TWI504604B - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

雜環化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI504604B
TWI504604B TW100128311A TW100128311A TWI504604B TW I504604 B TWI504604 B TW I504604B TW 100128311 A TW100128311 A TW 100128311A TW 100128311 A TW100128311 A TW 100128311A TW I504604 B TWI504604 B TW I504604B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
optionally substituted
halogen atom
substituted
compound
Prior art date
Application number
TW100128311A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201217386A (en
Inventor
郡正城
今枝稔博
中村信二
豊福昌志
本多榮治
淺野恭臣
宇治川治
望月倫代
Original Assignee
武田藥品工業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武田藥品工業股份有限公司 filed Critical 武田藥品工業股份有限公司
Publication of TW201217386A publication Critical patent/TW201217386A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI504604B publication Critical patent/TWI504604B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

雜環化合物及其用途
本發明係有關雜環化合物，特別是具有AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸)受體增強作用之雜環化合物。
麩胺酸係哺乳動物中樞神經系統中最豐富之興奮性神經傳遞素。麩胺酸於認知、情緒、及運動功能上扮演重要角色，其神經傳遞於精神疾病及神經性疾患中變得不穩定。麩胺酸受體分為配體閘控離子通道及G蛋白連接受體，配體閘控離子通道進一步分為α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體、N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體、及紅藻胺酸(KA)受體。(非專利文件1)
AMPA受體為興奮性神經傳遞素麩胺酸之一種受體，由AMPA選擇性活化受體而命名。AMPA受體由4個次單元(GluR1、GluR2、GluR3、GluR4)組成。每一次單元呈正反交替接合變異體存在。AMPA受體於體內形成由彼等次單元組成之同源或異源四聚體。據報導，AMPA受體之生理學性質視次單元組成而改變。(非專利文件1、2、3)
AMPA受體於腦生理學上之重要性為一般悉知，具有AMPA受體增強作用之化合物被預期可作為精神疾病、神經退化性疾病、認知疾患、睡眠疾患等之預防或治療藥物用。(非專利文件4、5)
關於雜環化合物，專利文件1揭示{4-(乙醯胺基)-8-[(3-{2-[4-(乙醯胺基)-2,2-二氧離子基-7-(磺酸根基甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基環己-2-烯-1-基)亞甲基]-2,2-二氧離子基-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-7-基}甲磺酸二鈉。
此外，非專利文件6揭示2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亞基)乙醯胺。
[文件表] [專利文件]
[專利文件1]JP-A-H4-37742
[非專利文件]
[非專利文件1]
Pharmacological Reviews,Vol.51,7-61,1999
[非專利文件2]
Neuropharmacology,Vol.34,123-139,1995
[非專利文件3]
Ann. Rev. Neurosci.,Vol.25,103-126,2002
[非專利文件4]
CNS & Neurological Disorders-Drug Targets,Vol.7,129-143,2008
[非專利文件5]
Current Opinion in Drug Discovery and Development,Vol.9,571-579,2006
[非專利文件6]
Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1993),(1),27-9
本發明之目的在於提供具有AMPA受體增強作用之雜環化合物(AMPA受體增強劑；有時亦稱為AMPA受體正調節劑、AMPAkine、AMPA受體構變調節劑、AMPA受體正構變調節劑、或AMPA受體之正構變活化劑)。
本發明人等發現下述式(I’)所示化合物或其鹽(於本說明書中為化合物(I’)，或有時稱為本發明化合物)具有AMPA受體增強作用，進一步進行研究而完成本發明。於本說明書中，化合物(I’)及其前驅藥物有時總稱為本發明化合物。
涵蓋於化合物(I’)範圍內之下述式(I)所示化合物及其鹽為新穎化合物。
因此，本發明提供下述等等。
[1]下式(I)所示化合物或其鹽(下文有時稱為化合物(I))：
式中A環為視需要經取代之5至7員雜環，B環具有，除了碳原子之外，一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環，D環為視需要經取代之非芳族烴環、視需要經取代之非芳族雜環、視需要經取代之芳族烴環、或視需要經取代之芳族雜環，W為視需要經取代之C1-3 伸烷基、或視需要經取代之C2-3 伸烯基，L為鍵結、或主鏈原子數為1至8之間隔基，及n為0、1或2，惟當式(I)所示之部分結構式：
為
或
式中Lx 為鍵結或主鏈原子數為1至7之間隔基，A環及B環之一或二者具有取代基時，則排除下述化合物；2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亞基)乙醯胺、{4-(乙醯胺基)-8-[(3-{2-[4-(乙醯胺基)-2,2-二氧離子基-7-(磺酸根基甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基環己-2-烯-1-基)亞甲基]-2,2-二氧離子基-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-7-基}甲磺酸、3-第三丁基-5-[(7-第三丁基-2,2-二氧離子基-3,4-二氫-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-8-基)二氮烯基]-1H-吡唑-4-甲腈、2-[(4-{[(2-丁氧基-4-辛苯基)磺醯基]胺基}-3-乙基-7-甲基-2,2-二氧離子基-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-8-基)二氮烯基]苯甲酸乙酯、7-甲基-4,8-二苯基-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；
[2][1]之化合物或其鹽，其中A環及B環各為視需要經取代之6員環，B環除了碳原子外，具有一個氮原子及視需要進一步具有1至3個氮原子作為環組成原子，L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基或C2-6 伸炔基；
[3][2]之化合物或其鹽，其中W為視需要經取代之-CH2 -CH2 -，及n為2；
[4][2]或[3]之化合物或其鹽，其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基取代：鹵原子；羥基；視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；與C1-6 烷基-羰基；
[5][2]至[4]之任一項之化合物或其鹽，其中L為鍵結；
[6][2]至[5]之任一項之化合物或其鹽，其中D環為視需要經取代之3至8員單環非芳族烴環、視需要經取代之6至14員芳族烴環、視需要經取代之6至14員非芳族烴環、視需要經取代之5至6員單環芳族雜環、視需要經取代之3至8員單環非芳族雜環、視需要經取代之8至14員縮合芳族雜環或視需要經取代之6至14員縮合非芳族雜環；
[7][2]至[6]之任一項之化合物或其鹽，其中D環為視需要經取代之C3-7 環烷烴、視需要經取代之C6-14 芳族烴、視需要經取代之二氫萘、視需要經取代之四氫萘、視需要經取代之二氫茚、視需要經取代之噻吩、視需要經取代之四氫吖唉、視需要經取代之哌啶、視需要經取代之呋喃、視需要經取代之吡啶、視需要經取代之吡唑、視需要經取代之1,2,4-二唑、視需要經取代之二氫苯并二英、視需要經取代之二氫苯并呋喃、視需要經取代之苯并二環戊烯、視需要經取代之苯并呋喃、視需要經取代之吲哚、視需要經取代之喹啉、視需要經取代之苯并咪唑、視需要經取代之苯并噻唑、視需要經取代之吲唑、或視需要經取代之二苯并噻吩；
[8][2]至[7]之任一項之化合物或其鹽，其中D環為C3-7 環烷烴、C6-14 芳族烴、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，其視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5) C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基取代：1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基與3) C1-6 烷氧羰基；
(6) C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；
(7) C1-6 烷基-羰基；
(8)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基取代；
(9)被苯基取代之C2-6 烯基；
(10)苯基，其視需要被選自鹵原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(11)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之1至3個取代基取代；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)被鹵原子取代之呾；
(16)被鹵原子或C1-6 烷基取代之硫基(sulfanyl)；
(17)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(18)二-C1-6 烷基胺甲醯基；
(19) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼茂烷；
(20) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(21) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；
(22) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(23)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子取代之C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(24)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基取代；
(25)被C1-6 烷基取代之矽烷基氧基；
(26)四氫呋喃氧基；
(27)四氫吡喃氧基；與
(28)二氫苯并呋喃氧基；
[9][2]至[8]之任一項之化合物或其鹽，其中D環為視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代之苯：
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4) C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基取代：1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基及3) C1-6 烷氧羰基；
(5) C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；
(6) C1-6 烷基-羰基；
(7)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基取代；
(8)被苯基取代之C2-6 烯基；
(9)苯基，其視需要被鹵原子或C1-6 烷基取代；
(10)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之1至3個取代基取代；
(11)吡咯啶；
(12)二氫苯并呋喃；
(13)嗎啉；
(14)被鹵原子取代之呾；
(15)被鹵原子或C1-6 烷基取代之硫基；
(16)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(17)二-C1-6 烷基胺甲醯基；
(18) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷；
(19) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(20) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；
(21) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(22)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子取代之C1-6 烷氧基之取代基取代；
(23)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基取代；
(24)被C1-6 烷基取代之矽烷基氧基；
(25)四氫呋喃氧基；
(26)四氫吡喃氧基；與
(27)二氫苯并呋喃氧基；
[10][2]至[4]及[6]至[7]之任一項之化合物或其鹽，其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基取代：鹵原子；羥基；C1-6 烷基，其視需要被鹵原子取代；C1-6 烷氧基；與C1-6 烷基-羰基；D環為C3-7 環烷烴、C6-14 芳族烴、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，其各自者視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5)視需要經取代之C1-6 烷基；
(6)視需要經取代之C3-7 環烷基；
(7)經取代之羰基；
(8)經取代之C2-6 烯基；
(9)視需要經取代之C6-14 芳基；
(10)視需要經取代之C7-16 芳烷基；
(11)視需要經取代之吡唑；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)經取代之呾；
(16)經取代之硫基；
(17)經取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(18)二-C1-6 烷基-胺甲醯基；
(19)經取代之二氧雜硼戊烷；
(20)視需要經取代之C1-6 烷氧基；
(21) C3-7 環烷氧基；
(22)視需要經取代之C3- 7環烯氧基；
(23)視需要經取代之C6-14 芳氧基；
(24)視需要經取代之C7-16 芳烷氧基；
(25)視需要經取代之吡啶氧基；
(26)經取代之矽烷基氧基；
(27)四氫呋喃氧基；
(28)四氫吡喃氧基；與
(29)二氫苯并呋喃氧基；及
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基或C2-6 伸炔基；
[11][2]至[4]、[6]至[8]及[10]之任一項之化合物或其鹽，其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基(較佳為1至2個)取代：鹵原子；羥基；C1-6 烷基，其視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代；C1-6 烷氧基；與C1-6 烷基-羰基；D環為C3-7 環烷烴、C6-14 芳族烴、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，各者視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5) C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基(較佳為1至3個)取代：1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子(較佳為1至3個)與C1-6 烷基(較佳為1至3個)之取代基(較佳為1至3個)取代之苯基及3) C1-6 烷氧羰基；
(6) C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基(較佳為1至2個)或苯基(較佳為1至2個)取代；
(7) C1-6 烷基-羰基；
(8)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基(較佳為1至2個)取代；
(9)被苯基(較佳為1至2個)取代之C2-6 烯基；
(10)苯基，其視需要被選自鹵原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(11)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之1至3個取代基取代；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)被鹵原子(較佳為1至3個)取代之呾；
(16)被鹵原子(較佳為1至6個)或C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代之硫基；
(17)被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(18)二-C1-6 烷基胺甲醯基；
(19) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷；
(20) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基(較佳為1至3個)取代；
(21) C3-7 環烷氧基，其視需要被(較佳為1至3個) C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；(22) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(23)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(24)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基取代(較佳為1至3個)；
(25)被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代之矽烷基氧基；
(26)四氫呋喃氧基；
(27)四氫吡喃氧基；與
(28)二氫苯并呋喃氧基；
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基或C2-6 伸炔基；
[12][2]至[4]、[6]至[8]及[10]至[11]之任一項之化合物或其鹽，其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自鹵原子、羥基、C1-6 烷基與C1-6 烷氧基之取代基(較佳為1至2個)取代，D環為C3-7 環烷基、苯、萘、吡啶或噻吩，其視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代：
(1)鹵原子；
(2)羥基；
(3) C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基(較佳為1至3個)取代：1)鹵原子、與2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基(較佳為1至3個)取代之苯基；
(4) C3-7 環烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(較佳為1至2個)取代之C2-6 烯基；
(7)苯基，其視需要被鹵原子(較佳為1至3個)或C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(8)吡咯啶；
(9)二氫苯并呋喃；
(10)被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(11) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子(較佳為1至3個)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基(較佳為1至3個)取代；
(12) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(13) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(15)被鹵原子(較佳為1至3個)、或被鹵原子(較佳為1至3個)之C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代之吡啶氧基；
(16)四氫呋喃氧基；
(17)四氫吡喃氧基；與
(18)二氫苯并呋喃氧基；及
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CO-NH-、C1-6 伸烷基、或C2-6 伸炔基；
[13][2]至[12]之任一項之化合物或其鹽，其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被C1-6 烷基(較佳為1至2個)取代，D環為視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代之苯：
(1)鹵原子；
(2)羥基；
(3) C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基(較佳為1至3個)取代：1)鹵原子、與2)視需要被選自鹵原子(較佳為1至3個)與C1-6 烷基(較佳為1至3個)之取代基(較佳為1至3個)取代之苯基；
(4) C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基(較佳為1至2個)或苯基(較佳為1至2個)取代；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(較佳為1至2個)取代之C2-6 烯基；
(7)苯基，其視需要被鹵原子(較佳為1至3個)或C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(8)吡咯啶；
(9)二氫苯并呋喃；
(10)被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(11) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子(較佳為1至3個)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基(較佳為1至3個)取代；
(12) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(13) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(15)被鹵原子、或被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基取代(較佳為1至3個)之吡啶氧基；
(16)四氫呋喃氧基；
(17)四氫吡喃氧基；與
(18)二氫苯并呋喃氧基；及
L為鍵結；
[14]9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；
[15]9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；
[16]9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；
[17]9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；
[18]一種藥劑，其含有下式(I’)所示化合物或其鹽：
式中A’環為視需要經取代之5至7員雜環，B’環具有，為除了碳原子外，一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環，D’環為視需要經取代之非芳族烴環、視需要經取代之非芳族雜環、視需要經取代之芳族烴環、或視需要經取代之芳族雜環，W’為視需要經取代之C1-3 伸烷基、或視需要經取代之C2-3 烯基，L’為鍵結、或主鏈原子數為1至8之間隔基，及n為0、1或2；
[19][18]之藥劑，係AMPA受體增強劑；
[20][18]之藥劑，係抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之預防或治療劑；
[21]一種預防或治療抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之[18]之式(I’)所示化合物或其鹽；
[22]一種使用[18]之式(I’)所示化合物或其鹽製造抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之預防或治療藥物之用途；
[23]一種使用[18]之式(I’)所示化合物或其鹽預防或治療抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之用途。
本發明亦提供下述具體實例等。
[1A]
一種下式(I)所示之化合物或其鹽：
式中A環為視需要經取代之5至7員雜環，B環具有，除了碳原子之外，一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環，D環為視需要經取代之非芳族烴環、視需要經取代之非芳族雜環、視需要經取代之芳族烴環、或視需要經取代之芳族雜環，W為視需要經取代之C1-3 伸烷基、或視需要經取代之C2-3 伸烯基，L為鍵結、或主鏈原子數為1至8之間隔基，及n為0、1或2，惟當式(I)所示之部分結構式：
為
或
式中Lx 為鍵結或主鏈原子數為1至7之間隔基，A環及B環之一或二者具有取代基時，則下述化合物除外；2,2,2-三氯-N-(7,7-二苯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]噻二唑-3-亞基)乙醯胺、與{4-(乙醯胺基)-8-[(3-{2-[4-(乙醯胺基)-2,2-二氧離子基-7-(磺酸根基甲基)-6H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-8-基]乙烯基}-5,5-二甲基環己-2-烯-1-基)亞甲基]-2,2-二氧離子基-8H-吡唑并[5,1-c][1,2,4]噻二-7-基}甲磺酸；
[2A]一種化合物[1A]之前驅藥物或其鹽；
[3A]一種藥劑，其含有化合物[1A]或其鹽或其前驅藥物；
[4A]一種AMPA受體增強劑，其含有下式(I’)所示化合物或其鹽、或其前驅藥物：
式中A’環為視需要經取代之5至7員雜環，B’環具有，為除了碳原子外，一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環，D環’為視需要經取代之非芳族烴環、視需要經取代之非芳族雜環、視需要經取代之芳族烴環、或視需要經取代之芳族雜環，W’為視需要經取代之C1-3 伸烷基、或視需要經取代之C2-3 伸烯基，L’為鍵結、或主鏈原子數為1至8之間隔基，及n為0、1或2；
[5A][4A]之AMPA受體增強劑，係抑鬱症、精神分裂症或注意力不足過動疾患之預防或治療藥物；
[6A]一種預防或治療抑鬱症、精神分裂症或注意力不足過動疾患之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之[4A]之式(I’)所示化合物或其鹽或其前驅藥物；
[7A]一種以[4A]之式(I’)所示化合物或其鹽或其前驅藥物製造抑鬱症、精神分裂症或注意力不足過動疾患之預防或治療藥物之用途；
[8A]一種以[4A]之式(I’)所示化合物或其鹽或其前驅藥物預防或治療抑鬱症、精神分裂症或注意力不足過動疾患之用途；
[9A]一種藥劑，其含有[1]至[17]之任一項之化合物或其鹽；
[10A][9A]之藥劑，係AMPA受體增強劑；
[11A][9A]之藥劑，係抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之預防或治療劑；
[12A]一種增強AMPA受體之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之[1]至[17]之任一項之化合物或其鹽；
[13A]一種預防或治療抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之[1]至[17]之任一項之化合物或其鹽；
[13B]一種預防或治療抑鬱症之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[13C]一種預防或治療精神分裂症之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[13C’]一種預防或治療精神分裂症之正向症狀之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[13C”]一種預防或治療精神分裂症之負向症狀之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[13C’’’]一種預防或治療精神分裂症認知損傷之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[13D]一種預防或治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[13E]一種預防或治療注意力不足過動疾患之方法，該方法包括投與哺乳動物有效量之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物；或其鹽；
[14A]一種以[1]至[17]之任一項之化合物或其鹽製造AMPA受體增強劑之用途；
[15A]一種以[1]至[17]之任一項之化合物或其鹽製造抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患預防或治療藥物之用途；
[16A][1]至[17]之任一項之化合物或其鹽，係用於增強AMPA受體；
[17A]一種以[1]至[17]之任一項之化合物或其鹽預防或治療抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患之用途。
根據本發明，可提供具有AMPA受體增強作用及作為抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患(ADHD)等之預防或治療藥物用之有用的化合物。
於下文詳細說明本發明。
於本說明書中，化學結構式中之氫原子有時根據化學領域中之使用慣例予以省略。
於本說明書中，除非另行指明，否則“鹵原子”之實例包括氟、氯、溴、與碘。
於本說明書中，除非另行指明，否則“視需要被鹵化”及“鹵基”意指視需要具有一或多個(例如，1至3個)鹵原子作為取代基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“非芳族烴環”之實例包括碳數3至8之非芳族烴環例如C3-8 環烷烴、C5-8 環烯烴、C5-8 環二烯烴、碳數5至8之橋聯環狀烴等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-8 環烷烴”之實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、與環辛烷。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C5-8 環烯烴”之實例包括環戊烯、環己烯、環庚烯、與環己烯。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C5-8 環二烯烴”之實例包括環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、與環己二烯。
於本說明書中，除非另行指明，否則“碳數5至8之橋聯環狀烴”之實例包括雙環[2.1.0]戊烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.1]庚-2-烯、與三環[2.2.1.0]庚烷。
於本說明書中，除非另行指明，否則“芳族烴環”之實例包括碳數6至14之芳族烴環；其具體實例包括苯環、萘環、蒽環與菲環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“芳族烴環”可為單環、雙環或三環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環”之實例包括含1至4個選自氮原子(N)、硫原子(S)與氧原子(O)之雜原子之3至14員雜環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環”之實例包括非芳族雜環、與芳族雜環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“非芳族雜環”之實例包括單環非芳族雜環、與縮合非芳族雜環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單環非芳族雜環”之實例包括3至8員非芳族雜環例如環氧乙烷環、四氫吖唉環、呾環、環硫丙烷環、吡咯啶環、二氫呋喃環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、咪唑啶環、唑啶環、異唑啉環、哌啶環、二氫吡喃環、四氫吡喃環、四氫噻喃環、嗎啉環、硫代嗎啉環、哌環、二氫環、四氫環、二氫嘧啶環、四氫嘧啶環、全氫吖庚因環、全氫庚因(oxepane)環、噻庚因(thiepane)環、吖庚因環、噻吖庚因(thiazepane)環、吖環辛烷(azocane)環、環辛烷(oxocane)環、噻環辛烷(thiocane)環、吖環辛烷環、噻吖環辛烷環等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“縮合非芳族雜環”之實例包括與選自碳數3至8之非芳族烴環、苯環、單環非芳族雜環、與5或6員芳族雜環之1或2個環縮合之單環非芳族雜環。其具體實例包括雙環縮合非芳族雜環例如二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并二英、二氫苯并二庚因、四氫苯并呋喃、唏、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫呔、四氫苯并吖庚因等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“芳族雜環”之實例包括單環芳族雜環、及縮合芳族雜環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單環芳族雜環”之實例包括5或6員芳族雜環例如呋喃環、噻吩環、吡咯環、唑環、異唑環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、吡唑環、1,2,3-二唑環、1,2,4-二唑環、1,3,4-二唑環、呋呫環、1,2,3-噻二唑環、1,2,4-噻二唑環、1,3,4-噻二唑環、1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、四唑環、吡啶環、嗒環、嘧啶環、吡環、三環等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“縮合芳族雜環”之實例包括與選自苯環、及5或6員芳族雜環之1或2個環縮合之單環芳族雜環。其具體實例包括雙環縮合芳族雜環例如喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚、吲、吲唑、吡咯并吡(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡、1H-吡咯并[2,3-b]吡、吡咯并[1,2-a]吡)、吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并吡啶(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶)、三唑并吡啶(例如，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并吡(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡、咪唑并[1,2-a]吡、咪唑并[1,5-a]吡)、三唑并吡(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡)、吡唑并吡啶(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)、吡唑并噻吩(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩)、吡唑并三(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三)等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基”之實例包括C1-6 烷基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基”之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、與己基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“視需要經鹵化之C1-6 烷基”意指視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基，其具體實例包括三氟甲基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烯基”之實例包括C2-6 烯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C2-6 烯基”之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、與5-己烯-1-基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“炔基”之實例包括C2-6 炔基。“C2-6 炔基”之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、4-戊炔-1-基、與5-己炔-1-基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基-C2-6 炔基”之實例包括環丙基乙炔基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“非芳族環狀烴基”之實例包括C3-7 環烷基、C3-7 環烯基與C4-10 環二烯基，各者可與一或多個(較佳為1或2個)烴環縮合。
“烴環”之實例包括上述“非芳族烴環”與上述“芳族烴環”。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、與環庚基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烯基”之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、與環庚烯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C4-10 環二烯基”之實例包括環丁二烯基、環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、環辛二烯基、環壬二烯基、與環癸二烯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則”芳族環狀烴基”可為單環、雙環或三環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“芳族環狀烴基”之實例包括C6-14 芳基等。其具體實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基、與2-蒽基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C7-16 芳烷基”之實例包括苄基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、2-聯苯甲基、3-聯苯甲基、與4-聯苯甲基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基-C2-6 烯基”之實例包括苯乙烯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-7 伸烷基”(亦即，C1-6 烷二基)之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、2-伸丁烯基、2-甲基伸丁基、伸戊基、與伸己基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C2-7 伸烷基”之實例包括得自上述“C1-7 伸烷基”之碳數2至7之伸烷基。“C1-3 伸烷基”之實例包括得自上述“C1-7 伸烷基”之碳數1至3之伸烷基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C2-6 伸烯基”之實例包括-CH=CH-、-CH=C(CH3 )-、-C(CH3 )=CH-、-CH=CH-CH2 -、-CH2 -CH=CH-、-C(CH3 )2 -CH=CH-、-CH2 -CH=CH-CH2 -、-CH2 -CH2 -CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2 -CH2 -CH2 -、與-CH=C(C2 H5 )-。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C2-3 伸烯基”之實例包括得自上述“C2-6 伸烯基”之碳數2至3之伸烯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C2-6 伸炔基”之實例包括-C≡C-、-CH2 -C≡C-、-CH2 -C≡C-CH(CH3 )-、與-CH2 -C≡C-CH2 -CH2 -。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基”(取代基中之雜環部分(moiety))為非芳族雜環基、或芳族雜環基(亦即，雜芳基)。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基”可為單環、雙環或三環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基”為，舉例而言，選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子之3至14員雜環基等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“非芳族雜環基”可為飽和或不飽和。
於本說明書中，除非另行指明，否則“非芳族雜環基”之實例包括3至14員非芳族雜環基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“3至14員非芳族雜環基”之實例包括可與5或6員環縮合之含1至4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子之3至6員非芳族雜環基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“含1至4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子之3至6員非芳族雜環基”之實例包括四氫呋喃基、唑啶基、咪唑啉基(例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、氮丙啶基(例如，1-氮丙啶基、2-氮丙啶基)、四氫吖唉基(例如，1-四氫吖唉基、2-四氫吖唉基)、吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、哌啶基(例如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基)、全氫吖庚因基(例如，1-全氫吖庚因基、2-全氫吖庚因基、3-全氫吖庚因基、4-全氫吖庚因基)、吖環辛基(例如，1-吖環辛基、2-吖環辛基、3-吖環辛基、4-吖環辛基)、哌基(例如，1,4-哌-1-基、1,4-哌-2-基)、二吖庚因基(例如，1,4-二吖庚因-1-基、1,4-二吖庚因-2-基、1,4-二吖庚因-5-基、1,4-二吖庚因-6-基)、二吖環辛基(例如，1,4-二吖環辛-1-基、1,4-二吖環辛-2-基、1,4-二吖環辛-5-基、1,4-二吖環辛-6-基、1,5-二吖環辛-1-基、1,5-二吖環辛-2-基、1,5-二吖環辛-3-基)、四氫吡喃基(例如，四氫吡喃-4-基)、嗎啉基(例如，4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如，4-硫代嗎啉基)、2-唑啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫喹啉基、與2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“5或6員環”之實例包括碳數5或6之烴環(例如，環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、苯)及5或6員雜環。
於本說明書中，除非另行指明，否則“5或6員雜環”之實例包括上述為5或6員環之“雜環”。
於本說明書中，除非另行指明，否則“與5或6員環縮合之含1至4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子之3至6員非芳族雜環基”之實例包括2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“芳族雜環基”之實例包括5或6員單環芳族雜環基、與5至10員芳族縮合雜環基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“5或6員單環芳族雜環基”之實例包括含1至4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子之5或6員單環芳族雜環基，例如吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、異唑基(例如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基)、噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、四唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒基(例如，3-嗒基、4-嗒基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、與吡基等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“5至10員芳族縮合雜環基”之實例包括含1至4個選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子之5至10員芳族縮合雜環基例如異吲哚基(例如，1-異吲哚基、2-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、7-異吲哚基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、苯并[b]呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并[c]呋喃基(例如，1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基)、苯并[b]噻吩基、(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并[c]噻吩基(例如，1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基)、吲唑基(例如，1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、1,2-苯并異唑基(例如，1,2-苯并異唑-3-基、1,2-苯并異唑-4-基、1,2-苯并異唑-5-基、1,2-苯并異唑-6-基、1,2-苯并異唑-7-基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基、4-苯并唑基、5-苯并唑基、6-苯并唑基、7-苯并唑基)、1,2-苯并異噻唑基(例如，1,2-苯并異噻唑-3-基、1,2-苯并異噻唑-4-基、1,2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑-6-基、1,2-苯并異噻唑-7-基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、異喹啉基(例如，1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、噌啉基(例如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、酞基(例如，1-酞基、4-酞基、5-酞基、6-酞基、7-酞基、8-酞基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、吡唑并[1,5-a]吡啶基(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)等。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷氧基”之實例包括C1-6 烷氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、與己氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷氧基”之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、與環己氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳氧基”之實例包括苯氧基、1-萘氧基、與2-萘氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C7-16 芳烷氧基”之實例包括苄氧基、與苯乙氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基-羰氧基”之實例包括C1-6 烷基-羰氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基-羰氧基”之實例包括乙醯氧基、與丙醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷氧基-羰氧基”之實例包括C1-6 烷氧基-羰氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷氧基-羰氧基”之實例包括甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、與丁氧羰氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單-烷基-胺甲醯氧基”之實例包括單-C1-6 烷基-胺甲醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單-C1-6 烷基-胺甲醯氧基”之實例包括甲基胺甲醯氧基、與乙基胺甲醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“二-烷基-胺甲醯氧基”之實例包括二-C1-6 烷基-胺甲醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“二-C1-6 烷基-胺甲醯氧基”之實例包括二甲基胺甲醯氧基、與二乙基胺甲醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基-羰氧基”之實例包括苄醯氧基與萘羰氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-C6-14 芳基-胺甲醯氧基”之實例包括苯基胺甲醯氧基與萘基胺甲醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-氧基”之雜環部分之實例包括與上述“雜環基”類似者。“雜環基-氧基”之具體實例包括含1至5個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之3至14員雜環基-氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“芳族雜環基-氧基”之芳族雜環部分之實例包括與為上述“雜環基”實例之“芳族雜環基”類似者。“芳族雜環基-氧基”之具體實例，可述及者為，含1至5個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之5至14員芳族雜環基-氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基磺醯氧基”之實例包括甲磺醯氧基、與乙磺醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“鹵基C1-6 烷基磺醯氧基”之實例包括鹵基甲磺醯氧基、與鹵基乙磺醯氧基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷硫基”之實例包括C1-6 烷硫基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷硫基”之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、與第三丁硫基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷硫基”之實例包括環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、與環己硫基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳硫基”之實例包括苯硫基、1-萘硫基、與2-萘硫基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C7-16 芳烷硫基”之實例包括苄硫基、與苯乙硫基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-硫基”之雜環部分之實例包括與上述“雜環基”類似者。“雜環基-硫基”之具體實例，可述及者為，含1至5個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之3至14員雜環基-硫基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基-羰基”之實例包括C1-6 烷基-羰基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基-羰基”之實例包括乙醯基、丙醯基、與三甲基乙醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基-羰基”之實例包括環丙羰基、環戊羰基、與環己羰基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基-羰基”之實例包括苄醯基、1-萘甲醯基、與2-萘甲醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C7-16 芳烷基-羰基”之實例包括苯乙醯基、與3-苯丙醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-羰基”之雜環部分之實例包括與上述“雜環基”類似者。具體而言，可述及者為含1至5個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之3至14員雜環基-羰基，更明確之實例，可述及者為，吡啶甲醯基、菸鹼醯基、異菸鹼醯基、2-噻吩甲醯基、3-噻吩甲醯基、2-呋喃甲醯基、3-呋喃甲醯基、1-嗎啉羰基、4-硫代嗎啉羰基、氮丙啶-1-羰基、氮丙啶-2-羰基、四氫吖唉-1-羰基、四氫吖唉-2-羰基、吡咯啶-1-羰基、吡咯啶-2-羰基、吡咯啶-3-羰基、哌啶-1-羰基、哌啶-2-羰基、哌啶-3-羰基、全氫吖庚因-1-羰基、全氫吖庚因-2-羰基、全氫吖庚因-3-羰基、全氫吖庚因-4-羰基、吖環辛-1-羰基、吖環辛-2-羰基、吖環辛-3-羰基、吖環辛-4-羰基、1,4-哌-1-羰基、1,4-哌-2-羰基、1,4-二全氫吖庚因-1-羰基、1,4-二全氫吖庚因-2-羰基、1,4-二全氫吖庚因-5-羰基、1,4-二全氫吖庚因-6-羰基、1,4-二吖環辛-1-羰基、1,4-二吖環辛-2-羰基、1,4-二吖環辛-5-羰基、1,4-二吖環辛-6-羰基、1,5-二吖環辛-1-羰基、1,5-二吖環辛-2-羰基、與1,5-二吖環辛-3-羰基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“視需要酯化之羧基”之實例包括羧基、視需要經取代之烷氧基-羰基、視需要經取代之C6-14 芳氧基-羰基、視需要經取代之C7-16 芳烷氧基-羰基、視需要經取代之矽烷基氧基-羰基(例如，TMS-O-CO-、TES-O-CO-、TBS-O-CO-、TIPS-O-CO-、TBDPS-O-CO-)等。
於本說明書中，除非另明，否則“烷氧基-羰基”之實例包括“C1-6 烷氧基-羰基”。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷氧基-羰基”之實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、與第三丁氧羰基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳氧基-羰基”之實例包括苯氧羰基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C7-16 芳烷氧基-羰基”之實例包括苄氧羰基、與苯乙氧羰基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基磺醯基”之實例包括C1-6 烷基磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基磺醯基”之實例包括甲磺醯基、與乙磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基磺醯基”之實例包括環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、與環己基磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基磺醯基”之實例包括苯磺醯基、1-萘磺醯基、與2-萘磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-磺醯基”之雜環部分之實例包括與上述“雜環基”類似者。“雜環基-磺醯基”之具體實例，可述及者為，含1至5個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之3至14員雜環基-磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基亞磺醯基”之實例包括C1-6 烷基亞磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基亞磺醯基”之實例包括甲基亞磺醯基、與乙基亞磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基亞磺醯基”之實例包括環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基、與環己基亞磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基亞磺醯基”之實例包括苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、與2-萘基亞磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-亞磺醯基”之雜環部分之實例包括與上述“雜環基”類似者。“雜環基-亞磺醯基”之具體實例，可述及者為，含1至5個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之3至14員雜環基-亞磺醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基-胺甲醯基”之實例包括單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基”之實例包括甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、與丙基胺甲醯基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-烷胺基”之實例包括單或二-C1-6 烷胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-C1-6 烷胺基”之實例包括甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、與二乙胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基-羰胺基”之實例包括C1-6 烷基-羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基-羰胺基”之實例包括乙醯胺基、丙醯胺基、與三甲基乙醯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-胺基”之“雜環基”之實例包括與上述“雜環基”類似者，“雜環基-胺基”之實例包括2-吡啶基-胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-羰胺基”之“雜環基-羰基”之實例包括與上述“雜環基-羰基”類似者，“雜環基-羰胺基”之實例包括吡啶基-羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-氧羰胺基”之“雜環基”之實例包括與上述“雜環基”類似者，“雜環基-氧羰胺基”之實例包括2-吡啶基-氧羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“雜環基-磺醯胺基”之“雜環基”之實例包括與上述“雜環基”類似者，“雜環基-磺醯胺基”之實例包括2-吡啶基-磺醯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷氧基-羰胺基”之實例包括C1-6 烷氧基-羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷氧基-羰胺基”之實例包括甲氧羰胺基、乙氧羰胺基、丙氧羰胺基、與丁氧羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“烷基磺醯胺基”之實例包括C1-6 烷基磺醯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C1-6 烷基磺醯胺基”之實例包括甲磺醯胺基、與乙磺醯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-C3-7 環烷胺基”之實例包括環丙胺基、環戊胺基、與環己胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基-羰胺基”之實例包括環丙羰胺基、環戊羰胺基、與環己羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷氧基-羰胺基”之實例包括環丙氧羰胺基、環戊氧羰胺基、與環己氧羰胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C3-7 環烷基磺醯胺基”之實例包括環丙磺醯胺基、環戊磺醯胺基、與環己磺醯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-C6-14 芳胺基”之實例包括苯胺基、與二苯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“單或二-C7-16 芳烷胺基”之實例包括苄胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基-羰胺基”之實例包括苄醯胺基與萘甲醯胺基。
於本說明書中，除非另行指明，否則“C6-14 芳基磺醯胺基”之實例包括苯磺醯胺基、2-萘磺醯胺基、與1-萘磺醯胺基。
於下文說明本說明書化合物之取代基。
[A組取代基]
於本說明書中，A組取代基係由下述取代基(1)至(52)組成。
(1)鹵原子、
(2)硝基、
(3)氰基、
(4)視需要酯化之羧基、
(5)視需要經取代之烷基、
(6)視需要經取代之烯基、
(7)視需要經取代之炔基(例如，視需要經取代之C3-7 環烷基-C2-6 炔基)、
(8)視需要經取代之C3-7 環烷基、
(9)視需要經取代之C6-14 芳基、
(10)視需要經取代之C7-16 芳烷基、
(11)視需要經取代之C6-14 芳基-C2-6 烯基、
(12)視需要經取代之雜環基、
(13)羥基、
(14)視需要經取代之烷氧基、
(15)視需要經取代之C3-7 環烷氧基、
(16)視需要經取代之C6-14 芳氧基、
(17)視需要經取代之C7-16 芳烷氧基、
(18)視需要經取代之烷基-羰氧基、
(19)視需要經取代之烷氧基-羰氧基、
(20)視需要經取代之單-烷基-胺甲醯氧基、
(21)視需要經取代之二-烷基-胺甲醯氧基、
(22)視需要經取代之C6-14 芳基-羰氧基、
(23)視需要經取代之單或二-C6-14 芳基-胺甲醯氧基、
(24)視需要經取代之雜環基-氧基(例如，視需要經取代之芳族雜環基-氧基)、
(25)視需要經取代之C1-6 烷基磺醯氧基(例如，視需要經取代之鹵基C1-6 烷基磺醯氧基)、
(26)硫基(巰基)、
(27)視需要經取代之烷硫基、
(28)視需要經取代之C3-7 環烷硫基、
(29)視需要經取代之C6-14 芳硫基、
(30)視需要經取代之C7-16 芳烷硫基、
(31)視需要經取代之雜環基-硫基、
(32)甲醯基、
(33)視需要經取代之烷基-羰基、
(34)視需要經取代之C3-7 環烷基-羰基、
(35)視需要經取代之C6-14 芳基-羰基、
(36)視需要經取代之C7-16 芳烷基-羰基、
(37)視需要經取代之雜環基-羰基、
(38)視需要經取代之烷基磺醯基、
(39)視需要經取代之C3-7 環烷基磺醯基、
(40)視需要經取代之C6-14 芳基磺醯基、
(41)視需要經取代之雜環基-磺醯基、
(42)視需要經取代之烷基亞磺醯基、
(43)視需要經取代之C3-7 環烷基亞磺醯基、
(44)視需要經取代之C6-14 芳基亞磺醯基、
(45)視需要經取代之雜環基-亞磺醯基、
(46)磺酸基、
(47)胺磺醯基、
(48)胺亞磺醯基、
(49)胺硫基、
(50)胺硫甲醯基、
(51)視需要經取代之胺甲醯基[例如，視需要經取代之烷基-胺甲醯基等]、
(52)視需要經取代之胺基
[例如，胺基、視需要經取代之單或二-烷胺基、視需要經取代之單或二-C3-7 環烷胺基、視需要經取代之單或二-C6-14 芳胺基、視需要經取代之單或二-C7-16 芳烷胺基、視需要經取代之雜環基-胺基、視需要經取代之C6-14 芳基-羰胺基、甲醯胺基、視需要經取代之烷基-羰胺基(例如，單-(C1-6 烷基-羰基)-胺基)、視需要經取代之C3-7 環烷基-羰胺基、視需要經取代之雜環基-羰胺基、視需要經取代之烷氧基-羰胺基、視需要經取代之C3-7 環烷氧基-羰胺基、視需要經取代之雜環基-氧羰胺基、視需要經取代之胺甲醯胺基、視需要經取代之烷基磺醯胺基、視需要經取代之C3-7 環烷基磺醯胺基、視需要經取代之雜環基-磺醯胺基、視需要經取代之C6-14 芳基磺醯胺基]
於A組取代基中，“視需要經取代之烷氧基-羰基”、“視需要經取代之烷基”、“視需要經取代之烯基”、“視需要經取代之炔基”、“視需要經取代之烷氧基”、“視需要經取代之烷基-羰氧基”、“視需要經取代之烷氧基-羰氧基”、“視需要經取代之單-烷基-胺甲醯氧基”、“視需要經取代之二-烷基-胺甲醯氧基”、“視需要經取代之烷硫基”、“視需要經取代之烷基-羰基”、“視需要經取代之烷基磺醯基”、“視需要經取代之烷基亞磺醯基”、“視需要經取代之烷基-胺甲醯基”、“視需要經取代之單或二-烷胺基”、“視需要經取代之烷基-羰胺基”、“視需要經取代之單-(C1-6 烷基-羰基)-胺基”、“視需要經取代之烷氧基-羰胺基”、與“視需要經取代之烷基磺醯胺基”之各取代基之實例包括選自下述B組取代基之諸取代基。取代基個數為1至最大可取代數，更佳為1至3個，更佳為1個。
於A組取代基中，“視需要經取代之C6-14 芳氧基-羰基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷氧基-羰基”、“視需要經取代之C3-7 環烷基-C2-6 炔基”、“視需要經取代之C3-7 環烷基”、“視需要經取代之C6-14 芳基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷基”、“視需要經取代之C6-14 芳基-C2-6 烯基”、“視需要經取代之雜環基”、“視需要經取代之C3-7 環烷氧基”、“視需要經取代之C6-14 芳氧基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷氧基”、“視需要經取代之C6-14 芳基-羰氧基”、“視需要經取代之單或二-C6-14 芳基-胺甲醯氧基”、“視需要經取代之雜環基-氧基”、“視需要經取代之芳族雜環基-氧基”、“視需要經取代之C3-7 環烷硫基”、“視需要經取代之C6-14 芳硫基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷硫基”、“視需要經取代之雜環基-硫基”、“視需要經取代之C3-7 環烷基-羰基”、“視需要經取代之C6-14 芳基-羰基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷基-羰基”、“視需要經取代之雜環基-羰基”、“視需要經取代之C3-7 環烷基磺醯基”、“視需要經取代之C6-14 芳基磺醯基”、“視需要經取代之雜環基-磺醯基”、“視需要經取代之C3-7 環烷基亞磺醯基”、“視需要經取代之C6-14 芳基亞磺醯基”、“視需要經取代之雜環基-亞磺醯基”、“視需要經取代之胺甲醯基”、“視需要經取代之胺基”、“視需要經取代之單或二-C3-8 環烷胺基”、“視需要經取代之單或二-C6-14 芳胺基”、“視需要經取代之單或-二-C7-16 芳烷胺基”、“視需要經取代之雜環基-胺基”、“視需要經取代之C6-14 芳基-羰胺基”、“視需要經取代之C3-8 環烷基-羰胺基”、“視需要經取代之雜環基-羰胺基”、“視需要經取代之C3-8 環烷氧基-羰胺基”、“視需要經取代之雜環基-氧羰胺基”、“視需要經取代之胺甲醯胺基”、“視需要經取代之烷基磺醯胺基”、“視需要經取代之C3-8 環烷基磺醯胺基”、“視需要經取代之雜環基-磺醯胺基”、與“視需要經取代之C6-14 芳基磺醯胺基”之各取代基之實例包括選自下述B組取代基與下述B’組取代基之諸取代基。取代基個數為1至最大可取代數，更佳為1至3個，更佳為1個。
[B組取代基]
於本說明書中，B組取代基係由下述取代基(a)至(bb)組成。
(a)鹵原子、
(b)羥基、
(c)硝基、
(d)氰基、
(e)視需要經取代之C6-14 芳基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6 烷基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等所組成之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C6-14 芳基]、
(f)視需要經取代之C6-14 芳氧基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6 烷基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等所組成之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C6-14 芳氧基]、
(g)視需要經取代之C7-16 芳烷氧基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6 烷基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等所組成之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C7-16 芳烷氧基]、
(h)視需要經取代之含1至4個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之單或二-5至10員雜環基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6 烷基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等所組成之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之含1至4個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之單或二-5至10員雜環基(例如，呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯啶基、1-哌啶基、4-哌啶基、哌基、1-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、全氫吖庚因-1-基、吖環辛-1-基、氮喃(azonan)-1-基、3,4-二氫異喹啉-2-基)]、
(i)視需要經取代之胺基[舉例而言，視需要被選自由C1-6 烷基、C2-6 烯基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、雜環基、與雜環基-烷基(各者視需要經取代)之組群之1或2個取代基取代之胺基(“C1-6 烷基、C2-6 烯基、C6-14 芳基、C7-16 芳烷基、雜環基、與雜環基-烷基(各者視需要經取代)”之取代基之實例包括鹵原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6 烷基(不為烷基與烯基之取代基)、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C3-7 環烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C3-7 環烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、C3-7 環烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等所組成之群組之1或2個取代基取代之胺基。取代基個數為一或多個(例如，1至5個)。“雜環基”及“雜環基-烷基”之“雜環基-”之實例包括與上述“雜環基”類似者)]、
(j)C3-7 環烷基、
(k)視需要經取代之C1-6 烷氧基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、胺基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基、三甲矽烷基(TMS)等所組成之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C1-6 烷氧基]、
(l)甲醯基、
(m)C1-6 烷基-羰基(例如，乙醯基等)、
(n)C3-7 環烷基-羰基、
(o)C6-14 芳基-羰基、
(p)C7-16 芳烷基-羰基、
(q)C1-6 烷氧基-羰基、
(r)C6-14 芳氧基-羰基、
(s) C7-16 芳烷氧基-羰基、
(t) C1-6 烷硫基、
(u) C1-6 烷基亞磺醯基、
(v) C1-6 烷基磺醯基、
(w)胺甲醯基、
(x)胺硫甲醯基、
(y)單-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等)、
(z)二-C1-6 烷基-胺甲醯基(例如，二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、乙基甲基胺甲醯基等)、
(aa)單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基、1-萘基胺甲醯基、2-萘基胺甲醯基等)、及
(bb)含1至4個選自氮原子、硫原子、與氧原子之雜原子之單或二-5至7員雜環基-胺甲醯基(例如，2-吡啶基胺甲醯基、3-吡啶基胺甲醯基、4-吡啶基胺甲醯基、2-噻吩基胺甲醯基、3-噻吩基胺甲醯基等)。
[B’組取代基]
於本說明書中，B’組取代基係由下述取代基(a)至(c)組成。
(a)視需要經取代之C1-6 烷基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C1-6 烷基]、
(b)視需要經取代之C2-6 烯基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等所組成之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C2-6 烯基]、及
(c)視需要經取代之C2-6 炔基[舉例而言，視需要被選自由鹵原子、羥基、氰基、胺基、單或二-C1-6 烷胺基、單或二-C6-14 芳胺基、單或二-C7-16 芳烷胺基、C3-7 環烷基、C1-6 烷氧基、甲醯基、C1-6 烷基-羰基、C3-7 環烷基-羰基、C6-14 芳基-羰基、C7-16 芳烷基-羰基、C1-6 烷氧基-羰基、C6-14 芳氧基-羰基、C7-16 芳烷氧基-羰基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、與單或二-C6-14 芳基-胺甲醯基等之組群之一或多個(例如，1至5個)取代基取代之C2-6 炔基]。
[C組取代基]
於本說明書中，C組取代基係由下述取代基(1)至(6)組成。
(1)側氧基、
(2)亞胺基、
(3)視需要被選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基、視需要經取代之C7-16 芳烷基、視需要經取代之雜環基、羥基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之C3-7 環烷氧基、視需要經取代之C6-14 芳氧基、視需要經取代之C7-16 芳烷氧基、與視需要經取代之雜環基-氧基之一個取代基取代之亞胺基、
(4)視需要被選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基、視需要經取代之C7-16 芳烷基、與視需要經取代之雜環基之1或2個取代基取代之亞甲基、
(5)視需要經取代之C3-7 環烷亞基、及
(6)視需要被選自視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳基、視需要經取代之C7-16 芳烷基、與視需要經取代之雜環基之一或多個(例如，1至3個)取代基取代之C2-7 伸烷基(當C2-7 伸烷為基於一個碳原子上之二價基團時，換言之，當C2-7 伸烷基取代上述碳原子之二氫原子時，則該C2-7 伸烷基與上述碳原子一起形成C3-8 環烷烴)。
為構成C組取代基之諸取代基之取代基之“視需要經取代之烷基”、“視需要經取代之C3-7 環烷基”、“視需要經取代之C6-14 芳基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷基”、“視需要經取代之雜環基”、“視需要經取代之烷氧基”、“視需要經取代之C3-7 環烷氧基”、“視需要經取代之C6-14 芳氧基”、“視需要經取代之C7-16 芳烷氧基”、與“視需要經取代之雜環基-氧基”之實例包括與彼等構成A組取代基之取代基所述取代基類似者。
此外，“視需要經取代之C3-7 環烷亞基”之取代基之實例包括選自上述B組取代基及上述B’組取代基之取代基。取代基個數為1至最大可取代數，更佳為1個至3個，更佳為1個。
於下文說明式(I)及式(I’)中之諸符號。為了簡化敘述，乃說明式(I)中之符號，式(I’)中之符號與式(I)中之對應符號相同。
A環為視需要經取代之5至7員雜環。
A環較佳為視需要經取代之6員雜環。A環為，例如，除了碳原子外，具有二個氮原子及一個視需要經單或二-氧化之硫原子作為環組成原子之視需要經取代之5至7員(較佳為，6員)雜環。
W為視需要經取代之C1-3 伸烷基、或視需要經取代之C2-3 伸烯基。
W較佳為，例如，視需要經取代之伸乙基(-CH2 -CH2 -)，更佳為，伸乙基(-CH2 -CH2 -)。
A環所示“視需要經取代之5至7員雜環”之“5至7員雜環”，舉例而言，可具體述及者為4,5-二氫-1,2,4-噻二唑、5,6-二氫-4H-1,2,4-噻二、4H-1,2,4-噻二、4,5,6,7-四氫-1,2,4-噻二吖庚因、4,5-二氫-1,2,4-噻二吖庚因、與4,7-二氫-1,2,4-噻二吖庚因、及其S-單或二氧化物。
A環所示“視需要經取代之5至7員雜環”之取代基，可述及者為選自上述A組取代基之取代基。取代基個數較佳為0(亦即，未經取代)、或1至5個。
當兩個取代基出現於單一原子上時，此二取代基可一起形成二價取代基。至於二價取代基，可述及者為選自上述C組取代基之取代基。
A環較佳為，例如，5,6-二氫-4H-1,2,4-噻二1,1-二氧化物。
B環具有，除了碳原子之外，一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環。
B環所示“除了碳原子外，具有一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環”之“除了碳原子外，具有一個氮原子及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之5至8員雜環”，可述及者為非芳族雜環。此非芳族雜環可為飽和或不飽和。
“非芳族雜環”之實例包括吡咯啶環、吡唑啶環、咪唑啶環、1,3-唑啶環、異唑啶環、1,3-噻唑啶環、異噻唑啶環、哌啶環、哌環、嗎啉環、硫代嗎啉環、六氫嘧啶環、六氫嗒環、3,4-二氫-2H-1,4-環、4,5-二氫-1H-咪唑環、1,2-二氫吡啶環、1,2-二氫吡環、3,4-二氫-2H-1,4-噻環、1,6-二氫嘧啶環、1,6-二氫嗒環、2,3-二氫-1H-吡唑環、2,3-二氫異唑環、2,3-二氫異噻唑環、2,5-二氫-1H-1,2,3-三唑環、4,5-二氫-1H-1,2,3-三唑環、2,3-二氫-1,2,5-二唑環、2,3-二氫-1,2,5-噻二唑環、1,2,3,6-四氫吡啶環、1,2,3,4-四氫吡啶環、1,2,3,6-四氫吡環、1,2,3,4-四氫吡環、1,2,3,4-四氫嘧啶環、1,4,5,6-四氫嘧啶環、1,2,5,6-四氫嘧啶環、1,2,3,6-四氫嗒環、1,4,5,6-四氫嗒環、1,2,3,4-四氫嗒環、4,5-二氫-1,2,4-三環、1,6-二氫-1,2,3-三環、1,6-二氫-1,2,4-三環、全氫吖庚因環、1,4-二全氫吖庚因環、1,4-吖庚因環、1,4-噻吖庚因環、吖環辛烷環、1,4-二吖環辛烷環、1,5-二吖環辛烷環、1,4-吖環辛烷環、1,5-吖環辛烷環、1,4-噻吖環辛烷環、與1,5-噻吖環辛烷環等。上述“非芳族雜環”之結構示於下文。
B環所示“除了碳原子外，具有一個氮原子，及視需要進一步具有1至3個選自氮原子、氧原子與硫原子之雜原子作為環組成原子之視需要經取代之5至8員雜環”之取代基，可述及者為選自上述A組取代基之取代基。取代基個數較佳為0(亦即，未經取代)、或1至5個。
當兩個取代基出現於單一原子上時，此二取代基可一起形成二價取代基。二價取代基，可述及者為選自上述C組取代基之取代基。
B環較佳為，例如，除了碳原子外，具有一個氮原子及視需要進一步具有選自氮原子、氧原子與硫原子之一個雜原子作為環組成原子之6員雜環，其視需要被選自於下列者之取代基取代：氟原子、羥基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基與C1-6 烷基-羰基；更佳為，除了碳原子外，具有一個氮原子及視需要進一步具有1至3個氮原子作為環組成原子之6員雜環，其視需要被選自於下列者之取代基取代：氟原子、羥基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基與C1-6 烷基-羰基。
“視需要經取代之6員雜環”較佳為，例如，1,2-二氫吡啶環、1,2-二氫吡環、哌環或哌啶環。
“視需要經取代之6員雜環”之取代基較佳為，例如，氟原子、羥基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 烷基-羰基。
D環為視需要經取代之非芳族烴環、視需要經取代之非芳族雜環、視需要經取代之芳族烴環、或視需要經取代之芳族雜環。
D環所示“視需要經取代之非芳族烴環”之“非芳族烴環”，可述及上文述及者。
D環所示“視需要經取代之非芳族雜環”之“非芳族雜環”，可述及上文述及者。
D環所示“視需要經取代之芳族烴環”之“芳族烴環”，可述及上文述及者。
D環所示“視需要經取代之芳族雜環”之“芳族雜環”，可述及上文述及者。
D環所示“視需要經取代之非芳族烴環”、“視需要經取代之非芳族雜環”、“視需要經取代之芳族烴環”與“視需要經取代之芳族雜環”各者之取代基，可述及者為選自上述A組取代基之取代基。取代基個數較佳為0(亦即，未經取代)、或1至5個。
當兩個取代基出現於單一原子上時，此二取代基可一起形成二價取代基。至於二價取代基，可述及者為選自上述C組取代基之取代基。
D環較佳為碳數6至14之芳族烴環、5或6員芳族雜環或雙環縮合雜環，各者視需要經取代。
關於“碳數6至14之芳族烴環”、“5或6員芳族雜環”與“雙環縮合雜環”，可述及上文述及者。
D環較佳為3至8員單環非芳族烴環、6至14員芳族烴環、6至14員非芳族烴環、5至6員單環芳族雜環、3至8員單環非芳族雜環、8至14員縮合芳族雜環或6至14員縮合非芳族雜環，各者視需要經取代。
D環特佳為，舉例而言，C3-7 環烷烴、C6-14 芳族烴(例如，苯環、萘環)、二氫萘環、四氫萘環、二氫茚環、四氫吖唉環、哌啶環、呋喃環、吡啶環、吡唑環、1,2,4-二唑環、二氫苯并二英環、二氫苯并呋喃環、苯并二氧雜環戊烯環、苯并呋喃環、吲哚環、喹啉環、苯并咪唑環、苯并噻唑環、吲唑環、二苯并噻吩環或噻吩環)，各者視需要經取代。
D環之取代基環較佳為，例如，選自包括下述組群之1至3個取代基。
鹵原子、氰基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷氧基、C6-14 芳氧基、C1-6 烷基-羰基、與單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基、或，例如，選自包括下述組群之1至3個取代基
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5) C1-6 烷基，其視需要被選自1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基及3)C1-6 烷氧羰基之取代基取代；
