JP6454413B2 - アミノスルホニル系化合物、その製造方法、および使用 - Google Patents
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Description
Xは、O、S、NHまたはCH2であり;
Yは、NまたはCHであり、そしてXがOまたはSである場合に、Qがベンゼン環であれば、YがCHではなく;
Zは、N−R5、OまたはCHR5であり、そしてXがOであり、かつYがNである場合に、ZがOまたはCH2ではなく;
Q環は、6〜10員芳香環、またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む5〜6員複素環または複素芳香環であり、或は、Q環は存在しなく;好ましくは、Q環は、ベンゼン環、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜2個含む5〜6員複素環または複素芳香環であり、或は、Q環存在しなく;より好ましくは、Q環は、ベンゼン環またはチオフェン環であり;
mは、0〜4の整数であり、好ましくは、mは、0、1または2であり;
nは、0〜2の整数であり、好ましくは、nは、0または1であり;
pは、1〜2の整数であり;
R1は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、オキソ(=O)基、チオキソ(=S)基、C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C10シクロアルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルカノイル基(即ち−C(O)−C1〜C10アルキル基)、C1〜C10アルコキシカルボニル基(即ち−C(O)O−C1〜C10アルキル基)、C1〜C10アルカノイルオキシ基(即ち−OC(O)−C1〜C10アルキル基)、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONR6R7、C1〜C10チオアルキル基、スルホン酸基、カルバモイル基(−CONH2)、スルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素環基、またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素アリール基であり;上述したアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルカノイル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノイルオキシ基、スルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素環基またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素アリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルカノイルオキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノイル基、スルホニル基、C1〜C10アルキルスルホニル基、フェニル基とベンジル基からなる群から選択される1個または複数個の置換基で置換されていてもよく;
R2は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C10シクロアルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルカノイル基(即ち−C(O)−C1〜C10アルキル基)、C1〜C10アルコキシカルボニル基(即ち−C(O)O−C1〜C10アルキル基)、C1〜C10アルカノイルオキシ基(即ち−OC(O)−C1〜C10アルキル基)、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONR6R7、C1〜C10チオアルキル基、スルホン酸基、カルバモイル基(−CONH2)、スルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素環基、またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素アリール基であり;上述したアミノ基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルカノイル基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノイルオキシ基、スルホニル基、C6〜C10アリール基、4〜10員複素環基または4〜10員複素アリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルカノイルオキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノイル基、スルホニル基、C1〜C10アルキルスルホニル基、フェニル基とベンジル基からなる群から選択される1個または複数個の置換基で置換されていてもよく;
R3とR4それぞれ独立して水素、アミノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、C1〜C10アルキル基、C2〜C10アルケニル基、C2〜C10アルキニル基、C3〜C10シクロアルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基(即ち−C(O)O−C1〜C10アルキル基)、C1〜C10アルカノイル基(即ち−C(O)−C1〜C10アルキル基)、C1〜C10アルカノイルオキシ基(即ち−OC(O)−C1〜C10アルキル基)、スルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素環基、またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素アリール基であり;上述したアミノ基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノイル基、C1〜C10アルカノイルオキシ基、スルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素環基またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜10員複素アリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルコキシ基、C1〜C10アルカノイルオキシ基、C1〜C10アルコキシカルボニル基、C1〜C10アルカノイル基、スルホニル基、C1〜C10アルキルスルホニル基、フェニル基とベンジル基からなる群から選択される1個または複数個の置換基で置換されていてもよく;
或いは、R3とR4は、それらと繋がるN原子とともにN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜8員複素環基、またはヘテロ原子を1〜4個含む4〜8員複素アリール基を形成して;
