sukurti uodegos ir/arba žiedo struktūriniu principu (Supuran, C.T. et ai. (2003), Med. Res. Rev., 23, 146). Tačiau ankstesni išradėjai daugiausia dėmesio skyrė selektyvių inhibitorių su viena galine grupe kūrimui.
Iki šiol idėja naudoti dvi uodegas siekiant gauti geresnį selektyvumą nebuvo realizuota. Aromatiniai sulfonamidai su dvejomis uodegomis, kaip CA inhibitoriai, buvo tyrinėjami tik viename darbe (Vernier, W. F. et ai. (2010), Bioorg. Med. Chem. 18, 3307).
2-chlor-benzensulfonamidai, kurių sudėtyje yra dvi uodegos buvo apibūdinti kaip diuretikai čia: US3567746, US2910488, US3291824, DE2031067 ir NL6607737; kaip diuretikai, kurių sudėtyje yra (2-furilmetil) amino grupė - US4563467 US2005059655 ir W02006055542; kaip junginiai, apimantys (2-furilmetil) amino grupę - (WO2010085352), arba be jos (WO2012018635) skirti būklių, susijusių su Na+K+CI' ko-transporteriu arba GABAa receptoriumi, gydymui ir/arba profilaktikai; kaip akvaporino moduliatoriai W02008052190; keletas furozemido analogų minimi, kaip adenozinoAI receptorio inhibitoriai US6649600 patente; kurie skirti su CCR5 susijusių ligų ir sutrikimų gydymui arba profilaktikai W02004054974. Terapinės paskirties aminai konjuguoti su arilsulfonamidais (analogai furozemidui) su in vivo atskeliamu cheminiu jungikliu skirti psichikos, nervų ir medžiagų apykaitos sutrikimams gydyti yra atskleidžiami VV02007079470.
Šiame išradime mes sutelkėme dėmesį į CA IX ir XII selektyvius inhibitorius (prieš CA I ir CA II) ir inhibitorius, kurie yra selektyvūs CA VA ir CA XIV. Norint pasiekti šiuos tikslus, inhibitoriai turi dvi uodegas. Tokio tipo junginiai, paremti selektyviu, su navikais susijusių CAIX ir CA XII slopinimu, gali būti ypač naudingi naujų vėžio gydymo ir diagnostikos bei prognozės metodų kūrime.
Nepaisant to, kad daug skirtingų sulfonamidų buvo susintetinta iki šiol, turimi farmaciniai preparatai sukurti jų pagrindu turi daug problemų, visų pirma - neselektyvus visų karboanhidrazių slopinimas visame žmogaus kūne. Tai sukelia įvairius netikėtus šalutinius poveikius ir pasireiškia toksiškai. Ypač nuodingi yra sisteminiai inhibitoriai. Jie sukelia elektrolitų disbalansą, mieguistumą, galvos skausmą, depresiją, apatiją, negalavimus, dirglumą, nervingumą, nuovargį, žarnų jautrumą, anoreksiją, pykinimą, troškulį, obstrukciją, raumenų silpnumą, drebulį, hiper- ar hipoglikemiją, inkstų skausmą, šlapinimimosi sutrikimus, kaulų čiulpų sumažėjimą, metabolinę acidozę ir kt. Todėl izoformoms specifinių ar organams selektyvių sulfonamidinių inhibitorių sukūrimas vis dar yra svarbi užduotis. Mūsų susintetinti selektyvūs CA IX, XII CA, CA VA ir CA XIV slopikliai gali būti panaudoti vaistų, anksčiau minėtoms ligoms gydyti, kūrimui.
Trumpas išradimo aprašymas
Šis išradimas aprašo naujus junginius, kurių bendra struktūrinė formulė yra (I)
(O, kur
A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NHCHs, N(CH3)2, NHNH2, CN, SCHs, S(O)CH3, SO2CH3i CH3i COCHs, C(O)NH2i C(O)OH, OCHs, OCFs, OCF2H, OCFH2, CF3, CF2H, CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
B yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, S(O)2NHR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2R1, NR1S(O)2R1, NH(SO)2NHR1, NHS(O)2N(R1)2,
NR1S(O)2NHR1, NR1S(O)2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSOžNHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
B yra Cl, kai X yra O ir Y yra O(CH2)2OCH3, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OC(O)CH3, NH(CH2)3C(O)OH, NH(CH2)3C(O)OCH3, N(CH2CH2)2O, nhcikloheksilas, NHCH2Ph,
B yra Br, kai X yra O ir Y yra OCH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)3CH3,
XyraO, S, NH, NR1,
Y yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2i NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2i NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2i SO2NHR8, SO2N(R8)2, nhso2r8, nr8so2r8, nhso2nhr8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2, C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2i nhso2nhr8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3i OCF3, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5i OH, OCHs, OC2H5i CH3i C2H5, CH(CH3)2i CN, N3, NO2i F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CH3i C2Hs, CH(CH3)2i CN, Ns, NO2i F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2Hs, CH3, C2Hs, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2i F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R6 is R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2i C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2i NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2i NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH,
C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2i C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2i NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, f, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2i
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2Hs, CH3i C2H5, CH(CH3)2i CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3i C2H5i CH(CH3)2i CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCFsCFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2Hs, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena arba daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22,
NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2i NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2i C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2i NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, f, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5i OH, OCH3, OC2H5i CH3i C2H5, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2i f, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2Hs, CH3i C2Hs, CH(CH3)2i CN, Ns, NO2i F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2i F, Cl, Br, I, su išlyga, kad B yra ne (CH2)nH, (CH2)nCI, O(CH2)nH, NH(CH2)nH, N((CH2)nH)2 (n=1-4), su išlyga, kad B yra ne (2-furanilmetil) amino, acetilsulfanil, acetoksi, acetamido grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir B yra benzilaminas tada Y yra ne metoksi, 4sulfamoilbenzilamino, etilamino, metoksiamino, isopropoksiamino grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra metoksi grupė, tada B yra ne toziloksi, 2hidroksipropanamido, pirol-1-karbonilamino, (2-pirol-2-il-etilamino), 2-chloroacetamido grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra etoksi grupė, tada B yra ne etoksikarbonilamino, 4-izopropilkarbamoilamino grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-tolilamino grupė, tada B nėra 2(dimetilamino) etilamino, benzilamino, 2-hidroksietilamino grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-(4-sulfamoilfenil) etilamino grupė, tada B yra ne butilamino, cikloheksilamino grupė.
Į čia aprašytus formulės I junginius neįtraukiami šie junginiai:
4-chlor-N-metoksi-5-sulfamoil-2- (2-tienilmetilamino) benzamidas;
metilo 4-amino-2- (4-tolilsulfoniloksi) -5-sulfamoil-benzoatas;
etilo 2- (benzilamino) -4-fluor-5-sulfamoil-benzoatas;
4-(benzilamino)-2-chlor-5-[4-[2-[(2R,4R,6S)-2-izopropil-2,6-dimetil-4-(2metilbenzimidazol-1-il)-1-piperidil]etil]-4-fenil-piperidino-1 karboniljbenzensulfonamidas;
etilo 2-[[(5S)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil]-(2,2,2trichloretoksikarbonil)amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chloro5-sulfamoil-benzoatas;
(2R)-2-[benzil-[(2S)-2-[[(1S)-1-etoksikarbonil-3-fenilpropil]amino]propanoil]amino]-6-(5-chlor-2-etoksikarbonil-4-sulfamoilanilino)heksanoinė rūgštis;
etilo 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1 S)-1-etoksikarbonil-3-fenilpropil]amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoilbenzoatas;
etilo 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[( 1 S)-1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil]amino]propanoil]amino]-6-tert-butoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoilbenzoatas.
Išrastų formulės I junginių pavyzdžiai yra parinkti iš junginių grupės, apimančios:
2.4- dichlor-N- (3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 4), metilo 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas Gunginys 7),
2.4- dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamidas Gunginys 8),
2.4- dichlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 9),
N-benzil-2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 10),
2.4- dibrom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 11),
2.4- dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 12),
3- [(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas Gunginys 13),
2-metoksietil 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoatas Gunginys 15), metilo 2,4-dibrom-5-sulfamoil-benzoatas (16 junginys),
2-benzilsulfinil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 44),
2-(benzensulfinil)-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 45),
4- [(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis Gunginys 46),
4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis Gunginys 47),
4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis Gunginys 48),
4-chlor-N- (2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 3a),
4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 4a),
N-butil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 5a),
4-chlor-N-(2-metoksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 6a),
2- chlor-5-(morfolin-4-karbonil)-4-fenilsulfanil-benzensulfonamidas (junginys
8a),
4-chlor-N-cikloheksil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9a), N-benzil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Ounginys 10a), 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys
11a),
4-brom-N-butil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12a),
3- [(4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas (junginys
13a), metilo 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14a), 2-metoksietil 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 15a), metilo 4-brom-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 16a), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys
33a),
2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 34a),
2-(benzensulfonil)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 35a), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys
36a),
2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys
38a),
2-(benzensulfonil)-N-benzil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 39a), 2-(benzensulfonil)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 41 a), metilo 2-(benzensulfonil)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 42a), metilo 2-(benzensulfonil)-4-brom-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 43a),
4- chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (3b junginys),
4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (4b junginys),
N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5b),
4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzannidas (junginys 6b), metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 7b),
4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9b),
N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 10b),
4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 11b),
4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12b), metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14b), metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 16b),
4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 33b),
4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 34b),
N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 35b),
4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 36b), metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas Gunginys 37b),
4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys
38b),
N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 39b),
4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 40b),
4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 41 b) metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 42b), metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 43b),
2-benzilsulfanil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3c),
2-benzilsulfanil-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5c), metilo 4-[(2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (junginys 7c),
2-benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 9c), 2-benzilsulfanil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys llc) ,
2-benzilsulfanil-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12c), metilo 2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas Gunginys 14c), 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys
33c), metilo 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas Gunginys 37c),
2-benzilsulfonil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 38c), 2-benzilsulfonil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys
40c), metilo 2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas Gunginys 42c), N-butil-4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 5d), 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys lld) ,
4-brom-N-butil-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 12d), metilo 4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas Gunginys 14d),
4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas Gunginys 9e),
4-brom-N-butil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys
12e),
4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfonil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 38E),
4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3f),
4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4f),
N-butil-4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas (Junginys 5f),
4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 6f),
4-brom-N-butil-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12f), metilo 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzoatas (junginys 14f),
2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 3g),
2-(benzilamino)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas O'unginys 4g),
2-(benzilamino)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 5g),
2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 6g),
N-benzil-2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 10g), 2-(benzilamino)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 12g), metilo 2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas O'unginys 14g), N-butil-4-chlor-2-(ciklooktilamino)-5-sulfamoil-benzamidas Ounginys 5h).
Šiame išradime taip pat aprašomi nauji junginiai, kurių bendra struktūrinė formulė yra (II), (II).
kur
A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NH2NH2, CN, SCHs, S(O)CH3, SO2CH3, CHs, COCH3, C(O)NH2, C(O)OH, OCHs, OCFs, OCF2H, OCFH2, CF3, CF2H, CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
B yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2i C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2i NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
XyraO, S, NH, NR1,
Q yra R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2i NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2i C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, CN, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2i NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2i NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2i SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2i C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2i NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2i
R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R11 yra cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5) CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, N3, NO2, F, Cl, Br, I,
R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R6 yra R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2i C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2i NHSO2NHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, f, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2i NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5) OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2Hs, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CH3)R22, N(CH3)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)OH, C(O)NH2,
R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2Hs, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFa, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5i OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CH3)2, CN, Na, NO2, F, Cl, Br, I,
R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I.
Konkrečiame šio išradimo įgyvendinimo variante yra junginiai, kurių formulė II, kur Q yra:
kur
Z yra nepriklausomai C arba N,
J yra H, kai Z yra C, arba J nėra, kai Z yra N,
L ir M nepriklausomai yra: H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2i SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2, arba grupės L ir M kartu sudaro arilo, heteroarilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilas, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilo žiedą, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu ir kiekvienas iš žiedų yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau vienodų arba skirtingų grupių, parinktų iš
R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2i NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2i NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2i SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2i C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2i NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, l, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3j OCF3> OCF2CF3j C(O)OH, C(O)NH2,
R1 yra tokie, kaip apibrėžta išradimo santraukoje formulės II junginiams, su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne CH2COOR1, CH2CONHR1 ar CH2CON(CH3)R1, su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne (CFkjnH, (CH2)nNHR1, (CH2)nN(R1)2, (CH2)nCI (n=2-4), su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne benzilamino arba N-pakeistabenzilamino, metilo, fenilsulfanilo, acetilsulfanilo grupė.
J čia aprašytus formulės II junginius neįtraukiami šie junginiai:
5-(3-benzil-4-metil-pentanoil)-2-hidroksi-benzensulfonamidas;
5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il) acetiljbenzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-metilsulfanilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-etilbenzimidazol-1-il) acetiljbenzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-isopropilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[2-(hidroksimetil)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-propilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(2-isobutilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-(2-butilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
5-[2-(2-benzilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[2-(morfolinmetilas)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-(2-pirimidin-2-ylsulfanilacetil)benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(5-etilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(5-propilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
5-[2-(5-butilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonannidas;
2-chlor-5-[2-[(4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-[(6-okso-4-propil-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-[(4-tert-butil-6-okso-1 H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
etilo 2-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]sulfanil-6-okso-1H-pirimidin-5karboksilatas;
5-[2-[(5-benzil-4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
5-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
5-[2-[(5-brom-1H-benzimidazol-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
2-chlor-5-[2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
2-chloro-5-[2-(6,7-dihidro-1H-[1,4]dioksino[2,3-f]benzimidazol-2ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
5-[2-[[5-(1H-benzimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]oksi]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
2-hidroksi-5-[2-[(2-metil-1-fenil-propil)amino]acetil]benzensulfonamidas;
2,4-dichlor-5-[3-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]propanoil]benzensulfonamidas.
Išrastų junginių, kurių formulė II, pavyzdžiai yra parinkti iš grupės junginių, apimančios:
2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys
20),
2-chlor-5-[2-(5-methoxybenzimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas ir 2chlor-5-[2-(6-etoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginiai mišinys 21),
2-chlor-5-(2-imidazol-1 -ilacetil)benzensulfonamidas (junginys 22),
2-chlor-5-[2-(2-etilimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 23), etilo 1-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas ir etilo 3-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas O'unginiai mišinys 24),
2-chlor-5-[2-(2-fenilimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 25),
2-chlor-5-[2-(4,5-difenilimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 26),
2-chlor-5-(2-indolin-1 -ilacetil)benzensulfonamidas (junginys 27),
2-chlor-5-[2-(3,4-dihidro-2H-chinolin-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys
28),
5-[2-(benzimidazol-1 -il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamidas junginys 29),
2.4- dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 30),
2.4- dichlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas ir 2,4dichlor-5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas (junginių mišinys 31),
2.4- dichlor-5-(2-imidazol-1 -ilacetil)benzensulfonamidas (junginys 32),
5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-4-fenetilsulfanil-benzensulfonamidas (junginys 29d),
2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]-4-fenilsulfanilbenzensulfonamidas (junginys 30a).
Šio išradimo objektai taipogi yra ir radioaktyviai žymėti junginiai pagal bendras formules I ir II, kur radionuklidas yra pasirinktas iš grupės, susidedančios iš 11C, 18F, 13N ir 15O.
Šio išradimo objektai taip pat yra junginiai pagal bendras formules I ir II, įskaitant pavienius stereoizomerus ir stereoizomerų mišinius.
Šio išradimo objektai taip pat yra netoksiškos, farmaciniu požiūriu priimtinos, bendrųjų formulių (I ir II) junginių druskos. Jos apima visas druskas, kurios išlaiko veikliąsias funkcijas, panašias į originalių junginių ir neįgauna žalingo ar nepageidaujamo poveikio. Tokios druskos yra gaunamos iš junginių, turinčių bendrą formulę I ir II, ir gali būti sukuriamos, pavyzdžiui, maišant šių junginių tirpalą su farmakologiškai priimtinomis rūgštimis arba bazėmis.
Tarp farmakologiškai priimtinų rūgščių neapsiribojant galima paminėti: vandenilio chloridą, vandenilio bromido rūgštį, sieros rūgštį, fosforo rūgštį, acto rūgštį, trifluoracto rūgštį, pieno rūgštį, piruvo rūgštį, malono rūgštį, gintaro rūgštį, glutaro rūgštį, fumaro rūgštį, vyno rūgštį, maleino rūgštį, citrinų rūgštį, askorbo rūgštį, oksalo rūgštį, metansulfonrūgštį, benzensulfonrūgštį, kamparo rūgštį ir kitas.
Tarp farmakologiškai priimtinų bazių neapsiribojant galima paminėti: natrio hidroksidą, kalio hidroksidą, trietilaminą ir tert-butilaminą.
Visi aukščiau išvardinti junginiai turi CA slopinančių savybių ir yra selektyvūs vienai ar kelioms CA izoformoms.
Išsamus išradimo aprašymas
Tekste naudojami trumpiniai:
Ac - acetilas,
Bn - benzilas,
CA - karboanhidrazė,
Cy - cikloheksilas,
DMSO - dimetilsulfoksidas,
Et - etilas,
Et3N - trietilaminas,
HRMS - didelės skiriamosios gebos masės spektrometrija, ITC - izoterminė titravimo kalorimetrija,
Kd - disociacijos konstanta,
Me - metilas,
BMR - branduolių magnetinis rezonansas,
Ph - fenilas,
Pr - propilas,
THF - tetrahidrofuranas,
PSC - plono sluoksnio chromatografija
TSA - (fluorescencinis) terminio poslinkio metodas.
Medžiagos ir metodai
Pradinės naudojamos medžiagos, tai - produktai, kurie yra žinomi, arba kurie yra pagaminti pagal žinomas gamybos procedūras. Junginių lydymosi taškai buvo nustatyti atvirų kapiliarų metodu su Thermo Scientific 9100 serijos aparatu, be papildomo koregavimo. 1H ir 13C BMR spektrai buvo matuojami Bruker spektrometru (400 ir 100 MHz, atitinkamai) naudojant DMSO-d6, o jo liekamuosius signalus (2.52 ppm ir 40.21 ppm, 1H ir 13C BMR spektruose, atitinkamai), kaip vidinį standartą. Plonasluoksnė chromatografija buvo atlikta su silikagelio 60 F254 aliuminio plokštelėmis (Merck) ir vizualizuota su UV šviesa. Kolonėlės chromatografija buvo atliekama naudojant silikagelj 60 (0.040-0.063 mm, Merck). Didelės skiriamosios gebos masės spektrometrija (HRMS) buvo atliekama Dual-ESI K-TOF 6520 masių spektrometru (Agilent Technologies). Tikslinių junginių grynumas buvo kontroliuojamas naudojant HPLC sistemą su UV detektoriumi. Junginių pavadinimai buvo sukurti naudojantis Accelrys Draw4.0, Accelrys Ine.
Trumpas brėžiniu aprašymas pav. TSA duomenys apie junginius 19 ir 31 besijungiančius su CA VA.
Viršutinis paveikslas rodo neapdorotus duomenis apie 19 besijungiantį su CA VA. Apatinis paveikslas rodo baltymo lydymosi temperatūros priklausomybę nuo ligandų koncentracijos. Kreivės paveiksle rodo modelio simuliaciją.
pav. Junginys 13a jungiasi prie CA IX, naudojant ITC metodą, esant pH 7.0, 37°C temperatūroje. Viršuje rodomi neapdoroti duomenys, apačioje - integruota ITC kreivė. Eksperimentas buvo atliktas natrio fosfato buferyje esant pH 7.0, 37°C temperatūroje.
pav. Junginio 13a, susijungusio su CA I, II, IX ir XII, ITC duomenys. Eksperimentai buvo atliekami fosfatiniame buferyje, kurio pH 7.0, 37°C temperatūroje.
Nauji išradimo junginiai yra gaunami pagal bendrąsias sintezės schemas A-G.
Schema A. 2,4-dihalogen-N-pakeistas-5-sulfamoilbenzamidų (3-13 junginiai) sintezė. Pageidaujami rūgščių chloridai buvo gauti kaitinant reikiamas rūgštis 1, 2 su SOCI2 grįžtamąjame kondensatoriuje. Amidai 3-12 buvo paruošti amidinant rūgščių chloridus su tinkamais nukleofilais THF tirpale. Esteris 13 buvo paruoštas kondensuojant amidą 4 su EtOAc esant H2SO4.
G: Cl (1, 3-10), Br(2, 11, 12)
Ri: NH(CH2)2OH (3, 11), NH(CH2)3OH (4), NH(CH2)3CH3 (5, 12), NH(CH2)2OCH3 (6), NH(CH2)3CO2CH3 (7),
(9),
(10),
NH(CH2)3OAc (13).
