EA022078B1

EA022078B1 - Гетероциклическое соединение и его применение

Info

Publication number: EA022078B1
Application number: EA201390222A
Authority: EA
Inventors: Масакуни Кори; Тосихиро Имаеда; Синдзи Накамура; Масаси Тоефуку; Эидзи Хонда; Ясутоми Асано; Осаму Удзикава; Митийо Мотизуки
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2011-08-09
Publication date: 2015-10-30
Also published as: MX2013001614A; IL224452A; US20130190291A1; EP2603513A1; US9499568B2; MY165908A; BR112013002250B1; BR112013002250A2; US20120077799A1; CY1123507T1; US8575154B2; AU2011290126B2; US20190263832A1; US20170022222A1; US20180162875A1; CN103180326A; WO2012020848A8; EA201390222A1; JP2013535408A; TW201217386A

Abstract

В изобретении предложено соединение, соответствующее формуле (I)где каждый символ является таким, как определено в описании, или его соль, которые обладают активностью усиления рецептора АМРА (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота). Соединение по изобретению пригодно в качестве профилактического или терапевтического средства от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и т.п.

Description

изобретение относится к гетероциклическому соединению, в частности гетероциклическому соединению, обладающему действием усиления рецептора АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4изоксазолпропионовая кислота).

Уровень техники

Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет ключевую роль в познавании, настроении и двигательной функции, и его нейротрансмиссия становится нестабильной при психиатрических заболеваниях и неврологических нарушениях. Рецепторы глутамата подразделяют на лиганд-управляемые ионные каналы и сопряженные с G-белком рецепторы, а лиганд-управляемые ионные каналы далее подразделяют на рецепторы а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА), рецепторы Nметил-Э-аспарагиновой кислоты (NMDA) и рецепторы каиновой кислоты (КА) (непатентный документ

1).

Рецептор АМРА является одним типом рецепторов для возбуждающего нейротрансмиттера глутамата, и он получил название вследствие селективной активации этого рецептора посредством АМРА. Рецепторы АМРА состоят из 4 субъединиц (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4). Каждая субъединица существует в альтернативно сплайсированных вариантах "flip" и "flop". Рецепторы АМРА формируют гомо- или гетеротетрамеры, состоящие из этих субъединиц in vivo. Описано, что физиологические свойства рецептора АМРА изменяются в зависимости от состава субъединиц (непатентные документы 1, 2, 3).

Важность рецептора АМРА в физиологии головного мозга хорошо известна, и ожидается, что соединение, обладающее усиливающим действием на рецептор АМРА, будет пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства от психиатрических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, когнитивных нарушений, нарушений сна и т.п. (непатентные документы 4, 5).

В качестве гетероциклического соединения в патентном документе 1 описан динатрий {4-(ацетиламино)-8[(3-{2-[4-(ацетиламино)-2,2-диоксидо-7-(сульфонатометил)-6Н-пиразоло[5,1-с][1,2,4]тиадиазин-8-ил]этенил}5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)метилиден]-2,2-диоксидо-8Н-пиразоло[5,1-с][1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфонат.

Кроме того, в непатентном документе 6 описан 2,2,2-трихлор-^(7,7-дифенил-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,2,4]тиадиазол-3-илиден)ацетамид.

Перечень документов.

Патентный документ:

[патентный документ 1]: JP-A-H4-37742,

Непатентные документы:

[непатентный документ 1]: Pharmacological Reviews, Vol. 51, 7-61, 1999,

[непатентный документ 2]: Neuropharmacology, Vol. 34, 123-139, 1995,

[непатентный документ 3]: Ann. Rev. Neurosci., Vol. 25, 103-126, 2002,

[непатентный документ 4]: CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol. 7, 129-143, 2008,

[непатентный документ 5]: Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol. 9, 571-579, 2006,

[непатентный документ 6]: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and BioOrganic Chemistry (1993), (1), 27-9.

Сущность изобретения Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение направлено на предоставление гетероциклического соединения, обладающего усиливающим действием на рецептор АМРА (усилитель рецептора АМРА; иногда также называемый положительным модулятором рецептора АМРА, AMPAkine, аллостерическим модулятором рецептора АМРА, положительным аллостерическим модулятором рецептора АМРА или положительным аллостерическим активатором рецептора АМРА).

Средства для решения проблем

Авторы настоящего изобретения открыли, что соединение, соответствующее следующей формуле (I'), или его соль (соединение (I') в настоящем описании или иногда называемое соединением по настоящему изобретению) обладают усиливающим действием на рецептор АМРА, провели дополнительные исследования и осуществили настоящее изобретение. В настоящем описании соединение (I') и его пролекарство иногда в совокупности называют соединением по настоящему изобретению.

Соединение следующей формулы (I) и его соль, которые охватываются объемом соединения (I'), являются новыми соединениями.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему и т.п.

- 1 022078

[1] Соединение, соответствующее формуле (I)

где кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный гетероцикл;

кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-8-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

кольцо D представляет собой необязательно замещенное неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенный неароматический гетероцикл, необязательно замещенное ароматическое углеводородное кольцо или необязательно замещенный ароматический гетероцикл;

W представляет собой необязательно замещенный С_1-3алкилен или необязательно замещенный С₂-залкенилен;

L представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов 1-8; n равно 0, | или 2,

при условии, что, когда неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

или

где L^x представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов |-7, одно или оба из кольца А и кольца В имеет(имеют) заместитель(и),

исключая следующие соединения:

2,2,2-трихлор-М-(7,7-дифенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]тиадиазол-3-илиден)ацетамид,

{4-(ацетиламино)-8-[(3-{2-[4-(ацетиламино)-2,2-диоксидо-7-(сульфонатометил)-6Н-пиразоло[5,1с][1,2,4]тиадиазин-8-ил]этенил}-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)метилиден]-2,2-диоксидо-8Н-пиразоло[5,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфоновая кислота,

3-трет-бутил-5-[(7-трет-бутил-2,2-диоксидо-3,4-дигидро-6Н-пиразоло[5,1-с][1,2,4]тиадиазин-8ил)диазенил]-1Н-пиразол-4-карбонитрил,

этил 2-[(4-{[(2-бутокси-4-октилфенил)сульфонил]амино}-3-этил-7-метил-2,2-диоксидо-6Н-пиразоло[5,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин-8-ил)диазенил]бензоат,

7-метил-4,8-дифенил-6H-пиразоло[5,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид, или его соли (далее иногда обозначаемые как соединение (I));

[2] соединение согласно [1],

где каждое из кольца А и кольца В представляет собой необязательно замещенное 6-членное кольцо;

кольцо В имеет в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеет 1-3 атома азота;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, -СО-N (С1_-6алкил)-, -S-, -SO-, -SO₂-, С1-6алкилен, С2-6алкенилен или С2-6алкинилен,

или его соль;

[3] соединение согласно [2],

где W представляет собой необязательно замещенный -СН₂-СН₂-; n равно 2,

- 2 022078

или его соль;

[4] соединение согласно [2] или [3], где неполная структурная формула, соответствующая формуле

(I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из

атома галогена;

гидрокси;

С1_₆алкила, необязательно замещенного атомом галогена;

С1_₆алкокси;

С_{1 -6}алкилкарбонила, или его соль;

[5] соединение согласно любому из [2]-[4], где L представляет собой связь, или его соль;

[6] соединение согласно любому из [2]-[5], где кольцо D представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное моноциклическое неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенное 6-14-членное ароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенное 6-14-членное неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, необязательно замещенный 3-8-членный моноциклический неароматический гетероцикл, необязательно замещенный 8-14-членный конденсированный ароматический гетероцикл или необязательно замещенный 6-14-членный конденсированный неароматический гетероцикл, или его соль;

[7] соединение согласно любому из [2]-[6], где кольцо D представляет собой необязательно замещенный С_3-7циклоалкан;

необязательно замещенный С6-14арен; необязательно замещенный дигидронафталин; необязательно замещенный тетрагидронафталин; необязательно замещенный дигидроинден; необязательно замещенный тиофен; необязательно замещенный азетидин; необязательно замещенный пиперидин; необязательно замещенный фуран; необязательно замещенный пиридин; необязательно замещенный пиразол; необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазол; необязательно замещенный дигидробензодиоксин; необязательно замещенный дигидробензофуран; необязательно замещенный бензодиоксол; необязательно замещенный бензофуран; необязательно замещенный индол; необязательно замещенный хинолин; необязательно замещенный бензимидазол; необязательно замещенный бензотиазол; необязательно замещенный индазол или необязательно замещенный дибензотиофен, или его соль;

[8] соединение согласно любому из [2]-[7], где кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан, С6-14арен, дигидронафталин, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

- 3 022078

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена,

2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и С1_₆алкила, и 3) C₁_₆алкоксикарбонила;

(6) С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного С_1-6алкоксикарбонилом или фенилом;

(7) С1-6алкилкарбонила;

(8) фенилкарбонила, необязательно замещенного С1-6алкокси;

(9) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(10) фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила и С1-6алкокси;

(11) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С3-7циклоалкила;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) оксетана, замещенного атомом галогена;

(16) сульфанила, замещенного атомом галогена или С1-6алкилом;

(17) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом галогена;

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(19) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(20) С1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, необязательно замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(21) С_3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом, оксо или С_2-6алкилендиокси;

(22) С_3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом;

(23) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-6алкокси, необязательно замещенного атомом галогена;

(24) пиридилокси, необязательно замещенного атомом галогена или С_1-6алкилом, необязательно замещенным атомом галогена;

(25) силилокси, замещенного С1-6алкилом;

(26) тетрагидрофуранилокси;

(27) тетрагидропиранилокси;

(28) дигидробензофуранилокси, или его соль;

[9] соединение согласно любому из [2]-[8], где кольцо D представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена, 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и С1-6алкила, и 3) С1-6алкоксикарбонила;

(5) С3-7циклоалкила, необязательно замещенного С1-6алкоксикарбонилом или фенилом;

(6) С1-6алкилкарбонила;

(7) фенилкарбонила, необязательно замещенного С1-6алкокси;

(8) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(9) фенила, необязательно замещенного атомом галогена или С1-6алкилом;

(10) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С_3-7циклоалкила;

(11) пирролидина;

(12) дигидробензофурана;

(13) морфолина;

(14) оксетана, замещенного атомом галогена;

(15) сульфанила, замещенного атомом галогена или С1-6алкилом;

(16) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом галогена;

(17) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(18) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(19) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, необязательно замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидро- 4 022078

пирана;

(20) Сз-7Циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-балкилом, оксо или С_2-балкилендиокси;

(21) С_3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С1_-балкилом;

(22) фенилокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, циано, гидрокси, С1-балкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-балкокси, необязательно замещенного атомом галогена;

(23) пиридилокси, необязательно замещенного атомом галогена или С_1-балкилом, необязательно замещенным атомом галогена;

(24) силилокси, замещенного С1-балкилом;

(25) тетрагидрофуранилокси;

(26) тетрагидропиранилокси;

(27) дигидробензофуранилокси, или его соль;

[10] соединение согласно любому из [2]-[4] и [б], [7], где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

атома галогена;

гидрокси;

С1-балкила, необязательно замещенного атомом галогена;

С1-балкокси;

С1-балкилкарбонила;

кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан, Сб-14арен, дигидронафталин, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) необязательно замещенного С1-балкила;

(6) необязательно замещенного С3-7циклоалкила;

(7) замещенного карбонила;

(8) замещенного С2-балкенила;

(9) необязательно замещенного Сб-14арила;

(10) необязательно замещенного С7-1баралкила;

(11) необязательно замещенного пиразола;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) замещенного оксетана;

(16) замещенного сульфанила;

(17) замещенного С1-балкилсульфонилокси;

(18) ди-С1-балкилкарбамоила;

(19) замещенного диоксаборолана;

(20) необязательно замещенного С1-балкокси;

(21) С3-7циклоалкилокси;

(22) необязательно замещенного С3-7циклоалкенилокси;

(23) необязательно замещенного Сб-14арилокси;

- 5 022078

(24) необязательно замещенного С7-16аралкилокси;

(25) необязательно замещенного пиридилокси;

(26) замещенного силилокси;

(27) тетрагидрофуранилокси;

(28) тетрагидропиранилокси;

(29) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -О-, -О-СН₂-, -CH₂-O-, -CO-NH-, -CO-N (С_1-6алкил)-, -S-, -SO-, -SO₂-, С1_₆алкилен, С_2-6алкенилен или С_2-6алкинилен,

или его соль;

[11] соединение согласно любому из [2]-[4], [6]-[8] и [10], где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями) (предпочтительно 1-2), выбранным(и) из

атома галогена;

гидрокси;

С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

С_1-6алкокси;

С_{1 -6}алкилкарбонила;

кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан, С6-14арен, дигидронафталин, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из 1) атома галогена, 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из атома(ов) галогена (предпочтительно 1-3) и С_1-6алкила (предпочтительно 1-3), и

3) С1-6алкоксикарбонила;

(6) С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного С_1-6алкоксикарбонилом (предпочтительно 1-2) или фенилом (предпочтительно 1-2);

(7) С1-6алкилкарбонила;

(8) фенилкарбонила, необязательно замещенного С1-6алкокси (предпочтительно 1-2);

(9) С2-6алкенила, замещенного фенилом (предпочтительно 1-2);

(11) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), и С3-7циклоалкила;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) оксетана, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(16) сульфанила, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-6) или С1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(17) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(19) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(20) С1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбран- 6 022078

ным(и) из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(21) С_3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного (предпочтительно 1-3) С1_₆алкилом, оксо или С₂-балкилендиокси;

(22) С_3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(23) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, Циано, гидрокси, С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), и С_1-6алкокси, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(24) пиридилокси, необязательно замещенного (предпочтительно 1-3) атомом галогена или С1-6алкилом, необязательно замещенным атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(25) силилокси, замещенного С1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(26) тетрагидрофуранилокси;

(27) тетрагидропиранилокси;

(28) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -O-, -Θ-ίΉ₂-. -СН₂-О-, -CO-NH-, -CO-N (С_1-6алкил)-, -S-, -SO-, -SO₂-, С1-6алкилен, С2-6алкенилен или С2-6алкинилен,

или его соль;

[12] соединение согласно любому из [2]-[4], [6]-[8] и [10], [11], где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольЦо В необязательно замещено заместителем(ями) (предпочтительно 1-2), выбранным(и) из атома галогена, гидрокси, С_1-6алкила и С_1-6алкокси;

кольЦо D представляет собой С3-7Циклоалкан, бензол, нафталин, пиридин или тиофен, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из 1) атома галогена и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из атома галогена и С_1-6алкила;

(4) С3-7Циклоалкила;

(5) фенилкарбонила;

(6) С2-6алкенила, замещенного фенилом (предпочтительно 1-2);

(7) фенила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3) или С1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(10) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(11) С1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из атома галогена, С3-7Циклоалкила, фенила, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(12) С_3-7Циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(13) С_3-7Циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(14) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, Циано, гидрокси, С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), и С1-6алкокси;

(15) пиридилокси, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3) или С1-6алкилом (предпочтительно 1-3), замещенным атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси;

- 7 022078

L представляет собой связь, -O-, -О-СН2-, -CO-NH-, С1-6алкилен или С2-6алкинилен, или его соль;

[13] соединение согласно любому из [2]-[12], где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено С^алкилом (предпочтительно 1-2);

кольцо D представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными

из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным из 1) атома галогена и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным из атома(ов) галогена (предпочтительно 1-3) и С1-6алкила (предпочтительно 1-3);

(4) С3-7циклоалкила, необязательно замещенного С1-6алкоксикарбонилом (предпочтительно 1-2) или фенилом (предпочтительно 1-2);

(5) фенилкарбонила;

(7) фенила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3) или С_1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(10) С_1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(11) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(12) С3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(13) С3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом (предпочтительно 1-3);

(14) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3), и С1-6алкокси;

(15) пиридилокси, замещенного (предпочтительно 1-3) атомом галогена или С_1-6алкилом, замещенным атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, или его соль;

[14] 9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль;

[15] 9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его

соль;

[16] 9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его

соль;

[17] 9-[4-(циклогексилокси)фенил] -7-метил-3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль;

- 8 022078

[18] лекарственное средство, содержащее соединение, соответствующее формуле (Г)

(θ)η

где кольцо А' представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный гетероцикл;

кольцо B' представляет собой необязательно замещенный 5-8-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

кольцо D' представляет собой необязательно замещенное неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенный неароматический гетероцикл, необязательно замещенное ароматическое углеводородное кольцо или необязательно замещенный ароматический гетероцикл;

W представляет собой необязательно замещенный С_|-3алкилсн или необязательно замещенный С₂-залкенил;

L' представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов 1-8; n равно 0, | или 2, или его соль;

[|9] лекарственное средство согласно [|8], которое является усилителем рецептора АМРА;

[20] лекарственное средство согласно [|8], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

[2|] способ профилактики или лечения депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I'), или его соли согласно [|8] млекопитающему;

[22] применение соединения, соответствующего формуле (I') или его соли согласно [|8] для получения профилактического или терапевтического средства от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

[23] применение соединения, соответствующего формуле (I'), или его соли согласно [|8] для профилактики или лечения депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Настоящее изобретение также относится к следующим вариантам осуществления и т.п.

[1 А] Соединение, соответствующее формуле (I)

L,

(I)

кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-8-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий |-з гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

W представляет собой необязательно замещенный С|-залкилен или необязательно замещенный С2-залкенилен;

L представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов |-8; n равно 0, | или 2,

-L

- 9 022078

представляет собой

или

где L^x представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов 1-7, одно или оба из кольца А и кольца В имеет(имеют) заместитель(и),

исключая следующие соединения:

2,2,2-трихлор-Ы-(7,7-дифенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]тиадиазол-3-илиден)ацетамид и {4-(ацетиламино)-8-[(3-{2-[4-(ацетиламино)-2,2-диоксидо-7-(сульфонатометил)-6Н-пиразоло[5,1е][1,2,4]тиадиазин-8-ил]этенил}-5,5-диметилциклогекс-2-ен-1-ил)метилиден]-2,2-диоксидо-8Н-пиразоло[5,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин-7-ил}метансульфоновая кислота,

или его соль;

[2А] пролекарство соединения [1А] или его соли;

[3A] лекарственное средство, содержащее соединение согласно [1А], или его соль, или его пролекарство;

[4А] усилитель рецептора АМРА, содержащий соединение, соответствующее формуле (Г)

кольцо В' представляет собой необязательно замещенный 5-8-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

W' представляет собой необязательно замещенный О^алкилен или необязательно замещенный О_2-3алкенилен;

L' представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов 1-8;

n равно 0, 1 или 2,

или его соль, или его пролекарство;

[5А] усилитель рецептора АМРА согласно [4А], который представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от депрессии, шизофрении или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

[6А] способ профилактики или лечения депрессии, шизофрении или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества соединения, соответствующего формуле (I'), или его соли согласно [4А], или их пролекарства млекопитающему;

[7А] применение соединения, соответствующего формуле (I'), или его соли согласно [4А], или их пролекарства для получения профилактического или терапевтического лекарственного средства от депрессии, шизофрении или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

[8А] применение соединения, соответствующего формуле (I'), или его соли согласно [4А], или их пролекарства для профилактики или лечения депрессии, шизофрении или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

[9А] лекарственное средство, содержащее соединение согласно любому из [1]-[17] или его соль;

[10А] лекарственное средство согласно [9А], которое является усилителем рецептора АМРА;

[11А] лекарственное средство согласно [9А], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

- 10 022078

[12А] способ усиления рецептора АМРА, включающий введение эффективного количества соединения согласно любому из [1]-[17] или его соли млекопитающему;

[13А] способ профилактики или лечения депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества соединения согласно любому из [1]-[17] или его соли млекопитающему;

[13В] способ профилактики или лечения депрессии, включающий введение эффективного количества

9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида;

9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида;

9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида; или

9-[4-(циклогексилокси)фенил] -7-метил-3,4-дигидропиразино [2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида;

или их соли млекопитающему;

[13С] способ профилактики или лечения шизофрении, включающий введение эффективного количества

или их соли млекопитающему;

[13С'] способ профилактики или лечения позитивного симптома шизофрении, включающий введение эффективного количества

9-[4-(циклогексилокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида; или их соли млекопитающему;

[13С''] способ профилактики или лечения негативного симптома шизофрении, включающий введение эффективного количества

[13С"'] способ профилактики или лечения когнитивного нарушения при шизофрении, включающий введение эффективного количества

[13D] способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, включающий введение эффективного количества

9-[4-(циклогексилокси)фенил] -7 -метил-3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида;

или их соли млекопитающему;

[13Е] способ профилактики или лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества

9-[4-(циклогексилокси)фенил] -7 -метил-3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида,

или их соли млекопитающему;

[14А] применение соединения согласно любому из [1]-[17] или его соли для получения усилителя рецептора АМРА;

[15А] применение соединения согласно любому из [1]-[17] или его соли для получения профилактического или терапевтического средства от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности;

[16А] соединение согласно любому из [1]-[17] или его соль для применения для усиления рецептора

АМРА;

[17А] применение соединения согласно любому из [1]-[17] или его соли для профилактики или лечения

- 11 022078

депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением может быть предложено пригодное соединение, обладающее усиливающим действием на рецептор АМРА и пригодное в качестве профилактического или терапевтического средства от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и т.п.

Подробное описание изобретения

Ниже настоящее изобретение объяснено подробно.

В настоящем описании атомы водорода в химических структурных формулах иногда сокращены в соответствии с общепринятым применением в области химии.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "атома галогена" включают фтор, хлор, бром и йод.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "необязательно галогенированный" и "галогено" означает необязательно имеющий один или несколько (например, 1-3) атомов галогена в качестве заместителей.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "неароматического углеводородного кольца" включают неароматическое углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода, такое как С_3-8циклоалкан, С_5-8циклоалкен, С_5-8циклоалкадиен, мостиковый циклический углеводород, имеющий от 5 до 8 атомов углерода и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-8циклоалкана" включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С5_8циклоалкена" включают циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С5-8циклоалкадиена" включают циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен и циклооктадиен.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "мостикового циклического углеводорода, имеющего от 5 до 8 атомов углерода", включают бицикло[2.1.0]пентан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен и трицикло[2.2.1.0]гептан.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "ароматического углеводородного кольца" включают ароматическое углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода. Его конкретные примеры включают бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо и фенантреновое кольцо.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "ароматическое углеводородрное кольцо" может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "гетероцикла" включают 3-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота (N), атома серы (S) и атома кислорода (О).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "гетероцикла" включают неароматический гетероцикл и ароматический гетероцикл.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "неароматического гетероцикла" включают моноциклический неароматический гетероцикл и конденсированный неароматический гетероцикл.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моноциклического неароматического гетероцикла" включают 3-8-членный неароматический гетероцикл, такой как оксирановое кольцо, азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, тиетановое кольцо, пирролидиновое кольцо, дигидрофурановое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидротиофеновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, изоксазолиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, дигидропирановое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, тетрагидротиопирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, дигидрооксазиновое кольцо, тетрагидрооксазиновое кольцо, дигидропиримидиновое кольцо, тетрагидропиримидиновое кольцо, азепановое кольцо, оксепановое кольцо, тиепановое кольцо, оксазепановое кольцо, тиазепановое кольцо, азокановое кольцо, оксокановое кольцо, тиокановое кольцо, оксазокановое кольцо, тиазокановое кольцо и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "конденсированного неароматического гетероцикла" включают моноциклический неароматический гетероцикл, конденсированный с 1 или 2 кольцами, выбранными из неароматического углеводородного кольца, имеющего от 3 до 8 атомов углерода, бензольного кольца, моноциклического неароматического гетероцикла и 5- или 6-членного ароматического гетероцикла. Их конкретные примеры включают бициклический конденсированный неароматический гетероцикл, такой как дигидроиндол, дигидроизоиндол, дигидробензофуран, дигидробензодиоксин, дигидробензодиоксепин, тетрагидробензофуран, хромен, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидробензоазепин и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "ароматического гетероцикла" включают моноциклический ароматический гетероцикл и конденсированный ароматический гетероцикл.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моноциклического ароматического ге- 12 022078

тероцикла" включают 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, такой как фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,4оксадиазольное кольцо, 1,3,4-оксадиазольное кольцо, фуразановое кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, 1,3,4-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "конденсированного ароматического гетероцикла" включают моноциклический ароматический гетероцикл, конденсированный с 1 или 2 кольцами, выбранными из бензольного кольца и 5- или 6-членного ароматического гетероцикла. Их конкретные примеры включают бициклический конденсированный ароматический гетероцикл, такой как хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензотриазол, индол, индолизин, индазол, пирролопиразин (например, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиразин, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин, пирроло[1,2-а]пиразин), пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-а]пиридин), имидазопиридин (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, 1Н-имидазо[4,5с]пиридин, 2Н-имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин), триазолопиридин (например, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин, [1,2,4]триазоло[4,3a] пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин), имидазопиразин (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин, имидазо[1,2-а]пиразин, имидазо[1,5-а]пиразин), триазолопиразин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин), пиразолопиридин (например, 1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин), пиразолотиофен (например, 2Н-пиразоло[3,4b] тиофен), пиразолотриазин (например, пиразоло[5,1-е][1,2,4]триазин) и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкила (алкильной группы)" включают С^алкил (С1_-6алкильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С^алкила (С^алкильной группы)" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "необязательно галогенированный С_1-6алкил (С1-6алкильная группа)" означает С1-6алкил (С1-6алкильную группу), необязательно замещенную атомом галогена, и его конкретные примеры включают трифторметил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкенила (алкенильной группы)" включают С2-6алкенил (С2-6алкенильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С2-6алкенила (С2-6алкенильной группы)" включают винил, 1-пропен-1-ил, 2-пропен-1-ил, изопропенил, 2-бутен-1-ил, 4-пентен-1-ил и 5-гексен-1ил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкинила (алкинильной группы)" включают С2-6алкинильную группу. Примеры "С2-6алкинила (С2-6алкинильной группы)" включают этинил, 1пропин-1-ил, 2-пропин-1-ил, 4-пентин-1-ил и 5-гексин-1-ил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-7циклоалкил-С_2-6алкинила (С_3-7циклоалкил-С_2-6алкинильной группы)" включают циклопропилэтинил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "неароматической циклической углеводородной группы" включают С_3-7циклоалкил (С_3-7циклоалкильную группу), С_3-7циклоалкенил (С_3-7циклоалкенильную группу) и С4-10циклоалкадиенил (С4-10циклоалкадиенильную группу), каждая из которых может быть конденсирована с одним или несколькими (предпочтительно 1 или 2) углеводородными кольцами.

Примеры "углеводородного кольца" включают упомянутое выше "неароматическое углеводородное кольцо" и упомянутое выше "ароматическое углеводородное кольцо".

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С3-7циклоалкила (С3-7циклоалкильной группы)" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-7циклоалкенила (С_3-7циклоалкенильной группы)" включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_4-10циклоалкадиенила (С_4-10циклоалкадиенильной группы)" включают циклобутадиенил, циклопентадиенил, циклогексадиенил, циклогептадиенил, циклооктадиенил, циклононадиенил и циклодекадиенил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "ароматическая циклическая углеводородная группа" может быть моноциклической, бициклической или трициклической.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "ароматической циклической углеводородной группы" включают С6-14арил (С6-14арильную группу) и т.п. Ее конкретные примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил и 2-антрил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С7-16аралкила (С7-16аралкильной группы)" включают бензил, фенэтил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилилметил, 3-бифенилилметил и 4-бифенил- 13 022078

илметил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С6-14арил-С2-6алкенила (С6-14арил-С2-6алкенильной группы)" включают стирил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_1-7алкилена (С_1-7алкиленовой группы)"

(т.е. С1_₆алкандиильной группы) включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, 2-бутенилен, 2-метилтетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_2-7алкилена (С_2-7алкиленовой группы)" включают алкилен (алкиленовую группу), имеющий 2 до 7 атомов углерода, среди упомянутых выше "С1-7алкиленов (С1-7алкиленовых группу)". Примеры "С1-3алкилена (С1-3алкиленовой группы)" включают алкилен (алкиленовую группу), имеющий от 1-3 атомов углерода, среди упомянутых выше "С1-7алкиленов (С1-7алкиленовых групп)".

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С2-6алкенилена (С2-6алкениленовой группы)" включают -СН=СН-, -СН=С(СН3)-, -С(СН3)=СН-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -С(СН3)2СН=СН-, -СН2-СН=СН-СН2-, -СН2-СН2-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-СН2-СН2-СН2- и -СН=С(С2Н5)-.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_2-3алкенилена (С_2-3алкениленовой группы)" включают алкенилен (алкениленовую группу), имеющий от 2 до 3 атомов углерода, среди упомянутых выше "С_2-6алкениленов (С_2-6алкениленовых групп)".