R5は、HまたはC1〜C10アルキル基であり;
R6とR7は、それぞれ独立してHまたはC1〜C10アルキル基であり、または、R6とR7は、それらと繋がるN原子とともにN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む4〜8員複素環基、またはヘテロ原子を1〜4個含む4〜8員複素アリール基を形成して;好ましくは、R6、R7は、それぞれ独立してHまたはメチルである。
Z、m、n、p、R1、R2、R3とR4は、その定義が上記と同様である。
Z は、OまたはN−R5であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
pは、1であり;
R1は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C1〜C8アルカノイル基(即ち−C(O)−C1〜C8アルキル基)、C1〜C8アルコキシカルボニル基(即ち−C(O)O−C1〜C8アルキル基)、C1〜C8アルカノイルオキシ基(即ち−OC(O)−C1〜C8アルキル基)、−NR6R7、−CONR6R7、−OCONR6R7、C1〜C8チオアルキル基、スルホンアミド基、カルバモイル基(−CONH2)、スルホニル基、C1〜C8アルキルスルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員複素環基または4〜10員複素アリール基;
R2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C1〜C8アルカノイル基(即ち−C(O)−C1〜C8アルキル基)、C1〜C8アルコキシカルボニル基(即ち−C(O)OC1〜C8アルキル基)、C1〜C8アルカノイルオキシ基(即ち−OC(O)−C1〜C8アルキル基)、−NR6R7、CONR6R7、−OCONR6R7、C1〜C8チオアルキル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、カルバモイル基(−CONH2)、スルホニル基、C1〜C8アルキルスルホニル基、C6〜C10アリール基、N、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員複素環基、またはN、O、Sからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む4〜10員複素アリール基であり;
R3とR4は、それぞれ独立してHまたはC1〜C8アルキル基または5〜6員複素アリール基であり;
或いは、R3とR4は、それらと繋がるN原子とともにN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む5〜7員複素環基、またはN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む5〜7員複素アリール基を形成して、例えば、ピロリジニル基、イミダゾール基、ピペラジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基が挙げられるが、それらに限られない;
R5は、HまたはC1〜C3アルキル基であり;
R6とR7は、それぞれ独立してHまたはC1〜C8アルキル基であり;
或いは、R6とR7は、それらと繋がるN原子とともにN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む5〜7員複素環基、またはN、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む5〜7員複素アリール基を形成する。
式中、Xは、O、SまたはNHであり;
Yは、NまたはCHであり、そしてXがOまたはSである場合に、YがCHではなく;
Zは、OまたはN−R5であり、そしてXがOであり、かつYがNである場合に、ZがOまたはCH2ではなく;
Qは、ベンゼン環であり;
nは、0または1であり;
pは、1であり;
R1は、H、F、Cl、NO2、NH2、NHCOCH3またはメトキシ基であり;
R2は、Hまたはメチル基であり;
R3とR4は、それぞれ独立してH、メチル基、エチル基またはイミダゾール基であり、
R5は、Hであり;
R6とR7は、それぞれ独立してHまたはメチル基である。
N−[(6−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(6−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−N’−メチル−スルファミド;
N−[(ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−N’,N’−ジメチル−スルファミド;
ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イルメチルスルファミン酸塩(benzo[d]isothiazol−3−ylmethyl sulfamate);
N−[(6−フルオロ−ベンゾピラゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(5−メトキシ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(5−ニトロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(5−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(チオフェン−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(チエノ[3,2−b]チオフェン−3−イル)メチル]−スルファミド;
N−[(2−クロロ−チオフェン−3−イル)メチル]−スルファミド。
ハロゲンとは、通常に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し;好ましくはフッ素、塩素または臭素であり;より好ましくはフッ素または塩素であり;
C1〜C10アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、1−エチル基プロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、3−メチルペンチル基またはn−ヘキシル基など、炭素原子数1〜10個の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味し、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはtert−ブチル基であり;同様に、C1〜C8アルキル基とは、炭素原子数1〜8個の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素であり;
C3〜C10シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などのような、炭素原子数3〜10個の飽和シクロアルキル基を意味し;