Schema B. Pakeistų 2,4-dihalogen-5-sulfamoilbenzoatų (14-16 junginiai) sintezė. Sulfonamidai 14-16 buvo gauti iš 1, 2 virinant grįžtamąjame kondensatoriuje su atitinkamu alkoholiu ir esant H2SO4.
G: Cl (1, 14, 15), Br (2, 16)
Ri: OCH3(14, 16), O(CH2)2OCH3 (15).
Schema C. N-alkilintų heterociklinių junginių (19-32 junginiai) sintezė. Keleto heterociklų N-alkilinimas su 5- (bromacetil) -2-chlorbenzensulfonamidu (17) ir 5(bromacetil) -2,4-dichlorobenzensulfonamidu (18) gaunant N-pakeistus heterociklinius junginius 19-32 buvo atliekamas naudojant NaOAc ir THF kambario temperatūroje (nukleofilu perteklius buvo naudojamas keliais atvejais, vietoj minėtos bazės).
so2nh2 so2nh2
17, 18 19-32
Schema D. 2-halogen-4,5-di-pakeistų-benzensulfonamidų (3-16(a-h), 29d, 30a junginiai) sintezė. Sulfonamidai 3-16 (a-h), 29d, 30a buvo gauti iš junginių, 3-16, 29, 30, naudojant tinkamą nukleofilą su metanoliu arba DMSO esant Et3N, K2CO3, ar Cs2CO3 (nukleofilų perteklius buvo naudojamas keliais atvejais vietoj minėtų bazių ir tirpiklių).
3(a-c, f, g), 4(a, b, f, g), 5(a-d, f-h), 6(a, b, f, g), 7(b, c), 8a, 9(a-c, e),
10(a, b, g), 11(a-d),
12(a-g), 13a, 14(a-d, f, g), 15a, 16(a, b), 29d, 30a.
G: Cl (3-11,14-15), Br (12,13,16).
Ri: NH(CH2)2OH (3,11), NH(CH2)3OH (4), NH(CH2)3CH3 (5,12), NH(CH2)2OCH3 (6). NH(CH2)3CO2CH3 (7),
Schema E. 2-halogen-4-pakeistų-sulfonil-5-pakeistų-benzensulfonamidų (33 43(a-e) junginiai) sintezė. Junginiai 33-43(a-e) buvo paruošti oksiduojant 2-halogen-4 pakeistus-sulfanil-5-pakeistus-benzensulfonamidus 3-16 (a-e) su AcOH / H2O2.
3(a-c), 4(a, b), 5(a, b), 6(a, b), 7(b, c), 9(a-c, e), 10(a, b), 11(b, c), 12(a, b), 14(a-c), 16(a, b).
33(a-c), 34(a, b), 35(a, b), 36(a, b), 37(b, c), 38(a-c, e), 39(a, b), 40(b, c), 41 (a, b), 42(a-c), (a, b).
G: Cl (3-7, 9, 10, 14, 33-39, 42), Br (11, 12, 16, 40, 41, 43).
Ri: NH(CH2)2OH (3, 11, 33, 40), NH(CH2)3OH (4, 34), NH(CH2)3CH3 (5, 12, 35, 41), NH(CH2)2OCH3 (6, 36),
Schema F. 2-halogen-4-pakeistų-sulfinil-5-pakeistų-benzensulfonamidų (44, 45 junginiai) sintezė. Junginiai 44, 45, buvo paruošti oksiduojant sulfanilo darinius (junginiai 9c, 11a) su peracto rūgštimi.
G^ v ii v Rl CHsCOsH (1.5 eq) ->- 60°C
SO2NH2 9c, 11a
Ri so2nh2
44, 45
44: G=CI, Ri=^— N
45: G=Br, Ri= NH(CH2)2OH, Rs=
Schema G. 4-[(2,4-di-pakeistų-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgščių (junginiai 46-48) sintezė. Sulfonamidai 46-48 buvo gauti iš 7, 7b, 37c verdant grįžtamosios kondensacijos būdu su praskiestu alkoholiu ir esant H2SO4.
o o
Šio išradimo įgyvendinimo variantai
Žemiau pateikti konkretūs išradimo junginių sintezės pavyzdžiai. Šie pavyzdžiai yra pateikiami siekiant aiškiau perteikti išradimą ir neapriboja šio išradimo apimties.
pavyzdys. 2,4-dichlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (3 junginys),
2,4-dichlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamido Gunginys 4), N-butil-2,4dichlor-5-sulfamoil-benzamido Gunginys 5), 2,4-dichlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoilbenzamido Gunginys 6), metil-4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato Gunginys 7), 2,4-dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamido Gunginys 8), 2,4dichlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido Gunginys 9), N-benzil-2,4-dichlor-5sulfamoil-benzamido Gunginys 10), 2,4-dibrom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido Gunginys 11) ir 2,4-dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido Gunginys 12) paruošimas.
Tinkamas 2,4-dichlor-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (junginys 1) arba 2,4dibrom-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties Gunginys 2) (10,0 mmol) mišinys, SOCb (2-3 ekv) ir 1 lašas DMF buvo virinami toluene (5 ml) su grįžtamuoju kondensatoriumi 4 valandas. SOCb perteklius irtoluenas buvo pašalinti distiliuojant sumažintame slėgyje, o ne grynas rūgšties chloridas buvo tiesiogiai naudojamas kitame žingsnyje.
2,4-dihalogen-N-pakeistas-5-sulfamoilbenzoilo chlorido THF (30 ml) tirpalas buvo lašinamas į atitinkamo amino (30,0 mmol) THF (20 ml) tirpalą 0°C temperatūroje ir maišomas 1val. Gun9'n*u· 7 buvo naudojamas metilo 4-aminobutanoato hidrochloridas (1.3 ekv), Et3N (2 ekv)). Mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas dar 1-2val. THF pašalinamas sumažintame slėgyje. Į nuosėdas buvo pridėta vandens ir produktas ekstrahuotas su EtOAc. Organinis sluoksnis buvo plaunamas su 5% HCI (aq), išdžiovintas su bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOAc. Išeiga: 1,69g, 54%, lyd.t. 182-183°C.
1H NMR δ ppm: 3.31 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2). 3.51 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH). 4.77 (1H, br s, OH), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 7.93 (1H, s, Ca-H), 7.95 (1H, s, Ce-H), 8.67 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 42.5, 60.0, 129.3, 132.1, 132.5, 134.5, 136.4, 140.3, 165.0.
HRMS skaičiavimai C9H10CI2N2O4S [(M+H)+j: 312.9811, rasta: 312.9814.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O. Išeiga: 1,96g, 60%, lyd.t. 153-155°C.
1H NMR δ ppm: 1.67 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 3.30 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.48 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2OH). 4.49 (1H, br s, OH), 7.83 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (1 H, s, Cs-H), 7.94 (1 H, s, Ce-H), 8.65 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 32.6, 36.9, 58.9, 129.2, 132.1, 132.5, 134.4, 136.4, 140.4,
164.9.
HRMS skaičiavimai C10H12CI2N2O4S [(M+H)+j: 326.9968, rasta: 326.9971.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno: MeOH (5:1). Išeiga:
3,03g, 93%, lyd.t. 184-186°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.36 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.24 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 7.90 (1 H, s, Cs-H), 7.94 (1 H, s, Ce-H), 8.62 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.4, 39.2, 129.1, 132.1, 132.5, 134.4, 136.5, 140.4, 164.8.
HRMS skaičiavimai CnHi4CI2N2O3S [(M+H)+j: 325.0175, rasta: 325.0174.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno: MeOH (5: 1). Išeiga: 2,13g, 65%, lyd.t. 137-139°C.
1H NMR δ ppm: 3.29 (3H, s, CHs), 3.38-3.43 (2H, m, NHCH2). 3.45-3.48 (2H, m, OCH2), 7.80 (2H, s, SO2NH2), 7.91 (1H, s, Cs-H), 7.93 (1H, s, Ce-H), 8.74 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 39.4, 58.4, 70.7, 129.2, 132.2, 132.5, 134.5, 136.3, 140.3,
165.1.
HRMS skaičiavimai CioHi2CI2N204S[(M+H)+]: 326.9968, rasta: 326.9967.
junginys. Produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf= 0,80. Išeiga: 2,03g, 55%, lyd.t. 138-140°C.
1H NMR δ ppm: 1.77 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz, COCH2), 3.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2). 3.61 (3H, m, CHs), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (1H, s, Cs-H), 7.95 (1H, s, Ce-H), 8.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.7, 31.1, 38.9, 51.8, 129.2, 132.2, 132.5, 134.4, 136.3, 140.4, 165.0, 173.5.
HRMS skaičiavimai Ci2Hi4CI2N2O5S[(M+H)+]: 369.0073, rasta: 369.0074.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOAc. Išeiga: 2.34g, 69%, lyd.t.
235-236°C.
1H NMR δ ppm: 3.17-3.20 (2H, m, CH2), 3.54-3.57 (2H, m, CH2), 3.58-3.74 (4H, m, 2CH2), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.93 (1H, s, Cs-H), 7.98 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 42.2, 47.1, 66.3, 66.6, 128.6, 132.2, 132.5, 133.8, 134.9, 141.0, 164.3.
HRMS skaičiavimai CnHi2CI2N2O4S[(M+H)+]: 338.9968, rasta: 338.9966.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (1:1), o po to iš tolueno: MeOH (5:1). Išeiga: 2,21g, 63%, lyd.t. 214-215°C.
1H NMR δ ppm: 1.17-1.34 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.71 (2H, brs, Cy-H), 1.84-1.86 (2H, m, Cy-H), 3.73 (1H, brs, Cy-H), 7.82 (2H, s, SO2NH2), 7.88 (1 H, s, Cs-H), 7.93 (1 H, s, Ce-H), 8.56 (1 H, d, J = 7.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9, 25.6, 32.5, 48.8, 129.0, 132.0, 132.4, 134.5, 136.7, 140.3, 164.0.
HRMS skaičiavimai Ci3Hi6CI2N2O3S[(M+H)+]: 351.0331, rasta: 351.0335.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (1:1), o po to iš tolueno: MeOH (5:1). Išeiga: 3,05 g, 85%, lyd.t. 179-181 °C.
1H NMR δ ppm: 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 7.26-7.33 (1H, m, Ph-H), 7.357.40 (4H, m, Ph-H),
7.84 (2H, s, SO2NH2), 7.96 (1H, s, Cs-H), 7.97 (1H, s, Ce-H), 9.21 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 43.1, 127.5, 127.8, 128.9, 129.3, 132.3, 132.6, 134.5, 136.1,
139.2, 140.4, 165.0.
HRMS skaičiavimai Ci4Hi2CI2N2O3S[(M+H)+]: 359.0018, rasta: 359.0017.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 1,41 g, 35%, lyd.t.
196-198°C.
1H NMR δ ppm: 3.30 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.51 (2H, br s, CH2OH), 4.77 (1H, s, OH), 7.74 (2H, s, SO2NH2), 7.91 (1H, s, Ce-H), 8.19 (1H, s, Cs-H), 8.64 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 42.5, 59.9, 120.4, 123.6, 129.0, 138.5, 139.1, 142.5, 166.2.
HRMS skaičiavimai C9HioBr2N204S[(M+H)+]: 402.8780 (100%), rasta: 402.8782 (100%).
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH:H2O (1:1). Išeiga: 1,33 g, 31%, lyd.t. 218-220°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.36 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.23 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2). 7.79 (2H, s, SO2NH2), 7.86 (1 H, s, Ce-H), 8.20 (1 H, s, Cs-H), 8.61 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 31.4, 39.2, 120.3, 123.5, 128.8, 138.5, 139.3,
142.6, 165.9.
HRMS skaičiavimai Ci2Hi6Br2N2O3S[(M+H)+]: 428.9301 (100%), rasta: 428.9297 (100%).
Pavyzdys 2. 3-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]propilacetato (junginys 13) paruošimas.
2,4-dichlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas (junginys 4) (327 mg, 1,00 mmol) buvo virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu su EtOAc (7 ml) ir 3 lašais koncentruotos H2SO4 2 valandas. Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje, o atsiradusios nuosėdos plautos su H2O. Išeiga: 288 mg, 78%, lyd.t. 149-151°C temperatūroje.
Ή NMR δ ppm: 1.83 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 2.02 (3H, s, CHs), 3.30 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2O). 7.81 (2H, s, SO2NH2), 7.93 (1 H, s, Cs-H), 7.95 (1 H, s, Ce-H), 8.71 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 21.2, 28.5, 36.5, 62.1, 129.1, 132.2, 132.5, 134.4, 136.1,
140.2, 164.9, 170.9.
HRMS skaičiavimai Ci2Hi4Cl2N2O5S[(M+H)+]: 369.0073, rasta: 369.0071.
Pavyzdys 3. Metilo 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (14 junginys), 2metoksietil 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (15 junginys) ir metilo 2,4-dibrom-5sulfamoil-benzoato (16 junginys) paruošimas.
Tinkamas 2,4-dichlor-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (1 junginys) arba 2,4dibrom-5-sulfamoilbenzoinės rūgšties (2 junginys) (10,0 mmol) mišinys buvo virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu metanolyje (100 ml) su koncentruota H2SO4 (1 ml) 16 valandų (14 ir 16 junginiams), arba buvo kaitinamas esant 120°C 2-metoksietanolio (30 ml) ir koncentruotos H2SO4 (1 ml) tirpale 20 valandų (15 junginiui). Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 2,70 g, 95%, lyd.t.
202°C.
1H NMR δ ppm: 3.91 (3H, s, CHs), 7.87 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, Cs-H), 8.40(1 H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 53.5, 128.8, 131.7, 134.0, 135.0, 136.8, 140.5, 164.1.
HRMS skaičiavimai CeHzCbNCUS [(M+H)+j: 283.9546, rasta: 283.9546.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:EtOAc, (6:1). Išeiga: 0,985 g, 30%, lyd.t. 112-113°C.
1H NMR δ ppm: 3.31 (3H, s, CH3), 3.66 (2H, t, J = 4.8 Hz, CH2OCH3). 4.45 (2H, t, J = 4.8 Hz, CO2CH2)· 7.89 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1 H, s, Cs-H), 8.39 (1 H, s, CeH).
13C NMR δ ppm: 58.6, 65.4, 70.0, 128.9, 131.6, 134.0, 135.0, 136.8, 140.6,
163.6.
HRMS skaičiavimai C10H11CI2NO5S [(M+H)+j: 327.9808, rasta: 327.9811.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 2,35 g, 63%, lyd.t. 201-203°C. 1H NMR δ ppm: 3.90 (3H, s, CHa), 7.84 (2H, s, SO2NH2), 8.33 (1H, s, CeH), 8.35 (1 H, s, Cs-H). 13C NMR δ ppm: 53.6,123.6, 125.2, 131.3,131.6, 140.2,142.8, 164.9.
HRMS skaičiavimai C8H7Br2NO4S[(M+H)+]: 373.8515 (100%), rasta: 373.8514 (100%).
pavyzdys. 5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamido (19 junginys), 2-chlor-5-[2- (5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (20 junginys), 2-chlor-5-[2-(5-methoxybenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido ir 2chlor-5-[2-(6-methoxybenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (21 junginių mišinys), 2-chlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamido (22 junginys), 2-chlor-5[2-(2-etilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (23 junginys), etilo 1-[2-(4-chlor-3sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilato ir etilo 3-[2-(4-chlor-3-sulfamoilfenil)-2-okso-etil] imidazol-4-karboksilato (24 junginių mišinys), 2-chlor-5-[2-(2fenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (25 junginys), 2-chlor-5-[2-(4,5difenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas (junginys 26), 5-[2- (benzimidazol-1il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamido (29 junginys), 2,4-dichlor-5-[2-(5,6dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (30 junginys), 2,4-dichlor-5-[2-(5metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido ir 2,4-dichlor-5-[2-(6metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (31 junginių mišinys) ir 2,4-dichlor5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamido (32 junginys) paruošimas.
Atitinkamas benzimidazolo arba imidazolo (0,750 mmol), junginių 17 arba 18 (0,500 mmol) ir NaOAc (49,2 mg, 0,600 mmol) tirpalo bei THF (3 ml) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys išpiltas j H2O. Nuosėdos buvo nufiltruotos, išplautos su H2O ir tada su Et20.
junginys buvo susintetintas, kaip aprašyta anksčiau (Čapkauskaitė, E. et ai. (2010), Bioorg. Med. Chem. 18, 7357).
junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc.MeOH (1:2), Rf = 0,80. Išeiga: 77,5 mg, 41%, lyd.t. 247249°C.
1H NMR δ ppm: 2.29 (3H, s, CHs), 2.31 (3H, s, CHs), 6.01 (2H, s, CHaCO), 7.33 (1H, s, Cr-H), 7.45 (1H, s, C4-H), 7.89 (2H, s, SO2NH2), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz, Cs-H), 8.03 (1 H, s, Cz-H), 8.35 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.55 (1 H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 20.3, 20.5, 51.3, 111.1, 119.8, 128.6, 130.3, 131.4, 132.8,
133.2, 133.6, 133.8, 136.2, 142.1, 142.2, 144.4, 192.7.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi6CIN3O3S[(M+H)+]: 378.0674, rasta: 378.0679.
junginių mišinys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,79. Išeiga: 45,6 mg, 24%.
1H NMR δ ppm: (1:0.9) 3.75 (3H, s, CHs, compound A), 3.80 (2.7H, s, CHs, compound B), 6.03 (2H, s, CH2CO, A), 6.04 (1,8H, s, CH2CO, B), 6.83 (1 H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5(6)-H, A), 6.87 (0.9H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5(6)-H, B), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz, C7’(4’)-H, A), 7.22 (0.9H, d, J = 2.0 Hz, C7(4)-H, B), 7.45 (0.9H, d, J = 8.8 Hz, C4’(7')-H, B), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz, C4'(r)-H, A), 7.87 (1.8H, s, SO2NH2, B), 7.88 (2H, s, SO2NH2, A), 7.95 (0.9H, d, J = 8.4 Hz, C3-H, B), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz, C3-H, A), 8.03 (1H, s, Cz-H, A), 8.10 (0.9H, s, Cz-H, B), 8.32-8.36 (1.9H, m, C4-H, A, B), 8.55 (1 H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H, A), 8.56 (0.9H, d, J = 2.4 Hz, Ce-H, B).
HRMS skaičiavimai Ci6Hi4CIN3O4S[(M+H)+]: 380.0466, rasta: 380.0462.
junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc:MeOH (2:1), Rf = 0,52. Išeiga: 80.9 mg, 54%, lyd.t. 228-230°C.
1H NMR δ ppm: 5.78 (2H, s, CH2CO), 6.94 (1H, s, C4-H), 7.13 (1H, s, Cs-H), 7.60 (1H, s, Cz-H), 7.87 (2H, s, SO2NH2), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz, Cs-H), 8.26 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 53.2, 121.3, 128.4 (2C), 132.8, 133.0, 133.8, 136.1, 138.8,
142.2, 192.8.
HRMS skaičiavimai CnHioCIN303S[(M+H)+]: 300.0204, rasta: 300.0200.
junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,70. Išeiga: 52.5 mg, 32%, lyd.t. 223225°C.
1H NMR δ ppm: 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz, CH3), 2.48-2.53 (2H, m, CH2, superposed with DMSO), 5.74 (2H, s, CH2CO), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz, C4-H), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz, Cs-H), 7.86 (2H, s, SO2NH2), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz, Cs-H), 8.29 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.52 (1 H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 12.5, 19.5, 52.4, 121.4, 126.4, 128.5, 132.7, 133.2, 133.7,
136.2, 142.2, 149.8, 192.9.
HRMS skaičiavimai Ci3Hi4CIN3O3S[(M+H)+]: 328.0517, rasta: 328.0518.
junginių mišinys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, o tada su EtOAc:MeOH (1:2), Rf = 0,80. Išeiga: 55.8 mg, 30%.
1H NMR δ ppm: (1:0.8) 1.17 (2.4H, t, J = 7.2 Hz, CHs, compound A), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), compound B), 4.14 (1.6H, q, J = 7.2 Hz, CH2CHs. A), 4.24 (3H, q, J = 7.2 Hz, CH2CHs. B), 5.85 (2H, s, CH2CO, B), 5.99 (1.6H, s, CH2CO, A), 7.74 (1H, s, C5(4 )-H, B), 7.75 (0.8H, s, Cz-H, A), 7.88 (4.4H, s, SO2NH2, A and B, C5'(4 )-H, A), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz, C4-H, B), 7.93 (1.6H, d, J = 8.0 Hz, C4-H, A), 7.99 (1 H, s, C2H, B), 8.25 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, Cs-H, B), 8.31 (0.8H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, Cs-H, A), 8.51 (1 H, d, J = 2.4 Hz, Ce-H, B), 8.52 (0.8H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H, A).