(6) C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；
(7) C1-6 烷基-羰基；
(8)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基取代；
(9)被苯基取代之C2-6 烯基；
(10)苯基，其視需要被選自鹵原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(11)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之1至3個取代基取代；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)被鹵原子取代之呾；
(16)被鹵原子或C1-6 烷基取代之硫基；
(17)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(18)二-C1-6 烷基胺甲醯基；
(19) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷；
(20) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(21) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；
(22) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(23)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子取代之C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(24)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基取代；
(25)被C1-6 烷基取代之矽烷基氧基；
(26)四氫呋喃氧基；
(27)四氫吡喃氧基；與
(28)二氫苯并呋喃氧基。
L為鍵結、或主鏈原子數為1至8之間隔基。
L所示“主鏈原子數為1至8之間隔基”之“主鏈”意指連接D環環組成原子與B環環組成原子之二價直鏈。該“主鏈”由選自碳原子與雜原子(例如，氮原子、氧原子、硫原子等)之1至8個原子組成，可為飽和或不飽和。構成該主鏈之氮原子視需要被取代基(例如，C1-6 烷基)取代。S可被氧化。
L所示“主鏈原子數為1至8之間隔基”較佳為，例如，-Ya -Xa -、-Xa -Ya -、或-Ya -Xa -Yb -(Xa 為鍵結、-O-、-NRa -、-S(O)n-、-CO-NRa -、-NRa -CO-、-SO2 -NRa -、-NRa -SO2 -、-NRa -CO-NRb -、-NRa -COO-、或-OCO-NRa -；n為0、1或2；Ya 與Yb 相同或不同，各自為鍵結、視需要經取代之C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、或C2-6 伸炔基；Ra 為氫原子、視需要經取代之C1-6 烷基、或視需要經取代之C3-6 環烷基。
L較佳為，例如，鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、或C2-6 伸炔基，特佳為鍵結。
n為0、1或2。
n較佳為，例如，2。
於本說明書中闡明之取代基、部分、環等之較佳實例更佳為組合使用。
較佳之化合物(I’)為其中，例如，L為鍵結及D環為視需要經取代之苯環之化合物。
較佳之化合物(I’)為，例如，下文之化合物(I-A)。
[化合物(I-A)]
下式(I-A)所示化合物或其鹽：
式中，B環具有，除了碳原子之外，一個氮原子及視需要進一步具有選自氮原子、氧原子與硫原子之一個雜原子作為環組成原子之視需要經取代之6員雜環，D環為碳數6至14之芳族烴環、5或6員芳族雜環、或雙環縮合雜環，各者視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代：鹵原子、氰基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C6-14 芳基、視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷氧基、C6-14 芳氧基、C1-6 烷基-羰基、與單或二-C1-6 烷基-胺甲醯基，L為鍵結、-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、或C2-6 伸炔基，及n為2。
關於化合物(I-A)，特佳者為其中B環具有，除了碳原子之外，一個氮原子及進一步具有選自氮原子、氧原子與硫原子之一雜原子作為環組成原子之6員雜環(其視需要被視需要被1至3個鹵原子取代之C1-6 烷基取代)之化合物或其鹽。
於本發明之另一具體實例中，化合物(I)以其中A環及B環各為視需要經取代之6員環，除了碳原子外，B環具有一個氮原子，及視需要進一步具有1至3個氮原子作為環組成原子，及L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基或C2-6 伸炔基之化合物(下文有時稱為化合物(I-i))較佳。
上述化合物(I-i)，以其中W為視需要經取代之-CH2 -CH2 -，及n為2之化合物(下文有時稱為化合物(I-ii))更佳。
化合物(I-i)至(I-ii)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基取代鹵原子；羥基；視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；與C1-6 烷基-羰基之化合物(下文有時稱為化合物(I-iii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-iii)以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自鹵原子、羥基、C1-6 烷基與C1-6 烷氧基之取代基取代之化合物(下文有時稱為化合物(I-iv))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-iv)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被C1-6 烷基取代之化合物(下文有時稱為化合物(I-v))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-v)以其中L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、C1-6 伸烷基或C2-6 伸炔基之化合物(下文有時稱為化合物(I-vi))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-vi)以其中L為鍵結之化合物(下文有時稱為化合物(I-vii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-vii)以其中D環為視需要經取代之3至8員單環非芳族烴環、視需要經取代之6至14員芳族烴環、視需要經取代之6至14員非芳族烴環、視需要經取代之5至6員單環芳族雜環、視需要經取代之3至8員單環非芳族雜環、視需要經取代之8至14員縮合芳族雜環或視需要經取代之6至14員縮合非芳族雜環之化合物(下文有時稱為化合物(I-viii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-viii)以其中D環為視需要經取代之C3-7 環烷基、視需要經取代之C6-14 芳族烴、視需要經取代之二氫萘、視需要經取代之四氫萘、視需要經取代之二氫茚、視需要經取代之噻吩、視需要經取代之四氫吖唉、視需要經取代之哌啶、視需要經取代之呋喃、視需要經取代之吡啶、視需要經取代之吡唑、視需要經取代之1,2,4-二唑、視需要經取代之二氫苯并二英、視需要經取代之二氫苯并呋喃、視需要經取代之苯并二氧雜環戊烯、視需要經取代之苯并呋喃、視需要經取代之吲哚、視需要經取代之喹啉、視需要經取代之苯并咪唑、視需要經取代之苯并噻唑、視需要經取代之吲唑、或視需要經取代之二苯并噻吩之化合物(下文有時稱為化合物(I-ix))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-ix)以其中D環為C3-7 環烷烴、C6-14 芳族烴、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二氧雜環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，各者視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5)C1-6 烷基，其視需要被選自1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基及3)C1-6 烷氧羰基之取代基取代；
(6) C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；
(7) C1-6 烷基-羰基；
(8)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基取代；
(9)被苯基取代之C2-6 烯基；
(10)苯基，其視需要被選自鹵原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(11)吡唑，其視需要被1至3個選自視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之取代基取代；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)被鹵原子取代之呾；
(16)被鹵原子或C1-6 烷基取代之硫基；
(17)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(18)二-C1-6 烷基胺甲醯基；
(19) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷；
(20) C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(21) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；
(22) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(23)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子取代之C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(24)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基取代；
(25)被C1-6 烷基取代之矽烷基氧基；
(26)四氫呋喃氧基；
(27)四氫吡喃氧基；與
(28)二氫苯并呋喃氧基
之化合物(下文有時稱為化合物(I-x))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-ix)以其中D環為C3-7 環烷基、苯、萘、吡啶或噻吩，各者視需要被取代之化合物(下文有時稱為化合物(I-xi))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-xi)，以其中D環為視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代之苯
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)C1-6 烷基，其視需要被選自1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基、與3)C1-6 烷氧羰基之取代基取代；
(5)C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；
(6)C1-6 烷基-羰基；
(7)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基取代；
(8)被苯基取代之C2-6 烯基；
(9)苯基，其視需要被鹵原子或C1-6 烷基取代；
(10)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之1至3個取代基取代；
(11)吡咯啶；
(12)二氫苯并呋喃；
(13)嗎啉；
(14)被鹵原子取代之呾；
(15)被鹵原子或C1-6 烷基取代之硫基；
(16)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(17)二-C1-6 烷基胺甲醯基；
(18)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷；
(19)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(20)C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；
(21)C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(22)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子取代之C1-6 烷氧基之取代基取代；
(23)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基取代；
(24)被C1-6 烷基取代之矽烷基氧基；
(25)四氫呋喃氧基；
(26)四氫吡喃氧基；與
(27)二氫苯并呋喃氧基
之化合物(下文有時稱為化合物(1-xii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-xii)，以其中D環為視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代之苯
(1)鹵原子；
(2)羥基；
(3)C1-6 烷基，其視需要被選自1)鹵原子與)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基之取代基取代；
(4)C3-7 環烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基取代之C2-6 烯基；
(7)苯基，其視需要被鹵原子或C1-6 烷基取代；
(8)吡咯啶；
(9)二氫苯并呋喃；
(10)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(11)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(12)C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(13)C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；
(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(15)被鹵原子、或被鹵原子取代之C1-6 烷基取代之吡啶氧基；
(16)四氫呋喃氧基；
(17)四氫吡喃氧基；與
(18)二氫苯并呋喃氧基
之化合物(下文有時稱為化合物(I-xiii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-iii)及(I-viii)至(I-ix)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基取代：鹵原子；羥基；視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基；C1-6 烷氧基；與C1-6 烷基-羰基；D環為C3-7 環烷基、C6-14 芳族烴、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，各者視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：
(1)鹵原子；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5)視需要經取代之C1-6 烷基；
(6)視需要經取代之C3-7 環烷基；
(7)經取代之羰基；
(8)經取代之C2-6 烯基；
(9)視需要經取代之C6-14 芳基；
(10)視需要經取代之C7-16 芳烷基；
(11)視需要經取代之吡唑；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)經取代之呾；
(16)經取代之硫基；
(17)經取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(18)二-C1-6 烷基-胺甲醯基；
(19)經取代之二氧雜硼戊烷；
(20)視需要經取代之C1-6 烷氧基；
(21)C3-7 環烷氧基；
(22)視需要經取代之C3-7 環烯氧基；
(23)視需要經取代之C6-14 芳氧基；
(24)視需要經取代之C7-16 芳烷氧基；
(25)視需要經取代之吡啶氧基；
(26)經取代之矽烷基氧基；
(27)四氫呋喃氧基；
(28)四氫吡喃氧基；與
(29)二氫苯并呋喃氧基，
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基或C2-6 伸炔基之化合物(下文有時稱為化合物(I-xiv))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-iii)及(I-viii)至(I-x)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基取代鹵原子(例如，氟原子、氯原子)；羥基；C1-6 烷基(例如，甲基)，視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代；C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)；與C1-6 烷基-羰基(例如，甲羰基)；D環為C3-7 環烷基(例如，環己烷)、C6-14 芳族烴(例如，苯、萘)、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，各者視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：
(1)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)；
(2)氰基；
(3)羥基；
(4)側氧基；
(5) C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)，視需要被選自1)鹵原子(例如，氟原子)、2)視需要被選自鹵原子(例如，氟原子)與C1-6 烷基(例如，甲基)之取代基取代之苯基及3) C1-6 烷氧羰基(例如，甲氧羰基)之取代基取代；
(6) C3-7 環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基)，其視需要被C1-6 烷氧羰基(例如，甲氧羰基)或苯基取代；
(7) C1-6 烷基-羰基(例如，甲羰基)；
(8)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代；
(9)被苯基取代之C2-6 烯基(例如，乙烯基)；
(10)苯基，其視需要被選自鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6 烷基(例如，甲基)、C3-7 環烷基與C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代；
(11)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、與C3-7 環烷基(例如，環丙基)之1至3個取代基取代；
(12)吡咯啶；
(13)二氫苯并呋喃；
(14)嗎啉；
(15)被鹵原子(例如，氟原子)取代之呾；
(16)被鹵原子(例如，氟原子)或C1-6 烷基(例如，甲基)取代之硫基；
(17)被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基)；
(18)二-C1-6 烷基胺甲醯基(例如，二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基)；
(19) 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷；
(20)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基)，其視需要被選自鹵原子(例如，氟原子)、C3-7 環烷基(例如，環丙基、環戊基、環己基)、視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(21)C3-7 環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基)，其視需要被C1-6 烷基(例如，甲基)、側氧基或C2-6 伸烷二氧基(例如，1,2-伸乙二氧基)取代；
(22)C3-7 環烯氧基(例如，環己烯氧基)，其視需要被C1-6 烷基(例如，甲基)取代；
(23)苯氧基，其視需要被選自鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、氰基、羥基、視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、與視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、異丙氧基、丁氧基)之1至3個取代基取代；
(24)吡啶氧基，其視需要被鹵原子(例如，氯原子)、或視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)取代；
(25)被C1-6 烷基(例如，甲基、第三丁基)取代之矽烷基氧基；
(26)四氫呋喃氧基；
(27)四氫吡喃氧基；與
(28)二氫苯并呋喃氧基；
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-NH-CO-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-N(C1-6 烷基)-CO-、-S-、-SO-、-SO2 -、-CH2 -S-、-CH2 -SO-、-CH2 -SO2 -、C1-6 伸烷基(例如，伸乙基)、C2-6 伸烯基(例如，乙伸烯基)或C2-6 伸炔基(例如，伸乙炔基)之化合物(下文有時稱為化合物(I-xv))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-iv)、(I-viii)至(I-xi)及(I-xiv)至(I-xv)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自鹵原子、羥基、C1-6 烷基與C1-6 烷氧基之取代基(較佳為1至2個)取代，D環為C3-7 環烷基、苯、萘、吡啶或噻吩，各者視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代
(1)鹵原子；
(2)羥基；
(3) C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基(較佳為1至3個)取代：1)鹵原子、與2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基(較佳為1至3個)取代之苯基；
(4) C3-7 環烷基；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(較佳為1至2個)取代之C2-6 烯基；
(7)苯基，其視需要被鹵原子(較佳為1至3個)或C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(8)吡咯啶；
(9)二氫苯并呋喃；
(10)被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(11)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子(較佳為1至3個)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基(較佳為1至3個)取代；
(12) C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(13) C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(15)被鹵原子(較佳為1至3個)、或被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基取代之吡啶氧基；
(16)四氫呋喃氧基；
(17)四氫吡喃氧基；與
(18)二氫苯并呋喃氧基；及
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CO-NH-、C1-6 伸烷基、或C2-6 伸炔基之化合物(下文有時稱為化合物(I-xvi))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-xvi)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被一個C1-6 烷基取代，D環為視需要被
(1) C3-7 環烷氧基、或
(2)視需要被C1-6 烷基單取代之苯氧基單取代之苯，及
L為鍵結之化合物(下文有時稱為化合物(I-xvii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-xvi)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被C1-6 烷基(較佳為1至2個)取代，D環為視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代之苯：
(1)鹵原子；
(2)羥基；
(3)C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基(較佳為1至3個)取代：1)鹵原子、與2)視需要被選自鹵原子(較佳為1至3個)與C1-6 烷基(較佳為1至3個)之取代基(較佳為1至3個)取代之苯基；
(4)C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基(較佳為1至2個)或苯基(較佳為1至2個)取代；
(5)苯基-羰基；
(6)被苯基(較佳為1至2個)取代之C2-6 烯基；
(7)苯基，其視需要被鹵原子(較佳為1至3個)或C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(8)吡咯啶；
(9)二氫苯并呋喃；
(10)被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基磺醯氧基；
(11)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子(較佳為1至3個)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基(較佳為1至3個)取代；
(12)C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(13)C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基(較佳為1至3個)取代；
(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；
(15)被鹵原子、或被鹵原子(較佳為1至3個)取代之C1-6 烷基取代(較佳為1至3個)之吡啶氧基；
(16)四氫呋喃氧基；
(17)四氫吡喃氧基；與
(18)二氫苯并呋喃氧基；及
L為鍵結之化合物(下文有時稱為化合物(I-xviii))更佳。
替代地，化合物(I-i)至(I-iii)、(I-viii)至(I-x)及(I-xiv)至(I-xv)，以其中式(I)所示之部分結構式：
為
B環視需要被選自於下列者之取代基取代鹵原子(例如，氟原子、氯原子)；C1-6 烷基(例如，甲基)，其視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之；與C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)；D環為C3-7 環烷烴(例如，環己烷)、C6-14 芳族烴(例如，苯、萘)、四氫萘、二氫茚、噻吩、吡啶、吲哚或苯并噻唑，各者視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代：
(1)鹵原子(例如，氟原子、氯原子)；
(2)羥基；
(3)側氧基；
(4) C1-6 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、丁基、異丁基)，其視需要被選自於下列者之取代基取代：1)鹵原子(例如，氟原子)、與2)視需要被選自鹵原子(例如，氟原子)與C1-6 烷基(例如，甲基)之取代基取代之苯基；
(5)C3-7 環烷基(例如，環丁基)，其視需要被苯基取代；
(6)C1-6 烷基-羰基(例如，甲羰基)；
(7)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)取代；
(8)苯基，其視需要被選自鹵原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6 烷基(例如，甲基)、與C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代；
(9)吡唑，其視需要被1至3個選自視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)、與C3-7 環烷基(例如，環丙基)之取代基取代；
(10)吡咯啶；
(11)嗎啉；
(12)被鹵原子(例如，氟原子)取代之呾；
(13)被C1-6 烷基(例如，甲基)取代之硫基；
(14)C1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基)，其視需要被選自鹵原子(例如，氟原子)、被鹵原子(例如，氟原子)取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；
(15)C3-7 環烷氧基(例如，環丙氧基、環丁氧基、環己氧基、環庚氧基)，其視需要被側氧基取代；
(16)苯氧基，其視需要被選自鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、氰基、羥基、視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基(例如，甲基、乙基)、與C1-6 烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代；
(17)被視需要被鹵原子(例如，氟原子)取代之C1-6 烷基(例如，甲基)取代之吡啶氧基；與
(18)二氫苯并呋喃氧基；
L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、C1-6 伸烷基(例如，伸乙基)、C2-6 伸烯基(例如，乙伸烯基)或C2-6 伸炔基(例如，伸乙炔基)之化合物(下文有時稱為化合物(I-xix))更佳。
此外，於本發明之另一具體實例中，化合物(I)以其中D環為視需要被
(1) C3-7 環烷氧基、或
(2)視需要被一個C1-6 烷基單取代之苯氧基單取代之苯之化合物(下文有時稱為化合物(I-xix))較佳。
化合物(I)之具體實例包括實施例之化合物；其中，以9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽；及9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物或其鹽較佳。
當化合物(I’)為鹽時，此等鹽之實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。金屬鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼形成之鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苄基伸乙二胺等形成之鹽。與無機酸形成之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。與鹼性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽，及與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。其中，以醫藥上可接受之鹽較佳。當化合物具酸性官能基時，其實例包括無機鹽例如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等、銨鹽等。當化合物具鹼性官能基時，其實例包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽，及與有機酸例如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。
當化合物(I’)具有例如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等異構物時，任何異構物及異構物之混合物均涵蓋於本發明化合物之內。再者，當化合物(I’)具有光學異構物時，自消旋物分離之光學異構物亦涵蓋於化合物(I’)之內。
化合物(I’)可為結晶、及單晶型、及結晶形式之混合物涵蓋於化合物(I’)之內。
化合物(I’)可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。於此，共結晶或共結晶鹽意指由室溫各具不同物理性質(例如，結構、熔點、熔解熱、吸潮濕、溶解性、穩定性等)之二或多種特定固體構成之晶狀物質。共結晶及共結晶鹽可根據本質上已知之共結晶法製造。
化合物(I’)可為溶劑合物(例如，水合物等)或非溶劑合物，二者均涵蓋於化合物(I’)之內。
以同位素(例如，2 H、3 H、11 C、14 C、18 F、35 S、125 I等)標示或取代之化合物等亦涵蓋於化合物(I’)之內。此以同位素標示或取代之化合物可於，例如，正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Tomography，PET)中作為示蹤劑(PET示蹤劑)用，及可用於醫療診斷等領域。
[製法]
於下文說明本發明化合物(I)之製法。涵蓋化合物(I)之化合物(I’)亦可根據下文說明之化合物(I)之製法產生。
本發明化合物(I)係根據，舉例而言，下述反應圖式所示方法或其類似方法等製得。反應圖式中化合物之各符號如上文所界定。反應圖式中所示各化合物可形成鹽。鹽之實例包括與化合物(I’)之鹽類似之鹽。此外，各步驟所製得化合物之反應混合物可直接使用，或呈粗產物供下一反應使用。亦可根據習知方法，將化合物從反應混合物中單離，及可利用本質上已知之方法(舉例而言，例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、蒸餾、層析法等分離方式)容易地予以純化。替代地，反應圖式中之化合物，亦可直接使用市售可得產品。
下文示出反應圖式之概要徵示。
反應圖式1
於諸式中，X、Xa、Xb為脫離基。“脫離基”之實例包括鹵原子；磺醯氧基例如對甲苯磺醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等，等。X較佳為鹵原子例如氯、溴、碘等。Xa與Xb各自較佳為鹵原子例如氟、氯等。Xc為鹵原子例如氟、氯、溴、碘等。P為保護基。“保護基”之實例包括第三丁基二甲矽烷基、第三丁氧胺甲酸根、1,8-二胺萘基等。R為官能基例如氰基、酯基、羧基、醯胺基、醛基、醯基、亞胺基、經保護之胺基、烷氧基、硝基、疊氮基、異氰酸基等。R’為官能基例如酯基、羧基、醯胺基、醛基、胺基、脒、羥脒、烷基醯亞胺酸根、羥基、羥甲基等，其係由轉化R獲得。Y為有機金屬官能基例如硼酸、硼酸根、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸根、丙烯基硼酸、丙烯基硼酸根、鹵化鎂、鋰等；有機官能基例如羧基、酯基、胺基、醛基、醯胺基、羥基、羥甲基、硫基(巰基)、硫甲基(巰甲基)胺甲基、異氰酸基、胺甲酸基、乙炔基、醯肼基等；鹵原子例如氟、氯、溴、碘等；氫原子等，其利用與X或R’反應，能形成連接基(L)。特別是，當D環為飽和環時，Y可與環組成碳原子一起形成羰基，或本身為環組成氮原子。R1 為視需要經取代之烷基、烷羰基或保護基，R2 為羥基、視需要經取代之烷基、或氘，及R3 為視需要經取代之烷基。Ba環為涵蓋於B環之界定中之不飽和環，Bb環為涵蓋於B環之界定中之飽和環。此外，A環、B環、D環、L與W如申請專利範圍中所界定。
於下文根據上述反應圖式說明化合物(I)之製法。
[步驟1]
化合物(IIa’)可為市售可得產品，或亦可根據已知方法或其類似方法製造。舉例而言，於步驟1中，可使化合物(IIa)與親核試劑例如金屬氰化物等進行偶聯反應或親核取代反應，或使化合物(IIa)與有機金屬等反應，然後使所得化合物與親電子試劑例如二氧化碳等反應，以製造化合物(IIa’)。
與親核試劑例如金屬氰化物等之偶聯反應，舉例而言，係使用鹼與鈀試劑或銅試劑進行；可依需要使用膦配體。
此反應所用鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等；銫鹽例如碳酸銫等；鹼金屬磷酸鹽例如磷酸三鉀等；鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；胺化鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉等；胺類例如三甲胺、三乙胺、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、二異丙胺等；環狀胺例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯)等。
鈀試劑之實例包括肆(三苯膦)鈀(0)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、反式-二氯雙(三鄰甲苯膦)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)等。
銅觸媒之實例包括碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅等。
膦配體之實例包括三苯膦、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘、2-(二第三丁膦基)聯苯、2-(二環己膦基)聯苯、2-(二環己膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯、2-(二環己膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己膦基)-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、三第三丁基膦、三環己基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)等。
於此反應中，舉例而言，可依需要使用環己基-1,2-二胺、N,N’-二甲基環己基-1,2-二胺或甲吡啶酸等。
此反應可不加溶劑或於已知溶劑中(舉例而言，水；醇類例如甲醇、乙醇等；醚類例如二乙醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃等；芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯等；酯類例如乙酸乙酯等；鹵化烴例如氯仿、二氯甲烷等；腈類例如乙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等；酮類例如丙酮、2-丁酮等；亞碸類例如二甲亞碸等)進行。彼等溶劑可單獨或以適當比率混合使用。
此反應可依需要於，例如，氮氣、氬氣等氛圍下進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物、親核試劑例如金屬氰化物等之量通常為約0.5至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳；鹼之量通常為約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量；鈀試劑或銅試劑之量通常為約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約0.5當量；膦配體之量通常為約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約0.5當量；及環己基-1,2-二胺之量通常為約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約1當量。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至150℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
與親核試劑例如金屬氰化物等之取代反應中可依需要使用鹼。此反應所用鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等；銫鹽例如碳酸銫等；鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；胺化鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉等；胺例如三甲胺、三乙胺、二異丙胺等；環狀胺例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、DBU等。
此反應可不加溶劑或於已知溶劑中(舉例而言，水；醇類例如甲醇、乙醇等；醚類例如二乙醚、1,4-二烷、四氫呋喃等；芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯等；酯類例如乙酸乙酯等；鹵化烴例如氯仿、二氯甲烷等；腈類例如乙腈等；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等；酮類例如丙酮、2-丁酮等；亞碸類例如二甲亞碸等)進行。彼等溶劑可單獨或以適當比率混合使用。
此反應可依需要於例如氮氣、氬氣等氛圍下進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，親核試劑例如金屬氰化物等之量通常為約1至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳；鹼之量通常為約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至150℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
與有機金屬反應後與親電子試劑例如二氧化碳等反應之步驟中所用有機金屬之實例包括LDA(二異丙基胺化鋰)、丁基鋰、溴化甲基鎂等。
此反應可於適當溶劑例如質子惰性溶劑等[例如，極性化合物(如，DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、HMPA(六甲基磷醯三胺))、腈化合物(例如，乙腈、丙腈)、醚化合物(THF(四氫呋喃)、二烷、二乙醚、二丁醚、二甲氧乙烷)、酮化合物(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、經鹵化之芳族烴(例如，一氯苯、二氯苯等)、脂族烴(己烷、庚烷、辛烷)、及其混合溶劑等]中進行。
反應溫度通常為約-78至約60℃，較佳為約-20至約20℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。反應時間通常為約10分鐘至約24小時，較佳為約30分鐘至12小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。
[步驟2]
化合物(IIa”)可為市售可得產品，或亦可根據已知方法或其類似方法製造。舉例而言，於步驟2中，可使用水解、氧化、還原、親核加成、脫保護等，使化合物(IIa’)之R官能基轉化為R’官能基，以製造化合物(IIa”)。
於下文更為具體地說明若干R官能基之代表性實例。
(1)氰基、醯胺基或酯基之水解
舉例而言，醯胺基或酯基可利用水解轉化為羧基；氰基可利用水解轉化為酯基、醯胺基等，及藉由使用例如加熱、延長反應時間等強烈條件轉化為羧基。
彼等反應，通常係使用鹼性條件或酸性條件下之水解方法。
鹼性條件下之水解，舉例而言，係利用以例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼處理而進行。此水解較佳為於醇例如甲醇、乙醇等，水溶性溶劑例如四氫呋喃、二烷等，或其混合溶劑中，使化合物(IIa’)溶解，並以鹼性水溶液例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液等處理該溶液而進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，鹼性水溶液之量通常為約1至約10當量。反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為20℃至100℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
酸性條件下之水解，舉例而言，係利用以例如鹽酸、硫酸、硝酸等酸處理而進行。此水解較佳為於醇例如甲醇、乙醇等，水溶性溶劑例如四氫呋喃、二烷等，或其混合溶劑中，使化合物(IIa’)溶解，並以酸性水溶液例如鹽酸、硫酸、硝酸等處理該溶液而進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，酸性水溶液之量通常為約1至約10當量。反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為20℃至100℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
(2)氰基、酯基或醯胺基之還原
替代地，舉例而言，氰基或酯基可還原轉化為醛基，酯基可還原轉化為羥甲基，及氰基或醯胺基可還原轉化為胺甲基。
還原劑之實例包括金屬氫化物例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丙鋁等；硼烷類例如硼烷-四氫呋喃複合物等。所用還原劑之量為每1莫耳化合物約0.5至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳。此外，需要時，則可與還原劑一起添加酸觸媒。酸觸媒之實例包括質子酸(例如，乙酸、三氟乙酸等)、路易斯酸(例如，氯化鋁等)等。
此反應可有利地不加溶劑或於對反應惰性之溶劑中進行。只要反應進行，則此等溶劑並無特定限制，其實例包括水；醇類例如甲醇、乙醇、丙醇等；烴類例如環己烷、己烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯等；有機酸例如甲酸、乙酸等；醚類例如四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧乙烷、二乙醚、二異丙醚等；苯胺類例如N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等；鹵化烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；其混合溶劑等。
反應溫度通常為約0至約120℃，較佳為約25至約60℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。反應時間通常為約10分鐘至約24小時，較佳為約30分鐘至12小時。可依需要使用不少於或不多於彼等時間之時間。
(3)疊氮基或硝基之還原
替代地，疊氮基或硝基可還原轉化為胺基。此反應舉例而言，可以金屬還原劑例如硼氫化鋰、氫化鋁鋰等作為還原劑、或以過渡金屬(鈀碳、氧化鉑、雷尼(Raney)-鎳、銠、釕等)催化還原而進行。還原反應所用有機溶劑之實例包括甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、二乙醚、二烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。
還原反應之反應溫度通常為-20至80℃，較佳為約0至約40℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。還原反應之反應時間通常為5分鐘至24小時，較佳為約30分鐘至12小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。
(4)經保護胺基之脫保護
替代地，經保護之胺基可脫保護轉化為胺基。
例如乙醯基、苄醯基等保護基之脫保護實例包括於酸性條件下脫保護、鹼性水解以脫保護等。
於酸性條件下脫保護，舉例而言，係不加溶劑或於有機溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、甲苯、氟苯、三氟苯、二烷、乙酸乙酯、苯甲醚、甲醇、乙醇、異丙醇等)、水或其混合溶劑中，於有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、無機酸(鹽酸、硫酸等)或其混合物(溴化氫/乙酸等)存在下，於0至100℃進行。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。
鹼性水解以脫保護，舉例而言，係於有機溶劑[例如，醚(四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、二乙醚等)、醇(甲醇、乙醇等)、苯(苯、甲苯等)、酮(丙酮、甲基乙基酮等)、腈(乙腈等)、醯胺(二甲基甲醯胺等)]、水、或其二或多種之混合物中，於無機酸(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)存在下，於0至200℃進行。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。
例如苄醯基、苄氧羰基、第三丁氧羰基等保護基之脫保護實例包括於酸性條件下脫保護、氫解以脫保護等。
於酸性條件下脫保護，舉例而言，係於有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、甲苯、氟苯、三氟苯、二烷、乙酸乙酯、苯甲醚、甲醇、乙醇、異丙醇等)中或於有機溶劑或其水性溶液不存在下，於有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、無機酸(鹽酸、硫酸等)或其混合物(溴化氫/乙酸等)存在下，於0至100℃進行。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。
氫解以脫保護，舉例而言，係於溶劑[醚(四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、二乙醚等)、醇(甲醇、乙醇等)、苯(苯、甲苯等)、酮(丙酮、甲基乙基酮等)、腈(乙腈等)、醯胺(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其二或多種之混合物]中，於觸媒(鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷尼鎳等)存在下，氫氣氛圍、常壓或加壓下，或於甲酸銨存在下，於0至100℃進行。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。
例如苄基等保護基之脫保護實例包括與氯碳酸1-氯乙酯反應及使所得季鹽與溶劑例如甲醇等反應以脫保護、氫解以脫保護等。
與氯碳酸1-氯乙酯之反應係不加溶劑或於對反應惰性之溶劑中進行。只要反應進行，此等溶劑並無特定限制。舉例而言，反應係於有機溶劑(二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、氟苯、三氟苯、二烷、乙酸乙酯等)中，於0至100℃進行。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。然後，濃縮反應混合物，得到季鹽，接著使該季鹽溶於醇例如甲醇、乙醇等，或醇與對反應惰性之溶劑例如四氫呋喃、二烷等之混合溶劑中。
此反應中，反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為20℃至80℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約10小時。
氫解以脫保護，舉例而言，係於溶劑[醚(四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷、二乙醚等)、醇(甲醇、乙醇等)、苯(苯、甲苯等)、酮(丙酮、甲基乙基酮等)、腈(乙腈等)、醯胺(二甲基甲醯胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其二或多種之混合物]中，於觸媒(鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、雷尼鎳等)存在下，氫氣氛圍、常壓或加壓下，或於甲酸銨存在下，於0至100℃進行。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。
脫保護之反應時間系列通常為約10分鐘至約72小時，較佳為約30分鐘至24小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。
只要可容易及選擇性地去除，胺基-保護基並無特定限制，亦可使用上述保護基以外之基團。舉例而言，可使用T. W. Greene,Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,New York,1999中敘述者。彼等保護基可根據已知方法或其類似方法，例如，利用以酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀等處理、還原反應、或水解，予以去除。此還原反應可根據已知方法或其類似方法，舉例而言，利用以金屬還原劑例如硼氫化鋰、氫化鋁鋰等作為還原劑、或以過渡金屬(鈀碳、氧化鉑、雷尼鎳、銠、釕等)催化還原而進行。還原反應所用有機溶劑之實例包括甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、二乙醚、二烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。
還原反應之反應溫度通常為-20至150℃，較佳為約20至約80℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。還原反應之反應時間通常為5分鐘至24小時，較佳為約30分鐘至12小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。
水解可根據已知方法或其類似方法，舉例而言，利用以酸、鹼、酵素等處理而進行。
[步驟3]
於步驟3中，係根據已知方法等，使化合物(IIa)或(IIa’)與化合物(III)或化合物(IIIa)反應，製得化合物(IV)。上述反應圖式中，式(IIa,IIa’)意指化合物(IIa)與化合物(IIa’)二者。當起始物質為化合物(IIa)時，化合物(IV)具有為B環取代基之X脫離基。另一方面，當起始物質為化合物(IIa’)時，化合物(IV)具有為B環取代基之R脫離基。此反應係於對反應無不利影響之有機溶劑中進行。此等有機溶劑，可使用氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、丙酮、乙酸乙酯、或其混合溶劑等，較佳為四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺等。
此外，此反應並無特定限制，可於適當鹼(例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺、DBU、DBN(1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯)等)存在下進行。於使用鹼時，較佳者為碳酸鉀、第三丁醇鉀、氫化鈉等。
反應溫度通常為約-30至約150℃，較佳為約-10至約100℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。反應時間通常為約10分鐘至約48小時，較佳為約30分鐘至24小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。
[步驟4]
於步驟4中，可以步驟2之相同方式進行水解、氧化、還原、親核加成、脫保護等，使化合物(IV)之R官能基轉化為R’官能基，以製造化合物(IV’)。
亦即，為方便計，上述反應圖式敘述具有為B環取代基之X脫離基之化合物(IV)。實際上，具有為B環取代基之X脫離基之化合物(IV)不進行步驟4。
[步驟5]
於步驟5中，係根據已知方法等，使化合物(IV’)與化合物(V)進行偶聯反應、加成反應、取代反應、縮合反應等，以製得化合物(I)。
偶聯反應係使用，例如，鹼、鈀試劑或銅試劑進行。需要時，可使用配體。
此反應所用鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等；銫鹽例如碳酸銫等；鹼金屬磷酸鹽例如磷酸三鉀等；鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；胺化鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉等；胺例如三甲胺、三乙胺、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、二異丙胺等；環狀胺例如吡啶、4-二甲胺基吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。
鈀試劑之實例包括鈀碳、肆(三苯膦)鈀(0)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(O)、反式-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)等。
銅觸媒之實例包括碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅等。
除了膦配體例如三苯膦、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘、2-(二-第三丁膦基)聯苯、2-(二環己膦基)聯苯、2-(二環己膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯、2-(二環己膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己膦基)-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、三第三丁基膦、三環己基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)等之外，配體包括2-(二甲胺基)乙酸、環己基-1,2-二胺、N,N’-二甲基環己基-1,2-二胺、或甲吡啶酸等。
此反應可不加溶劑或於已知溶劑中進行，舉例而言，溶劑例如水；醇類(甲醇、乙醇等)；醚類(二乙醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃等)；芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)；酯類(乙酸乙酯等)；鹵化烴(氯仿、二氯甲烷等)；腈類(乙腈等)；醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等)；酮類(丙酮、2-丁酮等)；亞碸類(二甲亞碸等)等。彼等溶劑可單獨或以適當比率混合使用。
此反應中，可依需要添加分子篩。
此反應可依需要於微波照射下進行。
此反應可依需要於，例如，氮氣、氬氣等氛圍下進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，親核試劑通常使用約0.5至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳；鹼之量通常為約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量；鈀試劑或銅試劑之量為約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約0.5當量；膦配體之量通常為約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約0.5當量；及環己基-1,2-二胺之量通常為約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約1當量。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至150℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
加成反應及取代反應可使用親核試劑例如有機金屬(例如，LDA、丁基鋰、溴化甲基鎂)等進行。彼等反應可於適當溶劑例如質子惰性溶劑等[例如，極性化合物(例如，DMF、DMSO、HMPA)、腈化合物(例如，乙腈、丙腈)、醚化合物(THF、二烷、二乙醚、二丁醚、二甲氧乙烷)、酮化合物(丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、經鹵化之芳族烴(例如，一氯苯、二氯苯等)、脂族烴(己烷、庚烷、辛烷)、及其混合溶劑等]中進行。
彼等反應可依需要於例如氮氣、氬氣等氛圍下進行。
於彼等反應中，每1莫耳起始化合物，親核試劑之量通常為約1至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳；鹼之量為約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量。
反應溫度通常為約-78至約60℃，較佳為約-20至約20℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。反應時間通常為約10分鐘至約24小時，較佳為約30分鐘至12小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。
此外，當化合物(V)與化合物(IV’)各具一級或二級醇及羥基時，可使用光延反應。
此反應可於一般已知條件下進行。舉例而言，此反應可於例如THF等適當溶劑中，添加偶氮二甲酸衍生物例如二異丙基二異丙基偶氮二甲酸酯、二乙基偶氮二甲酸酯等，及有機磷試劑例如三苯膦等至上述兩種基質中而進行。
當化合物(V)與化合物(IV’)分別具有羧基及胺基時，可利用縮合反應製得縮合產物化合物(I)。
縮合反應可使用脫水縮合劑進行。
此反應所用脫水縮合劑之實例包括N,N’-二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(EDCI)或其鹽酸鹽、N,N’-羰基二咪唑、六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻、六氟磷酸O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲翁(HATU)、氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑翁、與六氟磷酸溴三吡咯啶鏻等。
此反應可依需要，舉例而言，於鹼例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶等存在下進行。
此反應較佳為於已知溶劑，舉例而言，溶劑例如醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、與N-甲基吡咯啶酮等)；鹵化烴(二氯甲烷等)；酯類(乙酸乙酯等)；烴類(環己烷、正己烷等)；芳族烴(甲苯等)；醚類(四氫呋喃、二乙醚、二烷、與1,2-二甲氧乙烷等)；或腈類(乙腈等)等。
此反應中，每1莫耳起始化合物，化合物(V)之量通常為約1至約5莫耳，及脫水縮合劑之量為約1至約100當量，較佳為1至5當量。反應溫度通常為0℃至100℃，較佳為0℃至60℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
當化合物(I)為醯胺化合物時，亦可根據已知活化方法活化化合物(V)或化合物(IV’)之羧基，及使該化合物與各具胺基之化合物(IV’)或化合物(V)反應，以製造化合物(I)。
關於羧基之活化方法，可採用一般方法，舉例而言，使用氯甲酸酯、三甲基乙醯氯、2,4,6-三氯苄醯氯等以產生酸酐之方法；使用亞硫醯氯、草醯氯等以產生醯基鹵之方法；及使用脫水縮合劑等以產生1-羥基苯并三唑之酯、或五氟苯酚等之方法。
代表性實例為產生醯基鹵之方法。舉例而言，利用以鹵化劑例如亞硫醯氯、草醯氯等處理羧酸可產生醯基鹵，並可添加添加劑，例如，N,N-二甲基甲醯胺。
產生醯基鹵之方法較佳為於已知溶劑中進行，舉例而言，溶劑例如鹵化烴(二氯甲烷等)；醚類(四氫呋喃、二乙醚等)；或芳族烴(甲苯等)等；或不加溶劑。
此反應中，每1莫耳起始化合物，鹵化劑之量通常為約1至約100當量，較佳為1至5當量。反應溫度通常為-78℃至100℃，較佳為0℃至100℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
如上述活化化合物(V)之羧基後，使其與化合物(IV’)之胺基反應，得到為醯胺化合物之化合物(I)。替代地，於活化化合物(IV’)之羧基後，使其與化合物(V)之胺基反應，得到為醯胺化合物之化合物(I)。此反應較佳為於已知溶劑中進行，舉例而言，溶劑例如鹵化烴(二氯甲烷等)；醚類(四氫呋喃、二乙醚等)；或醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)等。
反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為0℃至100℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
[步驟6]
於步驟6中，係以步驟5之相同方式，根據已知方法等，使化合物(IIa)或(IIa”)與化合物(V)進行偶聯反應、加成反應、取代反應及縮合反應等，以製得化合物(VIa)。
舉例而言，具體實例包括使用化合物(IIa)與化合物(V)之偶聯反應。此反應係使用鹼、及鈀試劑進行。需要時，可使用膦配體。
鈀試劑之實例包括鈀碳、肆(三苯膦)鈀(0)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、反式-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)等，較佳為肆(三苯膦)鈀(0)等。
鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等；銫鹽例如碳酸銫等；鹼金屬磷酸鹽例如磷酸三鉀等；鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；胺化鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉等；胺類例如三甲胺、三乙胺、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、二異丙胺等；環狀胺類例如吡啶、4-二甲胺吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。較佳者為碳酸鈉、碳酸銫、磷酸三鉀等。
膦配體之實例包括三苯膦、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘、2-(二-第三丁膦基)聯苯、2-(二環己膦基)聯苯、2-(二環己膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯、2-(二環己膦基)-2’,-4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己膦基)-2’-(N，N-二甲胺基)聯苯、1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵、三第三丁膦、三環己膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)雙(二苯膦)等。
此反應於已知溶劑中進行，舉例而言，溶劑例如水；醇類(甲醇、乙醇等)；醚類(二乙醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃等)；芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)；酯類(乙酸乙酯等)；鹵化烴(氯仿、二氯甲烷等)；腈類(乙腈等)；醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等)；酮類(丙酮、2-丁酮等)；亞碸類(二甲亞碸等)等。彼等溶劑可以適當比率混合或可不使用。較佳者為1,2-二甲氧乙烷-水混合溶劑等。
此反應可依需要於，例如，氮氣、氬氣等氛圍下進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，使用約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約0.5當量之鈀試劑，使用約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量之鹼，及使用約0.01至約2當量，較佳為約0.01至約0.5當量之膦配體。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至150℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
[步驟7]
於步驟7中，係以步驟3之相同方式，使化合物(VIa)與化合物(III)或化合物(IIIa)反應，以製得化合物(I)。
於任何步驟中，當進一步需要時，可單獨使用已知保護反應、脫保護、偶聯反應、醯化反應、烷化反應、環烷化反應、脫羥反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、氟化反應、碳鏈延伸反應或取代基交換反應等或組合其二或多個使用。
於下文說明合成化合物(I)之具體實例。
反應圖式2 [步驟8]
於步驟8中，係使化合物(Ia)中心之不飽和環(Ba)還原形成飽和環(Bb)，製得化合物(Ib)。
此還原反應之實例包括於氫氣氛圍下，使用金屬還原劑例如硼氫化鋰、氫化鋁鋰等之反應，及使用過渡金屬(鈀碳、鉑碳、氧化鉑、雷尼鎳、銠、釕等)之催化還原反應。彼等反應中，以使用過渡金屬(鈀碳、氧化鉑(IV)、銠)之催化還原反應較佳。催化還原所用有機溶劑之實例包括甲醇、乙醇、第三丁醇、四氫呋喃、二乙醚、二烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲亞碸等；較佳者為甲醇、乙醇、四氫呋喃等。
還原反應之反應溫度通常為-20至80℃，較佳為約0至約40℃。可依需要使用不低於或不高於彼等溫度之溫度。反應時間通常為5分鐘至24小時，較佳為約30分鐘至12小時。可依需要使用不少於或不多於上述之反應時間。此外，反應可依需要於加壓下進行。施用之壓力通常為1.1至50 atm，較佳為2至10 atm。
反應圖式3 [步驟9]
再者，當飽和Bb環組成原子有一者為氮原子，亦即，式(Ic-1)所示結構時，可製得其中氮原子經步驟9之烷化、醯化、保護反應等修飾之化合物(Ic-2)。
烷化反應係使用適當烷化劑於適當溶劑中進行。烷化劑之實例包括烷基鹵(碘甲烷、碘乙烷等)等。
溶劑之實例包括例如水、甲醇、乙醇、二乙醚、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。彼等溶劑可以適當比率混合或可不使用。
此外，此反應並無特定限制，亦可於適當鹼[例如，碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺、DBU、DBN(1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯)等]存在下進行。於使用鹼時，較佳者為碳酸鉀、氫化鈉等。
反應溫度通常為約-30至約150℃，較佳為約-10至約100℃。反應時間通常為約10分鐘至約48小時，較佳為約30分鐘至24小時。
醯化反應可以如[步驟5]縮合反應之相同方式進行。亦可使用市售可得之醯氯代替活化羧酸。
保護反應可根據一般已知方法進行，例如於T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,New York,1999等中敘述之方法。
[步驟10]
此步驟可以如[步驟9]烷化反應之相同方式進行。此外，亦可於鹼例如氫化鈉等存在下，在適當溶劑中，使氘源例如氘、氘化甲醇等反應，進行氘化(R2 =D)。
[步驟11]
此步驟可以如[步驟2](4)經保護胺基之脫保護之相同方式進行。
此外，當D環具有經保護之羥基，亦即，式(I-5)所示結構時，則分別可利用步驟12之脫保護、步驟13之烷化、及步驟14之芳化製得化合物(I-6)、(I-7)及(I-8)。於步驟14中，當B環為飽和Bb環時，則有時製得副產物化合物(Ib-9)。
反應圖式4 [步驟12]
脫保護可利用已知保護基之適當脫保護反應進行。舉例而言，當保護基P為矽保護基例如第三丁基二甲矽烷基等時，脫保護可使用作為脫保護劑之TBAF，及具有鹵離子之試劑例如鹽酸等進行。
此反應於已知溶劑中進行，舉例而言，溶劑例如鹵化烴(二氯甲烷等)；醚類(四氫呋喃、二乙醚等)等。
反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為0℃至100℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
此外，只要可容易及選擇性地去除，羥基-保護基並無特定限制。舉例而言，可使用T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition,Wiley,New York,1999中敘述者。
[步驟13]
步驟13可於步驟9之烷化反應、步驟5之光延反應等條件下進行。
[步驟14]
步驟14可使用步驟5偶聯反應之條件進行。舉例而言，以鹼與銅試劑處理化合物(I-6)及為Ar-Y之芳基鹵化物、芳基硼酸或芳基硼氧烴三聚物。需要時，可使用配體。
此反應所用鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉等；鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀等；銫鹽例如碳酸銫等；鹼金屬磷酸鹽例如磷酸三鉀等；鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等；胺化鈉；鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉等；胺類例如三甲胺、三乙胺、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、二異丙胺等；環狀胺類例如吡啶、4-二甲胺吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等。彼等鹼可單獨使用或組合其二或多個使用。
銅觸媒之實例包括碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅等。
配體之實例包括2-(二甲胺基)乙酸、甲吡啶酸等。
此反應可不加溶劑或於已知溶劑中進行，舉例而言，溶劑例如水；醇類(甲醇、乙醇等)；醚類(二乙醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃等)；芳族烴(苯、甲苯、二甲苯等)；酯類(乙酸乙酯等)；鹵化烴(氯仿、二氯甲烷等)；腈類(乙腈等)；醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮等)；酮類(丙酮、2-丁酮等)；亞碸類(二甲亞碸等)等。彼等溶劑可單獨或以適當比率混合使用。
此反應中，可依需要添加分子篩。
此反應可依需要於微波照射下進行。
此反應可依需要於，例如，氮氣、氬氣等氛圍下進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，芳基鹵化物、芳基硼酸或芳基硼氧烴三聚物通常使用約0.3至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳；鹼之量通常為約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量；銅試劑之量為約0.01至約5當量，較佳為約0.01至約2當量；及配體之量通常為約0.01至約5當量，較佳為約0.01至約2當量。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為20℃至150℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
特別是當步驟14中Ar-Y之Y為氟原子或氯原子時，此步驟可於適用於化合物(I-6)之溶劑中進行。此反應中，可依需要使用鹼。
溶劑之實例包括四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。較佳者為N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等。彼等溶劑可單獨或以適當比率混合使用。
鹼之實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、三乙胺等。
此反應可依需要於微波照射下進行。
此反應可依需要於，例如，氮氣、氬氣等氛圍下進行。
此反應中，每1莫耳起始化合物，Ar-Y通常使用約0.3至約10莫耳，較佳為約1至約5莫耳，及鹼之量通常為約0.1至約100當量，較佳為約1至約5當量。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為20℃至150℃。反應時間為約0.1至約100小時，較佳為約0.5至約50小時。
於步驟14中，當D環具有為X之鹵原子例如溴原子等，亦即，式(I-10)所示結構時，可使用為Ar-Y之Ar-OH，以產生化合物(I-8)。
化合物(I-15)可利用步驟18之偶聯反應，以化合物(I-10)及(I-12)、芳基硼酸及芳基硼酸酯，或以化合物(I-13)及(I-14)與芳基鹵化物予以合成。化合物(I-12)、(I-13)與(I-14)分別可利用步驟15至步驟17予以合成。
反應圖式5 [步驟15]
當D環具有羥基時，可於適當溶劑中，使用三氟甲磺醯化劑相應於化合物(I-6)，製得化合物(I-12)。於此情況下，亦可添加適當鹼。
三氟甲磺醯化劑之實例包括三氟甲磺醯氯、三氟甲磺酸酐等。
鹼之實例包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀等。
溶劑之實例包括四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯等。
[步驟16]
當D環具有鹵原子時，可於適當溶劑中，金屬觸媒存在下，使用硼酸酯相應於化合物(I-10)，製得化合物(I-13)。於此情況下，亦可添加適當鹼。反應期間，可能產生化合物(I-14)。此外，化合物(I-14)可藉水解單離之化合物(I-13)製得。
硼酸酯之實例包括4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧雜硼戊烷等。
鹼之實例包括三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸銫等。
金屬觸媒之實例包括參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等。
溶劑之實例包括1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺等。
[步驟17]
當D環具有經保護之硼原子時，可藉由使化合物(I-11)脫保護，製得化合物(I-14)。保護基之實例包括1,8-二胺基萘等。於此情況下，脫保護可於適當溶劑中，使用酸進行。
酸之實例包括鹽酸等，溶劑之實例包括四氫呋喃等。
[步驟18]
於步驟18中，可針對化合物(I-10)、(I-12)、(I-13)或(I-14)，施用步驟6中使用鈀試劑之偶聯反應之類似方法，製得化合物(I-15)。
此外，當D環具有經保護之氮原子，亦即，式(I-16)所示結構時，可利用步驟19之脫保護及步驟20之烷化分別製得化合物(I-17)及(I-18)。
反應圖式6 [步驟19]
步驟19可以如步驟2(4)經保護胺基之脫保護方法之相同方式進行。
[步驟20]
步驟20可以如步驟9烷化方法之相同方式進行。
上述步驟9至步驟20亦可施用於反應圖式1中之化合物(VIa)，然後可根據步驟7及步驟8，製得化合物(I)及(Ib)。
舉例而言，可施用步驟14及步驟7於化合物(VIa-19)，以產生化合物(I-8)。此外，當化合物(I-8)之B環為Ba環時，亦可進一步進行步驟8，以產生化合物(Ib-8)。
反應圖式7
反應圖式1中化合物(IIa)、(IIa’)、(IIa”)與(VIa)之胺基可為鹵原子，對應之鹵原子可於任何步驟中轉化為胺基。
舉例而言，除了反應圖式1所示之外，亦可如下文諸式所示，施用步驟21於藉由施用步驟2於化合物(IIa’-21)，然後施用步驟6於化合物(IIa”-22)製得之化合物(VIa-23)，以製造化合物(VIa)。
反應圖式8 [步驟21]
步驟21可以如見述於步驟5之偶聯反應之相同方式，使用胺基來源例如1,1-二苯基甲亞胺等進行。
此反應中所用之鹼，可述及第三丁醇鈉等；鈀試劑，可述及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等；配體，可述及2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘等；溶劑，可述及甲苯等。
使用1,1-二苯基甲亞胺作為胺基來源時，於偶聯反應之後，必需進行見述於步驟2之(4)經保護胺基之脫保護。
化合物(IIa”)亦可利用除了反應圖式1所示以外之途徑製造。其中係使X=H之化合物(IIa)，亦即，化合物(IIa-24)，進行見述於步驟9之保護反應，得到化合物(IIa-25)。
[步驟22]
接著，於步驟22中，使鹼反應及使適當官能基化劑反應，以製造官能基化之化合物(IIa”)。於此情況下，可添加適當添加劑。
反應圖式9
舉例而言，當R’=B(OH)2 時，可述及之鹼為正丁基鋰等，可述及之官能基化劑為硼酸三異丙酯等，可述及之添加劑為N,N,N’,N’-四甲基伸乙基二胺等，及可述及之溶劑為四氫呋喃等。接著，必須進行見述於步驟2之(4)經保護胺基之脫保護。此反應期間可進行脫保護。
使用如此製得之化合物(IIa”)，可經由，例如，步驟14及步驟7，製造化合物(I)。替代地，亦可使用化合物(IIa”)，經由步驟6、步驟14及步驟7，製造化合物(I-8)。
於上述反應圖式1至9中，具A環、B環與D環之化合物，當B環為Bb環及與D環結合之B環碳原子具有氫原子時，於使用該化合物之步驟中可能製得其中與D環結合之B環碳原子被羥化之副產物。其一實例為步驟11之副產物(Ib-9)。
副產物可能未於各反應圖式中示出。
於上述反應圖式1至9中，具B環與A環之化合物，當B環為Ba環時，可於此階段進行步驟8，使Ba環轉化為Bb環。
上述步驟中使用之反應物(芳基硼酸、芳基鹵化物等)可為市售可得產品，或亦可利用已知方法或其類似方法製備。芳基鹵化物(V-29)、芳基硼酸(V-30)、及芳基硼酸酯(V-31)亦可利用下述方法製備。
反應圖式10
以步驟14之相同方式，使用具有兩個相同或不同鹵原子之化合物(V-28)及Ar-Y(其中Y為羥基)，或具有鹵原子與羥基之化合物(V-28)及Ar-Y(其中Y為鹵原子)，可製得芳基鹵衍生物(V-29)。接者，進行步驟16，可製得芳基硼酸(V-30)或芳基硼酸酯(V-31)。
化合物(I)或其中間體亦可利用已知方法或其類似方法進行光學解析，得到光學活性型化合物(I)或光學活性型中間體。光學解析方法，可述及者為本質上已知之方法，例如，分級再結晶、掌性管柱法、非鏡像異構物法等。於“分級再結晶”中，係自消旋物與光學活性化合物[例如，(+)-杏仁酸、(-)-杏仁酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可寧(cinchonine)、(-)-辛可尼汀(cinchonidine)、百路新(brucine)等]形成鹽，利用再結晶等進行分離，需要時，進行中和步驟，得到游離光學異構物。於“掌性管柱法”中，係將消旋物或其鹽施加於用於分離光學異構物之管柱(掌性管柱)。舉例而言，於液相層析法中，係添加消旋物至掌性管柱例如ENANTIO-OVM(TOSO製造)或DAICEL等製造之掌性系列，並以水、緩衝液(例如，磷酸鹽緩衝液)、有機溶劑(例如，己烷、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺、三乙胺等)、或其混合溶劑展開，以分離光學異構物。舉例而言，於氣相層析法中，係使用掌性管柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.製造)等達成分離。於“非鏡像異構物方法”中，係使消旋物與光學活性試劑反應，得到非鏡像異構物混合物，接著進行一般分離方式(例如，分級再結晶、層析法等)，得到一種非鏡像異構物，並進行化學反應(例如，酸水解、鹼水解、氫解等)以解離光學活性試劑基團，從而製得目標光學異構物。“光學活性試劑”之實例包括光學活性有機酸例如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-甲氧乙酸等；光學活性烷氧甲基鹵化物例如(1R-內)-2-(氯甲氧基)-1,3,3-三甲基雙環[2.2.1]庚烷等。
以上述方法製得之化合物(I)或其中間體可利用，舉例而言，一般分離方式例如再結晶、蒸餾、層析法等進行單離及純化。製得呈游離化合物之化合物(I)時，可利用本質上已知之方法或其類似方法(例如，中和等)將其轉化為鹽。製得呈鹽之化合物(I)時，可利用本質上已知之方法或其類似方法將其轉化為游離型或其他鹽。
至於化合物(I)或其中間體之鹽，係使用藥理學上可接受之鹽等。舉例而言，係使用與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸等形成之鹽。與無機鹼形成之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等、鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽等、鋁鹽、銨鹽等。與有機鹼形成之鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N’-二苄基伸乙基二胺等形成之鹽。與無機酸形成之鹽之較佳包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。與鹼性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽。與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。其中，以醫藥上可接受之鹽較佳。當化合物(I)或中間體具鹼性官能基時，其實例包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽、與有機酸例如乙酸、酞酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。當化合物(I)或中間體具酸性官能基時，其實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等、鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽等、銨鹽等。
當化合物(I)含有異構物時，此等異構物可利用本質上已知之合成方法及分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)呈單一產物製得。
本發明化合物可作為下述疾病之預防或治療劑之用，例如哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人類等)之：