芳香環は、ベンゼン環のような、芳香性を有する環であり;前記複素芳香環とは、例えば、チアゾール環、ピラゾール環、ピリジン環またはイミダゾール環など、O、S、Nからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ芳香性を有する環である。
その中に、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびりん酸などの無機酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸による無毒性酸付加塩のような一般式Iで示される化合物の薬学的に許容される塩を提供し;好ましくはりん酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸であり、より好ましくはりん酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。一般式Iで示される化合物は、さらに塩基と反応して医薬品用金属塩、特に無毒性アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)を提供する。
(1)ZがNHである場合に
1)臭化物IIとN原子が保護基で保護されるアミノスルホンアミド(化合物VI)は、スルホニル化、脱保護、アミノ化反応により製造される:
脱保護反応は、保護基の性質に基づいて相応的な脱保護方法を選択することができる。例えば、R8はBoc、Cbz保護基であってもよい。R8がBoc保護基である場合に、この保護基は酸性条件で脱去され、その酸性条件は塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などであってもよく;
アミノ化反応は、R3−A、R4−AまたはA−R3−R4−Bが化合物I−1と塩基の存在でアミノ化反応により化合物I−2が得られ、そのうちAとBが同じまたは相違であり、かつそれぞれ独立してCl、BrまたはIであり;
その中、上述した出発材料である臭化物IIは市販から購入されてもよく、文献に報告された方法、以下のような従来の通常の合成方法により製造されてもよく、例えば、下記の方法により合成される:
その中に、臭素代反応は、その使用された臭素化試薬がNBS、液体臭素(Br2)などであってもよく、状況により過酸化ベンゾイルまたはAIBN(アゾビスイソブチロニトリル)などの触媒を入れてもよく;
脱炭酸反応は、化合物II−4が加熱または他の脱炭酸の条件で化合物IIが製造され;
或いは
2)化合物IIIと保護基より保護されるアミノスルホニルクロリド(VII)は、スルホニル化、脱保護、アミノ化反応により化合物I−2が製造された:
化合物III−1が酸の触媒作用で脱保護反応により化合物I−1が得られ、前記酸はトリフルオロ酢酸、塩酸(HCl)または硫酸などのような、有機酸または無機酸であってもよく;
ハロゲン化アルキルR3−A、R4−AまたはA−R3−R4−Bは、塩基の存在で化合物I−1とともにアミノ化反応により化合物I−2が得られ、そのうち、AとBは同じまたは相違であり、かつそれぞれ独立してCl、BrまたはIであり;
その中に、出発材料である化合物(III)は市販から購入されてもよく、以下のような合成方法により製造されてもよく:
(2)ZがOである場合に
或いは
化合物I−3は、塩基の存在でさらにアミノ化反応により化合物I−4が得られ;
(3) ZがCH2である場合に
その中に、化合物Vは市販から購入されてもよく、従来の合成方法により製造されてもよく、
(4)ZがN−R5またはCH−R5である場合に、相応的な一般式I−2または一般式I−5で示される化合物がアルキル基化反応により得られてもよい。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.95(d,1H),7.76(d,1H),7.41(t,1H),7.30(s,1H),6.77(s,2H),4.39(d,2H)。
EI−MS m/z:261(M),263(M+2)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.75(d,1H)、7.41(t,1H),7.26(d,1H),6.91(s,1H),6.77(s,2H),4.36(d,2H)。
EI−MS m/z:245(M),165(基準ピーク),137。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.03(dt,1H),7.74(d,1H),7.66(td,1H),7.47−7.38(m,2H),6.86(s,2H),4.47(d,2H)。
EI−MS m/z:227(M)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:12.81(s,1H),7.90(d,1H),7.49(d,1H),7.35(t,1H),7.02(t,1H),6.69(s,2H),4.40(d,2H)。
EI−MS m/z:244。
EI−MS m/z:244。
1H NMR(CD3OD−d4)δ:7.45(dd,1H),7.38(d,1H) ,7.17(dd,1H) ,4.52(s,2H) ,3.82(s 3H).
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.30(d,1H),8.19(d,1H),7.62(t,1H),7.52(t,1H),7.23(t,1H),6.76(s,2H),4.52(d,2H)。
EI−MS m/z:243(M+),163,135,91。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.01(d,1H),7.75(t,2H),7.66(t,1H),7.42(t,1H),6.95(q,1H),4.43(d,2H),2.45(d,3H)。
EI−MS m/z:242,148,123,94。
EI−MS m/z:256,161,108。
1H NMR(DMSO−d6)δ:10.57(s,1H),10.02(s,1H),8.07(s,1H),7.03−7.15(m,2H),6.92(d,1H),4.25(d,2H)。
EI−MS m/z:261(M),263(M+2)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.48(dd,1H),7.34(m,1H),7.10(dd,1H),6.99(t,1H),6.60(s,2H),4.06(d,2H)。
ESI−MS m/z:191.01(M−1)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.60(d,1H),7.40(d,1H),7.35(s,1H),7.27(t,1H),6.71(s,2H),4.31(d,2H)。
ESI−MS m/z:248.91(M+1)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.40(d,1H),7.08−7.03(m,2H),6.66(s,2H),3.98(d,2H)。
ESI−MS m/z:224.98(M−1),227.02(M+2−1)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:8.28(d,1H),8.21(d,1H),7.84(s,2H),7.68(td,1H),7.59(td,1H),5.49(s,2H)。