HRMS skaičiavimai Ci4Hi4CINsO5S[(M+H)+]: 372.0415, rasta: 372.0410.
junginys. Gaminys buvo išvalytas per silikagelio chromatografinę kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,39. Išeiga: 54,5 mg, 29%, lyd.t. 131-132°C.
1H NMR δ ppm: 5.87 (2H, s, CH2CO), 7.07 (1 H, d, J = 0.8 Hz, C4-H), 7.28 (1 H, d, J = 1.2 Hz, Cs-H), 7.37-7.44 (3H, m, Ph-H), 7.45-7.51 (2H, m, Ph-H), 7.85 (2H, s, SO2NH2), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz, Cs-H), 8.26 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.48 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 54.0, 123.9, 128.2, 128.4(2C), 129.0, 129.1, 131.1, 132.8,
133.2, 133.4, 136.5, 142.2, 147.7, 192.8.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi4CIN3O3S[(M+H)+]: 376.0517, rasta: 376.0522.
junginys. Gaminys buvo plaunamas su 2M HCI(aq), išdžiovintas ir tada perkristalizuotas iš tolueno:MeOH (1:1). Išeiga: 90.4 mg, 40%, lyd.t. 111-112°C.
1H NMR δ ppm: 5.96 (2H, s, CH2CO), 7.37-7.53 (10H, m, Ph-H), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz, Cs-H), 7.89 (2H, s, SO2NH2), 8.17 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, Ca-H), 8.43 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H), 8.36 (1H, s, Cz-H).
13C NMR δ ppm: 53.6, 126.0, 127.6, 127.7, 128.6, 129.4, 129.6, 129.9, 130.2, 130.5,131.0,131.3,132.6,132.9, 133.2,137.0,137.4,142.3, 190.9.
HRMS skaičiavimai C23Hi8CIN3O3S[(M+H)+]: 452.0830, rasta: 452.0836.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš ΜβΟΗ:Η2Ο (2:1), (du kartus). Išeiga: 127 mg, 66%, lyd.t. 245-250 0 C (dec).
1H NMR δ ppm: 5.95 (2H, s, CH2), 7.20-7.32 (2H, m, Ce.e-H), 7.56 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, Cr-H), 7.70 (1H, dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, C4-H), 7.92 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, Cs-H), 8.23 (1H, s,Cz-H), 8.53 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 53.7, 111.1, 119.8, 122.2, 123.0, 130.3, 133.7, 134.8 (2C), 134.9, 135.3, 140.7, 143.4, 145.2, 194.6.
HRMS skaičiavimai Ci5HnCl2N3O3S[(M+H)+]: 383.9971, rasta: 383.9973.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš ΜβΟΗ:Η2Ο (2:1), (du kartus). Išeiga: 132 mg, 64%„ lyd.t. 248-251 °C.
1H NMR δ ppm: 2.31 (3H, s, CHs), 2.32 (3H, s, CHs), 5.86 (2H, s, CH2CO), 7.31 (1H, s, C?-H), 7.45 (1H, s, C4-H), 7.91 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, Cz-H), 8.10 (1H, s, Cs-H), 8.51 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 20.3, 20.6, 53.6, 111.0, 119.9, 130.3, 130.4, 131.5, 133.4,
133.7, 134.7, 134.9, 135.3, 140.7, 142.1, 144.3, 194.7.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi5Cl2N3O3S[(M+H)+]: 412.0284, rasta: 412.0279.
junginių mišinys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH: H2O (1:1), (du kartus) .Yield: 58,0 mg, 28%.
1H NMR δ ppm: (1:0.8) 3.77 (3H, s, CH3, compound A), 3.80 (2.4H, s, CH3, compound B), 5.91 (3.6H, s, CH2CO, A and B), 6.86 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, C5'(6')-H, A), 6.91 (0.8H, dd J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, Ο5·(β·)-Η, B), 7.16 (1 H, d, J = 2.4 Hz, C7(4')-H, A), 7.22 (0.8H, d, J = 2.0 Hz, C7(4)-H, B), 7.46 (0.8H, d, J = 8.8 Hz, C4(7 )-H, B), 7.57 (1 H, d, J = 8.8 Hz, C4(7 )-H, A), 7.92 (1.6H, s, SO2NH2, B), 7.93 (2H, s, SO2NH2, A), 8.11 (1.8H, s, Cs-H, A and B), 8.12 (1H, s, Cz-H, A), 8.19 (0.8H, s, Cz-H, B), 8.51 (0.8H, s, Ce-H, B), 8.53 (1H, s, Ce-H, A).
HRMS calcd for CieHisChNsCUS [(M+H)+]: 414.0077, rasta: 414.0076.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH:EtOAc, (1:1). Išeiga: 26.7 mg, 16%, lyd .t. 208-210°C.
1H NMR δ ppm: 5.62 (2H, s, CH2CO), 6.93 (1H, s, C4-H), 7.15 (1H, s, Cs-H), 7.63 (1H, s, Cz-H), 7.88 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, C3-H), 8.43 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 55.4, 121.1, 128.5, 130.2, 133.6, 134.7, 135.0, 135.1, 138.7, 140.6, 194.9.
HRMS skaičiavimai CiiH9Cl2N3O3S[(M+H)+]: 333.9814, rasta: 333.9818.
Pavyzdys 5. 2-chlor-5-(2-indolin-1-ilacetil)benzensulfonamido (27), ir2-chlor5-[2-(3,4-d ih id ro-2/-/-ch inol i n-1 -il)acetil]benzensulfonamido (28) paruošimas.
Atitinkamo amino (1,30 mmol) ir 5-(2-bromacetil)-2-chlorbenzen-1sulfonamido 1 (200 mg, 0,640 mmol) tirpalo su THF (4 ml) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 48 vai. Gautas mišinys filtruotas, o filtratas išgarintas esant sumažintam slėgiui.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš 2-PrOH: H2O (5:1). Išeiga: 114 mg, 51%, lyd.t. 195-198°C.
Ή NMR δ ppm: 2.96 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 3.47 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2),
4.76 (2H, s, CH2CO), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz, Cr-H), 6.58 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ce-H), 6.95 (1H, t, J = 7,6 Hz, Ce-H), 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz, OH), 7.80 (2H, s, SO2NH2), 7.85 (1 H, d, J = 8.4 Hz, Cs-H), 8.24 (1 H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, C4-H), 8.50 (1 H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 28.6, 53.4, 55.2, 107.0, 117.7, 124.7, 127.5, 128.4, 129.6, 132.6, 133.1, 134.6, 135.7, 142.0, 152.3, 195.6.
HRMS skaičiavimai C16H15CIN2O3S Į(M+H)+]: 351.0565, rasta: 351.0569.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš 2-PrOH: H2O (5:1). Išeiga: 195 mg, 84%, lyd.t. 210-213°C.
1H NMR δ ppm: 1.91 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz, CHz), 3.34 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.93 (2H, s, CH2CO), 6.34 (1 H, d, J = 7.6 Hz, Ce-H), 6.48 (1 H, td, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, Ce-H), 6.85 (1 H, td, J = 7,6 Hz, J = 1.6 Hz, Cr-H), 6.90 (1H, dd, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz, Ce-H), 7.80 (2H, s, SO2NH2), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz, Cs-H), 8.26 (1 H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, OH), 8.48 (1 H, d, J = 2.0 Hz, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 22.3, 28.0, 50.1, 57.7, 110.8, 116.2, 122.3, 127.2, 128.3,
129.3, 132.6, 132.9, 134.5, 135.8, 142.0, 145.6, 196.3.
HRMS skaičiavimai C17H17CIN2O3S [(M+H)+j: 365.0721, rasta: 365.0718.
Pavyzdys 6. 4-chlor-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (3a junginys), 4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (4a junginys), N-butil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (5a junginys), 4-chlorN-(2-metoksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (6a junginys), 4-chlor-Ncikloheksil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (9a junginys), N-benzil-4-chlor-2fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (10a junginys), 4-bromo-N-(2-hidroksietil)-2fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (junginys 11a), 4-brom-N-butil-2-fenilsulfanil-5sulfamoil-benzamido (junginys 12a), 3-[(4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoilbenzoil)amino]propil acetato (13a junginys), metilo 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoilbenzoato (14a junginys), 2-metoksietil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (15a junginys), metilo 4-brom-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (junginys 16a) ir 2chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]-4-fenilsulfanil-benzensulfonamido (30a junginys) paruošimas.
Tinkamų 2,4-dihalogen-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamido (3-6, 9-13 junginiai) arba pakeistų 2,4-dihalogen-5-sulfamoilbenzoato (14-16 junginiai) (1,00 mmol), arba 2,4-dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamido (junginys 30) mišinys su MeOH (5 mL), tiofenoliu (121 mg, 1,10 mmol) ir Et3N (121 mg, 1,20 mmol) buvo virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu 2-6 valandas. MeOH išgarintas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos plautos su H2O.
3a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,34. Išeiga: 255 mg, 66%, lyd.t. 192-193°C.
1H NMR δ ppm: 3.32-3.36 (2H, m, NHCH2). 3.55 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH). 4.79 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.80 (1H, s, Cs-H), 7.53-7.57 (5H, m, Ph-H), 7.63 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, Ce-H), 8.74 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 42.6, 60.0, 128.8, 129.4, 130.4, 130.8, 131.5, 132.3, 133.4,
135.2, 137.8, 144.9, 166.1.
HRMS skaičiavimai C15H15CIN2O4S2 [(M+H)+j: 387.0235, rasta: 387.0233.
4a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno: 2-PrOH (8:1). Išeiga: 257 mg, 64%, lyd.t. 146-148°C.
1H NMR δ ppm: 1.71 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 3.30-3.35 (2H, m, NHCH2). 3.51 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH). 4.50 (1 H, t, J = 5.2 Hz, OH), 6.81 (1 H, s, Cs-H), 7.547.57 (5H, m, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 8.00 (1H, s, Ce-H), 8.73 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 32.7, 37.0, 59.0, 128.6, 129.5, 130.4, 130.8, 131.4, 132.2,
133.8, 135.2, 137.9, 144.6, 166.0.
HRMS skaičiavimai C16H17CIN2O4S2 [(M+H)+j: 401.0391, rasta: 401.0386.
5a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno. Išeiga: 168 mg 42%, lyd.t. 184-186°C.
1H NMR δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz, CHs), 1.38 (2H, sext, J = 7.6 Hz, CH2),
1.53 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CHa), 3.26 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCHą), 6.82 (1H, s, Cs-H), 7.55 (5H, s, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.99 (1H, s, Ce-H), 8.72 (1H, brs, NH).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.5, 39.3, 128.6, 129.6, 130.3, 130.8, 131.5,
132.2, 133.9, 135.1, 137.9, 144.4, 165.9.
HRMS skaičiavimai C17H19CIN2O3S2 [(M+H)+]: 399.0598, rasta: 399.0596.
6a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 249 mg, 62%, lyd.t. 170-172°C.
1H NMR δ ppm: 3.30 (3H, s, CHs), 3.43 (2H, q, J = 5.2 Hz, NHCH2)· 3.49 (2H, t, J = 5.2 Hz, OCH2), 6.81 (1 H, s, Cs-H), 7.54-7.57 (5H, m, Ph-H), 7.63 (2H, s, SO2NH2), 8.01 (1H, s, Ce-H), 8.84 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 39.5, 58.4, 70.7, 128.8, 129.5, 130.4, 130.8, 131.5, 132.4,
133.4,135.2,137.8,144.8,166.1.
HRMS skaičiavimai C16H17CIN2O4S2 [(M+H)+]: 401.0391, rasta: 401.0390.
9a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 344 mg, 81%, lyd.t. 236-238°C.
1H NMR δ ppm: 1.14-1.19 (1H, m, Cy-H), 1.26-1.37 (4H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.73-1.75 (2H, m, Cy-H), 1.85-1.87 (2H, m, Cy-H), 3.75 (1H, brs, CyH), 6.82 (1H, s, Cs-H), 7.53-7.58 (5H, m, Ph-H), 7.65 (2H, s, SO2NH2), 7.95 (1H, s, CeH),8.62 (1 H, d, J = 8.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.1, 25.7, 32.7, 48.9, 128.6, 129.6, 130.3, 130.8, 131.5,
132.1, 134.4, 135.0, 138.0, 144.1, 165.1.
HRMS skaičiavimai C19H21CIN2O3S2 [(M+H)+]: 425.0755, rasta: 425.0752.
10a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3: EtOAc (3:1), Rf = 0.35. Išeiga: 377 mg, 87%, lyd.t. 208-211°C.
1H NMR δ ppm: 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 6.82 (1H, s, Cs-H), 7.25-7.30 (1H, m, Ph-H), 7.37-7.40 (4H, m, Ph-H), 7.54-7.60 (5H, m, Ph-H), 7.66 (2H, s,
SO2NH2), 8.07 (1 H, s, Ce-H), 9.34 (1 H, t, J = 6.0 Hz, NH2).
13C NMR δ ppm: 43.2, 127.4, 127.8, 128.7, 128.8, 129.6, 130.4, 130.9, 131.5,
132.5, 133.2, 135.2, 137.9, 139.4, 144.9, 166.0.
HRMS skaičiavimai C20H17CIN2O3S2 [(M+H)+]: 433.0442, rasta: 433.0443.
11a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,34. Išeiga: 362 mg, 84%, lyd.t. 191-193°C.
1H NMR δ ppm: 3.32 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.54 (2H, q, J = 5.6 Hz, CH2OH), 4.80 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 6.79 (1H, s, Cs-H), 7.55 (5H, br s, Ph-H), 7.61 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, Ce-H), 8.74 (1H, brs, NH).
13C NMR δ ppm: 42.6, 60.0, 121.0, 128.8, 130.4, 130.8, 131.5, 132.9, 134.0,
135.2, 139.5, 144.5, 166.2.
HRMS skaičiavimai CisHi5BrN2O4S2[(M+H)+]: 432.9709 (100%), rasta: 432.9713(100%).
12a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno. Išeiga: 244 mg, 55%, lyd.t. 184-186°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.37 (2H, sext, J = 7.Q Hz, CH2), 1.52 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.25 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 6.99 (1 H, s, Cs-H), 7.53-7.58 (5H, m, Ph-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.99 (1H, s, Ce-H), 8.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.5, 39.3, 120.8, 128.6, 130.3, 130.8, 131.5,
133.1, 134.6, 135.1, 139.7, 144.1, 166.0.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi9BrN2O3S2[(M+H)+]: 445.0073 (100%), rasta: 445.0071 (100%).
13a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 173 mg, 39%, lyd.t. 168-171 °C.
1H NMR δ ppm: 1.86 (2H, quint, J = 6.4 Hz, CH2), 2.03 (3H, s, CHs), 3.32-3.36 (2H, m, NHCHa). 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2O). 6.82 (1 H, s, Cs-H), 7.55-7.56 (5H, m, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 8.01 (1H, s, Ce-H), 8.81 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 21.2, 28.6, 36.7, 62.3, 128.6, 129.6, 130.4, 130.8, 131.4,
132.3, 133.6, 135.2, 138.0, 144.6, 166.0, 170.9.
HRMS skaičiavimai Ci8Hi9CIN2O5S2[(M+H)+]: 443.0497, rasta: 443.0495.
14a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCIs:EtOAc (10:1), Rf = 0,32. Išeiga: 161 mg, 45%, lyd.t. 223-226°C.
1H NMR δ ppm: 3.94 (3H, s, CHs), 6.68 (1H, s, Cs-H), 7.62-7.67 (5H, m, PhH), 7.71 (2H, s, SO2NH2), 8.50 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 53.3, 124.3, 128.7, 130.1, 131.2 (2C), 131.8, 135.2, 136.2,
137.5, 149.6, 164.8.
HRMS skaičiavimai CuHisCINCUSs [(M+H)+j: 357.9969, rasta: 357.9970.
15a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno (du kartus). Išeiga: 149 mg, 37%, lyd.t. 161-163°C.
1H NMR δ ppm: 3.33 (3H, s, CHs), 3.70 (2H, t, J = 4.8 Hz, CHsOCHs). 4.48 (2H, t, J = 4.8 Hz, CO2_CH2), 6.69 (1H, s, Cs-H), 7.60-7.67 (5H, m, Ph-H), 7.75 (2H, s, SO2NH2), 8.52 (1H,s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 58.6, 65.1, 70.1, 124.3, 128.7, 130.1, 131.1 (2C), 131.8,
135.3, 136.2, 137.5, 149.7, 164.3.
HRMS skaičiavimai Ci6Hi6CINO5S2 [(M+H)+j: 402.0231, rasta: 402.0234.
16a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCbitOAc (15:1), Rf = 0,20, tada perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno. Išeiga: 145 mg, 36%, lyd.t. 202-204°C.
1H NMR δ ppm: 3.93 (3H, s, CHs), 6.89 (1H, s, Cs-H), 7.58-7.63 (5H, m, PhH), 7.71 (2H, s, SO2NH2), 8.52 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 25.6,25.7,32.4,44.5,53.2,125.1,127.5,131.0,133.6,140.1,
142.5 165.0.
HRMS skaičiavimai Ci4Hi2BrNO4S2[(M+H)+]: 403.9443 (100%), rasta: 403.9437 (100%).
30a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš acetono:MeOH (1:1). Išeiga: 146 mg, 30%, lyd .t. 229-231 °C.
1H NMR δ ppm: 2.30 (3H, s, CHs), 2.32 (3H, s, CHs), 6.01 (2H, s, CH2CO), 6.78 (1H, s, Cs-H), 7.36 (1H, s, Cr-H), 7.46 (1H, s, C4-H), 7.60 (5H, br s, Ph-H), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, Cz-H), 8.72 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 20.3, 20.6, 51.8, 111.2, 119.8, 129.1, 129.2, 130.3, 130.6, 131.0, 131.1, 131.3, 131.4, 133.7, 135.3, 135.8, 137.5, 142.3, 144.5, 149.0, 193.2.
HRMS skaičiavimai C23H2oCIN303S2[(M+H)+]: 486.0707, rasta: 486.0701.
pavyzdys. 2-chlor-5-(morfolin-4-karbonil)-4-fenilsulfanil-benzensulfonamido (8a junginys) paruošimas. 2,4-dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamido (8 junginys) (339 mg, 1,00 mmol), DMSO (2 ml), cikloheksantiolio (128 mg, 1,10 mmol) ir Cs2CO3 (652 mg, 2,00 mmol) mišinys buvo kaitinamas 120°C temperatūroje 8 vai. Mišinys buvo atšaldytas iki kambario temperatūros ir papildytas sūriu vandeniu. Produktas buvo ekstrahuotas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, išfiltruotas ir koncentruotas.
Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 103 mg, 25%, lyd.t. 152-154°C.
1H NMR δ ppm: 3.17 (2H, br s, CH2), 3.54 (2H, br s, CH2), 3.62-3,69 (4H, m, 2CH2), 6.83 (1H, s, Cs-H), 7.56-7.58 (3H, m, Ph-H), 7.62-7.64 (2H, m, Ph-H), 7.75 (2H, s, SO2NH2), 7.86(1 H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 42.2, 47.2, 66.3, 66.6, 128.1, 129.0, 130.6, 130.9, 131.0, 132.7, 133.3, 135.5, 140.1, 140.6, 164.6.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi7CIN2O4S2 [(M+H)+j: 413.0391, rasta: 413.0393.
Pavyzdys 8. metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-548 sulfamoil-benzamido (3b junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(3-hidroksipropil)5-sulfamoil-benzamido (4b junginys), N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoilbenzamido (junginys 5b), 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoylbenzamido (6b junginys), metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoilbenzoil)amino] butanoato (7b junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfanilo-5sulfamoil-benzamido (9b junginys), N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoilbenzamido (10b junginys), 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (11b junginys), 4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoilbenzamido (12b junginys), metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoato (14b junginys) ir metilo 4-brom-2-cyclohexylsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (16b junginys) paruošimas.
Tinkamo 2,4-dihalogen-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamido (3-7, 9-12 junginiai) arba 2,4-metil-5-dihalogen sulfamoilbenzoato (14,16 junginiai) (1,00 mmol), DMSO (2 ml), cikloheksantiolio (128 mg, 1,10 mmol), irK2CO3 (553 mg, 4,00 mmol) mišinys buvo kaitinamas 60°C temperatūroje 2-4 vai. Mišinys buvo atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedamas sūrus vanduo. Produktas buvo ekstrahuojamas su EtOAc (3x7 ml_). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovinamas bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
3b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (1:2), Rf = 0,23. Išeiga: 307 mg, 78%, lyd.t. 136-140°C.
1H NMR δ ppm: 1.23-1.45 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.72 (2H, m, Cy-H), 1.90-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2). 3.49-3.58 (3H, m, CH2QH. Cy-H), 4.73 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.62 (1H, s, Cs-H), 7.63 (2H, s, SO2NH2), 7.86 (1H, s, Ce-H), 8.50 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.8, 42.5,44.2,60.1, 128.4, 130.4, 131.8, 136.4,
137.6, 141.6, 166.5.