(1)精神疾病[例如，抑鬱症、重度抑鬱症、雙極性抑鬱症、低落性情感疾患、情緒性疾患(季節性情感疾患等)、復發抑鬱症、產後抑鬱症、壓力疾患、抑鬱症症狀、躁症、焦慮、廣泛性焦慮疾患、焦慮症候群、恐慌疾患、恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮疾患、妄想疾患、創傷後壓力症候群、創傷後壓力疾患、妥瑞氏症候群、自閉症、適應疾患、雙極性疾患、神經官能症、精神分裂症(例如，正向症狀、負向症狀、認知損傷)、神經官能症、慢性疲勞症候群、焦慮神經官能症、強迫性神經官能症、恐慌疾患、癲癇、焦慮、焦慮精神狀態、情緒異常、循環性情感疾病、神經性興奮、昏厥、上癮、低性慾、注意力不足過動疾患(ADHD)、精神病性重度抑鬱症、難治重度抑鬱症、難治性抑鬱症]、
(2)神經退化性疾病[例如，阿茲海默氏症、阿茲海默型老年失智症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、多發腦梗塞性失智症、額顳葉失智症、帕金森氏型額顳葉失智症、漸進性核上神經麻痺症、匹克氏症狀、尼曼匹克症狀、皮質基底退化症、唐氏症、血管型失智症、腦炎後帕金森氏綜合症、路易體失智症、HIV失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經元再生症(MND)、庫賈氏症或普里昂蛋白症、腦性麻痺、漸進性核上神經麻痺症、多發性硬化症]、
(3)與年齡有關之認知記憶疾患[例如，與年齡有關之記憶疾患、老年失智症]
(4)睡眠疾患[例如，內因性睡眠疾患(例如，精神生理性失眠等)、外因性睡眠疾患、生理節律疾患(例如，時區變更症候群(時差)、換班睡眠疾患、不規則睡眠-清醒模式、延遲性睡眠週期、提前型睡眠週期症候群、非24小時睡眠-清醒週期等)、類睡症、與內科醫學相關聯之睡眠疾患或精神病性疾患(例如，慢性阻塞性肺部疾病、阿茲海默氏症、帕金森氏症、腦血管失智症、精神分裂症、抑鬱症、焦慮神經官能症)、壓力失眠症、失眠症、失眠性神經官能症、睡眠窒息症狀]、
(5)麻醉、創傷疾病、或神經退化性疾病等引起之呼吸抑鬱症、
(6)腦部創傷、精神官能性厭食症、飲食疾患、神經性厭食症、食慾過度、其他飲食疾患、酒精依賴、酗酒、酒精性失憶症、酒精性偏執狂、酒精嗜好性、酒精戒斷、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒症、酒中毒性躁症、酒精依賴性精神疾患、酒精性精神病、嗜藥癖、恐藥症、藥物癖、藥物戒斷、偏頭痛、壓力頭痛、緊張頭痛、糖尿病性神經病變、肥胖症、糖尿病、肌肉痙攣、梅尼爾氏症、自律神經失調症、脫髮症、青光眼、高血壓、心臟病、心搏過速、心臟衰竭、換氣過度、支氣管氣喘、呼吸暫停、嬰兒猝死症候群、發炎性疾病、過敏性疾病、陽萎、更年期疾患、不孕症、癌症、HIV感染引起之免疫缺失症候群、壓力引起之免疫缺失症候群、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、新陳代謝症候群、骨質疏鬆症、消化性潰瘍、激躁性結腸症候群、發炎性腸疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、壓力性胃腸疾患、精神官能性嘔吐、消化性潰瘍、腹瀉、便祕、手術後腸阻塞、壓力性胃腸疾患等。
由於本發明化合物具有優越之AMPA受體增強作用，因此被預期對於上述疾病可提供優越之預防或治療效力。
化合物(I’)之前驅藥物可以與涵蓋化合物(I)之化合物(I’)之相同方式使用。化合物(I’)之前驅藥物意指於活體內生理條件下，由於酵素、胃酸等之反應而轉化為化合物(I’)之化合物，亦即，利用根據酵素之氧化、還原、水解等而轉化為化合物(I’)之化合物、由於胃酸等之水解等而轉化為化合物(I’)之化合物。
化合物(I’)之前驅藥物可為使化合物(I’)中之胺基進行醯化、烷化或磷酸化反應製得之化合物(例如，使化合物(I’)中之胺基進行花生醯基化、丙胺醯基化、戊胺羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧甲基化及第三丁基化等反應製得之化合物)；使化合物(I’)中之羥基進行醯化、烷化、磷酸化或硼酸化等反應製得之化合物(例如，使化合物(I’)中之羥基進行乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲羰基化等反應製得之化合物)等；使化合物(I’)中之羧基進行酯化或醯胺化等反應製得之化合物(例如，使化合物(I’)中之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧羰基乙酯化及甲基醯胺化等反應製得之化合物)等。任何彼等化合物均可利用本質上已知之方法，以化合物(I’)製備。化合物(I’)之前驅藥物亦可為於例如IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198(HIROKAWA SHOTEN)中敘述之生理條件下轉化為化合物(I’)者。
由於本發明化合物活體內動力學(例如，血漿藥物半衰期、腦傳遞、代謝穩定性)優越、展現低毒性(例如，就急毒性、慢毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等而言，為更優越之藥劑)，因此可直接呈藥劑、或含有醫藥上可接受之載劑等之醫藥組成物安全地經口或非經腸投與哺乳動物(例如，人類、猴子、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊、山羊等)。“非經腸”包括靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮膚內、滴注、大腦內、直腸、陰道、腹膜內、腫瘤內、腫瘤近側投與、直接投與病變處等。
本發明化合物日之劑量雖然視途徑投與、症狀等而不同，惟於經口投與精神分裂症病患(成人，體重40至80 kg，例如，60 kg)時，日劑量為，例如，0.001至1000 mg/kg體重，較佳為0.01至100 mg/kg體重，更佳為0.1至10 mg/kg體重；此劑量可每天投與1至3次。
含有本發明化合物之藥劑可單獨使用或呈根據醫藥製劑製法之本質上已知之方法(例如，日本藥典等中敘述之方法)使本發明化合物與醫藥上可接受載劑混合製備之醫藥組成物形式使用。含有本發明化合物之藥劑可呈，舉例而言，錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑、口內可崩解錠劑、口腔錠劑等)、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、片劑、糖漿、液體、乳液、懸浮液、控制釋放製劑(例如，即釋型製劑、緩釋型製劑、緩釋型微膠囊)、氣溶膠、膜劑(例如，口內可崩解膜劑、口腔黏膜黏著膜劑)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹膜內注射劑)、滴注劑、經皮吸收型製劑、軟膏、洗劑、黏著製劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小丸劑、經鼻製劑、肺部製劑(吸入劑)、眼藥水等安全地經口或非經腸(例如，經靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮膚內、滴注、大腦內、直腸、陰道、腹膜內、病變處等)投與。
上述“藥理學上可接受之載劑”，係使用習知作為製劑材料用之各種有機或無機載劑。例如，使用用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等，及使用用於液體製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。需要時，亦可使用製劑添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之實例包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸酐等。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態矽石等。
黏合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
增溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包括界面活性劑例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺丙酸月桂基酯、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化苄乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑之實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝溶液。
舒緩劑之較佳實例包括苄醇等。
防腐劑之實例包括對氧苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
醫藥組成物可根據習知方法，添加製劑總量之比例通常為0.01至100%(w/w)，較佳為0.1至95%(w/w)(惟視劑量型、投與方法、載劑等而不同)之本發明化合物予以製造。
本發明化合物可與其他活性成分(下文縮寫為附隨藥物)組合使用。
關於附隨藥物，舉例而言，可述及者如下。
苯并二吖庚因[利眠寧(chlordiazepoxide)、苯甲二氮(diazepam)、氯拉酸(clorazepate)鉀、氯羥去甲安定(lorazepam)、氯硝西畔(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等]、L-型鈣通道抑制劑[普瑞巴林(pregabalin)等]、三環或四環抗抑鬱劑[鹽酸丙咪埈(imipramine)、鹽酸阿米替靈(amitriptyline)、鹽酸地昔帕明(desipramine)、鹽酸氯米帕明(clomipramine)鹽等]、選擇性羥色胺再吸收抑制劑(順丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxamine)、鹽酸氟西汀(fluoxetine)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram)、鹽酸舍曲林(sertraline)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine)、草酸艾西普蘭(escitalopram)等)、羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑[鹽酸文拉法辛(venlafaxine)、鹽酸度洛西汀(duloxetine)、鹽酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)等]、去甲腎上腺素再吸收抑制劑[甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)等]、去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑[鹽酸安非他酮(bupropion)等]、米氮平(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮(trazodone)、鹽酸奈法唑酮(nefazodone)、鹽酸安非他酮、順丁烯二酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A促效劑[鹽酸丁螺旋酮(buspirone)、檸檬酸坦度螺酮(tandospirone)、鹽酸奧莫佐坦(osemozotan)等]、5-HT3拮抗劑[腈美馬(cyamemazine)等]、心臟非選擇性β抑制劑[鹽酸心得安(propranolol)、鹽酸心得平(oxprenolol)等]、組織胺H1拮抗劑(羥鹽酸鹽等)、精神分裂症治療藥物[氯丙(chlorpromazine)、鹵哌啶酮(haloperidol)、舒必利(sulpiride)、氯氮平(clozapine)、鹽酸三氟拉(trifluoperazine)、鹽酸氟奮乃靜(fluphenazine)、奧氮平(olanzapine)、反丁烯二酸喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等]、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(胺甲基丙二酯(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑[MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等]、作用於促代謝性麩胺酸受體之藥劑、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑[鹽酸阿米貝隆(amibegron)等]]、GAT-1抑制劑[鹽酸噻加賓(tiagabine)等]、N-型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸位點促效劑、NMDA拮抗劑[美金剛胺(memantine)等]、周邊型苯并二吖庚因受體促效劑、血管加壓素拮抗劑、血管加壓素V1b拮抗劑、血管加壓素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類鴉片拮抗劑、類鴉片促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑[硫酸苯乙肼、硫酸反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)等]、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A反向促效劑、COMT抑制劑[恩他卡朋(entacapone)等]、雙極性疾患治療藥物[碳酸鋰、丙基戊酸鈉、拉莫三(lamotrigine)、力魯唑(riluzole)、非胺酯(felbamate)等]、大麻鹼CB1拮抗劑[利莫納班(rimonabant)等]、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗ADHD藥物[鹽酸哌甲酯(methylphenidate)、鹽酸甲基安非他命等]、酒精依賴之治療藥物、自閉症治療藥物、慢性疲勞症候群治療藥物、痙攣治療藥物、纖維肌痛症候群治療藥物、頭痛治療藥物、失眠症治療藥物[依替唑侖(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、三唑侖(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、雷美爾通(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等]、戒菸治療藥物、重症肌無力治療藥物、腦梗塞治療藥物、躁症治療藥物、嗜睡症治療藥物、疼痛治療藥物、輕鬱症治療藥物、自律神經失調治療藥物、男性及女性性功能障礙治療藥物、偏頭治療藥物、病態賭徒治療藥物、不寧症候群治療藥物、物質成癮治療藥物、酒精相關疾病治療藥物、大腸激躁症候群治療藥物、阿茲海默氏症治療藥物[多奈培齊(donepezil)、加蘭他敏(galanthamine)、美金剛胺等]、帕金森氏症治療藥物、ALS治療藥物(力魯唑等、神經營養因子等)、脂質異治療藥物如降膽固醇劑[司泰定系列(普拉伐泰定(pravastatin)鈉、阿措伐泰定(atrovastatin)、辛伐泰定(simvastatin)、羅素伐泰定(rosuvastatin)等)、纖維酸(安妥明(clofibrate)等)、鯊烯合成酶抑制劑]、由於失智症之異常行為或治療藥物或不自主動作抑制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥物等)、細胞凋亡抑制劑、抗肥胖藥物、糖尿病治療藥物、高血壓治療藥物、低血壓治療藥物、風濕病(DMARD)治療藥物、抗癌劑、副甲狀腺(PTH)治療藥物、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇等)、神經元分化促進劑、神經再生促進劑、非類固醇消炎藥物[美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、消炎痛、異丁苯丙酸、塞勒昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿斯匹靈等]、抗細胞激素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥劑、核酸或核酸衍生物、適體藥物等。
藉由組合本發明化合物與附隨藥物，可達成優越效果，例如
(1)相較於單一投與本發明化合物或附隨藥物，劑量可減少、
(2)可根據病患狀況(輕微病例、嚴重病例等)挑選附隨藥物、
(3)藉由挑選與本發明化合物具不同作用及機制之附隨藥物而可設定較長之治療期間、
(4)藉由挑選與本發明化合物具不同作用及機制之附隨藥物而可設計持續之治療效力、
(5)藉由組合使用本發明化合物與附隨藥物而可得到增效作用。
本發明化合物與附隨藥物之組合使用被稱為“本發明組合劑”。
於使用本發明組合劑時，本發明化合物及附隨藥物之投與時間並未受限，本發明化合物或其醫藥組成物及附隨藥物或其醫藥組成物可同時投與投與對象、或可於不同時間投與。附隨藥物之劑量可根據臨床使用劑量決定，及可視投與對象、投與途徑、疾病、組合等適當選定。
本發明組合劑之投與方式並未特別限制，將本發明化合物與附隨藥物組合投與即可。此等投與方式之實例包括：
(1)投與同時處理本發明化合物及附隨藥物所得單一製劑；(2)經由相同投與途徑，同時投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物兩種製劑；(3)以錯開方式，經由相同投與途徑投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物兩種製劑；(4)經由不同投與途徑，同時投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物兩種製劑；(5)以錯開方式(例如，依本發明化合物然後附隨藥物之順序，或依相反順序投與)，經由不同投與途徑投與分別製造之本發明化合物及附隨藥物兩種製劑等。
本發明組合劑具低毒性，舉例而言，可根據本質上已知之方法將本發明化合物或(及)上述附隨藥物與藥理上可接受之載劑混合，得到可安全地經口或非經腸(例如，局部、直腸、靜脈等)投與之例如錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑)、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、溶液、注射劑、栓劑、緩釋製劑等醫藥組成物。注射劑可經靜脈內、肌內、皮下或器官內投與，或直接投與病變處。
用於製造本發明組合劑之藥理學上可接受之載劑，可述及者為習知作為製劑材料用之各種有機或無機載劑。例如，可使用用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑及舒緩劑等可用於液體製劑。需要時，亦可適當使用適量之一般添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
賦形劑之實例包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸酐等。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠態矽石等。
黏合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
增溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包括界面活性劑例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺丙酸月桂基酯、卵磷脂、氯化苄烷銨、氯化苄乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩衝劑之實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝溶液。
舒緩劑之較佳實例包括苄醇等。
防腐劑之實例包括對氧苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
於本發明組合劑中，本發明化合物對附隨藥物之組合比可視投與對象、投與途徑、疾病等適當選定。
舉例而言，於本發明組合劑中，本發明化合物之含量視製劑形式而不同，以整個製劑計之，通常為約0.01至100重量%，較佳為約0.1至50重量%，進一步較佳為約0.5至20重量%。
於本發明組合劑中，附隨藥物之含量雖視製劑形式而不同，惟以整個製劑計之，通常為約0.01至100重量%，較佳為約0.1至50重量%，進一步較佳為約0.5至20重量%。
於本發明組合劑中，添加劑例如載劑等之含量雖視製劑形式而不同，惟以整個製劑計之，通常為約1至99.99重量%，較佳為約10至90重量%。
分別製備本發明化合物及附隨藥物時，可使用類似含量。
實施例
於下文參照參考例、實施例、實驗例及調配例(彼等不擬對本發明構成侷限)詳細說明本發明，本發明可於本發明範圍內有所變化。
於下述實施例中，“室溫”通常表示約10℃至約35℃。除非另行指明，否則混合溶劑之比率表示容積混合比。除非另行指明，否則%表示wt%。
於矽膠管柱層析法中，鹼性NH意指使用結合胺丙基矽烷之矽膠。除非另行指明，否則溶洗溶劑比為容積混合比。
於下述參考例及實施例中，使用下述縮寫。
mp：熔點
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺
DMSO：二甲亞碸
HOBt：1-羥苯并三唑
DIEA：N,N-二異丙基乙胺
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
IPE：二異丙醚
aq.：水溶液
TEA：三乙胺
sat.：飽和
4A MS：4埃分子篩
DME：1,2-二甲氧乙烷
Pd(dppf)Cl2 ：[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
NaH：氫化鈉
BSA：牛血清蛋白
EDTA：伸乙基二胺四乙酸
HBSS：漢克氏(Hank)平衡鹽溶液
HEPES：2-[4-(2-羥基乙基)-1-哌基]乙磺酸
HMPA：六甲基磷醯三胺
D-MEM：Dulbecco Modified Eagle Medium
N：當量濃度
%wet：濕重
1 H-NMR(質子核磁共振光譜)以傅立葉轉換型NMR測量。關於分析，係使用ACD/SpecManager(商品名)等。例如羥基、胺基、鹽酸根、氫溴酸根等非常溫和質子之波峰未被描述。此外，與水、氘化溶劑或其他溶劑相配之信號未被描述。
關於1 H NMR測量結果之表示，使用下述縮寫。
s：單峰、d：二重峰、dd：雙二重峰、dt：雙三重峰、t：三重峰、：四重峰、dq：雙四重峰、m：多重峰、brs：寬單峰、spt：七重峰、quin：五重峰、sxt：六重峰、J：偶聯常數、Hz：赫茲
MS(質譜)以LC/MS(液相層析法質譜儀)測量。關於電離法，係使用常壓電離(API)法。API方法包括ESI(電噴灑離子化法)方法、APCI(常壓化學電離)方法及ESI+APCI混合離子模式法。
數據指示彼等實測值。通常係觀察分子離子峰；然而，於若干情形下可能無法觀察到。於具有第三丁氧羰基(-Boc)之化合物之情形下，可能觀察到呈碎片離子之去除第三丁氧羰基或第三丁基後之波峰。於鹽之情形下，通常觀察到游離型之分子離子峰或碎片離子峰。此外，可能描述同位素之多重分子離子峰。
元素分析值(Anal.)係敘述經計算者(計算值)及經測定者(實測值)。
進行製備性HPLC純化及記述為C18時，係使用結合十八基之矽膠管柱。
實施例1 N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲醯胺2,2-二氧化物 A)3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸甲酯2,2-二氧化物
以冰冷卻下，於氫化鈉(60%，2.0 g)之無水THF(100 mL)懸浮液中，添加3-胺基吡-2-甲酸甲酯(1.53 g)與2-氯乙磺醯氯(2.1 mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加2-氯乙磺醯氯(2.1 mL)，此混合物於室溫攪拌3天。添加2-氯乙磺醯氯(2.1 mL)，此混合物於室溫攪拌3天。以冰冷卻下，逐滴添加反應混合物至碳酸氫鈉(15.1 g)水溶液(400 mL)中，此混合物於相同溫度攪拌1小時。過濾收集沉澱，相繼以水及少量甲醇洗滌，乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.62 g)。MS(ESI+)，實測值：244.1。
B) N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲醯胺2,2-二氧化物
於3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸甲酯2,2-二氧化物(1.58 g)之甲醇(13 mL)懸浮液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(13 mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1N鹽酸(13.2 mL)，減壓蒸發甲醇。過濾收集沉澱，相繼以水及甲醇洗滌，乾燥，得到褐色固體(866 mg)。使所得固體(734 mg)溶於DMF(20 mL)中，添加4-第二丁苯胺(0.70 mL)、HOBt(686 mg)與EDCI HCl(859 mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，相繼以5%碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，以含水乙醇再結晶，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(332 mg)。
實施例2 7-甲基-N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲醯胺2,2-二氧化物 A) 2-胺基-5-甲吡啶-3-甲腈
於2-胺基-3-溴-5-甲吡啶(3.74 g)之DMF(30 mL)溶液中，添加氰化銅(I)(4.48 g)，此混合物於180℃，微波照射下，攪拌30分鐘。於反應混合物中添加乙酸乙酯與水，添加1N氫氧化鈉水溶液(50 mL)，攪拌此混合物。通過矽藻土濾除不溶物質。分離水層與有機層，水層以乙酸乙酯萃取。收集萃取物，以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色固體之標題化合物(357 mg)。MS(ESI+)，實測值：134.1。
B) 2-胺基-5-甲吡啶-3-甲酸乙酯
於2-胺基-5-甲吡啶-3-甲腈(353 mg)之乙醇(10 mL)溶液中，添加濃硫酸(5 mL)，此混合物於80℃攪拌4小時。以冰冷卻及攪拌下，逐滴添加反應混合物至碳酸鈉(10.6 g)、水(50 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之混合物中。分離有機層，以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色固體之標題化合物(373 mg)。MS(ESI+)，實測值：181.1。
C)7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸乙酯2,2-二氧化物
於2-胺基-5-甲吡啶-3-甲酸乙酯(368 mg)之DMF(20 mL)溶液中，添加吡啶(0.66 mL)與2-氯乙磺醯氯(0.32 mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加水(50 mL)與碳酸鈉(1 g)，使氯化鈉飽和，以乙酸乙酯萃取此混合物3次。收集萃取物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到呈褐色固體之標題化合物(111 mg)。MS(ESI+)，實測值：271.1。
D)7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸2,2-二氧化物
於7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸乙酯2,2-二氧化物(106 mg)之甲醇(1 mL)溶液中，添加1N氫氧化鈉水溶液(1 mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加1N鹽酸(1.05 mL)與水(1 mL)，過濾收集所得沉澱，相繼以水及少量THF洗滌，乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(79 mg)。MS(ESI+)，實測值：243.1。
E)7-甲基-N-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲醯胺2,2-二氧化物
於7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸2,2-二氧化物(76 mg)之DMF(3 mL)懸浮液中，添加4-第二丁苯胺(0.069 mL)、HOBt(67 mg)、與EDCI HCl(84 mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加水(10 mL)，過濾收集所得沉澱。所得固體以DMSO-乙醇再結晶，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(114 mg)。
實施例3
以如實施例1之相同方式，產生實施例3之化合物。
實施例4 N-(4-環丙苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲醯胺2,2-二氧化物
使3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-甲酸2,2-二氧化物(150 mg)溶於DMF(5 mL)中，添加4-環丙苯胺(131 mg)、HOBt(151 mg)、EDCI HCL(189 mg)與DIEA(0.23 mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，相繼以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。使殘留物懸浮於乙酸乙酯中，過濾收集不溶結晶，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(168 mg)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 0.42-0.78(2H,m),0.78-1.09(2H,m),1.72-2.06(1H,m),3.47-3.85(2H,m),4.65-4.85(2H,m),6.71-6.98(1H,m),6.99-7,32(2H,m),7.32-7.70(2H,m),8.09(1H,dd,J=6.4,1.9Hz),8.52(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),12.01(1H,S)。C17 H17 N3 O3 S之元素分析計算值：C,59.46；H,4.99；N,12.24；實測值：C,59.23；H,4.91；N,12.19。
實施例5至12
以如實施例4之相同方式，產生實施例5、6、7、8、9、10、11與12之化合物。
實施例13 N-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-甲醯胺 A) 2,3-二氫苯并[b][1,4]二英-6-甲醯胺
室溫下，於2,3-二氫苯并[b][1,4]二英-6-甲酸(3.54 g)之DMF(80 mL)溶液中，添加HOBt-NH3 (4.48 g)與EDCI HCl(5.65 g)。此反應混合物於室溫攪拌3天，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑，殘留物以己烷洗滌，得到標題化合物(1.10 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 4.18-4.35(4H,m),6.89(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,brs),7.34-7.44(2H,m),7.80(1H,brs)。
B) 9-溴-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，添加3-溴吡啶-2-胺(3 g)於脫水THF(30 mL)中之混合物至2-氯乙磺醯氯(7.07 g)與氫化鈉(60%，3.47 g)於脫水THF(30 mL)之混合物中，此反應混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物中，減壓去除THF。過濾收集所得沉澱，以水與二乙醚洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(3.41 g)。MS(ESI+)，實測值：262.9。
C) N-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-甲醯胺
室溫下，於9-溴-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(100 mg)之DMF(1 mL)溶液中，添加甲苯(2 mL)、2,3-二氫苯并[b][1,4]二英-6-甲醯胺(74.9 mg)、碳酸銫(248 mg)、9,9-二甲基-4,5-(二苯膦基)二苯并吡喃(33.0 mg)與參(二亞苄基丙酮)二鈀(O)(34.8 mg)。氮氣氛圍下，於100℃攪拌反應混合物5小時，以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(25.4 mg)。
實施例14 9-聯苯-4-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-聯苯-4-基吡啶-2-胺
回流加熱2M碳酸鈉水溶液(6.64 mL)、肆(三苯膦)鈀(O)(0.512 g)、聯苯-4-基硼酸(2.28 g)與3-溴吡啶-2-胺(1.532 g)於脫水THF(30 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到固體。所得固體以甲苯、二異丙醚及乙腈結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(1.428 g)。MS(ESI+)，實測值：247.4。
B)　9-聯苯-4-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-聯苯-4-基吡定-2-胺(700 mg)於脫水THF(30 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，568 mg)與2-氯乙磺醯氯(1390 mg)於脫水THF(30 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水及己烷。過濾收集所得沉澱，以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(652mg)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.54(2H,m),4.60-4.76(2H,m),6.73(1H,t,J=6.8Hz),7.34-7.42(1H,m),7.44-7.54(2H,m),7.59-7.66(2H,m),7.66-7.76(5H,m),7.80(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。mp315至316℃MS(API+),實測值：337.0C19 H16 N2 O2 S-0.2H2 O之元素分析計算值：C,66.94；H,4.88；N,8.22；實測值：C,67.25；H,4.82；N,8.15。
實施例15 9-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌3-溴吡啶-2-胺(1200 mg)、磷酸三鉀(2945 mg)、4-異丙苯酚(1134 mg)、碘化銅(I)(132 mg)與甲吡啶酸(171 mg)於DMSO(40 mL)中之混合物隔夜。添加反應混合物至飽和氯化銨水溶液中，通過矽藻土過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡褐色固體之標題化合物(180.4 mg)。MS(ESI+)，實測值：229.1
B) 9-[4-(1-甲基乙基)苯氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14，步驟B之相同方式，由上述A)之化合物製得標題化合物。
實施例16 9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於120℃攪拌4-異丙苯硫醇(2.288 g)、3-溴吡啶-2-胺(2.0 g)、(9,9-二甲基-9H-二苯并吡喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.669 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.529 g)與DIEA(7.47 mL)於甲苯(57.8 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中、通過矽藻土過濾，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2508 mg)。MS(ESI+)，實測值：245.3。
B) 9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14，步驟B之相同方式，由上述A)之化合物製得標題化合物。
實施例17
以如實施例16之相同方式，產生實施例17之化合物。
實施例18
以如實施例15之相同方式，產生實施例18之化合物。
實施例19 9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]亞磺醯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，在9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(137.4 mg)於脫水DMF(3 mL)之混合物中，添加3-氯過氧苯甲酸(75%，99 mg)於脫水DMF(3 mL)中之混合物，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到呈白色固體之標題化合物(67.6 mg)。
實施例20 9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫攪拌9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(125.5 mg)與3-氯過氧苯甲酸(75%，190 mg)於脫水DMF(5 mL)中之混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和亞硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到呈白色固體之標題化合物(48.4 mg)。
實施例21 9-(苄基亞磺醯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例19之相同方式，由9-(苄硫基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(220 mg)製得標題化合物(112.2 mg)。
實施例22 9-(苄基磺醯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例20之相同方式，由9-(苄硫基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(220 mg)製得標題化合物(40.3 mg)。
實施例23 9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(1-甲基乙基)苯基]吡啶-2-胺
回流加熱2M碳酸鈉水溶液(8.67 mL)、肆(三苯膦)鈀(0)(668 mg)、4-異丙苯基硼酸(2844 mg)與3-溴吡啶-2-胺(2.0 g)於1,2-二甲氧乙烷(30 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(2267 mg)。MS(ESI+)，實測值：213.4。
B) 9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-[4-(1-甲基乙基)苯基]吡啶-2-胺(700 mg)於脫水THF(15 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，659 mg)與2-氯乙磺醯氯(1613 mg)於脫水THF(15 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。過濾收集所得沉澱，以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(738 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.23(6H,d,J=7.2Hz),2.92(1H,spt,J=6.9Hz),3.37-3.51(2H,m),4.55-4.72(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.22-7.34(2H,m),7.40-7.49(2H,m),7.60(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。mp 239至241℃C16 H18 N2 O2 S之元素分析計算值：C,63.55；H,6.00；N,9.26；實測值：C,63.37；H,6.00；N,9.28。
實施例24
以如實施例15之相同方式，產生實施例24之化合物。
實施例25 9-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-胺
回流加熱二氯化雙(三苯膦)鈀(0)(0.811 g)、3-溴吡啶-2-胺(2 g)、1-乙炔基-4-異丙苯(1.667 g)與碘化銅(I)(0.22 g)於三乙胺(38.6 mL)中之混合物。加水於反應混合物，通過矽藻土過濾此混合物，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1273 mg)。MS(ESI+)，實測值：237.4。
B)3-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}吡啶-2-胺
氫氣氛圍下，於室溫攪拌10%鈀碳(50% wet，50 mg)與3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-胺(662.8 mg)於甲醇(15 mL)中之混合物3小時。過濾反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至濾液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色油之標題化合物(246.6 mg)。MS(ESI+)，實測值：241.4。
C)9-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}吡啶-2-胺(150 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，125 mg)與2-氯乙磺醯氯(305 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物2小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯。過濾收集所得沉澱，以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(149 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.18(6H,d,J=7.2Hz),2.63-2.96(5H,m),3.37-3.50(2H,m),4.50-4.68(2H,m),6.56(1H,t,J=6.8Hz),7.03-7.30(4H,m),7.45(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.65(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。C18 H22 N2 O2 S-0.25H2 O之元素分析計算值：C,64.55；H,6.77；N,8.36；實測值：C,64.46；H,6.65；N,8.34。
實施例26 9-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-{[4-(1-甲基乙基)苯基]乙炔基}吡啶-2-胺(150 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，127 mg)與2-氯乙磺醯氯(310 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物2小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯。過濾收集所得沉澱，以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.21(6H,d,J=7.2Hz),2.81-3.07(1H,m),3.39-3.56(2H,m),4.56-4.67(2H,m),6.64(1H,t,J=7.0Hz),7.25-7.36(2H,m),7.40-7.49(2H,m),7.79(1H,dd,J=6.8,1.5Hz),7.87(1H,dd,J=7.2,1.5Hz)。mp 258至262℃C18 H18 N2 O2 S-0.125H2 O之元素分析計算值：C,65.78；H,5.60；N,8.52；實測值：C,65.75；H,5.63；N,8.51。
實施例27 N-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-甲醯胺 A) 2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二英-6-甲醯胺
室溫下，於2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二英-6-甲腈(200 mg)中添加濃硫酸(2 mL)與水(0.3 mL)。此反應混合物於40℃攪拌3小時，添加水，此混合物於室溫攪拌40分鐘。過濾收集所得固體，以純水洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(190.6 mg)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ 5.80(2H,brs),7.23(1H,d,J=8.3 Hz),7.58-7.70(2H,m)。
B) N-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-甲醯胺
以如實施例13，步驟B之相同方式，由上述A)之化合物製得標題化合物。
實施例28 9-聯苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於氫氣氛圍下，攪拌10%鈀碳(50% wet，12 mg)與9-聯苯-4-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(115 mg)於THF(50 mL)中之混合物隔夜。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(122 mg)。所得固體以乙腈、二異丙醚及己烷結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.91(3H,m),1.94-2.15(1H,m),3.18-3.38(2H,m),3.39-3.67(2H,m),3.70-4.06(3H,m),7.25-7.32(2H,m),7.32-7.40(1H,m),7.41-7.52(2H,m),7.56-7.63(2H,m),7.63-7.69(2H,m)。mp 238至239℃C19 H20 N2 O2 S之元素分析計算值：C,67.03；H,5.92；N,8.23；實測值：C,66.75；H,5.91；N,8.14。
實施例29 9-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)2-胺基-N’-羥吡啶-3-甲醯胺
以冰冷卻下，在2-胺吡啶-3-甲腈(4800 mg)與羥胺鹽酸鹽(4200 mg)於乙醇(125 mL)之混合物中，添加碳酸鈉(6406 mg)之水(25 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加殘留物至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(5442 mg)。MS(ESI+)，實測值：153.4。
B)3-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}吡啶-2-胺
於室溫，攪拌2-胺基-N’-羥吡啶-3-甲醯胺(1070 mg)、HOBt‧H2 O(1185 mg)、EDCI HCl(1483 mg)與4-異丙基苯甲酸(1270 mg)於脫水DMF(40 mL)中之混合物隔夜及於80℃攪拌24小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(302 mg)。MS(ESI+)，實測值：281.1。
C) 9-{5-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,2,4-二唑-3-基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14，步驟B之相同方式，由上述B)之化合物製得標題化合物。
實施例30 9-(4-環己苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-環己苯基)吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌2M碳酸鈉水溶液(0.396 mL)、肆(三苯膦)鈀(0)(30.5 mg)、4-環己苯基硼酸(140 mg)與3-溴吡啶-2-胺(91 mg)於1,2-二甲氧乙烷(20 mL)與水(5 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(57.4 mg)。MS(ESI+)，實測值：253.2。
B) 9-(4-環己苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-(4-環己苯基)吡啶-2-胺(57 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，45.2 mg)與2-氯乙磺醯氯(110 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水。過濾收集所得沉澱，以水及異丙醇洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(40.3 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.11-1.57(5H,m),1.62-1.93(5H,m),2.39-2.58(1H,m),3.36-3.54(2H,m),4.55-4.70(2H,m),6.69(1H,t,J=6.8Hz),7.20-7.30(2H,m),7.37-7.46(2H,m),7.60(1H,d,J=6.4Hz),7.75(1H,d,J=6.4Hz)。mp 294至298℃
實施例31 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(1.905 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(519 mg)、4-苯氧苯基硼酸(2.5 g)與3-溴吡啶-2-胺(1.555 g)於1,2-二甲氧乙烷(60 mL)與水(12 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.289 g)。MS(ESI+)，實測值：263.1。
B) 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(47 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，35.8 mg)與2-氯乙磺醯氯(88 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水及己烷。過濾收集所得沉澱，以水及乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(53.2 mg)。所得固體以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.40-3.54(2H,m),4.59-4.73(2H,m),6.65-6.79(1H,m),6.96-7.14(4H,m),7.14-7.27(1H,m),7.34-7.50(2H,m),7.50-7.60(2H,m),7.60-7.71(1H,m),7.74-7.83(1H,m)。mp 252至253℃C19 H16 N2 O3 S-0.25H2 O之元素分析計算值：C,63.94；H,4.66；N,7.85；實測值：C,63.93；H,4.55；N,7.78。
實施例32 9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(1-甲基丙基)苯基]吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌碳酸鈉(412 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(112 mg)、4-(1-甲基丙基)苯基硼酸(450 mg)與3-溴吡啶-2-胺(336 mg)於1,2-二甲氧乙烷(15 mL)與水(3 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(392 mg)。MS(ESI+)，實測值：227.3。
B) 9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-[4-(1-甲基丙基)苯基]吡啶-2-胺(300 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，265mg)與2-氯乙磺醯氯(648 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水及己烷。過濾收集所得沉澱，以水及異丙醇洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(376 mg)。所得固體以THF、乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=7.2Hz),1.59(2H,quin,J=7.3Hz),2.62(1H,sxt,J=7.1Hz),3.39-3.50(2H,m),4.57-4.72(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),7.19-7.29(2H,m),7.40-7.49(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7Hz)。mp237至239℃C17 H20 N2 O2 S-0.1H2 O之元素分析計算值：C,64.16；H,6.40；N,8.80；實測值：C,64.21；H,6.39；N,8.73
實施例33 9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌碳酸鈉(906 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(247 mg)、4-(1-甲基乙氧基)苯基硼酸(1000 mg)與3-溴吡啶-2-胺(0.739 g)於1,2-二甲氧乙烷(50 mL)與水(10 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(883 mg)。MS(ESI+)，實測值：229.1。
B)　9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]吡啶-2-胺(350 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，307 mg)與2-氯乙磺醯氯(750 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水及己烷。過濾收集所得沉澱，以水及異丙醇洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(360 mg)。所得固體以THF、乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.28(6H,d,J=6.0Hz),3.38-3.55(2H,m),4.54-4.79(3H,m),6.68(1H,t,J=7.0Hz),6.88-7.01(2H,m),7.39-7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。mp 245至247℃C16 H18 N2 O3 S之元素分析計算值：C,60.36；H,5.70；N,8.80；實測值：C,60.13；H,5.57；N,8.84。
實施例34 9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌碳酸鈉(0.903 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.246 g)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.14 g)與3-溴吡啶-2-胺(0.737 g)於1,2-二甲氧乙烷(50 mL)與水(10 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.069 g)。MS(ESI+)，實測值：255.1。
B) 9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺(350 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，275 mg)與2-氯乙磺醯氯(673 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水及己烷。過濾收集所得沉澱，以水及異丙醇洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(333 mg)。所得固體以THF、乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.39-3.53(2H,m),4.56-4.75(2H,m),6.73(1H,t,J=7.0Hz),7.35-7.49(2H,m),7.58-7.75(3H,m),7.81(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。mp 249至251℃C14 H11 F3 N2 O3 S-0.2H2 O之元素分析計算值：C,48.33；H,3.30；N,8.05；實測值：C,48.43；H,3.12；N,8.09。
實施例35 9-(4-第三丁苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-第三丁苯基)吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌碳酸鈉(1.31 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.357 g)、4-第三丁苯基硼酸(1.43 g)與3-溴吡啶-2-胺(1.069 g)於1,2-二甲氧乙烷(50 mL)與水(10 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.274 g)。MS(ESI+)，實測值：227.0。
B) 9-(4-第三丁苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-(4-第三丁苯基)吡啶-2-胺(350 mg)於脫水THF(5 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，309 mg)與2-氯乙磺醯氯(756 mg)於脫水THF(5 mL)之混合物中。室溫下，攪拌反應混合物隔夜，添加水及己烷。過濾收集所得沉澱，以水及異丙醇洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(376 mg)。所得固體以THF、乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.31(9H,s),3.38-3.52(2H,m),4.52-4.75(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8Hz),7.35-7.53(4H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。mp 291至292℃C17 H20 N2 O2 S之元素分析計算值：C,64.53；H,6.37；N,8.85；實測值：C,64.26；H,6.38；N,8.86。
實施例36 N’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-卡肼2,2-二氧化物 A) 4-(1-甲基乙基)苯甲酸甲酯 回流加熱4-異丙苯甲酸(10 g)與硫酸(5 mL)於甲醇(50 mL)中之混合物隔夜，添加肼單水合物(3.66 g)，回流加熱此混合物隔夜。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈黃色油之標題化合物(10.32 g)。MS(ESI+)，實測值：179.0。 B) 4-(1-甲基乙基)苯甲醯肼
回流加熱4-(1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(10 g)與肼單水合物(5.62 g)於甲醇(50 mL)中之混合物隔夜。於反應混合物中添加甲苯(50 mL)，此混合物於120℃加熱隔夜。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以己烷及二異丙醚洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(9.22 g)。MS(ESI+)，實測值：179.0。
C) 2-胺吡啶-3-甲酸
於室溫攪拌2-胺基菸鹼酸甲酯(4 g)與2M氫氧化鈉水溶液(35 mL)於THF(50 mL)中之混合物隔夜。以1M鹽酸中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。水層以1M鹽酸酸化，以THF萃取。合併有機層，以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(1.78g)。MS(ESI+)，實測值：139.3。
D) 2-胺基-N’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}吡啶-3-卡肼
於60℃，攪拌4-(1-甲基乙基)苯甲醯肼(2194 mg)、HOBt‧H2 O(2073 mg)、EDCI HCl(2595 mg)與2-胺吡啶-3-甲酸(1700mg)於脫水DMF(50 mL)中之混合物隔夜。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯及二異丙醚之混合物結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(2.4489 g)。母液以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(276.1 mg)。MS(ESI+)，實測值：299.3。
E) N’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-卡肼2,2-二氧化物
於80℃，攪拌勞森(Lawesson)試劑(746 mg)與2-胺基-N’-{[4-(1-甲基乙基)苯基]羰基}吡啶-3-卡肼(1000 mg)於甲苯(50 mL)與脫水THF(50 mL)中之混合物隔夜。過濾收集所得沉澱，以THF洗滌，得到白色固體(1082.2 mg)。以冰冷卻下，添加所得固體(80 mg)於DMSO(15 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，32.4 mg)與2-氯乙磺醯氯(220 mg)於脫水THF(15 mL)之混合物中，室溫、氮氣氛圍下，攪拌反應混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以結合胺丙基矽石之矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到呈白色固體之標題化合物(27.3 mg)。
實施例37
以如實施例13之相同方式，產生實施例37之化合物。
實施例38 9-(4-第三丁苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，於室溫攪拌10%鈀碳(50%潮濕，15 mg)與9-(4-第三丁苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(150 mg)於THF(25 mL)與乙醇(25 mL)中之混合物，及於氫氣氛圍下(3.5 atm)攪拌1小時。於反應混合物中添加5%銠碳(50%潮濕，15 mg)，此混合物於氫氣氛圍下(3.5 atm)攪拌4小時。於反應混合物中添加二氧化鉑(15 mg)，此混合物於氫氣氛圍下攪拌2小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，殘留物以THF及二異丙醚結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(35 mg)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.28(9H,s),1.61-1.83(3H,m),1.83-2.09(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.38-3.56(2H,m),3.66-3.93(3H,m),7.06-7.18(2H,m),7.28-7.37(2H,m)。mp 232至236℃C17 H34 N2 O2 S-0.125H2 O之元素分析計算值：C,63.27；H,7.57；N,8.68；實測值：C,63.11；H,7.71；N,8.44。
實施例39 9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下(3 atm)，於室溫攪拌5%銠碳(50%潮濕，15 mg)與9-[4-(1-甲基丙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(150 mg)於THF(30 mL)與乙醇(30 mL)中之混合物7小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到呈褐色固體之標題化合物(132 mg)。所得固體以THF及二異丙醚結晶化，得到褐色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 0.78(3H,t,J=7.4Hz),1.18(3H,d,J=7.2Hz),1.54(2H,quin,J=7.2Hz),1.62-1.81(3H,m),1.87-2.11(1H,m),2.50-2.67(1H,m),3.15-3.36(2H,m),3.37-3.56(2H,m),3.66-3.98(3H,m),7.03-7.22(4H,m)。C17 H24 N2 O2 S-0.25H2 O之元素分析計算值：C,62.83；H,7.60；N,8.62；實測值：C,62.85；H,7.56；N,8.37
實施例40 9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下(3 atm)，於室溫攪拌5%銠碳(50%潮濕，10 mg)與9-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(110 mg)於THF(30 mL)與乙醇(30 mL)中之混合物7小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(121 mg)。所得固體以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.25(6H,d,J=6.1Hz),1.61-1.81(3H,m),1.84-2.07(1H,m),3.17-3.30(2H,m),3.36-3.55(2H,m),3.64-3.72(1H,m),3.72-3.94(2H,m),4.57(1H,quin,J=6.1Hz),6.76-6.90(2H,m),7.02-7.15(2H,m)。mp 191至192℃C16 H22 N2 O3 S-0.25H2 O之元素分析計算值：C,58.78；H,6.94；N,8.57；實測值：C,58.82；H,6.93；N,8.52
實施例41 9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，於室溫攪拌5%銠碳(50%潮濕，15 mg)與9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(150 mg)於THF(30 mL)與乙醇(30 mL)中之混合物7小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(153 mg)。所得固體以THF及二異丙醚結晶化，得到灰白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.87(3H,m),2.02(1H,d,J=6.0Hz),3.22-3.30(2H,m),3.38-3.60(2H,m),3.70-3.94(3H,m),7.24-7.40(4H,m)。mp 207至208℃C14 H15 N2 O3 SF3 -0.2H2 O之元素分析計算值：C,47.78；H,4.41；N,7.96；實測值：C,47.89；H,4.38；N,7.96
實施例42 9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，於室溫攪拌5%銠碳(50%潮濕，15 mg)與9-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(150 mg)於THF(30 mL)與乙醇(30 mL)中之混合物7小時。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到呈灰白色固體之標題化合物(143 mg)。所得固體以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.20(6H,d,J=7.2 Hz),1.61-1.82(3H,m),1.86-2.09(1H,m),2.86(1H,quin,J=6.9 Hz),3.22-3.30(2H,m),3.37-3.58(2H,m),3.64-3.96(3H,m),7.03-7.14(2H,m),7.14-7.24(2H,m)。mp 198至203℃C16 H22 N2 O2 S-0.125H2 O之元素分析計算值：C,62.26；H,7.27；N,9.08；實測值：C,62.19；H,7.34；N,8.99。
實施例43 9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，於室溫攪拌9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(173 mg)與5%銠碳(50%潮濕，17 mg)於THF(50 mL)與乙醇(20 mL)中之混合物隔夜。添加二氧化鉑(17 mg)於反應混合物中，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物7小時。通過矽藻土過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。殘留物以結合胺丙基矽石之矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到呈白色固體之標題化合物(153 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.84(3H,m),1.86-2.07(1H,m),3.28(2H,t,J=6.4Hz),3.48(2H,dq,J=12.4,6.4Hz),3.66-3.90(3H,m),6.89-6.98(2H,m),6.98-7.05(2H,m),7.10-7.18(1H,m),7.18-7.27(2H,m),7.34-7.46(2H,m)。
實施例44 9-聯苯-4-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加肆(三苯膦)鈀(0)(32.9 mg)至2M碳酸鈉水溶液(0.428 mL)、9-溴-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(150 mg)與聯苯-4-基硼酸(135 mg)於1,2-二甲氧乙烷(5.701 mL)之混合物中。氮氣氛圍下，於100℃攪拌反應混合物隔夜，將其添加至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷，然後乙酸乙酯/甲醇)純化，得到呈淡褐色固體之標題化合物(44.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.37-3.53(2H,m),4.60-4.74(2H,m),6.74(1H,t,J=7.0 Hz),7.34-7.44(1H,m),7.44-7.54(2H,m),7.58-7.67(2H,m),7.67-7.76(5H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。MS(API+)，實測值：337.3。
實施例45
以如實施例44之相同方式，產生實施例45之化合物。
實施例46 9-萘-2-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(萘-2-基)吡啶-2-胺
室溫下，於3-溴吡啶-2-胺(1.0 g)之1,2-二甲氧乙烷(50 mL)溶液中，添加萘-2-基硼酸(1.292 g)、碳酸鈉(1.225 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.334 g)與水(10 mL)。氮氣氛圍下，於80℃攪拌反應混合物5小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以乙腈洗滌，得到標題化合物(0.876 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 5.65(2H,s),6.70(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.44(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.51-7.60(3H,m),7.91-8.03(5H,m)。
B) 9-萘-2-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，於60%氫化鈉(0.79g)之THF(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(1.93 g)。以冰冷卻下，攪拌反應混合物5分鐘。接著，添加3-(萘-2-基)吡啶-2-胺(0.87 g)之THF(20 mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物隔夜並於50℃攪拌1小時，以冰冷卻下，添加水及己烷。過濾收集所得固體，以二異丙醚洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(0.88 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.43-3.56(2H,m),4.62-4.74(2H,m),6.76(1H,t,J=7.0Hz),7.50-7.59(2H,m),7.68(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.75(1H,dd,J=7.2,1.1Hz),7.83(1H,dd,J=6.6,0.9Hz),7.88-8.01(4H,m)。
實施例47 9-(3-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-(3-氟聯苯-4-基)吡啶-2-胺
室溫下，於3-溴吡啶-2-胺(1.0 g)之1,2-二甲氧乙烷(50 mL)溶液中，添加3-氟聯苯-4-基硼酸(1.623 g)、碳酸鈉(1.225 g)、肆(三苯膦)鈀(O)(0.334 g)、與水(10 mL)。氮氣氛圍下，於80℃攪拌反應混合物4小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物利用再結晶(THF/二異丙醚)進行純化，得到標題化合物(1.528 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 5.74(2H,brs),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.35-7.46(4H,m),7.47-7.55(2H,m),7.56-7.65(3H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
B)　9-(3-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，於60%氫化鈉(0.76 g)之THF(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(1.85 g)。以冰冷卻下，攪拌反應混合物5分鐘，添加3-(3-氟聯苯-4-基)吡啶-2-胺(1.0 g)之THF(20 mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物隔夜，以冰冷卻下，添加水及己烷。過濾收集所得固體，以二異丙醚洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(1.06 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.46-3.54(2H,m),4.63-4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39-7.64(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
實施例48 9-(3-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於9-(3-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(200 mg)之THF/甲醇(30 mL/30 mL)溶液中，添加10%鈀碳(50 mg)。氫氣氛圍下，於50℃攪拌反應混合物1天。添加5%銠碳(100 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物7小時，通過矽藻土濾除不溶物質。減壓濃縮濾液，所得殘留物利用再結晶(甲醇-THF/二異丙醚)進行純化，得到標題化合物(154.4 mg)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.92(3H,m),1.94-2.13(1H,m),3.40-3.67(3H,m),3.72-3.99(3H,m),7.05-7.28(2H,m),7.30-7.70(7H,m)。
實施例49 9-萘-2-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於9-萘-2-基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(150 mg)之THF/甲醇(30 mL/30 mL)溶液中，添加氧化鉑(IV)(50 mg)。氫氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物7小時，通過矽藻土濾除不溶物質。減壓濃縮濾液，所得殘留物利用再結晶(甲醇-THF/二異丙醚)進行純化，得到標題化合物(104.7 mg)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.74-2.29(4H,m),3.26-3.37(2H,m),3.40-3.60(2H,m),3.87-4.10(3H,m),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.42-7.51(2H,m),7.56-7.63(1H,m),7.75-7.85(3H,m)。
實施例50 9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(5-苯基噻吩-2-基)吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於80℃攪拌碳酸鈉(799 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(218 mg)、3-溴吡啶-2-胺(652 mg)與5-苯基噻吩-2-基硼酸(1000 mg)於水(10 mL)與1,2-二甲氧乙烷(50 mL)中之混合物隔夜。加水於反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈暗黃色固體之標題化合物(579 mg)。MS(ESI+)，實測值：253.2。
B) 9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，添加3-(5-苯基噻吩-2-基)吡啶-2-胺(250 mg)於脫水THF(10 mL)中之混合物至氫化鈉(60%，198 mg)與2-氯乙磺醯氯(485 mg)於脫水THF(10 mL)之混合物中，此混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，所得沉澱以水及二異丙醇洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物(262 mg)。所得固體以乙腈結晶化，得到黃色固體。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.46-3.63(2H,m),4.63-4.76(2H,m),6.77(1H,dd,J=7.6,6.8Hz),7.27-7.39(1H,m),7.39-7.50(2H,m),7.52(1H,d,J=4.2Hz),7.65-7.75(2H,m),7.76-7.85(2H,m),8.25(1H,dd,J=7.6,1.5Hz)。mp 241至242℃C17 H14 N2 O2 S2 之元素分析計算值：C,59.63；H,4.12；N,8.18；實測值：C,59.37；H,4.12；N,8.03。
實施例51 9-{(E)-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙烯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 4,4,5,5-四甲基-2-{(E)-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙烯基}-1,3,2-二氧雜硼戊烷
於80℃，攪拌三乙胺(246 mg)、1-乙炔基-4-異丙苯(3500 mg)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(3417 mg)與二氯化二茂鋯氫化物(626 mg)之混合物隔夜。於反應混合物中添加己烷，此混合物過濾。減壓濃縮濾液，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(6030 mg)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ 1.24(6H,d,J=7.2Hz),1.31(12H,s),2.78-3.02(1H,m),6.11(1H,d,J=18.1Hz),7.20(2H,d,J=7.9Hz),7.31-7.47(3H,m)。
B) 9-{(E)-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙烯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14，步驟B之相同方式，由上述A)之化合物製得標題化合物。
實施例52 9-{[4-(1-甲基乙基)苄基]氧基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-{[4-(1-甲基乙基)苄基]氧基}吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於110℃攪拌碳酸銫(2.82 g)、1,10-啡啉(0.208 g)、(4-異丙苯基)甲醇(8.68 g)、3-溴吡啶-2-胺(1 g)與碘化銅(I)(0.110 g)於甲苯(10 mL)中之混合物隔夜，於130℃攪拌5小時。添加反應混合物至飽和鹽液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.92 g)。MS(ESI+)，實測值：243.1。
B) 9-{[4-(1-甲基乙基)苄基]氧基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14，步驟B之相同方式，由上述A)之化合物製得標題化合物。
實施例53 9-(5-苯基呋喃-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-呋喃-2-基吡啶-2-胺
以如實施例14，步驟A之相同方式，由呋喃-2-硼酸(2500 mg)與3-溴吡啶-2-胺(2974 mg)製得呈黃色固體之標題化合物(2600 mg)。MS(ESI+)，實測值：161.0。
B) 3-(5-溴呋喃-2-基)吡啶-2-胺氫溴酸鹽
以冰冷卻下，添加溴(1425 mg)於乙酸(30 mL)中之混合物至3-呋喃-2-基吡啶-2-胺(1500 mg)於乙酸(30 mL)之混合物中，室溫下，攪拌此反應混合物隔夜。於反應混合物中添加己烷與乙酸乙酯之混合物。過濾收集所得沉澱，以乙酸乙酯洗滌，得到呈褐色固體之標題化合物(2674 mg)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 ) δ 6.86(1H,d,J=3.8Hz),7.03(1H,dd,J=7.7,6.2Hz),7.10(1H,d,J=3.4Hz),7.79(2H,brs),8.06(1H,dd,J=6.2,1.7Hz),8.19(1H,dd,J=7.5,1.5Hz)。
C) 3-(5-苯基呋喃-2-基)吡啶-2-胺
以如實施例14，步驟A之相同方式，由3-(5-溴呋喃-2-基)吡啶-2-胺氫溴酸鹽與苯基硼酸製得呈黃色固體之標題化合物(1.19 g)。
D) 9-(5-苯基呋喃-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14，步驟B之相同方式，由上述C)之化合物製得標題化合物。