ESI−MS m/z:243.0(M−1)。
マウス最大電気ショック発作試験、即ちMES(maximal electroshock seizure test)により、各化合物がMESに対抗する作用を有するかどうか、各化合物がてんかん大発作を治療する効果があるかどうかに対して初歩の評価をした。YSD−4G型薬理生理実験多用装置で、電気けいれんモードを選択し、刺激電圧115Vとし、刺激時間250msとし、交流電圧50HZとした刺激条件で実験が行われた。正極と負極がそれぞれマウスの生理塩水で十分に湿された左右の耳を挟んで、刺激した後に、後ろ足の強直性伸長するかどうかをてんかん大発作の判断標準とした。マウスが最初のスクリーニングがされてから、ランダムに組み分けられ、100mg/kg剤量を胃灌流で投与した後、化合物が投与された後、0.5h、1.5h、2hでMESに対抗する作用があるかどうかを観察した。その結果が表1に示す。
雄のSDラット、180〜200g、40匹、ランダムに5組に組み分け、組ごとに8匹、継続して胃灌流で溶媒を投与し対照して、トピラマート(40mg/kg)、実施例3の化合物20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg。投与した5周後にラットの血清コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを測定して、その結果が表2に示す。結果によると、実施例3の化合物がラットのトリグリセリド及総コレステロールのレベルを明らかに低下させた。
化合物が炭酸脱水酵素に対する抑制活性が文献(Chem Biol Drug Des 2006;68:113−119)方法を参考して行われた。ヒト炭酸脱水酵素II(CA−II)、HEPESおよびTriのいずれもSigmaから購入した。
呈色緩衝液:HEPESを蒸留水に溶解させ、濃度10mM溶液を調製して、23℃で1M TrisにてPH値を7.7に調製し;ブロモチモールブルーをPH 7.7のHEPES緩衝液に溶解して、濃度が50mg/Lであり;
飽和CO2氷水:ドライアイスを冷やした蒸留水に投入して製造し;
CA−II酵素溶液:2μg/mlに調製して、−20℃に置きバックアップとして保存する。
各チューブにおいて黄色になるまでに要する時間を記録し、ブランクチューブをt0に標記し、標準チューブをt標に標記し、試験チューブをtに標記し、(t0−t標)/t標が正常の酵素活性であり、(t0−t)/tが試験化合物に影響された後の酵素活性である。
実施例3の化合物が炭酸脱水酵素に対する抑制活性のIC50が154μMであり、トピラマートが炭酸脱水酵素に対する抑制活性のIC50が0.89μMであり、ゾニサミドが炭酸脱水酵素に対する抑制活性のIC50が14.7μMである。実施例3の化合物は、炭酸脱水酵素に対する抑制活性が明らかにトピラマートおよびゾニサミドより弱い。
Claims (9)
- 下記一般式Iで示されるアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩:
一般式I中、
は
であり;
Zは、N−R5またはOであり、ただし
が
である場合、ZはOではなく;
mは、0〜4の整数であり;
nは、0〜2の整数であり;
pは、1〜2の整数であり;
R1は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、C1〜C10アルキル基、またはC1〜C10アルコキシ基であり;
R2は、それぞれ独立して水素またはC1〜C10アルキル基であり;
R3とR4は、それぞれ独立して水素またはC1〜C10アルキル基であり;
R5は、HまたはC1〜C10アルキル基である。 - 前記一般式Iにおいて、 mは、0、1または2であり、
nは、0または1であり、
pは、1である、
請求項1に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 前記一般式Iにおいて、 mは、0、1または2であり、
nは、0または1であり、
pは1であり、
R1は、H、F、Cl、NO2またはメトキシ基であり、
R2は、Hまたはメチル基であり、
R3とR4は、それぞれ独立してH、メチル基またはエチル基であり、
R5はHである、
請求項1に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩。 -
で示される構造を有するアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩。 - 治療的有効量の請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される一種または複数種と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- けいれん、てんかん、及び肥満からなる群より選択される少なくとも一つの疾患を治療するための、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩の、けいれん、てんかん、及び肥満からなる群より選択される少なくとも一つの疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
- 臭化物IIと保護基で保護されているアミノスルホンアミド化合物VIとの間のスルホニル化、および脱保護、およびアミノ化反応により化合物I−2を製造する工程を含む、請求項1に記載の一般式Iで示されZがNHであるアミノスルホニル系化合物を製造する方法:
ここで、臭化物IIとアミノスルホンアミド化合物VIとが塩基の存在下でスルホニル化反応して、化合物II−1が得られ、ここでR8がBoc基であり;
Boc基であるR8が酸性条件で脱去され;
R3−AおよびR4−Aが化合物I−1と塩基の存在下でアミノ化反応して化合物I−2が得られ、ここで各Aが独立してCl、BrまたはIであり、
X、Y、Q環、m、n、p、R1 およびR2は、請求項1における定義と同様であり;R3 およびR4は、水素ではない点以外、請求項1における定義と同様である。 - 化合物IIIと保護基で保護されているアミノスルホニルクロリド化合物VIIとの間のスルホニル化、および脱保護、およびアミノ化反応により化合物I−2を製造する工程を含む、請求項1に記載の一般式Iで示されZがNHであるアミノスルホニル系化合物を製造する方法:
ここで、化合物IIIとアミノスルホニルクロリド化合物VIIとが、塩基の触媒作用によってスルホニル化反応して化合物III−1が得られ、ここでR8がBoc基であり;
化合物III−1を酸性条件で脱保護反応して化合物I−1が得られ;
ハロアルカンR 3 −AおよびR 4 −Aが、塩基の存在下で化合物I−1とアミノ化反応して化合物I−2が得られ、ここで各Aが独立してCl、BrまたはIであり、
X、Y、Q環、m、n、p、R 1 およびR 2 は、請求項1における定義と同様であり;R 3 およびR 4 は、水素ではない点以外、請求項1における定義と同様である。
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