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_2-6алкинилена (С_2-6алкиниленовой группы)" включают -С^С-, -СН₂-С'ЬС-. -СН₂-С^С-СН(СН₃)- и -СН₂-С=С-СН₂-СН₂-.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "гетероциклическая группа" (и гетероциклическая часть в заместителях) представляет собой неароматическую гетероциклическую группу или ароматическую гетероциклическую группу (т.е. гетероарильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, "гетероциклическая группа" может быть моноциклической, бициклической или трициклической.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "гетероциклическая группа" представляет собой, например, 3-14-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранную из атома кислорода, атома серы и атома азота и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, "неароматическая гетероциклическая группа" может быть насыщенной или ненасыщенной.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "неароматической гетероциклической группы" включают 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "3-14-членной неароматической гетероциклической группы" включают 3-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, которая может быть конденсирована с 5- или 6-членным кольцом.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "3-6-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота," включают тетрагидрофурил, оксазолидинил, имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2имидазолинил, 4-имидазолинил), азиридинил (например, 1-азиридинил, 2-азиридинил), азетидинил (например, 1-азетидинил, 2-азетидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3пирролидинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил), азепанил (например, 1-азепанил, 2-азепанил, 3-азепанил, 4-азепанил), азоканил (например, 1-азоканил, 2-азоканил, 3азоканил, 4-азоканил), пиперазинил (например, 1,4-пиперазин-1-ил, 1,4-пиперазин-2-ил), диазепинил (например, 1,4-диазепин-1-ил, 1,4-диазепин-2-ил, 1,4-диазепин-5-ил, 1, 4-диазепин-6-ил), диазоканил (например, 1, 4-диазокан-1-ил, 1,4-диазокан-2-ил, 1,4-диазокан-5-ил, 1,4-диазокан-6-ил, 1,5-диазокан-1ил, 1,5-диазокан-2-ил, 1,5-диазокан-3-ил), тетрагидропиранил (например, тетрагидропиран-4-ил), морфолинил (например, 4-морфолинил), тиоморфолинил (например, 4-тиоморфолинил), 2-оксазолидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, дигидрохинолил и 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-1-ил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "5- или 6-членного кольца" включают углеводородное кольцо, имеющее от 5 или 6 атомов углерода (например, циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен, бензол) и 5- или 6-членный гетероцикл.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "5-или 6-членного гетероцикла" включают вышеупомянутый "гетероцикл", который представляет собой 5- или 6-членное кольцо.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "3-6-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, которая конденсирована с 5- или 6-членным кольцом", включают 2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2а]бензимидазол-1-ил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "ароматической гетероциклической группы" включают 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу и 5-10-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "5-или 6-членной моноциклической аро- 14 022078

матической гетероциклической группы" включают 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, такую как пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), фурил (например, 2фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3пиразолил, 4-пиразолил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4оксазолил, 5-оксазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), триазолил (например, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол3-ил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил), тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил), тетразолил, пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил) и пиразинил и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "5-10-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы" включают 5-10-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, такую как изоиндолил (например, 1-изоиндолил, 2-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5изоиндолил, 6-изоиндолил, 7-изоиндолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), бензо[Ь]фуранил (например, 2-бензо[Ь]фуранил, 3бензо[Ь]фуранил, 4-бензо[Ь]фуранил, 5-бензо[Ь]фуранил, 6-бензо[Ь]фуранил, 7-бензо[Ь]фуранил), бензо[с]фуранил (например, 1-бензо[с]фуранил, 4-бензо[с]фуранил, 5-бензо[с]фуранил), бензо[Ь]тиенил, (например, 2-бензо[Ь]тиенил, 3-бензо[Ь]тиенил, 4-бензо[Ь]тиенил, 5-бензо[Ь]тиенил, 6-бензо[Ь]тиенил, 7бензо[Ь]тиенил), бензо[с]тиенил (например, 1-бензо[с]тиенил, 4-бензо[с]тиенил, 5-бензо[с]тиенил), индазолил (например, 1-индазолил, 2-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7индазолил), бензимидазолил (например, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5бензимидазолил), 1,2-бензоизоксазолил (например, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, 1,2-бензоизоксазол-4-ил, 1,2-бензоизоксазол-5-ил, 1,2-бензоизоксазол-6-ил, 1,2-бензоизоксазол-7-ил), бензоксазолил (например, 2бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил), 1,2бензоизотиазолил (например, 1,2-бензоизотиазол-3-ил, 1,2-бензоизотиазол-4-ил, 1, 2-бензоизотиазол-5ил, 1,2-бензоизотиазол-6-ил, 1,2-бензоизотиазол-7-ил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил, 4бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), изохинолил (например, 1изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), циннолинил (например, 3-циннолинил, 4-циннолинил, 5-циннолинил, 6циннолинил, 7-циннолинил, 8-циннолинил), фталазинил (например, 1-фталазинил, 4-фталазинил, 5фталазинил, 6-фталазинил, 7-фталазинил, 8-фталазинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил, 4хиназолинил, 5-хиназолинил, 6-хиназолинил, 7-хиназолинил, 8-хиназолинил), хиноксалинил (например, 2-хиноксалинил, 3-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 6-хиноксалинил, 7-хиноксалинил, 8-хиноксалинил), пиразоло[1,5-а]пиридил (например, пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, пиразоло[1,5а]пиридин-7-ил), имидазо[1,2-а]пиридил (например, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил) и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкокси (группы)" включают С1_-6алкокси (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкокси (группы)" включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С3-7циклоалкилокси (группы)" включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_6-14арилокси (групп)" включают фенилокси, 1-нафтилокси и 2-нафтилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_7-16аралкилокси (группы)" включают бензилокси и фенэтилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилкарбонилокси (группы)" включают С1-6алкилкарбонилокси (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкилкарбонилокси (группы)" включают ацетокси и пропионилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкоксикарбонилокси (группы)" включают С1-6алкоксикарбонилокси (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкоксикарбонилокси (группы)" включают метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси и бутоксикарбонилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моноалкилкарбамоилокси (группы)" включают моно-С1-6алкилкарбамоилокси (группу).

- 15 022078

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно-С1-6алкилкарбамоилокси (группы)" включают метилкарбамоилокси и этилкарбамоилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "диалкилкарбамоилокси (группы)" включают ди-С1-6алкилкарбамоилокси (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "ди-С1_₆алкилкарбамоилокси (группы)" включают диметилкарбамоилокси и диэтилкарбамоилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_6-14арилкарбонилокси (группы)" включают бензоилокси и нафтилкарбонилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или ди-С6-14арилкарбамоилокси (группы)" включают фенилкарбамоилокси и нафтилкарбамоилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры гетероциклической части "гетероциклилокси (группы)" включают группы, сходные с упомянутой выше "гетероциклической группой". Конкретные примеры "гетероциклилокси (группы)" включают 3-14-членный гетероциклилокси (группу), содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры ароматической гетероциклической части "ароматического гетероциклилокси (группы)" включают группы, сходные с "ароматической гетероциклической группой" в качестве примера вышеупомянутой "гетероциклической группы". В частности, в качестве "ароматического гетероциклилокси (группы)" может быть упомянут, например, 5-14-членный ароматический гетероциклилокси, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкилсульфонилоксигруппы" включают метилсульфонилокси и этилсульфонилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "галоген-С1-6алкилсульфонилоксигруппы" включают галогенметилсульфонилокси и галогенэтилсульфонилокси.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилсульфанила (алкилсульфанильной группы)" включают С1-6алкилсульфанил (С1-6алкилсульфанильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_1-6алкилсульфанила (С_1-6алкилсульфанильной группы)" включают метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, втор-бутилсульфанил и трет-бутилсульфанил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-7циклоалкилсульфанила (С_3-7циклоалкилсульфанильной группы)" включают циклопропилсульфанил, циклобутилсульфанил, циклопентилсульфанил и циклогексилсульфанил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С6-14арилсульфанила (С6-14арилсульфанильной группы)" включают фенилсульфанил, 1-нафтилсульфанил и 2-нафтилсульфанил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С7-16аралкилсульфанила (С7-16аралкилсульфанильной группы)" включают бензилсульфанил и фенэтилсульфанил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры гетероциклической части "гетероциклилсульфанила (гетероциклилсульфанильной группы)" включают группы, сходные с вышеупомянутыми "гетероциклическими группами". В частности, в качестве "гетероциклилсульфанила (гетероциклилсульфанильной группы)", например, может быть упомянут 3-14-членный гетероциклилсульфанил (гетероциклилсульфанильная группа), содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилкарбонила (алкилкарбонильной группы)" включают С1-6алкилкарбонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкилкарбонила (С1-6алкилкарбонильной группы)" включают ацетил, пропионил и пивалоил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С3-7циклоалкилкарбонила (С3-7циклоалкилкарбонильной группы)" включают циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил и циклогексилкарбонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С6-14арилкарбонила (С6-14арилкарбонильной группы)" включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С7-16аралкилкарбонила (С7-16аралкилкарбонильной группы)" включают фенилацетил и 3-фенилпропионил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры гетероциклической части "гетероциклилкарбонила (гетероциклилкарбонильной группы)" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой". В частности, может быть упомянут 3-14-членный гетероциклилкарбонил (гетероциклилкарбонильная группа), содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и более конкретно могут быть упомянуты, например, пиколиноил, никотиноил, изоникотиноил, 2-теноил, 3-теноил, 2-фуроил, 3-фуроил, 1-морфолинилкарбонил, 4-тиоморфолинилкарбонил, азиридин-1-илкарбонил, азиридин-2-илкарбонил, азетидин-1-илкарбонил, азетидин-2-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пирролидин-2-илкарбонил, пирролидин-3-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, пиперидин-2-илкарбонил, пиперидин-3-илкарбонил, азепан-1-илкарбонил, азепан-2-илкарбонил, азепан- 16 022078

3-илкарбонил, азепан-4-илкарбонил, азокан-1-илкарбонил, азокан-2-илкарбонил, азокан-3-илкарбонил, азокан-4-илкарбонил, 1,4-пиперазин-1-илкарбонил, 1,4-пиперазин-2-илкарбонил, 1,4-диазепан-1илкарбонил, 1,4-диазепан-2-илкарбонил, 1,4-диазепан-5-илкарбонил, 1,4-диазепан-6-илкарбонил, 1,4диазокан-1-илкарбонил, 1,4-диазокан-2-илкарбонил, 1,4-диазокан-5-илкарбонил, 1,4-диазокан-6илкарбонил, 1,5-диазокан-1-илкарбонил, 1,5-диазокан-2-илкарбонил и 1,5-диазокан-3-илкарбонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "необязательно этерифицированного карбокси (группы)" включают карбокси, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный С6-14арилоксикарбонил, необязательно замещенный С7-16аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный силилоксикарбонил (например, TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-) и т.п.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкоксикарбонила (алкоксикарбонильной группы)" включают "С^балкоксикарбонил (С^алкоксикарбонильную группу)".

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкоксикарбонила (С1-6алкоксикарбонильной группы)" включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и третбутоксикарбонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_б-14арилоксикарбонил (Сб _-14арилоксикарбонильной группы)" включают феноксикарбонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С7-1баралкилоксикарбонила (С7-1баралкилоксикарбонильной группы)" включают бензилоксикарбонил и фенэтилоксикарбонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилсульфонила (алкилсульфонильной группы)" включают С1-балкилсульфонил (С1-балкилсульфонильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-балкилсульфонила (С1-балкилсульфонильной группы)" включают метилсульфонил и этилсульфонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С3-7циклоалкилсульфонила (С3-7циклоалкилсульфонильной группы)" включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил и циклогексилсульфонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "Сб-14арилсульфонила (Сб-14арилсульфонильной группы)" включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры гетероциклической части "гетероциклилсульфонила (гетероциклилсульфонильной группы)" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой". В частности, в качестве "гетероциклилсульфонила (гетероциклилсульфонильной группы)" могут быть упомянуты, например, 3-14-членный гетероциклилсульфонил (гетероциклилсульфонильная группа), содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилсульфинила (алкилсульфинильной группы)" включают С1-балкилсульфинил (С1-балкилсульфинильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-балкилсульфинила (С1-балкилсульфинильной группы)" включают метилсульфинил и этилсульфинил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-7циклоалкилсульфинила (С_3-7циклоалкилсульфинильной группы)" включают циклопропилсульфинил, циклобутилсульфинил, циклопентилсульфинил и циклогексилсульфинил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "Сб-14арилсульфинила (Сб-14арилсульфинильной группы)" включают фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил и 2-нафтилсульфинил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры гетероциклической части "гетероциклилсульфинила (гетероциклилсульфинильной группы)" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой". В частности, в качестве "гетероциклилсульфинила (гетероциклилсульфинильной группы)", могут быть упомянуты, например, 3-14-членный гетероциклилсульфинил (гетероциклилсульфинильная группа), содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилкарбамоила (алкилкарбамоильной группы)" включают моно- или ди-С_1-балкилкарбамоил (моно- или ди-С_1-балкилкарбамоильную группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или ди-С_1-балкилкарбамоила (моно- или ди-С_1-балкилкарбамоильной группы)" включают метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил и пропилкарбамоил.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или диалкиламино (группы)" включают моно- или ди-С1-балкиламино (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или ди-С1-балкиламино (группы)" включают метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино и диэтиламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилкарбониламино(группы)" включают С1-балкилкарбониламино (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_1-балкилкарбониламино (группы)" включают ацетиламино, пропиониламино и пивалоиламино.

- 17 022078

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "гетероцикла (гетероциклической группы)" в "гетероциклиламино (группе)" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой" и примеры "гетероциклиламино (группы)" включают 2-пиридиламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "гетероциклилкарбонила" в "гетероциклилкарбониламино (группе)" включают группы, сходные с вышеупомянутым "гетероциклилкарбонилом", и примеры "гетероциклилкарбониламино (группы)" включают пиридилкарбониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "гетероцикла (гетероциклической группы)" в "гетероциклилоксикарбониламино (группе)" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой", и примеры "гетероциклилоксикарбониламино (группы)" включают 2пиридилоксикарбониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "гетероцикла (гетероциклической группы)" в "гетероциклилсульфониламино (группе)" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой", и примеры "гетероциклилсульфониламино (группы)" включают 2пиридилсульфониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкоксикарбониламино (группы)" включают С1-6алкоксикарбониламино (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_1-6алкоксикарбониламино (группы)" включают метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино и бутоксикарбониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "алкилсульфониламино (группы)" включают С1-6алкилсульфониламино (группу).

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С1-6алкилсульфониламино (группы)" включают метилсульфониламино и этилсульфониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или ди-С3-7циклоалкиламино (группы)" включают циклопропиламино, циклопентиламино и циклогексиламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-7циклоалкилкарбониламино (группы)" включают циклопропилкарбониламино, циклопентилкарбониламино и циклогексилкарбониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_3-7циклоалкилоксикарбониламино (группы)" включают циклопропоксикарбониламино, циклопентилоксикарбониламино и циклогексилоксикарбониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "Сз_7циклоалкилсульфониламино (группы)" включают циклопропилсульфониламино, циклопентилсульфониламино и циклогексилсульфониламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или ди-С6-14ариламино (группы)" включают фениламино и дифениламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "моно- или ди-С7-16аралкиламино (группы)" включают бензиламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_6-14арилкарбониламино (группы)" включают бензоиламино и нафтоиламино.

В настоящем описании, если нет иных указаний, примеры "С_6-14арилсульфониламино (группы)" включают фенилсульфониламино, 2-нафтилсульфониламино и 1-нафтилсульфониламино.

Заместители соединения, описанного в настоящем описании, пояснены ниже.

Группа заместителей А.

В настоящем описании группа заместителей А состоит из следующих заместителей (1)-(52):

(1) атом галогена;

(2) нитрогруппа;

(3) цианогруппа;

(4) необязательно этерифицированная карбоксигруппа;

(5) необязательно замещенная алкильная группа;

(6) необязательно замещенная алкенильная группа;

(7) необязательно замещенная алкинильная группа (например, необязательно замещенная Сз-7циклоалкил-С2-6алкинильная группа);

(8) необязательно замещенная Сз-7циклоалкильная группа;

(9) необязательно замещенная С6-14арильная группа;

(10) необязательно замещенная С7-16аралкильная группа;

(11) необязательно замещенная С6-14арил-С2-6алкенильная группа;

(12) необязательно замещенная гетероциклическая группа;

(13) гидроксигруппа;

(14) необязательно замещенная алкоксигруппа;

(15) необязательно замещенная Сз-7циклоалкилоксигруппа;

(16) необязательно замещенная С6-14арилоксигруппа;

(17) необязательно замещенная С7-16аралкилоксигруппа;

- 18 022078

(18) необязательно замещенная алкилкарбонилоксигруппа;

(19) необязательно замещенная алкоксикарбонилоксигруппа;

(20) необязательно замещенная моноалкилкарбамоилоксигруппа;

(21) необязательно замещенная диалкилкарбамоилоксигруппа;

(22) необязательно замещенная С6-14арилкарбонилоксигруппа;

(23) необязательно замещенная моно- или ди-С6-14арилкарбамоилоксигруппа;

(24) необязательно замещенная гетероциклилоксигруппа (например, необязательно замещенная ароматическая гетероциклилоксигруппа);

(25) необязательно замещенная С1-6алкилсульфонилоксигруппа (например, необязательно замещенная галоген-С1-6алкилсульфонилоксигруппа);

(26) сульфанильная (меркапто) группа;

(27) необязательно замещенная алкилсульфанильная группа;

(28) необязательно замещенная Сз_₇циклоалкилсульфанильная группа;

(29) необязательно замещенная С6-14арилсульфанильная группа;

(30) необязательно замещенная С7-16аралкилсульфанильная группа;

(31) необязательно замещенная гетероциклилсульфанильная группа;

(32) формильная группа;

(33) необязательно замещенная алкилкарбонильная группа;

(34) необязательно замещенная С_з-7циклоалкилкарбонильная группа;

(35) необязательно замещенная С6-14арилкарбонильная группа;

(36) необязательно замещенная С7-16аралкилкарбонильная группа;

(37) необязательно замещенная гетероциклилкарбонильная группа;

(38) необязательно замещенная алкилсульфонильная группа;

(39) необязательно замещенная Сз-7циклоалкилсульфонильная группа;

(40) необязательно замещенная С6-14арилсульфонильная группа;

(41) необязательно замещенная гетероциклилсульфонильная группа;

(42) необязательно замещенная алкилсульфинильная группа;

(43) необязательно замещенная С_з-7циклоалкилсульфинильная группа;

(44) необязательно замещенная С6-14арилсульфинильная группа;

(45) необязательно замещенная гетероциклилсульфинильная группа;

(46) сульфогруппа;

(47) сульфамоильная группа;

(48) сульфинамоильная группа;

(49) сульфенамоильная группа;

(50) тиокарбамоильная группа;

(51) необязательно замещенная карбамоильная группа [например, необязательно замещенная алкилкарбамоильная группа и т.п.],

(52) необязательно замещенная аминогруппа [например, амино, необязательно замещенная моноили диалкиламиногруппа, необязательно замещенная моно- или ди-С_з-7циклоалкиламиногруппа, необязательно замещенная моно- или ди-С_6-14ариламиногруппа, необязательно замещенная моно- или ди-С7-16аралкиламиногруппа, необязательно замещенная гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная С6-14арилкарбониламиногруппа, формиламиногруппа, необязательно замещенная алкилкарбониламиногруппа (например, моно-(С1-6алкилкарбонил)аминогруппа), необязательно замещенная Сз-7циклоалкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная алкоксикарбониламиногруппа, необязательно замещенная Сз-7циклоалкилоксикарбониламиногруппа, необязательно замещенная гетероциклилоксикарбониламиногруппа, необязательно замещенная карбамоиламиногруппа, необязательно замещенная алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная Сз-7циклоалкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная С6-14арилсульфониламиногруппа].

В группе заместителей А примеры каждого заместителя из "необязательно замещенной алкоксикарбонильной группы", "необязательно замещенной алкильной группы", "необязательно замещенной алкенильной группы", "необязательно замещенной алкинильной группы", "необязательно замещенной алкоксигруппы", "необязательно замещенной алкилкарбонилоксигруппы", "необязательно замещенной алкоксикарбонилоксигруппы", "необязательно замещенной моноалкилкарбамоилоксигруппы", "необязательно замещенной диалкилкарбамоилоксигруппы", "необязательно замещенной алкилсульфанильной группы", "необязательно замещенной алкилкарбонильной группы", "необязательно замещенной алкилсульфонильной группы", "необязательно замещенной алкилсульфинильной группы", "необязательно замещенной алкилкарбамоильной группы", "необязательно замещенной моно- или диалкиламиногруппы", "необязательно замещенной алкилкарбониламиногруппы", "необязательно замещенной моно-(С16алкилкарбонил)аминогруппы", "необязательно замещенной алкоксикарбониламиногруппы" и "необязательно замещенной алкилсульфониламиногруппы" включают заместители, выбранные из следующей группы заместителей В. Количество заместителей составляет от 1 до максимального количества замеще- 19 022078

ний, более предпочтительно от 1 до 3, более предпочтительно 1.

В группе заместителей А примеры каждого заместителя из "необязательно замещенной

С6-14арилоксикарбонильной группы", "необязательно замещенной С7-16аралкилоксикарбонильной группы", "необязательно замещенной Сз_7Циклоалкил-С2-балкинильной группы", "необязательно замещенной Сз_₇циклоалкильной группы", "необязательно замещенной С_6-14арильной группы", "необязательно замещенной С7-16аралкильной группы", "необязательно замещенной С6-14арил-С2-6алкенильной группы", "необязательно замещенной гетероциклической группы", "необязательно замещенной С_з-7циклоалкилоксигруппы", "необязательно замещенной С_6-14арилоксигруппы", "необязательно замещенной С7-16аралкилоксигруппы", "необязательно замещенной С6-14арилкарбонилоксигруппы", "необязательно замещенной моно- или ди-С6-14арилкарбамоилоксигруппы", "необязательно замещенной гетероциклилоксигруппы", "необязательно замещенной ароматической гетероциклилоксигруппы", "необязательно замещенной Сз-7циклоалкилсульфанильной группы", "необязательно замещенной С6-14арилсульфанильной группы", "необязательно замещенной С7-16аралкилсульфанильной группы", "необязательно замещенной гетероциклилсульфанильной группы", "необязательно замещенной Сз-7циклоалкилкарбонильной группы", "необязательно замещенной С_6-14арилкарбонильной группы", "необязательно замещенной С_7-16аралкилкарбонильной группы", "необязательно замещенной гетероциклилкарбонильной группы", "необязательно замещенной С_з-7циклоалкилсульфонильной группы", "необязательно замещенной С_6-14арилсульфонильной группы", "необязательно замещенной гетероциклилсульфонильной группы", "необязательно замещенной С_з-7циклоалкилсульфинильной группы", "необязательно замещенной С_6-14арилсульфинильной группы", "необязательно замещенной гетероциклилсульфинильной группы", "необязательно замещенной карбамоильной группы", "необязательно замещенной аминогруппы", "необязательно замещенной моно- или ди-Сз-8циклоалкиламиногруппы", "необязательно замещенной моноили ди-С6-14ариламиногруппы", "необязательно замещенной моно- или ди-С7-16аралкиламиногруппы", "необязательно замещенной гетероциклиламиногруппы", "необязательно замещенной С6-14арилкарбониламиногруппы", "необязательно замещенной Сз-8циклоалкилкарбониламиногруппы", "необязательно замещенной гетероциклилкарбониламиногруппы", "необязательно замещенной С_з-8циклоалкоксикарбониламиногруппы", "необязательно замещенной гетероциклилоксикарбониламиногруппы", "необязательно замещенной карбамоиламиногруппы", "необязательно замещенной алкилсульфониламиногруппы", "необязательно замещенной С_з-8циклоалкилсульфониламиногруппы", "необязательно замещенной гетероциклилсульфониламиногруппы" и "необязательно замещенной С_6-14арилсульфониламиногруппы" включают заместители, выбранные из следующей группы заместителей В и следующей группы заместителей В'. Количество заместителей составляет от 1 до максимально возможного количества заместителей, более предпочтительно от 1 до з, более предпочтительно 1.

Группа заместителей В.

В настоящем описании группа заместителей В состоит из следующих заместителей (а)-(ЬЬ):

(a) атом галогена;

(b) гидроксигруппа;

(c) нитрогруппа;

(d) цианогруппа;

(e) необязательно замещенная С6-14арильная группа [например, С6-14арильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, необязательно галогенированного С_1-6алкила, моноили ди-С1-6алкиламино, моно- или ди-С6-14ариламино, моно- или ди-С7-16аралкиламино, Сз-7циклоалкила, С1-6алкокси, формила, С1-6алкилкарбонила, Сз-7циклоалкилкарбонила, С6-14арилкарбонила, С7-16аралкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С6-14арилоксикарбонила, С7-16аралкилоксикарбонила, С1-6алкилсульфанила, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоила и моно- или ди-С6-14 арилкарбамоила и т.п.];

(f) необязательно замещенная С6-14арилоксигруппа [например, С6-14арилоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, необязательно галогенированного С_1-6алкила, моноили ди-С_1-6алкиламино, моно- или ди-С_6-14ариламино, моно- или ди-С_7-16аралкиламино, С_з-7циклоалкила, С1-6алкокси, формил, С1-6алкилкарбонила, Сз-7циклоалкилкарбонила, С6-14арилкарбонила, С7-16аралкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С6-14арилоксикарбонила, С7-16аралкилоксикарбонила, С1-6алкилсульфанила, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоила и моно- или ди-С6-14арилкарбамоила и т.п.];

(g) необязательно замещенная С7-16аралкилоксигруппа [например, С7-16аралкилоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, необязательно галогенированного С1-6алкила, моно-или ди-С1-6алкиламино, моно- или ди-С6-14ариламино, моно- или ди-С7-16аралкиламино, Сз-7циклоалкила, С1-6алкокси, формила, С1-6алкилкарбонила, Сз-7циклоалкилкарбонила, С6-14арилкарбонила, С7-16аралкилкарбонила, С1-6алкоксикарбонила, С6-14арилоксикарбонила, С7-16аралкилоксикарбонила, С1-6алкилсульфанила, С1-6алкилсульфинила, С1-6алкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамои- 20 022078

ла, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоила и моно- или ди-С6-14арилкарбамоила и т.п.];

(h) необязательно замещенная моно- или ди- 5-10-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода [например, моно- или ди-5-10членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода (например, фурил, пиридил, тиенил, пирролидино, 1-пиперидинил, 4-пиперидил, пиперазинил, 1-морфолинил, 4-тиоморфолинил, азепан-1-ил, азокан-1-ил, азонан-1-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2-ил), которая необязательно замещена одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, необязательно галогенированного С^алкила, моно- или ди-С_1-6алкиламино, моно- или ди-С_6-14ариламино, моно- или диС₇_1₆аралкиламино, С_3-7циклоалкила, С1_-балкокси, формила, С1_-балкилкарбонила, С_3-7циклоалкилкарбонила, С1-14арилкарбонила, С7-1баралкилкарбонила, С1-балкоксикарбонила, Сб-14арилоксикарбонила, С7-1баралкилоксикарбонила, С1-балкилсульфанила, С1-балкилсульфинила, С1-балкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-балкилкарбамоила, и моно- или ди-Сб-14арилкарбамоила и т.п.];

(i) необязательно замещенная аминогруппа [например, аминогруппа, необязательно замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-балкила, С2-балкенила, Сб-14арила, С_7-1баралкила, гетероциклической группы и гетероциклилалкила, каждый из которых необязательно замещен (примеры заместителя "С1-балкила, С2-балкенила, Сб-14арила, С7-1баралкила, гетероциклической группы и гетероциклилалкила, каждый из которых необязательно замещен" включают атом галогена, гидрокси, циано, амино, необязательно галогенированный С_1-балкил (который не является заместителем алкила и алкенила), моно- или ди-С_1-балкиламино, моно- или ди-С_б-14ариламино, моно- или ди-С7-1баралкиламино, С3-7циклоалкил, С1-балкокси, формил, С1-балкилкарбонил, С3-7циклоалкилкарбонил, Сб-14арилкарбонил, С7-1баралкилкарбонил, С1-балкоксикарбонил, С3-7циклоалкилоксикарбонил, Сб-14арилоксикарбонил, С7-1баралкилоксикарбонил, С1-балкилсульфанил, С3-7циклоалкилсульфанил, С1-балкилсульфинил, С3-7циклоалкилсульфинил, С1-балкилсульфонил, С3-7циклоалкилсульфонил, карбамоил, тиокарбамоил, моно- или ди-С1-балкилкарбамоил, и моно- или ди-Сб-14арилкарбамоил и т.п. Количество заместителей составляет один или несколько (например, от 1 до 5). Примеры "гетероциклила-" в "гетероциклической группе" и "гетероциклилалкиле" включают группы, сходные с вышеупомянутой "гетероциклической группой")];

(j) С3-7циклоалкил;

(k) необязательно замещенная С1-балкоксигруппа [например, С1-балкоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, амино, моно- или ди-С1-балкиламино, моно- или ди-Сб-14ариламино, С3-7циклоалкила, С1-балкокси, формила, С1-балкилкарбонила, С3-7циклоалкилкарбонила, Сб-14арилкарбонила, С7-1баралкилкарбонил, С1-балкоксикарбонила, Сб-14арилоксикарбонила, С7-1баралкилоксикарбонила, С1-балкилсульфанила, С1-балкилсульфинила, С1-балкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-балкилкарбамоила и моно- или ди-Сб-14арилкарбамоила, триметилсилила (TMS) и т.п.];

(l) формильная группа;

(m) С1-балкилкарбонильная группа (например, ацетил и т.д.);

(n) С3-7циклоалкилкарбонильная группа;

(o) Сб-14арилкарбонильная группа;

(p) С7-1баралкилкарбонильная группа;

(q) С1-балкоксикарбонильная группа;

(r) Сб-14арилоксикарбонильная группа;

(s) С7-1баралкилоксикарбонильная группа;

(t) С1-балкилсульфанильная группа;

(u) С1-балкилсульфинильная группа;

(v) С1-балкилсульфонильная группа;

(w) карбамоильная группа;

(x) тиокарбамоильная группа;

(y) моно-С_1-балкилкарбамоильная группа (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и т.п.);

(z) ди-С1-балкилкарбамоильная группа (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и т.п.);

(аа) моно- или ди-Сб-14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и т.п.);

(bb) моно- или ди- 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, карбамоильная группа (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и т.п.).

Группа заместителей В'.

В настоящем описании группа заместителей В' состоит из следующих заместителей (а)-(с):

(a) необязательно замещенная С1-балкильная группа [например, С1-балкильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы,

- 21 022078

состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или ди-С1-6алкиламино, моно- или

ди-Сб-мариламино, моно-или ди-С₇_1баралкиламино, С₃_₇циклоалкила, С_1-6алкокси, формила, С_1-6алкилкарбонила, С_3-7циклоалкилкарбонила, С_б-14арилкарбонила, С_7-1баралкилкарбонила, С_1-балкоксикарбонила, С6-14арилоксикарбонила, С7-16аралкилоксикарбонила, С1-6алкилсульфанила, С1-6алкилсульфинила, С1-балкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-балкилкарбамоила, и моно- или диСб-14арилкарбамоила и т.п.];

(b) необязательно замещенная С2-балкенильная группа [например, С2-балкенильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или ди-С1-балкиламино, моно- или диСб-14ариламино, моно- или ди-С7-1баралкиламино, С3-7циклоалкила, С1-балкокси, формила, С1-балкилкарбонила, С3-7циклоалкилкарбонила, Сб-14арилкарбонила, С7-1баралкилкарбонила, С1-балкоксикарбонила, Сб-14арилоксикарбонила, С7-1баралкилоксикарбонила, С1-балкилсульфанила, С1-балкилсульфинила, С1-балкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-балкилкарбамоила и моно- или ди-Сб-14арилкарбамоила и т.п.];

(c) необязательно замещенная С2-балкинильная группа [например, С2-балкинильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, от 1 до 5) заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, амино, моно- или ди-С_1-балкиламино, моно- или диСб-14ариламино, моно- или ди-С7-1баралкиламино, С3-7циклоалкила, С1-балкокси, формила, С1-балкилкарбонила, С3-7циклоалкилкарбонила, Сб-14арилкарбонила, С7-1баралкилкарбонила, С1-балкоксикарбонила, Сб-14арилоксикарбонила, С7-1баралкилоксикарбонила, С1-балкилсульфанила, С1-балкилсульфинила, С1-балкилсульфонила, карбамоила, тиокарбамоила, моно- или ди-С1-балкилкарбамоила и моно- или ди-Сб-14арилкарбамоила и т.п.].

Группа заместителей С.

В настоящем описании группа заместителей С состоит из следующих заместителей (1)-(б):

(1) оксогруппа;

(2) иминогруппа;

(3) иминогруппа, необязательно замещенная одним заместителем, выбранным из необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной С_3-7циклоалкильной группы, необязательно замещенной С_б-14арильной группы, необязательно замещенной С_7-1баралкильной группы, необязательно замещенной гетероциклической группы, гидроксигруппы, необязательно замещенной алкоксигруппы, необязательно замещенной С_3-7циклоалкилоксигруппы, необязательно замещенной С_б-14арилоксигруппы, необязательно замещенной С7-1баралкилоксигруппы и необязательно замещенной гетероциклилоксигруппы;

(4) метилиденовая группа, необязательно замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной С3-7циклоалкильной группы, необязательно замещенной Сб-14арильной группы, необязательно замещенной С7-1баралкильной группы и

необязательно замещенной гетероциклической группы;

(5) необязательно замещенная С3-7циклоалкилиденовая группа;

(6) С_2-7алкиленовая группа, необязательно замещенная одним или несколькими (например, 1-3) заместителями, выбранными из необязательно замещенной алкильной группы, необязательно замещенной С_3-7циклоалкильной группы, необязательно замещенной С_б-14арильной группы, необязательно замещенной С_7-1баралкильной группы и необязательно замещенной гетероциклической группы (когда С_2-7алкиленовая группа представляет собой двухвалентную группу на одном атоме углерода, иными словами, когда С2-7алкиленовая группа замещает два атома водорода на упомянутом выше атоме углерода, С2-7алкиленовая группа образует С3-8циклоалкан вместе с вышеупомянутым атомом углерода).