HRMS skaičiavimai Ci5H2iCIN2O4S2[(M+H)+]: 393.0704, rasta: 393.0707.
4b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (1:2), Rf = 0,23. Išeiga: 366 mg, 90%, lyd.t. 157-159°C.
1H NMR δ ppm: 1.24-1.47 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.63-1.72 (4H, m, Cy-H, CH2), 1.90-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.27 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCHg), 3.49 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2QH). 3.52-3.58 (1 H, m, Cy-H), 4.47 (1 H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.63 (1H, s, Cs-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.81 (1H, s, Ce-H), 8.49 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.7, 32.8, 36.9, 44.3, 59.0, 128.2, 130.6, 131.7,
136.7, 137.7, 141.4, 166.4.
HRMS skaičiavimai Ci6H23CIN2O4S2[(M+H)+]: 407.0861, rasta: 407.0856
5b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatogratuojant per silikagelio kolonėlę su: CHCI3: EtOAc (3:1), Rf = 0.35. Išeiga: 340 mg, 84%, lyd.t. 153-154°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.24-1.41 (7H, m, Cy-H, CH2), 1.49 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 1.57 (1H, br s, Cy-H), 1.69 (2H, br s, Cy-H), 1.901.93 (2H, m, Cy-H), 3.22 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCHĄ 3.55 (1H, br s, Cy-H), 7.64 (3H, s, Cs-H, SO2NH2), 7.80 (1H, s, Ce-H), 8.48 (1H, brs, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 25.5, 25.7, 31.5, 32.7, 39.1, 44.2, 128.2, 130.6,
131.7, 136.9, 137.8, 141.3, 166.3.
HRMS skaičiavimai Ci7H25CIN2O3S2[(M+H)+]: 405.1068, rasta: 405.1064.
6b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (1:1), Rf = 0.30. Išeiga: 285 mg, 70%, lyd.t. 130-133°C.
1H NMR δ ppm: 1.24-1.42 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.71 (2H, m, Cy-H), 1.91-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.29 (3H, m, CHs), 3.36-3.39 (2H, m, NHCHA 3.44-3.46 (2H, m, OCH2), 3.55 (1H, brs, Cy-H), 7.64 (3H, s, Cs-H, SO2NH2), 7.83 (1H, s, Ce-H), 8.61 (1H, brs, NH).
13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.8, 39.4, 44.2, 58.4, 70.8, 128.4, 130.6, 131.8,
136.4, 137.7, 141.5, 166.5.
HRMS skaičiavimai CieH23CIN2O4S2[(M+H)+]: 407.0861, rasta: 407.0862.
7b junginys. Išeiga: 418 mg, 93%, lyd.t. 165-167°C.
1H NMR δ ppm: 1.15-1.44 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.68-1.73 (2H, m, Cy-H), 1.77 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 1.89-1.92 (2H, m, Cy-H), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.24 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2). 3.53-3.58 (1H, m, Cy-H), 3.61 (3H, s, CH3), 7.65 (3H, s, Cs-H, SO2NH2), 7.81 (1H, s, Ce-H), 8.55 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.8, 25.5, 25.7, 31.1, 32.7, 38.7, 40.6, 51.8, 128.1, 130.8,
131.7, 136.9, 137.9, 141.2, 166.5, 173.6.
HRMS skaičiavimai Ci8H25CIN2O5S2[(M+H)+]: 449.0966, rasta: 449.0962.
9b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (5:1), Rf = 0,20. Išeiga: 410 mg, 95%, lyd.t. 92-94°C.
1H NMR δ ppm: 1.10-1.38 (10H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (2H, m, Cy-H), 1.69-1.73 (4H, m, Cy-H), 1.82-1.84 (2H, m, Cy-H), 1.90-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.51-3.57 (1H, m, Cy-H), 3.67-3.75 (1H, m, Cy-H), 7.63 (1H, s, C3-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, Ce-H), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.0, 25.6 (2C), 25.7, 32.6, 32.8, 40.4, 48.7, 128.2, 130.8,
131.5, 137.2, 137.8, 141.1, 165.5.
HRMS skaičiavimai Ci9H27CIN2O3S2[(M+H)+]: 431.1224, rasta: 431.1227.
10b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCIs: EtOAc (3:1), Rf = 0,24. Išeiga: 378 mg, 86%, lyd.t. 160-162°C.
1H NMR δ ppm: 1.21-1.43 (5H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.68-1.71 (2H, m, Cy-H), 1.89-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.54-3.60 (1H, m, Cy-H), 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 7.25-7.29 (1H, m, Ph-H), 7.33-7.40 (4H, m, Ph-H), 7.67 (3H, s, C3-H, SO2NH2), 7.87 (1H, s, Ce-H), 9.09 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH2).
13C NMR δ ppm: 25.4,25.7,32.7,43.0,44.3,127.4,127.8,128.3,128.7,130.8,
131.9, 136.5, 137.8, 139.5, 141.5, 166.5.
HRMS skaičiavimai C2oH23CIN203S2[(M+H)+]: 439.0911, rasta: 439.0914.
11b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio su EtOAc, Rf = 0,46 kolonėlę. Išeiga: 367 mg, 84%, lyd.t. 118-120°C.
1H NMR δ ppm: 1.23-1.44 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.69-1.72 (2H, m, Cy-H), 1,89-1,92 (2H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.48-3.56 (3H, m, HOCHa. Cy-H), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.60 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, Ca-H), 7.88 (1 H, s, Ce-H), 8.48 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.6, 25.7, 32.8, 42.4,44.4, 60.1, 120.3,128.4, 134.1,137.2,
139.5,141.2, 166.6.
HRMS skaičiavimai CisH2iBrN2O4S2 [(M+H)+j: 439.0178 (100%), rasta: 439.0177 (100%).
12b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCb:EtOAc (4:1), Rf = 0,31. Išeiga: 166 mg, 37%, lyd.t. 127-129°C.
1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2, Hz, CHa), 1.21-1.40 (7H, m, CH3CH2· CyH), 1.43-1.52 (2H, m, CH3CH2CH2)· 1.57-1.60 (1 H, m, Cy-H), 1.68-1.72 (2H, m, Cy-H), 1.89-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.20 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.52-3.57 (1H, m, Cy-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.78 (1H, s, Ca-H), 7.82 (1H, s, Ce-H), 8.48 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 25.5, 25.7, 31.5, 32.7, 39.1, 44.4, 120.1, 128.2,
134.2,137.7, 139.7,140.9,166.4.
HRMS skaičiavimai Ci7H25BrN2O3S2[(M+H)+]: 451.0542 (100%), rasta: 451.0546(100%).
14b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (10:1), Rf = 0,40. Išeiga: 131 mg, 36%, lyd.t. 112-114°C.
1H NMR δ ppm: 1.21-1.30 (2H, m, Cy-H), 1.38-1.50 (4H, m, Cy-H), 1.60-1.63 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.76 (3H, m, Cy-H), 3.71-3.79 (1H, m, Cy-H), 3.88 (3H, s, CH3), 7.65 (2H, s, SO2NH2), 7,71 (1H, s, Ca-H), 8.33 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 25.6,25.7, 32.4,40.6,53.2,125.1,130.2,131.5,136.4,140.2,
142.9, 164.4.
HRMS skaičiavimai Ci4Hi8CINO4S2[(M+H)+j: 364.0439, rasta: 364.0440.
16b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (15:1), Rf = 0,29. Išeiga: 180 mg, 44%, lyd.t. 123-125°C.
1H NMR δ ppm: 1.24-1.31 (1H, m, Cy-H), 1.38-1.50 (4H, m, Cy-H), 1.60-1.63 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.75 (2H, m, Cy-H), 1.95-1.97 (2H, m, Cy-H), 3.69-3.74 (1H, m, Cy-H), 3.88 (3H, s, CHs), 7.54 (2H, s, SO2NH2), 7.85 (1H, s, Ce-H), 8.27 (1H, s, Cs-H).
13C NMR δ ppm: 25.6,25.7, 32.4,44.5,53.2,125.1,127.5,131.0,133.6,140.1,
142.5, 165.0.
HRMS skaičiavimai Ci4Hi8BrNO4S2[(M+H)+]: 409.9913 (100%), rasta: 409.9915(100%).
pavyzdys. Metilo 4-[(2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoilbenzoil)amino]butanoato (7c junginys), metil-2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoilbenzoato (14c junginys) metilo 4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzoato (14d junginys) paruošimas.
Tinkamas metilo 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato (7 junginys) arba metilo 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (14 junginys) (1,00 mmol), DMSO (2 ml) bei tinkamo fenilmetanetiolio arba 2-feniletanetiolio (1,10 mmol) ir Et3N (121 mg, 1,20 mmol) mišinys buvo kaitinamas 50°C temperatūroje 6-12 valandų. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedamas sūrus vanduo. Produktas buvo ekstrahuotas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, filtruotas ir koncentruotas.
7c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAcOhCb (1:1), Rf = 0,42 ir po to buvo atliktas perkristalinimas iš H2O:MeOH (5:1). Išeiga: 306 mg, 67%, lyd.t. 115-118°C.
1H NMR δ ppm: 1.75 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz, COCH2), 3.22 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.59 (3H, s, CHs), 4.37 (2H, s, CH2Ph). 7.25-7.36 (3H, m, Ph-H), 7.40-7.43 (2H, m, Ph-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.64 (1H, s, Cs-H), 7.86 (1H, s, Ce-H), 8.64 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.7,31.1,36.2,38.8,51.8,127.9,128.1,128.8,129.0,129.5,
132.2, 134.2, 136.6, 137.2, 143.4, 166.2, 173.5.
HRMS skaičiavimai C19H21CIN2O5S2 [(M+H)+j: 457.0653, rasta: 457.0652.
14c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (4:1), Rf = 0,48. Išeiga: 119 mg, 32%, lyd.t. 125-126°C.
1H NMR δ ppm: 3.84 (3H, s, CHs), 4.50 (2H, s, CH2), 7.27-7.38 (3H, m, Ph-H), 7.50-7.52 (2H, m, Ph-H), 7.64 (2H, s, SO2NH2), 7.69 (1H, s, Cs-H), 8.31 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 36.3, 53.2, 124.9, 128.0, 129.1, 129.2, 129.8, 131.3, 135.8, 136.4, 139.1, 143.7, 164.3.
HRMS skaičiavimai C15H14CINO4S2 [(M+H)+j: 372.0126, rasta: 372.0125.
14d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (5:1), Rf = 0,67. Išeiga: 96.5 mg, 25%, lyd.t. 111-112°C.
1H NMR δ ppm: 2.97 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2Ph). 3.46 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2S), 3.88 (3H, s, CHs),
7.23 (1H, br s, Ph-H), 7.29-7.33 (4H, m, Ph-H), 7.59 (2H, s, SO2NH2), 7.65 (1H, s, Cs-H), 8.31 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 33.3, 34.1, 53.2, 124.8, 126.9, 128.9, 129.1, 129.2, 131.2,
136.5, 139.4, 140.0, 143.9, 164.4.
HRMS skaičiavimai CieHieCINCUSa [(M+H)+j: 386.0282, rasta: 386.0282.
pavyzdys. 2-benzilsulfanil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (3c junginys), 2-benzilsulfanil-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (5c junginys), N-butil-4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (5d junginys), 2benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (9c junginys), 4-chlor-Ncikloheksil-2-(2-hydroxyetilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamido (9e junginys), 2benzilsulfanil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (11c junginys), 4-bromN-(2-hidroksietil)-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (11d junginys), 2benzilsulfanil-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (12c junginys), 4-brom-N-butil-254 fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (12d junginys) ir 4-brom-N-butil-2-(2hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamido (12e junginys) paruošimas.
Tinkamas 2,4-dihalogen-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamidų (3, 5, 9, 11, ir 12 junginiai) (1,00 mmol), DMSO (2 ml), tinkamo fenilmetanetiolio, 2-feniletanetiolio arba 2-merkaptoetanolio (1,10 mmol) ir Et3N (121 mg, 1,20 mmol) mišinys buvo kaitinamas 50-70°C temperatūroje 6-12 valandų. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedamas sūrus vanduo. Produktas buvo ekstrahuotas su EtOAc (3x7 mL). Organinis sluoksnis išplautas su H2O, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
3c junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš HhOiMeOH (5:1), po to iš tolueno-.MeOH (5:1). Išeiga: 241 mg, 60%, lyd.t. 193-195°C.
Ή NMR δ ppm: 3.28 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2). 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.35 (2H, s, CH2Ph). 4.73 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.26-7.44 (5H, m, Ph-H), 7.59 (2H, s, SO2NH2), 7,62 (1H, s, Cs-H), 7,92 (1H, s, Ce-H), 8.56 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 36.2, 42.5, 60.0, 127.9, 128.3, 128.7, 129.0, 129.5, 132.2,
133.9, 136.6, 137.0, 134.8, 166.3.
HRMS skaičiavimai C16H17CIN2O4S2 [(M+H)+j: 401.0391, rasta: 401.0393.
5c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (3:1), Rf = 0,40. Išeiga: 153 mg, 37%, lyd.t. 148-150°C.
Ή NMR δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.33 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.48 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2). 4.36 (2H, s, CH2Ph). 7.25-7.36 (3H, m, Ph-H), 7.41-7.43 (2H, m, Ph-H), 7.61 (2H, s, SO2NH2), 7,63 (1H, s, Ca-H), 7.85 (1 H, s, Ce-H), 8.56 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13CNMR5ppm: 14.1,20.0,31.4,36.2,39.2,127.8,128.1,128.8,129.0,129.5,
132.1, 134.4, 136.6, 137.2, 143.4, 166.1.
HRMS skaičiavimai CieHziCINzOsSz [(M+H)*]: 413.0755, rasta: 413.0757.
5d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (3:1), Rf = 0,45. Išeiga: 265 mg, 62%, lyd.t. 87-88°C.
1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.34 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.48 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHa), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz, CHaPh), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCHą). 3.32-3.35 (2H, m, CH2S), 7.21-7.25 (1H, m, Ph-H), 7.28-7.33 (4H, m, PhH), 7.60 (1H, s, Cs-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.83 (1H, s, Ce-H), 8.53 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1,20.1,31.5, 33.2,34.3, 39.2, 126.9,128.1, 128.7, 128.8,
129.1, 132.1, 135.1, 137.2, 140.1, 143.2, 166.2.
HRMS skaičiavimai CigHasCINaOsSa [(M+H)+j: 427.0911, rasta: 427.0907.
9c junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš H2O:MeOH (5:1), po to iš tolueno:MeOH (5:1). Išeiga: 329 mg, 75%, lyd.t. 194-196°C.
1H NMR δ ppm: 1.07-1.13 (1H, m, Cy-H), 1.22-1.33 (4H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.66-1.72 (2H, m, Cy-H), 1.79-1.85 (2H, m, Cy-H), 3.63-3.72 (1H, m, Cy-H), 4.36 (2H, s, CH2Ph). 7.25-7.31 (1H, m, Ph-H), 7.33-7.36 (2H, m, Ph-H), 7.417.43 (2H, m, Ph-H), 7.61 (2H, s, SO2NH2), 7.62 (1H, s, Cs-H), 7.81 (1H, s, Ce-H), 8.47 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.1,25.6,32.6,36.2,48.8,127.9,128.1,128.8,128.9,129.0,
129.5, 129.9, 131.9, 136.7, 143.2, 165.3.
HRMS skaičiavimai C2oH23CIN2OsS2 [(M+H)+j: 439.0911, rasta: 439.0911.
9e junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAcOhCb (1:1), Rf = 0,18, o tada perkristalinimas iš H2O:MeOH (5:1). Išeiga: 185 mg, 47%, lyd.t. 180-181°C.
1H NMR δ ppm: 1.09-1.18 (1H, m, Cy-H), 1.20-1.35 (4H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.74 (2H, m, Cy-H), 1.82-1.84 (2H, m, Cy-H), 3.13 (2H, t, J = 6.4 Hz, SCH2), 3.61 (2H, q, J = 6.0 Hz, CH2QH). 3.66-3.74 (1H, m, Cy-H), 5.05 (1H, t, J =
5.6 Hz, OH), 7.61 (1H, s, Cs-H), 7.62 (2H, s, SO2NH2), 7.78 (1H, s, Ce-H), 8.44 (1H, d, J = 7.Q Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.1,25.7, 32.6, 35.1,48.7, 59.9,128.1,128.7,131.9,135.5,
137.2, 143.2, 165.5.
HRMS skaičiavimai C15H21CIN2O4S2 [(M+H)+]: 393.0704, rasta: 393.0706.
11c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,50. Išeiga: 352 mg, 79%, lyd.t. 147-149°C.
1H NMR δ ppm: 3.28 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2). 3.50 (2H, q, J = 6.4 Hz, HOCH2)· 4.35 (2H, s, SCH2). 4.74 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.26-7,45 (5H, m, Ph-H), 7.56 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, Cs-H), 7.94 (1H, s, Ce-H), 8.55 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 36.2, 42.5, 60.0, 120.9, 127.9, 128.3, 129.0, 129.5, 132.2,
134.6, 136.6, 138.9, 143.4, 166.4.
HRMS skaičiavimai Ci6Hi7BrN2O4S2[(M+H)+]: 446.9865 (100%), rasta: 446.9870 (100%).
11d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,42. Išeiga: 193 mg, 42%, lyd.t. 154-156°C.
1H NMR δ ppm: 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz, SCH2CH2), 3.26-3,32 (4H, m, NHCH2. SCH2). 3.50 (2H, q, J = 6.0 Hz, HOCH2). 4.74 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.21-7.34 (5H, m, Ph-H), 7.58 (2H, s, SO2NH2), 7.74 (1H, s, Cs-H), 7.92 (1H, s, Ce-H), 8.53 (1H, t, J =
5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 33.3, 34.3, 42.5, 60.1, 120.9, 126.9, 128.3, 128.9, 129.0,
132.1, 135.3, 138.9, 140.2, 143.1, 166.5.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi9BrN2O4S2[(M+H)+]: 461.0022 (100%), rasta: 461.0016(100%).
12c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCIs (4: 1), Rf = 0,24. Išeiga: 165 mg, 36%, lyd.t. 155-157°C.
1H NMR δ ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.2, Hz, CHs), 1.34 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.48 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH3CH2CH2). 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2). 4.36 (2H, s, SCfck), 7.25-7.43 (5H, m, Ph-H), 7.57 (2H, s, SO2NH2), 7.78 (1H, s, Cs-H),
7.87 (1 H, s, Ce-H), 8.54 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1,20.0,31.4,36.2, 39.2,120.7,127.8,128.1,129.0,129.5,
132.3, 135.1 136.7, 139.0, 143.0, 166.2.
HRMS skaičiavimai Ci8H2iBrN20sS2[(M+H)+}: 459.0230 (100%), rasta: 459.0231 (100%).
12d junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (4:1), Rf = 0,28. Išeiga: 259 mg, 55%, lyd.t. 157-159°C.
1H NMR δ ppm0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CHs), 1.35 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2). 1.49 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH3CH2CH2), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz, SCH2CH2), 3.21 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCHs). 3.33 (2H, t, J = 7.6 Hz, SCH2). 7.21-7.33 (5H, m, PhH), 7.53 (2H, s, SO2NH2), 7.74 (1H, s, Cs-H), 7.87 (1H, s, Ce-H), 8.44 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1,20.0,31.5, 33.3, 34.4,39.2, 120.7,126.9, 128.2,128.8, 129.0, 132.1 135.9, 139.0 140.1, 142.8, 166.3.
HRMS skaičiavimai Ci9H23BrN20sS2[(M+H)+]: 473.0386 (100%), rasta: 473.0385 (100%).
12e junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc: ChCIs (3:1), Rf = 0,32. Išeiga: 144 mg, 35%, lyd.t. 153-155°C.
Ή NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CHs), 1.35 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH3CH2), 1.49 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHsCHsęjzĮs), 3.13 (2H, t, J = 6.4 Hz, SCH2). 3.21 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCHs).
3.61 (2H, q, J = 6.0 Hz, SCHsCIi), 5.05 (1 H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.58 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, Cs-H), 7.84 (1H, s, Ce-H), 8.51 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 18.9,24.8, 36.2, 39.8,43.9, 64.7,125.4,132.9,136.8,140.6,
143.7, 147.8, 171.1.
HRMS skaičiavimai Ci3Hi9BrN2O4S2[(M+H)+]: 413.0022 (100%), rasta: 413.0018 (100%).
Pavyzdys. 5-[2-(benzimidazol-1 -ii )acetil]-2-chlor-4-fenetilsu Ifanilbenzensulfonamido (29d junginys) paruošimas.