實施例54 9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(2-氟聯苯-4-基)吡啶-2-胺
室溫下，於3-溴吡啶-2-胺(1.0 g)之1,2-二甲氧乙烷(50 mL)溶液中，添加2-氟聯苯-4-基硼酸(1.623 g)、碳酸鈉(1.225 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.334 g)、與水(10 mL)。氮氣氛圍下，於80℃攪拌反應混合物隔夜，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物利用再結晶(THF/二異丙醚)進行純化，得到標題化合物(1.175 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 5.74(2H,s),6.68(1H,dd,J=7.2,4.9Hz),7.35-7.46(4H,m),7.48-7.55(2H,m),7.56-7.65(3H,m),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9Hz)。
B) 9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以冰冷卻下，於60%氫化鈉(0.76 g)之THF(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(1.85 g)。以冰冷卻下，攪拌反應混合物5分鐘，添加3-(2-氟聯苯-4-基)吡啶-2-胺(1.0 g)之THF(20 mL)溶液。於室溫攪拌反應混合物隔夜，以冰冷卻下，添加水及己烷。過濾收集所得固體，以乙酸乙酯洗滌，減壓乾燥，得到標題化合物(0.724 g)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 3.45-3.54(2H,m),4.64-4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0Hz),7.39-7.63(8H,m),7.75(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5Hz)。
實施例55 9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(200 mg)之THF/甲醇(30 mL/30 mL)溶液中，添加5%銠碳(50 mg)。氫氣氛圍下，於室溫攪拌反應混合物1天。添加氧化鉑(IV)(40 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物9小時，通過矽藻土濾除不溶物質。減壓濃縮濾液，所得殘留物利用再結晶(THF-乙酸乙酯/二異丙醚)進行純化，得到標題化合物(121.2 mg)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ) δ 1.81-2.25(4H,m),3.25-3.38(2H,m),3.40-3.58(2H,m),3.86-3.99(3H,m),6.92-7.06(2H,m),7.32-7.48(4H,m),7.49-7.57(2H,m)。
實施例56 9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於70℃，攪拌9-(4-氯苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(224 mg)、碳酸鉀(149 mg)、雙(頻哪醯基)二硼(232 mg)、三環己膦(43 mg)、與參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(35 mg)於1,2-二甲氧乙烷(5 mL)中之懸浮液隔夜。冷卻反應混合物至室溫，以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，以乙醇/乙酸乙酯再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(142 mg)。
實施例57 9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，於室溫攪拌10%鈀碳(50%潮濕，12 mg)與9-(5-苯基噻吩-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(120 mg)於乙醇(10 mL)與脫水THF(60 mL)中之混合物4小時。添加5%銠碳(50%潮濕，12 mg)至反應混合物中，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜，及於氫氣氛圍下(4 atm)攪拌6小時。於反應混合物中添加5%釕-氧化鋁(12 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加二氧化鉑(12 mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物24小時。通過矽藻土過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。殘留物以結合胺丙基矽石之矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到呈白色固體之標題化合物(42.3 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.71-2.04(3H,m),2.04-2.21(1H,m),3.20-3.32(2H,m),3.46(2H,t,J=6.1Hz),3.80(2H,t,J=6.6Hz),4.03(1H,t,J=5.7Hz),6.96(1H,d,J=3.8Hz),7.25-7.33(1H,m),7.35(1H,d,J=3.8Hz),7.37-7.46(2H,m),7.57-7.65(2H,m)。
實施例58 9-{2-[4-(1-甲基乙基)苯基]乙基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例38之相同方式製得標題化合物。
下文諸表中示出以上述方法或其類似方法製造之實施例1至58之化合物；於表中，MS意指實測值。
實施例59 9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]吡啶-2-胺
氮氣氛圍下，於140℃攪拌甲吡啶酸(0.427 g)、磷酸三鉀(11.04 g)、碘化銅(I)(0.660 g)、7-甲氧萘-2-醇(6.04 g)、3-溴吡啶-2-胺(3g)與DMSO(50 mL)之混合物隔夜。添加水，通過矽藻土過濾此混合物，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)及鹼性矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.667 g)。MS(API+)，實測值：267.1。
B)　9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，於氫化鈉(60%，375 mg)、2-氯乙磺醯氯(612 mg)與脫水THF(15 mL)之混合物中，添加3-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]吡啶-2-胺(500 mg)與脫水THF(15 mL)之混合物。攪拌反應混合物2小時，添加水，減壓蒸發THF。所得沉澱以水及二異丙醇洗滌，得到呈淡褐色固體之標題化合物(348 mg)。所得固體以乙腈及二異丙醚結晶化，得到淡褐色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.61(2H,m),3.84(3H,s),4.56-4.83(2H,m),6.61(1H,t,J=7.2 Hz),7.03-7.18(2H,m),7.20-7.27(2H,m),7.29(1H,dd,J=7.8,1.3 Hz),7.66(1H,dd,J=6.8,1.1 Hz),7.81(1H,d,J=9.1 Hz),7.86(1H,d,J=8.7 Hz)。mp 235至237℃。C18 H16 N2 O4 S-1/3H2 O之元素分析計算值：C,59.66；H,4.64；N,7.73；實測值：C,59.73；H,4.55；N,7.80。
實施例60 9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，於室溫攪拌9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(120 mg)、氧化鉑(IV)(76 mg)與乙酸(10 mL)之混合物隔夜。過濾反應混合物，減壓濃縮。於殘留物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯及己烷結晶化，得到呈灰白色固體之標題化合物(27.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.77-2.13(4H,m),3.22-3.38(2H,m),3.38-3.61(2H,m),3.76-3.91(5H,m),5.03(1H,t,J=3.8 Hz),7.01(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),7.06(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),7.19(1H,d,J=2.3 Hz),7.40(1H,d,J=2.3 Hz),7.75(2H,dd,J=9.1,3.8 Hz)。
實施例61 9-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)(2-氯吡啶-3-基)甲醇
0℃下，於2-氯菸鹼酸甲酯(5 g)、脫水THF(30 mL)與乙醇(30 mL)之混合物中，添加硼氫化鈉(4.41 g)。於室溫攪拌反應混合物隔夜，將其傾入至水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(3.22 g)。MS(API+)，實測值：144.0。
B)2-氯-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶
室溫下，以30分鐘，於三苯膦(2740 mg)、4-異丙苯酚(1138 mg)、(2-氯吡啶-3-基)甲醇(1000 mg)與脫水THF(20 mL)之混合物中，添加DEAD(40%甲苯溶液，4549 mg)。於室溫攪拌反應混合物2小時，室溫下，添加DEAD(40%甲苯溶液，919 mg)，攪拌此混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈橘色油之標題化合物(1623 mg)。MS(API+)，實測值：262.1。
C) 3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺
於110℃，攪拌第三丁醇鈉(0.617 g)、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(0.160 g)、1,1-二苯基甲亞胺(1.008 g)、2-氯-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶(1.12 g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.118 g)與甲苯(20 mL)之混合物6小時。於反應混合物中添加THF，通過矽藻土過濾此混合物，減壓濃縮濾液。室溫下，於殘留物中添加THF(25 mL)與1M鹽酸(25 mL)，攪拌此混合物隔夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色油之含不純物標題化合物(902.2 mg)。MS(API+)，實測值：243.1。
D) 9-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，添加3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺(600 mg)與脫水THF(10 mL)之混合物至氫化鈉(60%，495 mg)、2-氯乙磺醯氯(1211 mg)與脫水THF(10 mL)之混合物中。攪拌反應混合物1小時，添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以水及飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以鹼性矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(303 mg)。所得固體以THF-二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.17(6H,d,J=7.2 Hz),2.74-3.00(1H,m),3.40-3.57(2H,m),4.57-4.74(2H,m),4.85(2H,S),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.86-6.95(2H,m),7.12-7.23(2H,m),7.68(1H,dd,J=7.0,1.3 Hz),7.76(1H,d,J=6.4 Hz)。mp 212至214℃。C17 H20 N2 O3 S-1/10H2 O之元素分析計算值：C,61.09；H,6.09；N,8.38；實測值：C,61.10；H,6.12；N,8.36。
實施例62 (9R)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001),50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇=100)分離9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(603 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(296 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.60-1.85(3H,m),1.87-2.11(1H,m),3.20-3.31(2H,m),3.36-3.62(2H,m),3.63-3.96(3H,m),6.90-6.98(2H,m),6.98-7.08(2H,m),7.09-7.18(1H,m),7.18-7.29(2H,m),7.33-7.45(2H,m)。mp 171至176℃。C19 H20 N2 O3 S之元素分析計算值：C,64.02；H,5.66；N,7.86；實測值：C,63.86；H,5.78；N,7.81。
實施例63 (9S)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇=100)分離9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(603 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(288 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.84(3H,m),1.89-2.10(1H,m),3.22-3.30(2H,m),3.38-3.61(2H,m),3.68-3.95(3H,m),6.90-6.99(2H,m),6.99-7.09(2H,m),7.11-7.18(1H,m),7.18-7.29(2H,m),7.34-7.46(2H,m)。mp 174至175℃。C19 H20 N2 O3 S之元素分析計算值：C,64.02；H,5.66；N,7.86；實測值：C,63.92；H,5.78；N,7.82。
實施例64 9-聯苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(KG010)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/甲醇/乙腈=660/170/170(v/v/v))分離9-聯苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(300 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(140 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.62-1.89(3H,m),1.93-2.14(1H,m),3.25-3.31(2H,m),3.39-3.66(2H,m),3.71-4.00(3H,m),7.26-7.40(3H,m),7.41-7.51(2H,m),7.56-7.63(2H,m),7.63-7.71(2H,m)。mp 220至222℃。C19 H20 N2 O2 S之元素分析計算值：C,67.03；H,5.92；N,8.23；實測值：C,66.84；H,5.92；N,8.17。
實施例65 9-聯苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(KG010)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/甲醇/乙腈=660/170/170(v/v/v))分離9-聯苯-4-基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(300 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(138 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.88(3H,m),1.92-2.13(1H,m),3.24-3.31(2H,m),3.41-3.62(2H,m),3.71-3.96(3H,m),7.26-7.40(3H,m),7.41-7.52(2H,m),7.57-7.63(2H,m),7.63-7.71(2H,m)。mp 224至227℃。C19 H20 N2 O2 S-1/5H2 O之元素分析計算值：C,66.33；H,5.98；N,8.14；實測值：C,66.50；H,5.93；N,8.10。
實施例66 9-[4-(環戊氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於130℃，攪拌碳酸鉀(450 mg)、碘環戊烷(639 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)於DMSO(3 mL)中之混合物隔夜。接著添加碘環戊烷(639 mg)，於150℃攪拌此混合物5小時。將混合物傾入至1N NaOH水溶液中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到粗產物(81.1 mg)。此粗產物以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之乙腈中之H2 O溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(52.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.44-1.84(6H,m),1.82-2.04(2H,m),3.38-3.52(2H,m),4.54-4.74(2H,m),4.75-4.94(1H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.87-7.04(2H,m),7.37-7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。mp 254至256℃。C18 H20 N2 O3 S-1/4H2 O之元素分析計算值：C,61.96；H,5.92；N,8.03；實測值：C,62.20；H,5.86；N,7.98。
實施例67 9-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於150℃，攪拌碳酸鉀(300 mg)、1-碘-2,2-二甲基丙烷(430 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡定并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(200 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物1小時。添加水，得到沉澱。過濾收集沉澱，以Et2 O-水洗滌。此沉澱以CH3 CN-IPE結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(182 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.01(9H,s),3.37-3.56(2H,m),3.67(2H,s),4.53-4.74(2H,m),6.69(1H,t,J=6.8 Hz),6.90-7.03(2H,m),7.39-7.51(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。mp 258至259℃。C18 H22 N2 O3 S-1/4H2 O之元素分析計算值：C,61.60；H,6.46；N,7.98；實測值：C,61.61；H,6.33；N,7.95。
實施例68 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(環己氧基)苯基]吡-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(491 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(80 mg)、4-(環己氧基)苯基硼酸(612 mg)與3-氯吡-2-胺(300 mg)於水(3 mL)與DME(15 mL)中之混合物4小時。添加矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)，得到呈白色固體之3-[4-(環己氧基)苯基]吡-2-胺(485 mg)。MS(API+)，實測值：270.1。
B) 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，添加3-[4-(環己氧基)苯基]吡-2-胺(470 mg)於THF(無水)(25.00 mL)中之混合物至NaH(60%，349 mg)與2-氯乙磺醯氯(853 mg)於THF(無水)(25 mL)之混合物中。此混合物於室溫攪拌隔夜，於80℃攪拌3小時。添加水，真空去除THF。過濾收集沉澱，以水-Et2 O洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物(522 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.11-1.61(6H,m),1.61-1.82(2H,m),1.82-2.03(2H,m),3.43-3.61(2H,m),4.30-4.52(1H,m),4.53-4.69(2H,m),6.86-7.07(2H,m),7.53-7.65(1H,m),7.65-7.76(1H,m),7.90-8.05(2H,m)。mp 239至240℃。C18 H21 N3 O3 S之元素分析計算值：C,60.15；H,5.89；N,11.69；實測值：C,60.00；H,5.90；N,11.66。
實施例69 9-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於130℃，攪拌碳酸鉀(602 mg)、4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(780 mg)、4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(780 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(602 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物3小時。將混合物傾入至1N NaOH水溶液中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物通過管柱層析法(NH矽膠，以溶洗MeOH)，得到呈淡黃色固體之標題化合物(357 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.16-1.45(2H,m),1.58-1.77(2H,m),1.87-2.11(1H,m),3.25-3.40(2H,m),3.39-3.52(2H,m),3.80-3.94(4H,m),4.53-4.74(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),6.91-7.02(2H,m),7.40-7.50(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.0,1.7 Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。mp 268至269℃。C19 H22 N2 O4 S-1/8H2 O之元素分析計算值：C,60.58；H,5.95；N,7.44；實測值：C,60.49；H,5.91；N,7.79。
實施例70 9-[4-(環丙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於130℃，攪拌碳酸鉀(450 mg)、溴環丙烷(394 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)於DMSO(3 mL)中之混合物隔夜。接著添加溴環丙烷(788 mg)與碘化鈉(488 mg)，此混合物於150℃攪拌5小時。將混合物傾入至1N NaOH水溶液中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到褐色固體。此固體以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到50.9 mg黃色固體。此固體以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之乙腈中之H2 O溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(26.8 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.57-0.88(4H,m),3.39-3.52(2H,m),3.87(1H,tt,1=6.1,3.0 Hz),4.50-4.74(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),6.92-7.16(2H,m),7.42-7.53(2H,m),7.53-7.66(1H,m),7.74(1H,d,J=6.4 Hz)。
實施例71 9-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於150℃，攪拌碳酸鉀(750 mg)、4-溴四氫-2H-吡喃(896 mg)、碘化鈉(814 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物隔夜，於160℃攪拌24小時。將混合物傾入至1N NaOH水溶液中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到白色固體(66.6 mg)。此固體以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之乙腈中之H2 O溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(17.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.46-1.73(2H,m),1.99(2H,dd,J=13.1,4.0 Hz),3.38-3.58(4H,m),3.76-3.99(2H,m),4.56-4.75(3H,m),6.69(1H,t,J=6.8 Hz),6.95-7.08(2H,m),7.40-7.52(2H,m),7.59(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.74(1H,dd,J=6.4,1.5 Hz)。
實施例72 9-[4-(1-乙基丙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於150℃，攪拌碳酸鉀(750 mg)、3-溴戊烷(820 mg)、碘化鈉(814 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物3小時。將混合物傾入至1N NaOH水溶液中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到固體。此物質以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之乙腈中之H2 O溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(36.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.92(6H,t,J=7.4 Hz),1.51-1.76(4H,m),3.38-3.55(2H,m),4.17-4.37(1H,m),4.55-4.73(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),6.87-7.02(2H,m),7.37-7.51(2H,m),7.59(1H,d,J=7.2 Hz),7.74(1H,d,J=6.8 Hz)。
實施例73 7-氯-9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)5-氯-3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(307 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(50.1 mg)、4-(環己氧基)苯基硼酸(414 mg)與3-溴-5-氯吡啶-2-胺(300 mg)於DME(15 mL)與水(3 mL)中之混合物5小時。添加矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈黃色膠之標題化合物(212 mg)。MS(API+)，實測值：303.1。
B) 7-氯-9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，添加5-氯-3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺(210 mg)於THF(無水)(10 mL)中之混合物至NaH(60%，139 mg)與2-氯乙磺醯氯(339 mg)於THF(無水)(10.0 mL)之混合物中。室溫下，攪拌此混合物隔夜。添加水，真空濃縮此混合物。殘留物以水及IPE洗滌，得到呈淡黃色固體之標題化合物(232 mg)。此固體以EtOAc-己烷結晶化，得到淡黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.16-1.61(6H,m),1.63-1.83(2H,m),1.83-2.04(2H,m),3.40-3.54(2H,m),4.27-4.49(1H,m),4.51-4.72(2H,m),6.87-7.09(2H,m),7.38-7.59(2H,m),7.65(1H,d,J=2.6 Hz),8.05(1H,d,J=2.3 Hz)。mp 284至287℃。C19 H21 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,58.08；H,5.39；N,7.13；實測值：C,57.82；H,5.41；N,7.06。
實施例74 9-[4-(環戊甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於130℃，攪拌碳酸鉀(450 mg)、(碘甲基)環戊烷(684 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物2小時。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以Et2 O洗滌，得到呈淡黃色固體之標題化合物(311 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到淡黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.19-1.43(2H,m),1.46-1.69(4H,m),1.69-1.91(2H,m),2.32(1H,dt,J=14.7,7.4 Hz),3.39-3.56(2H,m),3.88(2H,d,J=6.8 Hz),4.50-4.76(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.90-7.03(2H,m),7.35-7.53(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。mp 258至259℃。C19 H22 N2 O3 S之元素分析計算值：C,63.66；H,6.19；N,7.82；實測值：C,63.45；H,6.13；N,7.81。
實施例75 9-[4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於130℃，攪拌碳酸鉀(450 mg)、碘化鈉(488 mg)、2-(溴甲基)四氫呋喃(538 mg)與4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)於DMSO(10 mL)中之混合物5小時。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以IPE洗滌，得到呈淡黃色固體之標題化合物(332 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到淡黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.51-2.16(4H,m),3.39-3.52(2H,m),3.59-3.74(1H,m),3.73-3.88(1H,m),3.88-4.08(2H,m),4.08-4.25(1H,m),4.52-4.78(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),6.86-7.11(2H,m),7.36-7.52(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.0,1.7 Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。mp 222至223℃。C18 H20 N2 O4 S.0.25H2 O之元素分析計算值：C,59.24；H,5.66；N,7.68；實測值：C,59.32；H,5.54；N,7.71。
實施例76 7-氯-9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚
於80℃，攪拌碳酸鈉(4.09 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.668 g)、4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯基硼酸(6.32 g)與3-溴-5-氯吡啶-2-胺(4.00 g)於DME(100 mL)與水(20 mL)中之混合物隔夜。添加矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(3.05 g)及呈黃色固體之3-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-氯吡啶-2-胺(1.55 g)。4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚MS(API+)，實測值：221.1。3-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-氯吡啶-2-胺MS(API+)，實測值：335.2。
B)5-氯-3-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡啶-2-胺
於120℃，攪拌碳酸鉀(376 mg)、2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(269 mg)與4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(300 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物2小時。以飽和NaHCO3 水溶液中和此混合物，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc於之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(484 mg)。MS(API+)，實測值：366.1。
C) 7-氯-9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，添加5-氯-3-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶-2-胺(470 mg)至NaH(60%，257 mg)與2-氯乙磺醯氯(628 mg)於THF(無水)(10 mL)之混合物中。此混合物於室溫攪拌隔夜，於80℃攪拌3小時。添加水，真空濃縮此混合物。殘留物以IPE洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物(502 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到淡黃色固體(第1次收成物不純，第2次收成物(254 mg))。第1次收成物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(263 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.44-3.61(2H,m),4.57-4.72(2H,m),7.17-7.29(2H,m),7.46-7.57(2H,m),7.57-7.66(2H,m),7.77(1H,d,J=2.3 Hz),8.11(1H,d,J=2.7 Hz),8.45(1H,d,J=5.3 Hz)。mp 238至239℃。C19 H13 N3 O3 SClF3 -0.2EtOAc之元素分析計算值：C,50.23；H,3.11；N,8.88；實測值：C,49.97；H,3.26；N,8.86
實施例77 7-氯-9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-氯-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}吡啶-2-胺
於120℃，攪拌碳酸鉀(376 mg)、5-氯-2-氟吡啶(215 mg)與4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(300 mg)於DMSO(10 mL)中之混合物5小時。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(450 mg)。MS(API+)，實測值：332.0。
B) 7-氯-9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，添加5-氯-3-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}吡啶-2-胺(440 mg)於THF(無水)(10 mL)中之混合物至NaH(60%，265 mg)與2-氯乙磺醯氯(648 mg)於THF(無水)(10 mL)之混合物中。此混合物於室溫攪拌隔夜，於80℃攪拌3小時。添加水，真空濃縮此混合物。殘留物以水及Et2 O洗滌，得到米白色固體。此固體以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈米白色固體之標題化合物(520 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.55(2H,m),4.52-4.70(2H,m),7.13-7.24(3H,m),7.55-7.66(2H,m),7.76(1H,d,J=2.3 Hz),7.98(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),8.11(1H,d,J=2.7 Hz),8.25(1H,d,J=2.7 Hz)。mp 228至229℃。C18 H13 N3 O3 SC12 之元素分析計算值：C,51.20；H,3.10；N,9.95；實測值：C,51.16；H,3.17；N,9.95。
實施例78 7-氯-9-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-氯-3-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡啶-2-胺
於120℃，攪拌碳酸鉀(376 mg)、2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(269 mg)與4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(300 mg)於DMSO(10 mL)中之混合物3小時。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(470 mg)。MS(API+)，實測值：366.0。
B) 7-氯-9-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，添加5-氯-3-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)吡啶-2-胺(450 mg)於THF(無水)(10 mL)中之混合物至NaH(60%，246 mg)與2-氯乙磺醯氯(602 mg)於THF(無水)(10.0 mL)之混合物中。此混合物於70℃攪拌3小時。添加水，真空濃縮此混合物。殘留物以水及Et2 O洗滌，得到米白色固體。此固體以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(315 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.38-3.62(2H,m),4.53-4.78(2H,m),7.14-7.30(2H,m),7.36(1H,dd,J=7.6,4.9 Hz),7.51-7.68(2H,m),7.77(1H,d,J=2.3 Hz),8.12(1H,d,J=2.6 Hz),8.29(1H,dd,J=7.6,1.1 Hz),8.45(1H,dd,J=4.9,1.1 Hz)。mp 264至265℃。C19 H13 N3 O3 SClF3 -CH3 CN之元素分析計算值：C,50.76；H,3.25；N,11.28；實測值：C,50.67；H,3.27；N,11.21。
實施例79 7-氯-9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)5-氯-3-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-1,2-二氫吡啶-2-胺
N2 下，於140℃，攪拌4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(282 mg)、磷酸三鉀(481 mg)、吡啶甲酸(27.9 mg)、碘化銅(I)(21.58 mg)與4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯酚(250 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物隔夜。將混合物傾入至飽和NH4 Cl水溶液中，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(230 mg)。MS(API+)，實測值：366.0。
B) 7-氯-9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，添加5-氯-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)吡啶-2-胺(220 mg)於THF(無水)(10 mL)中之混合物至NaH(60%，120 mg)與2-氯乙磺醯氯(294 mg)於THF(無水)(10 mL)之混合物中。70℃下，攪拌此混合物1小時。添加MeOH與NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(253 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.44-3.56(2H,m),4.54-4.73(2H,m),7.22(1H,dd,J=5.7,2.3 Hz),7.29-7.41(2H,m),7.50(1H,d,J=2.3 Hz),7.67-7.76(2H,m),7.80(1H,d,J=2.3 Hz),8.13(1H,d,J=2.3 Hz),8.67(1H,d,J=5.7 Hz)。mp 239至240℃。C19 H13 N3 O3 SClF3 之元素分析計算值：C,50.06；H,2.87；N,9.22；實測值：C,50.08；H,3.13；N,9.08。
實施例80 9-(4-吡咯啶-1-基苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 1-(4-碘苯基)吡咯啶-2-酮
於0℃，添加4-溴丁醯氯(15.0 g)於THF(無水)(150 mL)中之混合物至4-碘苯胺(7.50 g)與Et3 N(9.55 mL)於THF(無水)(150 mL)之混合物中。於60℃攪拌混合物隔夜。0℃下，添加NaH(60%，4.11 g)於DMF(無水)(50 mL)中之混合物至該混合物中。於120℃攪拌此混合物隔夜。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(3.84 g)。MS(API+)，實測值：287.9。
B) 1-(4-碘苯基)吡咯啶
N2 下，於70℃，攪拌硼烷-四氫呋喃複合物(1.2 M之THF溶液，5.81 mL)與1-(4-碘苯基)吡咯啶-2-酮(1.00 g)於THF(無水)(20 mL)中之混合物3小時。將此混合物傾入至1N HCl水溶液中，添加飽和NaHCO3 水溶液，此混合物以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(0.954 g)。MS(API+)，實測值：274.0。
C) 3-(4-吡咯啶-1-苯基)-1,2-二氫吡啶-2-胺
於-78℃，逐滴添加正丁基鋰(1.6 M之己烷溶液，48.3 mL)至N,N,N’,N’-四甲基乙烷-1,2-二胺(8.08 g)與吡啶-2-基胺甲酸第三丁酯(5.00 g)之THF(無水)(50 mL)溶液中。N2 下，於0℃，攪拌此混合物2小時。於-78℃，添加硼酸三異丙酯(17.0 g)至混合物中。N2 下，於0℃，攪拌此混合物30分鐘。於0℃，以飽和NH4 Cl水溶液終止混合物反應，添加Et2 O，得到黃色沉澱(11.7g，潮濕)。N2 下，於80℃，攪拌該沉澱(349 mg)、碳酸鈉(155 mg)、肆(三苯膦)鈀(O)(42.3 mg)與1-(4-碘苯基)吡咯啶(200 mg)於DME(25 mL)與水(5 mL)中之混合物隔夜。添加NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(17.1 mg)。MS(API+)，實測值：240.1。
D)　9-(4-吡咯啶-1-基苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，添加3-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)吡啶-2-胺(17.0 mg)於THF(無水)(5 mL)中之混合物至NaH(60%，14.2 mg)與2-氯乙磺醯氯(34.7 mg)於THF(無水)(5.00 mL)之混合物中。50℃，攪拌此混合物1小時。添加水及NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(14.8 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.89-2.09(4H,m),3.27-3.35(4H,m),3.35-3.44(2H,m),4.55-4.71(2H,m),6.46-6.64(3H,m),7.10(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.43(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.48-7.57(2H,m)。
實施例81 7-氯-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　5-氯-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
N2 下，於80℃，攪拌碳酸鈉十水合物(20.7 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.836 g)、4-苯氧苯基硼酸(9.28 g)與4-苯氧苯基硼酸(9.28 g)於DME(150 mL)與水(30 mL)中之混合物隔夜。添加NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(10.6 g)。MS(API+)，實測值：297.1。
B) 7-氯-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，在NaH(60%，2.59 g)與2-氯乙磺醯氯(6.33 g)於THF(無水)(50 mL)之混合物中，添加5-氯-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(3.84 g)之THF(無水)(50 mL)溶液。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.07 g)。此固體以DMSO(15 mL)-EtOH(90 mL)結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.38-3.58(2H,m),4.50-4.72(2H,m),6.88-7.14(4H,m),7.14-7.28(1H,m),7.29-7.49(2H,m),7.50-7.64(2H,m),7.71(1H,d,J=2.6 Hz),8.09(1H,d,J=2.3 Hz)。mp 248至249℃。C19 H15 N2 O3 SCl-0.25H2 O之元素分析計算值：C,58.31；H,3.99；N,7.16；實測值：C,58.32；H,3.97；N,7.13。
實施例82 9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚
添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.967 g)至3-溴吡啶-2-胺(4.82 g)、4-羥苯基硼酸(5.00 g)與碳酸鈉(5.91 g)之DME(250 mL)與水(50.0 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物4小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以IPE洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(2.80 g)。MS(ESI+)，實測值：187.0。
B) 3-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡啶-2-胺
於室溫，逐滴添加二異丙基偶氮二甲酸酯(1.19 mL)至三苯膦(1585 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(750 mg)與(3-氟苯基)甲醇(0.434 mL)之THF(無水)(15 mL)溶液中，攪拌此混合物隔夜，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(1St：NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗；2nd：矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色粉末之標題化合物(210 mg)。MS(ESI+)，實測值：295.1。
C) 9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，136 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.214 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}吡啶-2-胺(200 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水以形成沉澱，以水、己烷洗滌沉澱，收集之。此沉澱於EtOAc中超音波處理，收集不溶物質，得到呈米白色固體之9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(317.7 mg)。將其以MeOH-THF/IPE結晶化，得到米白色結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.43-3.55(2H,m),4.58-4.73(2H,m),5.18(2H,s),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),7.05(2H,d,J=9.0 Hz),7.16(1H,td,J=8.7,2.6 Hz),7.25-7.36(2H,m),7.40-7.52(3H,m),7.59(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.74(1H,dd,J=6.8,1.9 Hz)。
實施例83 9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 實施例84 9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-醇2,2-二氧化物
於室溫，添加二異丙基偶氮二甲酸酯(0.241 mL)至三苯膦(321 mg)、2,2-二氧離子基-4-(3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(229 mg)與(3-氟苯基)甲醇(0.106 mL)之THF(無水)(80 mL)懸浮液中，攪拌此混合物過周末，真空濃縮。殘留物以EtOAc-THF(1:1)洗滌，過濾去除不溶物質，真空濃縮濾液(回收起始之苯酚，95.6 mg)。殘留物以管柱層析法(1st：矽膠，以EtOAc之己烷溶液及MeOH之EtOAc溶液溶洗；2nd：NH-矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗；3rd：矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物及9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-醇2,2-二氧化物。9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物以THF/IPE再結晶，得到無色結晶(40.3 mg)。9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-醇2,2-二氧化物以THF/IPE再結晶，得到白色固體(1.4 mg)。
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.81(3H,m),1.88-2.09(1H,m),3.21-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.67-3.74(1H,m),3.76-3.88(2H,m),5.06-5.16(2H,m),6.92-7.00(2H,m),7.08-7.19(3H,m),7.24-7.33(2H,m),7.39-7.49(1H,m)。
9-{4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-醇2,2-二氧化物
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.44-1.61(1H,m),1.76-2.02(3H,m),3.41-3.55(4H,m),3.78-3.96(2H,m),5.13(2H,s),5.72(1H,s),6.91-7.01(2H,m),7.10-7.19(1H,m),7.24-7.34(4H,m),7.44(1H,td,J=8.0,5.8 Hz)。
實施例85 9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
在4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(400 mg)、1-氯-3-碘苯(615 mg)、甲吡啶酸(52.9 mg)與磷酸三鉀(1368 mg)於DMSO(6 mL)之混合物中，添加碘化銅(I)(82.0 mg)。氮氣氛圍下，於120℃攪拌反應混合物4小時。於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(307 mg)。MS(ESI+)，實測值：297.0。
B) 9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，202 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.319 mL)，於相同溫度攪拌此混合物5分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(300 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水以形成沉澱，以水、己烷洗滌沉澱，收集之。沉澱於EtOAc中超音波處理，收集不溶物質，得到呈米白色固體之標題化合物(248 mg)。將其以THF-MeOH/IPE結晶化，得到無色結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.51(2H,m),4.61-4.70(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),7.01-7.06(1H,m),7.07-7.12(2H,m),7.14(1H,t,J=2.1 Hz),7.21-7.26(1H,m),7.41-7.47(1H,m),7.55-7.61(2H,m),7.65(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.78(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例86 9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(20.0 mg)至9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(100 mg)之THF(無水)(10 mL)與MeOH(10 mL)溶液中，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。通過矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(77.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ1.69-1.82(3H,m),1.93-2.09(1H,m),3.26-3.31(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.76-3.89(3H,m),7.00(2H,d,J=8.7 Hz),7.06(1H,d,J=7.9 Hz),7.26(2H,d,J=8.7 Hz),7.29-7.36(1H,m),7.62-7.69(1H,m),7.79(1H,d,J=7.6 Hz)。
實施例87 4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚 A) 3-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(1.38 g)至3-溴吡啶-2-胺(20.6 g)、4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)苯基硼酸(39.0 g)與碳酸鈉(25.2 g)之DME(650 mL)與水(130 mL)懸浮液中，氮氣下，於100℃攪拌此混合物6小時。真空去除揮發物，添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以EtOAc-己烷結晶化，得到呈黃色結晶之4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(7.90 g)。結晶化之濾液以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色粉末之3-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺(23.4 g)。MS(ESI+)，實測值：301.3。
B) 9-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，6.66 g)之THF(無水)(200 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(7.00 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺(10 g)之THF(無水)(200 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水以形成沉澱，以水及EtOAc洗滌沉澱，收集之，得到呈米白色固體之9-(4-{[(第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(11.2 g)。MS(ESI+)，實測值：391.2。
C) 4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚
於0℃，添加TBAF(1M之THF溶液)(40.0 mL)至9-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(14.9 g)之THF(無水)(2.0 L)溶液中，此混合物於常溫攪拌30分鐘。以飽和NH4 Cl水溶液中和混合物，以EtOAc萃取。分離有機層，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以EtOAc/己烷洗滌，得到呈米白色結晶之標題化合物(10.2 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.36-3.54(2H,m),4.57-4.74(2H,m),6.67(1H,t,J=6.8 Hz),6.78(2H,d,J=8.7 Hz),7.35(2H,d,J=8.7 Hz),7.54(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.71(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),9.58(1H,s)。
實施例88 9-[4-(環庚氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
在4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)、碳酸鉀(390 mg)於DMSO(5 mL)之混合物中，添加溴環庚烷(250 mg)。此混合物於130℃攪拌1小時。添加另外之溴環庚烷(100 uL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。添加0.5 N NaOH水溶液、EtOAc及THF，經萃取之有機層以水及鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以MeCN/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(144 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.40-1.79(10H,m),1.90-2.05(2H,m),3.40-3.49(2H,m),4.49-4.59(1H,m),4.60-4.68(2H,m),6.65-6.72(1H,m),6.92(2H,d,J=8.7 Hz),7.44(2H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例89 9-[4-(環己氧基)苯基]-7-氟-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(環己氧基)苯基]-5-氟吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(54.5 mg)至3-溴-5-氟吡啶-2-胺(300 mg)、4-(環己氧基)苯基硼酸(449 mg)與碳酸鈉(333 mg)之DME(15 mL)與水(3 mL)懸浮液中，氮氣下，於100℃攪拌此混合物2小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以IPE洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物(366 mg)。MS(ESI+)，實測值：287.2。
B) 9-[4-(環己氧基)苯基]-7-氟-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，153 mg)之THF(無水)(15 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.403 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。0℃下，添加3-(4-(環己氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-胺(366 mg)之THF(無水)(15 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物15小時，及於50℃攪拌1小時。0℃下，小心地以水終止混合物反應，添加水以形成沉澱。此沉澱以THF-MeOH/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(170 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.19-1.58(6H,m),1.65-1.80(2H,m),1.89-2.04(2H,m),3.39-3.51(2H,m),4.34-4.47(1H,m),4.54-4.67(2H,m),6.97(2H,d,J=8.7 Hz),7.51(2H,d,J=8.7 Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,2.8 Hz),8.04(1H,dd,J=4.3,2.8 Hz)。
實施例90 9-[4-(3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(3-甲氧苯氧基)苯基]吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-碘-3-甲氧苯(754 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於120℃攪拌此混合物6小時。使用EtOAc，以矽石過濾法去除不溶物質，濾液以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(349 mg)。MS(ESI+)，實測值：293.3。
B)9-[4-(3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃下，NaH(60%，143 mg)之THF(無水)(15 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.376 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-甲氧苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(348 mg)之THF(無水)(15 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物15小時。於0℃，小心地以水終止混合物反應，添加水以形成沉澱。此沉澱以MeCN-THF-MeOH/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(304 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.51(2H,m),3.75(3H,S),4.61-4.70(2H,m),6.58-6.79(4H,m),7.03(2H,d,J=8.7 Hz),7.27-7.36(1H,m),7.54(2H,d,J=8.7 Hz),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.77(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例91 9-[4-(環丁氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧4匕物
於130℃，攪拌4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)、碳酸鉀(390 mg)與溴環丁烷(191 mg)於DMSO(5 mL)中之混合物1小時。添加溴環丁烷(100 mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。添加0.5N氫氧化鈉水溶液、乙酸乙酯及THF，萃取此混合物。萃取物以水及飽和鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1%TFA之系統))分離。於所得溶離份中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘留物以乙腈、THF及二異丙醚結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(71.9 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.62-1.76(1H,m),1.81-1.93(1H,m),2.12-2.26(2H,m),2.41-2.53(2H,m),3.36-3.44(2H,m),4.61-4.72(3H,m),6.56(1H,t,J=6.8 Hz),6.82(2H,d,J=8.7 Hz),7.16(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.45(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.52(2H,d,J=8.7 Hz)。
實施例92 7-氯-9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-溴-2-(環己氧基)吡啶
於0℃，添加環己醇(3.99 mL)至NaH(60%，1.50 g)於N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)之混合物中。此混合物於室溫攪拌30分鐘。添加5-溴-2-氯吡啶(6.00 g)之N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)溶液，於100℃攪拌此混合物1.5小時。室溫下，以水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色油之標題化合物(7.67 g)。MS(ESI+)，實測值：256.0、258.0。
B) 5-氯-6’-(環己氧基)-3,3’-聯吡啶-2-胺
於-78℃，逐滴添加正丁基鋰(1.6 M之己烷溶液)(20.5 mL)至5-溴-2-(環己氧基)吡啶(7.00 g)與THF(無水)(75 mL)之混合物中，氮氣下，於相同溫度攪拌此混合物40分鐘。於-78℃，逐滴添加硼酸三異丙酯(7.71 g)至混合物中，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。接著將混合物加溫至室溫，再攪拌30分鐘。將混合物傾入至1N NaOH水溶液(75 mL)/水(120 mL)中，攪拌1小時。分離有機層，水相以Et2 O(100 mL×2)洗滌及以1N HCl水溶液中和。此混合物以EtOAc萃取，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色固體之[6-(環己氧基)吡啶-3-基]硼酸(5.15 g)。添加肆(三苯膦)鈀(O)(107 mg)至3-溴-5-氯吡啶-2-胺(640 mg)、[6-(環己氧基)吡啶-3-基]硼酸(750 mg)與碳酸鈉(654 mg)之DME(15 mL)與水(3 mL)懸浮液中，氮氣下，於100℃攪拌此混合物2.5小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色膠之標題化合物(846 mg)。MS(ESI+)，實測值：304.1。
C)　7-氯-9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，553 mg)之THF(無水)(30 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.582 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加5-氯-6’-(環己氧基)-3,3’-聯吡啶-2-胺(840 mg)之THF(無水)(30 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加EtOAc及THF，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(336 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.18-1.61(6H,m),1.69-1.79(2H,m),1.94-2.01(2H,m),3.42-3.58(2H,m),4.55-4.68(2H,m),4.94-5.14(1H,m),6.81(1H,d,J=9.1 Hz),7.78(1H,d,J=2.6 Hz),7.88(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),8.10(1H,d,J=2.3 Hz),8.27(1H,d,J=2.3 Hz)。
實施例93 9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 6’-(環己氧基)-5-氟-3,3’-聯吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(36.3 mg)至3-溴-5-氟吡啶-2-胺(200 mg)、6-(環己氧基)吡啶-3-基硼酸(255 mg)與碳酸鈉(222 mg)之DME(5 mL)與水(1 mL)懸浮液中，氮氣下，於90℃攪拌此混合物3小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以IPE洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物(280 mg)。MS(ESI+)，實測值：288.1。
B) 9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-7-氟-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，195 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.307 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加6’-(環己氧基)-5-氟-3,3’-聯吡啶-2-胺(280 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物1天。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加EtOAc及THF，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(81.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.26-1.60(6H,m),1.68-1.78(2H,m),1.92-2.03(2H,m),3.43-3.51(2H,m),4.50-4.69(2H,m),4.94-5.11(1H,m),6.82(1H,d,J=8.7 Hz),7.84-7.97(2H,m),8.10(1H,dd,J=4.3,2.8 Hz),8.30(1H,4,J=1.9 Hz)。
實施例94 9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]吡-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(53.5 mg)至3-氯吡-2-胺(200 mg)、6-(環己氧基)吡啶-3-基硼酸(375 mg)與碳酸鈉(327 mg)之DME(5 mL)與水(1 mL)懸浮液中，氮氣下，於90℃攪拌此混合物3小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以IPE洗滌，得到呈褐色膠之標題化合物(332 mg)。MS(ESI+)，實測值：271.1。
B)　9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，246 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.388 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]吡-2-胺(332 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物1天。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加EtOAc及THF，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(104 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.19-1.62(6H,m),1.65-1.83(2H,m),1.85-2.11(2H,m),3.49-3.65(2H,m),4.51-4.73(2H,m),4.97-5.20(1H,m),6.84(1H,d,J=8.7 Hz),7.58-7.76(2H,m),8.27(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),8.82(1H,d,J=2.3 Hz)。
實施例95 9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-5-甲基吡-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(48.3 mg)至3-氯-5-甲基吡-2-胺(200 mg)、6-(環己氧基)吡啶-3-基硼酸(339 mg)與碳酸鈉(295 mg)之DME(5 mL)與水(1 mL)懸浮液中，氮氣下，於90℃攪拌此混合物3小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡褐色膠之標題化合物(339 mg)。MS(ESI+)，實測值：285.1。
B) 9-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，238 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.375 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-[6-(環己氧基)吡啶-3-基]-5-甲基吡-2-胺(338 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物1天。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加EtOAc及THF，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(84.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.20-1.62(6H,m),1.63-1.83(2H,m),1.92-2.07(2H,m),2.30(3H,S),3.43-3.58(2H,m),4.48-4.69(2H,m),4.96-5.16(1H,m),6.84(1H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,S),8.27(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),8.85(1H,d,J=1.9 Hz)。
實施例96 9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(OC006)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙醇/乙腈=600/200/200)分離9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(357 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(156 mg)。以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.69-1.87(3H,m),1.94-2.15(1H,m),3.20-3.26(2H,m),3.41-3.59(2H,m),3.75-3.91(3H,m),7.10-7.27(2H,m),7.34-7.63(6H,m)。
實施例97 9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(OC006),20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙醇/乙腈=600/200/200)分離9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(357 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(158 mg)。以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.91(3H,m),1.91-2.17(1H,m),3.19-3.28(2H,m),3.39-3.62(2H,m),3.69-3.91(3H,m),7.10-7.27(2H,m),7.31-7.60(6H,m)。
實施例98 9-[4-(3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(37 mg)至9-[4-(3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(129 mg)之THF(無水)(20 mL)與MeOH(20 mL)溶液中，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。過濾去除不溶物質，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(70.2 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.82(3H,m),1.91-2.09(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.41-3.54(2H,m),3.72-3.87(6H,m),6.51-6.62(2H,m),6.72(1H,dd,J=7.6,2.3 Hz),6.90-6.98(2H,m),7.17-7.33(3H,m)。
實施例99 7-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-甲基-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(40.8 mg)至3-溴-5-甲吡啶-2-胺(220 mg)、4-苯氧苯基硼酸(327 mg)與碳酸鈉(249 mg)之DME(8 mL)與水(1.5 mL)懸浮液中，氮氣下，於85℃攪拌此混合物隔夜。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈白色固體之標題化合物(315 mg)。MS(ESI+)，實測值：277.1。
B) 7-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，229 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.361 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加5-甲基-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(316 mg)之THF(無水)(20 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以水終止混合物反應。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈白色固體之7-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(158.2 mg)。添加氧化鉑(IV)(30.0 mg)至7-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(141 mg)之THF(無水)(15 mL)與MeOH(15 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物隔夜。添加氧化鉑(IV)(30.0 mg)，氫氣下，於50℃攪拌此混合物1天。過濾去除不溶物質，添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(35.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.85-1.01(3H,m),1.41-1.58(1H,m),1.64-2.18(3H,m),3.17-3.26(2H,m),3.38-3.48(1H,m),3.74-3.87(3H,m),6.88-6.98(2H,m),6.99-7.05(2H,m),7.10-7.24(3H,m),7.36-7.44(2H,m)。