Примеры "необязательно замещенной алкильной группы", "необязательно замещенной С3-7циклоалкильной группы", "необязательно замещенной Сб-14арильной группы", "необязательно замещенной С7-1баралкильной группы", "необязательно замещенной гетероциклической группы", "необязательно замещенной алкоксигруппы", "необязательно замещенной С_3-7циклоалкилоксигруппы", "необязательно замещенной Сб-14арилоксигруппы", "необязательно замещенной С7-1баралкилоксигруппы" и "необязательно замещенной гетероциклилоксигруппы" в качестве заместителя на заместителях, составляющих группу заместителей С, включают заместители, сходные с заместителями, описанными в качестве заместителей, составляющих группу заместителей А.

Кроме того, примеры заместителя в "необязательно замещенной С_3-7циклоалкилиденовой группе"

включают заместители, выбранные из вышеупомянутой группы заместителей В и вышеупомянутой

группы заместителей В'. Количество заместителей составляет от 1 до максимального возможного количества заместителей, более предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1.

Обозначения в формуле (I) и формуле (I') объяснены ниже. Для упрощения описания обозначения в формуле (I) объяснены, а соответствующие обозначения в формуле (I') являются такими же, как соответствующие обозначения в формуле (I).

Кольцо А представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный гетероцикл.

Кольцо А предпочтительно представляет собой необязательно замещенный б-членный гетероцикл.

- 22 022078

Кольцо А представляет собой, например, необязательно замещенный 5-7-членный (предпочтительно 6членный) гетероцикл, имеющий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, два атома азота и один необязательно моно- или диоксидированный атом серы.

W представляет собой необязательно замещенный С_|-3алкилсн или необязательно замещенный С₂-залкенилен.

W предпочтительно представляет собой, например, необязательно замещенный этилен (-СН₂-СН₂-), более предпочтительно этилен (-СН₂-СН₂-).

В качестве "5-7-членного гетероцикла" в "необязательно замещенном 5-7-членном гетероцикле" для кольца А, например, могут быть конкретно упомянуты 4,5-дигидро-|,2,4-тиадиазол, 5,6-дигидро-4Н|,2,4-тиадиазин, 4Н-|,2,4-тиадиазин, 4,5,6,7-тетрагидро-|,2,4-тиадиазепин, 4,5-дигидро-|,2,4тиадиазепин и 4,7-дигидро-1,2,4-тиадиазепин и их S-моно или диоксиды.

В качестве заместителя в "необязательно замещенном 5-7-членном гетероцикле" для кольца А могут быть упомянуты заместители, выбранные из вышеупомянутой группы заместителей А. Количество заместителей предпочтительно равно 0 (т.е. без замещения) или от 1 до 5.

Когда два заместителя присутствуют на одном атоме, два заместителя могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного заместителя. В качестве двухвалентного заместителя могут быть упомянуты заместители, выбранные из вышеупомянутой группы заместителей С.

Кольцо А предпочтительно представляет собой, например, 5,6-дигидро-4Н-1,2,4-тиадиазин 1,1диоксид.

Кольцо В представляет собой необязательно замещенный 5-8-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1-з гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.

В качестве "5-8-членного гетероцикла, имеющего в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющего 1-з гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы" в "необязательно замещенном 5-8-членном гетероцикле, имеющем в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющем 1-з гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы" для кольца В может быть упомянут неароматический гетероцикл. Неароматический гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенным.

Примеры "неароматического гетероцикла" включают пирролидиновое кольцо, пиразолидиновое кольцо, имидазолидиновое кольцо, 1,з-оксазолидиновое кольцо, изоксазолидиновое кольцо, 1,зтиазолидиновое кольцо, изотиазолидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, гексагидропиримидиновое кольцо, гексагидропиридазиновое кольцо, з,4-дигидро-2Н-1,4-оксазиновове кольцо, 4,5-дигидро-1Н-имидазольное кольцо, 1,2дигидропиридиновое кольцо, 1,2-дигидропиразиновое кольцо, з,4-дигидро-2Н-1,4-тиазиновое кольцо, 1,6-дигидропиримидиновое кольцо, 1,6-дигидропиридазиновое кольцо, 2,з-дигидро-1Н-пиразольное кольцо, 2,з-дигидроизоксазольное кольцо, 2,з-дигидроизотиазольное кольцо, 2,5-дигидро-1Н-1,2,зтриазольное кольцо, 4,5-дигидро-1Н-1,2,з-триазольное кольцо, 2,з-дигидро-1,2,5-оксадиазольное кольцо, 2,з-дигидро-1,2,5-тиадиазольное кольцо, 1,2,з,6-тетрагидропиридиновое кольцо, 1,2,з,4тетрагидропиридиновое кольцо, 1,2,з,6-тетрагидропиразиновое кольцо, 1,2,з,4-тетрагидропиразиновое кольцо, 1,2,з,4-тетрагидропиримидиновое кольцо, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиновое кольцо, 1,2,5,6тетрагидропиримидиновое кольцо, 1,2,з,6-тетрагидропиридазиновое кольцо, 1,4,5,6тетрагидропиридазиновое кольцо, 1,2,з,4-тетрагидропиридазиновое кольцо, 4,5-дигидро-1,2,4триазиновое кольцо, 1,6-дигидро-1,2,з-триазиновое кольцо, 1,6-дигидро-1,2,4-триазиновое кольцо, азепановое кольцо, 1,4-диазепановое кольцо, 1,4-оксазепановое кольцо, 1,4-тиазепановое кольцо, азокановое кольцо, 1,4-диазокановое кольцо, 1,5-диазокановое кольцо, 1,4-оксазокановое кольцо, 1,5оксаазокановое кольцо, 1,4-тиазокановое кольцо и 1,5-тиазокановое кольцо и т.п. Структуры вышеупомянутого "неароматического гетероцикла" представлены ниже.

- 2з 022078

С“	C^N '-N		С"	C^N '-о	С"	Ci
О	О	О	О	С"	О
О		о	О	о	о N	а
о	о	о	Сг	о N-N	О N-0	О N-S
О	о	о	О	О	С?	0
о	а	Г"'	О		N^N
о	о	О	О
о	О	о	о	О	О	о

В качестве заместителя "необязательно замещенного 5-8-членного гетероцикла, имеющего в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы" для кольца В могут быть упомянуты заместители, выбранные из вышеупомянутой группы заместителей А. Количество заместителей предпочтительно равно 0 (т.е. без замещения) или от 1 до 5.

Кольцо В предпочтительно представляет собой, например, 6-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен заместителем(ями), выбранным(и) из атома фтора, гидроксигруппы, С^алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, С_|-6алкоксигруппы и С^алкилкарбонильной группы, более предпочтительно 6-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1-3 атома азота, который необязательно замещен заместителем(ями), выбранным(и) из атома фтора, гидроксигруппы, С_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, С_1-6алкоксигруппы и С_1-6алкилкарбонильной группы.

"Необязательно замещенный 6-членный гетероцикл" предпочтительно представляет собой, например, 1,2-дигидропиридиновое кольцо, 1,2-дигидропиразиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.

Заместитель в "необязательно замещенном 6-членном гетероцикле" предпочтительно представляет собой, например, атом фтора, гидроксигруппу, С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, С1-6алкоксигруппу или С1-6алкилкарбонильную группу.

Кольцо D представляет собой необязательно замещенное неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенный неароматический гетероцикл, необязательно замещенное ароматическое углеводородное кольцо или необязательно замещенный ароматический гетероцикл.

В качестве "неароматического углеводородного кольца" в "необязательно замещенном неароматическом углеводородном кольце" для кольца D могут быть упомянуты неароматические углеводородные кольца, упомянутые выше.

В качестве "неароматического гетероцикла" в "необязательно замещенном неароматическом гетероцикле" для кольца D могут быть упомянуты неароматические гетероциклы, упомянутые выше.

В качестве "ароматического углеводородного кольца" в "необязательно замещенном ароматическом углеводородном кольце" для кольца D могут быть упомянуты ароматические углеводородные кольца, упомянутые выше.

В качестве "ароматического гетероцикла" в "необязательно замещенном ароматическом гетероцикле" для кольца D могут быть упомянуты ароматические гетероциклы, упомянутые выше.

В качестве заместителя в каждом из "необязательно замещенного неароматического углеводородного кольца", "необязательно замещенного неароматического гетероцикла", "необязательно замещенного

- 24 022078

ароматического углеводородного кольца" и "необязательно замещенного ароматического гетероцикла" для кольца D могут быть упомянуты заместители, выбранные из вышеупомянутой группы заместителей А. Количество заместителей предпочтительно равно 0 (т.е. без замещения) или от 1 до 5.

Когда два заместителя присутствуют на одном атоме, заместители могут быть взяты вместе с образованием двухвалентного заместителя. В качестве двухвалентного заместителя могут быть упомянуты заместители, выбранные из вышеупомянутой группы заместителей С.

Кольцо D предпочтительно представляет собой ароматическое углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода, 5- или 6-членный ароматический гетероцикл или бициклический конденсированный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен.

В качестве каждого из "ароматического углеводородного кольца, имеющего 6-14 атомов углерода", "5- или 6-членного ароматического гетероцикла" и "бициклического конденсированного гетероцикла" могут быть упомянуты те, что указаны выше.

Кольцо D предпочтительно представляет собой 3-8-членное моноциклическое неароматическое углеводородное кольцо, 6-14-членное ароматическое углеводородное кольцо, 6-14-членное неароматическое углеводородное кольцо, 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, 3-8-членный моноциклический неароматический гетероцикл, 8-14-членный конденсированный ароматический гетероцикл или 6-14-членный конденсированный неароматический гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен.

Кольцо D особенно предпочтительно представляет собой, например, С3-7циклоалкан, С6-14арен (например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо), дигидронафталиновое кольцо, тетрагидронафталиновое кольцо, дигидроинденовое кольцо, азетидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, дигидробензодиоксиновое кольцо, дигидробензофурановое кольцо, бензодиоксольное кольцо, бензофурановое кольцо, индольное кольцо, хинолиновое кольцо, бензимидазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, индазольное кольцо, дибензотиофеновое кольцо или тиофеновое кольцо), каждый из которых необязательно замещен.

Заместитель кольца D предпочтительно представляет собой, например, 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из

атома галогена; цианогруппы;

С^алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

С_3-7циклоалкильной группы;

С6-14арильной группы;

С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

С6-14арилоксигруппы;

С1-6алкилкарбонильной группы;

моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы,

или, например, 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена, 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и С1-6алкила, и 3) С1-6алкоксикарбонила;

(6) С3-7циклоалкила, необязательно замещенного С1-6алкоксикарбонилом или фенилом;

(7) С1-6алкилкарбонила;

(9) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(11) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С_3-7циклоалкила;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) оксетана, замещенного атомом галогена;

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(19) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(20) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, необязательно замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидро- 25 022078

пирана;

(21) Сз-7Циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-балкилом, оксо или Сг-балкилендиокси;

(22) С_3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-балкилом;

(23) фенилокси, необязательно замещенного 1-з заместителями, выбранными из атома галогена, Циано, гидрокси, С1-балкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-балкокси, необязательно замещенного атомом галогена;

(24) пиридилокси, необязательно замещенного атомом галогена или С_1-балкилом, необязательно замещенным атомом галогена;

(25) силилокси, замещенного С1-балкилом;

(26) тетрагидрофуранилокси;

(27) тетрагидропиранилокси;

(28) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь или спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов 1-8.

"Основная цепь" "спейсера, имеющего основную цепь с количеством атомов 1-8", для L означает двухвалентную неразветвленную цепь, соединяющую составляющий кольцо атом в кольце D и составляющий кольцо атом в кольце В. "Основная цепь" состоит из 1-8 атомов, выбранных из атома углерода и гетероатома (например, атома азота, атома кислорода, атома серы и т.д.), и может быть насыщенной или ненасыщенной. Атом азота, составляющий основную цепь, необязательно замещен заместителем (например, С_1-балкильной группой). S может быть оксидированным.

"Спейсер, имеющий основную цепь с количеством атомов 1-8" для L предпочтительно представляет собой, например, -Y^a-X^a-, -X^a-Y^a- или -Y''-X''-Y^I:-(X'' представляет собой связь, -O-, -NR^a-, -S(O)n-, -CONR^a-, -NR^a-CO-, -SO₂-NR^a-, -NR^a-SO₂-, -NR^a-CO-NR^b-, -NR^a-COO- или -OCO-NR^a-;

n равно 0, 1 или 2;

Y^a и Y^b являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой связь, необязательно замещенную С1-балкиленовую группу, С2-балкениленовую группу или С2-балкиниленовую груп^пу; _a

R^a представляет собой атом водорода, необязательно замещенную ^^алкильную группу или необязательно замещенную С_3-бциклоалкильную группу;

L предпочтительно представляет собой, например, связь -О-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, С_1-балкилен, С_2-балкенилен или ^^алкинилен, особенно предпочтительна связь;

n равно 0, 1 или 2.

n предпочтительно равно, например, 2.

Предпочтительные примеры заместителя, части, кольца и т.п., поясненные в настоящем описании, более предпочтительно используют в комбинации.

В качестве соединения (I') предпочтительным является соединение, где, например, L представляет собой связь и кольцо D представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо.

В качестве соединения (I') предпочтительным является, например, соединение (I-A) ниже.

Соединение (I-A).

Соединение, соответствующее формуле (I-A)

где кольцо В представляет собой необязательно замещенный б-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и необязательно дополнительно имеющий 1 гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

кольцо D представляет собой ароматическое углеводородное кольцо, имеющее от б до 14 атомов углерода, 5- или б-членный ароматический гетероцикл или бициклический конденсированный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из

атома галогена; цианогруппы;

^^алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

C_3-7циклоалкильной группы;

Сб-14арильной группы;

C_1-балкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;

Сб-14арилоксигруппы;

С1-балкилкарбонильной группы;

моно- или ди-С1-балкилкарбамоильной группы;

- 2б 022078

L представляет собой связь, -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, С1_₆алкилен, С₂-балкенилен или С2-6алкинилен;

n равно 2, или его соль.

В качестве соединения (I-A) особенно предпочтительным является соединение, где кольцо В представляет собой 6-членный гетероцикл, имеющий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и дополнительно имеющий один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен ^^алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или его соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения среди соединений (I) предпочтительным является соединение, где

каждое из кольца А и кольца В представляет собой необязательно замещенное 6-членное кольцо; кольцо В имеет в качестве составляющего кольцо атома, помимо атома углерода, один атом азота и

необязательно дополнительно имеет 1-3 атома азота;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, -^-^С^алкил)-, -S-, -SO-, -SO₂-, C_1-6алкилен, ^^алкенилен или ^^алкинилен,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-i)).

Среди вышеупомянутых соединений (I-i) более предпочтительным является соединение, где W представляет собой необязательно замещенный -СН₂-СН₂- и n равно 2,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-ii)).

Среди соединений (I-i)-(I-ii) более предпочтительным является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена; гидрокси;

^^алкила, необязательно замещенного атомом галогена;

^^алкокси;

C_{1 -6}алкилкарбонила,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-iii)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-iii) более предпочтительным является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, гидрокси, ^^алкила и С_1-6алкокси (далее иногда обозначаемое как соединение (I-iv)).

- 27 022078

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-iv) более предпочтительным является соединение, где не-

представляет собой

кольцо В необязательно замещено С1_₆алкилом, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-v)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-v) более предпочтительным является соединение, где L представляет собой связь, -O-, -О-СН2-, С1-6алкилен или С2-6алкинилен, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-vi)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-vi) более предпочтительным является соединение, где L представляет собой связь, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-vii)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-vii) более предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой необязательно замещенное 3-8-членное моноциклическое неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенное 6-14-членное ароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенное 6-14-членное неароматическое углеводородное кольцо, необязательно замещенный 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, необязательно замещенный 3-8членный моноциклический неароматический гетероцикл, необязательно замещенный 8-14-членный конденсированный ароматический гетероцикл или необязательно замещенный 6-14-членный конденсированный неароматический гетероцикл, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-viii)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-viii) более предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой

необязательно замещенный С3-7циклоалкан; необязательно замещенный С6-14арен; необязательно замещенный дигидронафталин; необязательно замещенный тетрагидронафталин; необязательно замещенный дигидроинден; необязательно замещенный тиофен; необязательно замещенный азетидин; необязательно замещенный пиперидин; необязательно замещенный фуран; необязательно замещенный пиридин; необязательно замещенный пиразол; необязательно замещенный 1,2,4-оксадиазол; необязательно замещенный дигидробензодиоксин; необязательно замещенный дигидробензофуран; необязательно замещенный бензодиоксол; необязательно замещенный бензофуран; необязательно замещенный индол; необязательно замещенный хинолин; необязательно замещенный бензимидазол; необязательно замещенный бензотиазол; необязательно замещенный индазол или необязательно замещенный дибензотиофен,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-ix)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-ix) более предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан, С6-14арен, дигидронафталин, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2, 4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместители, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

- 28 022078

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) С^алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена, 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и ^^алкила, и 3) С1-6алкоксикарбонила;

(7) С1-6алкилкарбонила;

(9) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) оксетана, замещенного атомом галогена;

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(19) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(21) С3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом, оксо или С2-6алкилендиокси;

(25) силилокси, замещенного С1-6алкилом;

(26) тетрагидрофуранилокси;

(27) тетрагидропиранилокси;

(28) дигидробензофуранилокси,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-х)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-ix) более предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой С_3-7циклоалкан, бензол, нафталин, пиридин или тиофен, каждый из

которых является необязательно замещенным, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-xi)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-xi) более предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными

из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(5) С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного С_1-6алкоксикарбонилом или фенилом;

(6) С1-6алкилкарбонила;

(8) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(10) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С3-7циклоалкила;

(11) пирролидина;

(12) дигидробензофурана;

(13) морфолина;

(14) оксетана, замещенного атомом галогена;

(17) ди-С1-6алкилкарбамоила;

- 29 022078

(18) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(19) С^алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, Сз_₇циклоалкила, фенила, необязательно замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(20) С_з-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом, оксо или С_2-6алкилендиокси;

(21) С_з-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом;

(22) фенилокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-6алкокси, необязательно замещенного атомом галогена;

(23) пиридилокси, необязательно замещенного атомом галогена или С1-6алкилом, необязательно замещенным атомом галогена;

(24) силилокси, замещенного С1-6алкилом;

(25) тетрагидрофуранилокси;

(26) тетрагидропиранилокси;

(27) дигидробензофуранилокси,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-xii)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-xii) более предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-з заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и С1-6алкила;

(4) Сз-7циклоалкила;

(5) фенилкарбонила;

(6) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(7) фенила, необязательно замещенного атомом галогена или С1-6алкилом;

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(10) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом галогена;

(11) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, Сз-7циклоалкила, фенила, замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(12) Сз-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом;

(13) Сз-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом;

(14) фенилокси, необязательно замещенного 1-з заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-6алкокси;

(15) пиридилокси, замещенного атомом галогена или С1-6алкилом, замещенным атомом галогена;

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-xiii)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-iii) и (I-viii), (I-ix) более предпочтительным является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

атома галогена;

гидрокси;

С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена;

С1-6алкокси;

С1-6алкилкарбонила;

кольцо D представляет собой Сз-7циклоалкан, С6-14арен, дигидронафталин, тетрагидронафталин, ди- з0 022078

гидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) необязательно замещенного С^алкила;

(6) необязательно замещенного С₃_₇циклоалкила;

(7) замещенного карбонила;

(8) замещенного С2-6алкенила;

(9) необязательно замещенного С6-14арила;

(10) необязательно замещенного С7-16аралкила;

(11) необязательно замещенного пиразола;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) замещенного оксетана;

(16) замещенного сульфанила;

(17) замещенного С1-6алкилсульфонилокси;

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(19) замещенного диоксаборолана;

(20) необязательно замещенного С1-6алкокси;

(21) С3-7циклоалкилокси;

(22) необязательно замещенного С_3-7циклоалкенилокси;

(23) необязательно замещенного С6-14арилокси;

(25) необязательно замещенного пиридилокси;

(26) замещенного силилокси;

(27) тетрагидрофуранилокси;

(28) тетрагидропиранилокси;

(29) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, -СО-N (С1_₆алкил)-, -S-, -SO-, -SO₂-, С1-6алкилен, С2-6алкенилен или С2-6алкинилен, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-xiv)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-iii) и (][-уш)-(][-х) более предпочтительным является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

атома галогена (например, атома фтора, атома хлора);

гидрокси;

С1-6алкила (например, метила), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора);

С1-6алкокси (например, метокси);

С1-6алкилкарбонила (например, метилкарбонила);

кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан (например, циклогексан), С6-14арен (например, бензол, нафталин), дигидронафталин, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, каждый из которых необя- 31 022078

зательно замещен 1-4 заместителями, выбранным из:

(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора);

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) С1_₆алкила (например, метила, этила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила), необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена (например, атома фтора), 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена (например, атома фтора) и С1-6алкила (например, метила), и 3) С1-6алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила);

(6) С3-7циклоалкила (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенного С1-6алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом) или фенилом;

(7) С1-6алкилкарбонила (например, метилкарбонила);

(8) фенилкарбонила, необязательно замещенного С1-6алкокси (например, метокси);

(9) С2-6алкенила (например, винила), замещенного фенилом;

(10) фенилом, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), С1-6алкила (например, метила), С3-7циклоалкила и С1-6алкокси (например, метокси);

(11) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкила (например, метила), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора), и С3-7циклоалкила (например, циклопропила);

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) оксетана, замещенного атомом галогена (например, атомом фтора);

(16) сульфанила, замещенного атомом галогена (например, атомом фтора) или С1-6алкилом (например, метилом);

(17) С1-6алкилсульфонилокси (например, метилсульфонилокси), замещенного атомом галогена (например, атомом фтора);

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила (например, диметилкарбамоила, диэтилкарбамоила);

(19) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(20) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, неопентокси, 1-этилпропокси), необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена (например, атома фтора), С3-7циклоалкила (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), фенила, необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора), тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(21) С3-7циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси), необязательно замещенного С_1-6алкилом (например, метилом), оксо или С_2-6алкилендиокси (например, 1,2-этилендиокси);

(22) С_3-7циклоалкенилокси (например, циклогексенилокси), необязательно замещенного С_1-6алкилом (например, метилом);

(23) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), циано, гидрокси, С1-6алкила (например, метила, этила, изопропила, трет-бутила), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора), и С1-6алкокси (например, метокси, изопропокси, бутокси), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора);

(24) пиридилокси, необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом хлора) или С1-6алкилом (например, метилом), необязательно замещенным атомом галогена (например, атомом фтора);

(25) силилокси, замещенным С_1-6алкилом (например, метилом, трет-бутилом);

(26) тетрагидрофуранилокси;

(27) тетрагидропиранилокси;

(28) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-N (^^алкил)-, -N (^^алкил^СО-, -S--SO-, -SO₂-, -CH₂-S-, -С^-SO-, -CH₂-SO₂-, Civ-длкилен (например, этилен), С_2-6алкенилен (например, этенилен) или ^^алкинилен (например, этинилен),

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-xv)).

- 32 022078

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-iv), (I-viii), (I-xi) и (I-xiv), (I-xv), более предпочтительным

является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями) (предпочтительно 1-2), выбранным(и) из атома галогена, гидрокси, С1_₆алкила и С1_₆алкокси;

кольцо D представляет собой С₃_₇циклоалкан, бензол, нафталин, пиридин или тиофен, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из 1) атома галогена и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из атома галогена и С1-6алкила;

(4) С3-7циклоалкила;

(5) фенилкарбонила;

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(15) пиридилокси, замещенного атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3) или С_1-6алкилом (предпочтительно 1-3), замещенным атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -CO-NH-, С_1-6алкилен или C2-₆алкинилен,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-xvi)).

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-xvi) более предпочтительным является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

где кольцо В необязательно замещено одним С1-6алкилом;

- 33 022078

кольцо D представляет собой бензол, необязательно монозамещенный:

(1) С3-7циклоалкилокси или

(2) фенилокси, необязательно монозамещенный С1_₆алкилом;

L представляет собой связь,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-xvii)).

представляет собой

кольцо В необязательно замещено С_1-6алкилом (предпочтительно 1-2);

из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из 1) атома галогена, и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями) (предпочтительно 1-3), выбранным(и) из атома(ов) галогена (предпочтительно 1-3) и С1-6алкила (предпочтительно 13);

(5) фенилкарбонила;

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(15) пиридилокси, замещенного атомом галогена (предпочтительно 1-3) или С_1-6алкилом, замещенным атомом(ами) галогена (предпочтительно 1-3);

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь,

(далее иногда обозначаемое как соединение (I-xviii)).

- 34 022078

Альтернативно, среди соединений (I-i)-(I-iii), (I-viii)-(I-x) и (I-xiv), (I-xv) более предпочтительным является соединение, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора);

С_1-6алкила (например, метила), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора);

Ci--алкокси (например, метокси);

кольцо D представляет собой С_3-7циклоалкан (например, циклогексан), С_6-14арен (например, бензол, нафталин), тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, пиридин, индол или бензотиазол, каждый из которых необязательно замещен i-3 заместителями, выбранными из

(2) гидрокси;

(3) оксо;

(4) Ci--алкила (например, метила, этила, изопропила, бутила, изобутила), необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из i) атома галогена (например, атома фтора), и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена (например, атома фтора) и C_i-алкила (например, метила);

(5) С_3-7циклоалкила (например, циклобутила), необязательно замещенного фенилом;

(6) С_1-6алкилкарбонила (например, метилкарбонила);

(7) фенилкарбонила, необязательно замещенного Ci--алкокси (например, метокси);

(8) фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), С_1-6алкила (например, метила) и С_1-6алкокси (например, метокси);

(9) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкила (например, метила), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора), и С3-7циклоалкила (например, циклопропила);

(10) пирролидина;

(11) морфолина;

(12) оксетана, замещенного атомом галогена (например, атомом фтора);

(13) сульфанила, замещенного С1-6алкилом (например, метилом);

(14) С1-6алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, неопентокси, 1-этилпропокси), необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена (например, атома фтора), фенила, замещенного атомом галогена (например, атомом фтора), тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(15) С_3-7циклоалкилокси (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклогексилокси, циклогептилокси), необязательно замещенного оксо;

(16) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), циано, гидрокси, С1-6алкила (например, метила, этила), необязательно замещенного атомом галогена (например, атомом фтора), и С1-6алкокси (например, метокси);

(17) пиридилокси, замещенного С1-6алкилом (например, метилом), необязательно замещенным атомом галогена (например, атомом фтора);

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, С_1-6алкилен (например, этилен), С2-6алкенилен (например, этенилен) или С2-6алкинилен (например, этинилен) (далее иногда обозначаемое как соединение (I-xix)).

- 35 022078

Более того, в другом варианте осуществления настоящего изобретения среди соединений (I) предпочтительным является соединение, где кольцо D представляет собой бензол, необязательно монозамещенный:

(1) С_3-7циклоалкилокси; или

(2) фенилокси, необязательно замещенный одним С_1-6алкилом, (далее иногда обозначаемое как соединение (I-xix)).

Конкретные примеры соединения (I) включают соединения примеров. Из них предпочтительными являются

9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль;

9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль;

9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль и

9-[4-(циклогексилокси)фенил] -7-метил-3,4-дигидропиразино [2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль.

Когда соединение (I') представляет собой соль, примеры такой соли включают соль металла, соль аммония, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной аминокислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и т.п.; соль алюминия и т.п. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N.N'-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винно-каменной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. и предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Среди них предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Когда соединение имеет кислотную функциональную группу, ее примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария и т.д.) и т.п., соли аммония и т.п. Когда соединение имеет основную функциональную группу, его примеры включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винно-каменная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Когда соединение (I') имеет изомеры, такие как таутомер, оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, ротационный изомер и т.п., любые изомеры и смеси изомеров охватываются соединением по настоящему изобретению. Более того, когда соединение (I') имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от рацемата, также охватывается соединением (I').

Соединение (I') может представлять собой кристалл и соединение (I') охватывает единичную форму кристалла и смесь форм кристаллов.

Соединение (I') может представлять собой фармацевтически приемлемый кокристалл или соль кокристалла. В рамках настоящего изобретения кокристалл или соль кокристалла означает кристаллическое вещество, которое состоит из двух или более типов конкретных твердых веществ, каждое из которых имеет отличающиеся физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т.п.) при комнатной температуре. Кокристалл и соль кокристалла можно получать способом кокристаллизации, по существу известным.

Соединение (I') может представлять собой сольват (например, гидрат и т.д.) или несольват, оба из которых охватываются соединением (I').

Также соединение (I') охватывает соединение, меченное или замещенное изотопом (например, ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹⁴С, ¹⁸F, ³⁵S, ¹²⁵I и т.п.) и т.п. Соединение, меченное или замещенное изотопом, можно использовать в качестве индикатора (индикатора PET) для применения, например, в позитронно-эмиссионной томографии (PET), и оно пригодно в области медицинской диагностики и т.п.

Способ получения.

Способ получения соединения (I) по настоящему изобретению пояснен ниже. Соединение (I'), охватывающее соединение (I), также можно получать способом получения соединения (I), поясненным далее.

Соединение (I) по настоящему изобретению получают в соответствии, например, со способом, представленным на следующей схеме реакции, или способом, аналогичным ему, и т.п. Каждое обозначение в соединениях на схемах реакции является таким, как определено выше. Каждое соединение, пред- 36 022078

ставленное на схеме реакции, может образовывать соль. Примеры соли включают соли, сходные с солями соединения (I'). Кроме того, реакционную смесь соединения, получаемую на каждой стадии, можно использовать непосредственно или в качестве неочищенного продукта для следующей реакции. Соединение также можно выделять из реакционной смеси в соответствии с общепринятым способом и можно легко очищать по существу известным способом, например способами разделения, такими как экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрация, дистилляция, перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п. Альтернативно, в качестве соединения на схеме также можно использовать коммерчески доступный продукт.

Ниже приведено схематическое представление схем реакции.