5-[2-(benzimidazol-1 -il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamido (29 junginys) (65,0 mg, 0,168 mmol), DMSO (1 ml), 2-feniletanetiolio (24,0 mg, 0,168 mmol) ir Et3N (17,6 mg, 0,175 mmol) mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Sūrus vanduo buvo pridėtas į mišinį ir gautas produktas ekstrahuojamas EtOAc (3x5 mL). Organinis sluoksnis išplautas su HhO, išdžiovintas bevandeniu MgSO4, filtruojamas ir koncentruojamas.
Perkristalinimas buvo atliktas iš EtOAc:MeOH (5:1). Išeiga: 25,0 mg, 31%, lyd.t. 205-207°C.
1H NMR δ ppm: 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2Ph). 3.33-3.40 (2H, m, CHzS), 6.00 (2H, s, CHaCO), 7.19-7.32 (7H, m, Ph-H, Cs.e-H), 7.50 (1H, dd, J = 6.0 Hz, J = 2.8 Hz, Cr-H), 7.69 (1H, dd, J = 5.6 Hz, J = 2.8 Hz, Cr-H), 7.72 (1H, s, Cs-H), 7.83 (2H, s, SO2NH2), 8.15 (1H, s, Cz-H), 8.66 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 33.0, 33.7, 52.0, 111.1, 119.8, 122.0, 122.8, 126.9, 128.8,
128.9, 129.0, 129.1, 130.1, 135.1, 135.4, 136.8, 140.0, 143.6, 145.3, 147.7, 193.3.
HRMS skaičiavimai C23H2oCIN303S2[(M+H)+]: 486.0707, rasta: 486.0709.
pavyzdys 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (3f junginys), 2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (3g junginys), 4-chlor-2- (cikloheksilamino)-N-(3-hidroksipropil)-5sulfamoil-benzamido (4f junginys), 2-(benzilamino)-4-chlor-N-3-hidroksipropil)-5sulfamoil-benzamido (4g junginys), N-butil-4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoilbenzamidas (5f junginys), 2-(benzilamino)-N-butilo-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (5g junginys), N-butil-4-chlor-2-(ciklooktilamino)-5-sulfamoil-benzamido (5h junginys), 4chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (6f junginys), 2(benzilamino)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (6g junginys), Nbenzil-2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (1 Og junginys), metilo 4-chlor-2(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzoato (14f junginys) ir metilo 2-(benzilamino)-4chlor-5-sulfamoil-benzoato (14g junginys) paruošimas.
Tinkamų 2,4-dichlor-N-pakeistų-5-sulfamoilbenzamidų (3-6,10 junginiai) arba metilo 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoato (14 junginys) (1,00 mmol) ir atitinkamų aminų (6 mmol) mišinys kaitinamas 120°C temperatūroje 3-4 vai. (3-6, 10 amidams) arba, esant 60°C 3 vai. (14 esteriui). Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 2N HCI (aq) (2 ml). Gautos nuosėdos išplautos su H2O.
3f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc, Rf = 0,65, o tada perkristalinimas iš tolueno:2-PrOH (5:1). Išeiga: 90,2 mg, 24%, lyd.t. 210-212°C.
1H NMR δ ppm: 1.20-1.30 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.55-1.58 (1H, m, Cy-H), 1.64-1.68 (2H, m, Cy-H), 1.86-1.89 (2H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2). 3.48-3.54 (3H, m, CH2OH. Cy-H), 4.72 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 6.86 (1H, s, Cs-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, Ce-H), 8.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, CyNH), 8.56 (1 H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
13C NMR δ ppm: 24.3, 25.7, 32.4, 40.6,49.9, 60.0, 112.4,113.1, 125.8, 130.7, 135.0, 151.3, 168.4.
HRMS skaičiavimai C15H22CIN3O4S [(M+H)+j: 376.1092, rasta: 376.1092.
3g junginys. Perkristalinimas buvo atliktas tris kartus iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 61,4 mg, 16%, lyd.t. 225-228°C.
1H NMR δ ppm: 3.31 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2). 3.51 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 4.73 (1H, brs, OH), 6.76 (1H, s, Cs-H), 7.19 (2H, s, SO2NH2), 7.25-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.12 (1H, s, Ce-H), 8.62 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHBn), 8.75 (1 H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
13C NMR δ ppm: 42.4, 46.2, 60.0, 113.4, 113.5, 126.6, 127.5, 127.6, 129.1,
130.4, 134.7, 138.9, 151.9, 168.2.
HRMS skaičiavimai C16H18CIN3O4S [(M+H)+j: 384.0779, rasta: 384.0781.
4f junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš: tolueno:2-PrOH (1:1). Išeiga: 179 mg, 46%, lyd.t. 192-194°C.
1H NMR δ ppm: 1.20-1.30 (3H, m, Cy-H), 1.37-1.49 (2H, m, Cy-H), 1.56-1.58 (1 H, m, Cy-H), 1.63-1.68 (4H, m, Cy-H, CH2), 1.87-1.89 (2H, m, Cy-H), 3.27 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2). 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2OH). 3.51 (1 H, br s, Cy-H), 4.41 (1 H, br s, OH), 6.85 (1H, s, Cs-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.09 (1H, s, Ce-H), 8.49 (1H, d, J =
7.6 Hz, CyNH), 8.61 (1H, t, J = 5.2 Hz, CONH).
13C NMR δ ppm: 24.3, 25.7, 32.4, 32.7, 39.4, 49.9, 59.1, 112.5, 113.1, 125.8, 130.6, 135.0, 151.3, 168.3.
HRMS skaičiavimai CieH^CINsCUS [(M+H)+j: 390.1249, rasta: 390.1252.
4g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:ChCb (1:2), Rf = 0,25. Išeiga: 171 mg 43%, lyd.t. 179-182°C.
1H NMR δ ppm: 1.68 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 3.29 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2). 3.45-3.49 (2H, m, CH2QH). 4.48 (3H, d, J = 6.0 Hz, NHCH2Ph, OH), 6.76 (1 H, s, Ce-H), 7.20 (2H, s, SO2NH2), 7.26-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.10 (1H, s, Ce-H), 8.68 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHBn), 8.74 (1H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
13C NMR δ ppm: 32.7, 39.6, 46.2, 59.1, 113.4, 113.7, 126.6, 127.5, 127.6,
129.1, 130.3, 134.7, 138.9, 151.9, 168.0.
HRMS skaičiavimai Ci7H20CIN3O4S [(M+H)+j: 398.0936, rasta: 398.0936.
5f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su ChCI3:EtOAc (5:1), Rf = 0,33. Išeiga: 167 mg 43%, lyd.t. 182-184°C.
1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.20-1.58 (10H, m, Cy-H, CH2CH2), 1.64-1.67 (2H, m, Cy-H), 1.87-1.89 (2H, m, Cy-H), 3.21 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2), 3.50 (1H, brs, Cy-H), 6.85 (1H, s, C3-H), 7.17 (2H, s, SO2NH2), 8.09 (1H, s, Ce-H), 8.47 (1 H, d, J = 7.6 Hz, CyNH), 8.62 (1 H, t, J = 5.2 Hz, CONH).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 24.2, 25.7, 31.5, 32.4, 39.4, 49.9, 112.7, 113.0,
125.8, 130.6, 134.9, 151.3, 168.2.
HRMS skaičiavimai Ci7H2eCIN3O3S [(M+H)+j: 388.1456, rasta: 388.1456.
5g junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš tolueno:2-PrOH (8:1). Išeiga: 91,1 mg, 23%, lyd.t. 204-206°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.33 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CHs), 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHs), 3.23 (2H, q, J = 6.8 Hz, CONHCH2), 4.48 (2H, d, J =
5.6 Hz, NHCHsPh), 6.76 (1H, s, Cs-H), 7.19 (2H, s, SO2NH2), 7.25-7.39 (5H, m, Ph-H),
8.10 (1H, s, Ce-H), 8.68 (1H, t, J = 5.6 Hz, NHBn), 8.72 (1H, t, J = 6.0 Hz, CONH).
13CNMR5ppm: 14.2,20.1,31.5,39.1,46.2,113.4,113.8,126.6,127.5,127.6,
129.1, 130.3, 134.6, 138.9, 151.9, 167.9.
HRMS skaičiavimai CieHssCINsOsS [(M+H)*]: 396.1143, rasta: 396.1145.
5h junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su ChCls:EtOAc (5:1), Rf = 0,35. Išeiga: 112 mg, 27%, lyd.t. 172-174°C.
1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.32 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CHs), 1.45-1.65 (14H, m, Cy-H, CHs), 1.78-1.83 (2H, m, Cy-H), 3.19-3.23 (2H, m, NHCHs). 3.66 (1H, br s, Cy-H), 6.75 (1H, s, Cs-H), 7.17 (2H, s, SOsNHs), 8.10 (1H, s, Ce-H), 8.52 (1 H, d, J = 7.6 Hz, CyNH), 8.62 (1 H, br s, CONH).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 23.4, 25.4, 27.3, 31.4, 31.5, 39.1, 51.4, 112.8,
113.3, 125.8, 130.6, 134.9, 151.1, 168.2.
HRMS skaičiavimai C19H30CIN3O3S [(M+H)+j: 416.1769, rasta: 416.1770.
6f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCIs:EtOAc (3:1), Rf = 0,21. Išeiga: 129 mg, 33%, lyd.t. 214-216°C.
1H NMR δ ppm: 1.16-1.30 (3H, m, Cy-H), 1.37-1.47 (2H, m, Cy-H), 1.55-1.58 (1H, m, Cy-H), 1.64-1.68 (2H, m, Cy-H), 1.86-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.27 (3H, m, CHs), 3.35-3.40 (2H, m, NHCHs). 3.43-3.46 (2H, m, OCHs), 3.47-3.60 (1H, m, Cy-H), 6.87 (1H, s, Cs-H), 7.19 (2H, s, SOsNHs), 8.11 (1H, s, Ce-H), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz, CyNH),8.68 (1 H, t, J = 5.6 Hz, CONH).
13C NMR δ ppm: 24.3, 25.7, 32.4, 39.2, 49.9, 58.4, 70.7, 112.2, 113.1, 125.8, 130.7, 135.1, 151.3, 168.4.
HRMS skaičiavimai CieHs4CINsO4S [(M+H)+j: 390.1249, rasta: 390.1247.
6g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCb:EtOAc (1:1), Rf = 0,25. Išeiga: 163 mg 41%, lyd.t. 194-197°C.
1H NMR δ ppm: 3.28 (3H, s, CHs), 3.38-3.42 (2H, m, CONHCH2). 3.45-3.47 (2H, m, OCH2), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph). 6.77 (1H, s, Cs-H), 7.21 (2H, s, SO2NH2), 7.25-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.12 (1H, s, Ce-H), 8.75 (2H, brs, BnNH, CONH).
13C NMR δ ppm: 39.2, 46.2, 58.4, 70.7, 113.3, 113.4, 126.6, 127.5, 127.6,
129.1, 130.4, 134.8, 138.8, 151.9, 168.2.
HRMS skaičiavimai C17H20CIN3O4S [(M+H)+j: 398.0936, rasta: 398.0932.
10g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCb:EtOAc (10:1), Rf = 0,13. Išeiga: 116 mg, 27%, lyd.t. 213-216°C.
1H NMR δ ppm: 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz, CONHCH2), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz, NHCH2), 6.80 (1H, s, Cs-H),
7.22 (2H, s, SO2NH2), 7.26-7.39 (10H, m, Ph-H), 8.22 (1H, s, Ce-H), 8.82 (1H, t, J = 6.0 Hz, BnNH), 9.30 (1H, t, J = 6.0 Hz, CONH2).
13C NMR δ ppm: 42.9, 46.2, 113.1, 113.6, 126.6, 127.3, 127.5, 127.6, 127.7,
128.8, 129.1, 130.4, 134.9, 138.8, 139.9, 152.1,168.1.
HRMS skaičiavimai C21H20CIN3O3S [(M+H)+j: 430.0987, rasta: 430.0987.
14f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCb:EtOAc (10:1), Rf = 0,30. Išeiga: 38.2 mg, 11%, lyd.t. 184-186°C.
1H NMR δ ppm: 1.25-1.33 (3H, m, Cy-H), 1.40-1.48 (2H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.65-1.69 (2H, m, Cy-H), 1.90-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.60-3.66 (1H, m, Cy-H), 3.84 (3H, s, CHs), 7.02 (1H, s, Cs-H), 7.34 (2H, s, SO2NH2), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH), 8.40 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 24.2,25.6,32.4,50.0,52.6,106.7,114.0,126.6,133.6,137.3, 152.0, 167.7.
HRMS skaičiavimai C14H19CIN2O4S [(M+H)+j: 347.0827, rasta: 347.0828.
14g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (10:1), Rf = 0,29. Išeiga: 42.6 mg, 12%, lyd.t. 178-180°C.
1H NMR δ ppm: 3.86 (3H, s, CHs), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 6.88 (1H, s, C3-H), 7.26-7.39 (7H, m, Ph-H, SO2NH2), 8.41 (1H, s, Ce-H), 8.59 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 46.2, 52.6, 107.7, 114.4, 127.2, 127.5, 127.7, 129.2, 133.4, 137.0, 138.5, 152.7, 167.3.
HRMS skaičiavimai C15H15CIN2O4S [(M+H)+]: 355.0514, rasta: 355.0513.
pavyzdys. 4-brom-N-butil-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamido (12f junginys) ir 2- (benzilamino)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (12g junginys) paruošimas.
2,4-dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (16 junginys) (1,00 mmol), atitinkamų aminų (2,50 mmol) ir 1,4-dioksano mišinys virinamas grįžtamuoju kondensatoriumi 7 dienas. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje ir pridedama 2N HCI (aq) (2 ml). Gautos nuosėdos išplautas su H2O.
12f junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCI3 (5: 1), Rf = 0,30. Išeiga: 151 mg, 35%, lyd.t. 203-205°C.
1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.16-1.57 (10H, m, CH3CH2. CH3CH2CH2. Cy-H), 1.64-1.67 (2H, m, Cy-H), 1.86-1.88 (2H, m, Cy-H), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.49-3.51 (1H, m, Cy-H), 7.02 (1H, s, C3-H), 7.13 (2H, s, SO2NH2),
8.11 (1 H, s, Ce-H), 8.41 (1 H, d, J = 7.6 Hz, NHCy), 8.61 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NHCH2).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 24.2, 25.7, 31.5, 32.4, 39.1, 49.8, 113.1, 116.6,
123.8, 127.4, 130.6, 151.0, 168.3.
HRMS skaičiavimai Ci7H2eBrN3O3S[(M+H)+]: 434.0932 (100%), rasta: 434.0933 (100%).
12g junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCIs (5:1), Rf = 0,34. Išeiga: 176 mg, 40%, lyd.t. 207-209°C.
1H NMR δ ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.2, Hz, CH3), 1.32 (2H, sext, J = 7.2 Hz,
CH3CH2). 1.50 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH3CH2CH2). 3.21 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2CH2). 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz, NHCH2Ph), 6.95 (1H, s, Cs-H), 7.15 (2H, s, SO2NH2), 7.26-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.11 (1H, s, Ce-H), 8.64-8.66 (2H, m, NHCH2Ph, NHCH2).
13C NMR δ ppm: 14.2,20.1,31.5,39.1,46.2,114.2,117.0,123.5,127.5,127.6,
128.2, 129.1, 130.3, 138.9, 151.6, 168.0.
HRMS skaičiavimai CieH22BrN3O3S[(M+H)+]: 442.0619 (100%), rasta: 442.0623 (100%).
Pavyzdys. 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (33a junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (33b junginys), 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (33c junginys), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(3- hidroksipropil)-5-sulfamoilbenzamido (34a junginys), 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(3-hidroksipropil)-sulfamoilbenzamido (34b junginys), 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (40b junginys) ir 2-benzilsulfonil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoilbenzamido (40c junginys) paruošimas.
30% H2O2 (aq) (1,50 mmol, 0,148 ml) buvo supiltas j tinkamų 2-halogen-4pakeistų-sulfanil-5- pakeistų-benzensulfonamidų (3 (a-c), 4 (a,b), 11 (b, c)) (0,500 mmol) ir AcOH (1,77 ml_) mišinį 70°C temperatūroje ir maišomas 2-3 vai. Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, o tada pridėtas metanolis (2 ml), H2O (1 ml) ir koncentruota HCI (aq) (1 ml), ir tirpalas virinamas grįžtamosios kondensacijos būdu 3 vai. Tirpikliai pašalinti esant sumažintam slėgiui, o gautos nuosėdos išplautos su H2O.
33a junginys. Išeiga: 182 mg, 87%, lyd.t. 168-170°C.
1H NMR δ ppm: 3.31-3.36 (2H, m, NHCH2). 3.57 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OHI 4.62 (1H, br s, OH), 7.64 (2H, t, J = 7.2 Hz, Cs.e-H), 7.74 (1H, t, J = 7.6 Hz, C4-H), 7.94 (1H, s, C3-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, Cz.e-H), 8.35 (1H, s, Ce-H), 8.73 (1H, br s, NH).
13C NMR δ ppm: 42.7, 59.9, 129.0, 129.8 (2C), 132.1, 132.7, 134.8, 136.9,
140.4,142.1,145.4, 165.9.
HRMS skaičiavimai C15H15CIN2O6S2 [(M+H)+]: 419.0133, rasta: 419.0135.
33b junginys. Išeiga: 170 mg, 80%, lyd.t. 246-248°C.
1H NMR δ ppm: 1.17-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.64 (1H, br s, Cy-H), 1.80-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.31 (2H, q, J = 5.6 Hz, NHCH2). 3.52 (2H, t, J = 6-0 Hz, CH2OH), 3.80 (1H, t, J = 12.0 Hz, Cy-H), 4.69 (1H, br s, OH), 7.99 (2H, s, SO2NH2), 8.00 (1 H, s, Ca-H), 8.06 (1 H, s, Ce-H), 8.83 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.2, 42.6, 59.8, 63.0, 130.1, 131.8, 133.5, 137.6,
139.4, 145.4, 166.2.
HRMS skaičiavimai C15H21CIN2O6S2 [(M+H)+]: 425.0602, rasta: 425.0600.
33c junginys. Išeiga: 165 mg, 76%, lyd.t. 118-120°C.
1H NMR δ ppm: 3.37 (2H, s, NHCH2. superposed with H2O), 3.56 (2H, br s, CH2OH), 4.78 (1 H, br s, OH), 4.98 (2H, br s, CHaPh). 7.24 (2H, br s, Ph-H), 7.34 (3H, brs, Ph-H), 7.59 (1H, s, Ca-H), 8.00 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, Ce-H), 8.95 (1H, br s, NH).
13C NMR δ ppm: 42.7, 59.9, 62.2, 128.2, 129.0, 129.3, 129.7, 131.5 (2C),
133.3, 137.2, 140.1, 145.5, 166.5.
HRMS skaičiavimai CieHizCINaOeSa [(M+H)+]: 433.0289, rasta: 433.0293.
34a junginys. Išeiga: 188 mg, 87%, lyd.t. 142-144°C.
1H NMR δ ppm: 1.72 (2H, quint, J = 6.8 Hz, CH2), 3.31 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2). 3.52 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2OH). 4.50 (1 H, br s, OH), 7.64 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ca.e-H), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz, C4-H), 7.89 (1H, s, Ca-H), 7.97 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, C2-.6-H), 8.35 (1 H, s, Ce-H), 8.69 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 32.4, 37.1, 58.9, 129.0, 129.7, 129.8, 132.1, 132.7, 134.8,
136.9, 140.4,142.1,145.4, 165.7.
HRMS skaičiavimai C16H17CIN2O6S2 [(M+H)+]: 433.0289, rasta: 433.0288.
34b junginys. Išeiga: 189 mg, 86%, lyd.t. 153-155°C.
1H NMR δ ppm: 1.14-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.64-1.71 (3H, m, Cy-H, CH2), 1.81-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.29 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2OH), 3.79 (1 H, t, J = 11.6 Hz, Cy-H), 4.47 (1 H, br s, OH), 8.00 (2H, s, C3.6-H), 8.01 (2H, s, SO2NH2), 8.90 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.2, 32.4, 37.1, 58.9, 63.1, 130.0, 131.8, 133.6,
137.7, 139.4, 145.5, 166.0.
HRMS skaičiavimai C16H23CIN2O6S2 [(M+H)+]: 439.0759, rasta: 439.0760.
40b junginys. Išeiga: 178 mg, 76%, lyd.t. 235-237°C.
1H NMR δ ppm: 1.16-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.37-1.45 (2H, m, Cy-H), 1.60-1.65 (1 H, m, Cy-H), 1.80-1.82 (4H, m, Cy-H), 3.30 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 3.52 (2H, q, J = 5.6 Hz, HOCH2). 3.75-3.81 (1H, m, Cy-H), 4.70 (1H, t, J = 5.2 Hz, OH), 7.94 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (1H, s, Ce-H), 8.13 (1H, s, Cs-H), 8.81 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.8, 24.9, 25.2,42.6,59.8, 63.0,120.1,130.0,136.8,138.1, 139.0, 147.3, 166.3.