實施例100 9-(2’-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於70℃，攪拌於DME(5 mL)中之9-(4-氯苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(224 mg)、乙酸鉀(149 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(232 mg)、三環己膦(42.6 mg)、與參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(34.8 mg)隔夜。冷卻至室溫後,以管柱層析法(具矽藻土之矽膠，以EtOAc之己烷溶液然後以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化混合物，接著以EtOH-EtOAc再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(142 mg)。MS(ESI+)，實測值：387.1。
B) 9-(2’-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加肆(三苯膦)鈀(0)(18.0 mg)至1-氟-2-碘苯(69.0 mg)、9-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(60.0 mg)與碳酸銫(152 mg)之甲苯(3 mL)與EtOH(3 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物攪拌24小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，使其溶於THF(無水)(5 mL)與MeOH(5 mL)中，添加氧化鉑(IV)(6.00 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物2天。通過矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(0.80 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.91(4H,m),1.98-2.12(1H,m),3.24-3.28(1H,m),3.43-3.56(2H,m),3.76-3.87(3H,m),7.18-7.61(8H,m)。
實施例101 9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(2-甲基聯苯-4-基)吡啶-2-胺
添加Pd(dppf)Cl2 (0.089 g)至4-溴-2-甲基聯苯(1.5 g)、乙酸鉀(1.787 g)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(2.312 g)於DME(25 mL)與DMSO(1.25 mL)之混合物中。氮氣下，於80℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳粉末，攪拌此混合物5分鐘。過濾去除不溶物質，真空濃縮濾液，得到粗4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-4-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷。添加肆(三苯膦)鈀(0)(173 mg)至3-溴吡啶-2-胺(865 mg)、所製備之4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基聯苯-4-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷與碳酸鈉十水合物(2861 mg)之DME(30 mL)與水(6 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌攪拌此混合物6小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.25 g)。MS(ESI+)，實測值：261.1。
B) 9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，1.163 g)之THF(無水)(30 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(1.22 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(2-甲基聯苯-4-基)吡啶-2-胺(1.51 g)之THF(無水)(50 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水及EtOAc，收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(339 mg)。取其部分以MeCN-THF/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.26(3H,s),3.42-3.54(2H,m),4.60-4.73(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.24(1H,d,J=8.3 Hz),7.33-7.51(7H,m),7.66(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.79(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例102 9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(60 mg)至9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(265 mg)之THF(無水)(75 mL)、MeOH(75 mL)溶液中，氫氣下，於室溫攪拌此混合物12小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(200 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.91(3H,m),1.91-2.11(1H,m),2.22(3H,s),3.25-3.30(2H,m),3.43-3.63(2H,m),3.73-3.96(3H,m),7.02-7.20(3H,m),7.28-7.51(5H,m)。
實施例103 9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇100%)分離9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(166.3 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(75.4 mg)。以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.87(3H,m),1.96-2.11(1H,m),2.22(3H,s),3.25-3.29(2H,m),3.39-3.59(2H,m),3.71-3.94(3H,m),7.01-7.18(3H,m),7.29-7.48(5H,m)。
實施例104 9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇100%)分離9-(2-甲基聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(166.3 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(76.4 mg)。以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.87(3H,m),1.89-2.12(1H,m),2.22(3H,s),3.25-3.29(2H,m),3.37-3.60(2H,m),3.67-3.94(3H,m),7.01-7.20(3H,m),7.27-7.51(5H,m)。
實施例105 9-(4’-甲基聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加三氟甲磺醯氯(0.035 mL)至4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(46 mg)於DMF(無水)(1 mL)之混合物中。此混合物於0℃攪拌5分鐘，於室溫攪拌2小時。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。添加EtOH(3 mL)、水(1.5 mL)與DMF(無水)(2 mL)於殘留物。添加肆(三苯膦)鈀(0)(16 mg)、對甲苯基硼酸(59.3 mg)與碳酸鈉十水合物(125 mg)，氮氣下，於50℃，攪拌此混合物隔夜。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，以MeCN/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(7.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.88(3H,m),1.88-2.10(1H,m),2.34(3H,S),3.24-3.29(2H,m),3.41-3.60(2H,m),3.73-3.91(3H,m),7.17-7.35(4H,m),7.47-7.64(4H,m)。
實施例106 9-(3’-甲氧聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(9.7 mg)至9-(3’-甲氧聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(17.4 mg)之THF(無水)(15 mL)與MeOH(15 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈無色膠之標題化合物(6.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.78-2.02(3H,m),2.08-2.23(1H,m),3.25-3.35(2H,m),3.40-3.56(2H,m),3.86(3H,s),3.89-4.01(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.1,2.5 Hz),7.08-7.11(1H,m),7.12-7.17(1H,m),7.22(2H,d,J=8.3 Hz),7.32-7.38(1H,m),7.53(2H,d,J=8.3 Hz)。
實施例107 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-(4-(4-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(0.507 g)至吡啶甲酸(0.328 g)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(2.48 g)、磷酸三鉀(8.48 g)、1-碘-4-甲苯(3.19 g)與DMSO(150 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物4.5小時。通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，萃取此混合物。以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.17 g)。MS(ESI+)，實測值：277.1。
B) 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，1.57 g)之THF(無水)(60 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(1.652 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(2.17 g)之THF(無水)(40 mL)溶液氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及IPE，收集沉澱，以水/EtOAc洗滌，真空乾燥。此沉澱於80℃至室溫以DMSO(15 mL)/EtOH(200 mL)結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(1.91 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.30(3H,s),3.39-3.51(2H,m),4.59-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.94-7.03(4H,m),7.22(2H,d,J=8.3 Hz),7.47-7.54(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。mp 248至249℃C20 H18 N2 O3 S之元素分析計算值：C,65.55；H,4.95；N,7.64；實測值：C,65.46；H,5.00；N,7.55。
實施例108 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(278 mg)之THF(無水)(30 mL)與MeOH(30 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以MeCN/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(195.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.80(3H,m),1.90-2.07(1H,m),2.29(3H,S),3.24-3.30(2H,m),3.47(2H,q,J=6.4 Hz),3.70-3.89(3H,m),6.84-6.97(4H,m),7.14-7.24(4H,m)。
實施例109 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(160.7 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(79.9mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.56-1.84(3H,m),1.87-2.11(1H,m),2.29(3H,S),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.59(2H,m),3.63-4.01(3H,m),6.81-7.04(4H,m),7.07-7.31(4H,m)。
實施例110 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(160.7 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(78 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.84(3H,m),1.90-2.11(1H,m),2.29(3H,s),3.23-3.29(2H,m),3.36-3.56(2H,m),3.65-3.95(3H,m),6.78-7.01(4H,m),7.11-7.28(4H,m)。
實施例111 9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、4-溴-1-氟-2-甲苯(609 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(362.3 mg)。MS(ESI+)，實測值：295.1。
B)9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，245 mg)之THF(無水)(15 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.386 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(360 mg)之THF(無水)(20 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌5小時。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及IPE，收集沉澱，以水/EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(359.2 mg)。取其部分以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.24(3H,d,J=1.9 Hz),3.41-3.52(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.88-7.02(3H,m),7.06(1H,dd,J=6.4,3.0 Hz),7.18(1H,t,J=9.3 Hz),7.47-7.55(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.77(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例112 9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(256 mg)之THF(無水)(30 mL)與MeOH(30 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以MeCN/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(169.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.81(3H,m),1.93-2.06(1H,m),2.22(3H,d,J=1.9 Hz),3.25-3.30(2H,m),3.39-3.54(2H,m),3.69-3.89(3H,m),6.83-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=6.4,3.0 Hz),7.08-7.23(3H,m)。
實施例113 9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(OC006)，20 mm ID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分離9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(135 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(56.8 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.61-1.81(3H,m),1.88-2.07(1H,m),2.22(3H,d,J=1.9 Hz),3.24-3.30(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.68-3.89(3H,m),6.83-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=6.0,3.4 Hz),7.09-7.23(3H,m)。
實施例114 9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(OC006)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分離9-[4-(4-氟-3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(135 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(56.8 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.82(3H,m),1.89-2.06(1H,m),2.22(3H,d,J=1.9 Hz),3.24-3.30(2H,m),3.47(2H,dq,J=12.4,6.4 Hz),3.70-3.88(3H,m),6.83-6.94(3H,m),7.01(1H,dd,J=6.4,3.0 Hz),7.12-7.23(3H,m)。
實施例115 9-[4-(2-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(2-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-碘-2-甲苯(703 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(392.8 mg)。MS(ESI+)，實測值：277.1。
B) 9-[4-(2-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，284 mg)之THF(無水)(15 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.448 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(2-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(392 mg)之THF(無水)(20 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌5小時。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及IPE，收集沉澱，以水/EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(415.4 mg)。取其部分以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.19(3H,s),3.40-3.51(2H,m),4.59-4.69(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.86-6.93(2H,m),6.99(1H,dd,J=7.9,1.1 Hz),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.29(1H,m),7.35(1H,d,J=7.2 Hz),7.47-7.53(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例116 9-[4-(2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(2-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(281 mg)之THF(無水)(150 mL)與MeOH(150 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以MeCN/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(144.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.80(3H,m),1.91-2.09(1H,m),2.18(3H,s),3.25-3.29(2H,m),3.47(2H,q,J=5.7 Hz),3.70-3.86(3H,m),6.82(2H,d,J=8.7 Hz),6.91(1H,d,J=7.6 Hz),7.06-7.25(4H,m),7.32(1H,dd,J=7.4,0.9 Hz)。
實施例117 9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(3-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-碘-3-甲苯(703 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(511.5 mg)。MS(ESI+)，實測值：277.1。
B) 9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，370 mg)之THF(無水)(25 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.583 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(511 mg)之THF(無水)(40 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及IPE，收集沉澱，以水/EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(514 mg)。取其部分以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.31(3H,s),3.42-3.50(2H,m),4.61-4.69(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),6.83-6.95(2H,m),6.96-7.05(3H,m),7.30(1H,t,J=7.8 Hz),7.53(2H,d,J=8.3 Hz),7.64(1H,d,J=1.1 Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.3 Hz)。
實施例118 9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(357 mg)之THF(無水)(80 mL)與MeOH(80 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物6小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(243.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.80(3H,m),1.90-2.09(1H,m),2.29(3H,s),3.25-3.31(2H,m),3.41-3.53(2H,m),3.72-3.88(3H,m),6.77-7.00(5H,m),7.14-7.31(3H,m)。
實施例119 9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(200.3 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(94.9 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.83(3H,m),1.92-2.09(1H,m),2.29(3H,s),3.24-3.28(2H,m),3.38-3.56(2H,m),3.69-3.88(3H,m),6.75-7.00(5H,m),7.13-7.32(3H,m)。
實施例120 9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(200.3 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(93.2 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.82(3H,m),1.92-2.09(1H,m),2.29(3H,s),3.24-3.29(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.70-3.90(3H,m),6.76-6.99(5H,m),7.15-7.32(3H,m)。
實施例121 9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(770 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(489 mg)。MS(ESI+)，實測值：345.1。
B) 9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，284 mg)之THF(無水)(25 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.448 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(489 mg)之THF(無水)(40 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及THF，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，以IPE洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(390 mg)。取其部分以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.33(3H,s),3.41-3.51(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=6.8 Hz),7.00-7.10(3H,m),7.53-7.67(4H,m),7.72-7.81(2H,m)。
實施例122 9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫比啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(315 mg)之THF(無水)(10 mL)與MeOH(10 mL)溶液中，氫氣下，於室溫攪拌此混合物4小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(206.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.81(3H,m),1.93-2.12(1H,m),2.32(3H,s),3.26-3.31(2H,m),3.38-3.54(2H,m),3.72-3.90(3H,m),6.90-7.03(3H,m),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),7.54(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.71(1H,d,J=1.9 Hz)。
實施例123 9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ODH(OG010),20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分離9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(166 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(62.8 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.82(3H,m),1.93-2.10(1H,m),2.31(3H,s),3.26-3.29(2H,m),3.43-3.54(2H,m),3.71-3.89(3H,m),6.91-7.02(3H,m),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),7.54(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.71(1H,d,J=1.9 Hz)。
實施例124 9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ODH(OG010)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分離9-{4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(166 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(76.8 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.82(3H,m),1.92-2.10(1H,m),2.31(3H,s),3.25-3.30(2H,m),3.39-3.56(2H,m),3.69-3.91(3H,m),6.89-7.04(3H,m),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),7.54(1H,dd,J=8.9,2.1 Hz),7.71(1H,d,J=2.3 Hz)。
實施例125 9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(725 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(690.4 mg)。MS(ESI+)，實測值：331.1。
B) 9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，418 mg)之THF(無水)(25 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.659 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(690 mg)之THF(無水)(40 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及THF，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以IPE/EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈微黃色固體之9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(579.1 mg)。添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(505 mg)之THF(無水)(15 mL)與MeOH(15 mL)溶液中，氫氣下，於室溫攪拌此混合物6小時。添加氧化鉑(IV)(30 mg)、MeOH(15 mL)與THF(無水)(15 mL)，氫氣下，於50℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(297.2 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.83(3H,m),1.92-2.12(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.40-3.56(2H,m),3.74-3.90(3H,m),7.02-7.19(4H,m),7.29(2H,d,J=8.7 Hz),7.74(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 191至193℃。C20 H19 N2 O3 SF3 之元素分析計算值：C,56.60；H,4.51；N,6.60；實測值：C,56.51；H,4.59；N,6.59。
實施例126 9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(6-甲氧萘-2-基)吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(95 mg)至3-溴吡啶-2-胺(713.7 mg)、6-甲氧萘-2-基硼酸(1000 mg)與碳酸鈉十水合物(2361 mg)之DME(15 mL)與水(3 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物3小時及於70℃攪拌隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空去除揮發物，得到呈粗橘色固體之標題化合物(1194 mg)。此不需進一步純化即進行下一反應。MS(ESI+)，實測值：251.1。
B) 9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，951 mg)之THF(無水)(40 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(1.50 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(6-甲氧萘-2-基)吡啶-2-胺(1190 mg)之THF(無水)(25 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水終止混合物反應。添加水及EtOAc，收集沉澱，以水/EtOAc洗滌，真空乾燥，得到標題化合物(835.3 mg)。取其部分以MeCN-THF/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.43-3.51(2H,m),3.89(3H,S),4.62-4.71(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0 Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),7.35(1H,d,J=2.6 Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.72(1H,dd,J=7.0,1.7 Hz),7.78-7.87(3H,m),7.91(1H,s)。
實施例127 9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(218 mg)之THF(無水)(75 mL)與MeOH(75 mL)溶液中，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜及於50℃攪拌隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(153 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.75-1.90(3H,m),1.95-2.13(1H,m),3.27-3.30(2H,m),3.43-3.66(2H,m),3.75-3.95(6H,m),7.15(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),7.24-7.39(2H,m),7.61(1H,s),7.77(2H,dd,J=8.7,3.8 Hz)。
實施例128 9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(KG010)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分離9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(114 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(52 mg)。以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.75-1.90(3H,m),1.95-2.13(1H,m),3.27-3.30(2H,m),3.43-3.66(2H,m),3.75-3.95(6H,m),7.15(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),7.24-7.39(2H,m),7.61(1H,s),7.77(2H,dd,J=8.7,3.8 Hz)。
實施例129 9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(KG010)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=800/100/100)分離9-(6-甲氧萘-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(114 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(56 mg)。以乙腈及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.73-1.90(3H,m),1.98-2.11(1H,m),3.29-3.31(2H,m),3.44-3.62(2H,m),3.77-3.94(6H,m),7.15(1H,dd,J=8.9,2.5 Hz),7.29-7.34(2H,m),7.61(1H,s),7.77(2H,dd,J=8.7,3.8 Hz)。
實施例130 9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(3-乙苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-溴-3-乙苯(596 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物4小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色晶狀固體之標題化合物(312.5 mg)。MS(ESI+)，實測值：291.1。
B) 9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，215 mg)之THF(無水)(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.339 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-乙苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(312 mg)之THF(無水)(30 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌1小時。於0℃，以水終止混合物反應。添加水及EtOAc/THF，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，以IPE/EtOAc洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(295 mg)。取其部分以THF/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.18(3H,t,J=7.6 Hz),2.62(2H,q,J=7.6 Hz),3.40-3.51(2H,m),4.57-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.87(1H,dd,J=7.7,2.1 Hz),6.93-7.06(4H,m),7.27-7.36(1H,m),7.50-7.57(2H,m),7.62(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例131 9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(247 mg)之THF(無水)(20 mL)與MeOH(20 mL)溶液中。氫氣下，於50℃攪拌此混合物40分鐘，於室溫，氫氣下，攪拌4小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(167.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.16(3H,t,J=7.7 Hz),1.62-1.82(3H,m),1.89-2.09(1H,m),2.60(2H,q,J=7.7 Hz),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.55(2H,m),3.69-3.91(3H,m),6.80(1H,dd,J=8.1,1.7 Hz),6.87-6.95(3H,m),6.99(1H,d,J=7.6 Hz),7.15-7.23(2H,m),7.29(1H,t,J=7.9 Hz)。
實施例132 9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(OC006)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分離9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(140 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較短之標題化合物(73 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.16(3H,t,J=7.5 Hz),1.64-1.84(3H,m),1.91-2.11(1H,m),2.60(2H,q,J=7.5 Hz),3.22-3.28(2H,m),3.38-3.56(2H,m,J=6.2,6.2,6.2 Hz),3.69-3.91(3H,m),6.80(1H,dd,J=7.5,2.3 Hz),6.86-6.95(3H,m),7.00(1H,d,J=7.5 Hz),7.20(2H,d,J=8.7 Hz),7.29(1H,t,J=7.7 Hz)。
實施例133 9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(OC006)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=700/150/150)分離9-[4-(3-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(140 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較長之標題化合物(56 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.16(3H,t,J=7.7 Hz),1.64-1.84(3H,m),1.91-2.11(1H,m),2.60(2H,q,J=7.5 Hz),3.23-3.28(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.70-3.88(3H,m),6.80(1H,dd,J=7.7,2.1 Hz),6.88-6.95(3H,m),7.00(1H,d,J=6.8 Hz),7.20(2H,d,J=8.3 Hz),7.29(1H,t,J=7.9 Hz)。
實施例134 9-[4-(3,4-二甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(3,4-二甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、4-溴-1,2-二甲苯(596 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物3小時，於110℃，氮氣下，攪拌隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色晶狀固體之標題化合物(144 mg)。MS(ESI+)，實測值：291.1。
B) 9-[4-(3,4-二甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，99 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.156 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(3,4-二甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(144 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水終止混合物反應，以EtOAc/THF萃取。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到標題化合物(119.7 mg)。部分產物以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.21(6H,s),3.40-3.52(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.81(1H,dd,J=8.3,2.6 Hz),6.91(1H,d,J=2.6 Hz),6.92-6.99(2H,m),7.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.45-7.53(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例135 9-[4-(3,4-二甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(25 mg)至9-[4-(3,4-二甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(93.8 mg)之THF(無水)(10 mL)與MeOH(10 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(71.8 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.81(3H,m),1.86-2.06(1H,m),2.20(6H,s),3.24-3.29(2H,m),3.39-3.56(2H,m),3.67-3.91(3H,m),6.75(1H,dd,J=8.3,2.6 Hz),6.80-6.96(3H,m),7.05-7.30(3H,m)。
實施例136 9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)(4-溴苯基)(4-甲苯基)甲酮
於0℃，在N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(8.20 g)於THF(無水)(75 mL)之混合物中，添加TEA(23.4 mL)。於0℃，攪拌20分鐘後，添加於THF(無水)(20 mL)中之4-甲基苄醯氯(10 g)至反應混合物中。此混合物於室溫攪拌2天。室溫下，以水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈黃色油之N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲醯胺(11.7 g)。-78℃下，以10分鐘逐滴添加正丁基鋰(1.6 M之己烷溶液)(25.1 mL)至1,4-二溴苯(8.29 g)於THF(無水)(105 mL)之混合物中。氮氣下，於相同溫度攪拌此混合物30分鐘以形成白色沉澱。-78 ℃下，添加N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲醯胺(6 g)之THF(無水)(20 mL)溶液至反應混合物中，氮氣下，於相同溫度攪拌此混合物30分鐘，接著於室溫，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌隔夜。於室溫，以飽和NH4 Cl水溶液終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(7.18 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.41(3H,s),7.38(2H,d,J=7.9 Hz),7.65(4H,d,J=7.9 Hz),7.74-7.80(2H,m)。
B) 1-溴-4-(二氟(4-甲苯基)甲基)苯
於室溫，氮氣下，逐滴添加三氟化雙(2-甲氧乙基)胺基硫(4.79 mL)於(4-溴苯基)(4-甲苯基)甲酮(3 g)。氮氣下，於75℃攪拌此混合物10分鐘。添加甲苯(1.5 mL)，氮氣下，於75℃攪拌此混合物隔夜。於室溫，以飽和NaHCO3 水溶液終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以己烷洗滌，過濾去除不溶物質，真空濃縮濾液。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物(646.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.34(3H,s),7.27-7.33(2H,m),7.37-7.42(2H,m),7.42-7.50(2H,m),7.70(2H,d,J=8.3 Hz)。
C) 3-(4-(二氟(4-甲苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
添加Pd(dppf)Cl2 (31.8 mg)至1-溴-4-(二氟(4-甲苯基)甲基)苯(646 mg)、乙酸鉀(640 mg)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(828 mg)於DME(20 mL)與DMSO(1 mL)之混合物中。氮氣下，於80℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳粉末，攪拌此混合物5分鐘。過濾去除不溶物質。濾液真空濃縮。於殘留之褐色油中，添加乙酸鉀(640 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(828 mg)、Pd(dppf)Cl2 (60 mg)與DME(20 mL)。氮氣下，於80℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳粉末，攪拌此混合物5分鐘。過濾去除不溶物質。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色非晶固體之粗2-(4-(二氟(4-甲苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷。添加肆(三苯膦)鈀(0)(62.8 mg)至3-溴吡啶-2-胺(313 mg)、所製備之2-(4-(二氟(4-甲苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷與碳酸鈉十水合物(1036 mg)之DME(20 mL)與水(4 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物4小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到包含標題化合物之淡黃色固體(1.12 g)；不需進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)，實測值：311.1。
D)9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，362 mg)之THF(無水)(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.571 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加實施例136，步驟C製得之3-(4-(二氟(4-甲苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺之THF(無水)(10 mL)溶液，於室溫，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水/THF然後以水終止混合物反應，以EtOAc/THF萃取。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，以IPE洗滌，得到呈米白色粉末之標題化合物(197 mg)。部分產物以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.35(3H,s),3.41-3.51(2H,m),4.58-4.73(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.27-7.36(2H,m),7.44(2H,d,J=8.3 Hz),7.49-7.58(2H,m),7.59-7.70(3H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例137 9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(156 mg)之THF(無水)(20 mL)與MeOH(20 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加氧化鉑(IV)(30 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(72.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.80(3H,m),1.95-2.04(1H,m),2.34(3H,s),3.25-3.28(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.82(3H,q,J=6.4 Hz),7.25-7.36(4H,m),7.36-7.47(4H,m)。mp 190至191℃。C21 H22 N2 O2 SF2 之元素分析計算值：C,62.36；H,5.48；N,6.93；實測值：C,62.35；H,5.59；N,6.80。
實施例138 9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AY-H(OC006)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分離9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(33 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較短之標題化合物(15 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.81(3H,m),1.90-2.10(1H,m),2.34(3H,s),3.24-3.30(2H,m),3.42-3.54(2H,m),3.76-3.89(3H,m),7.27-7.35(4H,m),7.38-7.47(4H,m)。
實施例139 9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AY-H(OC006)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分離9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(33 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較長之標題化合物(16.8 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.83(3H,m),2.00(1H,s),2.34(3H,s),3.23-3.30(2H,m),3.40-3.57(2H,m),3.73-3.89(3H,m),7.25-7.35(4H,m),7.37-7.46(4H,m)。
實施例140 9-{4-[二氟(4-氟-3-甲苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-{4-[二氟(4-氟-3-甲苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(148 mg)之THF(無水)(50 mL)與MeOH(50 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(46.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.83(3H,m),1.92-2.07(1H,m),2.27(3H,d,J=1.9 Hz),3.24-3.28(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.74-3.89(3H,m),7.19-7.55(7H,m)。
實施例141 9-[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(20 mg)至9-[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(100 mg)之THF(無水)(50 mL)與MeOH(50 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加氧化鉑(IV)(20 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(68.8 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.83(3H,m),1.92-2.07(1H,m),3.14(2H,t,J=8.7 Hz),3.24-3.27(2H,m),3.38-3.56(2H,m,J=5.7 Hz),3.70-3.86(3H,m),4.56(2H,t,J=8.7 Hz),6.38-6.51(2H,m),6.91(2H,d,J=8.7 Hz),7.12-7.24(3H,m)。
實施例142 9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氫氣氛圍下，攪拌氧化鉑(IV)(30 mg)與9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(192 mg)於THF(20 mL)中之混合物隔夜。於反應混合物中添加活性碳，通過鹼性矽膠及矽藻土過濾此混合物。於濾液中添加矽膠，減壓濃縮此混合物。殘留物以矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化，減壓濃縮。以HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA之系統))分離殘留物。於所得溶離份中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以THF及二異丙醚結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(30 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.85(3H,m),1.90-2.12(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.48(2H,dq,J=12.8,6.3 Hz),3.74-3.89(3H,m),7.07(2H,d,J=8.7 Hz),7.19(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),7.28(2H,d,J=8.7 Hz),7.46(1H,d,J=3.0 Hz),7.86(1H,d,J=8.7 Hz)。
實施例143 9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、4-氟-1-碘-2-甲苯(761 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物5小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加水，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(354 mg)。MS(ESI+)，實測值：295.1。
B) 9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，241 mg)之THF(無水)(25 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.380 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(354 mg)之THF(無水)(40 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及THF，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以IPE/EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈微黃色固體之標題化合物(375 mg)。取其部分以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.18(3H,s),3.41-3.49(2H,m),4.58-4.70(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8 Hz),6.88(2H,d,J=8.7 Hz),7.03-7.10(2H,m),7.23(1H,dd,J=9.1,1.9 Hz),7.50(2H,d,J=8.7 Hz),7.60(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.4,1.5 Hz)。mp 240至242℃C20 H17 N2 O3 SF-0.2H2 O之元素分析計算值：C,61.91；H,4.52；N,7.22；實測值：C,61.94；H,4.60；N,7.37
實施例144 9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(303 mg)之THF(無水)(30 mL)與MeOH(30 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物4小時。起始物質以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，予以回收。添加氧化鉑(IV)(30 mg)至經純化起始物質之THF(無水)(30 mL)與MeOH(30 mL)溶液中，氫氣下，於50℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以MeCN/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(115 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.80(3H,m),1.89-2.06(1H,m),2.17(3H,s),3.27(2H,t,J=6.4 Hz),3.37-3.54(2H,m),3.69-3.88(3H,m),6.73-6.84(2H,m),6.92-7.10(2H,m),7.13-7.25(3H,m)。
實施例145 9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(OC006)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分離9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(140 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較短之標題化合物(42 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.81(3H,m),1.90-2.05(1H,m),2.17(3H,s),3.24-3.28(2H,m),3.39-3.55(2H,m),3.67-3.88(3H,m),6.80(2H,d,J=8.7 Hz),6.91-7.09(2H,m),7.10-7.26(3H,m)。
實施例146 9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(OC006)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/乙醇=740/130/130)分離9-[4-(4-氟-2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(140 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較長之標題化合物(32 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.82(3H,m),1.89-2.07(1H,m),2.17(3H,S),3.23-3.28(2H,m),3.41-3.56(2H,m),3.67-3.90(3H,m),6.76-6.87(2H,m),6.93-7.10(2H,m),7.12-7.26(3H,m)。
實施例147 9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌4-氯苯基硼酸(407 mg)、4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(240 mg)、二乙醯氧銅(316 mg)、三乙胺(0.604 mL)、與4A MS粉末(1.5 g)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(132 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.43-3.50(2H,m),4.62-4.69(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),7.03-7.13(4H,m),7.43-7.49(2H,m),7.53-7.59(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.78(1H,dd,J=6.8,1.9 Hz)。mp 232至234℃C19 H15 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,58.99；H,3.91；N,7.24；實測值：C,58.83；H,4.02；N,7.11。
實施例148 9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚
於90℃，攪拌碳酸鈉十水合物(86.0 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(7.76 g)、(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)硼酸(40 g)與3-溴吡啶-2-胺(26.9 g)於DME(500 mL)與水(50 mL)中之混合物24小時。冷卻至室溫後，去除水層。有機層以NH-矽膠匣過濾，以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液；殘留物以EtOAc-IPE再結晶，得到呈淡黃色固體之標題化合物(25.0 g)。MS(ESI+)，實測值：187.1。
B) 3-(4-((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)苯基)吡啶-2-胺
於室溫，攪拌4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(19.8 g)、第三丁基二甲基氯矽烷(21.8 mL)與1H-咪唑(8.69 g)於DMF(200 mL)中之混合物20小時。於混合物中添加水，過濾收集所得沉澱，然後以水洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(30.5 g)。MS(ESI+)，實測值：301.1。
C) 9-(4-((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，42.0 g)之THF(無水)(350 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(44.5 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)苯基)吡啶-2-胺(78.8 g)之THF(無水)(350 mL)溶液，N2 下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。再添加水以形成沉澱，以水及EtOAc洗滌沉澱，收集之，得到呈米白色固體之標題化合物(65.5 g)。MS(ESI+)，實測值：391.2。
D) 9-(4-((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(2.0 g)至9-(4-((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(20.0 g)之THF(無水)(500 mL)與MeOH(300 mL)溶液中，H2 下，於室溫攪拌此混合物4小時。使混合物通過具矽藻土之NH矽膠匣(以THF溶洗)。真空濃縮濾液；殘留固體以THF(100 mL)-IPE(300 mL)再結晶，得到標題化合物(17.3 g)。MS(ESI+)，實測值：395.2。
E) 4-(2,2-二氧子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚
於60℃，攪拌9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(6.97 g)與6 M HCl水溶液(10.0 mL)於AcOH(100 mL)中之混合物2小時。冷卻至室溫後，真空去除溶劑。殘留固體以MeOH-IPE再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(5.01 g)。MS(ESI+)，實測值：281.1。
F) 9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌4-氯苯基硼酸(167 mg)、4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(100 mg)、吡啶(0.087 mL)、二乙醯氧銅(130 mg)、與碳酸銫(116 mg)於DMSO(3.0 mL)中之混合物24小時。以水稀釋混合物，以EtOAc(40 mL)萃取。有機層以0.1N NaOH水溶液(2×40 mL)，然後以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(23.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.82(3H,m),1.96-2.06(1H,m),3.23-3.29(2H,m),3.44-3.52(2H,m),3.75-3.86(3H,m),6.95-7.07(4H,m),7.23(2H,d,J=8.3 Hz),7.39-7.47(2H,m)。mp 215至216℃C19 H19 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,58.38；H,4.90；N,7.17；實測值：C,58.38；H,4.97；N,6.89。
實施例149 (9S)-9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加二乙醯氧銅(1037 mg)至三乙胺(1.983 mL)、4-氯苯基硼酸(1339 mg)、與4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(800 mg)於DMF(無水)(30 mL)之混合物中。室溫下，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物15小時。接著添加4-氯苯基硼酸(1339 mg)與二乙醯氧銅(1037 mg)，於室溫，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物2天。過濾去除不溶物質，以水稀釋濾液，以EtOAc萃取。有機層以0.1N NaOH水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，然後以THF/IPE結晶化，得到呈米白色固體之標題化合物(177 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.83(3H,m),1.93-2.09(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.71-3.89(3H,m),6.93-7.08(4H,m),7.23(2H,d,J=8.7 Hz),7.37-7.48(2H,m)。X射線粉末繞射圖的特定峰d值(或晶格面距)=15.60、7.80、5.21、5.06、4.64、3.97、3.90與3.75。
實施例150 9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(214 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(101 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.62-1.85(3H,m),1.89-2.10(1H,m),3.25-3.28(2H,m),3.41-3.56(2H,m),3.69-3.89(3H,m),6.92-7.09(4H,m),7.23(2H,d,J=8.3 Hz),7.38-7.48(2H,m)。mp 183至185℃。C19 H19 N2 O3 SC1之元素分析計算值：C,58.38；H,4.90；N,7.17；實測值：C,58.42；H,5.01；N,6.93。
實施例151 9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌2,4,6-參(3,4-二氯苯基)-1,3,5,2,4,6-三三硼烷(277 mg)、4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(100 mg)、吡啶(0.087 mL)、二乙醯氧銅(130 mg)、與碳酸銫(116 mg)於MeCN(10 mL)中之混合物16小時。以矽藻土過濾此混合物；濾液以水稀釋，以EtOAc(40 mL)萃取。有機層以0.1N NaOH水溶液(2×40 mL)，然後以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc-IPE再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(37.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.81(3H,m),1.95-2.08(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.48(2H,dq,J=12.8,6.4 Hz),3.75-3.90(3H,m),6.97-7.08(3H,m),7.26(2H,d,J=8.7 Hz),7.31(1H,d,J=3.0 Hz),7.63(1H,d,J=8.7 Hz)。mp 195至197℃C19 H18 N2 O3 SCl2 -0.25H2 O之元素分析計算值：C,53.09；H,4.34；N,6.52；實測值：C,53.18；H,4.29；N,6.34。
實施例152 9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(312 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(145 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.73-1.79(3H,m),1.93-2.08(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.72-3.91(3H,m),6.95-7.10(3H,m),7.21-7.36(3H,m),7.63(1H,d,J=9.1 Hz)。
實施例153 9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(ME001),50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：乙腈100%)分離9-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(312 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(143 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.73-1.78(3H,m),1.92-2.08(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.40-3.54(2H,m),3.74-3.88(3H,m),6.94-7.08(3H,m),7.21-7.34(3H,m),7.63(1H,d,J=9.1 Hz)。
實施例154 9-[4-(4-氯-3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(4-氯-3-甲氧苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、4-溴-1-氯-2-甲氧苯(714 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物4小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物並予以濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物(359 mg)。MS(ESI+)，實測值：327.1。
B)9-[4-(4-氯-3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，220 mg)之THF(無水)(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.347 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-氯-3-甲氧苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(359 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，於室溫，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物隔夜。0℃下，以水/THF然後以水終止混合物反應，以EtOAc/THF萃取。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，以IPE洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(306 mg)。部分產物以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.49(2H,m),3.85(3H,s),4.62-4.68(2H,m),6.59(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),6.97(1H,q,J=3.2 Hz),7.06(2H,d,J=8.7 Hz),7.42(1H,d,J=8.7 Hz),7.52-7.58(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.77(1H,d,J=5.3 Hz)。
實施例155 9-[4-(4-氯-3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(4-氯-3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(262.3 mg)之THF(無水)(60 mL)與MeOH(30 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加氧化鉑(IV)(30 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物4小時。通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。添加MeCN(13 mL)，此混合物以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之於乙腈中之水溶液溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，此混合物以EtOAc萃取。合併之有機層以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(80.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.85(3H,m),1.93-2.08(1H,m),3.22-3.28(2H,m),3.39-3.56(2H,m),3.74-3.89(6H,m),6.51(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),6.91(1H,d,J=2.7 Hz),6.98(2H,d,J=8.7 Hz),7.23(2H,d,J=8.7 Hz),7.39(1H,d,J=8.7 Hz)。
實施例156 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯(712 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物10小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物並予以濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物(499mg)。MS(ESI+)，實測值：327.1。