В формулах X, Xa, Xb представляют собой уходящие группы. Примеры "уходящей группы" включают атомы галогена; сульфонилоксигруппы, такие как п-толуолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа, трифторметансульфонилоксигруппа и т.п., и т.п. X предпочтительно представляет собой атом галогена, такой как хлор, бром, йод и т.п. Каждый из Ха и Xb предпочтительно представляет собой атом галогена, такой как фтор, хлор и т.п. Хс представляет собой атом галогена, такой как фтор, хлор, бром, йод и т.п. Р представляет собой защитную группу. Примеры "защитной группы" включают третбутилдиметилсилильную группу, трет-бутоксикарбаматную группу, 1,8-диаминонафтильную группу и т.п. R представляет собой функциональную группу, такую как цианогруппа, сложноэфирная группа, карбоксигруппа, амидогруппа, альдегидная группа, ацильная группа, иминогруппа, защищенная аминогруппа, алкоксигруппа, нитрогруппа, азидогруппа, изоцианатная группа и т.п. R' представляет собой функциональную группу, такую как сложноэфирная группа, карбоксигруппа, амидогруппа, альдегидная группа, аминогруппа, амидин, гидроксиамидин, алкилимидат, гидроксигруппа, гидроксиметильная группа и т.п., которую получают путем преобразования R. Y представляет собой органическую металлсодержащую функциональную группу, такую как борная кислота, борат, винилборная кислота, винилборат, пропенилборная кислота, пропенилборат, галогенид магния, литий и т.п.; органическую функциональную группу, такую как карбоксигруппа, сложноэфирная группа, аминогруппа, альдегидная группа, амидогруппа, гидроксигруппа, гидроксиметильная группа, сульфанил(меркапто)группа, сульфанилметил(меркаптометильная) группа, аминометильная группа, изоцианатная группа, карбаматная группа, этинильная группа, гидразидогруппа и т.п.; атом галогена, такой как фтор, хлор, бром, йод и т.п.; атом водорода и т.п., которые способны образовывать линкер (L) путем реакции с X или R'. В частности, когда кольцо D представляет собой насыщенное кольцо, Y может представлять собой карбонильную группу, образованную вместе с составляющим кольцо атомом углерода, или сам составляющий кольцо атом азота. R¹ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу, алкилкарбонильную группу или защитную группу, R² представляет собой гидроксигруппу, необязательно замещенную алкильную группу, или дейтерий, и R³ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу. Кольцо Ва представляет собой ненасыщенное кольцо, охватываемое определением кольца В, и кольцо Bb представляет собой насыщенное кольцо, охватываемое определением кольца В. Кроме того, кольцо А, кольцо В, кольцо D, L и W являются такими, как определено в формуле изобретения.

Способ получения соединения (I) пояснен ниже в соответствии с вышеупомянутыми схемами реакции.

Стадия 1.

Соединение (IIa') может представлять собой коммерчески доступный продукт или также его можно получать известным способом или способом, аналогичным ему. Например, на стадии 1 соединение (IIa') можно получать, подвергая соединение (IIa) реакции сочетания или реакции нуклеофильного замещения с нуклеофильным реагентом, таким как цианид металла и т.п., или путем реакции соединения (IIa) с органическим металлом и т.п., а затем путем реакции полученного соединения с электрофильным реаген- 37 022078

том, таким как диоксид углерода и т.п.

Реакцию сочетания с нуклеофильным реагентом, таким как цианид металла и т.п., проводят, например, с использованием основания и палладиевого реагента или медного реагента. При необходимости можно использовать фосфиновый лиганд.

Примеры основания, используемого для этой реакции, включают гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и т.п.; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; соли цезия, такие как карбонат цезия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как трикалийфосфат и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; амид натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, М-этил-М-изопролилпропан-2-амин, диизопропиламин и т.п.; циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) и т.п., и т.п.

Примеры палладиевого реагента включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), транс-дихлор-бис-(три-отолилфосфин) палладий(П), трифторацетат палладия(П), ацетат палладия(П) и т.п.

Примеры медного катализатора включают йодид меди, бромид меди, хлорид меди, ацетат меди и

т.п.

Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2(дициклогексилфосфино)-2'-(Ы,М-диметиламино)бифенил, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, тритрет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4, 5-диил)-бис-(дифенилфосфин) и т.п.

В этой реакции при необходимости можно использовать, например, циклогексил-1,2-диамин, N,N'диметилциклогексил-1,2-диамин или пиколиновую кислоту и т.п.

Эту реакцию можно проводить без растворителя или в известном растворителе, например воде; спиртах, таких как метанол, этанол и т.п.; простых эфирах, таких как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п.; сложных эфирах, таких как этилацетат и т.п.; галогенированных углеводородах, таких как хлороформ, дихлорметан и т.п.; нитрилах, таких как ацетонитрил и т.п.; амидах, таких как N,Nдиметилформамид, N.N-диметилацетамид. 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; кетонах, таких как ацетон, 2бутанон и т.п.; сульфоксидах, таких как диметилсульфоксид и т.п., и т.п. Эти растворители можно использовать отдельно или смешанными в подходящем соотношении.

При необходимости эту реакцию можно проводить в атмосфере, например, азота, аргона и т.п.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения количество нуклеофильного реагента, такого как цианид металла и т.п., как правило, составляет приблизительно 0,5-приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 моль, количество основания, как правило, составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 экв., предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв., количество палладиевого реагента или медного реагента, как правило, составляет приблизительно 0,01приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01-приблизительно 0,5 экв., количества фосфинового лиганда, как правило, составляет приблизительно 0,01-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01-приблизительно 0,5 экв. и количество циклогексил-1,2-диамина, как правило, составляет приблизительно 0,01-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01приблизительно 1 экв. Температура реакции, как правило, составляет 0-200°С, предпочтительно 50150°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

Основание можно использовать в реакции замещения с нуклеофильным реагентом, таким как цианид металла, и т.п. при необходимости. Примеры основания, используемого для реакции, включают гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и т.п.; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; соли цезия, такие как карбонат цезия и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; амид натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.; амин, такой как триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин и т.п.; циклический амин, такой как пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU и т.п., и т.п.

Эту реакцию можно проводить без растворителя или в известном растворителе, например воде; спиртах, таких как метанол, этанол и т.п.; простых эфирах, таких как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п.; ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол и т.п.; сложных эфирах, таких как этилацетат и т.п.; галогенированных углеводородах, таких как хлороформ, дихлорметан и т.п.; нитрилах, таких как ацетонитрил и т.п.; амидах, таких как Ν,Ν-диметилформамид, N,Nдиметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; кетонах, таких как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сульфоксидах, таких как диметилсульфоксид и т.п., и т.п. Эти растворители можно использовать отдельно или смешанными в подходящем соотношении.

- 38 022078

Эту реакцию можно проводить в атмосфере, такой как азот, аргон и т.п., при необходимости.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения количество нуклеофильного реагента, такого как цианид металла и т.п., как правило, составляет приблизительно 1-приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 моль, и количество основания, как правило, составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 экв., предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв. Температура реакции, как правило, составляет 0-200°С, предпочтительно 50-150°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1 приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5приблизительно 50 ч.

Органический металл и т.п., используемый на этой стадии реакции с электрофильным реагентом, таким как диоксид углерода и т.п. после реакции с органическим металлом и т.п., включает LDA (диизопропиламид лития), бутиллитий, метилмагний бромид и т.п.

Эту реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель и

т.п. (например, полярное соединение (например, DMF (Ν,Ν-диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), НМРА (триамид гексаметилфосфорной кислоты)), нитрильное соединение (например, ацетонитрил, пропионитрил), простое эфирное соединение (THF (тетрагидрофуран), диоксан, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диметоксиэтан), кетонное соединение (ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон), ароматический углеводород (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), галогенированный ароматический углеводород (например, монохлорбензол, дихлорбензол и т.п.), алифатический углеводород (гексан, гептан, октан) и их смешанный растворитель, и т.п.).

Температура реакции, как правило, составляет от приблизительно -78 до приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно -20 до приблизительно 20°С. При необходимости можно использовать температуру не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции, как правило, составляет приблизительно 10 мин-приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-12 ч. При необходимости можно использовать время, не большее или не меньшее, чем указанное выше время.

Стадия 2.

Соединение (IIa'') может представлять собой коммерчески доступный продукт или также его можно получать известным способом или способом, аналогичным ему. Например, на стадии 2 соединение (IIa'') можно получать, конвертируя функциональную группу R соединения (IIa') в функциональную группу R' с использованием гидролиза, окисления, восстановления, нуклеофильного присоединения, удаления защитной группы и т.п.

Типичные примеры некоторых из функциональных групп R более конкретно пояснены ниже.

(1) Гидролиз цианогруппы, амидогруппы или сложноэфирной группы.

Например, амидогруппу или сложноэфирную группу можно преобразовывать в карбоксильную группу гидролизом. Цианогруппу можно преобразовывать в сложноэфирную группу, амидогруппу и т.п. гидролизом и преобразовывать в карбоксильную группу с использованием сильных условий, таких как нагревание, длительное время реакции и т.п.

Для этих реакций обычно используют способ гидролиза в основных условиях или кислотных условиях.

Гидролиз в основных условиях проводят, например, путем обработки щелочью, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Гидролиз предпочтительно проводят путем растворения соединения (IIa') в спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; растворимом в воде растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; или их смешанном растворителе, и обработки раствора водным раствором щелочи, таким как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида лития и т.п.

В этой реакции количество водного раствора щелочи, как правило, составляет приблизительно 1приблизительно 10 экв. на 1 моль исходного соединения. Температура реакции, как правило, составляет 0-100°С, предпочтительно 20-100°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

Гидролиз в кислотных условиях проводят, например, путем обработки кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п. Гидролиз предпочтительно проводят растворением соединения (IIa') в спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; растворимом в воде растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.; или их смешанном растворителе, и обработкой раствора водным раствором кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п.

В этой реакции количество водного раствора кислоты, как правило, составляет приблизительно 1приблизительно 10 экв. на 1 моль исходного соединения. Температура реакции, как правило, составляет 0-100°С, предпочтительно 20-100°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

(2) Восстановление цианогруппы, сложноэфирной группы или амидогруппы.

Альтернативно, например, цианогруппу или сложноэфирную группу можно преобразовывать в альдегидную группу восстановлением, сложноэфирную группу можно преобразовывать в гидроксиметильную группу восстановлением и цианогруппу или амидогруппу можно преобразовывать в аминометильную группу восстановлением.

- 39 022078

Примеры восстановителя включают гидриды металлов, такие как боргидрид натрия, алюмогидрид лития, гидрид диизопропилалюминия и т.п.; бораны, такие как боран-тетрагидрофурановый комплекс и т.п., и т.п. Количество восстановителя, подлежащего применению, составляет приблизительно 0,5приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 моль на 1 моль соединения. Кроме того, если желательно, вместе с восстановителем можно добавлять кислотный катализатор. Примеры кислотного катализатора включают протонные кислоты (например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.), кислоты Льюиса (например, хлорид алюминия и т.п.) и т.п.

Эту реакцию можно преимущественно проводить без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Такой растворитель конкретно не ограничен при условии, что реакция протекает, и его примеры включают воду; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п.; углеводороды, такие как циклогексан, гексан, бензол, толуол, ксилол, мезитилен и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п.; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2диметоксиэтан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и т.п.; анилины, такие как N,Nдиметиланилин, Ν,Ν-диэтиланилин и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан и т.п.; их смешанный растворитель и т.п.

Температура реакции, как правило, составляет от приблизительно 0 до приблизительно 120°С, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 60°С. При необходимости можно использовать температуру не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции, как правило, составляет приблизительно 10 мин-приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-12 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции.

(3) Восстановление азидогруппы или нитрогруппы.

Альтернативно, азидогруппу или нитрогруппу можно преобразовывать в аминогруппу восстановлением. Эту реакции, в частности, можно проводить, например, путем восстановления с металлсодержащим восстанавливающим реагентом, таким как боргидрид лития, алюмогидрид лития и т.п. в качестве восстановителя, или каталитического восстановления с переходным металлом (палладий-уголь, оксид платины, никель Ренея, родий, рутений и т.д.). Примеры органического растворителя, используемого для реакции восстановления, включают метанол, этанол, третичный бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, ацетон, этилацетат, уксусную кислоту, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.

Температура реакции для реакции восстановления, как правило, составляет от -20 до 80°С, предпочтительно приблизительно от 0 до приблизительно 40°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции для реакции восстановления, как правило, составляет 5 мин-24 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-12 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции.

(4) Удаление защитной группы из защищенной аминогруппы.

Альтернативно, защищенную аминогруппу можно преобразовывать в аминогруппу путем удаления защитной группы.

Примеры удаления защитной группы, такой как ацетильная группа, бензоильная группа и т.п., включают удаление защитной группы в кислотных условиях, удаление защитной группы основным гидролизом и т.п.

Удаление защитной группы в кислотных условиях проводят, например, без растворителя или в органическом растворителе (например, метиленхлорид, хлороформ, толуол, фторбензол, трифторбензол, диоксан, этилацетат, анизол, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), воде или их смешанном растворителе, в присутствии органической кислоты (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д.), неорганической кислоты (хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.д.) или их смеси (гидробромид/уксусная кислота и т.д.), при 0-100°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры.

Удаление защитной группы путем основного гидролиза проводят, например, в органическом растворителе (например, простом эфире (тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире и т.д.), спирте (метанол, этанол и т.д.), бензоле (бензол, толуол и т.д.), кетоне (ацетон, метилэтилкетон и т.д.), нитриле (ацетонитрил и т.д.), амиде (диметилформамид и т.д.)), воде или смеси двух или более их типов, в присутствии неорганической кислоты (гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.), при температуре от 0 до 200°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры.

Примеры удаления защитной группы, такой как бензоильная группа, бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и т.п., включают удаление защитной группы в кислотных условиях, удаление защитной группы путем гидрогенолиза и т.п.

Удаление защитной группы в кислотных условиях проводят, например, в органическом растворителе (метиленхлорид, хлороформ, толуол, фторбензол, трифторбензол, диоксан, этилацетат, анизол, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.) или в отсутствие органического растворителя, или в его водном растворе, в присутствии органической кислоты (уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансуль- 40 022078

фоновая кислота и т.д.), неорганической кислоты (хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.д.) или их смеси (бромисто-водородная кислота/уксусная кислота и т.д.), при от 0 до 100°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры.

Удаление защитной группы путем гидрогенолиза проводят, например, в растворителе (простой эфир (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.д.), спирте (метанол, этанол и т.д.), бензоле (бензол, толуол и т.д.), кетоне (ацетон, метил этил кетон и т.д.), нитриле (ацетонитрил и т.д.), амиде (диметилформамид и т.д.), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси их двух или более типов), в присутствии катализатора (палладий-уголь, черный палладий, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и т.д.), в атмосфере водорода, при нормальном давлении или под давлением, или в присутствии формиата аммония, от 0 до 100°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры.

Примеры удаления защитной группы, такой как бензильная группа и т.п., включают удаление защитной группы путем реакции с 1-хлорэтилхлоркарбонатом, и реакции полученной четвертичной соли с растворителем, таким как метанол и т.п., или удаление защитной группы гидрогенолизом и т.п.

Реакцию с 1-хлорэтилхлоркарбонатом преимущественно проводят без растворителя или в растворителе, инертном для реакции. Такой растворитель конкретно не ограничен при условии, что реакция протекает. Например, реакцию проводят в органическом растворителе (метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, толуол, фторбензол, трифторбензол, диоксан, этилацетат и т.д.) от 0 до 100°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры. Затем реакционную смесь концентрируют с получением четвертичной соли, а затем четвертичную соль растворяют в спирте, таком как метанол, этанол и т.п.; или в смешанном растворителе из спирта и растворителя, инертного для реакции, такого как тетрагидрофуран, диоксан и т.п.

В этой реакции температура реакции, как правило, составляет 0-100°С, предпочтительно 20-80°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 10 ч.

Удаление защитной группы гидрогенолизом проводят, например, в растворителе (простой эфир (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.д.), спирте (метанол, этанол и т.д.), бензоле (бензол, толуол и т.д.), кетоне (ацетон, метилэтилкетон и т.д.), нитриле (ацетонитрил и т.д.), амиде (диметилформамид и т.д.), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси из двух или более их типов), в присутствии катализатора (палладий-уголь, черный палладий, гидроксид палладия, оксид платины, никель Ренея и т.д.), в атмосфере водорода, при нормальном давлении или под давлением, или в присутствии формиата аммония, от 0 до 100°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры.

Время реакции для удаления защитной группы, как правило, составляет приблизительно 10 минприблизительно 72 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-24 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции.

Аминозащитная группа конкретно не ограничена при условии, что ее можно легко и селективно удалять, и также можно использовать группу, отличную от вышеупомянутых защитных групп. Например, можно использовать защитные группы, описанные в T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis 3^rd edition, Wiley, New York, 1999. Эти защитные группы можно удалять известным способом или способом, аналогичным ему, например путем обработки кислотой, основанием, ультрафиолетовым излучением, гидразином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, фторидом тетрабутиламмония, ацетатом палладия и т.п., реакции восстановления или гидролиза. Реакцию восстановления можно проводить известным способом или способом, аналогичным ему, например путем восстановления металлсодержащим восстанавливающим реагентом, таким как боргидрид лития, алюмогидрид лития и т.п. в качестве восстановителя, или путем каталитического восстановления с переходным металлом (палладий-уголь, оксид платины, никель Ренея, родий, рутений и т.д.). Примеры органического растворителя, используемого для реакции восстановления, включают метанол, этанол, третичный бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, ацетон, этилацетат, уксусную кислоту, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.

Температура реакции для реакции восстановления, как правило, составляет от -20 до 150°С, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 80°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции для реакции восстановления, как правило, составляет 5 мин-24 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-12 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции.

Гидролиз можно проводить известным способом или способом, аналогичным ему, например путем обработки кислотой, основанием, ферментом и т.п.

Стадия 3.

На стадии 3 соединение (IV) получают путем реакции соединения (IIa) или (IIa') с соединением (III) или соединением (IIIa) известным способом и т.п. На вышеупомянутой схеме реакции формулы (IIa, IIa') означают как соединение (IIa), так и соединение (IIa'). Когда исходный материал представляет собой соединение (IIa), соединение (IV) имеет уходящую группу X в качестве заместителя кольца В. С другой

- 41 022078

стороны, когда исходный материал представляет собой соединение (IIa'), соединение (IV) имеет функциональную группу R в качестве заместителя кольца В. Эту реакцию проводят в органическом растворителе, который не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию. В качестве такого органического растворителя можно использовать, хлороформ, метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,Nдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетон, этилацетат или их смешанный растворитель и т.п., предпочтительно тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.

Кроме того, эта реакция конкретно не ограничена и ее можно проводить в присутствии подходящего основания (например, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, триэтиламин, DBU, DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) и т.п.). Когда используют основание, предпочтительными являются карбонат калия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и т.п.

Температура реакции, как правило, составляет от приблизительно -30 до приблизительно 150°С, предпочтительно от приблизительно -10 до приблизительно 100°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции, как правило, составляет приблизительно 10 мин-приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-24 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции.

Стадия 4.

Соединение (IV) можно получать на стадии 4, аналогично стадии 2, путем проведения гидролиза, окисления, восстановления, нуклеофильного присоединения, удаления защитной группы и т.п. на функциональной группе R соединения (IV) для преобразования ее в функциональную группу R'.

Следовательно, упомянутая выше схема реакции описывает для удобства соединение (IV), имеющее уходящую группу X в качестве заместителя кольца В. На практике соединение (IV), имеющее уходящую группу X в качестве заместителя кольца В, не подвергают стадии 4.

Стадия 5.

На стадии 5 получают соединение (I) путем реакции соединения (IV) с соединением (V) путем реакции сочетания, реакции присоединения, реакции замещения, реакции конденсации и т.п. известным способом и т.п.

Реакцию сочетания проводят с использованием, например, основания, палладиевого реагента или медного реагента. При необходимости можно использовать лиганд.

Примеры основания, используемого для этой реакции, включают гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия и т.п.; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; соли цезия, такие как карбонат цезия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как трикалийфосфат и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; амид натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.; амин, такой как триметиламин, триэтиламин, ^этил^-изопропилпропан-2-амин, диизопропиламин и т.п.; циклический амин, такой как пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и т.п., и т.п.

Примеры палладиевого реагента включают палладий-уголь, тетракис(трифенилфосфин)палладий(О), бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(О), транс-дихлор-бис-(три-о-толилфосфин) палладий(11), трифторацетат палладия(11), ацетат палладия(11) и т.п.

т.п.

Примеры лиганда включают в дополнение к фосфиновому лиганду, такому как трифенилфосфин, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2'-^^-диметиламино)бифенил, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфин) и т.п., 2-(диметиламино)уксусную кислоту, циклогексил-1,2-диамин, ^№-диметилциклогексил-1,2-диамин или пиколиновую кислоту и т.п.

Эту реакцию можно проводить без растворителя или в известном растворителе, например в растворителях, таких как вода; спирты (метанол, этанол и т.п.); простые эфиры (диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.); ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.п.); сложные эфиры (этилацетат и т.п.); галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.п.); нитрилы (ацетонитрил и т.п.); амиды (Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2пирролидинон и т.п.); кетоны (ацетон, 2-бутанон и т.п.); сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.п.) и т.п. Эти растворители можно использовать отдельно или в смеси в подходящем соотношении.

В этой реакции при необходимости можно добавлять молекулярные сита.

При необходимости эту реакцию можно проводить при облучении микроволновым излучением.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения нуклеофильный реагент обычно используют в количестве приблизительно 0,5-приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно 1- 42 022078

приблизительно 5 моль, количество основания, как правило, составляет приблизительно 0,1приблизительно 100 экв., предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв., количество палладиевого реагента или медного реагента составляет приблизительно 0,01-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01 приблизительно 0,5 экв., количество фосфинового лиганда, как правило, составляет приблизительно 0,01-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01приблизительно 0,5 экв., и количество циклогексил-1,2-диамина, как правило, составляет приблизительно 0,01-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01-приблизительно 1 экв. Температура реакции, как правило, составляет 0-200°С, предпочтительно 50-150°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

Реакцию присоединения и замещения можно проводить с использованием нуклеофильного реагента, такого как органический металл (например, LDA, бутиллитий, метилмагнийбромид) и т.п. Эти реакции можно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель и т.п. (например, полярное соединение (например, DMF, DMSO, НМРА), нитрильное соединение (например, ацетонитрил, пропионитрил), простое эфирное соединение (THF, диоксан, диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, диметоксиэтан), кетонное соединение (ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон), ароматический углеводород (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), галогенированный ароматический углеводород (например, монохлорбензол, дихлорбензол и т.п.), алифатический углеводород (гексан, гептан, октан), и их смешанный растворитель, и т.п.).

При необходимости эти реакции можно проводить в атмосфере, такой как азот, аргон и т.п.

В этих реакциях на 1 моль исходного соединения количество нуклеофильного реагента, как правило, составляет приблизительно 1-приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно 1приблизительно 5 моль, и количество основания составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 эквивалентов, предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв.

Температура реакции, как правило, составляет от приблизительно -78 до приблизительно 60°С, предпочтительно от приблизительно -20 до приблизительно 20°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции, как правило, составляет приблизительно 10 мин-приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-12 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции.

Кроме того, когда каждое из соединения (V) и соединения (IV') имеет первичный или вторичный спирт и гидроксигруппу, можно использовать реакцию Мицунобу.

Эту реакцию можно проводить в условиях, главным образом, известных. Например, эту реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как THF и т.п., путем добавления производного азодикарбоновой кислоты, такого как диизопропилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат и т.п., и органического фосфорсодержащего реагента, такого как трифенилфосфин и т.п. к двум вышеупомянутым типам субстратов.

Когда соединение (V) и соединение (IV') имеют карбоксильную группу и аминогруппу соответственно соединение (I), которое является продуктом конденсации, можно получать реакцией конденсации.

Реакцию конденсации можно проводить с использованием дегидратирующего конденсирующего агента.

Примеры дегидратирующего конденсирующего агента, используемого в этой реакции, включают

Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) или их гидрохлорид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU), хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолия и гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония и т.п.

При необходимости эту реакцию можно проводить, например, в присутствии основания, такого как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N.N-диизопропилэтиламин. N-метилморфолин, триэтиламин, 4-(N,Nдиметиламино)пиридин и т.п.

Эту реакцию предпочтительно проводят в известном растворителе, например растворителях, таких как амиды (N.N-диметилформамид, N.N-диметилацетамид и N-метилпирролидон и т.п.); галогенированные углеводороды (дихлорметан и т.п.); сложные эфиры (этилацетат и т.п.); углеводороды (циклогексан, н-гексан и т.п.); ароматические углеводороды (толуол и т.п.); простые эфиры (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан и 1,2-диметоксиэтан и т.п.) или нитрилы (ацетонитрил и т.п.) и т.п.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения количество соединения (V), как правило, составляет приблизительно 1 приблизительно 5 моль и количество дегидратирующего конденсирующего агента составляет приблизительно 1 приблизительно 100 экв., предпочтительно 1-5 экв. Температура реакции, как правило, составляет 0-100°С, предпочтительно 0-60°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

Когда соединение (I) представляет собой амидное соединение, соединение (I) также можно получать путем активации карбоксильной группы соединения (V) или соединения (IV') в соответствии с известным способом активации и путем реакции соединения с соединением (IV') или соединением (V), каждое из которых имеет аминогруппу.

- 43 022078

В качестве способа активации карбоксильной группы используют общий способ, например способ получения ангидрида кислоты с использованием сложного эфира хлормуравьиной кислоты, пивалоилхлорида, 2,4,6-трихлорбензоилхлорида и т.п.; способ получения галогенида кислоты с использованием тионилхлорида, оксалилхлорида и т.п.; и способ получения сложного эфира 1-гидроксибензотриазола или пентафторфенола и т.п. с использованием дегидратирующего конденсирующего агента, и т.п.

Типичным примером является способ получения галогенангидрида. Например, галогенангидрид можно получать путем обработки карбоновой кислоты галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п., и в качестве добавки можно добавлять, например, Ν,Ν-диметилформамид.

Способ получения галогенангидрида предпочтительно проводят в известном растворителе, например, таком как галогенированные углеводороды (дихлорметан и т.п.); простые эфиры (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.п.) или ароматические углеводороды (толуол и т.п.) и т.п., или без растворителя.

В этой реакции количество галогенирующего агента, как правило, составляет приблизительно 1приблизительно 100 экв., предпочтительно 1-5 экв., на 1 моль исходного соединения. Температура реакции, как правило, составляет от -78 до 100°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

После активации карбоксильной группы соединения (V), как упоминалось выше, ее подвергают реакции с аминогруппой соединения (IV') с получением соединения (I), которое является амидным соединением. Альтернативно, после активации карбоксильной группы соединения (IV') ее подвергают реакции с аминогруппой соединения (V) с получением соединения (I), которое является амидным соединением. Эту реакцию предпочтительно проводят в известном растворителе, например растворителе, таком как галогенированные углеводороды (дихлорметан и т.п.); простые эфиры (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.п.) или амиды (Ν,Ν-диметилформамид, N.N-диметилацетамид. N-метилпирролидон и т.п.) и т.п.

Температура реакции, как правило, составляет от -78 до 150°С, предпочтительно от 0 до 100°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

Стадия 6.

На стадии 6 соединение (VIa) получают реакцией соединения (IIa) или (IIa'') с соединением (V) путем реакции сочетания, реакции присоединения, реакции замещения и реакции конденсации и т.п. в соответствии с известным способом и т.п. аналогично тому, как на стадии 5.

Например, конкретные примеры включают реакцию сочетания с использованием соединения (IIa) и соединения (V). Эту реакцию проводят с использованием основания и палладиевого реагента. При необходимости можно использовать фосфиновый лиганд.

Примеры палладиевого реагента включают палладий-уголь, тетракис(трифенилфосфин)палладий(О), бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(О), транс-дихлор-бис-(три-о-толилфосфин) палладий(11), трифторацетат палладия(11), ацетат палладия(11) и т.п., предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладий(О) и т.п.

Примеры основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия и т.п.; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; соли цезия, такие как карбонат цезия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как трикалийфосфат и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; амид натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, Ν-3γκί-Νизопропилпропан-2-амин, диизопропиламин и т.п.; циклические амины, такие как пиридин, 4диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.О]ундец-7-ен (DBU) и т.д., и т.п. предпочтительными являются карбонат натрия, карбонат цезия, трикалийфосфат и т.п.

Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2',-4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-2'-(^^диметиламино)бифенил, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, тритрет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, (9,9-диметил-9Н-ксантен-4, 5-диил)-бис-(дифенилфосфин) и т.п.

Эту реакцию проводят в известном растворителе, например растворителях, таких как вода; спирты (метанол, этанол и т.п.); простые эфиры (диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.); ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.п.); сложные эфиры (этилацетат и т.п.); галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.п.); нитрилы (ацетонитрил и т.п.); амиды (Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.); кетоны (ацетон, 2-бутанон и т.п.); сульфоксиды (диметилсульфоксид и т.п.) и т.п. Эти растворители можно смешивать в подходящем соотношении или можно не использовать их. Предпочтительными являются смешанный растворитель 1,2-диметоксиэтан-вода и т.п.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения палладиевый реагент используют в количестве приблизительно О,О1-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно О,О1-приблизительно О,5

- 44 022078

экв., основание используют в количестве приблизительно 0,1-приблизительно 100 экв., предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв. и фосфиновый лиганд используют в количестве приблизительно 0,01-приблизительно 2 экв., предпочтительно приблизительно 0,01-приблизительно 0,5 экв. Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 50 до 150°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5приблизительно 50 ч.

Стадия 7.

На стадии 7 соединение (I) получают реакцией соединения (VIa) с соединением (III) или соединением (IIIa) аналогично тому, как на стадии 3.

На любой стадии, если дополнительно желательно, известную реакцию внесения защитной группы, удаления защитной группы, реакцию сочетания, реакцию ацилирования, реакцию алкилирования, реакцию циклоалкилирования, реакцию дегидроксилирования, реакцию гидрогенизации, реакцию окисления, реакцию восстановления, реакцию фторирования, реакцию удлинения углеродной цепи или реакцию обмена заместителями и т.п. можно использовать отдельно или в комбинации по две или более.

Конкретные примеры синтеза соединения (I) пояснены ниже.

Схема реакции 2

Стадия 8.

На стадии 8 соединение (Ib) получают из соединения (Ia) путем восстановления ненасыщенного кольца (Ва) в центре с образованием насыщенного кольца (Bb).

Примеры реакции восстановления включают реакцию с использованием металлсодержащего восстанавливающего реагента, такого как боргидрид лития, алюмогидрид лития и т.п., и каталитическое восстановление с использованием переходного металла (палладий-уголь, платина-уголь, оксид платины, никель Ренея, родий, рутений и т.д.) в атмосфере водорода. Из этих реакций предпочтительным является каталитическое восстановление с использованием переходного металла (палладий-уголь, оксид платины(1У), родий). Примеры органического растворителя для применения в каталитической реакции включают метанол, этанол, третичный бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, ацетон, этилацетат, уксусную кислоту, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Предпочтительными являются метанол, этанол, тетрагидрофуран и т.п.

Температура реакции восстановления, как правило, составляет от -20 до 80°С, предпочтительно приблизительно от 0 до приблизительно 40°С. При необходимости можно использовать температуру, не ниже или не выше, чем эти температуры. Время реакции для реакции восстановления, как правило, составляет 5 мин-24 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-12 ч. При необходимости можно использовать время реакции, не меньшее или не большее, чем указанное выше время реакции. Кроме того, при необходимости реакцию можно проводить под давлением. Давление, которое можно применять, как правило, составляет 1,1-50 атм., предпочтительно 2-10 атм.

Стадия 9.

Более того, когда один из насыщенных составляющих кольцо Bb атомов представляет собой атом азота, т.е. в случае структуры, представленной на формуле (Ic-1), можно получать соединение (Ic-2), где атом азота модифицирован алкилированием, ацилированием, реакцией внесения защитной группы и т.п. стадии 9.

Алкилирование проводят с использованием подходящего алкилирующего средства в подходящем растворителе. Примеры алкилирующего средства включают алкилгалогенид (йодметан, йодэтан и т.д.) и т.п.