HRMS skaičiavimai Ci5H2iBrN20eS2[(M+H)+]: 471.0077 (100%), rasta: 471.0081 (100%).
40c junginys. Išeiga: 168 mg, 78%, lyd.t. 139-141 °C.
Ή NMR δ ppm: 3.36-3.42 (2H, m, NHCH2). 3.56-3.59 (2H, m, HOCH2), 4.77 (1H, br. s, OH), 4.98 (2H, s, SCH2). 7.23-7.36 (5H, m, Ph-H), 7.75 (1H, s, Ce-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.09 (1 H, s, Cs-H), 8.94 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 42.7, 59.9, 62.2, 119.9, 128.2, 129.0, 129.2, 129.7, 131.5,
136.7, 137.7, 139.7, 147.3, 166.6.
HRMS skaičiavimai CieHizBrNžOeS^M+Hf]: 478.9764 (100%), rasta: 478.9769 (100%).
Pavyzdys. 2-(benzensulfonil)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (35a junginys), N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (35b junginys), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (36a junginys), 4chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamido (36b junginys), metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoato (junginys 37b junginys), metilo 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoilo)amino]butanoato (junginys 37c), 2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (38a junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (38b junginys), 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (38c junginys), 4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfonil)-5-sulfamoil-benzamido (38e junginys), 2-(benzensulfonil)-N-benzil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamido (39a junginys), N-benzil-4chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (39b junginys), 2-(benzensulfonil)4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamido (41a junginys), 4-brom-N-butil-2cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamido (41 b junginys), metilo 2-(benzensulfonil)-4chlor-5-sulfamoil-benzoato (42a junginys), metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5sulfamoil-benzoato (42b junginys), metil-2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoato (42c junginys), metilo 2-(benzensulfonil)-4-brom-5-sulfamoil-benzoato (43a junginys) ir metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato (43b junginys) paruošimas.
30% H2O2 (aq) (1,50 mmol, 0,148 ml) buvo pridėta j atitinkamą benzensulfonamido tirpalą (5 (a, b), 6 (a, b), 7 (b, c), 9 (a-c, e), 10 (a, b), 12 (a, b), 14 (a-c), 16 (a, b) junginiai) (0.500 mmol) su AcOH (1,77 mL) 70°C temperatūroje ir maišoma 2-3 vai. Tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos išplaunamos su H2O.
35a junginys. Išeiga: 198 mg, 92%, lyd.t. 182-184°C.
1H NMR δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.39 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CH2), 1.54 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 3.26 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 7.65 (2H, t, J = 7.2 Hz, C3\5-H), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz, C4-H), 7.89 (1H, s, Cs-H), 7.98 (2H, s, SO2NH2),
8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, Cz.e-H), 8.35 (1 H, s, Ce-H), 8.69 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.1, 31.2, 39.5, 129.0, 129.7, 129.8, 132.1, 132.7,
134.7, 137.0, 140.4, 142.1, 145.4, 165.6.
HRMS skaičiavimai C17H19CIN2O5S2 [(M+H)+]: 431.0497, rasta: 431.0494.
35b junginys. Išeiga: 175 mg, 80%, lyd.t. 213-214°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz, CHs), 1.14-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.321.54 (6H, m, Cy-H, (CH2)2), 1.64 (1H, brs, Cy-H), 1.80-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.24 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2), 3.80 (1H, t, J = 12.0 Hz, Cy-H), 8.00 (4H, s, SO2NH2, Cs.e-H), 8.81 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 24.9 (2C), 25.2, 31.2, 39.4, 63.0, 130.0, 131.7, 133.6, 137.7, 139.4, 145.5, 165.9.
HRMS skaičiavimai C17H25CIN2O5S2 [(M+H)+]: 437.0966, rasta: 437.0966.
36a junginys. Išeiga: 186 mg, 86%, lyd.t. 208-211°C.
1H NMR δ ppm: 3.31 (3H, s, CHs), 3.42 (2H, q, J = 5.2 Hz, NHCH2)· 3.51 (2H, t, J = 5.6 Hz, OCH2), 7.65 (2H, t, J = 7.6 Hz, Cs'.e-H), 7.74 (1 H, t, J = 7.2 Hz, C4-H), 7.89 (1H, s, Cs-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.12 (2H, d, J = 7.6 Hz, Cz.e-H), 8.34 (1H, s, Ce-H), 8.82 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 39.7, 58.5, 70.6, 129.0, 129.8, 129.9, 132.1, 132.7, 134.7,
136.7, 140.4, 142.1, 145.4, 165.9.
HRMS skaičiavimai Ci6Hi7CIN20eS2[(M+H)+]: 433.0289, rasta: 433.0293.
36b junginys. Išeiga: 178 mg, 81%, lyd.t. 207-209°C.
1H NMR δ ppm: 1.13-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.64 (1H, br s, Cy-H), 1.81-1.83 (4H, m, Cy-H), 3.29 (3H, s, CHs), 3.40 (2H, q, J = 5.2 Hz, NHCH2). 3.47 (2H, t, J = 5.2 Hz, OCH2), 3.78 (1H, t, J = 12.0 Hz, Cy-H), 8.00 (2H, s, Cs.e-H), 8.01 (2H, s, SO2NH2), 8.93 (1H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.2, 39.6, 58.4, 63.1, 70.6, 130.1, 131.8, 133.6,
137.5, 139.4, 145.4, 166.2.
HRMS skaičiavimai C16H23CIN2O6S2 [(M+H)+]: 439.0759, rasta: 439.0757.
37b junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCI3:EtOAc (1:1), Rf = 0,41. Išeiga: 123 mg, 51%, lyd.t. 150-152°C.
1H NMR δ ppm: 1.10-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.38-1.46 (2H, m, Cy-H), 1.63 (1H, br s, Cy-H), 1.73-1.82 (6H, m, Cy-H, CH2), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCH2), 3.27 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCH2). 3.61 (3H, s, CHs), 3.78 (1H, m, Cy-H), 8.00 (3H, s, Cs-H, SO2NH2), 8.02 (1 H, s, Ce-H), 8.86 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.5, 24.9 (2C), 25.2, 31.0, 39.0, 51.7, 63.1, 129.9, 131.8,
133.6, 137.6, 139.4, 145.5, 166.1, 173.6.
HRMS skaičiavimai Ci8H25CIN2O7S2 [(M+H)+j: 481.0864, rasta: 481.0867
37c junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCIs:EtOAc (1:1), Rf = 0,48. Išeiga: 215 mg, 88%, lyd.t. 108-110°C.
Ή NMR δ ppm: 1.82 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz, COCH2), 3.31-3.35 (2H, m, NHCH2. superposed with H2O), 3.62 (3H, s, CHs), 4.99 (2H, s, CH2Ph). 7.24-7.26 (2H, m, Ph-H), 7.32-7.39 (3H, m, Ph-H), 7.61 (1H, s, Cs-H), 8.02 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1 H, s, Ce-H), 8.98 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.5,31.1,39.1,51.8,62.1,128.2,129.0,129.3,129.6,131.5,
131.6, 133.3, 137.2, 140.1, 145.6, 166.4, 173.6.
HRMS skaičiavimai Ci9H2iCIN2O?S2 [(M+H)+j: 489.0551, rasta: 489.0553.
38a junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 128 mg 56%, lyd.t. 259-261 °C.
1H NMR δ ppm: 1.13-1.22 (1H, m, Cy-H), 1.23-1.39 (4H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.73-1.76 (2H, m, Cy-H), 1.91-1.94 (2H, m, Cy-H), 3.71-3.78 (1H, m, Cy-H),7.64 (2H, t, J = 8.0 Hz, Cs.s-H), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz, C4-H), 7.86 (1H, s, CsH), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (2H, d, J = 7.2 Hz, Cz.e-H), 8.33 (1H, s, Ce-H), 8.61 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9, 25.7, 32.3, 48.9, 129.0, 129.7, 129.8, 131.9, 132.7,
134.7, 137.1,140.5, 142.0, 145.4,164.9.
HRMS skaičiavimai Ci9H2iCIN2O5S2[(M+H)+]: 457.0653, rasta: 457.0656.
38b junginys. Išeiga: 201 mg, 87%, lyd.t. 264-266°C.
1H NMR δ ppm: 1.11-1.46 (10H, m, Cy-H), 1.56-1.64 (2H, m, Cy-H), 1.71-1.74 (2H, m, Cy-H), 1.80-1.92 (6H, m, Cy-H), 3.68-3.80 (2H, m, Cy-H), 7.97 (1H, s, C3-H), 7.99 (1H, s, Ce-H), 8.00 (2H, s, SO2NH2),
8.71 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9 (3C), 25.2, 25.7, 32.3, 48.8, 63.0, 130.0, 131.6, 133.5,
137.8, 139.3, 145.4, 165.1.
HRMS skaičiavimai C19H27CIN2O5S2 [(M+H)+j: 463.1123, rasta: 463.1123.
38c junginys. Išeiga: 186 mg, 79%, lyd.t. 248-251 °C.
1H NMR δ ppm: 1.12-1.40 (5H, m, Cy-H), 1.58-1.61 (1H, m, Cy-H), 1.73-1.76 (2H, m, Cy-H), 1.91-1.93 (2H, m, Cy-H), 3.74-3.83 (1H, m, Cy-H), 4.98 (2H, s, CH2Ph). 7.23-7.25 (2H, m, Ph-H), 7.31-7.37 (3H, m, Ph-H), 7.57 (1H, s, Ca-H), 7.99 (1H, s, CeH), 8.02 (2H, s, SO2NH2), 8.83 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9,25.7, 32.3,49.0, 62.2,128.3,129.0,129.2,129.6,131.4,
131.5, 133.2, 137.4, 140.0, 145.5, 165.4.
HRMS skaičiavimai CzoHzsCINžOsSž [(M+H)+j: 471.0810, rasta: 471.0810.
38e junginys. Išeiga: 95.6 mg, 45%, lyd.t. 257-260°C.
1H NMR δ ppm: 1.13-1.35 (5H, m, Cy-H), 1.56-1.59 (1H, m, Cy-H), 1.70-1.73 (2H, m, Cy-H), 1.85-1.88 (2H, m, Cy-H), 3.66-3.80 (5H, m, SCH2, CH2OH. Cy-H), 5.03 (1H, t, J = 4.8 Hz, OH), 7.94 (1H, s, C3-H), 8.00 (2H, s, SO2NH2), 8.05 (1H, s, Ce-H), 8.71 (1H, d, J = 7.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 24.9, 25.6, 32.3,48.9,55.4, 59.4, 129.5,131.5, 133.2, 137.1, 142.0, 145.2, 165.4.
HRMS skaičiavimai C15H21CIN2O6S2 Į(M+H)+]: 425.0602, rasta: 425.0603.
39a junginys. Išeiga: 212 mg, 91%, lyd.t. 250-253°C.
1H NMR δ ppm: 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz, CHs), 7.29 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ca-H), 7.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, C3-.5-H), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz, Cs-.6-H), 7.63 (2H, t, J = 7.6 Hz, Cs.e-H), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ca-H), 7.94 (1H, s, Cs-H), 7.98 (2H, s, SOsNHs),
8.11 (2H, d, J = 7.6 Hz, Cs'.e-H), 8.38 (1 H, s, Ce-H), 9.22 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 43.4, 127.5, 128.1, 128.8, 129.0, 129.8 (2C), 132.3, 132.8,
134.8, 136.6, 139.0, 140.4, 142.2, 145.5, 165.8.
HRMS skaičiavimai C20H17CIN2O5S2 [(M+H)+]: 465.0340, rasta: 465.0338.
39b junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš 1-BuOH:tolueno (8:1). Išeiga: 113 mg, 48%, lyd.t. 270-272°C.
1H NMR δ ppm: 1.17 (3H, br s, Cy-H), 1.42-1.45 (2H, m, Cy-H), 1.62 (1 H, br s, Cy-H), 1.81 (4H, br s, Cy-H), 3.80 (1 H, t, J = 11.2 Hz, Cy-H), 4.49 (2H, d, J = 4.8 Hz, CHs), 7.28-7.39 (5H, m, Ph-H), 8.01 (2H, s, SOsNHs), 8.03 (1H, s, Cs-H,), 8.07 (1H, s, Ce-H), 9.35 (1H, brs, NH).
13C NMR δ ppm: 24.8 (2C), 25.2,43.3, 63.1,127.5,127.9,128.8,130.1,132.0,
133.7, 137.3, 139.0, 139.5, 145.5, 166.0
HRMS skaičiavimai CsoHssCINsOeSs [(M+H)+]: 471.0810, rasta: 471.0811.
41a junginys. Išeiga: 155 mg, 65%, lyd.t. 212-214°C.
1H NMR δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz, CHs), 1.39 (2H, sext, J = 7.2 Hz, CHsCHs). 1.53 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHsCHsCHs). 3.25 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCHs). 7.62-7.75 (3H, m, Ph-H), 7.90 (1H, s, Ce-H), 7.93 (2H, s, SOsNHs), 8.08-8.10 (2H, m, Ph-H), 8.45 (1 H, s, Cs-H), 8.66 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.2, 20.0, 31.1, 39.5, 120.3, 128.9, 129.7, 129.8, 134.7,
135.9, 137.5, 140.4, 141.7, 147.3, 165.7.
HRMS skaičiavimai Ci7Hi9BrNsOsSs[(M+H)+]: 476.9971 (100%), rasta: 476.9972 (100%).
41b junginys. Išeiga: 205 mg, 85%, lyd.t. 222-224°C.
1H NMR δ ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.2, Hz, CHs), 1.16-1,24 (3H, m, Cy-H), 1.321.53 (2H, m, CHsCHa. 2H, m, CHsCHaCHair 2H, m, Cy-H), 1.63 (1H, m, Cy-H), 1.801.82 (4H, m, Cy-H), 3.23 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCH2). 3.75-3.81 (1H, m, Cy-H), 7.96 (2H, s, SO2NH2), 8.02 (1H, s, Cs-H), 8.14 (1H, s, Ce-H), 8.78 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 14.1, 20.0, 24.8, 24.9, 25.2, 31.2, 39.4, 63.0, 120.0, 130.0,
136.8, 138.2, 139.0, 147.3, 166.0.
HRMS skaičiavimai Ci7H25BrN20sS2[(M+H)+]: 483.0441 (100%), rasta: 483.0435 (100%).
42a junginys. Produktas buvo gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su CHCtaEtOAc (4:1), Rf = 0,33. Išeiga: 158 mg, 81%, lyd.t. 166-168°C.
1H NMR δ ppm: 3.86 (3H, s, CHs), 7.68 (2H, t, J = 7.6 Hz, Cs .s-H), 7.68 (1H, t, J = 7.6 Hz, Cr-H), 8.03 (2H, s, SO2NH2), 8.07 (2H, d, J = 7.6 Hz, Cz.e-H), 8.23 (1H, s, Cs-H), 8.51 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 53.8, 128.5, 130.1, 130.3, 131.7, 133.5, 134.2, 134.9, 140.0,
142.3, 146.0, 165.7.
HRMS skaičiavimai C14H12CINO6S2 Į(M+H)+]: 389.9867, rasta: 389.9869.
42b junginys. Išeiga: 164 mg, 83%, lyd.t. 184-187°C.
1H NMR δ ppm: 1.16-1.20 (3H, m, Cy-H), 1.42-1.50 (2H, m, Cy-H), 1.63 (1H, brs, Cy-H), 1.81-1.87 (4H, m, Cy-H), 3.89-3.92 (1H, m, Cy-H), 3.96 (3H, s, CHs), 7.48 (2H, s, SO2NH2), 8.11 (1H, s, Cs-H), 8.57 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 24.9 (2C), 25.1,53.9,62.2,133.3,135.1,135.5,136.7,138.6, 142.1, 163.9.
HRMS skaičiavimai C14H18CINO6S2 [(M+H)+]: 396.0337, rasta: 396.0336.
42c junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš MeOH. Išeiga: 123 mg, 61%, lyd.t. 154-156°C.
1H NMR δ ppm: 3.95 (3H, s, CHs), 5.04 (2H, s, CH2), 7.24-7.26 (2H, m, Ph-H), 7.33-7.40 (3H, m, Ph-H), 7.58 (2H, s, SO2NH2), 7.77 (1H, s, Cs-H), 8.57 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 53.9, 60.9, 127.5, 129.1, 129.5, 131.7, 132.9, 135.0, 135.4,
136.3, 139.2, 142.0, 163.8.
HRMS skaičiavimai Ci5Hi4CINOeS2 [(M+H)+]: 404.0024, rasta: 404.0023.
43a junginys. Išeiga: 189 mg, 87%, lyd.t. 191-193°C.
1H NMR δ ppm: 3.86 (3H, s, CHs), 7.67-7.79 (3H, m, Ph-H), 7.98 (2H, s, SO2NH2), 8.04-8.07 (2H, m, Ph-H), 8.22 (1H, s, Ce-H), 8.62 (1H, s, Cs-H).
13C NMR δ ppm: 53.8, 122.7, 128.5, 130.1, 130.2, 132.2, 134.9, 136.7, 140.0,
141.9, 147.8, 165.8.
HRMS skaičiavimai Ci4Hi2BrNOeS2[(M+H)+]: 435.9342 (100%), rasta: 435.9345 (100%).
43b junginys. Išeiga: 172 mg, 78%, lyd.t. 217-219°C.
1H NMR δ ppm: 1.16-1.24 (3H, m, Cy-H), 1.42-1.50 (2H, m, Cy-H), 1.57-1.63 (1H, m, Cy-H), 1.79-1.86 (4H, m, Cy-H), 3.89-3.92 (1H, m, Cy-H), 3.95 (3H, s, CHs), 7.47 (2H, s, SO2NH2), 8.25 (1H, s, Cs-H), 8.50 (1H, s, Ce-H).
13C NMR δ ppm: 21.5,24.9,25.1,53.9,62.2,125.3,132.8,137.7,138.1,138.4,
142.6, 164.6.
HRMS skaičiavimai Ci4HieBrNOeS2[(M+H)+]: 441.9811 (100%), rasta: 441.9806 (100%).
pavyzdys. 2-benzilsulfinil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (44 junginys) ir 2- (benzensulfinil)-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamido (45 junginys) paruošimas.
~ 38% AcOOH (0,748 mmol) ir AcOH (0,130 ml) tirpalas buvo lašinamas į 2benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamido (9c junginys) arba 4-bromN-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamido (11a junginys) (219 mg, 0,500 mmol) tirpalą su AcOH (2 ml) 50-60°C temperatūroje, ir maišomas 2-3 vai. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Tirpiklis pašalintas sumažintame slėgyje, o gautos nuosėdos buvo nufiltruotos ir išplautos su H2O.
junginys. Produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę su EtOAc:CHCIs (1:1), Rf = 0,35. Išeiga: 150 mg, 66%, lyd.t. 240-243°C.
1H NMR δ ppm: 1.11-1.39 (5H, m, Cy-H), 1.61-1.64 (1H, m, Cy-H), 1.76 (2H, brs, Cy-H), 1.83-1.92 (2H, m, Cy-H), 3.76-3.85 (1H, m, Cy-H), 4.05 (1Ha, d, J = 12.4 Hz, CHsPh). 4.51 (1Hb, d, J = 12.4 Hz, CHzPh). 7.06-7.09 (2H, m, Ph-H), 7.28-7.32 (3H, m, Ph-H), 7.57 (1H, s, Cs-H), 7.81 (2H, s, SO2NH2), 8.40 (1H, s, Ce-H), 9.05 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 25.3,25.6,32.7,49.3,62.2,128.2,128.4,128.5,128.6,130.9, 131.2, 131.5,133.9, 142.7, 151.2,163.8.
HRMS skaičiavimai C20H23CIN2O4S2 [(M+H)+j: 455.0861, rasta: 455.0856.
junginys. Išeiga: 127 mg, 57%, lyd.t. 138-142°C(dec).
1H NMR δ ppm: 3.28 (2H, q, J = 5.6 Hz, NHCHz). 3.45 (2H, br s, CH2OH), 4.78 (1H, s, OH), 7.48-7.49 (3H, m, Cs^.e-H), 7.71 - 7.73 (2H, m, Cze -H), 7.77 (2H, s, SO2NH2), 8.34 (1 H, s, Cs-H), 8.38 (1 H, s, Ce-H), 9.03 (1 H, t, J = 5.2 Hz, NH).
13C NMR δ ppm: 42.8, 59.8, 123.0, 126.2, 129.1, 129.7, 130.5, 131.6, 132.5,
144.6, 146.4, 152.0, 164.5.