B) 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，306 mg)之THF(無水)(25 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.483 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(499 mg)之THF(無水)(15 mL)溶液，於室溫，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水/THF然後以水終止混合物反應，以EtOAc/THF萃取。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，以IPE洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(254 mg)。部分產物以MeCN/IPE再結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.97(3H,t,J=18.9 Hz),3.41-3.50(2H,m),4.61-4.70(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),7.07(2H,d,J=8.7 Hz),7.14-7.21(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.36(1H,d,J=7.6 Hz),7.49-7.54(1H,m),7.57(2H,d,J=8.7 Hz),7.64(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例157 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(230 mg)之THF(無水)(20 mL)與MeOH(20 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化並予以濃縮。殘留物以EtOAc/己烷結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(79.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.83(3H,m),1.87-2.08(4H,m),3.23-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.72-3.89(3H,m),6.93-7.02(2H,m),7.07-7.14(1H,m),7.18-7.27(3H,m),7.33(1H,d,J=8.0 Hz),7.45-7.55(1H,m)。mp 117至118℃。C21 H22 N2 O3 SF2 之元素分析計算值：C,59.99；H,5.27；N,6.66；實測值：C,60.00；H,5.30；N,6.66。
實施例158 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(KG010)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/甲醇=740/260)分離9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(49 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較短之標題化合物(21 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.82(3H,m),1.85-2.07(4H,m),3.22-3.29(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.72-3.91(3H,m),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.11(1H,d,J=8.3 Hz),7.18-7.27(3H,m),7.33(1H,d,J=7.5 Hz),7.45-7.55(1H,m)。
實施例159 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(KG010)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/甲醇=740/260)分離9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(49 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較長之標題化合物(20 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.82(3H,m),1.85-2.09(4H,m),3.24-3.30(2H,m),3.40-3.57(2H,m),3.72-3.90(3H,m),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.11(1H,d,J=8.3 Hz),7.16-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=7.5 Hz),7.46-7.55(1H,m)。
實施例160 (9S)-9-{4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加二乙醯氧銅(907 mg)至吡啶(0.606 mL)、2-氯-5-(三氟甲基)苯基硼酸(459 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(700 mg)與碳酸銫(814 mg)於MeCN(25 mL)之混合物中。室溫下，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物2天。過濾去除不溶物質，以水稀釋濾液，以EtOAc萃取。有機層以鹽液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，得到呈淡黃色膠之標題化合物(5.9 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.79-2.03(3H,m),2.05-2.19(1H,m),3.24-3.33(2H,m),3.40-3.53(2H,m),3.82-3.99(3H,m),6.88-6.97(2H,m),7.13-7.19(2H,m),7.24(1H,d,J=1.5 Hz),7.34(1H,dd,J=8.3,1.5 Hz),7.58(1H,d,J=8.3 Hz)。
實施例161 9-[4-(4-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(4-乙苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-溴-4-乙苯(596 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物4小時。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物並予以濃縮，得到呈米白色固體之標題化合物(117 mg)。MS(ESI+)，實測值：291.1。
B) 9-[4-(4-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，81 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.085 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-乙苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(117 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物4小時。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及THF，萃取此混合物。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，得到呈白色固體之9-[4-(4-乙苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。添加氧化鉑(IV)(20 mg)至9-[4-(4-乙苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(153 mg)之THF(無水)(20 mL)與MeOH(20 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加氧化鉑(IV)(20 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(46.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.18(3H,t,J=7.6 Hz),1.64-1.84(3H,m),1.90-2.09(1H,m),2.59(2H,q,J=7.6 Hz),3.28(2H,t,J=6.2 Hz),3.40-3.55(2H,m),3.70-3.89(3H,m),6.86-6.99(4H,m),7.13-7.28(4H,m)。
實施例162 9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)1-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯
於室溫，氮氣下，逐滴添加三氟化雙(2-甲氧乙基)胺基硫(2.02 mL)於(4-溴苯基)(苯基)甲酮(1 g)。氮氣下，於75℃攪拌此混合物11小時及於室溫攪拌2天。室溫下，以飽和NaHCO3 水溶液終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色非晶固體之標題化合物(436 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 7.37-7.58(7H,m),7.71(2H,d,J=8.3 Hz)。
B) 3-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺
添加Pd(dppf)Cl2 (19.4 mg)至1-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯(376 mg)、乙酸鉀(391 mg)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(506 mg)於DME(10 mL)與DMSO(0.5 mL)之混合物中。氮氣下，於80℃攪拌此混合物隔夜。添加活性碳粉末，攪拌此混合物5分鐘。過濾去除不溶物質。真空濃縮濾液，得到2-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷之褐色油。添加肆(三苯膦)鈀(0)(38.4 mg)至3-溴吡啶-2-胺(192 mg)、所製備之2-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷與碳酸鈉十水合物(634 mg)之DME(10 mL)與水(2 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物3小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈無色油之標題化合物(291 mg)。MS(ESI+)，實測值：297.1。
C) 9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，196 mg)之THF(無水)(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.310 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(二氟(苯基)甲基)苯基)吡啶-2-胺(291 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，於室溫，使用無水氯化鈣管之乾燥氛圍下，攪拌此混合物2小時。於0℃，以水/THF然後以水終止混合物反應，以EtOAc/THF萃取。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮。殘留物以IPE洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(49 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.51(2H,m),4.60-4.70(2H,m),6.72(1H,t,J=6.8 Hz),7.45-7.70(10H,m),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例163 9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(14 mg)至9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(49 mg)之THF(無水)(10 mL)與MeOH(10 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物4小時。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(18.8 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.82(3H,m),1.91-2.10(1H,m),3.24-3.28(2H,m),3.42-3.53(2H,m),3.74-3.89(3H,m),7.28-7.37(2H,m),7.42-7.58(7H,m)。
實施例164 9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 4-(2-胺基-5-甲吡啶-3-基)苯酚
添加(三苯膦)鈀(0)(0.716 g)至3-溴-5-甲吡啶-2-胺(3.86 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯酚(5 g)與碳酸鈉(2.19 g)之DME(150 mL)與水(30 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物5小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.99 g)。MS(ESI+)，實測值：201.1。
B) 3-(4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基)-5-甲吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(95 mg)至吡啶甲酸(61.5 mg)、4-(2-胺基-5-甲吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1590 mg)、4-溴-1-氟-2-甲氧苯(614 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物10小時。通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色油之標題化合物(361 mg)。MS(ESI+)，實測值：325.1。
C) 9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，222 mg)之THF(無水)(20 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.233 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基)-5-甲吡啶-2-胺(360 mg)之THF(無水)(20 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及THF至混合物中，分離有機相。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，得到呈白色固體之9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。此產物不需進一步純化即進行下一反應。部分產物以EtOAc/IPE結晶化，得到呈無色固體之標題化合物。MS(ESI+)，實測值：415.1。
D) 9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(30 mg)至9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(400 mg)之THF(無水)(15 mL)與MeOH(15 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加氧化鉑(IV)(30 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加AcOH(10 mL)與氧化鉑(IV)(30 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物1天及於50℃攪拌1天。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，真空濃縮。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(30.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.83-0.99(3H,m),1.49(1H,q,J=12.3 Hz),1.70-2.17(2H,m),3.04-3.25(3H,m),3.37-3.63(1H,m),3.74-3.87(6H,m),6.52(1H,dt,J=9.1,3.2 Hz),6.87-6.98(3H,m),7.15-7.26(3H,m)。
實施例165 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 1-溴-4-(環己氧基)苯
添加三氟化硼合乙醚(5.83 mL)至4-溴苯酚(39.8 g)與環己烯(187 mL)於甲苯(160 mL)之混合物中以形成鮮橘紅色溶液。氮氣下，於40℃攪拌混合物5小時。於室溫，以2N NaOH水溶液(40 mL)及水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以己烷溶洗)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物(46.3 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.22-1.53(6H,m),1.70-1.85(2H,m),1.95(2H,dt,J=6.5,3.3 Hz),4.14-4.24(1H,m),6.77(2H,d,J=9.0 Hz),7.34(2H,d,J=9.0 Hz)。
B) 3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺
於-78℃，逐滴添加正丁基鋰(1.6 M之己烷溶液)(136 mL)至1-溴-4-(環己氧基)苯(46.3 g)與THF(無水)(500 mL)之混合物中，氮氣下，於相同溫度攪拌此混合物40分鐘。於78℃，以15分鐘逐滴添加硼酸三異丙酯(51.2 g)至混合物中，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。接著將混合物加溫至室溫，再攪拌30分鐘。將混合物傾入至1N NaOH水溶液(250 mL)與水(750 mL)中，進一步攪拌此混合物30分鐘。分離有機層，水相以Et2 O(300 mL x 2)洗滌並以6N HCl水溶液酸化。以EtOAc萃取此混合物，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈白色粉末之4-(環己氧基)苯基硼酸(29.5 g)。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.656 g)至3-溴吡啶-2-胺(9.83 g)、4-(環己氧基)苯基硼酸(15.0 g)與碳酸鈉(12.0 g)之DME(325 mL)與水(65.0 mL)懸浮液中，氮氣下，於100℃攪拌此混合物3小時及於90℃攪拌12小時。使用矽膠真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈白色粉末之標題化合物(14.1 g)。MS(ESI+)，實測值：269.1。
C) 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，10.5 g)之THF(無水)(200 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(11.0 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺(14.1 g)之THF(無水)(150 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物14小時。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水及己烷以形成沉澱，以EtOAc洗滌沉澱，收集之，得到呈米白色固體之9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(17.4 g)。使用油浴(約90℃)加熱下，於9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(16.0 g)中添加DMSO(280 mL)。攪拌10分鐘後，於85℃逐滴添加EtOH(520 mL)以形成沉澱。進一步於相同溫度攪拌此混合物15分鐘，然後冷卻至室溫(移除油浴攪拌50分鐘，於水浴中攪拌60分鐘)。收集沉澱，以EtOH(40 mL)洗滌，風乾2天，得到呈無色結晶之標題化合物(13.1 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.19-1.59(6H,m),1.63-1.80(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.41-3.49(2H,m),4.32-4.44(1H,m),4.59-4.68(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.96(2H,d,J=8.7 Hz),7.44(2H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.3,1.7 Hz),7.71-7.76(1H,m)。mp 275至277℃。C19 H22 N2 O3 S之元素分析計算值：C,63.66；H,6.19；N,7.82；實測值：C,63.63；H,6.30；N,7.86。
X射線粉末繞射圖的特定峰d值(或晶格面距)=12.48、9.63、7.65、6.63、6.22、5.23、4.90、4.85、4.65與4.52。
實施例166 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
N2 下，於80℃，攪拌碳酸鈉(121 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(13.18 mg)、(4-苯氧苯基)硼酸(98 mg)與9-溴-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(100 mg)於DMF(無水)(10 mL)與水(2 mL)中之混合物隔夜。添加NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(116 mg)。此固體以DMSO(1.5 mL)-EtOH(3 mL)結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(90.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.37-3.52(2H,m),4.55-4.76(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.96-7.13(4H,m),7.14-7.23(1H,m),7.36-7.48(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。mp 251至252℃。C19 H16 N2 O3 S之元素分析計算值：C,64.76；H,4.58；N,7.95；實測值：C,64.63；H,4.65；N,7.88。
實施例167 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
N2 下，於80℃，攪拌4-苯氧苯基硼酸(40.2 g)、3-溴吡啶-2-胺(25 g)、肆(三苯膦)鈀(O)(5.01 g)與碳酸鈉(30.6 g)於DME(722 mL)與水(145 mL)中之混合物20小時。添加NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到白色固體。此固體以EtOAc及己烷結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(33.8 g)。MS(API+)，實測值：263.1。
B)　9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，20.4 g)之THF(無水)(250 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(32.2 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，逐滴添加3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(29.09 g)之THF(無水)(150 mL)溶液，N2 下，於室溫攪拌此混合物2天。N2 下，於0℃，小心地以THF/水(v/v=5/1)終止混合物反應。添加水(500 mL)及EtOAc(400 mL)形成沉澱(攪拌30分鐘)，以水及EtOAc洗滌沉澱，收集之，以DMSO/EtOH(500 mL/1000 ml於90℃)使其結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(36.0 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.40-3.53(2H,m),4.60-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=6.8 Hz),6.96-7.05(2H,m),7.05-7.13(2H,m),7.13-7.23(1H,m),7.38-7.47(2H,m),7.50-7.57(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.77(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。mp 253至255℃。MS(API+)，實測值：353.1
X射線粉末繞射圖的特定峰d值(或晶格面距)=10.99、7.23、5.83、5.05、4.95、4.69、4.57、4.19、4.14與4.01。
實施例168 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 1-溴-4-(4-甲苯氧基)苯
N2 下，於100℃攪拌4-甲苯酚(30.0 g)、1,4-二溴苯(54.5 g)、碘化銅(I)(4.40 g)、碳酸鉀(5.11 g)與N,N-二甲基甘胺酸(2.86 g)於DMF(300 mL)中之混合物18小時。於0℃，以飽和NH4 Cl水溶液稀釋此混合物，以EtOAc萃取。分離有機層，以飽和NH4 Cl水溶液、1N NaOH水溶液及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以己烷溶洗)純化，得到呈無色固體之標題化合物(39.5 g)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 2.34(3H,s),6.83-6.91(4H,m),7.14(2H,d,J=8.3 Hz),7.40(2H,d,J=9.0 Hz)。
B)4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊烷
N2 下，於100℃攪拌1-溴-4-(4-甲苯氧基)苯(37.0 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(42.8 g)、乙酸鉀(27.6 g)與[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5.14 g)於DMF(370 mL)中之混合物16小時。於0℃，以飽和NaHCO3 水溶液中和此混合物，過濾去除固體，濾液以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈米白色固體之標題化合物(43.5 g)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.33(12H,s),2.34(3H,s),6.88-6.99(4H,m),7.15(2H,d,J=8.3 Hz),7.76(2H,d,J=8.7 Hz)。
C)3-[4-(4-甲苯氧基)苯基]吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(12.5 g)至3-溴吡啶-2-胺(31.2 g)、4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊烷(72.8 g)與碳酸鈉(38.3 g)之1,2-二甲氧乙烷(500 mL)與水(250 mL)懸浮液中，N2 下，於100℃攪拌此混合物16小時。室溫下，以水稀釋混合物，以EtOAc-THF(3：1)萃取。以鹽液洗滌分離之有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到粗產物，以二異丙醚洗滌，得到呈無色固體之標題化合物(35.2 g)。MS(ESI+)，實測值：277.0。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 ) δ 2.35(3H,s),4.54(2H,brs),6.74(1H,dd,J=7.3,5.1 Hz),6.97(2H,d,J=8.7 Hz),7.05(2H,d,J=8.7 Hz),7.18(2H,d,J=8.3 Hz),7.32-7.41(3H,m),8.06(1H,dd,J=4.9,1.9 Hz)。
D)9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於冰浴中，逐滴添加2-氯乙磺醯氯(19.5 mL)至NaH(60%，12.5 g)於THF(100 mL)之混合物中。於0℃攪拌10分鐘後，於0℃，逐滴添加3-[4-(4-甲苯氧基)苯基]吡啶-2-胺(17.2 g)之THF(100 mL)溶液至該混合物中。移除冰浴，N2 下，於室溫攪拌此混合物14小時。於0℃，以EtOH終止混合物反應，於0℃，逐滴添加水至混合物中。此混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，得到呈無色粉末之標題化合物(8.68 g)。
E)9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以DMSO-EtOH使9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(10.4 g)結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(8.04 g)。MS(ESI+)，實測值：367.1。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.29(3H,s),3.38-3.50(2H,m),4.58-4.68(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.92-7.00(4H,m),7.21(2H,d,J=8.0 Hz),7.45-7.53(2H,m),7.59(1H,dd,J=7.1,1.6 Hz),7.75(1H,dd,J=6.6,1.6 Hz)。mp 248至250℃C20 H18 N2 O3 S之元素分析計算值：C,65.55；H,4.95；N,7.64；S,8.75；實測值：C,65.56；H,5.02；N,7.63；S,8.69。
X射線粉末繞射圖的特定峰d值(或晶格面距)=12.62、7.78、7.34、6.96、6.25、5.89、5.53、5.16。
實施例169 9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(環己氧基)苯基)-5-甲基吡-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.922 g)至3-溴-5-甲基吡-2-胺(5 g)、4-(環己氧基)苯基硼酸(7.61 g)與碳酸鈉十水合物(15.2 g)之DME(200 mL)與水(40 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物隔夜。過濾去除不溶物質(以EtOAc溶洗)，添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡橘色固體之標題化合物(7.5 g)。MS(ESI+)，實測值：284.1。
B) 9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，5.29 g)之THF(無水)(100 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(5.57 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(環己氧基)苯基)-5-甲基吡-2-胺(7.5 g)之THF(無水)(75 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物2天。於0℃，小心地以水/THF終止混合物反應，加水以形成沉澱，以EtOAc及水洗滌沉澱，真空乾燥，得到粗標題化合物(4.7 g)。部分此物質(約4.3 g)以DMSO(200 mL)-EtOH(40 mL)/水(400 mL)結晶化，得到呈淡黃色結晶之9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(3.6 g)，於80℃至室溫，以DMSO(100 mL)-EtOH(15 mL)/水(100 mL)使其再結晶，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(3.09 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.17-1.59(6H,m),1.62-1.82(2H,m),1.85-2.03(2H,m),2.29(3H,s),3.42-3.55(2H,m),4.34-4.50(1H,m),4.51-4.62(2H,m),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.52(1H,s),8.00(2H,d,J=8.7 Hz)。
X射線粉末繞射圖的特定峰d值(或晶格面距)=23.99、7.98、5.99、4.60、3.99與3.42。
實施例170 9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(15 mg)至9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(300 mg)於THF(無水)(10 mL)與MeOH(10 mL)之混合物中。氫氣下，於室溫攪拌混合物隔夜。通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(77.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.83(3H,m),1.85-2.12(4H,m),3.24-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.74-3.90(3H,m),6.93-7.16(4H,m),7.25(2H,d,J=8.3 Hz),7.57(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 171至172℃。C21 H22 N2 O3 SF2 之元素分析計算值：C,59.99；H,5.27；N,6.66；實測值：C,60.06；H,5.51；N,6.44。
實施例171 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)-5-甲吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(39.2 mg)至吡啶甲酸(25.4 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(206 mg)、磷酸三鉀(656 mg)、1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯(239 mg)與DMSO(3 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物10小時。通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈黃色非晶固體之標題化合物(165 mg)。MS(ESI+)，實測值：341.1。
B) 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，96 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.101 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)-5-甲吡啶-2-胺(164 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水終止混合物反應。添加水、EtOAc及THF，萃取此混合物。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，得到呈白色固體之9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。添加氧化鉑(IV)(30 mg)至所製備9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之THF(無水)(15 mL)與MeOH(15 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗，以去除催化毒)。添加氧化鉑(IV)(30 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(47.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.95(3H,d,J=6.4 Hz),1.51(1H,q,J=12.2 Hz),1.86-2.18(5H,m),3.19-3.26(3H,m),3.42(1H,dd,J=12.1,4.5 Hz),3.74-3.86(3H,m),6.97(2H,d,J=8.7 Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,2.1 Hz),7.17-7.28(3H,m),7.33(1H,d,J=7.2 Hz),7.46-7.55(1H,m)。
實施例172 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含5 mM乙酸銨之系統))分離9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之非鏡像異構物混合物(30 mg)，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至具較長滯留時間之溶離份，以乙酸乙酯萃取此混合物，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(MB001)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/甲醇=740/260)分離所得9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(27 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較短之標題化合物(14 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.95(3H,d,J=6.4 Hz),1.51(1H,q,J=12.4 Hz),1.84-2.19(5H,m),3.13-3.26(3H,m),3.42(1H,dd,J=11.9,4.7 Hz),3.72-3.87(3H,m),6.97(2H,d,J=8.3 Hz),7.11(1H,d,J=7.5 Hz),7.17-7.26(3H,m),7.33(1H,d,J=7.9 Hz),7.45-7.55(1H,m)。
實施例173 9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]塞二2,2-二氧化物
利用HPLC(C18，移動相：水/乙腈(含5 mM乙酸銨之系統))分離9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之非鏡像異構物混合物(30 mg)，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至具較長滯留時間之溶離份，以乙酸乙酯萃取此混合物，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(MB001)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/甲醇=740/260)分離所得9-{4-[3-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-7-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(27 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較長之標題化合物(14 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.95(3H,d,J=6.4 Hz),1.51(1H,q,J=12.2 Hz),1.82-2.19(5H,m),3.13-3.26(3H,m),3.36-3.48(1H,m),3.69-3.88(3H,m),6.97(2H,d,J=8.3 Hz),7.11(1H,d,J=7.9 Hz),7.17-7.26(3H,m),7.33(1H,d,J=7.5 Hz),7.45-7.56(1H,m)。
實施例174 9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(45 mg)至9-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(207 mg)於THF(無水)(120 mL)與MeOH(120 mL)之混合物中。氫氣下，於室溫攪拌混合物隔夜。添加活性碳粉末，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(80.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-1.82(3H,m),1.86-2.09(4H,m),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.58(2H,m),3.72-3.91(3H,m),7.32(2H,d,J=8.3 Hz),7.50(2H,d,J=8.3 Hz)。
實施例175 9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
H2 下,於室溫攪拌9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(250 mg)與氧化鉑(IV)(25.9 mg)於MeOH(10 mL)中之混合物20小時。以矽藻土過濾反應混合物，真空濃縮濾液。殘留物以EtOAc-MeOH再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(68.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.72-1.80(3H,m),1.97-2.06(1H,m),3.25-3.32(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.78-3.96(3H,m),7.46(2H,d,J=8.3 Hz),7.68(2H,d,J=8.3 Hz)。mp 226至227℃C14 H15 N2 O2 SF3 -0.75H2 O之元素分析計算值：C,48.62；H,4.81；N,8.10；實測值：C,48.29；H,4.39；N,7.99。
實施例176 9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：己烷/乙醇=200/800)分離9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(45.3 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(23.3 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.83-2.02(3H,m),2.07-2.23(1H,m),3.24-3.33(2H,m),3.40-3.57(2H,m),3.84-4.03(3H,m),7.28(2H,d,J=7.9 Hz),7.58(2H,d,J=7.9 Hz)。
實施例177 9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAKAD(LF001),50 mm ID×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：己烷/乙醇=200/800)分離9-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(45.3 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(21.3 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.79-2.01(3H,m),2.05-2.24(1H,m),3.30(2H,t,J=6.4 Hz),3.49(2H,q,J=6.4 Hz),3.87-4.05(3H,m),7.27-7.32(2H,m),7.59(2H,d,J=8.3 Hz)。
實施例178 9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：己烷/乙醇=500/500)分離9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(85.4 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(43.6 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.79-2.01(3H,m),2.06-2.20(1H,m),3.23-3.33(2H,m),3.39-3.54(2H,m),3.82-4.03(3H,m),7.11-7.23(4H,m)。
實施例179 9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：己烷/乙醇=500/500)分離9-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(85.4 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(42.8 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.80-2.01(3H,m),2.06-2.21(1H,m),3.24-3.35(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.83-4.02(3H,m),7.13-7.22(4H,m)。
實施例180 9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(環己氧基)苯基)-5-甲基吡-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(55.3 mg)至3-溴-5-甲基吡-2-胺(300 mg)、4-(環己氧基)苯基硼酸(456 mg)與碳酸鈉(338 mg)之DME(15 mL)與水(3 mL)懸浮液中，氮氣下，於100℃攪拌此混合物2小時。添加水及EtOAc，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以己烷/IPE洗滌，得到呈白色粉末之標題化合物(236 mg)。MS(ESI+)，實測值：284.3。
B) 9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，100 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.263 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(環己氧基)苯基)-5-甲基吡-2-胺(236 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物15小時及於50℃攪拌1小時。於0℃，小心地以水終止混合物反應，加水以形成沉澱。此沉澱以THF/IPE結晶化，得到呈黃色結晶之標題化合物(128 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.21-1.60(6H,m),1.62-1.79(2H,m),1.88-2.01(2H,m),2.29(3H,s),3.45-3.55(2H,m),4.36-4.48(1H,m),4.52-4.62(2H,m),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.52(1H,s),8.00(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 216至217℃。C19 H23 N3 O3 S之元素分析計算值：C,61.10；H,6.21；N,11.25；實測值：C,61.10；H,6.33；N,11.04。
實施例181 9-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
在4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(200 mg)、碳酸鉀(260 mg)於DMSO(4 mL)之混合物中，添加1-碘-2-甲基丙烷(173 mg)。此混合物於130℃攪拌1小時。添加另外之1-碘-2-甲基丙烷(0.10 mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。添加0.5N NaOH水溶液、EtOAc及THF，經萃取之有機層以水及鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以THF-MeOH/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(104 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.99(6H,d,J=6.4 Hz),1.95-2.11(1H,m),3.41-3.51(2H,m),3.78(2H,d,J=6.8 Hz),4.60-4.71(2H,m),6.65-6.72(1H,m),6.96(2H,d,J=8.7 Hz),7.45(2H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,1.5 Hz)。
實施例182 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺
於室溫，逐滴添加DEAD(於甲苯中)(1.57 mL)至三苯膦(909 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(430 mg)與環己醇(0.369 mL)之THF(無水)(15 mL)溶液中，攪拌此混合物2小時。添加另外之DEAD、三苯膦與環己醇(分別為0.5當量)，此混合物於室溫攪拌2小時。真空濃縮混合物，殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗，及矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(172 mg)。MS(ESI+)，實測值：269.1。
B)9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，127 mg)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.200 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺(170 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水以形成沉澱，以水及己烷洗滌沉澱，收集之，真空乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(148 mg)。部分產物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到無色結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.19-1.59(6H,m),1.67-1.80(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.39-3.50(2H,m),4.31-4.45(1H,m),4.58-4.70(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.95(2H,d,J=8.7 Hz),7.44(2H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.70-7.79(1H,m)。mp 272至274℃。C19 H22 N2 O3 S-0.2H2 O之元素分析計算值：C,63.03；H,6.24；N,7.74；實測值：C,63.01；H,6.29；N,7.58。
實施例183 2-氯-4-[4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯氧基]苄腈
添加碳酸鉀(73.9 mg)至4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(50 mg)與2-氯-4-氟苄腈(41.6 mg)於DMF(無水)(1 mL)之混合物中。大氣下，於60℃攪拌此混合物隔夜。以水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化並予以濃縮。殘留物以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(32.2 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.83(3H,m),1.99-2.07(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.42-3.55(2H,m),3.78-3.89(3H,m,J=4.5 Hz),7.04(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.15(2H,d,J=8.7 Hz),7.28-7.37(3H,m),7.96(1H,d,J=9.1 Hz)。mp 219至220℃。C20 H18 N3 O3 SCl之元素分析計算值：C,57.76；H,4.36；N,10.10；實測值：C,57.73；H,4.47；N,9.90。
實施例184 2-氯-4-[4-(9-羥基-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯氧基]苄腈
粗標題化合物呈實施例183之副產物製得。以THF及二異丙醚結晶化，製得呈白色固體之標題化合物(2.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.48-1.67(1H,m),1.85-2.04(3H,m),3.51(2H,t,J=5.9 Hz),3.77-3.93(2H,m),5.96-6.05(1H,m),7.03(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.16(2H,d,J=9.1 Hz),7.30(1H,d,J=2.3 Hz),7.48(2H,d,J=8.7 Hz),7.97(1H,d,J=9.1 Hz)。2個質子隱藏於水之波峰中。
實施例185 9-(4-苯環己基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 (3-溴吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯
於0℃，添加3-溴吡啶-2-胺(5.8 g)之t-BuOH(25 mL)溶液至二碳酸二第三丁酯(8.78 g)之t-BuOH(45 mL)溶液中。此混合物於室溫攪拌隔夜及於65℃攪拌過周末。真空濃縮反應混合物。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.99 g)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.55(9H,s),6.89(1H,dd,J=7.9,4.9 Hz),7.30(1H,brs),7.82(1H,dd,J=7.7,1.7 Hz),8.41(1H,dd,J=4.9,1.5 Hz)。
[3-(1-羥基-4-苯環己基)吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯
於-78℃，於(3-溴吡啶-2-基)胺甲酸第三丁酯(4 g)之THF(無水)(20 mL)溶液中，逐滴添加正丁基鋰(1.6 M之己烷溶液)(20.1 mL)，氮氣下，於相同溫度攪拌此混合物1小時，得到黃色懸浮液。於-78℃，逐滴添加4-苯環己酮(3.06g)之THF(無水)(30 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(560 mg)。MS(ESI+)，實測值：369.2。
1-(2-胺吡啶-3-基)-4-苯環己醇
添加4N HCl-EtOAc(5 mL)於[3-(1-羥基-4-苯環己基)吡啶-2-基]胺甲酸第三丁酯(450 mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。收集所得沉澱，真空乾燥，得到1-(2-胺吡啶-3-基)-4-苯環己醇鹽酸鹽。
1-(2-胺吡啶-3-基)-4-苯環己醇鹽酸鹽
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.44-1.71(2H,m),1.77-2.03(4H,m),2.23-2.38(2H,m),2.69-2.85(1H,m),5.80-6.05(1H,m),6.83-6.98(1H,m),7.07-7.38(5H,m),7.61-7.89(2H,m),7.91-8.12(2H,m),13.34-13.80(1H,m)。
使此物質溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3 水溶液及NaOH水溶液洗滌。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈無色油之1-(2-胺吡啶-3-基)-4-苯環己醇(246 mg)。
D) 3-(4-苯環己基)吡啶-2-胺
添加TFA(3 mL)於1-(2-胺吡啶-3-基)-4-苯環己醇(246 mg)，氮氣下，於40℃攪拌此混合物6小時。真空去除TFA，此產物不需進-步純化即進行下-反應。添加MeOH(1 mL)與Pd/C(10 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物2天。通過矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色油之標題化合物(38.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.63-1.92(5H,m),1.95-2.14(2H,m),2.28-2.43(2H,m),2.53-2.67(1H,m),5.52(2H,brs),6.62(1H,dd,J=7.9,4.9 Hz),7.18-7.25(1H,m),7.28-7.37(4H,m),7.40(1H,dd,J=7.6,1.5 Hz),7.98(1H,dd,J=4.9,1.9 Hz)。
E) 9-(4-苯環己基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，29.2 mg)之THF(無水)(2 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.046 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-苯環己基)吡啶-2-胺(36.8 mg)之THF(無水)(2 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以EtOAc-己烷結晶化，得到呈米白色結晶之標題化合物(15.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.52-2.13(8H,m),2.85-3.11(2H,m),3.37-3.53(2H,m),4.50-4.69(2H,m),6.52-6.69(1H,m),7.11-7.25(1H,m),7.27-7.38(4H,m),7.44-7.58(1H,m),7.58-7.72(1H,m)。
實施例186 9-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺
於0℃，逐滴添加(2-胺吡啶-3-基)甲醇(1.0 g)之THF(無水)(10 mL)溶液至亞硫醯氯(0.736 mL)之THF(無水)(30 mL)溶液中。此混合物於室溫攪拌30分鐘，真空濃縮，得到呈黃色膠之3-(氯甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽。於0℃，添加NaH(60%，147 mg)至4-(1-甲基丙基)苯酚(503 mg)於DMF(無水)(7 mL)之混合物中。此混合物於相同溫度攪拌20分鐘，然後於相同溫度下，添加所製備之3-(氯甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(300 mg)。此混合物於0℃攪拌20分鐘，於室溫攪拌1小時及於60℃攪拌1小時。添加矽膠至此混合物中，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色結晶之標題化合物(151 mg)。MS(ESI+)，實測值：257.1。
B) 9-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，117 mg)之THF(無水)(4 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.185 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-{[4-(1-甲基丙基)苯氧基]甲基}吡啶-2-胺(150 mg)之THF(無水)(4 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物1天。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加EtOAc及THF，分離有機層，以鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(34.9 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.75(3H,t,J=7.4 Hz),1.15(3H,d,J=6.8 Hz),1.43-1.60(2H,m),2.54-2.57(1H,m),3.39-3.54(2H,m),4.53-4.68(2H,m),4.85(2H,s),6.63-6.76(1H,m),6.91(2H,d,J=8.7 Hz),7.12(2H,d,J=8.7 Hz),7.69(1H,d,J=7.2 Hz),7.76(1H,d,J=6.8 Hz)。
實施例187 9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(61.4 mg)至磷酸三鉀(1026 mg)、吡啶甲酸(39.7 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(300 mg)與1-碘-3-(三氟甲基)苯(526 mg)於DMSO(6 mL)之混合物中。氮氣下，於120℃攪拌此混合物2小時。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化混合物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(348 mg)。MS(ESI+)，實測值：331.2。
B) 9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，210 mg)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.331 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺(347 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，小心地以水終止混合物反應。添加水以形成沉澱，以水及己烷洗滌沉澱，收集之，真空乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物(234 mg)。部分產物以MeCN-THF/IPE結晶化，呈無色結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.53(2H,m),4.59-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.12(2H,d,J=9.1 Hz),7.33-7.44(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.57-7.69(4H,m),7.79(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例188 9-{4-[(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-((4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)氧基)苯基)吡啶-2-胺
添加碘化銅(I)(102 mg)至吡啶甲酸(66.1 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)、磷酸三鉀(1710 mg)、1-溴-4,4-二甲基環己-1-烯(609 mg)與DMSO(8 mL)之混合物中。氮氣下，於130℃攪拌此混合物16小時。通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈米白色非晶固體之標題化合物(563 mg)。MS(ESI+)，實測值：295.1。
B) 9-{4-[(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，382 mg)之THF(無水)(30 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.402 mL)，此混合物於相同溫度攪拌10分鐘。於0℃，添加3-(4-((4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)氧基)苯基)吡啶-2-胺(563 mg)之THF(無水)(30 mL)溶液，氮氣下，於室溫攪拌此混合物3小時。於0℃，以水終止混合物反應。添加水及EtOAc，萃取此混合物。添加矽膠於有機相，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(369 mg)。部分產物以MeCN/IPE結晶化，得到淡黃色結晶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.97(6H,s),1.49(2H,t,J=6.4 Hz),1.83-1.94(2H,m),2.07-2.18(2H,m),3.40-3.51(2H,m),4.59-4.70(2H,m),5.03(1H,t,J=3.8 Hz),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.50(2H,d,J=8.7 Hz),7.60(1H,d,J=6.4 Hz),7.76(1H,d,J=5.7 Hz)。
實施例189 9-{4-[(4,4-二甲基環己基)氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加氧化鉑(IV)(40 mg)至9-{4-[(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(340 mg)之THF(無水)(30 mL)、MeOH(30 mL)與AcOH(10 mL)溶液中。氫氣下，於室溫攪拌混合物隔夜。添加活性碳，通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗，以去除催化毒)。添加氧化鉑(IV)(40 mg)，氫氣下，於50℃攪拌此混合物6小時。添加氧化鉑(IV)，氫氣下，於50℃攪拌此混合物12小時。通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，使用矽膠真空濃縮濾液。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮。殘留物以EtOAc/己烷結晶化，使其溶於THF中，添加矽膠於該溶液，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物。殘留物以THF-EtOAc/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(37.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.83-1.02(6H,m),1.19-1.34(2H,m),1.37-2.14(10H,m),3.22-3.29(2H,m),3.38-3.55(2H,m,J=12.7,6.4,6.4,6.4 Hz),3.63-3.90(3H,m),4.21-4.34(1H,m),6.81-6.92(2H,m),7.02-7.18(2H,m)。
實施例190 9-(4-丙氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
H2 下，於室溫攪拌9-(4-丙氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(300 mg)與氧化鉑(IV)(32.1 mg)於MeOH(10 mL)中之混合物20小時。以矽藻土過濾反應混合物，真空濃縮濾液。殘留物以EtOAc-MeOH再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(114 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.97(3H,t,J=7.4 Hz),1.67-1.78(5H,m),1.90-2.03(1H,m),3.23-3.29(2H,m),3.41-3.51(2H,m),3.69(1H,t,J=5.3 Hz),3.81(2H,q,J=5.8 Hz),3.90(2H,t,J=6.4 Hz),6.86(2H,d,J=8.7 Hz),7.09(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 169至170℃C16 H22 N2 O3 S-0.75H2 O之元素分析計算值：C,57.21；H,7.05；N,8.34；實測值：C,57.21；H,6.56；N,8.33
實施例191 9-(6-苯氧吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　6’-氟-3,3’-聯吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(5.79 g)、肆(三苯膦)鈀(O)(0.631 g)、6-氟吡啶-3-基硼酸(5 g)與3-溴吡啶-2-胺(4.72 g)於DME(75 mL)與水(15 mL)中之混合物隔夜。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗，然後NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色固體之標題化合物(4.53 g)。MS(API+)，實測值：190.0
B) 6’-苯氧基-3,3’-聯吡啶-2-胺
於150℃，攪拌碳酸鉀(3287 mg)、苯酚(821 mg)與6’-氟-3,3’-聯吡啶-2-胺(1500 mg)於DMSO(15 mL)中之混合物1小時。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1750 mg)。MS(API+)，實測值：264.1
C) 9-(6-苯氧吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，添加6’-苯氧基-3,3’-聯吡啶-2-胺(350 mg)於THF(無水)(15 mL)中之混合物至NaH(60%，266 mg)與2-氯乙磺醯氯(542 mg)於THF(無水)(15.0 mL)之混合物中。此混合物於50℃攪拌隔夜。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(419 mg)。此固體以CH3 CN-IPE結晶化，得到淡黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.40-3.55(2H,m),4.57-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.08(1H,d,J=8.7 Hz),7.14-7.20(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.36-7.50(2H,m),7.70(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),8.23(1H,d,J=2.3 Hz)。mp 244至245℃。C18 H15 N3 O3 S之元素分析計算值：C,61.18；H,4.28；N,11.89；實測值：C,60.98；H,4.39；N,11.89。
實施例192 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
逐滴添加3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(301 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(3 mL)溶液於2-氯乙磺醯氯(382 mg)，使用追加之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)以完成上述溶液之添加。於60℃攪拌4小時後，冷卻混合物至室溫。逐滴添加水(10 mL)至反應混合物中，整個於室溫攪拌0.5小時。過濾收集沉澱，以水(10 mL)及THF(3 mL)洗滌，於60℃真空乾燥，得到呈米白色粉末之標題化合物(346.7 mg)。MS(ESI+)，實測值：353.2。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.40-3.54(2H,m),4.59-4.73(2H,m),6.65-6.79(1H,m),6.96-7.14(4H,m),7.14-7.27(1H,m),7.34-7.50(2H,m),7.50-7.60(2H,m),7.60-7.71(1H,m),7.74-7.83(1H,m)。
實施例193 9-(4-第三丁苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
逐滴添加3-(4-第三丁苯基)吡啶-2-胺(301 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(4 mL)溶液於2-氯乙磺醯氯(437 mg)，使用追加之N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)以完成上述溶液之添加。於60℃攪拌3小時後，冷卻混合物至室溫。逐滴添加水(10mL)至反應混合物中，整個於室溫攪拌0.5小時。過濾收集沉澱，以水(10 mL)及二異丙醚(3 mL)洗滌，於60℃真空乾燥，得到呈米白色粉末之標題化合物(366 mg)。MS(ESI+)，實測值：317.2。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.31(9H,s),3.38-3.52(2H,m),4.52-4.75(2H,m),6.70(1H,t,J=6.8 Hz),7.35-7.53(4H,m),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例194 9-(3-氟聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
逐滴添加2-氯乙磺醯氯(208.2 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)溶液至3-(3-氟聯苯-4-基)吡啶-2-胺(149.5 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)懸浮液中，使用追加之N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)以完成上述溶液之添加。於60℃攪拌3小時後，冷卻混合物至室溫。逐滴添加水(10 mL)至反應混合物中，整個於室溫攪拌0.5小時。過濾收集沉澱，以水(10 mL)及THF(3 mL)洗滌，於60℃真空乾燥，得到呈米白色粉末之標題化合物(143 mg)。MS(ESI+)，實測值：355.1。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.46-3.54(2H,m),4.63-4.72(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0 Hz),7.39-7.64(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.83(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例195 9-(6-苯氧吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
逐滴添加2-氯乙磺醯氯(386 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)溶液至6’-苯氧基-3,3’-聯吡啶-2-胺(302 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)溶液中，使用追加之N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)以完成上述溶液之添加。於60℃攪拌4小時後，冷卻混合物至室溫。逐滴添加水(10 mL)至反應混合物中，整個於室溫攪拌0.5小時。過濾收集沉澱，以水(10 mL)及二異丙醚(3 mL)洗滌，於60℃真空乾燥，得到呈米白色粉末之標題化合物(323 mg)。MS(ESI+)，實測值：354.2。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.40-3.55(2H,m),4.57-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.08(1H,d,J=8.7 Hz),7.14-7.20(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.36-7.50(2H,m),7.70(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.80(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),8.03(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),8.23(1H,d,J=2.3 Hz)。
實施例196 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
逐滴添加2-氯乙磺醯氯(381 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)溶液至3-[4-(環己氧基)苯基]吡啶-2-胺(301 mg)之N,N-二甲基乙醯胺(2 mL)懸浮液中，使用追加之N,N-二甲基乙醯胺(1 mL)以完成上述溶液之添加。於60℃攪拌3小時後，冷卻混合物至室溫。逐滴添加水(10 mL)至反應混合物中，整個於室溫攪拌0.5小時。過濾收集沉澱，以水(10 mL)及二異丙醚(3 mL)洗滌，於60℃真空乾燥，得到呈米白色粉末之標題化合物(342 mg)。MS(ESI+)，實測值：359.2。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.19-1.59(6H,m),1.67-1.80(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.39-3.50(2H,m),4.31-4.45(1H,m),4.58-4.70(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.95(2H,d,J=8.7 Hz),7.44(2H,d,J=8.7 Hz),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.70-7.79(1H,m)。
實施例197 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，逐滴添加於N,N-二甲基乙醯胺(7.0 mL)中之2-氯乙磺醯氯(0.885 g)至3-[4-(4-甲苯氧基)苯基]吡啶-2-胺(1.00 g)之N,N-二甲基乙醯胺(3.0 mL)溶液中。N2 下，於70℃攪拌此混合物隔夜。於室溫，逐滴添加EtOAc及IPE至混合物中。過濾分離該固體，以水、IPE及EtOAc洗滌，得到呈灰色固體之標題化合物(1.07 g)。
B) 9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以DMSO-EtOH使9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(0.870 g)。MS(ESI+)，實測值：367.1。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.30(3H,s),3.39-3.53(2H,m),4.58-4.73(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),6.98(4H,dd,J=8.9,3.2 Hz),7.22(2H,d,J=8.3 Hz),7.51(2H,d,J=9.0 Hz),7.61(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.76(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例198 4-[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯氧基]苯酚 A) 9-[4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)苯基硼酸(6.11 g)、4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(2.23 g)、三乙胺(5.61 mL)、二乙醯氧銅(2.93 g)、與4A MS(2.0 g)於DMF(80 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.82 g)。MS(ESI+)，實測值：483.2。
B) 4-[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯氧基]苯酚
於室溫，添加9-[4-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(1.82 g)之THF(無水)(55 mL)溶液於氟化四丁銨(1 M之THF溶液)(6.79 mL)。攪拌0.5小時後，於此混合物中添加飽和NH4 Cl水溶液與矽膠，然後真空濃縮。殘留物利用管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液然後以MeOH之EtOAc溶液溶洗)，以THF-IPE再結晶，接著進行製備性HPLC(C18，溶洗液：含0.1% TFA之H2 O/MeCN)予以純化。真空濃縮收集之溶離份。殘留物以MeCN-H2 O再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(492 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.49(2H,m),4.60-4.68(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),6.77-6.84(2H,m),6.87-6.97(4H,m),7.44-7.50(2H,m),7.59(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,1.9 Hz),9.39(1H,s)。mp 289至290℃C19 H16 N2 O4 S之元素分析計算值：C,61.94；H,4.38；N,7.60；實測值：C,61.86；H,4.42；N,7.64。
實施例199 9-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
室溫下，攪拌4-氟苯基硼酸(365 mg)、4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(240 mg)、二乙醯氧銅(316 mg)、三乙胺(0.60 mL)、與4A MS粉末(1.5 g)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(139 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.49(2H,m),4.61-4.68(2H,m),6.67-6.73(1H,m),7.00(2H,d,J=8.7 Hz),7.10-7.30(4H,m),7.53(2H,d,J=8.7 Hz),7.62(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.73-7.81(1H,m)。mp 266至267℃C19 H15 N2 O3 SF之元素分析計算值：C,61.61；H,4.08；N,7.56；實測值：C,61.67；H,4.17；N,7.60。