Примеры растворителя включают растворители, такие как вода, метанол, этанол, диэтиловый эфир,

- 45 022078

тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Эти растворители можно смешивать в подходящем соотношении или можно не использовать их.

Кроме того, эта реакция конкретно не ограничена и также ее можно проводить в присутствии подходящего основания (например, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, триэтиламин, DBU, DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) и т.п.). Когда используют основание, предпочтительными являются карбонат калия, гидрид натрия и т.п.

Температура реакции, как правило, составляет от приблизительно -30 до приблизительно 150°С, предпочтительно приблизительно -10 приблизительно 100°С. Время реакции, как правило, составляет приблизительно 10 мин-приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин-24 ч.

Ацилирование можно проводить аналогично тому, как в реакции конденсации [стадии 5]. Также вместо активирующей карбоновой кислоты можно использовать коммерчески доступный хлорангидрид кислоты.

Реакцию внесения защитной группы можно проводить в соответствии с общеизвестным способом, например способом, описанным в IW. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd edition, Wiley, New York, 1999 и т.п.

Стадия 10.

Эту стадию можно проводить аналогично тому, как и алкилирование [стадии 9]. Кроме того, также можно проводить дейтерирование (R²=D) путем реакции источника дейтерия, такого как дейтерий, дейтерированный метанол и т.п. в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как гидрид натрия и т.п.

Стадия 11.

Эту стадию можно проводить аналогично тому, как (4) удаление защитной группы защищенной аминогруппы на [стадии 2].

Кроме того, когда кольцо D имеет защищенную гидроксигруппу, т.е. структуру, представленную в формуле (I-5), соединение (I-6), (I-7) и (I-8) можно получать путем удаления защитной группы стадии 12, алкилирования стадии 13 и арилирования стадии 14 соответственно. Когда кольцо В является насыщенным кольцом Bb на стадии 14, в качестве побочного продукта иногда получают соединение (Ib-9).

Стадия 12.

Удаление защитной группы можно проводить путем соответствующей реакции удаления известной защитной группы. Например, когда защитная группа Р представляет собой защитную группу на основе кремния, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа и т.п., удаление защитной группы можно проводить с использованием TBAF в качестве агента для удаления защитной группы и реагента, имеющего ион галогена, такого как хлористо-водородная кислота и т.п.

Эту реакцию проводят в известном растворителе, например растворителях, таких как галогенированные углеводороды (дихлорметан и т.п.); простые эфиры (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.п.) и т.п.

Кроме того, гидроксизащитная группа конкретно не ограничена при условии, что ее можно удалять легко и селективно. Например, можно использовать гидроксизащитные группы, описанные в I’.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd edition, Wiley, New York, 1999.

Стадия 13.

Стадию 13 можно проводить в условиях реакции алкилирования стадии 9, реакции Мицунобу стадии 5 и т.п.

Стадия 14.

Стадию 14 можно проводить с использованием условий реакции сочетания стадии 5. Например, соединение (I-6) и арилгалогенид, арилбороновую кислоту или арилбороксин в качестве Ar-Y обрабатывают основанием и медным реагентом. Когда необходимо, можно использовать лиганд.

Примеры основания, используемого для этой реакции, включают гидроксиды щелочных металлов,

- 46 022078

такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия и т.п.; карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и т.п.; соли цезия, такие как карбонат цезия и т.п.; фосфаты щелочных металлов, такие как трикалийфосфат и т.п.; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; амид натрия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.; амины, такие как триметиламин, триэтиламин, М-этил-Н-изопропилпропан-2-амин, диизопропиламин и т.п.; циклические амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и т.д., и т.п. Эти основания можно использовать отдельно или в комбинации по два или более.

т.п.

Примеры лиганда включают 2-(диметиламино)уксусную кислоту, пиколиновую кислоту и т.п.

Эту реакцию можно проводить без растворителя или в известном растворителе, например в растворителях, таких как вода; спирты (метанол, этанол и т.п.); простые эфиры (диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.); ароматические углеводороды (бензол, толуол, ксилол и т.п.); сложные эфиры (этилацетат и т.п.); галогенированные углеводороды (хлороформ, дихлорметан и т.п.); нитрилы (ацетонитрил и т.п.); амиды (N.N-диметилформамид. N.N-диметилацетамид. 1-метил-2пирролидинон и т.п.); кетоны (ацетон, 2-бутанон и т.п.); сульфоксиды (диметил сульфоксид и т.п.) и т.п. Эти растворители можно использовать отдельно или в смеси в подходящем соотношении.

При необходимости эту реакцию можно проводить в атмосфере. например. азота. аргона и т.п.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения. арилгалогенид. арилбороновую кислоту или арилбороксин. как правило. используют в количестве приблизительно 0.3 приблизительно 10 моль. предпочтительно приблизительно 1 приблизительно 5 моль. и количество основания. как правило. составляет приблизительно 0.1-приблизительно 100 экв.. предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв.. количество медного реагента составляет приблизительно 0.01-приблизительно 5 экв.. предпочтительно приблизительно 0.01-приблизительно 2 экв.. и количество лиганда. как правило. составляет приблизительно 0.01-приблизительно 5 экв.. предпочтительно приблизительно 0.01-приблизительно 2 экв. Температура реакции. как правило. составляет от 0 до 200°С. предпочтительно от 20 до 150°С. Время реакции составляет приблизительно 0.1-приблизительно 100 ч. предпочтительно приблизительно 0.5приблизительно 50 ч.

В частности. когда Y в Ar-Y на стадии 14 представляет собой атом фтора или атом хлора. эту стадию можно проводить в растворителе. подходящем для соединения (I-6). В этой реакции при необходимости можно использовать основание.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, толуол, N.N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Предпочтительными являются N.N-диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Эти растворители можно использовать отдельно или в смеси в подходящем соотношении.

Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, триэтиламин и т.п.

В этой реакции на 1 моль исходного соединения, Ar-Y, как правило, используют в количестве приблизительно 0,3-приблизительно 10 моль, предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 моль, и количество основания, как правило, составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 экв., предпочтительно приблизительно 1-приблизительно 5 экв. Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 20 до 150°С. Время реакции составляет приблизительно 0,1-приблизительно 100 ч, предпочтительно приблизительно 0,5-приблизительно 50 ч.

На стадии 14, когда кольцо D имеет атом галогена, такой как атом брома и т.п., в качестве X, т.е. в случае структуры, представленной на формуле (I-10), можно получать соединение (I-8) с использованием Ar-ОН в качестве Ar-Y.

Соединение (I-15) можно синтезировать из соединений (I-10) и (I-12), арилбороновой кислоты и сложного эфира арилбороновой кислоты, или соединений (I-13) и (I-14) и арилгалогенида, путем реакции сочетания стадии 18. Соединения (I-12), (I-13) и (I-14) можно синтезировать на стадии 15 - стадии 17 соответственно.

- 47 022078

Стадия 15.

Когда кольцо D имеет гидроксигруппу, соединение (I-12) можно получать с использованием трифторметансульфонилирующего агента из соединения (I-6) в подходящем растворителе. В этом случае, также можно добавлять подходящее основание.

Примеры трифторметансульфонилирующего агента включают трифторметансульфонилхлорид, трифторметансульфоновый ангидрид и т.п.

Примеры основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат калия и т.п.

Примеры растворителя включают тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат и т.п.

Стадия 16.

Когда кольцо D имеет атом галогена, соединение (I-13) можно получать с использованием сложного эфира бороновой кислоты из соединения (I-10) в присутствии металлсодержащего катализатора в подходящем растворителе. В этом случае, также можно добавлять подходящее основание. В ходе реакции можно получать соединение (I-14). Кроме того, соединение (I-14) можно получать гидролизом выделенного соединения (I-13).

Примеры сложного эфира бороновой кислоты включают 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2диоксаборолан и т.п.

Примеры основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.

Примеры металлсодержащего катализатора включают трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0),

[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) и т.п.

Примеры растворителя включают 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, Ν,Ν-диметилформамид и т.п.

Стадия 17.

Когда кольцо D имеет защищенный атом бора, соединение (I-14) можно получать путем удаления защитной группы из соединения (I-11). Примеры защитной группы включают 1,8-диаминонафталин и т.п. В этом случае удаление защитной группы можно проводить с использованием кислоты в подходящем растворителе.

Примеры кислоты включают хлористо-водородную кислоту и т.п., и примеры растворителя включают тетрагидрофуран и т.п.

Стадия 18.

На стадии 18 соединение (I-15) можно получать с использованием способа, сходного с реакцией сочетания с использованием палладиевого реагента на стадии 6, из соединения (I-10), (I-12), (I-13) или (I14).

Кроме того, когда кольцо D имеет защищенный атом азота, т.е. в случае структуры, представленной в формуле (I-16), соединения (I-17) и (I-18) можно получать путем реакции удаления защитной группы стадии 19 и алкилирования стадии 20 соответственно.

Схема реакции 6

(О)_п (О)„ JO)_n

(Мб) (Μ7) (Ив)

Стадия 19.

Стадию 19 можно проводить аналогично тому, как в способе (4) удаления защитной группы из защищенной аминогруппы на стадии 2.

Стадия 20.

Стадию 20 можно проводить аналогично тому, как в способе алкилирования стадии 9.

Стадию 9 - стадию 20, упомянутые выше, также можно применять для соединения (VIa) на схеме реакции 1, и, таким образом, можно получать соединения (I) и (Ib) в соответствии со стадией 7 и стадией 8.

- 48 022078

Например, соединение (I-8) можно получать путем применения стадии 14 и стадии 7 для соединения (VIa-19). Кроме того, когда кольцо В соединения (I-8) представляет собой кольцо Ва, соединение (Ib8) также можно получать дополнительным проведением стадии 8.

Аминогруппа соединений (IIa), (IIa'), (IIa'') и (VIa) на схеме реакции 1 может представлять собой атом галогена, и соответствующий атом галогена можно конвертировать в аминогруппу на любой стадии.

Например, как показано в следующих формулах, соединение (VIa) также можно получать, помимо того, как показано на схеме реакции 1, с применением стадии 21 для соединения (VIa-23), полученного путем применения стадии 2 для соединения (IIa'-21), а затем стадии 6 для соединения (IIa"-22).

Стадия 21.

Стадию 21 можно проводить аналогично тому, как в реакции сочетания, описанной на стадии 5, и с использованием источника амино, такого как 1,1-дифенилметанимин и т.п.

В качестве основания для применения в этой реакции может быть упомянут трет-бутоксид натрия и т.п., в качестве палладиевого реагента может быть упомянут трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и т.п., в качестве лиганда может быть упомянут 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и т.п. и в качестве растворителя может быть упомянут толуол и т.п.

Когда в качестве источника амина используют 1,1-дифенилметанимин, (4) удаление защитной группы из защищенной аминогруппы, описанное на стадии 2, можно проводить после реакции сочетания.

Соединение (IIa'') также можно получать способом, помимо того, как показано на схеме реакции 1. Соединение (IIa), где Х=Н, а именно соединение (IIa-24), подвергают реакции внесения защитной группы, описанной на стадии 9, с получением соединения (IIa-25).

Стадия 22.

Затем функционализированное соединение (IIa'') можно получать путем реакции основания и реакции подходящего функционализирующего агента на стадии 22. В этом случае можно добавлять подходящую добавку.

Например, когда R'=B(OH)₂, в качестве основания может быть упомянут н-бутиллитий и т.п., в ка- 49 022078

честве функционализирующего агента может быть упомянут триизопропилборат и т.п., в качестве добавки может быть упомянут Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин и т.п. и в качестве растворителя может быть упомянут тетрагидрофуран и т.п. Затем необходимо провести (4) удаление защитной группы из защищенной аминогруппы, описанное на стадии 2. Удаление защитной группы можно проводить в ходе этой реакции.

С использованием полученного таким образом соединения (IIa'') соединение (I) можно получать через, например, стадии 14 и 7. Альтернативно, также можно получать соединение (I-8) через стадию 6, стадию 14 и стадию 7 и с использованием соединения (IIa'').

На схемах реакции 1-9, упомянутых выше, в соединении, имеющем кольцо А, кольцо В и кольцо D, когда кольцо В представляет собой кольцо Bb и атом углерода в кольце В, подлежащий связыванию с кольцом D, имеет атом водород, на стадии с использованием соединения может образовываться побочный продукт, где атом углерода кольца В, подлежащий связыванию с кольцом D, гидроксилирован. Одним их примером является побочный продукт (Ib-9) стадии 11.

Побочный продукт может быть не указан на каждой схеме реакции.

На схемах реакции 1-9, упомянутых выше, в соединении, имеющем кольцо В и кольцо А, когда кольцо В представляет собой кольцо Ва, стадию 8 можно проводить на этом этапе для преобразования кольца Ва в кольцо Bb.

Участвующие в реакции соединения (арилбороновая кислота, арилгалогенид и т.п.), используемые на вышеупомянутых стадиях, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или также их можно получать известным способом, или способом, аналогичным ему. Арилгалогенид (V-29), арилбороновую кислоту (V-30) и сложный эфир арилбороновой кислоты (V-31) также можно получать следующим способом.

Схема реакции 10

Арилгалогенидное производное (V-29) можно получать аналогично тому, как на стадии 14, и используя соединение (V-28), имеющее два одинаковых или различных атома галогена и Ar-Y, где Y представляет собой гидроксигруппу, или соединение (V-28), имеющее атом галогена и гидроксигруппу и ArY, где Y представляет собой атом галогена. Затем можно получать арилбороновую кислоту (V-30) или сложный эфир арилбороновой кислоты (V-31) путем проведения стадии 16.

Соединение (I) или промежуточное соединение для него также можно оптически разделять известным способом или способом, аналогичным ему, с получением оптически активной формы соединения (I) или оптически активной формы промежуточного соединения. В качестве способа оптического разделения может быть упомянут способ, по существу известный как, например, фракционная перекристаллизация, способ на хиральной колонке, способ диастереомеров и т.п. При "фракционной перекристаллизации" образуется соль из рацемата и оптически активного соединения [например, (+)-миндальной кислоты, (-)-миндальной кислоты, (+)-винно-каменной кислоты, (-)-винно-каменной кислоты, (+)-1фенэтиламина, (-)-1-фенэтиламина, цинхонина, (-)-цинхонидина, бруцина и т.д.), которую отделяют фракционной перекристаллизацией и т.п. и, когда желательно, подвергают стадии нейтрализации с получением свободного оптического изомера. В "способе на хиральной колонке" рацемат или его соль прогоняют через колонку для разделения оптических изомеров (хиральную колонку). Например, при жидкостной хроматографии рацемат наносят на хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (изготавливаемая TOSO) или колонку серии CHIRAL, изготавливаемую DAICEL и т.п., и проявлять водой, буфером (например, фосфатный буфер), органическим растворителем (например, гексан, этанол, метанол, изопропанол, ацетонитрил, трифторуксусная кислота, диэтиламин, триэтиламин и т.п.), или их смешанным растворителем для разделения оптических изомеров. Например, при газовой хроматографии для обеспечения разделения используют хиральную колонку, такую как CP-Chirasil-DeX CB (изготавливаемая GL Sciences Inc.) и т.п. В "способе диастереомеров" рацемат и оптически активный реагент подвергают реакции с получением смеси диастереомеров, а затем подвергают общим способам разделения (например, фракционная перекристаллизация, способ хроматографии и т.д.) для получения одного диастереомера и подвергают химической реакции (например, гидролиз кислотой, гидролиз основанием, гидрогенолиз и т.д.) для диссоциации части оптически активного реагента, посредством чего получают заданный оптический изомер. Примеры "оптически активного реагента" включают оптически активные органические кислоты, такие как МТРА [а-метокси-а-(трифторметил)фенилуксусная кислота], (-)-метоксиуксусная кислота и т.п.; оптически активные алкоксиметилгалогениды, такие как (1И-эндо)-2-(хлорметокси)-1,3,3триметилбицикло[2,2,1]гептан и т.п., и т.п.

Соединение (I) или промежуточное соединение для него, полученные описанными выше способами, можно выделять и очищать, например, основными способами разделения, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п. Когда соединение (I) получают в качестве свободного соеди- 50 022078

нения, его можно преобразовывать в соль по существу известным способом или способом, аналогичным ему (например, нейтрализация и т.д.). Когда соединение (I) получают в качестве соли, его можно преобразовывать в свободную форму или другую соль способом, по существу известным, или способом, аналогичным ему.

В качестве соли соединения (I) или промежуточного соединения для него используют фармакологически приемлемую соль и т.п. Например, используют соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислотными аминокислотами и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п., соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п., соль алюминия, соль аммония и т.п. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винно-каменной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. Предпочтительные примеры солей с кислотными аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Среди них предпочтительной является фармацевтически приемлемая соль. Когда соединение (I) или промежуточное соединение имеет основную функциональную группу, примеры солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, винно-каменная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. Когда соединение (I) или промежуточное соединение имеет кислотную функциональную группу, примеры солей включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.п., соли щелочно-земельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п., соль аммония и т.п.

Когда соединение (I) содержит изомер, такой изомер можно получать в качестве отдельного продукта способом синтеза и способом разделения (концентрация, экстракция растворителем, колоночная хроматография, перекристаллизация и т.д.), по существу известными.

Соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, таких как:

(1) психические заболевания [например, депрессия, большая депрессия, биполярная депрессия, дистимическое расстройство, эмоциональное расстройство (сезонное аффективное расстройство и т.п.), рецидивирующая депрессия, послеродовая депрессия, стрессорное расстройство, симптом депрессии, мания, тревожность, генерализованное тревожное расстройство, синдром тревожности, паническое расстройство, фобия, социальная фобия, социальное тревожное расстройство, обсессивное расстройство, синдром посттравматического стресса, посттравматическое стрессорное расстройство, синдром Туретта, аутизм, расстройство адаптации, биполярное расстройство, невроз, шизофрения (например, позитивный симптом, негативный симптом, когнитивное расстройство), невроз, синдром хронической усталости, связанный с тревожностью невроз, компульсивный невроз, паническое расстройство, эпилепсия, тревожность, тревожное психическое состояние, эмоциональное нарушение, циклотимия, нервный эретизм, потеря сознания, пристрастие, низкое половое влечение, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психотическая большая депрессия, рефрактерная большая депрессия, резистентная к лечению депрессия];

(2) нейродегенеративные заболевания [например, болезнь Альцгеймера, старческая деменция по типу Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, мультиинфарктная деменция, лобновисочная деменция, лобно-височная деменция по типу Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, синдром Пика, синдром Нимана-Пика, кортикобазальная дегенерация, болезнь Дауна, сосудистая деменция, постэнцефалический паркинсонизм, деменция с тельцами Леви, ВИЧ-деменция, боковой амиотрофический склероз (ALS), двигательное связанное с нейрогенезом заболевание (MND), болезнь Крейтцфельда-Якоба или прионное заболевание, церебральный паралич, прогрессирующий надъядерный паралич, рассеянный склероз];

(3) связанные со старением когнитивные нарушения памяти [например, связанные со старением нарушения памяти, сенильная деменция];

(4) расстройства сна [например, внутреннее расстройство сна (например, психофизиологическая бессонница и т.п.), внешнее расстройство сна, нарушения суточного ритма (например, синдром смены часовых поясов (десинхроз после перелета), расстройство сна, связанное с посменной работой, нерегу- 51 022078

лярный профиль сон-пробуждение, замедленная фаза сна, синдром смещения фазы сна, не 24-часовой цикл сон-пробуждение и т.п.), парасомния, нарушения сна, связанные с внутренними медицинским или психиатрическим нарушением (например, хронические обструктивные заболевания легких, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, цереброваскулярная деменция, шизофрения, депрессия, связанный с тревожностью невроз), стрессорная бессонница, бессонница, связанный с бессонницей невроз, синдром апноэ во сне];

(5) угнетение дыхания, вызванное анестетиками, травматическим заболеванием или нейродегенеративным заболеванием и т.п.;

(6) травматическое повреждение головного мозга, невротическая анорексия, нарушение питания, нервная анорексия, гиперорексия, другие нарушения питания, алкогольная зависимость, пристрастие к алкоголю, алкогольная амнезия, алкогольная паранойя, увлечение алкоголем, алкогольная абстиненция, алкогольное безумие, алкогольное отравление, алкогольная беспокойство, алкогольная мания, вызванное алкоголем психическое расстройство, алкогольное безумие, фармакофилия, фармакофобия, фармакомания, синдром отмены лекарственного средства, мигрень, вызванные стрессом головные боли, тензионные головные боли, диабетическая невропатия, ожирение, диабет, мышечный спазм, болезнь Меньера, автономная атаксия, алопеция, глаукома, гипертензия, заболевание сердца, тахикардия, сердечная недостаточность, гипервентиляция, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной детской смерти, воспалительное заболевание, аллергическое заболевание, импотенция, климактерическое расстройство, бесплодие, злокачественная опухоль, синдром иммунодефицита, вызванный ВИЧ-инфекцией, синдром иммунодефицита, вызванный стрессом, цереброспинальный менингит, акромегалия, невоздержанность, метаболический синдром, остеопороз, пептическая язва, синдром раздраженной кишки, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, вызванное стрессом желудочно-кишечное нарушение, невротическая рвота, пептическая язва, диарея, запор, послеоперационная кишечная непроходимость, вызванное стрессом желудочно-кишечное нарушение, и т.п. у млекопитающих (например, мышь, крыса, хомяк, кролик, кошка, собака, животное семейства бычьих, овца, обезьяна, человек и т.п.).

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает улучшенным действием усиления рецептора АМРА, можно ожидать, что оно обеспечит улучшенный профилактический или терапевтический эффект от вышеупомянутых заболеваний.

Пролекарство соединения (I') можно использовать аналогично тому, как и соединение (I'), охватывающее соединение (I).

Пролекарство соединения (I') означает соединение, которое преобразуется в соединение (I') путем реакции с помощью фермента, кислоты желудка и т.д. в физиологических условиях в живом организме, т.е. соединение, которое преобразуется в соединение (I') путем окисления, восстановления, гидролиза и т.д. с помощью фермента; соединение, которое преобразуется в соединение (I') путем гидролиза и т.д. с помощью кислоты желудка и т.д.

Пролекарство соединения (I') может представлять собой соединение, получаемое путем проведения ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (I') (например, соединение, получаемое проведением эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования и трет-бутилирования и т.д. аминогруппы в соединении (I')); соединение, получаемое проведением ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борирования гидроксильной группы в соединении (I') (например, соединение, получаемое проведением ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования, диметиламинометилкарбонилирования и т.д. гидроксильной группы в соединении (I')); соединение, получаемое проведением этерификации или амидации карбоксигруппы в соединении (I') (например, соединение, получаемое проведением этильной этерификации, фенильной этерификации, карбоксиметильной этерификации, диметиламинометильной этерификации, пивалоилоксиметильной этерификации, этоксикарбонилоксиэтильной этерификации, фталидильной этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной этерификации, циклогексилоксикарбонилэтильной этерификации и метиламидации, и т.д. карбоксигруппы в соединении (I')) и т.п. Любое из этих соединений можно получать из соединения (I') по существу известным способом. Пролекарство для соединения (I') также может представлять собой пролекарство, которое преобразуется в соединение (I') в физиологических условиях, такое как пролекарства, описанные в IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7 (Design of Molecules), p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN).

Поскольку соединение по настоящему изобретению является улучшенным с точки зрения кинетики in vivo (например, время полужизни лекарственного средства в плазме, прохождение в головной мозг, стабильность метаболизма), демонстрирует низкую токсичность (например, является улучшенным в качестве лекарственного средства с точки зрения острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, взаимодействия лекарственных средств, канцерогенности и т.п.), его можно безопасно вводить перорально или парентерально млекопитающим (например, человеку, обезьяне, животному семейства бычьих, лошади, свинье, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, овце, козе и т.д.) непосредственно в качестве лекарственного средства

- 52 022078

или в качестве фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и т.д. "Парентеральный" включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное введение, введение путем вливания, интрацеребральное, ректальное, вагинальное, внутрибрюшинное, внутриопухолевое, введение проксимально опухоли, прямое введение в очаг повреждения и т.п.

Хотя суточная доза соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от пути введения, симптома и т.п., она составляет, например, 0,001-1000 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,01-100 мг/кг массы тела, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг массы тела, например, при пероральном введении пациентам с шизофренией (взрослые, масса тела 40-80 кг, например 60 кг). Эту дозу можно вводить от 1 до 3 ч. в сутки.

Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, можно использовать отдельно или в форме фармацевтической композиции, полученной способом, по существу известным в качестве способа получения фармацевтических препаратов (например, способ, описанный в Фармакопее Японии и т.д.) путем смешения соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемых носителей. Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, можно безопасным образом вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриорганно, интраназально, внутрикожно, путем вливания, интрацеребрально, ректально, вагинально, внутрибрюшинно, в очаг повреждения и т.д.) в форме, например, таблетки (включая покрытую сахаром таблетку, покрытую пленкой таблетку, сублингвальную таблетку, перорально дезинтегрирующую таблетку, букальную таблетку и т.п.), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), лепешки, сиропа, жидкости, эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарат с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением, микрокапсула с замедленным высвобождением), аэрозоля, пленок (например, перорально дезинтегрирующие пленки, адгезивные пленки для слизистой оболочки полости рта), инъекции (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция), капельной инфузии, препарата со всасыванием по типу чрескожного всасывания, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), драже, назальный препарат, легочный препарат (ингаляционный препарат), глазные капли и т.п.

В качестве вышеупомянутого "фармакологически приемлемого носителя" используют различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве исходных материалов в препаратах. Например, используют эксципиент, смазывающее вещество, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество и т.п. для твердых препаратов, и растворитель, солюбилизатор, суспендирующее вещество, обеспечивающее изотоничность вещество, буферное средство, успокаивающее средство и т.п. для жидких препаратов. Когда необходимо, также можно использовать добавки для препаратов, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п.

Примеры эксципиента включают лактозу, белый сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и т.п.

Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.

Примеры связующего вещества включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и т.п.

Примеры дезинтегрирующего средства включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.

Примеры растворителя включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.

Примеры солюбилизатора включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.

Примеры суспендирующего вещества включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, моностеарат глицерина и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; и т.п.

Примеры обеспечивающего изотоничность средства включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.

Примеры буферного средства включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.

Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и т.п.

Примеры консерванта включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.

Примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.п.

Хотя фармацевтическая композиция варьирует в зависимости от дозированной формы, способа

- 53 022078

введения, носителя и т.п., композицию можно получать путем добавления соединения по настоящему изобретению в соотношении, как правило, 0,01-100% (мас./мас.), предпочтительно 0,1-95% (мас./мас.), относительно общего количества препарата в соответствии с общепринятым способом.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами (далее сокращенно называемыми сопутствующим лекарственным средством).

В качестве сопутствующего лекарственного средства могут быть упомянуты, например, следующие:

бензодиазепин (хлордиазепоксид, диазепам, калий клоразепат, лоразепам, клонезепам, альпразолам

и т.д.), ингибитор кальциевых каналов L-типа (прегабалин и т.д.), трициклический или тетрациклический антидепрессант (имипрамин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, дезипрамин гидрохлорид, клопирамин гидрохлорид и т.д.), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксамин малеат, флуоксетин гидрохлорид, циталопрам гидробромид, сертралин гидрохлорид, пароксетин гидрохлорид, эсциталопрам оксалат и т.д.), ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (венлафаксин гидрохлорид, дулоксетин гидрохлорид, дезвенлафаксин гидрохлорид и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина (ребоксетин мезилат и т.д.), ингибитор обратного захвата норадреналина-дофамина (бупропион гидрохлорид и т.д.), миртазапин, тразодон гидрохлорид, нефадозон гидрохлорид, бупропион гидрохлорид, сетиптилин малеат, агонист 5-HT_1A (буспирон гидрохлорид, тандоспирон цитрат, осемозотан гидрохлорид и т.д.), антагонист 5-НТ₃ (циамемазин и т.д.), сердечный неселективный β-ингибитор (пропранолол гидрохлорид, окспренолол гидрохлорид и т.д.), антагонист гистамина H1 (гидроксизин гидрохлорид и т.д.), терапевтическое средство от шизофрении (хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, клозапин, трифлуоперазин гидрохлорид, флуфеназин гидрохлорид, оланзапин, кветиапин фумарат, рисперидон, арипипразол и т.д.), антагонист CRF, другое лекарственное средство против тревожности (мепробамат и т.д.), антагонист тахикинина (МК-869, саредутант и т.д.), лекарственное средство, действующее на метаботропный глутаматный рецептор, антагонист ССК, в3-антагонист адреналина (амибегрон гидрохлорид и т.д.), ингибитор GAT-1 (тиагабин гидрохлорид и т.д.), ингибитор кальциевых каналов Nтипа, ингибитор карбоангидразы II, агонист сайта глицина NMDA, антагонист NMDA (мемантин и т.д.), агонист бензодиазепиновых рецепторов периферического типа, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина V1b, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор фосфодиэстеразы, опиоидный антагонист, опиоидный агонист, уридин, агонист рецептора никотиновой кислоты, гормон щитовидной железы (Т3, Т4), TSH, TRH, ингибитор МАО (фенелзин сульфат, транилципромин сульфат, моклобемид и т.д.), антагонист 5-HT_2A, обратный агонист 5-HT_2A, ингибитор СОМТ (энтакапон и т.д.), терапевтическое средство от биполярного расстройства (карбонат лития, вальпроат натрия, ламотригин, рилузол, фелбамат и т.д.), антагонист каннабиноидов СВ1 (римонабант и т.д.), ингибитор FAAH, ингибитор натриевых каналов, лекарственное средство против ADHD (метилфенидат гидрохлорид, метамфетамин гидрохлорид и т.д.), терапевтического средство от алкогольной зависимости, терапевтическое средство от аутизма, терапевтическое средство от синдрома хронической усталости, терапевтическое средство от спазма, терапевтическое средство от синдрома фибромиалгии, терапевтическое средство от головной боли, терапевтическое средство от бессонницы (этизолам, зопиклон, триазолам, золпидем, рамелтеон, индиплон и т.д.), терапевтическое средство для прекращения курения, терапевтическое средство от миастении, терапевтическое средство от инфаркта головного мозга, терапевтическое средство от мании, терапевтическое средство от гиперсомнии, терапевтическое средство от боли, терапевтическое средство от дистимии, терапевтическое средство от аутомикатаксии, терапевтическое средство от мужской и женской половой дисфункции, терапевтическое средство от мигрени, терапевтическое средство от патологического влечения к азартным играм, терапевтическое средство от синдрома усталых ног, терапевтическое средство от пристрастия к психоактивным веществам, терапевтическое средство от вызванного употреблением алкоголя заболевания, терапевтическое средство от синдрома раздраженной кишки, терапевтическое средство от болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, мемантин и т.д.), терапевтическое средство от болезни Паркинсона, терапевтическое средство от ALS (рилузол и т.д., нейротрофический фактор и т.д.), терапевтическое средство от липидного нарушения, такое как средство, снижающее уровень холестерина (серия статинов (правастатин натрий, атровастатин, симвастатин, розувастатин и т.д.), фибрат (клофибрат и т.д.), ингибитор скваленсинтетазы), терапевтическое средство от аномального поведения или ингибитор дромомании вследствие деменции (седативные средства, лекарственные средства против тревожности и т.д.), ингибитор апоптоза, лекарственное средство против ожирения, терапевтическое средство от диабета, терапевтическое средство от гипертензии, терапевтическое средство от гипотензии, терапевтическое средство от ревматизма (DMARD), средство против злокачественной опухоли, терапевтическое средство для паращитовидной железы (РТН), антагонист кальциевых рецепторов, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, бензоат эстрадиола и т.д.), усилитель дифференцировки нейронов, усилитель регенерации нервов, нестероидное противовоспалительное средство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин, индометацин и т.д.), стероид (дексаметазон, ацетат кортизона и т.д.), цитокин лекарственное средство против цитокинов (ингибитор TNF, ингибитор МАР-киназы и т.д.), антительное лекарственное средство, нуклеиновая кислота или

- 54 022078

производное нуклеиновой кислоты, лекарственное средство на основе аптамера и т.п.