HRMS skaičiavimai CisHisBrNaOsSzKM+H)*]: 448.9658 (100%), rasta: 448.9663(100%).
pavyzdys. 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino] butano rūgšties (46 junginys), 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgšties (47 junginys) ir 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgšties (48 junginys) paruošimas.
Tinkamas metil-4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (7 junginys), metil-4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil75 benzoil)amino]butanoatas (7b junginys) arba metil-4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas (37c junginys) (0,501 mmol) buvo virinamas su grįžtamuoju kondensatoriumi metanolio (2 ml), H2O (1 ml) ir koncentruotos HCI (aq) (1 ml) tirpale 12-24 vai. Reakcijos progresas buvo stebimas TLC metodu. Reakcijos mišinys buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš NaOAc (20,6 mg, 0,251 mmol) tirpalo H2O. Išeiga: 107 mg, 60%, lyd.t. 136-139°C.
1H NMR δ ppm: 1.74 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHs), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCHs), 3.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, NHCHs). 7.82 (2H, s, SOsNHs), 7.92 (1H, s, Cs-H), 7.95 (1H, s, Ce-H), 8.69 (1H, t, J = 5.6 Hz, NH), 12.11 (1H, br s, COsH).
13C NMR δ ppm: 24.8, 31.4, 39.0, 129.1, 132.2, 132.5, 134.4, 136.4, 140.4,
164.9, 174.6.
HRMS skaičiavimai C11H12CI2N2O5S [(M+H)+j: 354.9917, rasta: 354.9918.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš NaOAc (20,6 mg, 0,251 mmol) tirpalo H2O. Išeiga: 142 mg, 65%, lyd.t. 163-165°C.
1H NMR δ ppm: 1.18-1.45 (5H, m, Cy-H), 1.57-1.60 (1 H, m, Cy-H), 1.69-1.71 (2H, m, Cy-H), 1.73 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHs), 1.90-1.92 (2H, m, Cy-H), 2.32 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCHs), 3.23 (2H, q, J = 6.4 Hz, NHCHs). 3.53-3.58 (1H, m, Cy-H), 7.64 (1 H, s, Cs-H), 7.66 (2H, br s, SOsNHs), 7.82 (1 H, s, Ce-H), 8.56 (1 H, t, J = 5.6 Hz, NH), 12.17 (1H, brs, COsH).
13C NMR δ ppm: 24.9, 25.5, 25.7, 31.6, 32.7, 38.9, 44.3, 128.2, 130.7, 131.7,
136.9, 137.8, 141.2, 166.4, 174.7.
HRMS skaičiavimai CuHssCINsOsSsKM+H)*]: 435.0810, rasta: 435.0809.
junginys. Perkristalinimas buvo atliktas iš NaOAc (20,6 mg, 0,251 mmol) tirpalo HsO. Išeiga: 164 mg, 69%, lyd.t. 252-254°C.
1H NMR δ ppm: 1.79 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CHs), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz, COCHs), 3.30-3.35 (2H, m, NHCHs, superposed with HsO), 4.99 (2H, s, CHsPh). 7.2476
7.26 (2H, m, Ph-H), 7.32-7.39 (3H, m, Ph-H), 7.61 (1H, s, Cs-H), 8.03 (2H, s, SO2NH2), 8.04 (1H, s, Ce-H), 8.98 (1H, t, J = 6.0 Hz, NH), 12.10 (1H, s, OH).
13C NMR δ ppm: 24.6, 31.4,39.2,62.1,128.2,129.0,129.2,129.6,131.5 (2C),
133.3, 137.2, 140.1, 145.6, 166.3, 174.7.
HRMS skaičiavimai C18H19CIN2O7S2 [(M+H)+]: 475.0395, rasta: 475.0394.
Junginių jungimosi prie baltymų ir fermentų slopinimo matavimai
Karboanhidrazės (CA) katalizuoja grįžtamąjį anglies dioksido virtimą bikarbonato jonu ir palaiko pH tarpląstelinėje ertmėje (Krebs, J. F. and Fierke, C. A. (1993), J. Biol. Chem. 268. 948). Sutrikusi šio ferment raiška ląstelėse sukelia ligas, tokias kaip glaukoma, edema, epilepsija, vėžys ir kt. Taigi, CA inhibitoriai yra naudojami klinikinėje praktikoje, o nauji junginiai yra nuolat sintetinami. Sėkmingiausias inhibitorių dizainas yra uodegos prijungimas prie jau žinomų sulfonamidų preparatų.
pavyzdys. Stebimų susijungimo konstantų nustatymas naudojant fluorescensinio šiluminio poslinkio (TSA) ir izoterminio titravimo kalorimetrijos (ITC) metodus.
Norint nustatyti naujai susintetintų junginių jungimosi afinitetą su CA, buvo naudojami fluorescensinis šiluminio poslinkio (TSA) ir izoterminis titravimo kalorimetrijos (ITC) metodai. Šie metodai papildo vienas kitą. Yra žinoma, kad surišti ligandai stabilizuoja baltymus. TSA tyrimas remiasi baltymo lydymosi temperatūros (Tm), poslinkiu lyginant baltymus su surištu ligandu ir be jo. TSA rodo disociacijos konstantą (Kd) be apribojimų - gali būti nustatytas ir tankus, ir silpnas susijungimas. Nors ITC nėra tinkamas milimolinių (silpnų) arba subnanomolinių (labai tankių) susijungimų stebėjimui, tačiau šilumos išsiskyrusi jungimosi metu gali būti išmatuota.
Kelių junginių rentgeno kristalografinės struktūros tyrimas parodė, kad sulfonamidą turintys junginai jungiasi prie aktyvaus CA centro stechiometriškai 1:1 (Čapkauskaitė, E. et ai. (2010), Bioorg. Med. Chem. 18. 7357).
lentelėje parodytos kelių pasirinktų karboanhidrazei VA selektyvių junginių disociacijos konstantos visiems dvylikai katalitiškai aktyvių žmogaus CA. Duomenys buvo gauti TSA metodu ir 1 paveiksle matomos jungimosi kreivės. TSA eksperimentai n
buvo atliekami, kaip anksčiau aprašyta Čapkauskaitė et ai. (Čapkauskaitė, E. et ai. (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259) straipsnyje, pritaikyti ir analizuojami, kaip aprašyta Kazlauskas et ai. (Kazlauskas, E. et ai. (2012), PLoS ONE, 7, e36899) straipsnyje.
lentelėje pateikti duomenys rodo, kad junginys, kurio bendra struktūrinė formulė II jungiasi su CAXIV izofermentu nanomoliniu giminingumu (pasirinktų junginių Kds pateikiami lentelėje yra 20-300nm diapazone), bet turi ypač stiprų ryšį su CA VA (subnanomolinis giminingumas nuo 0,3 iki 6,0 nM).
Pasirinkti selektyvūs CA XIV slopikliai pateikti 2-oje lentelėje. TSA rezultatai rodo, kad šie junginiai jungiasi prie CA XIV su subnanomoliniu giminingumu (pasirinktų junginių Kas yra 0,03-6,7 nM diapazone). Giminingumas yra daugiau nei 10 kartų didesnis tarp CA XIV ir kitų CA izoformų. Junginiai pateikti lentelėje pasižymi nanomoliniu giminingumu CA II, CA VII, IX ir XII. Jungimąsis prie CA I, IV, VA, VB, VI ir XIII yra silpnesnis. Paskutinė lentelės eilutė pateikia 3 junginio ITC duomenis, kur jis jungiasi prie kelių CA izoformų. ITC matavimai atlikti, pagal anksčiau aprašytą Čapkauskaitė et ai. (Čapkauskaitė, E. et ai. (2012), Eur. J. Med. Chem. 51, 259) straipsnį. Atsižvelgdami į tai, kokie sunkūs ir sudėtingi yra ITC tyrimai, mes išbandėme tik kelis junginius naudodami ITC ir įrodėme, kad yra gana geras atitikimas tarp TSA ir ITC duomenų.
lentelėje išvardyti junginiai yra stiprūs su vėžiu susijusių karboanhidrazių (CA IX ir CA XII) inhibitoriai. Lentelė rodo stebimas CA I, II, IX ir XII disociacijos konstantas. CA I ir II yra gausiausios izoformos žmogaus organizme, todėl yra labai svarbu išvengti šių karboanhidrazių slopinimo. Visi junginiai, kurie yra selektyvūs vėžinėms CA turi mažą giminingumą CA I (nuo 83 iki 33000 nM). Junginiai, kurie turi ilgesnę uodegą arba žiedą meta padėtyje uodegos gale, turi didesnį giminingumą CA II, lyginant su junginiais, kurie turi trumpesnį uodegos fragmentą ir neturi žiedo šioje padėtyje.
ITC neapdoroti ir integruoti duomenys apie 13a jungimąsi prie CA IX yra parodyti 2 paveiksle. 3 paveikslėlis pateikia integruotas 13a jungimosi prie CA I, II, IX ir XII ITC kreives. 13a jungimąsis prie CA I yra labai silpnas, todėl kreivė negali būti tiksliai nubėžta.
lentelė. Pasirinktų CA VA selektyvių junginių jungimosi prie 12 žmogaus rekombinantinių CA izoformų disociacijos konstantos (nM), kaip nustatyta TSA metodu esant 37°C ir pH 7,0.
CAI CAII CA III CA IV CA VA CA VB CA VI CA VII CA IX CA XII CA XIII CA XIV
19 11000 1600 >200000 600 0.3 3300 700 1000 800 3100 800 50
20 7100 600 80000 3300 0.8 500 2000 1700 600 3100 800 50
29 5000 300 17000 1100 2.0 1000 1400 100 400 3300 700 20
30 7700 500 22000 2900 5.0 2500 4000 700 1100 4000 1100 300
31 7700 500 40000 1400 6.0 700 1800 300 400 2800 600 40
lentelė. Pasirinktų CA XIV selektyvių junginių jungimosi prie 12 žmogaus rekombinantinių CA izoformų disociacijos konstantos (nM), kaip nustatyta TSA ir ITC (paskutinėje eilėje) metodais esant 37 °C ir pH 7,0.
CAI CA II CA III CA IV CA VA CA VB CA VI CA VII CA IX CA XII CA XIII CA XIV
3 100000 83 8300 400 5000 400 630 10 170 125 560 6.7
3c 2100 13 50000 33 500 150 1600 3.3 15 10 91 0.7
6a 5000 8.3 10000 1.4 4500 40 670 2.5 1.7 2.5 140 0.1
7c 3200 7.7 >200000 11 670 43 1700 4.3 45 7.1 180 0.3
33b 1400 3.3 25000 33 330 10 1300 4.0 3.1 20 25 0.2
42a 140 0.9 3300 25 770 13 56 0.5 3.3 22 5.6 0.03
3 (by ITC) n/d 39.4 n/d n/d n/d n/d n/d n/d n/d 79.9 218 n/d
lentelė. Pasirinktų junginių jungimosi prie keturių žmogaus rekombinantinių CA izoformų disociacijos konstantos (nM), kaip nustatyta TSA metodu esant 37°C ir pH 7.0.
CAI CAII CA IX CAXII
3a 10000 31 4.0 6.3
3b 1000 10 1.3 2.0
3f 14000 420 20 4.0
Jg 1100 8.3 1.4 2.0
4a 6700 5.0 0.3 0.8
4b 1300 3.7 0.7 1.0
4f 33000 170 8.3 660
5a 1100 4.5 1.3 1.0
5b 400 2.5 0.8 0.5
7b 2000 10 2.0 1.3
9b 560 50 3.3 33
10b 83 1.4 1.1 1.0
11a 3100 50 13 2.0
12a 830 10 2.5 0.8
13a 10000 25 5.0 10
14a 10000 36 2.5 6.7
14b 17000 250 0.3 33
14c 6900 110 2.9 22
14d 13000 170 13 53
38b 2000 22 2.0 33
47 3300 13 2.2 0.4
Naujai susintetintų junginių bendrosios formulės (I) ir (II)
(I).
(N).
rodo didelį giminingumą ir selektyvumą, dažnai geresnį nei esami junginiai, o tai gali padėti sprendžiant inhibitorių nespecifinio jungimosi, klinikinėje praktikoje, klausimą.

Claims (14)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. Junginys, kurio bendra formulė (I):
    (I).
    kur
    A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NHz, NHCHs, N(CH3)2, NHNHz, CN, SCHs, S(O)CH3, SOzCHs, CH3i COCHs, C(O)NH2, C(O)OH, OCH3i OCFs, OCF2H, OCFH2, CF3, CFzH, CFHz, Si(CH3)3, B(OH)3,
    B yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, S(O)2NHR1, S(O)2N(R1)2, NHS(O)2R1, NR1S(O)2R1, NH(SO)2NHR1, NHS(O)2N(R1)2, NR1S(O)2NHR1, NR1S(O)2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
    B yra Cl, kai X yra O ir Y yra O(CH2)2OCH3, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OC(O)CH3, NH(CH2)3C(O)OH, NH(CH2)3C(O)OCH3i N(CH2CH2)2O, NHcikloheksil, NHCHzPh,
    B yra Br, kai X yra O ir Y yra OCH3, NH(CH2)2OH, NH(CH2)3CH3,
    Xyra O, S, NH, NR1,
    Y yra OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2i SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
    R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
    R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2i NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8, NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2, NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2, SO2NHR8, SO2N(R8)2, NHSO2R8, NR8SO2R8, NHSO2NHR8, NHSO2N(R8)2, NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2i C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, NHSO2NHR8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Na, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
    R8 yra R®, R10, R11, R12, R13, R14,
    R® yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R11 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, CH(CH3)2, CN, Na, NO2, F, Cl, Br, I,
    R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCH3, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3i C(O)OC2H5i OH, OCHs, OC2H5i CHs, C2H5i CH(CH3)2, CN, Ns, NO2i F, Cl, Br, I,
    R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CH3)2i SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CF3, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2Hs, CHs, C2Hs, CH(CH3)2i CN, N3, NO2j F, Cl, Br, I,
    R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R6 yra R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR1S, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSOsNHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3i CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
    R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
    R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHa, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFa, CF2CF3, OCFa, OCF2CF3) C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCHa, OC2H5, CHa, C2H5, CH(CH3)2, CN, Na, NO2, F, Cl, Br, I,
    R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHa, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFa, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHa, C(O)OC2H5, OH, OCHa, OC2H5, CHa, C2H5, CH(CHa)2, CN, Na, NO2, F, Cl, Br, I,
    R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHa, N(CHa)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFa, CF2CF3, OCFa, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHa, C(O)OC2H5, OH, OCHa, OC2H5, CHa, C2H5, CH(CHa)2, CN, Na, NO2, F, Cl, Br, I,
    R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHSO2N(CHa)R22, N(CHa)SO2N(CH3)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Na, C(O)H, CHNOH, CH(NOCHa), CFa, CF2CF3, OCFa, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
    R22 yra R23, R24, R25, R26, R27, R28,
    R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas, heterocikloalkenilas arba heterocikloalkinilas, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iŠ
    NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCH3, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CH3)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CH3)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I, ir/arba jo farmaciškai priimtinos druskos, ir/arba atskiras stereoizomeras arba stereoizomerų mišiniai, su išlyga, kad B yra ne (CH2)nH, (CH2)nCI, O(CH2)nH, NH(CH2)nH, N((CH2)nH)2 (n=1-4), su išlyga, kad B yra ne (2-furanilmetil)amino grupė, acetilsulfanil, acetoksi, acetamido grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir B yra benzilaminas, tada Y yra ne metoksi, 4sulfamoilbenzilamino, etilamino, metoksiamino, izopropoksiamino grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra metoksi, tada B yra ne toziloksi, 2hidroksipropanamido, pirol-1-karbonilamino, (2-pirol-2-il-etilamino), 2-chloroacetamido grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra etoksi, tada B yra ne etoksikarbonilamino, 4-isopropilkarbamoilamino grupė;
    su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-tolilamino tada B nėra 2-(dimetilamino) etilamino, benzilamino, 2-hidroksietilamino grupė, su išlyga, kad kai A yra Cl ir Y yra 2-(4-sulfamoilfenil)etilamino grupė, tada B yra ne butilamino cikloheksilamino grupė, su išlyga, kad formulės I junginiuose neįtraukti šie junginiai:
    4-chlor-N-metoksi-5-sulfamoil-2-(2-tienilmetilamino)benzamidas;
    metil 4-amino-2-(4-tolilsulfoniloksi)-5-sulfamoil-benzoatas;
    etil 2-(benzilamino)-4-fluor-5-sulfamoil-benzoatas;
    4-(benzilamino)-2-chlor-5-[4-[2-[(2R,4R,6S)-2-izopropil-2,6-dimetil-4-(2metilbenzimidazol-1 -i I)-1 -pi perid il]etil]-4-fen il-piperid ino-1 karboniljbenzensulfonamidas;
    etil 2-[[(5S)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1 S)-1 -etoksi karbon il-3-fenil-propil]-(2,2,2trichloretoksikarbonil)amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5sulfamoil-benzoatas;
    (2 R)-2-[benzil-[(2S)-2-[[( 1 S)-1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil]amino]propanoil]amino]-6-(5-chlor-2-etoksikarbonil-4-sulfamoilanilino)heksanoinė rūgštis;
    etil 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[( 1 S)-1 -etoksikarbonil-3-fenilpropil]amino]propanoil]amino]-6-etoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chlor-5-sulfamoilbenzoatas;
    etil 2-[[(5R)-5-[benzil-[(2S)-2-[[(1 S)-1-etoksikarbonil-3-fenilpropil]amino]propanoil]amino]-6-tert-butoksi-6-okso-heksil]amino]-4-chloro-5sulfamoil-benzoatas.
  2. 2. Junginys, kurio bendra formulė (II):
    Q so2nh2 kur (II).
    A yra F, Cl, Br, I, NO2, OH, SH, NH2, NH2NH2, CN, SCH3, S(O)CH3,S(O)2CH3, CHs, COCH3, C(O)NH2, C(O)OH, OCH3, OCFs, OCF2H, OCFH2, CFs, CF2H,CFH2, Si(CH3)3, B(OH)3,
    B yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3i CF2CF3i OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
    XyraO, S, NH, NR1,
    Q yra R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2i C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, CN, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, CF2CF3i OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
    R1 yra R2, R3, R4, R5, R6, R7,
    R2 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R3 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R4 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilas, heterocikloalkilas arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R5 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R5 yra R8, OH, OR8, SH, SR8, S(O)R8, SO2R8, C(O)R8, C(O)OR8, OC(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHC(O)R8, NR8C(O)R8, NHC(O)OR8,
    NR8C(O)OR8, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR8, NHC(O)N(R8)2i NR8C(O)NHR8, NR8C(O)N(R8)2j SO2NHR8, SO2N(R8)2i nhso2r8, nr8so2r8, nhso2nhr8, NHSO2N(R8)2j NR8SO2NHR8, NR8SO2N(R8)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR8, C(O)NHSO2R8, C(NH)NH2i C(NH)NHR8, C(NH)N(R8)2, nhso2nhr8, NHSO2N(CH3)R8, N(CH3)SO2N(CH3)R8, f, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CFs, C(O)OH, C(O)NH2,
    R8 yra R9, R10, R11, R12, R13, R14,
    R9 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R10 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R11 yra cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R12 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R13 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2Hs, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R14 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2H5i OH, OCHs, OC2Hs, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R6 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R6 yra R15, OH, OR15, SH, SR15, S(O)R15, SO2R15, C(O)R15, C(O)OR15, OC(O)R15, NHR15, N(R15)2, C(O)NHR15, C(O)N(R15)2, NHC(O)R15, NR15C(O)R15, NHC(O)OR15, NR15C(O)OR15, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR15, NHC(O)N(R15)2, NR15C(O)NHR15, NR15C(O)N(R15)2, SO2NHR15, SO2N(R15)2, NHSO2R15, NR15SO2R15, NHSO2NHR15, NHSO2N(R15)2, NR15SO2NHR15, NR15SO2N(R15)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR15, C(O)NHSO2R15, C(NH)NH2, C(NH)NHR15, C(NH)N(R15)2, NHSOsNHR15, NHSO2N(CH3)R15, N(CH3)SO2N(CH3)R15, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCHs), CFs, CFsCFs, OCFs, OCFsCFs, C(O)OH, C(O)NH2,
    R15 yra R16, R17, R18, R19, R20, R21,
    R16 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R17 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R18 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R19 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2H5i OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2Hs, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R20 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2i F, Cl, Br, I,
    R21 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs,
    OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2Hs, CHs, C2Hs, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R7 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R7 yra R22, OH, OR22, SH, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, C(O)OR22, OC(O)R22, NHR22, N(R22)2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, SO2NHR22, SO2N(R22)2j NHSO2R22, NR22SO2R22, NHSO2NHR22, NHSO2N(R22)2, NR22SO2NHR22, NR22SO2N(R22)2i C(O)NHNOH, C(O)NHNOR22, C(O)NHSO2R22, C(NH)NH2, C(NH)NHR22, C(NH)N(R22)2, NHSO2NHR22, NHS02N(CHs)R22, N(CHs)SO2N(CHs)R22, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Ns, C(O)H, CHNOH, CH(NOCHs), CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)OH, C(O)NH2
    R23 yra fenilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R24 yra heteroarilas, kuris yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu,
    R25 yra cikloalkilas, cikloalkenilas, cikloalkinilo, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilas, kiekvienas iš kurių yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu,
    R26 yra alkilas, alkenilas arba alkinilas, kurių kiekvienas yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R27 yra fenilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2, NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CFs, OCFs, OCF2CFs, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2Hs, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I,
    R28 yra heteroarilas, kuris yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau identiškų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    NH2) NHCHs, N(CHs)2, SH, SMe, C(O)NH2, C(O)NHOH, CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(O)OCHs, C(O)OC2H5, OH, OCHs, OC2H5, CHs, C2H5, CH(CHs)2, CN, Ns, NO2, F, Cl, Br, I, ir/arba jo farmaciškai priimtinos druskos, ir/arba atskiras stereoizomeras arba stereoizomerų mišiniai, su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne CH2COOR1, CH2CONHR1 ar CH2CON(CHs)R1, su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne (CH2)nH, (CH2)nNHR1, (CH2)nN(R1)2, (CH2)nCI (n=2-4), su išlyga, kad, kai B yra H, tada Q yra ne benzilamino arba N-pakeistobenzilamino, metilo, fenilsulfanilo, acetilsulfanilo grupė, su išlyga, formulės II junginiuose neįtraukti šie junginiai:
    5-(3-benzil-4-metil-pentanoil)-2-hidroksi-benzensulfonamidas;
    5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-metilsulfanilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-etilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-izopropilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-[2-(hidroksimetil)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-propilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-izobutilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    5-[2-(2-butilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    5-[2-(2-benzilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-[2-(morfolinmetilas)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-(2-pirimidin-2-ilsulfanilacetil)benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(5-etilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(5-propilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
    5-[2-(5-butilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)sulfanilacetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-[(4-metil-6-okso-1H-pirimidin-2il)sulfanil]acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-[(6-okso-4-propil-1H-pirimidin-2il)sulfanil]acetil]benzensulfonamidas;
    5-[2-[(4-tert-butil-6-okso-1 H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
    etilo 2-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]sulfanil-6-okso-1H-pirimidin-5karboksilatas;
    5-[2-[(5-benzil-4-metil-6-okso-1 H-pirimidin-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
    5-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    5-[2-[(5-brom-1H-benzimidazol-2-il)sulfanil]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(6,7-dihidro-1H-[1,4]dioksino[2,3-f]benzimidazol-2ilsulfanil)acetil]benzensulfonamidas;
    5-[2-[[5-(1H-benzimidazol-2-il)-1H-pirazol-3-il]oksi]acetil]-2-chlorbenzensulfonamidas;
    2-hidroksi-5-[2-[(2-metil-1-fenil-propil)amino]acetil]benzensulfonamidas;
    2,4-dichlor-5-[3-[2-(3,4-dietoksifenil)tiazol-4-il]propanoil]benzensulfonamidas.