實施例200 9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌4-(三氟甲基)苯基硼酸(495 mg)、4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(240 mg)、二乙醯氧銅(316 mg)、三乙胺(0.60 mL)、與4A MS粉末(1.5 g)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(45 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.43-3.51(2H,m),4.62-4.70(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.14-7.26(4H,m),7.58-7.69(3H,m),7.72-7.82(3H,m)。mp 253至255℃C20 H15 N2 O3 SF3 之元素分析計算值：C,57.14；H,3.60；N,6.66；實測值：C,57.21；H,3.73；N,6.68。
實施例201 9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌3-氯苯基硼酸(167 mg)、4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(100 mg)、二乙醯氧銅(130 mg)、三乙胺(0.248 mL)、與4A MS粉末(1.00 g)於MeCN(10 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc-IPE再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(37.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.83(3H,m),1.96-2.08(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.42-3.53(2H,m),3.75-3.87(3H,m),6.94-7.04(3H,m),7.07(1H,t,J=2.3 Hz),7.16-7.29(3H,m),7.36-7.45(1H,m)。mp 165至167℃C19 H19 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,58.38；H,4.90；N,7.17；實測值：C,58.38；H,5.03；N,6.96。
實施例202 (9R)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)(9S)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 (9R)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用製備性HPLC(管柱；CHIRALPAK AS(CC001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，溶洗液：MeCN/2-丙醇=100/900)分離9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(28.8 g)，得到呈白色固體之(9S)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(13.7 g)及呈白色固體之(9R)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(11.8 g)。
(9S)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
MS(ESI+)，實測值：395.2。
(9R)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
MS(ESI+)，實測值：395.2。
B)(9R)-9-(4-羥苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於60℃，攪拌(9R)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(11.8 g)與6 M HCl水溶液(15.0 mL)於MeOH(100 mL)中之混合物2小時。冷卻至室溫後，收集沉澱，以MeOH洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(8.04 g)。MS(ESI+)，實測值：281.0。
C)(9R)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌3-氯苯基硼酸(167 mg)、(9R)-9-(4-羥苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(100 mg)、二乙醯氧銅(130 mg)、三乙胺(0.248 mL)、與4A MS粉末(1.50 g於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(32.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.80(3H,m),1.95-2.06(1H,m),3.23-3.29(2H,m),3.48(2H,q,J=6.3 Hz),3.76-3.86(3H,m),6.94-7.03(3H,m),7.07(1H,t,J=2.3 Hz),7.15-7.28(3H,m),7.36-7.46(1H,m)。
實施例203 (9S)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚
於60℃，攪拌(9S)-9-(4-((第三丁基二甲矽烷基)氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(13.7 g)與6 M HCl水溶液(17.4 mL)於MeOH(350 mL)中之混合物2小時。冷卻至室溫後，收集沉澱，以MeOH洗滌，得到呈白色固體之標題化合物(8.20 g)。MS(ESI+)，實測值：281.0。
B)(9S)-9-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(3-氯苯基)硼酸(167 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(100 mg)、二乙醯氧銅(130 mg)、三乙胺(0.248 mL)、與4A MS粉末(1.50 g)於DMF(10 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(34.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.71-1.80(3H,m),2.02(1H,d,J=6.1 Hz),3.24-3.29(2H,m),3.48(2H,q,J=6.4 Hz),3.76-3.86(3H,m),6.94-7.03(3H,m),7.07(1H,t,J=2.3 Hz),7.17-7.28(3H,m),7.36-7.45(1H,m)。C19 H19 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,58.38；H,4.90；N,7.17；實測值：C,58.39；H,4.91；N,7.11。
實施例204 8-甲氧基-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　4-甲氧基-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(122 mg)、肆(三苯膦)鈀(O)(33.2 mg)、4-苯氧苯基硼酸(160 mg)與3-碘-4-甲氧吡啶-2-胺(144 mg)於DME(10 mL)與水(3 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(124 mg)。MS(ESI+)，實測值：293.1。
B) 8-甲氧基-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加4-甲氧基-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(124 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液至NaH(60%，85.0 mg)與2-氯乙磺醯氯(0.133 mL)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及己烷，得到白色沉澱。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，接著以THF-IPE結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.32-3.39(2H,m),3.81(3H,s),4.52-4.65(2H,m),6.79(1H,d,J=8.0 Hz),6.96(2H,d,J=8.7 Hz),7.05-7.25(5H,m),7.36-7.49(2H,m),7.87(1H,d,J=7.6 Hz)。mp 269至270℃C20 H18 N2 O4 S-0.25H2 O之元素分析計算值：C,62.08；H,4.82；N,7.24；實測值：C,62.08；H,4.76；N,7.23。
實施例205 8-氯-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 4-氯-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(122 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(33.2 mg)、4-苯氧苯基硼酸(160 mg)與4-氯-3-碘吡啶-2-胺(146 mg)於DME(10 mL)與水(3 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(111 mg)。MS(ESI+)，實測值：297.1。
B) 8-氯-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加4-氯-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(124 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液至NaH(60%，84.0 mg)與2-氯乙磺醯氯(0.131 mL)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及己烷，得到白色沉澱。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，接著以THF-IPE結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.39-3.49(2H,m),4.57-4.67(2H,m),6.86(1H,d,J=7.2 Hz),6.99-7.25(7H,m),7.39-7.49(2H,m),7.80(1H,d,J=7.6 Hz)。mp 283至284℃C19 H15 ClN2 O3 S-0.25H2 O-0.25AcOEt之元素分析計算值：C,58.11；H,4.27；N,6.78；實測值：C,58.26；H,4.08；N,6.81。
實施例206 7-氟-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-氟-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(122 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(33.2 mg)、4-苯氧苯基硼酸(160 mg)與3-溴-5-氟吡啶-2-胺(110mg)於DME(10 mL)與水(3 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(132 mg)。MS(ESI+)，實測值：281.1。
B)7-氟-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加5-氟-3-(4-苯氧苯基)吡啶-2-胺(124 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液至NaH(60%，88.0 mg)與2-氯乙磺醯氯(0.139 mL)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及己烷，得到白色沉澱。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，接著以EtOAc-EtOH再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(29.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.51(2H,m),4.57-4.65(2H,m),7.00-7.12(4H,m),7.15-7.24(1H,m),7.38-7.48(2H,m),7.60(2H,d,J=8.7 Hz),7.84(1H,dd,J=8.3,3.0 Hz),8.04-8.14(1H,m)。mp 91.9至92.0℃C19 H15 N2 O3 SF-1.0H2 O之元素分析計算值：C,58.75；H,4.41；N,7.21；實測值：C,58.85；H,4.05；N,6.82。
實施例207 7-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)5-甲基-3-(4-苯氧苯基)吡-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(122 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(33.2mg)、4-苯氧苯基硼酸(160 mg)與3-溴-5-甲基吡-2-胺(108mg)於DME(10 mL)與水(3 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(148mg)。MS(ESI+)，實測值：278.1。
B) 7-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加5-甲基-3-(4-苯氧苯基)吡-2-胺(124 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液至NaH(60%，89.0 mg)與2-氯乙磺醯氯(0.140 mL)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及己烷，得到白色沉澱。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，接著以EtOAc-EtOH再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(86.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.30(3H,s),3.46-3.56(2H,m),4.54-4.63(2H,m),7.01-7.13(4H,m),7.16-7.24(1H,m),7.39-7.49(2H,m),7.57(1H,s),7.98-8.07(2H,m)。mp 92.0至92.5℃。C19 H17 N3 O3 S-0.5H2 O之元素分析計算值：C,60.62；H,4.82；N,11.16；實測值：C,60.67；H,4.61；N,10.87。
實施例208 9-[3-氯-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(3-氯-4-異丙氧苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(760 mg)、肆(三苯膦)鈀(0)(207 mg)、3-氯-4-異丙氧苯基硼酸(1.00 g)與3-溴吡啶-2-胺(621 mg)於DME(10 mL)與水(3 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(770 mg)。MS(ESI+)，實測值：264.2。
B) 9-[3-氯-4-(1-甲基乙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加3-(3-氯-4-異丙氧苯基)吡啶-2-胺(770 mg)之THF(無水)(10 mL)溶液至NaH(60%，586 mg)與2-氯乙磺醯氯(0.919 mL)之THF(無水)(10 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及己烷，得到白色沉澱。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，以THF-IPE結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(600 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.32(6H,d,J=6.0 Hz),3.43-3.50(2H,m),4.60-4.79(3H,m),6.70(1H,t,J=7.0 Hz),7.21(1H,d,J=8.7 Hz),7.44(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.61(1H,d,J=2.3 Hz),7.64(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。mp 239至240℃C16 H17 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,54.46；H,4.86；N,7.94；實測值：C,54.28；H,4.86；N,7.86。
實施例209 9-(4-丁氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-丁氧苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(0.978 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.267 g)、4-丁氧苯基硼酸(1.16 g)與3-溴吡啶-2-胺(0.799 g)於DME(23 mL)與水(4.6 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.690 g)。MS(ESI+)，實測值：243.1。
B) 9-(4-丁氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加3-(4-丁氧苯基)吡啶-2-胺(690 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液至NaH(60%，569 mg)與2-氯乙磺醯氯(0.893 mL)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜。添加水及己烷，得到白色沉澱。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，接著以IPE-EtOH再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(502 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.94(3H,t,J=7.4 Hz),1.38-1.52(2H,m),1.65-1.78(2H,m),3.39-3.49(2H,m),4.01(2H,t,J=6.4 Hz),4.59-4.69(2H,m),6.68(1H,t,J=7.0 Hz),6.93-6.99(2H,m),7.42-7.49(2H,m),7.58(1H,dd,J=7.2,1.5 Hz),7.73(1H,dd,J=6.8,1.9 Hz)。mp 230至232℃C17 H20 N2 O3 S-0.1IPE之元素分析計算值：C,61.69；H,6.30；N,8.18；實測值：C,61.85；H,6.34；N,8.01。
實施例210 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-苯氧苯基)吡-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.268 g)至3-氯吡-2-胺(1.00 g)、4-苯氧苯基硼酸(2.15 g)與碳酸鈉(1.64 g)之DME(37.5 mL)與水(7.5 mL)懸浮液中，N2 下，於80℃攪拌此混合物4小時。於反應混合物中添加水及EtOAc。分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.97 g)。MS(ESI+)，實測值：264.1。
B) 9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，添加3-(4-苯氧苯基)吡-2-胺(1.97 g)之THF(無水)(20 mL)溶液至NaH(60%，1.50 g)與2-氯乙磺醯氯(2.35 mL)之THF(無水)(20 mL)懸浮液中。此混合物於室溫攪拌隔夜，接著於80℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，於混合物中添加水及EtOAc。過濾收集沉澱，以水及EtOAc洗滌，接著以EtOH-EtOAc再結晶，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.68 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.51-3.60(2H,m),4.59-4.67(2H,m),7.02-7.14(4H,m),7.17-7.24(1H,m),7.39-7.48(2H,m),7.65-7.76(2H,m),7.99-8.07(2H,m)。C18 H15 N3 O3 S-0.5H2 O之元素分析計算值：C,59.66；H,4.45；N,11.59；實測值：C,59.50；H,4.33；N,11.40。
實施例211 9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
H2 下，於室溫攪拌9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(96.0 mg)、與氧化鉑(IV)(15.0 mg)於EtOH(5 mL)中之混合物2.5小時。於混合物中添加NH矽膠，濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc-IPE再結晶，得到呈白色粉末之標題化合物(32.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.85-2.95(2H,m),3.01-3.09(1H,m),3.26-3.43(4H,m),3.75-3.88(2H,m),4.49(1H,d,J=4.9 Hz),6.91-7.06(4H,m),7.10-7.20(1H,m),7.30至7.45(4H,m)。C18 H19 N3 O3 S-0.2H2 O之元素分析計算值：C,59.88；H,5.42；N,11.64；實測值：C,60.13；H,5.52；N,11.46。
實施例212 (9S)-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 實施例213 (9R)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
H2 下，於室溫攪拌9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(1.24 g)、與氧化鉑(IV)(124 mg)於EtOH(20 mL)中之混合物20小時。以矽藻土過濾此混合物，真空濃縮濾液。利用SFC(管柱；CHIRALPAK IC(MB001)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，溶洗液：CO2 /MeOH=660/340)分離殘留物，得到兩種物質(滯留時間短(510 mg)與滯留時間長(420 mg))。以MeOH-IPE使物質(滯留時間短)(510 mg)再結晶，得到呈白色固體之(9S)-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(386 mg)。以MeOH-EtOAc使物質(滯留時間長)(420 mg)再結晶，得到呈白色固體之(9R)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(149 mg)。
(9S)-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.85-2.93(2H,m),3.02-3.11(1H,m),3.25-3.31(2H,m),3.35-3.42(2H,m),3.76-3.86(2H,m),4.48(1H,d,J=4.5 Hz),6.93-7.05(4H,m),7.11-7.19(1H,m),7.32-7.44(4H,m)。mp 124至125℃C18 H19 N3 O3 S-0.25H2 O之元素分析計算值：C,59.73；H,5.43；N,11.61；實測值：C,59.62；H,5.57；N,11.40。
(9R)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.83-2.94(2H,m),3.01-3.10(1H,m),3.25-3.31(2H,m),3.34-3.43(2H,m),3.75-3.87(2H,m),4.49(1H,d,J=4.5 Hz),6.93-7.06(4H,m),7.11-7.19(1H,m),7.31-7.45(4H,m)。mp 124至125℃C18 H19 N3 O3 S之元素分析計算值：C,60.49；H,5.36；N,11.76；實測值：C,60.25；H,5.56；N,11.60。
實施例214 三氟甲磺酸4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酯
於0℃，於4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(1.00 g)與碳酸鉀(1.23 g)之DMF(無水)(30 mL)懸浮液中，添加三氟甲磺醯氯(0.939 mL)。於0℃攪拌此混合物5分鐘，接著於室溫攪拌2小時。於混合物中添加水。收集所得沉澱，以水洗滌，於60℃真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.27 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.69-1.84(3H,m),2.01(1H,dd,J=8.7,5.3 Hz),3.23-3.34(2H,m),3.39-3.57(2H,m),3.72-3.95(3H,m),7.24-7.55(4H,m)。C14 H15 N2 O5 S2 F3 之元素分析計算值：C,40.77；H,3.67；N,6.79；實測值：C,40.85；H,3.69；N,6.72。
實施例215 (9S)-9-[4-(4-氯-2-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(4-氯-2-甲苯基)硼酸(912 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)、吡啶(3.60 mL)、碳酸銫(581 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)與4A MS粉末(5.00 g)於MeCN(18mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(37.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.80(3H,m),1.94-2.07(1H,m),2.19(3H,s),3.23-3.30(2H,m),3.47(2H,d,J=5.3 Hz),3.72-3.87(3H,m),6.82-6.96(3H,m),7.16-7.29(3H,m),7.38-7.46(1H,m)。192至193℃C20 H21 N2 O3 SCl之元素分析計算值：C,59.33；H,5.23；N,6.92；實測值：C,59.09；H,5.30；N,6.67。
實施例216 (9S)-9-[4-(3,4-二甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(3,4-二甲苯基)硼酸(802 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)、吡啶(3.60 mL)、碳酸銫(581 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)與4A MS粉末(5.00 g)於MeCN(18mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(40.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.69-1.79(3H,m),1.96-2.05(1H,m),2.20(6H,s),3.24-3.30(2H,m),3.43-3.51(2H,m),3.69-3.88(3H,m),6.75(1H,dd,J=8.1,2.8 Hz),6.83-6.92(3H,m),7.09-7.21(3H,m)。mp 170至171℃C21 H24 N2 O3 S-0.1H2 O之元素分析計算值：C,65.29；H,6.31；N,7.25；實測值：C,65.18；H,6.29；N,7.14。
實施例217 (9R)-9-[4-(4-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(4-乙苯基)硼酸(1.34 g)、(9R)-9-(4-羥苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(500 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)、三乙胺(1.24 mL)、與4A MS粉末(1.50 g)於DMF(20 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc-IPE再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(53.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.18(3H,t,J=7.6 Hz),1.67-1.81(3H,m),1.93-2.07(1H,m),2.59(2H,q,J=7.6 Hz),3.24-3.29(2H,m),3.47(2H,dq,J=12.3,6.4 Hz),3.70-3.88(3H,m),6.86-6.99(4H,m),7.14-7.27(4H,m)。mp 152至153℃C21 H24 N2 O3 S之元素分析計算值：C,65.60；H,6.29；N,7.29；實測值：C,65.48；H,6.30；N,7.21。
實施例218 (9S)-9-[4-(4-乙苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(4-乙苯基)硼酸(802 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)、吡啶(3.60 mL)、碳酸銫(581 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)、與4A MS粉末(5.00 g)於MeCN(18 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(132 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.18(3H,t,J=7.6 Hz),1.69-1.80(3H,m),1.95-2.03(1H,m),2.59(2H,q,J=7.6 Hz),3.24-3.30(2H,m),3.43-3.53(2H,m),3.72-3.85(3H,m),6.87-6.98(4H,m),7.15-7.25(4H,m)。mp 156至157℃C21 H24 N2 O3 S之元素分析計算值：C,65.60；H,6.29；N,7.29；實測值：C,65.39；H,6.30；N,7.17。
實施例219 (9S)-9-[4-(3-甲氧苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(3-甲氧苯基)硼酸(813 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)、吡啶(3.60 mL)、碳酸銫(581 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)、與4A MS粉末(5.00 g)於MeCN(18 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.74(3H,d,J=3.4 Hz),1.95-2.06(1H,m),3.23-3.31(2H,m),3.42-3.54(2H,m),3.71-3.87(6H,m),6.52-6.62(2H,m),6.69-6.75(1H,m),6.88-7.04(2H,m),7.11-7.37(3H,m)。mp 139至140℃C20 H22 N2 O4 S之元素分析計算值：C,62.16；H,5.74；N,7.25；實測值：C,62.05；H,5.75；N,7.18。
實施例220 (9S)-9-(2’-氯聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加肆(三苯膦)鈀(0)(16.0 mg)至(2-氯苯基)硼酸(76.0 mg)、三氟甲磺酸4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酯(100 mg)與碳酸鈉(51.4 mg)於EtOH(3 mL)、水(1.5 mL)與DMF(無水)(2 mL)之混合物中。氮氣下，於50℃攪拌此混合物19小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH 之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，使其溶於MeCN/DMSO(4700/300 μM)中，並以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之於乙腈中之水溶液溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取，以鹽液洗滌。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以MeCN-THF/己烷結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(38.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.88(3H,m),1.93-2.19(1H,m),3.41-3.65(2H,m),3.68-4.02(3H,m),7.28-7.35(2H,m),7.37-7.46(5H,m),7.51-7.65(1H,m)。兩個質子之波峰隱藏於水之後。
實施例221
以如實施例220之相同方式，產生實施例221之化合物。
實施例222 9-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)(E)-3-(4-苯乙烯苯基)吡啶-2-胺
添加Pd(dppf)Cl2 (0.141 g)至(E)-1-溴-4-苯乙烯苯(1.00 g)、乙酸鉀(1.14 g)與4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(1.03 g)於DMF(無水)(10 mL)之混合物中。氮氣下，於90℃攪拌此混合物12小時。通過矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥。添加活性碳粉末及矽膠，振盪此混合物，以超音波處理，通過矽膠/矽藻土墊過濾(以EtOAc溶洗)。真空濃縮濾液，得到粗(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙烯苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.186 g)至3-溴吡啶-2-胺(0.557 g)、所製備之(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-苯乙烯苯基)-1,3,2-二硼茂烷與碳酸鈉(1.02 g)之DME(20 mL)與水(4 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物隔夜。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(532 mg)。MS(ESI+)，實測值：273.1。
B) 9-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
氮氣流下，於0℃，添加2-氯乙磺醯氯(0.410 mL)至NaH(60%，390 mg)於THF(無水)(8 mL)之混合物中。0℃下，攪拌此混合物5分鐘。逐滴添加(E)-3-(4-苯乙烯苯基)吡啶-2-胺(531 mg)於THF(無水)(20 mL)中之混合物，大氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，以水終止混合物反應，添加水、EtOAc及THF。過濾收集不溶物質，以DMSO-EtOH結晶化，得到呈微淡黃色結晶之標題化合物(340 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.42-3.53(2H,m),4.59-4.72(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),7.22-7.44(5H,m),7.51-7.70(7H,m),7.78(1H,dd,J=6.6,1.3 Hz)。
實施例223 (9S)-9-(4’-氯聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加肆(三苯膦)鈀(0)(16.0 mg)至(4-氯苯基)硼酸(76.0 mg)、三氟甲磺酸4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酯(100 mg)與碳酸鈉(51.4 mg)於EtOH(3 mL)、水(1.5 mL)與DMF(無水)(2 mL)之混合物中。氮氣下，於50℃攪拌此混合物16小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，以MeCN-THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(26.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.87(3H,m),1.91-2.13(1H,m),3.26-3.29(2H,m),3.41-3.60(2H,m),3.75-3.92(3H,m),7.31(2H,d,J=8.3 Hz),7.51(2H,d,J=8.7 Hz),7.61(2H,d,J=8.7 Hz),7.70(2H,d,J=8.3 Hz)。
實施例224
以如實施例223之相同方式，產生實施例224之化合物。
實施例225 (9S)-9-(4’-氯-3’-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加肆(三苯膦)鈀(0)(16.0 mg)至(4-氯-3-氟苯基)硼酸(85.0 mg)、三氟甲磺酸4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酯(100 mg)與碳酸鈉(51.4 mg)於EtOH(3 mL)、水(1.5 mL)與DMF(無水)(2 mL)之混合物中。氮氣下，於50℃攪拌此混合物16小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物並予以濃縮。使殘留物溶於MeCN/DMSO(1900/100 μM)中，並以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之於乙腈中之水溶液溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取，以鹽液洗滌。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(5.00 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.81-2.03(3H,m),2.10-2.22(1H,m),3.27-3.34(2H,m),3.41-3.56(2H,m),3.86-4.02(3H,m),7.24(2H,d,J=8.3 Hz),7.28-7.36(2H,m),7.39-7.53(3H,m)。
實施例226 (9S)-9-(3’-氯-4’-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加肆(三苯膦)鈀(0)(16 mg)至(3-氯-4-氟苯基)硼酸(85 mg)、三氟甲磺酸4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酯(100 mg)與碳酸鈉(51.4 mg)於EtOH(3 mL)、水(1.5 mL)與DMF(無水)(2 mL)之混合物中。氮氣下，於50℃攪拌此混合物16小時。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，使其溶於MeCN/DMSO(2500/300μM)中，並以製備性HPLC(C18，以含0.1% TFA之於乙腈中之水溶液溶洗)純化。所需溶離份以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取，以鹽液洗滌。分離有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.81-2.03(3H,m),2.08-2.24(1H,m),3.27-3.34(2H,m),3.41-3.57(2H,m),3.86-4.03(3H,m),7.15-7.25(3H,m),7.40(1H,ddd,J=8.7,4.5,2.3 Hz),7.44-7.49(2H,m),7.57(1H,dd,J=6.8,2.3 Hz)。
實施例227 (9S)-9-[4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(3,4,5-三氟苯基)硼酸(1882 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(1000 mg)、吡啶(7.21 mL)、碳酸銫(1162 mg)、二乙醯氧銅(1296 mg)與4A MS粉末(10.0 g)於MeCN(36 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(196 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.83(3H,m),1.90-2.09(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.39-3.57(2H,m),3.71-3.90(3H,m),6.95-7.13(4H,m),7.19-7.34(2H,m)。mp 180至181℃。C19 H17 N2 O3 SF3 之元素分析計算值：C,55.60；H,4.18；N,6.83；實測值：C,55.66；H,4.22；N,6.68。
實施例228 (9S)-9-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加二乙醯氧銅(648 mg)至吡啶(0.433 mL)、(4-溴苯基)硼酸(1075 mg)、碳酸銫(581 mg)與4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)於MeCN(35 mL)之混合物中。無水氛圍(無水氯化鈣管)下，於室溫攪拌此混合物19小時。通過矽藻土墊過濾去除不溶之淡藍色沉澱(以EtOAc溶洗)。添加矽膠於濾液，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，真空濃縮。殘留物以THF/IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(50.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.82(3H,m),1.93-2.11(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.41-3.54(2H,m),3.74-3.86(3H,m),6.94-7.04(4H,m),7.24(2H,d,J=8.7 Hz),7.51-7.59(2H,m)。
實施例229 9-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
CHF2 Cl氛圍下，於室溫攪拌9-(4-羥苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(736 mg)與氯化N-苄基-N,N-二乙基乙銨(59.8 mg)於THF(無水)(20 mL)與8N NaOH水溶液(3.28 mL)中之混合物隔夜。添加Et2 O，移除水相。接著添加EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層並予以濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化及以THF/己烷結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(22.5 mg)。
實施例230 9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AK001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇/二乙胺=1000/1)分離9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(45 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(20 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.81(3H,m),1.85-2.09(4H,m),3.24-3.29(2H,m),3.43-3.55(2H,m),3.72-3.91(3H,m),7.32(2H,d,J=7.6 Hz),7.50(2H,d,J=7.6 Hz)。
實施例231 9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AK001)，50 mm ID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇/二乙胺=1000/1)分離9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(45 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(21 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.83(3H,m),1.85-2.09(4H,m),3.24-3.30(2H,m),3.39-3.61(2H,m),3.73-3.93(3H,m),7.32(2H,d,J=7.6 Hz),7.50(2H,d,J=7.6 Hz)。
實施例232 9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(MB001)，20 mm ID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/甲醇=770/115/115)分離9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(255 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較短之標題化合物(115 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.83(3H,m),1.93-2.09(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.39-3.57(2H,m),3.74-3.90(3H,m),7.03-7.18(4H,m),7.29(2H,d,J=8.7 Hz),7.74(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 174至176℃。C20 H19 N2 O3 SF3 之元素分析計算值：C,56.60；H,4.51；N,6.60；實測值：C,56.51；H,4.59；N,6.43。
實施例233 9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用SFC(管柱：CHIRALPAK IC(MB001)，20 mmID×250 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：二氧化碳/乙腈/甲醇=770/115/115)分離9-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(255 mg)，得到呈白色固體之滯留時間較長之標題化合物(120 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.70-1.82(3H,m),1.95-2.09(1H,m),3.26-3.29(2H,m),3.39-3.55(2H,m),3.75-3.87(3H,m),7.03-7.18(4H,m),7.29(2H,d,J=8.7 Hz),7.74(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 177至179℃。C20 H19 N2 O3 SF3 之元素分析計算值：C,56.60；H,4.51；N,6.60；實測值：C,56.53；H,4.53；N,6.50。
實施例234 9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AK001)，50 mmID×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：異丙醇/二乙胺=1000/1)分離9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(45.0 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(20.0 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.82(3H,m),1.86-2.12(4H,m),3.26-3.29(2H,m),3.39-3.59(2H,m),3.66-3.93(3H,m),6.95-7.11(4H,m),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),7.57(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 153至154℃。
實施例235 9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(AK001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：異丙醇/二乙胺=1000/1)分離9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(45.0 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(22.0 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.61-1.82(3H,m),1.86-2.12(4H,m),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.58(2H,m),3.69-3.91(3H,m),6.95-7.12(4H,m),7.25(2H,d,J=8.7 Hz),7.57(2H,d,J=8.7 Hz)。mp 154至155℃。
實施例236 (9S)-9-[4-(3-氟-5-甲苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(3-氟-5-甲苯基)硼酸(824 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)、吡啶(3.60 mL)、碳酸銫(581 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)、與4A MS粉末(5.0 g)於MeCN(18 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液然後以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(267 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.69-1.83(3H,m),1.95-2.07(1H,m),2.29(3H,s),3.23-3.30(2H,m),3.42-3.55(2H,m),3.74-3.90(3H,m),6.61-6.71(2H,m),6.81(1H,dd,J=9.7,2.1 Hz),6.95-7.03(2H,m),7.13-7.33(2H,m)。mp 158至159℃C20 H21 N2 O3 SF之元素分析計算值：C,61.84；H,5.45；N,7.21；實測值：C,61.64；H,5.41；N,7.03。
實施例237 9-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例15之相同方式，製得標題化合物。
實施例238 9-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例59與60之相同方式，製得標題化合物。
實施例239 9-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14之相同方式，製得標題化合物。
實施例240 9-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-1,4-苯并二英-6-基)氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例15之相同方式，製得標題化合物。
實施例241 9-{[7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]氧基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 7-[(2-胺吡啶-3-基)氧基]萘-2-醇
以如實施例15，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(API+)，實測值：253.1
B) 3-{[7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]氧基}吡啶-2-胺
於室溫，於氫化鈉(60%，116 mg)、7-[(2-胺吡啶-3-基)氧基]萘-2-醇(477 mg)與脫水THF(10 mL)之混合物中，添加4-甲苯磺酸2,2,2-三氟乙酯(370 mg)與脫水THF(5 mL)之混合物。於70℃攪拌反應混合物過周末，添加DMSO(10.00 mL)，於120℃攪拌此混合物1小時。添加反應混合物至飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色黏稠產物之標題化合物(82mg)。MS(API+)，實測值：335.0
C) 9-{[7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]氧基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以實施例14，步驟B之相同方式，製得標題化合物。
實施例242 9-[4-(1-甲基丙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例66之相同方式，製得標題化合物。
實施例243 9-[4-(1,4-二螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例66之相同方式，製得標題化合物。
實施例244 4-[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯氧基]環己酮
於室溫，攪拌9-[4-(1,4-二螺[4.5]癸-8-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(130 mg)、1M鹽酸(15 mL)與脫水THF(15 mL)之混合物8小時。以1M氫氧化鈉水溶液中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以二乙醚洗滌，得到呈淡黃色固體之標題化合物(109 mg)。
實施例245 9-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-7-氯-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以實施例14，步驟B之相同方式，製得標題化合物。
實施例246 9-{4-[(6-甲吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例76之相同方式，製得標題化合物。
實施例247 9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例76之相同方式，製得標題化合物。
實施例248 9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例76之相同方式，製得標題化合物。
實施例249 7-氯-9-{4-[(6-甲吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例76之相同方式，製得標題化合物。
實施例250 9-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例76之相同方式，製得標題化合物。
實施例251 7-氯-9-[4-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例66之相同方式，製得標題化合物。
實施例252 7-氯-9-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例66之相同方式，製得標題化合物。
實施例253 7-氯-9-[4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例66之相同方式，製得標題化合物。
實施例254 9-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例79之相同方式，製得標題化合物。
實施例255 9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例79之相同方式，製得標題化合物。
實施例256 7-氯-9-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例79之相同方式，製得標題化合物。
實施例257 9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例79之相同方式，製得標題化合物。
實施例258 9-(5-苯氧吡啶-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　5-溴-2,3’-聯吡啶-2’-胺
於-78℃，逐滴添加正丁基鋰(1.6 M之己烷溶液，48.3 mL)至N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(8.08 g)與吡啶-2-基胺甲酸第三丁酯(5 g)之THF(無水)(50 mL)溶液中。N2 下，於0℃攪拌此混合物2小時。於-78℃，添加硼酸三異丙酯(16.95 g)至混合物中。N2 下，於0℃攪拌此混合物30分鐘。於0℃，以飽和NH4 Cl水溶液終止混合物反應，添加Et2 O，得到黃色沉澱(11.68 g，潮濕)。N2 下，於80℃，攪拌碳酸鉀(438 mg)、肆(三苯膦)鈀(O)(61.0 mg)、2,5-二溴吡啶(250 mg)與該沉澱(250 mg)於甲苯(10 mL)與MeOH(5 mL)中之混合物隔夜。添加NH矽膠，真空濃縮此混合物。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(132 mg)。MS(API+)，實測值：250.0
B)　9-(5-苯氧吡啶-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
根據實施例79之程序，合成標題化合物。
實施例259 9-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例79之相同方式，製得標題化合物。
實施例260 7-氯-9-(4-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例79之相同方式，製得標題化合物。
實施例261 9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(48.0 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.23-1.53(6H,m),1.72-2.14(8H,m),3.20-3.37(2H,m),3.37-3.53(2H,m),3.82(1H,t,J=5.1 Hz),3.91(2H,t,J=6.4 Hz),4.08-4.30(1H,m),6.84(2H,d,J=8.3 Hz),7.04(2H,d,J=8.3 Hz)。
實施例262 9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(36.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.72-1.83(3H,m),1.95-2.10(1H,m),3.25-3.27(2H,m),3.44-3.56(2H,m),3.76-3.88(3H,m),7.04(2H,d,J=8.7 Hz),7.24-7.36(4H,m),7.47-7.53(1H,m),7.58-7.66(1H,m)。
實施例263 9-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
添加2-氯吡啶(0.132 mL)至4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(300 mg)與碳酸鉀(390 mg)之DMSO(6 mL)溶液中。氮氣下，於120℃攪拌此混合物隔夜。以水終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，以THF-IPE結晶化，得到呈無色結晶之標題化合物(3.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 3.37-3.45(2H,m),4.63-4.71(2H,m),6.54-6.63(1H,m),6.90-7.05(2H,m),7.12-7.23(2H,m),7.30-7.37(1H,m),7.51(1H,dd,J=7.0,1.7 Hz),7.60-7.76(3H,m),8.22(1H,dd,J=4.5,2.3 Hz)。
實施例264
以如實施例88之相同方式，產生實施例264之化合物。
實施例265 9-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(49.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.66-1.79(3H,m),1.93-2.04(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.41-3.52(2H,m),3.70-3.76(1H,m),3.78-3.87(2H,m),4.74(2H,q,J=8.8 Hz),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.16(2H,d,J=8.7 Hz)。
實施例266 9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(400 mg)與1-碘-2-(三氟甲基)苯(701 mg)製得標題化合物(206 mg)。MS(ESI+)，實測值：331.0。
B) 9-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.51(2H,m),4.59-4.72(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),7.03-7.12(2H,m),7.17(1H,d,J=8.3 Hz),7.31-7.43(1H,m),7.54-7.60(2H,m),7.62-7.72(2H,m),7.75-7.86(2H,m)。
實施例267至269 以如實施例88之相同方式，產生實施例267至269之化合物。 實施例270 9-[4-(2-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(2-甲氧苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)與1-碘-2-甲氧苯(754 mg)製得標題化合物(113.4 mg)。MS(ESI+)，實測值：293.3。
B) 9-[4-(2-甲氧苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.50(2H,m),3.77(3H,s),4.60-4.67(2H,m),6.66-6.72(1H,m),6.83(2H,d,J=8.7 Hz),6.96-7.29(4H,m),7.46(2H,d,J=8.7 Hz),7.59(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.75(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例271
以如實施例88之相同方式，產生實施例271之化合物。
實施例272 9-[(4-環戊苯氧基)甲基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-((4-環戊苯氧基)甲基)吡啶-2-胺
室溫下，添加二異丙基偶氮二甲酸酯(0.714 mL)至三苯膦(951 mg)、(2-胺吡啶-3-基)甲醇(300 mg)與4-環戊苯酚(392 mg)之THF(無水)(20 mL)溶液中，攪拌此混合物20小時。使用矽膠真空去除揮發物。以管柱層析法(1st：NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗；2nd：矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈白色粉末之標題化合物(55.4 mg)。MS(ESI+)，實測值：269.1。
B) 9-[(4-環戊苯氧基)甲基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.38-1.81(6H,m),1.87-2.05(2H,m),2.82-2.99(1H,m),3.42-3.55(2H,m),4.56-4.72(2H,m),4.85(2H,s),6.68(1H,t,J=6.8 Hz),6.90(2H,d,J=8.7 Hz),7.17(2H,d,J=8.7 Hz),7.67(1H,d,J=7.2 Hz),7.76(1H,d,J=5.7 Hz)。
實施例273
以如實施例186之相同方式，產生實施例273之化合物。
實施例274
以如實施例88之相同方式，產生實施例274之化合物。
實施例275
以如實施例92之相同方式，產生實施例275之化合物。
實施例276 9-[(3-氯苄基)氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(3-氯苄氧基)吡啶-2-胺
於室溫，於2-胺吡啶-3-醇(500 mg)與DMF(無水)(15 mL)之混合物中，添加NaH(60%，200mg)，此混合物於室溫攪拌20分鐘。添加1-(溴甲基)-3-氯苯(933 mg)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈褐色晶狀固體之標題化合物(1.01 g)。MS(ESI+)，實測值：235.1。
B)9-[(3-氯苄基)氧基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.39-3.47(2H,m),4.52-4.66(2H,m),5.12(2H,s),6.56(1H,dd,J=7.6,6.8 Hz),7.13(1H,dd,J=7.7,1.3 Hz),7.31-7.58(5H,m)。
實施例277 9-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)9-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例276之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：427.1。
B) 9-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基]氧基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(61.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.63-2.05(4H,m),3.20-3.27(2H,m),3.35-3.44(2H,m),3.64-3.79(2H,m),4.02(1H,t,J=4.5 Hz),4.77-5.03(2H,m),7.96-8.11(3H,m)。
實施例278 7-甲基-9-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-甲基-3-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)吡-2-胺
添加碳酸鉀(18.53 mg)至3-苯氧基四氫吖唉(20 mg)與3-溴-5-甲基吡-2-胺(25 mg)於DMF(無水)(1 mL)之混合物中。於120℃攪拌此混合物4小時。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(12 mg)。MS(ESI+)，實測值：257.1。
B) 7-甲基-9-(3-苯氧基四氫吖唉-1-基)-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.97-2.12(3H,m),3.40-3.44(2H,m),4.00-4.20(2H,m),4.31-4.44(2H,m),4.59-4.80(2H,m),4.96-5.14(1H,m),6.78-6.90(3H,m),6.99(1H,t,J=7.9 Hz),7.25-7.40(2H,m)。
實施例279
以如實施例278之相同方式，產生實施例279之化合物。
實施例280
以如實施例14之相同方式，產生實施例280之化合物。
實施例281 9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(93.2 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.87(3H,m),1.96-2.09(1H,m),3.25-3.29(2H,m),3.42-3.61(2H,m),3.73-3.94(6H,m),6.36(1H,dd,J=3.0,0.8 Hz),6.98(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.27-7.39(3H,m)。
實施例282
以如實施例14之相同方式，產生實施例282之化合物。
實施例283 9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-(4-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(28 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ1.72-1.83(3H,m),1.95-2.09(1H,m),3.26-3.30(2H,m),3.45-3.54(2H,m),3.76-3.89(3H,m),7.14(2H,d,J=8.7 Hz),7.27(2H,d,J=8.7 Hz),7.45-7.51(2H,m),8.42(1H,d,J=5.7H z)。
實施例285 9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
以如實施例14之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：400.2。
B) 9-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
在5-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(500 mg)於THF(無水)(80 mL)之混合物中，添加8 M NaOH水溶液(8 mL)。此混合物於50℃攪拌30分鐘。添加MeOH(20 mL)，於50℃攪拌此混合物4小時。過濾收集沉澱，真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(324.1 mg)。MS(ESI+)，實測值：300.1。
C) 9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，在9-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(131 mg)於DMF(無水)(15 mL)之混合物中，添加NaH(60%，18.38 mg)。於相同溫度攪拌此混合物10分鐘。添加碘乙烷(0.039 mL)，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈白色固體之標題化合物(34.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.47(3H,t,J=7.2 Hz),3.36-3.45(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2 Hz),4.62-4.71(2H,m),6.50(1H,d,J=2.3 Hz),6.54-6.64(1H,m),7.12(1H,d,J=3.4 Hz),7.15-7.20(1H,m),7.34(1H,d,J=8.7 Hz),7.46-7.55(2H,m),7.77(1H,d,J=1.1 Hz)。
D) 9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(24.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.35(3H,t,J=7.2 Hz),1.64-1.88(3H,m),1.97-2.12(1H,m),3.23-3.28(2H,m),3.42-3.56(2H,m),3.76-3.90(3H,m),4.12-4.25(2H,m),6.37(1H,d,J=3.0 Hz),6.96(1H,d,J=8.3 Hz),7.28-7.43(3H,m)。
實施例286 7-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮 A) 7-(2-胺吡啶-3-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：267.2。
B) 7-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.15(6H,s),1.96(2H,t,J=6.2 Hz),3.00(2H,t,J=6.2 Hz),3.40-3.52(2H,m),4.58-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),7.38(1H,d,J=8.3 Hz),7.60-7.71(2H,m),7.79(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz),7.95(1H,d,J=1.9 Hz)。
實施例287 5-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮 A) 5-(2-胺吡啶-3-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：253.1。
B) 5-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.17(6H,s),3.04(2H,s),3.44-3.54(2H,m),4.63-4.72(2H,m),6.74(1H,t,J=7.0 Hz),7.53-7.58(1H,m),7.64(1H,s),7.67-7.72(2H,m),7.84(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例288 7-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
以如實施例98之相同方式，由7-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮製得標題化合物(220.1 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.13(6H,s),1.63-1.86(3H,m),1.88-2.05(3H,m),2.94(2H,t,J=6.0 Hz),3.17-3.27(2H,m),3.41-3.63(2H,m),3.70-3.96(3H,m),7.19-7.33(1H,m),7.33-7.45(1H,m),7.71(1H,d,J=1.9 Hz)。
實施例289 5-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
以如實施例98之相同方式，由5-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮製得標題化合物(163.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.14(6H,s),1.65-1.86(3H,m),1.93-2.13(1H,m),2.99(2H,s),3.26-3.30(2H,m),3.41-3.61(2H,m),3.68-4.00(3H,m),7.29(1H,d,J=7.9 Hz),7.40(1H,s),7.60(1H,d,J=7.9 Hz)。
實施例290 9-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 9-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例14之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：327.1。
B) 9-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(165.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.68-1.87(3H,m),1.93-2.13(1H,m),3.24-3.29(2H,m),3.44-3.62(2H,m),3.74-3.95(3H,m),6.45-6.62(1H,m),7.33(2H,d,J=8.7 Hz),7.66-7.84(3H,m),8.47(1H,d,J=3.0 Hz)。
實施例291 1-[4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基]乙酮 A) 1-[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基]乙酮
以如實施例14之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：303.1。
B) 1-[4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基]乙酮
以如實施例98之相同方式，由1-[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基]乙酮製得標題化合物(278.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67-1.85(3H,m),1.95-2.12(1H,m),2.57(3H,s),3.24-3.31(2H,m),3.40-3.60(2H,m),3.74-3.96(3H,m),7.37(2H,d,J=8.3 Hz),7.90(2H,d,J=8.3 Hz)。
實施例292
以如實施例284之相同方式，產生實施例292之化合物。
實施例293 9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 5-溴-1-異丁基-1H-吲哚
於室溫，在5-溴-1H-吲哚(1 g)於DMF(無水)(10 mL)之混合物中，添加NaH(60%，0.612 g)。於80℃攪拌此混合物10分鐘。於室溫，添加1-碘-2-甲基丙烷(0.587 mL)，於80℃攪拌此混合物1小時。添加另外之1-碘-2-甲基丙烷(0.587 mL)，於80℃攪拌此混合物1小時。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈無色油之標題化合物(554 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.91(6H,d,J=6.8 Hz),2.04-2.27(1H,m),3.88(2H,d,J=7.2 Hz),6.42(1H,d,J=2.6 Hz),7.07(1H,d,J=3.0 Hz),7.16-7.22(1H,m),7.24-7.25(1H,m),7.74(1H,d,J=1.5 Hz)。
B) 3-(1-異丁基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-胺
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：266.2。
C) 9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.86(6H,d,J=6.4 Hz),2.16(1H,d,J=6.8 Hz),3.41-3.50(2H,m),3.99(2H,d,J=7.6 Hz),4.61-4.71(2H,m),6.46(1H,d,J=2.6 Hz),6.67-6.74(1H,m),7.27(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.38(1H,d,J=3.0 Hz),7.49(1H,d,J=8.3 Hz),7.59-7.64(1H,m),7.67(1H,s),7.74(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例294 9-(1-丁基-1H-吲哚-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-(1-丁基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(49.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.85-0.92(3H,m),1.17-1.31(2H,m),1.67-1.84(5H,m),1.97-2.10(1H,m),3.25-3.30(2H,m),3.43-3.59(2H,m),3.77-3.91(3H,m),4.14(2H,t,J=7.0 Hz),6.36(1H,d,J=3.0 Hz),6.96(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.30-7.41(3H,m)。
實施例295 9-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
在碳酸銫(435 mg)與9-(1H-吲哚-5-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(200 mg)於DMSO(5 mL)之混合物中，添加1-(2-溴乙基)-4-氟苯(136 mg)。此混合物於室溫攪拌1天。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，濃縮，使其溶於THF(無水)(25 mL)與MeOH(25 mL)中。接著添加氧化鉑(IV)(46 mg)，氫氣下，於室溫攪拌此混合物隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以管柱層析法(1st：NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗；2nd：矽膠，以EtOAc溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.75-2.23(4H,m),3.05(2H,t,J=7.2 Hz),3.24-3.35(2H,m),3.36-3.58(2H,m),3.88-4.03(3H,m),4.29(2H,t,J=7.2 Hz),6.36(1H,d,J=3.0 Hz),6.84(1H,d,J=3.0 Hz),6.87-7.14(5H,m),7.23(1H,s),7.35-7.40(1H,m)。
實施例296 9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[1-(2-甲基丙基)-1H-吲哚-5-基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(5.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.85(6H,d,J=6.4 Hz),1.62-1.87(3H,m),1.93-2.20(2H,m),3.23-3.30(2H,m),3.42-3.58(2H,m),3.72-3.91(3H,m),3.95(2H,d,J=7.2 Hz),6.37(1H,d,J=2.3 Hz),6.95(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.26-7.34(2H,m),7.39(1H,d,J=8.7 Hz)。