Путем комбинирования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть достигнут улучшенный эффект, такой как:

(1) дозу можно снижать по сравнению с введением только соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства,

(2) сопутствующее лекарственное средство можно выбирать в зависимости от состояния пациентов (мягкий случай, тяжелый случай и т.п.),

(3) может быть назначен более длительный период лечения путем выбора сопутствующего лекарственного средства, имеющего отличающиеся действие и механизм от соединения по настоящему изобретению,

(4) может быть запланирован длительный эффект лечения путем выбора сопутствующего лекарственного средства, имеющего отличающиеся действие и механизм от соединения по настоящему изобретению,

(5) может быть обеспечен синергический эффект путем комбинированного применения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства и т.п.

Комбинированное применение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства называют "комбинированным средством по настоящему изобретению".

При использовании комбинированного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию и сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическую композицию можно вводить индивидууму, которому проводят введение одновременно, или их можно вводить в различное время. Дозировку сопутствующего лекарственного средства можно определять в соответствии с клинически используемой дозой и ее можно надлежащим образом выбирать в зависимости от индивидуума, которому проводят введение, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.

Способ введения комбинированного средства по настоящему изобретению конкретно не ограничен, и достаточно, чтобы соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство комбинировали при введении. Примеры такого способа введения включают следующее: (1) введение единого препарата, полученного путем одновременной переработки соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены по отдельности, одним и тем же путем введения, (3) введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены по отдельности, одним и тем же путем введения с перерывами, (4) одновременное введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены по отдельности, различными путями введения, (5) введение двух типов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены по отдельности, различными путями введения с перерывами (например, введение в порядке: соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, или в обратном порядке) и т.п.

Комбинированное средство по настоящему изобретению имеет низкую токсичность и, например, соединение по настоящему изобретению или/и вышеупомянутое сопутствующее лекарственное средство можно смешивать по существу известным способом с фармакологически приемлемым носителем с получением фармацевтических композиций, например таблеток (включая покрытую сахаром таблетку, покрытую пленкой таблетку), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкую капсулу), растворы, инъекции, суппозитории, средства для замедленного высвобождения и т.п., которые можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, местное введение, введение в прямую кишку, вену и т.п.). Инъекцию можно проводить внутривенно, внутримышечно, подкожно или внутриорганно или прямо в очаг повреждения.

В качестве фармакологически приемлемого носителя, пригодного для получения комбинированного средства по настоящему изобретению, могут быть упомянуты различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве материалов для получения. Например, для твердых препаратов можно использовать эксципиент, смазывающее вещество, связующее вещество и дезинтегрирующее вещество. Для жидких препаратов можно использовать, солюбилизатор, суспендирующее вещество, обеспечивающее изотоничность средство, буферное средство и успокаивающее средство и т.п. Когда необходимо, также можно использовать подходящие количества основных добавок, таких как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбент, смачивающее вещество и т.п. соответствующим образом.

- 55 022078

Соотношение для смешивания соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению можно надлежащим образом выбирать в зависимости от индивидуума, которому проводят введение, пути введения, заболеваний и т.п.

Например, содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата и обычно оно составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 мас.% в расчете на весь препарат.

Хотя содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, оно, как правило, составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 20 мас.% в расчете на весь препарат.

Хотя содержание добавок, таких как носитель и т.п., в комбинированном средстве по настоящему изобретению варьирует в зависимости от формы препарата, как правило, оно составляет приблизительно от 1 до 99,99 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до 90 мас.%, в расчете на весь препарат.

Сходное содержание можно использовать для отдельных препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства.

Примеры

Настоящее изобретение подробно объяснено ниже с помощью справочных примеров, примеров, экспериментальных примеров и примеров изготовления состава, которые не следует истолковывать, как ограничивающие, и изобретение может быть изменено в объеме настоящего изобретения.

В нижеследующих примерах "комнатная температура", как правило, означает от приблизительно 10 до приблизительно 35°С. Соотношения смешанных растворителей означают, если нет иных указаний, объемные соотношения при смешении. Если нет иных указаний, % означает мас.%.

В колоночной хроматографии на силикагеле основный NH означает использование связанного с аминопропилсиланом силикагеля. Соотношения растворителей для элюирования представляют собой объемные соотношения при смешении, если нет иных указаний.

В нижеследующих справочных примерах и примерах использованы следующие сокращения: mp - температура плавления,

DMF - N.N-диметилформамид.

THF - тетрагидрофуран,

EDCI - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид,

DMSO - диметилсульфоксид,

HOBt - 1-гидроксибензотриазол,

DIEA - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,

DEAD - диэтилазодикарбоксилат,

IPE - диизопропиловый эфир, водн. - водный раствор,

TEA - триэтиламин, насыщ. - насыщенный,

4А MS - молекулярные сита размером 4 ангстрем,

- 56 022078

DME - 1,2-диметоксиэтан,

Pd(dppf)Cl₂ -[1,1 '-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11),

NaH - гидрид натрия,

BSA - бычий сывороточный альбумин,

EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота,

HBSS - сбалансированный солевой раствор Хэнкса,

HEPES - 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновая кислота,

НМРА - триамид гексаметилфосфорной кислоты,

D-MEM - модифицированная Дульбекко среда Игла, н. - нормальный,

% влажн. - масса во влажном состоянии.

¹Н-ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряли с помощью ЯМР с преобразованием Фурье. Для анализа использовали ACD/SpecManager (торговое название) и т.п. Пики с очень мягкими протонами, такие как гидроксильная группа, аминогруппа, гидрохлорид, гидробромид и т.п. не описаны. Кроме того, не описаны пики, которые соответствуют сигналам воды, дейтерированных растворителей и других растворителей.

Для представления результатов измерения ¹Н-ЯМР использовали следующие сокращения: с: синглет, д: дублет, дд: двойной дублет, дт: двойной триплет, т: триплет, кв: квартет, дкв: двойной квартет, м: мультиплет, ушир.с: уширенный синглет, спт: септет, квин: квинтет, скст: секстет, J: константа связи, Hz:

Герц.

MS (спектр масс) измеряли с помощью LC/MS (масс-спектрометр с жидкостной хроматографией). В качестве способа ионизации использовали способ ионизации при атмосферном давлении (API). Способ API включает способ ESI (электрораспылительная ионизация), способ APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении) и способ смешанного ионного режима ESI+APCI.

Данные указывают на данные, которые были найдены. Как правило, наблюдают пик молекулярного иона; однако в некоторых случаях он может не наблюдаться. В случае соединения, имеющего третбутоксикарбонильную группу (-Boc), пик после удаления трет-бутоксикарбонильной группы или третбутильной группы может наблюдаться в качестве фрагментарного иона. В случае соли, как правило, наблюдают пик молекулярного иона или пик фрагментарного иона свободной формы. Кроме того, может быть описано множество пиков молекулярных ионов изотопа.

Для величин элементного анализа (аналит.) описаны вычисленные величины (вычисл.) и найденные величины (найдено).

Когда для очистки проводили препаративную ВЭЖХ и она описана как С18, использовали колонку со связанным с октадецилом силикагелем.

Пример 1. N-[4-(1 -Метилпропил)фенил] -3,4-дигидропиразино [2,1 -с] [ 1,2,4]тиадиазин-9-карбоксамид

2,2-диоксид.

A) Метил 3,4-дигидропиразино[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксилат 2,2-диоксид.

К суспензии гидрида натрия (60%, 2,0 г) в сухом THF (100 мл) при охлаждении льдом добавляли метил 3-аминопиразин-2-карбоксилат (1,53 г) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 2хлорэтансульфонилхлорид (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (2,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакционную смесь капельно добавляли к водному раствору гидрокарбоната натрия (15,1 г) (400 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой и небольшим количеством метанола и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 244,1.

B) N-[4-(1 -Метилпропил)фенил] -3,4-дигидропиразино [2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксамид 2,2диоксид.

К суспензии метил 3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксилат 2,2-диоксида (1,58 г) в метаноле (13 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (13,2 мл) и метанол выпаривали при пониженном давлении. Осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой и метанолом и сушили с получением коричневого твердого вещества (866 мг). Полученное твердое вещество (734 мг) растворяли в DMF (20 мл), добавляли 4-втор-бутиланилин (0,70 мл), HOBt (686 мг) и EDCI HCl (859 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) и перекристаллизовывали из содержащего воду этанола с получением указанного в заголовке соединения (332 мг) в виде светло-желтых кристаллов.

- 57 022078

Пример 2. 7-Метил-Ы-[4-(1-метилпропил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид.

A) 2-Амино-5-метилпиридин-3-карбонитрил.

К раствору 2-амино-3-бром-5-метилпиридина (3,74 г) в DMF (30 мл) добавляли цианид меди(Т) (4,48 г) и смесь перемешивали при облучении микроволновым излучением при 180°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и смесь перемешивали. Нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Водный слой и органический слой разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракт собирали, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (357 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 134,1.

B) Этил 2-амино-5-метилпиридин-3-карбоксилат.

К раствору 2-амино-5-метилпиридин-3-карбонитрила (353 мг) в этаноле (10 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь капельно добавляли к смеси карбоната натрия (10,6 г), воды (50 мл) и этилацетата (50 мл) при охлаждении льдом при перемешивании. Органический слой отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (373 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 181,1.

C) Этил 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксилат 2,2-диоксид.

К раствору этил 2-амино-5-метилпиридин-3-карбоксилата (36 8 мг) в DMF (20 мл) добавляли пиридин (0,66 мл) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,32 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и карбонат натрия (1 г), насыщали хлоридом натрия и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Экстракты собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг) в виде коричневого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 271,1.

D) 7-Метил-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-карбоновая кислота 2,2-диоксид.

К раствору этил 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксилат 2,2-диоксида (106 мг) в метаноле (1 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (1,05 мл) и воду (1 мл) и полученный осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой и небольшим количеством THF и сушили с получением указанного в заголовке соединения (79 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 243,1.

E) 7-Метил-Н-[4-(1-метилпропил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксамид

2,2-диоксид.

К суспензии 7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-карбоновой кислоты 2,2-диоксида (76 мг) в DMF (3 мл) добавляли 4-втор-бутиланилин (0,069 мл), HOBt (67 мг) и EDCI HCl (84 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и полученный осадок собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси DMSO-этанол с получением указанного в заголовке соединения (114 мг) в виде светло-желтых кристаллов.

Пример 3. Аналогично тому, как в примере 1, получали соединение примера 3.

Пример 4. Ы-(4-Циклопропилфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-карбоксамид 2,2диоксид.

3,4-Дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-карбоновую кислоту 2,2-диоксид (150 мг) растворяли в DMF (5 мл), добавляли 4-циклопропиланилин (131 мг), HOBt (151 мг), EDCI HCl (189 мг) и DIEA (0,23 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок суспендировали в этилацетате и нерастворимые кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (168 мг) в виде светло-желтых кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,42-0,78 (2Н, м), 0,78-1,09 (2Н, м), 1,72-2,06 (1Н, м), 3,47-3,85 (2Н, м), 4,65-4,85 (2Н, м), 6,71-6,98 (1Н, м), 6,99-7,32 (2Н, м), 7,32-7,70 (2Н, м), 8,09 (1Н, дд, J=6,4, 1,9 Гц), 8,52 (1Н, дд, J=7,6, 1,9 Гц), 12,01 (1Н, с).

Аналитически вычислено для C17H17N3O3S: С, 59,46; Н, 4,99; N, 12,24. Найдено: С, 59,23; Н, 4,91; N, 12,19.

- 58 022078

Примеры 5-12.

Аналогично тому, как в примере 4, получали соединения примеров 5-12.

Пример 13. Ы-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид.

A) 2,3-Дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-карбоксамид.

К раствору 2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (3,54 г) в DMF (80 мл) добавляли HOBt-NH₃ (4,48 г) и EDCI HCl (5,65 г) ири комнатной темиературе. Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 3 суток, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт иромывали насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выиаривали ири иониженном давлении и осадок иромывали гексаном с иолучением указанного в заголовке соединения (1,10 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,18-4,35 (4Н, м), 6,89 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,19 (1Н, шир.с), 7,34-7,44 (2Н, м), 7,80 (1Н, шир.с).

B) 9-Бром-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-бромииридин-2-амина (3 г) в дегидратированном THF (30 мл) добавляли к смеси 2хлорэтансульфонилхлорида (7,07 г) и гидрида натрия (60%, 3,47 г) в дегидратированном THF (30 мл) ири комнатной темиературе и реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и THF удаляли ири иониженном давлении. Полученный осадок собирали фильтрацией и иромывали водой и диэтиловым эфиром с иолучением указанного в заголовке соединения (3,41 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 262,9.

C) Ы-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин6-карбоксамид.

К раствору 9-бром-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (100 мг) в DMF (1 мл) добавляли толуол (2 мл), 2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-карбоксамид (74,9 мг), карбонат цезия (248 мг), 9,9-диметил-4,5-(дифенилфосфино)ксантен (33,0 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дииалладий(0) (34,8 мг) ири комнатной темиературе. Реакционную смесь иеремешивали в атмосфере азота ири 100°С в течение 5 ч, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) и иерекристаллизовывали из смеси метанол/диизоироииловый эфир с иолучением указанного в заголовке соединения (25,4 мг).

Пример 14. 9-Бифенил-4-ил-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-Бифенил-4-илииридин-2-амин.

Смесь 2 М водного раствора карбоната натрия (6,64 мл), тетракис(трифенилфосфин)иалладия(0) (0,512 г), бифенил-4-илбороновой кислоты (2,28 г) и 3-бромииридин-2-амина (1,532 г) в дегидратированном THF (30 мл) нагревали ири кииячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой иромывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали ири иониженном давлении с иолучением твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из толуола, диизоироиилового эфира и ацетонитрила с иолучением указанного в заголовке соединения (1,428 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 247,4.

B) 9-Бифенил-4-ил-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-бифенил-4-илииридин-2-амина (700 мг) в дегидратированном THF (30 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 568 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (1390 мг) в дегидратированном THF (30 мл) ири охлаждении льдом. Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение ночи и добавляли воду и гексан. Полученный осадок собирали фильтрацией и иромывали водой и этилацетатом с иолучением указанного в заголовке соединения (652 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,54 (2Н, м), 4,60-4,76 (2Н, м), 6,73 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,44-7,54 (2Н, м), 7,59-7,66 (2Н, м), 7,66-7,76 (5Н, м), 7,80 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.ил. 315-316°С.

MS (API+), найдено: 337,0.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₆N₂O₂S-0,2H₂O: С, 66,94; Н, 4,88; N, 8,22. Найдено: С, 67,25; Н, 4,82; N, 8,15.

Пример 15. 9-[4-(1-Метилэтил)фенокси]-3,4-дигидроииридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

А) 3-[4-(1-Метилэтил)фенокси]ииридин-2-амин.

Смесь 3-бромииридин-2-амина (1200 мг), трикалийфосфата (2945 мг), 4-изоироиилфенола (1134 мг), йодида меди(1) (132 мг) и ииколиновой кислоты (171 мг) в DMSO (40 мл) перемешивали в атмосфере азота ири 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония, фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой иромывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали ири иониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с

- 59 022078

получением указанного в заголовке соединения (180,4 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 229,1.

В) 9-[4-(1-Метилэтил)фенокси]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 14, стадия В, указанное в заголовке соединение получали из соединения согласно вышеупомянутому А).

Пример 16. 9-{[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфанил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-{[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфанил}пиридин-2-амин.

Смесь 4-изопропилбензолтиола (2,288 г), 3-бромпиридин-2-амина (2,0 г), (9,9-диметил-9Н-ксантен4,5-диил)-бис-(дифенилфосфина) (0,669 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,529 г) и DIEA (7,47 мл) в толуоле (57,8 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при 120°С. Реакционную смесь добавляли к воде, фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2508 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 245,3.

B) 9-{[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфанил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 17.

Соединение примера 17 получали аналогично тому, как в примере 16.

Пример 18.

Соединение примера 18 получали аналогично тому, как в примере 15.

Пример 19. 9-{[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфинил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К смеси 9-{[4-(1-метилэтил)фенил]сульфанил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (137,4 мг) в дегидратированном DMF (3 мл) добавляли смесь 3-хлорпербензойной кислоты (75%, 99 мг) в дегидратированном DMF (3 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (67,6 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 20. 9-{[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфонил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 9-{[4-(1-метилэтил)фенил]сульфанил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (125,5 мг) и 3-хлорпербензойной кислоты (75%, 190 мг) в дегидратированном DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (48,4 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 21. 9-(Бензилсульфинил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 19, указанное в заголовке соединение (112,2 мг) получали из 9(бензилсульфанил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (220 мг).

Пример 22. 9-(Бензилсульфонил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 20, указанное в заголовке соединение (40,3 мг) получали из 9(бензилсульфанил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (220 мг).

Пример 23. 9-[4-(1-Метилэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(1-Метилэтил)фенил]пиридин-2-амин.

Смесь 2 М водного раствора карбоната натрия (8,67 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (668 мг), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (2844 мг) и 3-бромпиридин-2-амина (2,0 г) в 1,2диметоксиэтане (30 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2267 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 213,4.

- 60 022078

B) 9-[4-(1-Метилэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-[4-(1-метилэтил)фенил]пиридин-2-амина (700 мг) в дегидратированном THF (15 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 659 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (1613 мг) в дегидратированном THF (15 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (738 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,23 (6Н, д, J=7,2 Гц), 2,92 (1Н, септ, J=6,9 Гц), 3,37-3,51 (2Н, м), 4,55-4,72 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,22-7,34 (2Н, м), 7,40-7,49 (2Н, м), 7,60 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.пл. 239-241°С.

Аналитически вычислено для C16H18N2O2S: С, 63,55; Н, 6,00; N, 9,26. Найдено: С, 63,37; Н, 6,00; N,

9,28.

Пример 24.

Соединение примера 24 получали аналогично тому, как в примере 15.

Пример 25. 9-{2-[4-(1-Метилэтил)фенил]этил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-{[4-(1-Метилэтил)фенил]этинил}пиридин-2-амин.

Смесь дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,811 г), 3-бромпиридин-2-амина (2 г), 1этинил-4-изопропилбензола (1,667 г) и йодида меди(1) (0,22 г) в триэтиламине (38,6 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляли воду, смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1273 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 237,4.

B) 3-{2-[4-(1-Метилэтил)фенил]этил}пиридин-2-амин.

Смесь 10% палладия-угля (50% влажн., 50 мг) и 3-{[4-(1-метилэтил)фенил]этинил}пиридин-2амина (662,8 мг) в метаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (246,6 мг) в виде бесцветного масла.

MS (ESI+), найдено: 241,4.

C) 9-{2-[4-(1-Метилэтил)фенил]этил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-{2-[4-(1-метилэтил)фенил]этил}пиридин-2-амина (150 мг) в дегидратированном THF (5 мл)

добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 125 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (305 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (149 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18 (6Н, д, J=7,2 Гц), 2,63-2,96 (5Н, м), 3,37-3,50 (2Н, м), 4,50-4,68 (2Н, м), 6,56 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,03-7,30 (4Н, м), 7,45 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,65 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Аналитически вычислено для C18H22N2O2S-0,25H2O: С, 64,55; Н, 6,77; N, 8,36. Найдено: С, 64,46; Н, 6,65; N, 8,34.

Пример 26. 9-{[4-(1-Метилэтил)фенил]этинил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 3-{[4-(1-метилэтил)фенил]этинил}пиридин-2-амина (150 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 127 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (310 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,21 (6Н, д, J=7,2 Гц), 2,81-3,07 (1Н, м), 3,39-3,56 (2Н, м), 4,56-4,67 (2Н, м), 6,64 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,25-7,36 (2Н, м), 7,40-7,49 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 7,87 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц).

т.пл. 258-262°С.

- 61 022078

Аналитически вычислено для Ci₈Hi₈N2O2S-0,125H₂O: С, 65,78; Н, 5,60; N, 8,52. Найдено: С, 65,75;

H, 5,63; N, 8,51.

Пример 27. ^(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2,3,3-тетрафтор-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид.

A) 2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксамид.

К 2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбонитрилу (200 мг) добавляли концентрированную серную кислоту (2 мл) и воду (0,3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч, добавляли воду и смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали очищенной водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (190,6 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,80 (2Н, шир.с), 7,23 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,58-7,70 (2Н, м).

B) ^(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2,3,3-тетрафтор-2,3-дигидроI, 4-бензодиоксин-6-карбоксамид.

Аналогично тому, как в примере 13, стадия В, указанное в заголовке соединение получали из соединения согласно вышеупомянутому А).

Пример 28. 9-Бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 10% палладия-угля (50% влажн., 12 мг) и 9-бифенил-4-ил-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (115 мг) в THF (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (122 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила, диизопропилового эфира и гексана с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,91 (3H, м), 1,94-2,15 (1Н, м), 3,18-3,38 (2Н, м), 3,39-3,67 (2Н, м), 3,70-4,06 (3H, м), 7,25-7,32 (2Н, м), 7,32-7,40 (1Н, м), 7,41-7,52 (2Н, м), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,63-7,69 (2Н, м).

т.пл. 238-239°С.

Аналитически вычислено для C19H20N2O2S: С, 67,03; Н, 5,92; N, 8,23. Найдено: С, 66,75; Н, 5,91; N,

8,14.

Пример 29. 9-{5-[4-(1-Метилэтил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 2-Амино-№-гидроксипиридин-3-карбоксиамид.

К смеси 2-аминопиридин-3-карбонитрила (4800 мг) и гидроксиамина гидрохлорида (4200 мг) в этаноле (125 мл) добавляли раствор карбоната натрия (6406 мг) в воде (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к воде добавляли осадок и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5442 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 153,4.

B) 3-{5-[4-(1-Метилэтил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил }пиридин-2-амин.

Смесь 2-амино-№-гидроксипиридин-3-карбоксиамида (1070 мг), HOBt-H₂O (1185 мг), EDCI НС1 (1483 мг) и 4-изопропилбензойной кислоты (1270 мг) в дегидратированном DMF (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при 80°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (302 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 281,1.

C) 9-{5-[4-(1-Метилэтил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 14, стадия В, указанное в заголовке соединение получали из соединения согласно вышеупомянутому В).

Пример 30. 9-(4-Циклогексилфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-Циклогексилфенил)пиридин-2-амин.

Смесь 2 М водного раствора карбоната натрия (0,396 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30,5 мг), 4-циклогексилфенилбороновой кислоты (140 мг) и 3-бромпиридин-2-амина (91 мг) в 1,2диметоксиэтане (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота при 80°С. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (57,4 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

- 62 022078

MS (ESI+), найдено: 253,2.

B) 9-(4-Циклогексилфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-(4-циклогексилфенил)пиридин-2-амина (57 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 45,2 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (110 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (40,3 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,57 (5Н, м), 1,62-1,93 (5Н, м), 2,39-2,58 (1Н, м), 3,36-3,54 (2Н, м), 4,55-4,70 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,20-7,30 (2Н, м), 7,37-7,46 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,75 (1Н, д, J=6,4 Гц).

т.пл. 294-298°С.

Пример 31. 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-Феноксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (1,905 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (519 мг), 4-феноксифенилбороновой кислоты (2,5 г) и 3-бромпиридин-2-амина (1,555 г) в 1,2-диметоксиэтане (60 мл) и воде (12 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,289 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 263,1.

B) 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (47 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 35,8 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (88 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду и гексан. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (53,2 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,40-3,54 (2Н, м), 4,59-4,73 (2Н, м), 6,65-6,79 (1Н, м), 6,96-7,14 (4Н, м), 7,14-7,27 (1Н, м), 7,34-7,50 (2Н, м), 7,50-7,60 (2Н, м), 7,60-7,71 (1Н, м), 7,74-7,83 (1Н, м).

т.пл. 252-253°С.

Аналитически вычислено для Ci9Hi₆N2O3S-0,25H₂O: С, 63,94; Н, 4,66; N, 7,85. Найдено: С, 63,93; Н, 4,55; N, 7,78.

Пример 32. 9-[4-(1-Метилпропил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(1 -Метилпропил)фенил]пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (412 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (112 мг), 4-(1-метилпропил)фенилбороновой кислоты (450 мг) и 3-бромпиридин-2-амина (336 мг) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) и воде (3 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (392 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 227,3.

B) 9-[4-(1-Метилпропил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-[4-(1-метилпропил)фенил]пиридин-2-амина (300 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 265 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (648 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду и гексан. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (376 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF, ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,81 (3H, т, J=7, 3 Гц), 1,21 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,59 (2Н, квинт., J=7,3 Гц), 2,62 (1Н, секстет, J=7,1 Гц), 3,39-3,50 (2Н, м), 4,57-4,72 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,19-7,29 (2Н, м), 7,40-7,49 (2Н, м), 7,61 (1Н, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.пл. 237-239°С.

Аналитически вычислено для C₁₇H₂₀N₂O₂S-0,1H₂O: С, 64,16; Н, 6,40; N, 8,80. Найдено: С, 64,21; Н, 6,39; N, 8,73.

- 63 022078

Пример 33. 9-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(1-Метилэтокси)фенил]пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (906 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (247 мг), 4-(1-метилэтокси)фенилбороновой кислоты (1000 мг) и 3-бромпиридин-2-амина (0,739 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (883 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 229,1.

B) 9-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-[4-(1-метилэтокси)фенил]пиридин-2-амина (350 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 307 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (750 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду и гексан. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (360 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF, ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28 (6Н, д, J=6,0 Гц), 3,38-3,55 (2Н, м), 4,54-4,79 (3H, м), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,88-7,01 (2Н, м), 7,39-7,52 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,73 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 245-247°С.

Аналитически вычислено для C16H18N2O3S: С, 60,36; Н, 5,70; N, 8,80. Найдено: С, 60,13; Н, 5,57; N,

8,84.

Пример 34. 9-[4-(Трифторметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(Трифторметокси)фенил]пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (0,903 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,246 г), 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (1,14 г) и 3-бромпиридин-2-амина (0,737 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,069 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 255,1.

B) 9-[4-(Трифторметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-[4-(трифторметокси)фенил]пиридин-2-амина (350 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 275 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (673 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду и гексан. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (333 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF, ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,39-3,53 (2Н, м), 4,56-4,75 (2Н, м), 6,73 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,35-7,49 (2Н, м), 7,58-7,75 (3H, м), 7,81 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 249-251°С.

Аналитически вычислено для Ci4H₁₁F3N2O3S-0,2H₂O: С, 48,33; Н, 3,30; N, 8,05. Найдено: С, 48,43;

Н, 3,12; N, 8,09.

Пример 35. 9-(4-трет-Бутилфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-трет-Бутилфенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (1,31 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,357 г), 4-третбутилфенилбороновой кислоты (1,43 г) и 3-бромпиридин-2-амина (1,069 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,274 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 227,0.

B) 9-(4-трет-Бутилфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-(4-трет-бутилфенил)пиридин-2-амина (350 мг) в дегидратированном THF (5 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 309 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (756 мг) в дегидратированном THF (5 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли гексан. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой и диизопропи- 64 022078

ловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (376 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF, ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (9Н, с),3,38-3,52 (2Н, м), 4,52-4,75 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,35-7,53 (4Н, м), 7,61 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 291-292°С.

Аналитически вычислено для C₁₇H₂₀N₂O₂S: С, 64,53; Н, 6,37; N, 8,85. Найдено: С, 64,26; Н, 6,38; N,

8,86.

Пример 36. N'-{ [4-(1-Метилэтил)фенил]карбонил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9карбогидразид 2,2-диоксид.

A) Метил 4-(1-метилэтил)бензоат.

Смесь 4-изопропилбензойной кислоты (10 г) и серной кислоты (5 мл) в метаноле (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, добавляли моногидрат гидразина (3,66 г) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,32 г) в виде желтого масла.

MS (ESI+), найдено: 179,0.

B) 4-(1-Метилэтил)бензогидразид.

Смесь метил 4-(1-метилэтил)бензоата (10 г) и моногидрата гидразина (5,62 г) в метаноле (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляли толуол (50 мл) и смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали гексаном и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (9,22 г) в виде белого твердого вещества. MS (ESI+), найдено: 179,0.

C) 2-Аминопиридин-3-карбоновая кислота.

Смесь метил 2-аминоникотината (4 г) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (35 мл) в THF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали 1 М хлористо-водородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подкисляли 1 М хлористо-водородной кислотой и экстрагировали THF. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 139,3.

D) 2-Амино-№-{[4-(1-метилэтил)фенил]карбонил}пиридин-3-карбогидразид.

Смесь 4-(1-метилэтил)бензогидразида (2194 мг), HOBt-H₂O (2073 мг), EDCI HCl (2595 мг) и 2аминопиридин-3-карбоновой кислоты (1700 мг) в дегидратированном DMF (50 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (2,4489 г) в виде белого твердого вещества. Маточную жидкость очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (276,1 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 299,3.

E) N'-{ [4-(1-Метилэтил)фенил]карбонил}-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-карбогидразид 2,2-диоксид.

Смесь реагента Лоуссона (746 мг) и 2-амино-№-{[4-(1-метилэтил)фенил]карбонил}пиридин-3карбогидразида (1000 мг) в толуоле (50 мл) и дегидратированном THF (50 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали THF с получением белого твердого вещества (1082,2 мг). Смесь полученного твердого вещества (80 мг) в DMSO (15 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 32,4 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (220 мг) в дегидратированном THF (15 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на связанном с аминопропил-диоксидом кремния силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (27,3 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 37.

Соединение примера 37 получали аналогично тому, как в примере 13.

- 65 022078

Пример 38. 9-(4-трет-Бутилфенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 10% палладия-угля (50% влажн., 15 мг) и 9-(4-трет-бутилфенил)-3,4-дигидропиридо [2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (150 мг) в THF (25 мл) и этаноле (25 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и перемешивали в атмосфере водорода (3,5 атм.) в течение 1ч. К реакционной смеси добавляли 5% родий-уголь (50% влажн., 15 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (3,5 атм.) в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли диоксид платины (15 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и осадок кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28 (9Н, с),1,61-1,83 (3H, м), 1,83-2,09 (1Н, м), 3,22-3,30 (2Н, м), 3,38-3,56 (2Н, м), 3,66-3,93 (3H, м), 7,06-7,18 (2Н, м), 7,28-7,37 (2Н, м).

т.пл. 232-236°С.

Аналитически вычислено для С₁₇Н₂₄^О^-0,125Н₂О: С, 63,27; Н, 7,57; N, 8,68. Найдено: С, 63,11; Н, 7,71; N, 8,44.