  3. 3. Junginys pagal 2 punktą, turintis bendrąją formulę II, kur Q yra j
    kur
    Z yra nepriklausomai C arba N;
    J yra H, kai Z yra C, arba J nėra, kai Z yra N;
    L ir M nepriklausomai yra H, R1, OH, OR1, SH, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, NHNH2, NHNHR1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3, OCFs, OCF2CF3i C(O)OH, C(O)NH2, arba grupės L ir M kartu sudaro arilo, heteroarilo, cikloalkilo, cikloalkenilo, cikloalkinilas, heterocikloalkilo arba heterocikloalkinilo žiedą, kurių kiekvienas yra nesujungtas arba sujungtas su benzenu, heteroarenu, cikloalkanu arba heterocikloalkanu ir kiekvienas iš žiedų yra nepakeistas arba pakeistas viena ar daugiau vienodų arba skirtingų grupių, parinktų iš
    R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2i NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2i NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2i SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2i C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2i C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2, NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CFs, CF2CF3i OCFs, OCF2CF3, C(O)OH, C(O)NH2,
    R1 yra tokie, kaip apibūdinta II formulės junginių 2 punkte, ir/arba jų farmaciškai priimtinos druskos, ir/arba atskiras stereoizomeras arba stereoizomerų mišiniai, su išlyga, kad formulės II junginiuose neįtraukti šie junginiai:
    5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-metilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-metilsulfanilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-etilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-isopropilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-[2-(hidroksimetil)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-propilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    2-chlor-5-[2-(2-izobutilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas;
    5-[2-(2-butilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    5-[2-(2-benzilbenzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas;
    2- chlor-5-[2-[2-(morfolinmetilas)benzimidazol-1-il]acetil]benzensulfonamidas.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, kur junginys yra:
    2.4- dichlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzannidas, metilo 4-[(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
    2.4- dichlor-5-(morfolin-4-karbonil)benzensulfonamidas,
    2.4- dichlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-benzil-2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzamidas,
    2.4- dibrom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2.4- dibrom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas,
    3- [(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas,
    2-metoksietil 2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoatas, metilo 2,4-dibrom-5-sulfamoil-benzoatas,
    2-benzilsulfinil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfinil)-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4- [(2,4-dichlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis,
    4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis, 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butano rūgštis,
    4-chlor-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-butil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-N-(2-metoksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    2- chlor-5-(morfolin-4-karbonil)-4-fenilsulfanil-benzensulfonamidas, 4-chlor-N-cikloheksil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas, N-benzil-4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas, 4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas, 4-brom-N-butil-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    3- [(4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoil)amino]propil acetatas, metilo 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
    2-metoksietil 4-chlor-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas, metilo 4-brom-2-fenilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
    2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfonil)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfonil)-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfonil)-N-benzil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzensulfonil)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 2-(benzensulfonil)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas, metilo 2-(benzensulfonil)-4-brom-5-sulfamoil-benzoatas,
    4- chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas, 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas, N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas, 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas, 4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas, metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfanilo-5-sulfamoil-benzoatas,
    4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-butil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-[(4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
    4-chlor-N-cikloheksil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-benzil-4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-N-butil-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-chlor-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato, metilo 4-brom-2-cikloheksilsulfonilo-5-sulfamoil-benzoato,
    2-benzilsulfanil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-benzilsulfanil-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-[(2-benzilsulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas,
    2-benzilsulfanil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-benzilsulfanil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-benzilsulfanil-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 2-benzi|sulfanil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
    2-benzilsulfonil-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-[(2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoil)amino]butanoatas, 2-benzilsulfonil-4-chlor-N-cikloheksil-5-sulfamoil-benzamidas, 2-benzilsulfonil-4-brom-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 2-benzilsulfonil-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
    N-butil-4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-N-(2-hidroksietil)-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-N-butil-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-chlor-2-fenetilsulfanil-5-sulfamoil-benzoatas,
    4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-N-butil-2-(2-hidroksietilsulfanil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-N-cikloheksil-2-(2-hidroksietilsulfonil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-butil-4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-chlor-2-(cikloheksilamino)-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    4-brom-N-butil-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 4-chlor-2-(cikloheksilamino)-5-sulfamoil-benzoatas,
    2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-hidroksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzilamino)-4-chlor-N-(3-hidroksipropil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzilamino)-N-butil-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzilamino)-4-chlor-N-(2-metoksietil)-5-sulfamoil-benzamidas,
    N-benzil-2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzamidas,
    2-(benzilamino)-4-brom-N-butil-5-sulfamoil-benzamidas, metilo 2-(benzilamino)-4-chlor-5-sulfamoil-benzoatas,
    N-butil-4-chlor-2-(ciklooktilamino)-5-sulfamoil-benzamidas.
  5. 5. Junginys pagal 2 ir 3 punktą, kur junginys yra:
    2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas ir 2-chlor5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-[2-(2-etilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas, etilo 1-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas ir etilo 3-[2-(4-chlor-3-sulfamoil-fenil)-2-okso-etil]imidazol-4-karboksilatas,
    2-chlor-5-[2-(2-fenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-[2-(4,5-difenilimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-(2-indolin-1-ilacetil)benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-[2-(3,4-dihidro-2H-chinolin-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2,4-dichlor-benzensulfonamidas,
    2.4- dichlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    2.4- dichlor-5-[2-(5-metoksibenzimidazol-1 -il)acetil]benzensulfonamidas ir 2,4dichlor-5-[2-(6-metoksibenzimidazol-1-il)acetil]benzensulfonamidas,
    2.4- dichlor-5-(2-imidazol-1-ilacetil)benzensulfonamidas,
    5-[2-(benzimidazol-1-il)acetil]-2-chlor-4-fenetilsulfanil-benzensulfonamidas,
    2-chlor-5-[2-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)acetil]-4-fenilsulfanilbenzensulfonamidas
  6. 6. Junginys pagal 1-5 punktą, turintis radionuklidą, kur radionuklidas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 11C, 18F, 13N ir 15O.
  7. 7. Farmacinė kompozicija, apimanti junginį pagal 1 - 6 punktą, ir jo farmaciniu požiūriu priimtini skiedikliai, užpildai arba nešikliai.
  8. 8. Kompozicija, skirta būklėms kontroliuoti, kai karboanhidrazės slopinimas yra būtinas, besiskirianti tuo, kad ji apima efektyvų sulfonamido, pagal bet kurį 1 - 6 punktą, kiekį.
  9. 9. Kompozicija pagal 8 punktą, skirta panaudoti sutrikimų, sąlygotų karboanhidrazės izoformų, parinktų iš vidinės akies hipertenzijos (glaukomos), epilepsijos, aukščio ligos, galvos skausmo, migrenos, neurologinių sutrikimų, nutukimo ir vėžio, įskaitant požymius ir/arba simptomus susijusius su minėtais susirgimais, gydymo būde.
  10. 10. Kompozicija pagal 8 punktą, skirta panaudoti sutrikimų, kurie yra susiję su karboanhidrazių ekpresija, nustatymo, vaizdavimo, diagnozės ir stebėjimo būde.
  11. 11. Junginys pagal bet kurį iš 1-6 punktų, skirtas panaudoti daugelio vėžinių susirgimų, ypač didelių kietų, hipoksinių auglių, kur pasireiškia CA IX ir CA XII izoformų perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai.
  12. 12. Junginys pagal bet kurj 1-6 punktą, skirtas panaudoti daugybės smegenų ligų, tokių kaip šizofrenija, epilepsija, padidintas intrakranialinis spaudimas ir kiti, kur pasireiškia CA XIV izoformos perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai
  13. 13. Junginys pagal bet kurj 2, 3, 5 ir 6 punktą, skirtas panaudoti nutukimo ir potencialiai kitų metabolinių ligų, kur CA VA izoformos slopinimas yra naudingas ir/arba kur pasireiškia CA VA izoformos perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai.
  14. 14. Junginys 5-[2-(benzimidazol-1 -il)acetil]-2-chlor-benzensulfonamidas, skirtas panaudoti nutukimo ir potencialiai kitų metabolinių ligų, kur CA VA izoformos slopinimas yra naudingaas ir/arba kur pasireiškia CA VA izoformos perteklinė ekspresija, gydymui arba profilaktikai.
LT2015064A 2015-07-28 2015-07-28 Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai LT6401B (lt)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2015064A LT6401B (lt) 2015-07-28 2015-07-28 Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
EP15766651.2A EP3328833B1 (en) 2015-07-28 2015-09-01 Selective inhibitors of carbonic anhydrase
PCT/IB2015/056626 WO2017017505A1 (en) 2015-07-28 2015-09-01 Selective inhibitors of carbonic anhydrase
US15/748,559 US11312682B2 (en) 2015-07-28 2015-09-01 Selective inhibitors of carbonic anhydrase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LT2015064A LT6401B (lt) 2015-07-28 2015-07-28 Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2015064A LT2015064A (lt) 2017-02-27
LT6401B true LT6401B (lt) 2017-06-12

Family

ID=54148589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2015064A LT6401B (lt) 2015-07-28 2015-07-28 Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11312682B2 (lt)
EP (1) EP3328833B1 (lt)
LT (1) LT6401B (lt)
WO (1) WO2017017505A1 (lt)

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2910488A (en) 1958-01-22 1959-10-27 Merck & Co Inc Aniline derivatives
NL6607737A (lt) 1965-06-05 1966-12-06
US3567746A (en) 1968-07-10 1971-03-02 Pennwalt Corp N-aryl benzamides
DE2031067A1 (de) 1970-02-18 1971-09-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Verfahren zur Herstellung von 2 Fur furylamino 4 chlor 5 sulfamoyl benzoe saure
WO2004048544A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Bayer Healthcare Ca ix-specific inhibitors
WO2006137092A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Supuran Claudiu T Fluorescent sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as theapeutic and diagnostic agents
WO2007079470A2 (en) 2006-01-03 2007-07-12 Algebra, Inc. Therapeutic amine-arylsulfonamide conjugate compounds
WO2008071421A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors
WO2008124703A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
WO2009089383A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase ix
WO2011098610A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Universita Degli Studi Di Firenze Carbonic anhydrase inhibitors
WO2012070024A1 (en) 2010-11-28 2012-05-31 Metasignal Therapeutics Inc. Carbonic anhydrase inhibitors with antimetastatic activity
WO2012087115A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3291824A (en) 1962-04-06 1966-12-13 Hoffmann La Roche Nu-(2-halo-lower alkanoyl) anthranilic acid derivatives
DE1240873B (de) * 1964-12-08 1967-05-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsaeure-hydroxamiden
DE1806279C2 (de) * 1968-06-27 1970-10-29 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren
US3860647A (en) * 1973-08-20 1975-01-14 Smithkline Corp {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines
JPS58124767A (ja) * 1982-01-21 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc スルファモイル安息香酸誘導体
FR2540870A1 (fr) * 1983-02-15 1984-08-17 Provesan Sa Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE19742951A1 (de) * 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL206890B1 (pl) 1999-11-12 2010-10-29 Biogen Idec Ma Pochodna bicykloalkilopuryny, jej zastosowanie i kompozycja leku
EP1569646A2 (en) 2002-12-13 2005-09-07 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
CA2536975A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
CA2557444A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Furosemide derivatives as modulators of hm74 and their use for the treatment of inflammation
WO2005107470A2 (en) 2004-04-29 2005-11-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Use of carbonic anhydrase inhibitors for insect control and malaria treatment
AU2005243384A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compound and use thereof
US20080275093A1 (en) 2004-11-15 2008-11-06 Nitromed, Inc. Diuretic Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
EP2086329B1 (en) 2006-10-26 2014-07-23 The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
CN102341380A (zh) 2009-01-22 2012-02-01 神经病治疗药物股份有限公司 布美他尼、呋塞米、吡咯他尼、佐塞米和托拉塞米类似物、组合物和使用方法
WO2012018635A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
WO2012175654A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix Tetraline sulfonamide derivatives for use in the treatment of proliferative disorders
CZ2011676A3 (cs) 2011-10-24 2013-05-02 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy
US9120837B2 (en) 2012-01-06 2015-09-01 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX
LT6064B (lt) * 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
WO2015025283A2 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" Dual action carbonic anhydrase inhibitors

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2910488A (en) 1958-01-22 1959-10-27 Merck & Co Inc Aniline derivatives
NL6607737A (lt) 1965-06-05 1966-12-06
US3567746A (en) 1968-07-10 1971-03-02 Pennwalt Corp N-aryl benzamides
DE2031067A1 (de) 1970-02-18 1971-09-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Verfahren zur Herstellung von 2 Fur furylamino 4 chlor 5 sulfamoyl benzoe saure
WO2004048544A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Bayer Healthcare Ca ix-specific inhibitors
WO2006137092A1 (en) 2005-06-23 2006-12-28 Supuran Claudiu T Fluorescent sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as theapeutic and diagnostic agents
WO2007079470A2 (en) 2006-01-03 2007-07-12 Algebra, Inc. Therapeutic amine-arylsulfonamide conjugate compounds
WO2008071421A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Nicox S.A. Nitrate esters of carbonic anhydrase inhibitors
WO2008124703A2 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
WO2009089383A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase ix
WO2011098610A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Universita Degli Studi Di Firenze Carbonic anhydrase inhibitors
WO2012070024A1 (en) 2010-11-28 2012-05-31 Metasignal Therapeutics Inc. Carbonic anhydrase inhibitors with antimetastatic activity
WO2012087115A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" Cancer targeting using carbonic anhydrase isoform ix inhibitors

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASNYAT, B. ET AL.: "Efficacy of low-dose acetazolamide (125 mg BID) for the prophylaxis of acute mountain sickness: a prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled trial", HIGH ALT. MED. BIOL., 2003, pages 45 - 52
DE SIMONE, G. ET AL.: "Are carbonic anhydrase inhibitors suitable for obtaining antiobesity drugs?", CURR. PHARM. DES., 2008, pages 655 - 60, XP008177757, DOI: doi:10.2174/138161208783877820
GAO, B.B. ET AL.: "Extracellular carbonic anhydrase mediates hemorrhagic retinal and cerebral vascular permeability through prekallikrein activation", NAT MED., 2007, pages 181 - 8, XP055379028, DOI: doi:10.1038/nm1534
GULER OO ET AL.: "Drug design studies of the novel antitumor targets carbonic anhydrase IX and XII", CURR. MED. CHEM., 2010, pages 1516 - 26
GULER, O. O.: "Drug design studies of the novel antitumor targets carbonic anhydrase IX and XII", CURR. MED. CHEM., 2010, pages 1516 - 26
HEN, N. ET AL.: "Anticonvulsant 4-aminobenzenesulfonamide derivatives with branched-alkylamide moieties: X-ray crystallography and inhibition studies of human carbonic anhydrase isoforms I, II, VII, and XIV", J. MED. CHEM., 2011, pages 3977
LYNCH, C. J. ET AL.: "Role of hepatic carbonic anhydrase in de novo lipogenesis", BIOCHEM J., 1995, pages 197 - 202
PARKKILA, S ET AL.: "Expression of membrane-associated carbonic anhydrase XIV on neurons and axons in mouse and human brain", BIOCHEM J., 2001, pages 1918 - 23
SHAH, G. N. ET AL.: "Carbonic anhydrase IV and XIV knockout mice: roles of the respective carbonic anhydrases in buffering the extracellular space in brain", PROC NATL ACAD SCI U S A., 2005, pages 16771 - 6
SUPURAN CT, SCOZZAFAVA A.: "Carbonic anhydrase inhibitors--Part 94. 1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamidederivatives as antitumor agents?", EUR. J. MED. CHEM., 2000, pages 867 - 74
THIRY A.: "Carbonic anhydrase inhibitors as anticonvulsant agents", CURR TOP MED CHEM., 2007, pages 855 - 64

Also Published As

Publication number Publication date
US20180222856A1 (en) 2018-08-09
EP3328833A1 (en) 2018-06-06
WO2017017505A1 (en) 2017-02-02
US11312682B2 (en) 2022-04-26
EP3328833B1 (en) 2025-08-06
LT2015064A (lt) 2017-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100433589B1 (ko) 아세트아미드유도체,그의제조방법및이를함유하는제약조성물
ES2071919T4 (es) Agentes antianginosos de pirazolopiridimina.
CA2206532C (en) Novel amidinonaphthyl derivative or salt thereof
CA2514612A1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
RU2183211C2 (ru) Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
ES2886449T3 (es) Derivados del dióxido de iminotiadiazinano como inhibidores de plasmepsina V
JP2006518341A (ja) ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
AU2021394226B2 (en) Benzylamine or benzyl alcohol derivative and use thereof
CA2987570A1 (en) 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
TW201902893A (zh) 細胞凋亡誘導劑
Wang et al. Syntheses, biological activities and SAR studies of novel carboxamide compounds containing piperazine and arylsulfonyl moieties
JP6043298B2 (ja) Ｔｒｐｍ８受容体アンタゴニスト
SA03240198B1 (ar) مضادات براديكينين قاعدية غير ببتيدية وتركيبات صيدلانية منها
US7125997B2 (en) Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
CN105198789A (zh) 取代3-吲哚类Bcl-2蛋白抑制剂及制备方法和应用
AU2020255702A1 (en) Quinolyl-containing compound and pharmaceutical composition, and use thereof
RU2737085C2 (ru) Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение
US6949567B2 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
CA2734349A1 (en) Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
LT6401B (lt) Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
EP3315495A1 (en) N,n' -diarylurea, n,n' -diarylthiourea and n,n' -diarylguanidino compounds for use in treatment and prevention of inflammatory disease
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
WO2016037592A1 (zh) 一种氨基磺酰基类化合物、其制备方法及用途
US9365575B2 (en) Kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Patent application published

Effective date: 20170227

FG9A Patent granted

Effective date: 20170612

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20200728