實施例297 9-(3’-甲氧聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(1H-萘并[1,8-de][1,3,2]二吖硼環己烯(diazaborinin)-2(3H)-基)苯基)吡啶-2-胺
添加(三苯膦)鈀(0)(57.7 mg)至3-溴吡啶-2-胺(432 mg)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2,3-二氫-1H-萘并[1,8-de][1,3,2]二吖硼環己烯(1016 mg)與碳酸鈉十水合物(1429 mg)之DME(10 mL)與水(2 mL)懸浮液中，氮氣下，於80℃攪拌此混合物3小時及於70℃攪拌隔夜。添加活性碳，通過NH-矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)。濃縮濾液，殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈褐色固體之標題化合物(397 mg)。MS(ESI+)，實測值：337.2。
B)　4-(2-胺吡啶-3-基)苯基硼酸
添加6N HCl水溶液(1.1 mL)至3-(4-(1H-萘并[1,8-de][1,3,2]二吖硼環己烯-2(3H)-基)苯基)吡啶-2-胺(396 mg)於THF(無水)(12 mL)之混合物中。此混合物於室溫攪拌3小時。於混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液、EtOAc及2N NaOH水溶液，分離之水相以6N HCl水溶液酸化，接著以飽和NaHCO3 水溶液控制於pH約8。以EtOAc萃取水性混合物，分離有機層，以鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(52.4 mg)。MS(ESI+)，實測值：215.1。
C)　3-(3’-甲氧聯苯-4-基)吡啶-2-胺
添加肆(三苯膦)鈀(O)(8.49 mg)至1-碘-3-甲氧苯(68.8 mg)、4-(2-胺吡啶-3-基)苯基硼酸(52.4 mg)與碳酸鈉十水合物(210 mg)之DME(5 mL)、水(1 mL)與THF(無水)(5 mL)懸浮液中。氮氣下，於80℃攪拌此混合物隔夜。添加矽膠，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物，得到呈白色固體之標題化合物(49.1 mg)。MS(ESI+)，實測值：277.1。
D) 9-(3’-甲氧聯苯-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃，於NaH(60%，35.5 mg)之THF(無水)(5 mL)懸浮液中，添加2-氯乙磺醯氯(0.056 mL)，此混合物於相同溫度攪拌5分鐘。於0℃，添加3-(3’-甲氧聯苯-4-基)吡啶-2-胺(49 mg)之THF(無水)(5 mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水終止混合物反應。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以EtOAc洗滌，真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.56(2H,m),3.84(3H,s),4.58-4.76(2H,m),6.74(1H,t,J=7.0Hz),6.96(1H,dd,J=7.7,2.1Hz),7.21-7.31(2H,m),7.35-7.45(1H,m),7.56-7.65(2H,m),7.65-7.76(3H,m),7.76-7.86(1H,m)。
實施例298
以如實施例14之相同方式，產生實施例298之化合物。
實施例299 9-{4-[5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 1-(4-溴苯基)-5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
添加1-環丙基-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮(1.330 g)至(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(1.65 g)與AcOH(10 mL)之混合物中；於120℃攪拌此混合物1小時。真空去除AcOH，殘留物以管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈黃色油之1-(4-溴苯基)-5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.2059 g)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 0.60-0.93(2H,m),0.93-1.15(2H,m),1.68-1.88(1H,m),6.22(1H,s),7.51(2H,d),7.63(2H,d,J=9.1 Hz)。
B) 3-(4-(5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：345.1。
C) 9-{4-[5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.79-0.95(2H,m),0.95-1.11(2H,m),1.85-2.00(1H,m),3.43-3.58(2H,m),4.59-4.76(2H,m),6.66(1H,s),6.75(1H,t,J=7.0 Hz),7.60-7.78(5H,m),7.83(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例300
以如實施例299之相同方式，產生實施例300之化合物。
實施例301 9-{4-[5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{4-[5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(60.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 0.73-0.93(2H,m),0.93-1.07(2H,m),1.68-1.91(4H,m),1.99-2.14(1H,m),3.26-3.29(2H,m),3.44-3.60(2H,m),3.76-4.01(3H,m),6.62(1H,s),7.42(2H,d,J=8.3 Hz),7.60(2H,d,J=8.7 Hz)。
實施例302 9-{4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(176 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.73-1.85(3H,m),1.94-2.15(1H,m),2.36(3H,s),3.26-3.31(2H,m),3.42-3.62(2H,m),3.73-3.99(3H,m),6.76(1H,s),7.35-7.46(2H,m),7.46-7.56(2H,m)。
實施例303 9-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(6.50 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.67-1.91(6H,m),1.96-2.20(2H,m),2.57-2.80(4H,m),2.80-2.96(1H,m),3.11-3.29(2H,m),3.29-3.49(2H,m),3.74-3.90(2H,m),4.03-4.25(1H,m),4.39(1H,dd,J=9.4,3.8 Hz),6.56-6.75(2H,m),6.86-7.02(1H,m)。
實施例304 [4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基](苯基)甲酮
以如實施例98之相同方式，由[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基](苯基)甲酮製得標題化合物(11.3 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.71-1.84(3H,m),1.95-2.13(1H,m),3.32-3.35(2H,m),3.42-3.59(2H,m),3.76-3.96(3H,m),7.41(2H,d,J=8.3 Hz),7.51-7.61(2H,m),7.64-7.80(5H,m)。
實施例305 9-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(1.40 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.73-1.96(2H,m),1.97-2.22(2H,m),2.87-3.00(1H,m),3.14-3.33(2H,m),3.33-3.51(2H,m),3.86(2H,t,J=6.6 Hz),4.27(1H,dd,J=9.4,7.5 Hz),4.46(1H,dd,J=9.4,3.8 Hz),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.54(2H,d,J=8.7 Hz)。
實施例306 [4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基](3-甲氧苯基)甲酮 A)(4-溴苯基)(3-甲氧苯基)甲酮
以如實施例136，步驟A之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 3.86(3H,s),7.10-7.18(1H,m),7.28-7.84(7H,m)。
B)[4-(2-胺吡啶-3-基)苯基](3-甲氧苯基)甲酮
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：305.1。
C)[4-(2,2-二氧離子基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯基](3-甲氧苯基)甲酮
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.54(2H,m),3.83(3H,s),4.60-4.74(2H,m),6.75(1H,t,J=7.0 Hz),7.22-7.36(3H,m),7.45-7.55(1H,m),7.64-7.90(6H,m)。
實施例307 9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)與4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(770 mg)製得標題化合物(482 mg)。MS(ESI+)，實測值：345.1。
B)9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.43(3H,d,J=1.5 Hz),3.41-3.52(2H,m),4.55-4.71(2H,m),6.72(1H,t,J=7.0 Hz),6.97(1H,dd,J=8.7,1.9 Hz),7.08-7.20(3H,m),7.53-7.83(5H,m)。
實施例308 9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(187 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.86(3H,m),1.91-2.09(1H,m),2.41(3H,d,J=1.5 Hz),3.24-3.29(2H,m),3.39-3.55(2H,m,J=6.4,6.4,6.4 Hz),3.69-3.92(3H,m),6.90(1H,d,J=8.7 Hz),6.98-7.16(3H,m),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.66(1H,d,J=8.7 Hz)。
實施例309 9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)與2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(770 mg)製得標題化合物(456 mg)。MS(ESI+)，實測值：345.1。
B) 9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.30(3H,s),3.40-3.50(2H,m),4.60-4.70(2H,m),6.70(1H,t,J=7.0Hz),6.92-7.04(2H,m),7.27(1H,s),7.47-7.66(5H,m),7.77(1H,dd,J=6.6,1.7 Hz)。
實施例310 9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{4-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(173 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.65-1.84(3H,m),1.92-2.10(1H,m),2.28(3H,s),3.23-3.29(2H,m),3.41-3.55(2H,m),3.70-3.90(3H,m),6.84-6.96(2H,m,J=8.7 Hz),7.11-7.29(3H,m),7.42-7.51(1H,m),7.57(1H,d,J=7.9 Hz)。
實施例311 9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺
添加磷酸三鉀(3.42 g)至4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(1.00 g)與1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(1.57 g)於DMSO(15 mL)之混合物中。氮氣下，於140℃攪拌此混合物7小時。添加水及EtOAc，以鹽液洗滌經萃取之有機層。添加矽膠於有機層，真空去除揮發物。以管柱層析法(NH-矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化支撐於矽膠上之混合物並予以濃縮，得到呈橘色油之3-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}吡啶-2-胺(1.52 g)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 5.60(2H,s),6.66(1H,dd,J=7.2,4.9 Hz),7.15-7.23(2H,m),7.26(1H,dd,J=9.0,3.0 Hz),7.34(1H,dd,J=7.2,1.9 Hz),7.44-7.54(3H,m),7.88(1H,d,J=9.0 Hz),7.95(1H,dd,J=4.9,1.9 Hz)。
B) 9-{4-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.41-3.51(2H,m),4.59-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=6.8 Hz),7.12-7.19(2H,m),7.26(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),7.53(1H,d,J=3.0 Hz),7.56-7.69(3H,m),7.78(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.89(1H,d,J=9.0 Hz)。
實施例312
以如實施例136之相同方式，產生實施例312之化合物。
實施例313 9-[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基氧基)苯基]吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(500 mg)與6-溴-2,3-二氫苯并呋喃(641 mg)製得標題化合物(295 mg)。MS(ESI+)，實測值：305.0。
B) 9-[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.16(2H,t,J=8.5 Hz),3.40-3.50(2H,m,J=6.4 Hz),4.51-4.71(4H,m),6.47-6.55(2H,m),6.70(1H,t,J=7.2 Hz),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.22(1H,d,J=7.9 Hz),7.51(2H,d,J=8.3 Hz),7.62(1H,d,J=6.8 Hz),7.76(1H,d,J=5.3 Hz)。
實施例314
以如實施例313之相同方式，產生實施例314之化合物。
實施例315
以如實施例310之相同方式，產生實施例315之化合物。
實施例316
以如實施例313之相同方式，產生實施例316之化合物。
實施例317 9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-5-甲吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺基-5-甲吡啶-3-基)苯酚(500 mg)與4-溴-1-氟-2-甲氧苯(614 mg)製得標題化合物(361 mg)。MS(ESI+)，實測值：325.1。
B) 9-[4-(4-氟-3-甲氧苯氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.14(3H,S),3.39-3.44(2H,m),3.83(3H,s),4.56-4.62(2H,m),6.58(1H,dt,J=8.7,3.2 Hz),6.97-7.04(3H,m),7.24(1H,dd,J=11.2,8.9 Hz),7.49-7.56(3H,m),7.63(1H,s)。
實施例318
以如實施例310之相同方式，產生實施例318之化合物。
實施例319
以如實施例313之相同方式，產生實施例319之化合物。
實施例320
以如實施例310之相同方式，產生實施例320之化合物。
實施例321 9-[4-(1-苯環丁基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)三氟甲磺酸4-[1-(4-羥苯基)環丁基]苯酯
於0℃，添加三氟甲磺酸酐(0.350 mL)至4,4’-(環丁烷-1,1-二基)二酚(500 mg)與吡啶(0.505 mL)之MeCN(10 mL)溶液中。於室溫攪拌此混合物40分鐘。於0℃，以1N HCl中和混合物，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色油之三氟甲磺酸4-[1-(4-羥苯基)環丁基]苯酯(160 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.89-2.03(2H,m),2.59-2.78(4H,m),4.56-4.61(1H,m),6.72-6.80(2H,m),7.11-7.19(4H,m),7.29-7.36(2H,m)。
B) 4,4,5,5-四甲基-2-[4-(1-苯環丁基)苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊烷
添加Pd-C(40.0 mg)至三氟甲磺酸4-[1-(4-羥苯基)環丁基]苯酯(160 mg)於MeOH(10 mL)之混合物中。氫氣下，於室溫攪拌此混合物2小時。通過矽膠/矽藻土墊過濾去除不溶固體(以EtOAc溶洗)，真空濃縮濾液。使殘留物溶於MeCN(5 mL)中，於0℃，添加TEA(0.119 mL)與三氟甲磺醯氯(0.054 mL)溶液。於室溫攪拌此混合物隔夜。於0℃，添加三氟甲磺醯氯(0.054 mL)與TEA(0.119 mL)，無水氛圍(無水氯化鈣管)下，於室溫攪拌此混合物1天。添加MeOH(1 mL)，真空去除揮發物，得到橘色殘留物。使此物質(153 mg)溶於DMF(無水)(5 mL)中，添加乙酸鉀(126 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(164 mg)、與Pd(dppf)Cl2 (15.7 mg)。氮氣下，於90℃攪拌此混合物6小時。將混合物傾入至水中，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(26.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.31(12H,s),1.87-2.04(2H,m),2.75(4H,t,J=7.6 Hz),7.07-7.16(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.26-7.37(5H,m),7.73(2H,d,J=8.3 Hz)。
C) 9-[4-(1-苯環丁基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例31及實施例98之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.62-2.19(6H,m),2.67-2.79(4H,m),3.21-3.33(2H,m),3.35-3.49(2H,m),3.77-3.97(3H,m),7.04(2H,d,J=8.3 Hz),7.13(1H,s),7.21-7.25(2H,m),7.27-7.32(4H,m)。
實施例322
以如實施例31及實施例98之相同方式，製得實施例322之化合物。
實施例323 9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(4-(1,1-二氟乙基)苯氧基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例85，步驟A之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)苯酚(400 mg)與1-溴-4-(1,1-二氟乙基)苯(570 mg)製得標題化合物(347 mg)。MS(ESI+)，實測值：327.1。
B) 9-{4-[4-(1,1-二氟乙基)苯氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.97(3H,t,J=18.9 Hz),3.40-3.54(2H,m),4.60-4.71(2H,m),6.71(1H,t,J=7.0 Hz),7.04-7.18(4H,m),7.53-7.67(5H,m),7.78(1H,dd,J=6.4,1.5 Hz)。
實施例324 9-[4-(4-甲苄基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(4-甲苄基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：275.1。
B) 9-[4-(4-甲苄基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：365.1。
C)　9-[4-(4-甲苄基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[4-(4-甲苄基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(18.4 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.61-1.80(3H,m),1.86-2.08(1H,m),2.25(3H,s),3.22-3.29(2H,m),3.37-3.54(2H,m),3.64-3.91(5H,m),6.91-7.20(8H,m)。
實施例325 9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)　三氟甲磺酸4-(2-苯丙-2-基)苯酯
於0℃，逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.99 mL)至4-(2-苯丙-2-基)苯酚(1.68 g)與吡啶(1.277 mL)之MeCN(10 mL)溶液中。此混合物於室溫攪拌2天。於0℃，以0.1 N HCl水溶液終止混合物反應，以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽液洗滌，以硫酸鎂乾燥，通過矽石-矽藻土墊過濾(以EtOAc溶洗)，真空濃縮，得到呈黃色油之三氟甲磺酸4-(2-苯丙-2-基)苯酯(2.65 g)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 1.68(6H,s),7.11-7.25(5H,m),7.26-7.34(4H,m)。
B)　3-(4-(2-苯丙-2-基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：289.1。
C) 9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.67(6H,s),3.37-3.52(2H,m),4.55-4.72(2H,m),6.69(1H,t,J=7.0 Hz),7.07-7.35(7H,m),7.43(2H,d,J=8.7 Hz),7.61(1H,dd,J=7.0,1.7 Hz),7.71-7.83(1H,m)。
實施例326 9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[4-(1-甲基-1-苯乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(214 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64(6H,s),1.66-1.75(3H,m),1.87-2.08(1H,m),3.22-3.28(2H,m),3.39-3.52(2H,m),3.67-3.73(1H,m),3.75-3.87(2H,m),7.03-7.20(5H,m),7.20-7.33(4H,m)。
實施例328 9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-[4-(五氟硫基)苯基]吡啶-2-胺
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：297.0。
B) 9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 3.44-3.52(2H,m),4.62-4.70(2H,m),6.75(1H,t,J=6.8 Hz),7.69-7.77(3H,m),7.85(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz),7.96(2H,d,J=8.7 Hz)。
C) 9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-[4-(五氟硫基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(2.7 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.72-1.84(3H,m),1.96-2.11(1H,m),3.41-3.58(4H,m),3.79-3.86(2H,m),3.89-3.98(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7 Hz),7.85(2H,d,J=8.7 Hz)。
實施例329
以如實施例325之相同方式，產生實施例329之化合物。
實施例330 9-{4-[1-甲基-1-(4-甲苯基)乙基]苯基}-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例98之相同方式，由9-{4-[1-甲基-1-(4-甲苯基)乙基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物製得標題化合物(63.5 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.61(6H,s),1.65-1.78(3H,m),1.90-2.07(1H,m),2.25(3H,s),3.22-3.29(2H,m),3.39-3.52(2H,m,J=4.1 Hz),3.70(1H,t,J=5.5 Hz),3.75-3.88(2H,m),7.03-7.16(8H,m)。
實施例331 9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A)3-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)吡啶-2-胺
以如實施例101，步驟A之相同方式，製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：235.1。
B)9-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以如實施例85，步驟B之相同方式，製得標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.00(3H,t,J=18.8 Hz),3.41-3.51(2H,m),4.61-4.70(2H,m),6.73(1H,t,J=7.0 Hz),7.56-7.69(5H,m),7.81(1H,dd,J=6.8,1.5 Hz)。
實施例332
以如實施例186之相同方式，產生實施例332之化合物。
實施例333至337
以如實施例67之相同方式，產生實施例333至337之化合物。
實施例338 (9S)-8-甲基-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃至室溫，攪拌(9S)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(129 mg)、碳酸鉀(100 mg)與碘甲烷(0.022 mL)於DMF(4 mL)中之混合物20小時。於反應混合物中添加NH矽膠，蒸發，利用管柱層析法(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液然後以20%MeOH之EtOAc溶液溶洗)，接著進行製備性HPLC(C18，含0.1% TFA之MeCN之H2 O溶液)予以純化。真空濃縮合併收集之溶離份。於所得水性溶液中添加NaHCO3 及NaCl，然後以EtOAc萃取(2 x 100 mL)。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，真空濃縮。殘留物以EtOAc-IPE再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 2.11(3H,s),2.55-2.67(1H,m),2.90-3.01(1H,m),3.13-3.29(2H,m),3.41-3.51(1H,m),3.55-3.69(1H,m),3.79-3.90(2H,m),3.96(1H,s),6.90-6.99(2H,m),7.01-7.08(2H,m),7.11-7.21(1H,m),7.24-7.34(2H,m),7.35-7.46(2H,m)。
實施例339
以如實施例338之相同方式，產生實施例339之化合物。
實施例340 (9S)-8-乙醯基-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於0℃至室溫，攪拌(9S)-9-(4-苯氧苯基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(129 mg)、三乙胺(0.100 mL)與乙醯氯(0.026 mL)於THF(4 mL)中之混合物攪拌20小時。於反應混合物中添加水，過濾沉澱。收集之固體利用以MeOH-EtOAc再結晶然後進行製備性HPLC(C18，MeCN之H2 O溶液連同10 mM NH4 HCO3 )予以純化。真空濃縮合併收集之溶離份。所得固體以EtOAc-IPE再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 2.07-2.14(3H,m),3.34-3.69(5H,m),3.80-3.96(3H,m),5.95(1H,s),6.96-7.08(4H,m),7.12-7.21(1H,m),7.30-7.47(4H,m)。
實施例341
以如實施340之相同方式，產生實施例341之化合物。
實施例342
以如實施98之相同方式，產生實施例342之化合物。
實施例343
以如實施例14及實施例98之相同方式，產生實施例343之化合物。
實施例344
以如實施例14之相同方式，產生實施例344之化合物。
實施例345
以如實施98之相同方式，產生實施例345之化合物。
實施例346 9-(2-氟聯苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物鹽酸鹽 A) 9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物
於室溫，攪拌9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(1.13 g)與二碳酸二第三丁酯(1.59 mL)之THF(200 mL)懸浮液隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，然後以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色非晶粉末之標題化合物(1.45 g)。MS(ESI+)，實測值：460.2。
B) 9-(2-氟聯苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物
於0℃至室溫，攪拌9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(0.71 g)、碘甲烷(0.115 mL)與NaH(60%，93 mg)之DMF(16 mL)懸浮液隔夜。於反應混合物中添加水，以EtOAc萃取。有機層以鹽液及水洗滌，以硫酸鎂乾燥並予以濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化。所得物質以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈白色固體之標題化合物(150 mg)。MS(ESI+)，實測值：474.2。
C) 9-(2-氟聯苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物鹽酸鹽
於室溫，攪拌9-(2-氟聯苯-4-基)-9-甲基-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(150 mg)與4 N HCl/EtOAc(5 mL)之EtOAc(5 mL)懸浮液隔夜。去除溶劑後，殘留物以MeOH再結晶，得到呈白色固體之標題化合物(65 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.99(3H,s),2.92-3.21(1H,m),3.28-4.25(7H,m),7.31-7.85(8H,m),10.77(2H,brs)。
實施例347
以如實施98之相同方式，產生實施例347之化合物。
實施例348 9-(2-氟聯苯-4-基)(9-2 H)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物鹽酸鹽 A) 9-(2-氟聯苯-4-基)(9-2 H)-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物
於0℃，攪拌NaH(60%，35 mg)與9-(2-氟聯苯-4-基)-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(200 mg)之DMF(3 mL)懸浮液0.5小時。於反應混合物中添加D2 O(3.0 mL)，此混合物於0℃至室溫攪拌隔夜。於混合物中添加水，以EtOAc萃取。有機層以鹽液及水洗滌，以硫酸鎂乾燥並予以濃縮。殘留物以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈無色非晶粉末之標題化合物(95 mg)。MS(ESI+)，實測值：461.2。
B) 9-(2-氟聯苯-4-基)(9-2 H)-3,4,6,7,8,9-六氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物鹽酸鹽
於室溫，攪拌9-(2-氟聯苯-4-基)(9-2 H)-3,4,6,7-四氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二-8(9H)-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(95 mg)與4N HCl/EtOAc(1 mL)之EtOAc(3 mL)懸浮液2小時。去除溶劑後,殘留物以EtOAc-EtOH再結晶,得到呈白色固體之標題化合物(61 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 3.31-3.52(4H,m),3.64-4.04(4H,m),7.31-7.81(8H,m),9.20-10.64(2H,m)。
實施例349 9-(3-氟-4-丙氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物 A) 3-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)吡啶-2-胺
於80℃，攪拌碳酸鈉(7.18 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(1.957 g)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(10 g)、與3-溴吡啶-2-胺(5.86 g)於DME(120 mL)與水(24 mL)中之混合物隔夜。於混合物中添加矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(矽膠，以EtOAc之己烷溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(9.97 g)。MS(ESI+)，實測值：295.1。
B) 4-(2-胺吡啶-3-基)-2-氟苯酚
氫氣下，於室溫攪拌3-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)吡啶-2-胺(8.5 g)、與氧化鉑(IV)(400 mg)於EtOH(200 mL)中之混合物過周末。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.20 g)。MS(ESI+)，實測值：205.0。
C) 3-(3-氟-4-丙氧苯基)吡啶-2-胺
以如實施例67之相同方式，由4-(2-胺吡啶-3-基)-2-氟苯酚與1-碘丙烷製得標題化合物。MS(ESI+)，實測值：261.1。
D)9-(3-氟-4-丙氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
以實施例14，步驟B之相同方式，由3-(3-氟-4-丙氧苯基)吡啶-2-胺製得標題化合物。
實施例350
以如實施98之相同方式，產生實施例350之化合物。
實施例351
以如實施349之相同方式，產生實施例351之化合物。
實施例352
以如實施98之相同方式，產生實施例352之化合物。
實施例353
以如實施349之相同方式，產生實施例353之化合物。
實施例354
以如實施例76之相同方式，產生實施例354之化合物。
實施例355
以如實施例67之相同方式，產生實施例355之化合物。
實施例356
以如實施98之相同方式，產生實施例356之化合物。
實施例357
以如實施203之相同方式，產生實施例357之化合物。
實施例358
以如實施98之相同方式，產生實施例358之化合物。
實施例359
以如實施214之相同方式，產生實施例359之化合物。
實施例360 9-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於9-溴-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(26 mg)中，添加2,4-二氯苯基硼酸(38 mg)於乙醇(0.5 mL)、甲苯(0.5 mL)、肆(三苯膦)鈀(0)(11 mg)與碳酸銫(98 mg)中之溶液，此混合物於100℃攪拌隔夜。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)與乙酸乙酯(3 mL)，攪拌此混合物。使有機層通過相分離濾器，利用鼓風裝置自分離溶液中蒸發溶劑。殘留物以HPLC(C18，移動相：乙腈/10 mM乙酸銨水溶液)純化，得到標題化合物(20.7 mg)。MS(ESI+)：[M+H]+ 329.
實施例361至398、400至403、405至412、414至432
以如實施360之相同方式，產生實施例361至398、400至403、405至412、414至432之化合物。
實施例433 9-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於4-(2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基)苯酚(28 mg)中，添加2-氯苯基硼酸(47 mg)於乙腈(1 mL)、吡啶(0.2 mL)、碳酸銫(32 mg)與乙酸銅(II)(36 mg)中之溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。
於反應溶液中添加氯化銨水溶液(1 mL)與乙酸乙酯(3 mL)，攪拌此混合物。使有機層通過相分離濾器，利用鼓風裝置自分離溶液中蒸發溶劑。殘留物以HPLC(C18，移動相：乙腈/10 mM乙酸銨水溶液)純化，得到標題化合物(4.1 mg)。MS(ESI+)：[M+H]+ 391。
實施例434至456
以如實施433之相同方式，產生實施例434至456之化合物。
實施例457 (9S)-9-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
於室溫，攪拌(3-氯-4-氟苯基)硼酸(933 mg)、4-[(9S)-2,2-二氧離子基-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二-9-基]苯酚(500 mg)、吡啶(3.60 mL)、碳酸銫(581 mg)、二乙醯氧銅(648 mg)與4A MS粉末(4 g)於MeCN(18 mL)中之混合物3天。於混合物中添加NH矽膠，真空濃縮，以管柱層析法(NH矽膠，以MeOH之EtOAc溶液溶洗)純化，接著以EtOAc-THF/IPE再結晶，得到呈白色固體之(9S)-9-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物(290.6 mg)。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.64-1.85(3H,m),1.88-2.10(1H,m,J=6.0 Hz),3.23-3.29(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.71-3.91(3H,m),6.94-7.10(3H,m),7.18-7.34(3H,m),7.44(1H,t,J=9.1 Hz)。mp 154至156℃。C19 H18 N2 O3 SClF之元素分析計算值：C,55.81；H,4.44；N,6.85；實測值：C,55.83；H,4.43；N,6.68。
實施例458至460
以如實施433之相同方式，產生實施例458至460之化合物。
實施例461 9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001),50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇100%)分離9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(67.7 mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(30.4mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.74-1.92(1H,m),1.93-2.11(3H,m),3.38-3.60(2H,m),3.70-3.97(5H,m),5.03(1H,t,J=3.4 Hz),7.04(2H,ddd,J=17.3,8.9,2.4 Hz),7.18(1H,d,J=2.3 Hz),7.40(1H,d,J=2.3 Hz),7.75(2H,dd,J=8.9,4.0 Hz)。2H波峰隱藏於水之後。mp 153至154℃。
實施例462 9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物
利用HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD製造，移動相：甲醇100%)分離9-[(7-甲氧萘-2-基)氧基]-3,4,6,7,8,9-六氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物之消旋物(67.7 mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(30.5 mg)。以THF及二異丙醚結晶化，得到白色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 ) δ 1.75-1.90(1H,m),1.94-2.08(3H,m),3.38-3.58(2H,m),3.73-3.91(5H,m),4.95-5.07(1H,m),7.04(2H,ddd,J=17.3,8.9,2.4 Hz),7.18(1H,d,J=2.3 Hz),7.40(1H,d,J=2.3 Hz),7.75(2H,dd,J=8.9,4.0 Hz)。2H波峰隱藏於水之後。mp 154至155℃。
下文諸表中示出實施例59至283、285至326、328至398、400至403、405至412及414至462之化合物。於表中，MS意指實測值。於諸表之結構式中，結合於氮原子之氫原子表示法可省略。
實驗例1 (1)表現基因之建構
使用以人腦衍生之cDNA(BD Bio science)為模板人工合成之前置引子ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC(SEQ ID NO：1)及反置引子CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG(SEQ ID NO：2)，利用PCR擴增人類GluR1反向(flip) cDNA。以限制酶EcoRI、NotI(TAKARA SHUZO CO. LTD.)水解擴增產物，將其併入至pcDNA3.1(+)(Invitrogen)之相同部位以建構pcDNA3.1(+)/人類GluR1反向基因。使用以人類海馬cDNA為模板而人工合成之前置引子GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA(SEQ ID NO：3)及反置引子GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG(SEQ ID NO：4)，利用PCR擴增人類癎蛋白cDNA。以限制酶XhoI、BamHI(TAKARA SHUZO CO. LTD.)水解擴增產物，將其併入至pcDNA3.1(-)(Invitrogen)之相同部位以建構pcDNA3.1 Zeo(-)/人類癎蛋白基因。
(2) GluR1反向/癎蛋白表現細胞之建構
於培養基[添加10%失活胎牛血清(Morgate)及青黴素、鏈黴素(Invitrogen)之Ham’s F12培養基(Invitrogen)]中繼代培養之CHO-K1細胞以經D-PBS(-)稀釋之0.05%胰蛋白酶、0.53 mM EDTA(Invitrogen)進行分離。使分離之細胞懸浮於培養基中，利用於1,000 rpm之離心操作予以回收。使回收之細胞再懸浮於D-PBS(-)中，將其添加至0.4 cm電穿孔專用管(BioRad)中。添加pcDNA3.1(+)/人類GluR1反向基因(5μg)與pcDNA3.1 Zeo(-)/人類癎蛋白基因(15μg)於950μFd，250 mV條件下，使用Gene Pulser II(BioRad)將混合物引入CHO-K1細胞中。經引入之細胞於培養基中培養隔夜，第二天，以每槽250個細胞之濃度，將細胞接種於使用篩選培養基[添加Zeocin(Invitrogen)至250μg/mL之培養基)之96槽盤中。挑選顯示藥物抗性之轉殖株，使用如下文所示以鈣通量為指標之分析方法挑選GluR1反向/癎蛋白表現轉殖株。
(3)使用鈣通量為指標之化合物之AMPA受體功能增強活性之測量方法
以每槽2×104 個細胞之濃度，將CHO-K1/GluR1反向/癎蛋白表現細胞接種於黑色透明底96槽盤(Costar)上，於37℃，CO2 保溫箱(SANYO Electric Co.,Ltd.)中培養2天。移除細胞盤中之培養基，每槽添加50μL分析緩衝液A[D-MEM(Invitrogen)、0.1% BSA(Serogical Protein)、20 mM HEPES(Invitrogen)]。於每槽添加50μL加有2.5 mM丙磺舒(probenecid)(Invitrogen)之鈣指示劑(Calcium 4 Assay Kit,Invitrogen)，於37℃，CO2 保溫箱中靜置1小時。放置細胞盤於CellLux(PerkinElmer)中，添加以分析緩衝液B[HBSS(Invitrogen)、0.1% BSA、20 mM HEPES](最終濃度3 mM)稀釋之9 mM麩胺酸與測試化合物(測試化合物濃度30μM)之混合物(50μL)，測量3分鐘內螢光量之變化。於此界定添加最終濃度為3 mM之麩胺酸與300μM環噻(TOCRIS)之槽之螢光量變化為100%，只添加最終濃度為3 mM之麩胺酸之槽之螢光量變化為0%，根據下式計算化合物活性。
活性(%)=(X-C)/(T-C) x 100
T：添加最終濃度為3 mM之麩胺酸與300 μM環噻之槽之螢光量變化
C：只添加最終濃度為3 mM之麩胺酸之槽之螢光量變化
X：添加測試化合物之槽之螢光量變化結果示於下文諸表中。
實驗例2 (1)動物
ICR公小鼠由CLEA Japan,Inc(Japan)提供。於抵達動物飼養所後，使動物適應環境至少1週；將動物安置於12：12小時光/暗週期下，控制溫度及濕度之實驗室中，任意供應飼料與水。
(2)藥物投與
使測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素之蒸餾水溶液中，並經口投與(p.o.)。使甲基安非他明(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)溶於鹽液中，並經皮下投與(s.c.)。所有藥物給小鼠之劑量為10 mL/kg體重。
(3)甲基安非他明(MAP)誘發之快速移動之抑制作用
廣泛使用之精神病動物模式係測量齧齒動物中由精神興奮劑(例如，胺非他命、古柯鹼、甲基安非他明、MK-801與苯環己哌啶)誘發之快速移動程度(Psychopharmacology 1999,vol. 145：237-250)。測試4種化合物(A、B、C、D)於小鼠中對MAP誘發之快速移動之拮抗能力。使ICR公小鼠習慣於備有關於實驗之紅外線感測器之運動室(BrainScienceIdea Co.,Ltd. Japan)。習慣後，以載體或化合物(10 mg/kg，p.o.)處理動物，60分鐘後，投與MAP(2 mg/kg，S.c.)。測量移動活性，計算各處理組別之累計計數(投與MAP 120分鐘後)。所有數據以平均值加上平均值(n=3-9)之標準誤差表示，及使用顯著性設定於**P<0.01及***P<0.001之司徒頓氏(Student) t試驗或顯著性設定於$ P<0.05,$$ P<0.01及$$$ P<0.001之韋氏(Welch) t試驗進行分析。
化合物A為9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物，化合物B為9-[4-(4-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物，化合物C為9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物，及化合物D為9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
第1圖顯示化合物A、B、C及D對甲基安非他明(MAP)誘發之快速移動之抑制作用。藉由MAP(2 mg/kg，s.c.)處理60分鐘前之投與，化合物A、B、C、及D產生顯著之對MAP誘發之快速移動(0至120分鐘)之抑制作用。
調配例1
(1)實施例1之化合物　50 mg
(2)乳糖　34 mg
(3)玉米澱粉　10.6 mg
(4)玉米澱粉(糊狀)　5 mg
(5)硬脂酸鎂　0.4 mg
(6)羧甲基纖維素鈣　20 mg
總計　120 mg
根據習知方法使上述(1)至(6)混合，以製錠機壓縮此混合物，得到錠劑。
[工業利用性]
本發明化合物具有AMPA受體功能增強作用，可作為抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症或注意力不足過動疾患(ADHD)等之預防或治療藥物之用。
本申請案係根據於日本提出申請之專利申請第2010-179577號案，該申請案之內容完全涵蓋於本文中。
[本文序列表]
SEQ ID NO：1為GluR1反向cDNA之前置引子。
SEQ ID NO：2為GluR1反向cDNA之反置引子。
SEQ ID NO：3為癎蛋白cDNA cDNA之前置引子。
SEQ ID NO：4為癎蛋白cDNA cDNA之反置引子。
<110>　武田藥品工業股份有限公司
<120>　雜環化合物及其用途
<130>　091746
<160>　4
<170>　PatentIn version 3.5
<210>　1
<211>　42
<212>　DNA
<213>　人工
<220>
<223>　GluR1反向cDNA之前置引子
<400>　1
<210>　2
<211>　32
<212>　DNA
<213>　人工
<220>
<223>　GluR1反向cDNA之反置引子
<400>　2
<210>　3
<211>　41
<212>　DNA
<213>　人工
<220>
<223>　癎蛋白cDNA之前置引子
<400>　3
<210>　4
<211>　40
<212>　DNA
<213>　人工
<220>
<223>　癎蛋白cDNA之反置引子
<400>　4
第1圖顯示化合物A、B、C及D對甲基安非他明(MAP)誘發之快速移動之抑制作用。
該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims (20)

  1. 一種由下式(I)所示之化合物或其鹽： 其中式(I)中之部分結構式： 為 B環視需要被選自於下列者之取代基取代：鹵原子；羥基；C1-6 烷基，其視需要被鹵原子取代；C1-6 烷氧基；及C1-6 烷基-羰基；D環為C3-7 環烷烴、C6-14 芳族烴、二氫萘、四氫萘、二氫茚、噻吩、四氫吖唉、哌啶、呋喃、吡啶、吡唑、1,2,4-二唑、二氫苯并二英、二氫苯并呋喃、苯并二環戊烯、苯并呋喃、吲哚、喹啉、苯并咪唑、 苯并噻唑、吲唑或二苯并噻吩，各者視需要被選自於下列者之1至4個取代基取代：(1)鹵原子；(2)氰基；(3)羥基；(4)側氧基；(5)C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基取代：1)鹵原子、2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基及3)C1-6 烷氧羰基；(6)C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；(7)C1-6 烷基-羰基；(8)苯基-羰基，其視需要被C1-6 烷氧基取代；(9)被苯基取代之C2-6 烯基；(10)苯基，其視需要被選自鹵原子、C1-6 烷基、C3-7 環烷基與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；(11)吡唑，其視需要被選自視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C3-7 環烷基之1至3個取代基取代；(12)吡咯啶；(13)二氫苯并呋喃；(14)嗎啉；(15)被鹵原子取代之呾；(16)被鹵原子或C1-6 烷基取代之硫基；(17)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；(18)二-C1-6 烷基胺甲醯基； (19)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷；(20)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、視需要被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；(21)C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基、側氧基或C2-6 伸烷二氧基取代；(22)C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；(23)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與視需要被鹵原子取代之C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；(24)吡啶氧基，其視需要被鹵原子、或視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基取代；(25)被C1-6 烷基取代之矽烷基氧基；(26)四氫呋喃氧基；(27)四氫吡喃氧基；與(28)二氫苯并呋喃氧基；L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CO-NH-、-CO-N(C1-6 烷基)-、-S-、-SO-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基或C2-6 伸炔基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，部分結構式： 為 B環視需要被選自鹵原子、羥基、C1-6 烷基與C1-6 烷氧基之取代基取代，D環為C3-7 環烷基、苯、萘、吡啶或噻吩，其視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代：(1)鹵原子；(2)羥基；(3)C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基取代：1)鹵原子、與2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基；(4)C3-7 環烷基；(5)苯基-羰基；(6)被苯基取代之C2-6 烯基；(7)苯基，其視需要被鹵原子或C1-6 烷基取代；(8)吡咯啶；(9)二氫苯并呋喃；(10)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；(11)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；(12)C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基取代； (13)C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；(15)被鹵原子、或被鹵原子取代之C1-6 烷基取代之吡啶氧基；(16)四氫呋喃氧基；(17)四氫吡喃氧基；及(18)二氫苯并呋喃氧基；及L為鍵結、-O-、-O-CH2 -、-CO-NH-、C1-6 伸烷基、或C2-6 伸炔基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，部分結構式： 為 B環視需要被C1-6 烷基取代，D環為視需要被選自於下列者之1至3個取代基取代之苯：(1)鹵原子； (2)羥基；(3)C1-6 烷基，其視需要被選自於下列者之取代基取代：1)鹵原子、與2)視需要被選自鹵原子與C1-6 烷基之取代基取代之苯基；(4)C3-7 環烷基，其視需要被C1-6 烷氧羰基或苯基取代；(5)苯基-羰基；(6)被苯基取代之C2-6 烯基；(7)苯基，其視需要被鹵原子或C1-6 烷基取代；(8)吡咯啶；(9)二氫苯并呋喃；(10)被鹵原子取代之C1-6 烷基磺醯氧基；(11)C1-6 烷氧基，其視需要被選自鹵原子、C3-7 環烷基、被鹵原子取代之苯基、四氫呋喃與四氫吡喃之取代基取代；(12)C3-7 環烷氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；(13)C3-7 環烯氧基，其視需要被C1-6 烷基取代；(14)苯氧基，其視需要被選自鹵原子、氰基、羥基、視需要被鹵原子取代之C1-6 烷基、與C1-6 烷氧基之1至3個取代基取代；(15)被鹵原子、或被鹵原子取代之C1-6 烷基取代之吡啶氧基；(16)四氫呋喃氧基；(17)四氫吡喃氧基；與(18)二氫苯并呋喃氧基；及 L為鍵結。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，部分結構式： 為 B環視需要被一個C1-6 烷基取代，D環為視需要被下列(1)至(2)之取代基單取代之苯：(1)C3-7 環烷氧基；或(2)視需要被C1-6 烷基單取代之苯氧基單取代之苯；及L為鍵結。
  5. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-(4-苯氧苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  6. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  7. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-[4-(環己氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  8. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-[4-(環己氧基)苯基]-7-甲基-3,4-二氫吡并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  9. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-{4-[二氟(苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  10. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-[4-(3,4-二甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  11. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  12. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-[4-(3-甲苯氧基)苯基]-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  13. 一種化合物或其鹽，該化合物係7-氯-9-{4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  14. 一種化合物或其鹽，該化合物係7-氯-9-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  15. 一種化合物或其鹽，該化合物係9-{4-[二氟(4-甲苯基)甲基]苯基}-3,4-二氫吡啶并[2,1-c][1,2,4]噻二2,2-二氧化物。
  16. 一種藥劑，其含有如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之化合物或其鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之藥劑，係AMPA受體增強劑。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之藥劑，係抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症、注意力不足過動疾患、壓力失眠症或睡眠窒息症狀之治療劑。
  19. 一種以如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之化合物或其鹽製造抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症、注意力不足過動疾患、壓力失眠症或睡眠窒息症狀之治療藥物之用途。
  20. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之化合物或其鹽，其用於治療抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏症、注意力不足過動疾患、壓力失眠症或睡眠窒息症狀。
TW100128311A 2010-08-10 2011-08-09 雜環化合物及其用途 TWI504604B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010179577 2010-08-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201217386A TW201217386A (en) 2012-05-01
TWI504604B true TWI504604B (zh) 2015-10-21

Family

ID=44534564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100128311A TWI504604B (zh) 2010-08-10 2011-08-09 雜環化合物及其用途

Country Status (38)

Country Link
US (10) US9150591B2 (zh)
EP (1) EP2603513B1 (zh)
JP (2) JP5788496B2 (zh)
KR (1) KR101852215B1 (zh)
CN (2) CN104926837A (zh)
AR (1) AR082618A1 (zh)
AU (1) AU2011290126B2 (zh)
BR (1) BR112013002250B1 (zh)
CA (1) CA2807460C (zh)
CL (1) CL2013000380A1 (zh)
CO (1) CO6680700A2 (zh)
CR (1) CR20130066A (zh)
CY (1) CY1123507T1 (zh)
DK (1) DK2603513T3 (zh)
DO (1) DOP2013000030A (zh)
EA (1) EA022078B1 (zh)
EC (1) ECSP13012478A (zh)
ES (1) ES2793723T3 (zh)
GE (1) GEP20156216B (zh)
HR (1) HRP20200844T1 (zh)
HU (1) HUE049460T2 (zh)
IL (1) IL224452A (zh)
LT (1) LT2603513T (zh)
MA (1) MA34509B1 (zh)
MX (1) MX349470B (zh)
MY (1) MY165908A (zh)
NZ (1) NZ607593A (zh)
PE (1) PE20131116A1 (zh)
PL (1) PL2603513T3 (zh)
PT (1) PT2603513T (zh)
RS (1) RS60311B1 (zh)
SG (1) SG187656A1 (zh)
SI (1) SI2603513T1 (zh)
TW (1) TWI504604B (zh)
UA (1) UA111594C2 (zh)
UY (1) UY33551A (zh)
WO (1) WO2012020848A1 (zh)
ZA (1) ZA201301120B (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2603513T1 (sl) * 2010-08-10 2020-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterociklična spojina in njena uporaba kot pozitivni alosterični modulator receptorja AMPA
US9527807B2 (en) 2011-04-05 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
EP2813508B1 (en) 2012-02-08 2018-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
BR112015031249A2 (pt) * 2013-06-13 2017-07-25 Veroscience Llc método de tratamento, método para tratar um distúrbio metabólico ou um elemento chave do mesmo, método para normalizar um ritmo diário de liberação de dopamina no sumn, método para estimular a liberação de dopamina de neurônios dopaminérgicos no sumn de um indivíduo e composição farmacêutica
PT3013813T (pt) 2013-06-27 2019-06-14 Pfizer Compostos heteroaromáticos e a sua utilização como ligandos de d1 de dopamina
US11589583B2 (en) 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
MY195078A (en) 2013-12-03 2023-01-09 Fmc Corp Pyrrolidinones As Herbicides
UA125012C2 (uk) 2014-07-02 2021-12-29 ЕфЕмСі КОРПОРЕЙШН Піперидинонові гербіциди
SG11201702924WA (en) 2014-12-08 2017-05-30 Du Pont 3-oxo-3-(arylamino)propanoates, a process for their preparation, and their use in preparing pyrrolidinones
US10405547B2 (en) 2015-04-10 2019-09-10 Fmc Corporation Substituted cyclic amides as herbicides
WO2016176082A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 E I Du Pont De Nemours And Company Butyrolactones as herbicides
SG11201708190UA (en) 2015-04-29 2017-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
BR112017023038A2 (pt) * 2015-04-29 2018-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv imidazopirazinas e pirazolopirimidinas e seu uso como moduladores do receptor ampa
AU2016259529B2 (en) 2015-05-12 2020-10-01 Fmc Corporation Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides
CA2983590C (en) 2015-05-29 2021-11-30 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted cyclic amides as herbicides
EP3303321A1 (en) 2015-06-02 2018-04-11 E. I. du Pont de Nemours and Company Substituted cyclic amides and their use as herbicides
EP3328836B1 (en) 2015-07-31 2021-03-24 FMC Corporation Cyclic n-carboxamide compounds useful as herbicides
CN107709342B (zh) * 2015-08-06 2021-09-03 豪夫迈·罗氏有限公司 制备乙酰半乳糖胺酸衍生物的方法
TW201713774A (zh) 2015-08-06 2017-04-16 Kohjin Life Sciences Co Ltd 含有β-菸鹼醯胺單核苷酸的酵母萃取物及其製造方法
US20170181292A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Method for forming organic coating on nickel surface
CN105669731B (zh) * 2016-01-10 2017-06-30 沧州普瑞东方科技有限公司 一种4‑(4‑烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法
BR112019012910B1 (pt) 2016-12-21 2023-10-17 Fmc Corporation Composto, composição herbicida, mistura herbicida e método para controlar o crescimento de vegetação indesejável
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
AU2018239935B2 (en) 2017-03-21 2023-05-18 Fmc Corporation Pyrrolidinones and a process to prepare them
BR112019019551A2 (pt) 2017-03-21 2020-04-22 Fmc Corp mistura, e, método para controlar o crescimento de vegetação indesejada
AR111839A1 (es) 2017-05-30 2019-08-21 Fmc Corp Lactamas 3-sustituidas herbicidas
AR111967A1 (es) 2017-05-30 2019-09-04 Fmc Corp Amidas herbicidas
EP3693368B1 (en) * 2017-10-06 2023-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2019070044A1 (ja) 2017-10-06 2019-04-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2023526249A (ja) 2020-05-15 2023-06-21 武田薬品工業株式会社 うつ病の処置
CN113943294A (zh) * 2020-07-15 2022-01-18 成都海博为药业有限公司 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0285851A (ja) * 1988-09-22 1990-03-27 Konica Corp 新規な写真用カプラー
JPH0437742A (ja) * 1990-06-03 1992-02-07 Konica Corp 新規な染料を含有するハロゲン化銀写真感光材料
JP2009248543A (ja) * 2008-04-11 2009-10-29 Fujifilm Corp 光情報記録媒体および情報記録方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0437742Y2 (zh) 1986-10-22 1992-09-04
JPH037742A (ja) 1989-06-05 1991-01-14 Toyo Tire & Rubber Co Ltd ラバーチエーン用ゴム組成物
JPH04119890A (ja) * 1990-09-11 1992-04-21 Konica Corp ピラゾロチアジアジン系色素
JP3430375B2 (ja) * 1993-11-12 2003-07-28 コニカ株式会社 感熱転写材料及び該材料に好適な色素
DE19704923A1 (de) 1997-02-10 1998-08-13 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Klebstoffhaltige Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2001032013A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Colorado State University Research Foundation Method and device for attracting insects
FR2801587B1 (fr) 1999-11-30 2002-01-11 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2005508352A (ja) 2001-10-10 2005-03-31 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ベンゾチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
FR2833955B1 (fr) 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2854634B1 (fr) 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865474B1 (fr) 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI0713529A2 (pt) 2006-06-23 2012-04-17 Nufarm Australia Ltd composição herbicida de fenóxi alcanoato e método de preparação e uso
CA2672462A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Eli Lilly And Company Ampa receptor potentiators
US20080167374A1 (en) 2007-01-09 2008-07-10 Loveland Products, Inc. Pesticide composition and method of use
EP2217604A1 (en) 2007-11-05 2010-08-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
JPWO2009119088A1 (ja) 2008-03-25 2011-07-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
CA2742317A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Schering Corporation Gamma secretase modulators
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2010140339A1 (ja) 2009-06-01 2010-12-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA2767764A1 (en) 2009-07-13 2011-01-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
WO2011036885A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011036889A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
SI2603513T1 (sl) * 2010-08-10 2020-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterociklična spojina in njena uporaba kot pozitivni alosterični modulator receptorja AMPA

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0285851A (ja) * 1988-09-22 1990-03-27 Konica Corp 新規な写真用カプラー
JPH0437742A (ja) * 1990-06-03 1992-02-07 Konica Corp 新規な染料を含有するハロゲン化銀写真感光材料
JP2009248543A (ja) * 2008-04-11 2009-10-29 Fujifilm Corp 光情報記録媒体および情報記録方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
stn *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013001614A (es) 2013-07-05
IL224452A (en) 2017-11-30
US20130190291A1 (en) 2013-07-25
EP2603513A1 (en) 2013-06-19
US9499568B2 (en) 2016-11-22
MY165908A (en) 2018-05-18
BR112013002250B1 (pt) 2020-10-27
BR112013002250A2 (pt) 2016-05-24
US20120077799A1 (en) 2012-03-29
CY1123507T1 (el) 2022-03-24
US8575154B2 (en) 2013-11-05
AU2011290126B2 (en) 2016-01-07
US20190263832A1 (en) 2019-08-29
US20170022222A1 (en) 2017-01-26
US20180162875A1 (en) 2018-06-14
CN103180326A (zh) 2013-06-26
WO2012020848A8 (en) 2012-09-27
EA201390222A1 (ru) 2013-08-30
JP2013535408A (ja) 2013-09-12
TW201217386A (en) 2012-05-01
AR082618A1 (es) 2012-12-19
HUE049460T2 (hu) 2020-09-28
PL2603513T3 (pl) 2020-07-27
ZA201301120B (en) 2014-04-30
US20130184266A1 (en) 2013-07-18
NZ607593A (en) 2015-01-30
EA022078B1 (ru) 2015-10-30
JP6113789B2 (ja) 2017-04-12
KR101852215B1 (ko) 2018-04-25
US9884875B2 (en) 2018-02-06
RS60311B1 (sr) 2020-07-31
JP2016006080A (ja) 2016-01-14
GEP20156216B (en) 2015-01-12
US10654874B2 (en) 2020-05-19
WO2012020848A1 (en) 2012-02-16
PT2603513T (pt) 2020-06-08
CN104926837A (zh) 2015-09-23
MA34509B1 (fr) 2013-09-02
ES2793723T3 (es) 2020-11-16
DOP2013000030A (es) 2013-03-15
CN103180326B (zh) 2015-06-10
CL2013000380A1 (es) 2013-05-31
KR20130138738A (ko) 2013-12-19
CA2807460A1 (en) 2012-02-16
AU2011290126A1 (en) 2013-03-07
DK2603513T3 (da) 2020-06-15
LT2603513T (lt) 2020-05-25
ECSP13012478A (es) 2013-04-30
PE20131116A1 (es) 2013-10-24
UY33551A (es) 2012-03-30
HRP20200844T1 (hr) 2020-08-21
US20150073137A1 (en) 2015-03-12
CA2807460C (en) 2018-09-18
CR20130066A (es) 2013-05-03
US20150353578A1 (en) 2015-12-10
SG187656A1 (en) 2013-03-28
EP2603513B1 (en) 2020-03-11
US11279713B2 (en) 2022-03-22
US8916551B2 (en) 2014-12-23
JP5788496B2 (ja) 2015-09-30
MX349470B (es) 2017-07-31
US9150591B2 (en) 2015-10-06
US20140080817A1 (en) 2014-03-20
US8778934B2 (en) 2014-07-15
CO6680700A2 (es) 2013-05-31
US20200317692A1 (en) 2020-10-08
SI2603513T1 (sl) 2020-07-31
UA111594C2 (uk) 2016-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI504604B (zh) 雜環化合物及其用途
JP6832342B2 (ja) 複素環化合物
CA3133753A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
TW201738226A (zh) 雜環化合物
TW201710255A (zh) 雜環化合物
JPWO2009157196A1 (ja) アミド化合物
JPWO2017069173A1 (ja) 複素環化合物
JP6134654B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
TW201341380A (zh) 磺醯胺衍生物及其用途
WO2017198180A1 (zh) 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP2001335579A (ja) フロイソキノリン誘導体、その製造法および用途