Пример 39. 9-[4-(1-Метилпропил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 5% родия-угля (50% влажн., 15 мг) и 9-[4-(1-метилпропил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (150 мг) в THF (30 мл) и этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода (3 атм.) при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (132 мг) в виде коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,78 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,18 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,54 (2Н, квинт, J=7,2 Гц), 1,62-1,81 (3H, м), 1,87-2,11 (1Н, м), 2,50-2,67 (1Н, м), 3,15-3,36 (2Н, м), 3,37-3,56 (2Н, м), 3,66-3,98 (3H, м), 7,03-7,22 (4Н, м).

Аналитически вычислено для Ci7H₂₄N₂O₂S-0,25H₂O: С, 62,83; Н, 7,60; N, 8,62. Найдено: С, 62,85; Н, 7,56; N, 8,37.

Пример 40. 9-[4-(1-Метилэтокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид

Смесь 5% родия-угля (50% влажн., 10 мг) и 9-[4-(1-метилэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (110 мг) в THF (30 мл) и этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода (3 атм.) при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (121 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,25 (6Н, д, J=6,1 Гц), 1,61-1,81 (3H, м), 1,84-2,07 (1Н, м), 3,17-3,30 (2Н, м), 3,36-3,55 (2Н, м), 3,64-3,72 (1Н, м), 3,72-3,94 (2Н, м), 4,57 (1Н, квинт., J=6,1 Гц), 6,76-6,90 (2Н, м), 7,02-7,15 (2Н, м).

т.пл. 191-192°С.

Аналитически вычислено для C₁₆H₂₂N₂OзS-0,25H₂O: С, 58,78; Н, 6,94; N, 8,57. Найдено: С, 58,82; Н, 6,93; N, 8,52.

Пример 41. 9-[4-(Трифторметокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 5% родия-угля (50% влажн., 15 мг) и 9-[4-(трифторметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (150 мг) в THF (30 мл) и этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (153 мг) в качестве серовато-белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением серовато-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,87 (3H, м), 2,02 (1Н, д, J=6,0 Гц), 3,22-3,30 (2Н, м), 3,38-3,60 (2Н, м), 3,70-3,94 (3H, м), 7,24-7,40 (4Н, м).

т.пл. 207-208°С.

Аналитически вычислено для C₁₄H₁5N₂OзSFз-0,2H₂O: С, 47,78; Н, 4,41; N, 7,96. Найдено: С, 47,89; Н, 4,38; N, 7,96.

Пример 42. 9-[4-(1-Метилэтил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 5% родия-угля (50% влажн., 15 мг) и 9-[4-(1-метилэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (150 мг) в THF (30 мл) и этаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 ч.

Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (143 мг) в качестве серовато-белого твердого вещества. Полученное твердое вещество

- 66 022078

кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,20 (6Н, д, J=7, 2 Гц), 1,61-1,82 (3H, м), 1,86-2,09 (1Н, м), 2,86 (1Н, квинт, J=6,9 Гц), 3,22-3,30 (2Н, м), 3,37-3,58 (2Н, м), 3,64-3,96 (3H, м), 7,03-7,14 (2Н, м), 7,14-7,24 (2Н, м).

т.пл. 198-203°С.

Аналитически вычислено для Ci₆H22N2O2S-0,125H₂O: С, 62,26; Н, 7,27; N, 9,08. Найдено: С, 62,19; Н, 7,34; N, 8,99.

Пример 43. 9-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (173 мг) и 5% родия-угля (50% влажн., 17 мг) в THF (50 мл) и этаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли диоксид платины (17 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на связанном с аминопропил-диоксидом кремния силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,84 (3H, м), 1,86-2,07 (1Н, м), 3,28 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,48 (2Н, дкв., J=12,4,6,4 Гц), 3,66-3,90 (3H, м), 6,89-6,98 (2Н, м), 6,98-7,05 (2Н, м), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,18-7,27 (2Н, м), 7,34-7,46 (2Н, м).

Пример 44. 9-Бифенил-4-ил-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси 2 М водного раствора карбоната натрия (0,428 мл), 9-бром-3,4-дигидропиридо[2,1е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (150 мг) и бифенил-4-илбороновой кислоты (135 мг) в 1,2диметоксиэтане (5,701 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (32,9 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение ночи, добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, затем этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (44,5 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,37-3,53 (2Н, м), 4,60-4,74 (2Н, м), 6,74 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,34-7,44 (1Н, м), 7,44-7,54 (2Н, м), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,67-7,76 (5Н, м), 7,80 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

MS (API+), найдено: 337,3.

Пример 45.

Соединение примера 45 получали аналогично тому, как в примере 44.

Пример 46. 9-Нафталин-2-ил-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(Нафталин-2-ил)пиридин-2-амин.

К раствору 3-бромпиридин-2-амина (1,0 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) добавляли нафталин-2илбороновую кислоту (1,292 г), карбонат натрия (1,225 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,334 г) и воду (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 5 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок промывали ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения (0,876 г).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,65 (2Н, с), 6,70 (1Н, дд, J=7,2, 4,9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,51-7,60 (3H, м), 7,91-8,03 (5Н, м).

B) 9-Нафталин-2-ил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии 60% гидрида натрия (0,79 г) в THF (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,93 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 3-(нафталин-2-ил) пиридин-2-амина (0,87 г) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и при 50°С в течение 1 ч и добавляли воду и гексан при охлаждении льдом. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,43-3,56 (2Н, м), 4,62-4,74 (2Н, м), 6,76 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,50-7,59 (2Н, м), 7,68 (1Н, дд, J=8,7, 1,5 Гц), 7,75 (1Н, дд, J=7,2, 1,1 Гц), 7,83 (1Н, дд, J=6,6, 0,9 Гц), 7,88-8,01 (4Н, м).

Пример 47. 9-(3-Фторбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

А) 3-(3-Фторбифенил-4-ил)пиридин-2-амин.

К раствору 3-бромпиридин-2-амина (1,0 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) добавляли 3-фторбифенил4-илбороновую кислоту (1,623 г), карбонат натрия (1,225 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,334 г) и воду (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 4 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пони- 67 022078

женном давлении. Осадок очищали перекристаллизацией (THF/диизопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,528 г).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,74 (2Н, шир.с),6,68 (1Н, дд, J=7,2, 4,9 Гц), 7,35-7,46 (4Н, м), 7,477,55 (2Н, м), 7,56-7,65 (3H, м), 7,98 (1Н, дд, J=4,9, 1,9 Гц).

В) 9-(3-Фторбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии 60% гидрида натрия (0,76 г) в THF (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,85 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 5 мин и добавляли раствор 3-(3-фторбифенил-4-ил)пиридин-2-амина (1,0 г) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду и гексан при охлаждении льдом. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,46-3,54 (2Н, м), 4,63-4,72 (2Н, м), 6,75 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,39-7,64 (8Н, м), 7,76 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,83 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 48. 9-(3-Фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-(3-фторбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (200 мг) в смеси THF/метанол (30 мл/30 мл) добавляли 10% палладий-уголь (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50°С в течение 1 суток. Добавляли 5% родий-уголь (100 мг), реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 ч и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали перекристаллизацией (метанол-ТНБ/диизопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (154,4 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,92 (3H, м), 1,94-2,13 (1Н, м), 3,40-3,67 (3H, м), 3,72-3,99 (3H, м), 7,05-7,28 (2Н, м), 7,30-7,70 (7Н, м).

Пример 49. 9-Нафталин-2-ил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-нафталин-2-ил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (150 мг) в смеси THF/метанол (30 мл/30 мл) добавляли оксид платины(1У) (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 7 ч и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали перекристаллизацией (метанол-ТНГ/диизопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (104,7 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,74-2,29 (4Н, м), 3,26-3,37 (2Н, м), 3,40-3,60 (2Н, м), 3,87-4,10 (3H, м),

7,30 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,42-7,51 (2Н, м), 7,56-7,63 (1Н, м), 7,75-7,85 (3H, м).

Пример 50. 9-(5-Фенилтиофен-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(5-Фенилтиофен-2-ил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (799 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (218 мг), 3-бромпиридин2-амина (652 мг) и 5-фенилтиофен-2-илбороновой кислоты (1000 мг) в воде (10 мл) и 1,2-диметоксиэтане (50 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к воде и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (579 мг) в виде темно-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 253,2.

B) 9-(5-Фенилтиофен-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-(5-фенилтиофен-2-ил)пиридин-2-амина (250 мг) в дегидратированном THF (10 мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 198 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (485 мг) в дегидратированном THF (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь добавляли к воде и полученный осадок промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (262 мг) в виде желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила с получением желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,46-3,63 (2Н, м), 4,63-4,76 (2Н, м), 6,77 (1Н, дд, J=7,6, 6,8 Гц), 1,211,39 (1Н, м), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, J=4,2 Гц), 7,65-7,75 (2Н, м), 7,76-7,85 (2Н, м), 8,25 (1Н, дд, J=7,6, 1,5 Гц).

т.пл. 241-242°С.

Аналитически вычислено для C17H14N2O2S2: С, 59,63; Н, 4,12; N, 8,18. Найдено: С, 59,37; Н, 4,12; N,

8,03.

Пример 51. 9-{(Е)-2-[4-(1-Метилэтил)фенил]этенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 4,4,5,5-Тетраметил-2-{(Е)-2-[4-(1-метилэтил)фенил]этенил}-1,3,2-диоксаборолан.

Смесь триэтиламина (246 мг), 1-этинил-4-изопропилбензола (3500 мг), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- 68 022078

диоксаборолана (3417 мг) и хлорида цирконоцена гидрида (626 мг) перемешивали при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли гексан и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6030 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,24 (6Н, д, J=7,2 Гц), 1,31 (12Н, с), 2,78-3,02 (1Н, м), 6,11 (1Н, д, J=18,1 Гц), 7,20 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,47 (3H, м).

B) 9-{(Е)-2-[4-(1-метилэтил)фенил]этенил}-3,4-дигидропиридо [2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 52. 9-{[4-(1-Метилэтил)бензил]окси}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-{[4-(1-Метилэтил)бензил]окси}пиридин-2-амин.

Смесь карбоната цезия (2,82 г), 1,10-фенантролина (0,208 г), (4-изопропилфенил)метанола (8,68 г),

3- бромпиридин-2-амина (1 г) и йодида меди (I) (0,110 г) в толуоле (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 110°С в течение ночи и при 130°С в течение 5 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному рассолу и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 243,1.

B) 9-{[4-(1-Метилэтил)бензил]окси}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 53. 9-(5-Фенилфуран-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-Фуран-2-илпиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 14, стадия А, указанное в заголовке соединение (2600 мг) получали в виде желтого твердого вещества из фуран-2-бороновой кислоты (2500 мг) и 3-бромпиридин-2-амина (2974 мг).

MS (ESI+), найдено: 161,0.

B) 3-(5-Бромфуран-2-ил)пиридин-2-амин гидробромид.

Смесь брома (1425 мг) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли к смеси 3-фуран-2-илпиридин-2-амина (1500 мг) в уксусной кислоте (30 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли смесь гексана и этилацетата. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (2674 мг) в виде коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,86 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=7,7, 6,2 Гц), 7,10 (1Н, д, J=3,4 Гц), 7,79 (2Н, шир.с), 8,06 (1Н, дд, J=6,2, 1,7 Гц), 8,19 (1Н, дд, J=7,5, 1,5 Гц).

C) 3-(5-Фенилфуран-2-ил)пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 14, стадия А, указанное в заголовке соединение (1,19 г) получали в виде желтого твердого вещества из 3-(5-бромфуран-2-ил)пиридин-2-амина гидробромида и фенилбороновой кислоты.

D) 9-(5-Фенилфуран-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 14, стадия В, указанное в заголовке соединение получали из соединения согласно вышеупомянутому С).

Пример 54. 9-(2-Фторбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(2-Фторбифенил-4-ил)пиридин-2-амин.

К раствору 3-бромпиридин-2-амина (1,0 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) добавляли 2-фторбифенил4- илбороновую кислоту (1,623 г), карбонат натрия (1,225 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,334 г) и воду (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение ночи, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали перекристаллизацией (THF/диизопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,175 г).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,74 (2Н, с), 6,68 (1Н, дд, J=7,2, 4,9 Гц), 7,35-7,46 (4Н, м), 7,48-7,55 (2Н, м), 7,56-7,65 (3H, м), 7,98 (1Н, дд, J=4,9, 1,9 Гц).

B) 9-(2-Фторбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии 60% гидрида натрия (0,76 г) в THF (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,85 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 5 мин и добавляли раствор 3-(2-фторбифенил-4-ил) пиридин-2-амина (1,0 г) в THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду и гексан при охлаждении льдом. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этилацетатом и сушили

- 69 022078

при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,724 г).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,45-3,54 (2Н, м), 4,64-4,72 (2Н, м), 6,75 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,39-7,63 (8Н, м), 7,75 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,83 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 55. 9-(2-Фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид

К раствору 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (200 мг)

в смеси THF/метанол (30 мл/30 мл) добавляли 5% родий-уголь (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 суток. Добавляли оксид платины (IV) (40 мг), смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 9 ч и нерастворимый материал отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный осадок очищали перекристаллизацией (THF-этилацетат/диизопропиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (121,2 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,81-2,25 (4Н, м), 3,25-3,38 (2Н, м), 3,40-3,58 (2Н, м), 3,86-3,99 (3H, м), 6,92-7,06 (2Н, м), 7,32-7,48 (4Н, м), 7,49-7,57 (2Н, м).

Пример 56. 9-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Суспензию 9-(4-хлорфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (224 мг), карбоната калия (149 мг), бис-(пинаколато)дибора (232 мг), трициклогексилфосфина (43 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (35 мг) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и перекристаллизовывали из смеси этанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (142 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 57. 9-(5-Фенилтиофен-2-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 10% палладия-угля (50% влажн., 12 мг) и 9-(5-фенилтиофен-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (120 мг) в этаноле (10 мл) и дегратированном THF (60 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4ч. К реакционной смеси добавляли 5% родий-уголь (50% влажн., 12 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи и в атмосфере водорода (4 атм.) в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли 5% рутений-оксид алюминия (12 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли диоксид платины (12 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на связанном с аминопропил-диоксидом кремния силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (42,3 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,71-2,04 (3H, м), 2,04-2,21 (1Н, м), 3,20-3,32 (2Н, м), 3,46 (2Н, т, J=6,1 Гц), 3,80 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,03 (1Н, т, J=5,7 Гц), 6,96 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,25-7,33 (1Н, м), 7,35 (1Н, д, J=3,8 Гц), 7,37-7,46 (2Н, м), 7,57-7,65 (2Н, м).

Пример 58. 9-{2-[4-(1-Метилэтил)фенил]этил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 38.

Соединения примеров 1-58, полученные описанными выше способами или способами, аналогичными им, представлены в следующих таблицах. В таблицах MS означает "найдено".

- 70 022078

Таблица 1

Пример №	Название по 1UPAC	Структура	Соль	MS
1	N-[4-(1-метилпропил)фенил]3,4-дигидропиразино[2,1— с] [1, 2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид			361,2
2	7-метил-И-[4-(1метилпропил)фенил]-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид			374,2
3	Ы-[4-(1-метилпропил)фенил]7-(трифторметил)-3, 4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	ЛцЙ		428, 1
4	Ы-(4-циклопропилфенил)-3,4дигидропиридо[2,1— с] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	л е» ,о Δ _Λ у uxO		344, 2
5	N—[6 —(трифторметил)пиридин3-ил]-3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	X?		373,2
б	Ν-[4-(трифторметил)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	„ F 0 0		372,2

7	N-[5-(трифторметил)пиридин2-ил]-3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	fJ %хР		373, 2
8	Ν-[4-(трифторметокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид			388,2

- 71 022078

Таблица 2

9	N-(4-цианофенил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	_u ОчР ХшО	329, 2
10	Ν- (4-ацетилфенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	ff %/Р ”ииш	346,2
11	Ы- [4(диметилкарбамоил)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид	Н VfH “ Ά UUyV	375,2
12	Ы-метил-N-[4-{1метилэтил)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1,2,4]тиадиазин-9карбоксамид 2,2-диоксид		360,0
13	Ν-{2,2-диоксидо-3,4дитидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)2,З-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоксамид		362,3

14	9-бифенил-4-ил-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид		337, 0
15	9-[4-(1-метилэтил)фенокси]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	У	319,3
16	9-{[4-(1метилэтил)фенил]сульфанил(3,4-дигидропиридо[2, Ιο ] [1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	ψ-δ	335,3
17	9-(бензилсульфанил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид		307,3

- 72 022078

Таблица 3

18	9-(бифенил-4-илокси)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	353,3
19	9-{ [4-(1метилэтил)фенил]сульфинил)3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	351,2
20	9-{[4-(1метилэтил)фенил]сульфонил}3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4]тиадиазин 2,2диоксид	367,3

21	9-(бензилсульфинил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид	V	323,2
22	9-(бензилсульфонил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		339, 2
23	9-[4-(1-метилэтил)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	Г V ^v ииО	302, 9
24	9-[(2-метил-1,3-бензотиазол5-ил)окси]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	О о V чхх v	347,9
25	9-{2-[4-(1метилэтил)фенил]этил}-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2диоксид	Г V ЧхЧ	331,2
26	9-{[4-(1метилэтил)фенил]этинил}-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		327, 1

- 73 022078

Таблица 4

27	N-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2,1с] [1,2, 4]тиадиазин-9-ил)2,2,3,З-тетрафтор-2,3дигидро-1, 4-бензодиоксин-бкарбоксамид	Г , _Λ V	434, 0

28	9-бифенил-4-ил-3,4, б, 7, 8, 9гексагидропиридо[2,Ιέ] [1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид		341, 0
29	9-{5-[4-<1метилэтил)фенил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	0. о V нс Λ*Ν и'' 7 (ЦП
	1Н ЯМР(300 МГЦ, DMSO-d6) δ 1,26 <бН, д, J=6,8 Гц), 3,03 (1Н, септ., J=6,8 Гц), 3,43-3,61 <2Н, м) , 4,61-4,77 <2Н, м) , 6,78 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,50-7,60 (2Н, м), 7,99 (1Н, ДД, J=6,8, 1,9 Гц), 8,05-8,14 <2Н, м), 8,19 (1Н, дд, J=7,4, 1,7 Гц).
30	9-(4-циклогексилфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		343,3
31	9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	V и υυψ	353, 3
32	9-[4-(1-метиллропил)фенил]3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	_е Г V kJUO	317,2
33	9-[4-(1-метилэтокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	V	319,4

	9-[4-	I
	(трифторметокси)фенил]-3, 4-	V
34	дигидропиридо £ 2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид		345,2

- 74 022078

Таблица 5

35	9-(4-трет-Оутилфенил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		317, 3
36	N'-ί [4-(1метилэтил)фенил]карбонил}3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9карбогидразид 2,2-диоксид		389,3
37	Ν- (2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2,1— с] [1,2,4]тиадиазин-9-ил)-4{1-метилэтил)бензамид	р <р	346, 1
36	9-(4-трет-бутилфенил)3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид	СН 0 0 vJ/ V	321,3
39	9-[4-(1-метилпропил)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		321,3
40	9-[4-(1-метилэтокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	ΎΌυδ	323,3

41	9-[4-(трифторметокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	о. ,0 у».//	349, 2
42	9-[4-(1-метилэтил)фенил 1 3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид		307,2
43	9-(4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	. V САОШ	357, 1

- 75 022078

Таблица 6

44	9-бифенил-4-ил-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		337, 3
45	9-(4-хлорфенил)-3,4дигидропиридо£2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид		295, 0
46	9-нафталин-2-ил-3, 4дигидропиридо £2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	0_ч ,0	311, 1
47	9-(З-фторбифенил-4-ил)-3,4дигидропиридо £2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид	м	355, 1

48	9-(З-фторбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9гексагидрспиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид		359, 1
49	9-нафталин-2-ил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид		315, 1
50	9-(5-фенилтиофен-2-ил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид	О 0	343,3
51	9-((Е)-2-[4-(1метилэтил)фенил]этенил}-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиаэин 2,2диоксид	м	329, 1
52	9-{[4-(1метилэтил)бензил]окси}-3, 4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид	'4ί	333, 1
53	9-(5-фенилфуран-2-ил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2диоксид		327, 1

- 76 022078

Таблица 7

54

9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4Jтиадиазин 2,2диоксид

355,1

55	9-(2-фторбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο) [1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид		359,1
56	9-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3, 2-диоксаборолан-2ил)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		387,1
57	9-(5-фенилтиофен-2-ил)3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид		347,0
58	9-{2-[4-(1метилэтил)фенил]этил}3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2диоксид	см, оо	335,2

Пример 59. 9-[(7-Метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

А) 3-[(7-Метоксинафталин-2-ил)окси]пиридин-2-амин.

Смесь пиколиновой кислоты (0,427 г), трикалийфосфата (11,04 г), йодида меди(1) (0,660 г), 7метоксинафталин-2-ола (6,04 г), 3-бромпиридин-2-амина (3 г) и DMSO (50 мл) перемешивали в атмосфере азота при 140°С в течение ночи. Добавляли воду, смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,667 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 267,1.

В) 9-[(7-Метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси гидрида натрия (60%, 375 мг), 2-хлорэтансульфонилхлорида (612 мг) и дегидратированного THF (15 мл) добавляли смесь 3-[(7-метоксинафталин-2-ил)окси]пиридин-2-амина (500 мг) и дегидратированного THF (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, добавляли воду и THF выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (348 мг) в виде светлокоричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила и диизопропилового эфира с получением светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,61 (2Н, м), 3,84 (3H, с), 4,56-4,83 (2Н, м), 6,61 (1Н, т, J=7,2 Гц), 7,03-7,18 (2Н, м), 7,20-7,27 (2Н, м), 7,29 (1Н, дд, J=7,8, 1,3 Гц), 7,66 (1Н, дд, J=6,8, 1,1 Гц), 7,81 (1Н, д, J=9,1 Гц), 7,86 (1Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 235-237°С.

- 77 022078

Аналитически вычислено для C18H16N2O4S-1/3H2O: C, 59,66; Н,4,64; N, 7,73. Найдено: С, 59,73; Н, 4,55; N, 7,80.

Пример 60. 9-[(7-Метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Смесь 9-[(7-метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (120 мг), оксида платины(ТУ) (76 мг) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (27,4 мг) в качестве серовато-белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,77-2,13 (4Н, м), 3,22-3,38 (2Н, м), 3,38-3,61 (2Н, м), 3,76-3,91 (5Н, м), 5,03 (1Н, т, J=3,8 Гц), 7,01 (1Н, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,06 (1Н, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,19 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,40 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,75 (2Н, дд, J=9,1, 3,8 Гц).

Пример 61. 9-{[4-(1-Метилэтил)фенокси]метил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) (2-Хлорпиридин-3-ил)метанол.

К смеси метил 2-хлорникотината (5 г), дегратированного THF (30 мл) и этанола (30 мл) добавляли боргидрид натрия (4,41 г) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,22 г) в виде белого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 144,0.

B) 2-Хлор-3-{[4-(1-метилэтил)фенокси]метил}пиридин.

К смеси трифенилфосфина (2740 мг), 4-изопропилфенола (1138 мг), (2-хлорпиридин-3-ил)метанола (1000 мг) и дегидратированного THF (20 мл) добавляли DEAD (40% раствор в толуоле, 4549 мг) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли DEAD (40% раствор в толуоле, 919 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1623 мг) в виде оранжевого масла.

MS (API+), найдено: 262,1.

C) 3-{[4-(1-Метилэтил)фенокси]метил}пиридин-2-амин.

Смесь трет-бутоксида натрия (0,617 г), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,160 г), 1,1дифенилметанимина (1,008 г), 2-хлор-3-{[4-(1-метилэтил)фенокси]метил}пиридина (1,12 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,118 г) и толуола (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли THF, смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли THF (25 мл) и 1 М хлористо-водородную кислоту (25 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (902,2 мг), содержащего примеси в виде светло-желтого масла.

MS (API+), найдено: 243,1.

D) 9-{[4-(1-Метилэтил)фенокси]метил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-{[4-(1-метилэтил)фенокси]метил}пиридин-2-амина (600 мг) и дегидратированного THF (10

мл) добавляли к смеси гидрида натрия (60%, 495 мг), 2-хлорэтансульфонилхлорида (1211 мг) и дегидратированного THF (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (303 мг) в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество кристаллизовали из смеси THF-диизопропиловый эфир с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,17 (6Н, д, J=7,2 Гц), 2,74-3,00 (1Н, м), 3,40-3,57 (2Н, м), 4,57-4,74 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,86-6,95 (2Н, м), 7,12-7,23 (2Н, м), 7,68 (1Н, дд, J=7,0, 1,3 Гц), 7,76 (1Н, д, J=6,4 Гц).

т.пл. 212-214°С.

- 78 022078

Аналитически вычислено для C17H20N2O3S-1/10H2O: С, 61,09; Н,6,09; N,8,38. Найдено: С, 61,10; Н, 6,12; N, 8,36.

Пример 62. (9К)-9-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (603 мг) 9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая ICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол=100) с получением указанного в заголовке соединения (296 мг) с более коротким временем удержания.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,60-1,85 (3H, м), 1,87-2,11 (1Н, м), 3,20-3,31 (2Н, м), 3,36-3,62 (2Н, м), 3,63-3,96 (3H, м), 6,90-6,98 (2Н, м), 6,98-7,08 (2Н, м), 7,09-7,18 (1Н, м), 7,18-7,29 (2Н, м), 7,33-7,45 (2Н, м).

т.пл. 171-176°С.

Аналитически вычислено для C19H20N2O3S: С, 64,02; Н, 5,66; N, 7,86. Найдено: С, 63,86; Н, 5,78; N,

7.81.

Пример 63. (98)-9-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (603 мг) 9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол=100) с получением указанного в заголовке соединения (288 мг) с более длительным временем удержания.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,84 (3H, м), 1,89-2,10 (1Н, м), 3,22-3,30 (2Н, м), 3,38-3,61 (2Н, м), 3,68-3,95 (3H, м), 6,90-6,99 (2Н, м), 6,99-7,09 (2Н, м), 7,11-7,18 (1Н, м), 7,18-7,29 (2Н, м), 7,34-7,46 (2Н, м).

т.пл. 174-175°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₂₀N₂O₃S: С, 64,02; Н, 5,66; N, 7,86. Найдено: С, 63,92; Н, 5,78; N,

7.82.

Пример 64. 9-Бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

9-Бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид (300 мг) разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 мм IDx250 MM L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол/ацетонитрил=660/170/170 (об./об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг) с более коротким временем удержания.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,62-1,89 (3H, м), 1,93-2,14 (1Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,39-3,66 (2Н, м), 3,71-4,00 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,41-7,51 (2Н, м), 7,56-7,63 (2Н, м), 7,63-7,71 (2Н, м).

т.пл. 220-222°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₂₀N₂O₂S: С, 67,03; Н, 5,92; N, 8,23. Найдено: С, 66,84; Н, 5,92; N,

8,17.

Пример 65. 9-Бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

9-Бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид (300 мг) разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол/ацетонитрил=660/170/170 (об./об./об.)) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг) с более длительным временем удержания.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,88 (3H, м), 1,92-2,13 (1Н, м), 3,24-3,31 (2Н, м), 3,41-3,62 (2Н, м), 3,71-3,96 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,41-7,52 (2Н, м), 7,57-7,63 (2Н, м), 7,63-7,71 (2Н, м).

т.пл. 224-227°С.

Аналитически вычислено для C19H20N2O2S-1/5H2O: C, 66,33; Н, 5,98; N, 8,14. Найдено: С, 66,50; Н, 5,93; N, 8,10.

Пример 66. 9-[4-(Циклопентилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь карбоната калия (450 мг), йодциклопентана (639 мг) и 4-(2,2-диоксидо-3,4дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) в DMSO (3 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. Затем добавляли йодциклопентан (639 мг) и смесь перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Смесь выливали в 1н. водн. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением неочищенного продукта (81,1 мг). Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование Н2О в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемую фракцию нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (52,3 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,44-1,84 (6Н, м), 1,82-2,04 (2Н, м), 3,38-3,52 (2Н, м), 4,54-4,74 (2Н,

- 79 022078

м), 4,75-4,94 (1Н, м), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,87-7,04 (2Н, м), 7,37-7,52 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц),

7,74 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.пл. 254-256°С.

Аналитически вычислено для C₁₈H₂₀N₂O₃S-1/4H₂O: С, 61,96; Н, 5,92; N, 8,03. Найдено: С, 62,20; Н, 5,86; N, 7,98.

Пример 67. 9-[4-(2,2-Диметилпропокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь карбоната калия (300 мг), 1-йод-2,2-диметилпропана (430 мг) и 4-(2,2-диоксидо-3,4дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (200 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 1 ч. Добавляли воду до получения осадка. Осадок собирали фильтрацией и промывали смесью

Et2O-Boga. Осадок кристаллизовали из CH₃CN-IPE с получением указанного в заголовке соединения (182 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (9Н, с), 3,37-3,56 (2Н, м), 3,67 (2Н, с), 4,53-4,74 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,90-7,03 (2Н, м), 7,39-7,51 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 258-259°С.

Аналитически вычислено для C₁₈H₂₂N₂O₃S-1/4H₂O: C, 61,60; Н, 6,46; N, 7,98. Найдено: С, 61,61; Н, 6,33; N, 7,95.

Пример 68. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(Циклогексилокси)фенил]пиразин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (491 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (80 мг), 4-(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (612 мг) и 3-хлорпиразин-2-амина (300 мг) в воде (3 мл) и DME (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Добавляли силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением 3-[4-(циклогексилокси)фенил]пиразин-2-амина (485 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 270,1.

B) 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-[4-(циклогексилокси)фенил]пиразин-2-амина (470 мг) в THF (сухой) (25,00 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 349 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (853 мг) в THF (сухой) (25 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и 80°С в течение 3 ч. Добавляли воду и THF удаляли в вакууме. Осадок собирали фильтрацией и промывали смесью вода-EbO с получением указанного в заголовке соединения (522 мг) в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH₃CN-IPE с получением желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,61 (6Н, м), 1,61-1,82 (2Н, м), 1,82-2,03 (2Н, м), 3,43-3,61 (2Н, м), 4,30-4,52 (1Н, м), 4,53-4,69 (2Н, м), 6,86-7,07 (2Н, м), 7,53-7,65 (1Н, м), 7,65-7,76 (1Н, м), 7,90-8,05 (2Н, м).

т.пл. 239-240°С.

Аналитически вычислено для C18H21N3O3S: С, 60,15; Н, 5,89; N, 11,69. Найдено: С, 60,00; Н, 5,90; N, 11,66.

Пример 69. 9-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь карбоната калия (602 мг), 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пирана (780 мг), 4(бромметил)тетрагидро-2Н-пирана (780 мг) и 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2, 1-е][1,2,4]тиадиазин9-ил)фенола (602 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Смесь выливали в 1н. водн. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок пропускали через колоночную хроматографию (NH силикагель, элюирование МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (357 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,16-1,45 (2Н, м), 1,58-1,77 (2Н, м), 1,87-2,11 (1Н, м), 3,25-3,40 (2Н, м), 3,39-3,52 (2Н, м), 3,80-3,94 (4Н, м), 4,53-4,74 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,91-7,02 (2Н, м), 7,40-7,50 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=7,0, 1,7 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 268-269°С.

Аналитически вычислено для Cl₉H₂₂N₂O₄S-1/8Н₂О: С, 60,58; Н, 5,95; N, 7,44. Найдено: С, 60,49; Н, 5,91; N, 7,79.

Пример 70. 9-[4-(Циклопропилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь карбоната калия (450 мг), бромциклопропана (394 мг) и 4-(2,2-диоксидо-3,4дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) в DMSO (3 мл) перемешивали при 130°С в течение ночи. Затем добавляли бромциклопропан (788 мг) и йодид натрия (488 мг) и смесь перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Смесь выливали в 1н. водн. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Твердое вещество очищали коло- 80 022078

ночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением 50,9 мг желтого вещества. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование Н2О в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемую фракцию нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (26,8 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,57-0,88 (4Н, м), 3,39-3,52 (2Н, м), 3,87 (1Н, тт, J=6,1, 3,0 Гц), 4,504,74 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,92-7,16 (2Н, м), 7,42-7,53 (2Н, м), 7,53-7,66 (1Н, м), 7,74 (1Н, д, J=6,4 Гц).

Пример 71. 9-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Смесь карбоната калия (750 мг), 4-бромтетрагидро-2Н-пирана (896 мг), йодида натрия (814 мг) и 4(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 150°С в течение ночи и 160°С в течение 24 ч. Смесь выливали в 1н. водн. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением белого твердого вещества (66,6 мг). Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование Н₂О в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемую фракцию нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,46-1,73 (2Н, м), 1,99 (2Н, дд, J=13,1, 4,0 Гц), 3,38-3,58 (4Н, м), 3,76-3,99 (2Н, м), 4,56-4,75 (3H, м), 6,69 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,95-7,08 (2Н, м), 7,40-7,52 (2Н, м), 7,59 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,4, 1,5 Гц).

Пример 72. 9-[4-(1-Этилпропокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь карбоната калия (750 мг), 3-бромпентана (820 мг), йодида натрия (814 мг) и 4-(2,2-диоксидо3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Смесь выливали в 1н. водн. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением твердого вещества. Этот материал очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование Н₂О в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемую фракцию нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (36,1 мг) в виде светложелтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,92 (6Н, т, J=7,4 Гц), 1,51-1,76 (4Н, м), 3,38-3,55 (2Н, м), 4,17-4,37 (1Н, м), 4,55-4,73 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,87-7,02 (2Н, м), 7,37-7,51 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, J=7,2 Гц),

7,74 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 73. 7-Хлор-9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 5-Хлор-3-[4-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (307 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (50,1 мг), 4-(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (414 мг) и 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина (300 мг) в DME (15 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг) в виде желтой камеди.

MS (API+), найдено: 303,1.

B) 7-Хлор-9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 5-хлор-3-[4-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амина (210 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 139 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (339 мг) в THF (сухой) (10,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь концентрировали в вакууме. Осадок промывали водой и IPE с получением указанного в заголовке соединения (232 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из смеси EtOAc-гексан с получением светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,16-1,61 (6Н, м), 1,63-1,83 (2Н, м), 1,83-2,04 (2Н, м), 3,40-3,54 (2Н, м), 4,27-4,49 (1Н, м), 4,51-4,72 (2Н, м), 6,87-7,09 (2Н, м), 7,38-7,59 (2Н, м), 7,65 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,05 (1Н, д, J=2,3 Гц).

т.пл. 284-287°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₂₁N₂O₃SCl: С, 58,08; Н, 5,39; N, 7,13. Найдено: С, 57,82; Н, 5,41; N, 7,06.

- 81 022078

Пример 74. 9-[4-(Циклопентилметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь карбоната калия (450 мг), (йодметил)циклопентана (684 мг) и 4-(2,2-диоксидо-3,4дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок промывали Et₂O с получением указанного в заголовке соединения (311 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH₃CN-IPE с получением светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,43 (2Н, м), 1,46-1,69 (4Н, м), 1,69-1,91 (2Н, м), 2,32 (1Н, дт, J=14, 7, 7,4 Гц), 3,39-3,56 (2Н, м), 3,88 (2Н, д, J=6,8 Гц), 4,50-4,76 (2Н, м), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,90-7,03 (2Н, м), 7,35-7,53 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 258-259°С.

Аналитически вычислено для C19H22N2O3S: С, 63,66; Н, 6,19; N, 7,82. Найдено: С, 63,45; Н, 6,13; N,

7,81.

Пример 75. 9-[4-(Тетрагидрофуран-2-илметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Смесь карбоната калия (450 мг), йодида натрия (488 мг), 2-(бромметил)тетрагидрофурана (538 мг) и 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) в DMSO (10 мл) перемешивали при 130°С в течение 5 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (332 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN-IPE с получением светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,51-2,16 (4Н, м), 3,39-3,52 (2Н, м), 3,59-3,74 (1Н, м), 3,73-3,88 (1Н, м), 3,88-4,08 (2Н, м), 4,08-4,25 (1Н, м), 4,52-4,78 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,86-7,11 (2Н, м), 7,36-7,52 (2Н, м), 7,58 (1Н, дд, J=7,0, 1,7 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.пл. 222-223°С.

Аналитически вычислено для С1₈Н₂₀^О₄8Д25Н₂О: С, 59,24; Н, 5,66; N, 7,68. Найдено: С, 59,32; Н, 5,54; N, 7,71.

Пример 76. 7-Хлор-9-(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 4-(2-Амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенол.

Смесь карбоната натрия (4,09 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,668 г), 4-(третбутилдиметилсилилокси)фенилбороновой кислоты (6,32 г) и 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина (4,00 г) в DME (100 мл) и воде (20 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением 4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенола (3,05 г) в виде светло-желтого твердого вещества и 3-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-хлорпиридин-2-амина (1,55 г) в виде желтого твердого вещества.

4-(2-Амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенол.

MS (API+), найдено: 221,1.

3-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-5-хлорпиридин-2-амин.

MS (API+), найдено: 335,2.

B) 5-Хлор-3-(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната калия (376 мг), 2-фтор-4-(трифторметил)пиридина (269 мг) и 4-(2-амино-5хлорпиридин-3-ил)фенола (300 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (484 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 366,1.

C) 7-Хлор-9-(4-{ [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси NaH (60%, 257 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (628 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 5-хлор-3-(4-(4-(трифторметил)пиридин-2-илокси)фенил)пиридин-2-амин (470 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и 80°С в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь концентрировали в вакууме. Осадок промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (502 мг) в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN-IPE с получением светло-желтого твердого вещества (1 партия с примесями, 2 партия (254 мг)). 1 партию очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получе- 82 022078

нием указанного в заголовке соединения (263 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,44-3,61 (2Н, м), 4,57-4,72 (2Н, м), 7,17-7,29 (2Н, м), 7,46-7,57 (2Н, м), 7,57-7,66 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,11 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,45 (1Н, д, J=5,3 Гц).

т.пл. 238-239°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₃N₃O₃SClF₃-0,2EtOAc: C, 50,23; Н, 3,11; N, 8,88. Найдено: С, 49,97; Н, 3,26; N, 8,86.

Пример 77. 7-Хлор-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Хлор-3-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}пиридин-2-амин.

Смесь карбоната калия (376 мг), 5-хлор-2-фторпиридина (215 мг) и 4-(2-амино-5-хлорпиридин-3ил)фенола (300 мг) в DMSO (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Смесь выливали в воду и

экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 332,0.

B) 7-Хлор-9-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 5-хлор-3-{4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}пиридин-2-амина (440 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 265 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (648 мг) в THF (сухой) (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и 80°С в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь концентрировали в вакууме. Осадок промывали водой и Et2O с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (520 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN-IPE с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,55 (2Н, м), 4,52-4,70 (2Н, м), 7,13-7,24 (3H, м), 7,55-7,66 (2Н, м), 7,76 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,98 (1Н, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 8,11 (1Н, д, J=2,7 Гц), 8,25 (1Н, д, J=2,7 Гц).

т.пл. 228-229°С.

Аналитически вычислено для C₁₈H₁₃N₃O₃SCl₂: С, 51,20; Н, 3,10; N, 9,95. Найдено: С, 51,16; Н, 3,17; N, 9,95.

Пример 78. 7-Хлор-9-(4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Хлор-3-(4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната калия (376 мг), 2-фтор-3-(трифторметил)пиридина (269 мг) и 4-(2-амино-5хлорпиридин-3-ил)фенола (300 мг) в DMSO (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 366,0.

B) 7-Хлор-9-(4-{ [3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 5-хлор-3-(4-{[3-(трифторметил)пиридин-2-ил] окси}фенил) пиридин-2-амина (450 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 246 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (602 мг) в THF (сухой) (10,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь концентрировали в вакууме. Осадок промывали водой и Et2O с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (315 мг) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN-IPE с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,38-3,62 (2Н, м), 4,53-4,78 (2Н, м), 7,14-7,30 (2Н, м), 7,36 (1Н, дд, J=7,6, 4,9 Гц), 7,51-7,68 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,12 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,29 (1Н, дд, J=7,6, 1,1 Гц), 8,45 (1Н, дд, J=4,9, 1,1 Гц).

т.пл. 264-265°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₃N₃O₃SClF₃-CH₃CN: C, 50,76; Н, 3,25; N, 11,28. Найдено: С, 50,67; Н, 3,27; N, 11,21.

Пример 79. 7-Хлор-9-(4-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Хлор-3-(4-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}фенил)-1,2-дигидропиридин-2-амин.

Смесь 4-бром-2-(трифторметил)пиридина (282 мг), трикалийфосфата (481 мг), пиколиновой кислоты (27,9 мг), йодида меди(Т) (21,58 мг) и 4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенола (250 мг) в DMSO (5 мл)

- 83 022078

перемешивали при 140°С в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь выливали в насыщ. водн. NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (230 мг) в виде светложелтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 366,0.

B) 7-Хлор-9-(4-{ [2-(трифторметил)пиридин-4-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 5-хлор-3-(4-(2-(трифторметил)пиридин-4-илокси)фенил)пиридин-2-амина (220 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 120 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (294 мг) в THF (сухой) (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Добавляли МеОН и добавляли NH-силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (253 мг) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN-IPE с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,44-3,56 (2Н, м), 4,54-4,73 (2Н, м), 7,22 (1Н, дд, J=5,7, 2,3 Гц), 7,297,41 (2Н, м), 7,50 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,67-7,76 (2Н, м), 7,80 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,13 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,67 (1Н, д, J=5,7 Гц).

т.пл. 239-240°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₃N₃O₃SClF₃: С, 50,06; Н, 2,87; N, 9,22. Найдено: С, 50,08; Н, 3,13; N, 9,08.

Пример 80. 9-(4-Пирролидин-1-илфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 1-(4-Йодфенил)пирролидин-2-он.

Смесь 4-бромбутаноилхлорида (15,0 г) в THF (сухой) (150 мл) добавляли к смеси 4-йоданилина (7,50 г) и Et3N (9,55 мл) в THF (сухой) (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. К смеси добавляли смесь NaH (60%, 4,11 г) в DMF (сухой) (50 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г) в виде белого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 287,9.

B) 1-(4-Йодфенил)пирролидин.

Смесь боран-тетрагидрофуранового комплекса (1,2 М в THF, 5,81 мл) и 1-(4-йодфенил)пирролидин2-она (1,00 г) в THF (сухой) (20 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Смесь выливали в 1н. водн. HCl, добавляли насыщ. водн. NaHCO3 и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,954 г) в виде белого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 274,0.

C) 3-(4-Пирролидин-1-илфенил)-1,2-дигидропиридин-2-амин.

К раствору КК№.№-тетраметилэтан-1.2-диамина (8,08 г) и трет-бутилпиридин-2-илкарбамата (5,00 г) в THF (сухой) (50 мл) капельно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 48,3 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 2 ч. К смеси добавляли триизопропилборат (17,0 г) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 30 мин. Смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl 0°C и добавляли Et₂O с получением желтого осадка (11,7 г, влажный). Смесь осадка (349 мг), карбоната натрия (155 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (42,3 мг) и 1-(4-йодфенил) пирролидина (200 мг) в DME (25 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи. Добавляли NHсиликагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NHсиликагель, элюировали EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (17,1 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 240,1.

D) 9-(4-Пирролидин-1-илфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 3-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)пиридин-2-амина (17,0 мг) в THF (сухой) (5 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 14,2 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (34,7 мг) в THF (сухой) (5,00 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Добавляли воду и NH-силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (14,8 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,89-2,09 (4Н, м), 3,27-3,35 (4Н, м), 3,35-3,44 (2Н, м), 4,55-4,71 (2Н, м), 6,46-6,64 (3H, м), 7,10 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 7,43 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,48-7,57 (2Н, м).

- 84 022078

Пример 81. 7-Хлор-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Хлор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия декагидрата (20,7 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,836 г), 4феноксифенилбороновой кислоты (9,28 г) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (9,28 г) в DME (150 мл)

и воде (30 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение ночи. Добавляли NH-силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 297,1.

B) 7-Хлор-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси NaH (60%, 2,59 г) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (6,33 г) в THF (сухой) (50 мл) добавляли раствор 5-хлор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (3,84 г) в THF (сухой) (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и NHсиликагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,07 г) в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из DMSO (15 мл)-EtOH (90 мл) с получением белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,38-3,58 (2Н, м), 4,50-4,72 (2Н, м), 6,88-7,14 (4Н, м), 7,14-7,28 (1Н, м), 7,29-7,49 (2Н, м), 7,50-7,64 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, J=2,6 Гц), 8,09 (1Н, д, J=2,3 Гц).

т.пл. 248-249°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₅N₂O₃SCl-0,25Н₂О: С, 58,31; Н, 3,99; N, 7,16. Найдено: С, 58,32; Н, 3,97; N, 7,13.

Пример 82. 9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 4-(2-Аминопиридин-3-ил)фенол.

К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (4,82 г), 4-гидроксифенилбороновой кислоты (5,00 г) и карбоната натрия (5,91 г) в DME (250 мл) и воде (50,0 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,96 7 г) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (2,80 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 187,0.

B) 3-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}пиридин-2-амин.

К раствору трифенилфосфина (1585 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (750 мг) и (3-фторфенил) метанола (0,434 мл) в THF (сухой) (15 мл) капельно добавляли диизопропилазадикарбоксилат (1,19 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (1-й; NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане, 2-й; силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI+), найдено: 295,1.

C) 9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 136 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,214 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}пиридин-2-амина (200 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли воду для формирования осадка, который промывали водой, гексаном и собирали. Осадок обрабатывали ультразвуковым излучением в EtOAc и нерастворимый материал собирали с получением 9-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (317,7 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Его кристаллизовали из MeOH-THF/IPE с получением не совсем белого кристалла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,43-3,55 (2Н, м), 4,58-4,73 (2Н, м), 5,18 (2Н, с), 6,69 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,05 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,16 (1Н, тд, J=8,7, 2,6 Гц), 7,25-7,36 (2Н, м), 7,40-7,52 (3H, м), 7,59 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,8, 1,9 Гц).

Пример 83. 9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Пример 84. 9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин9-ол 2,2-диоксид.

К суспензии трифенилфосфина (321 мг), 2,2-диоксидо-4-(3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (229 мг) и (3-фторфенил)метанола (0,106 мл) в THF (сухой) (80 мл) добавляли диизопропилазадикарбоксилат (0,241 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивали в

- 85 022078

течение выходных дней и концентрировали в вакууме. Осадок промывали EtOAc-THF (1:1), нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме (исходный фенол выделяли, 95,6 мг). Осадок очищали колоночной хроматографией (1-й; силикагель, элюирование EtOAc в гексане и

МеОН в EtOAc, 2-й; NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc, 3-й; силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением 9-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида и 9-{4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ола 2,2-диоксида. 9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид перекристаллизовывали из THF/IPE с получением бесцветных кристаллов (40,3 мг).

9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ол 2,2диоксид перекристаллизовывали из THF/IPE с получением белого твердого вещества (1,4 мг).

9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,81 (3H, м), 1,88-2,09 (1Н, м), 3,21-3,29 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 3,67-3,74 (1Н, м), 3,76-3,88 (2Н, м), 5,06-5,16 (2Н, м), 6,92-7,00 (2Н, м), 7,08-7,19 (3H, м), 7,24-7,33 (2Н, м), 7,39-7,49 (1Н, м).

9-{4-[(3-Фторбензил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ол 2,2диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,44-1,61 (1Н, м), 1,76-2,02 (3H, м), 3,41-3,55 (4Н, м), 3,78-3,96 (2Н, м), 5,13 (2Н, с), 5,72 (1Н, с), 6,91-7,01 (2Н, м), 7,10-7,19 (1Н, м), 7,24-7,34 (4Н, м), 7,44 (1Н, тд, J=8,0, 5,8 Гц).

Пример 85. 9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(3-Хлорфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (400 мг), 1-хлор-3-йодбензола (615 мг), пиколиновой кислоты (52,9 мг) и трикалийфосфата (1368 мг) в DMSO (6 мл) добавляли йодид меди(Т) (82,0 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (307 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 297,0.

B) 9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 202 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,319 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(3-хлорфенокси)фенил)пиридин-2-амина (300 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили осторожно водой при 0°С. Добавляли воду для формирования осадка, который промывали водой, гексаном и собирали. Осадок обрабатывали ультразвуковым излучением в EtOAc и нерастворимый материал собирали с получением указанного в заголовке соединения (248 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Его кристаллизовали из THF-MeOH/IPE с получением бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,51 (2Н, м), 4,61-4,70 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,01-7,06 (1Н, м), 7,07-7,12 (2Н, м), 7,14 (1Н, т, J=2,1 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 7,41-7,47 (1Н, м), 7,55-7,61 (2Н, м), 7,65 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 86. 9-{4-[2-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (100 мг) в THF (сухой) (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (20,0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Нерастворимое твердое вещество удаляли фильтрацией через слой целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением 9-{4-[2-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (77,3 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,69-1,82 (3H, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 3,26-3,31 (2Н, м), 3,43-3,55 (2Н, м), 3,76-3,89 (3H, м), 7,00 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,06 (1Н, д, J=1,9 Гц), 7,26 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,29-7,36 (1Н, м), 7,62-7,69 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, J=7,6 Гц).

Пример 87. 4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенол.

A) 3-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-2-амин.

К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (20,6 г), 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенилбороновой кислоты (39,0 г) и карбоната натрия (25,2 г) в DME (650 мл) и воде (130 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,38 г) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок кри- 86 022078

сталлизовали из смеси EtOAc-гексан с получением 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (7,90 г) в виде желтых кристаллов. Фильтрат после кристаллизации очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением 3-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-2амина (23,4 г) в виде белого порошка.

MS (ESI+), найдено: 301,3.

B) 9-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 6,66 г) в THF (сухой) (200 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (7,00 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)пиридин-2-амина (10 г) в THF (сухой) (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли воду для формирования осадка, который промывали водой и EtOAc, и собирали с получением 9-(4-{[(трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (11,2 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 391,2.

C) 4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенол.

TBAF (1 M в THF) (40,0 мл) добавляли к раствору 9-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (14,9 г) в THF (сухой) (2,0 л) при 0°С и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь нейтрализовывали насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок промывали смесью EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г) в виде не совсем белого кристалла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,36-3,54 (2Н, м), 4,57-4,74 (2Н, м), 6,67 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,78 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,71 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 9,58 (1Н, с).

Пример 88. 9-[4-(Циклогептилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг), карбоната калия (390 мг) в DMSO (5 мл) добавляли бромциклогептан (250 мг). Смесь перемешивали при 130°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительный бромциклогептан (100 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,5н. водн. NaOH, EtOAc и THF и экстрагированный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из MeCN/IPE с получением указанного в заголовке соединения (144 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,40-1,79 (10Н, м), 1,90-2,05 (2Н, м), 3,40-3,49 (2Н, м), 4,49-4,59 (1Н, м), 4,60-4,68 (2Н, м), 6,65-6,72 (1Н, м), 6,92 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,44 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,73 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 89. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-7-фтор-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-[4-(Циклогексилокси)фенил]-5-фторпиридин-2-амин.

К суспензии 3-бром-5-фторпиридин-2-амина (300 мг), 4-(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (449 мг) и карбоната натрия (333 мг) в DME (15 мл) и воде (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (54,5 мг) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (366 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 287,2.

B) 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-7-фтор-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 153 мг) в THF (сухой) (15 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,403 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(циклогексилокси)фенил)-5-фторпиридин-2-амина (366 мг) в THF (сухой) (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 ч и при 50°С в течение 1 ч. Смесь осторожно гасили водой при 0°С и добавляли воду для образования осадка. Осадок кристаллизовали из THF-MeOH/IPE с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,58 (6Н, м), 1,65-1,80 (2Н, м), 1,89-2,04 (2Н, м), 3,39-3,51 (2Н, м), 4,34-4,47 (1Н, м), 4,54-4,67 (2Н, м), 6,97 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=8,5, 2,8 Гц), 8,04 (1Н, дд, J=4,3, 2,8 Гц).

Пример 90. 9-[4-(3-Метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(3-Метоксифенокси)фенил]пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-йод-3-метоксибензола (754 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(!) (102 мг). Смесь

- 87 022078

перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией через диоксид кремния с EtOAc и фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (349 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 293,3.

B) 9-[4-(3-Метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 143 мг) в THF (сухой) (15 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,376 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(3-метоксифенокси)фенил)пиридин-2-амина (348 мг) в THF (сухой) (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 ч. Смесь осторожно гасили водой при 0°С и добавляли воду для образования осадка. Осадок кристаллизовали из MeCN-THF-MeOH/IPE с получением указанного в заголовке соединения (304 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,51 (2Н, м), 3,75 (3H, с), 4,61-4,70 (2Н, м), 6,58-6,79 (4Н, м), 7,03 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,27-7,36 (1Н, м), 7,54 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,63 (1Н, ДД, J=7,2, 1,5 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 91. 9-[4-(Циклобутилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг), карбоната калия (390 мг) и бромциклобутана (191 мг) в DMSO (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 1 ч. Добавляли бромциклобутан (100 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,5н. водный раствор гидроксида натрия, этилацетат и THF и смесь экстрагировали. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Осадок разделяли ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система, содержащая 0,1% TFA)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок кристаллизовали из ацетонитрила, THF и диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (71,9 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,62-1,76 (1Н, м), 1,81-1,93 (1Н, м), 2,12-2,26 (2Н, м), 2,41-2,53 (2Н, м),

3,36-3,44 (2Н, м), 4,61-4,72 (3H, м), 6,56 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,82 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,16 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 7,45 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,52 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 92. 7-Хлор-9-[6-(циклогексилокси)пиридин-3-ил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 5-Бром-2-(циклогексилокси)пиридин.

Циклогексанол (3,99 мл) добавляли к смеси NaH (60%, 1,50 г) в N.N-диметилацетоамиде (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли раствор 5-бром2-хлорпиридина (6,00 г) в N.N-диметилацетоамиде (10 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Смесь гасили водой при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (7,67 г) в виде бесцветного масла.

MS (ESI+), найдено: 256,0, 258,0.

B) 5-Хлор-6'-(циклогексилокси)-3,3'-бипиридин-2-амин.

К смеси 5-бром-2-(циклогексилокси)пиридина (7,00 г) и THF (сухой) (75 мл) капельно добавляли нбутиллитий (1,6 М в гексане) (20,5 мл) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 40 мин. К смеси капельно добавляли триизопропилборат (7,71 г) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Смесь выливали в смесь 1н. водн. NaOH (75 мл)/вода (120 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли, водную фазу промывали Et₂O (100 млх2) и нейтрализовывали 1н. водн. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением [6-(циклогексилокси)пиридин-3ил]бороновой кислоты (5,15 г) в виде светло-желтого твердого вещества. К суспензии 3-бром-5хлорпиирдин-2-амина (640 мг), [6-(циклогексилокси)пиридин-3-ил]бороновой кислоты (750 мг) и карбоната натрия (654 мг) в DME (15 мл) и воде (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (107 мг) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (846 мг) в виде бесцветной камеди.

MS (ESI+), найдено: 304,1.

- 88 022078

С) 7-Хлор-9-[6-(циклогексилокси)пиридин-3-ил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 553 мг) в THF (сухой) (30 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,582 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 5-хлор-6'-(циклогексилокси)-3,3'-бипиридин-2-амина (840 мг) в THF (сухой) (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли EtOAc и THF и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане). Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (336 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18-1,61 (6Н, м), 1,69-1,79 (2Н, м), 1,94-2,01 (2Н, м), 3,42-3,58 (2Н, м), 4,55-4,68 (2Н, м), 4,94-5,14 (1Н, м), 6,81 (1Н, д, J=9,1 Гц), 7,78 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 8,10 (1Н, д, J=2,3 Гц), 8,27 (1Н, д, J=2,3 Гц).

Пример 93. 9-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 6'-(Циклогексилокси)-5-фтор-3,3'-бипиридин-2-амин.

К суспензии 3-бром-5-фторпиридин-2-амина (200 мг), 6-(циклогексилокси)пиридин-3-илбороновой кислоты (255 мг) и карбоната натрия (222 мг) в DME (5 мл) и воде (1 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (36,3 мг) и смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (280 мг) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI+), найдено: 288,1.

B) 9-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3-ил]-7-фтор-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 195 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,307 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 6'-(циклогексилокси)-5-фтор-3,3'-бипиридин-2-амина (280 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 суток. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли EtOAc и THF и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из MeCNTHF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (81,1 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,26-1,60 (6Н, м), 1,68-1,78 (2Н, м), 1,92-2,03 (2Н, м), 3,43-3,51 (2Н, м), 4,50-4,69 (2Н, м), 4,94-5,11 (1Н, м), 6,82 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,84-7,97 (2Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=4,3, 2,8 Гц),

8,30 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 94. 9-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3-ил]-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3-ил]пиразин-2-амин.

К суспензии 3-хлорпиразин-2-амина (200 мг), 6-(циклогексилокси)пиридин-3-илбороновой кислоты (375 мг) и карбоната натрия (32 7 мг) в DME (5 мл) и воде (1 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (53,5 мг) и смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (332 мг) в виде коричневой камеди.

MS (ESI+), найдено: 271,1.

B) 9-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3 -ил] -3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 246 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид

(0,388 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-[6-(циклогексилокси)пиридин-3-ил]пиразин-2-амина (332 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 суток. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли EtOAc и THF и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из MeCNTHF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (104 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,62 (6Н, м), 1,65-1,83 (2Н, м), 1,85-2,11 (2Н, м), 3,49-3,65 (2Н, м), 4,51-4,73 (2Н, м), 4,97-5,20 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,58-7,76 (2Н, м), 8,27 (1Н, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 8,82 (1Н, д, J=2,3 Гц).

- 89 022078

Пример 95. 9-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3 -ил] -7-метил-3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3-ил]-5-метилпиразин-2-амин.

К суспензии 3-хлор-5-метилпиразин-2-амина (200 мг), 6-(циклогексилокси)пиридин-3-илбороновой кислоты (339 мг) и карбоната натрия (295 мг) в DME (5 мл) и воде (1 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (48,3 мг) и смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (339 мг) в виде светло-коричневой камеди.

MS (ESI+), найдено: 285,1.

B) 9-[6-(Циклогексилокси)пиридин-3-ил]-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 238 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,375 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-[6-(циклогексилокси)пиридин-3-ил]-5-метилпиразин-2-амина (338 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 суток. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли EtOAc и THF и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (84,5 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,20-1,62 (6Н, м), 1,63-1,83 (2Н, м), 1,92-2,07 (2Н, м), 2,30 (3H, с), 3,43-3,58 (2Н, м), 4,48-4,69 (2Н, м), 4,96-5,16 (1Н, м), 6,84 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,58 (1Н, с), 8,27 (1Н, дд, J=8,7, 1,9 Гц), 8,85 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 96. 9-(2-Фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (357 мг) 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/этанол/ацетонитрил=600/200/200) с получением указанного в заголовке соединения (156 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из ацетонитрила и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,69-1,87 (3H, м), 1,94-2,15 (1Н, м), 3,20-3,26 (2Н, м), 3,41-3,59 (2Н, м), 3,75-3,91 (3H, м), 7,10-7,27 (2Н, м), 7,34-7,63 (6Н, м).

Пример 97. 9-(2-Фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (357 мг) 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/этанол/ацетонитрил=600/200/200) с получением указанного в заголовке соединения (158 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из ацетонитрила и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,91 (3H, м), 1,91-2,17 (1Н, м), 3,19-3,28 (2Н, м), 3,39-3,62 (2Н, м), 3,69-3,91 (3H, м), 7,10-7,27 (2Н, м), 7,31-7,60 (6Н, м).

Пример 98. 9-[4-(3-Метоксифенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(3-метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (129 мг) в THF (сухой) (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (37 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (70,2 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,82 (3H, м), 1,91-2,09 (1Н, м), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,41-3,54 (2Н, м), 3,72-3,87 (6Н, м), 6,51-6,62 (2Н, м), 6,72 (1Н, дд, J=7,6, 2,3 Гц), 6,90-6,98 (2Н, м), 7,17-7,33 (3H, м).

Пример 99. 7-Метил-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид

A) 5-Метил-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амин.

К суспензии 3-бром-5-метилпиридин-2-амина (220 мг), 4-феноксифенилбороновой кислоты (327 мг) и карбоната натрия (249 мг) в DME (8 мл) и воде (1,5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40,8 мг) и смесь перемешивали при 85°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением ука- 90 022078

занного в заголовке соединения (315 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 277,1.

B) 7-Метил-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 229 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,361 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 5метил-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (316 мг) в THF (сухой) (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь гасили водой. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением 7-метил-9-{4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (158,2 мг) в виде белого твердого вещества. К раствору 7-метил-9-(4феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (141 мг) в THF (сухой) (15 мл) и МеОН (15 мл) добавляли оксид платиныДУ) (30,0 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли оксид платиныДУ) (30,0 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 1 суток. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (35,4 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,85-1,01 (3H, м), 1,41-1,58 (1Н, м), 1,64-2,18 (3H, м), 3,17-3,26 (2Н, м), 3,38-3,48 (1Н, м), 3,74-3,87 (3H, м), 6,88-6,98 (2Н, м), 6,99-7,05 (2Н, м), 7,10-7,24 (3H, м), 7,36-7,44 (2Н, м).

Пример 100. 9-(2'-Фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 9-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

9-(4-Хлорфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид (224 мг), ацетат калия (149 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (232 мг), трициклогексилфосфин (42,6 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (34,8 мг) в DME (5 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель с целитом, элюирование EtOAc в гексане, затем МеОН в EtOAc), затем перекристаллизовывали из EtOH-EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (142 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI+), найдено: 387,1.

B) 9-(2'-Фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии 1-фтор-2-йодбензола (69,0 мг), 9-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (60,0 мг) и карбоната цезия (152 мг) в толуоле (3 мл) и EtOH (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,0 мг) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и растворяли в THF (сухой) (5 мл) и МеОН (5 мл), добавляли оксид платины(ЧУ) (6,00 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 суток. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой целита (элюирование EtOAc). Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (0,80 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,91 (4Н, м), 1,98-2,12 (1Н, м), 3,24-3,28 (1Н, м), 3,43-3,56 (2Н, м), 3,76-3,87 (3H, м), 7,18-7,61 (8Н, м).

Пример 101. 9-(2-Метилбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

А) 3-(2-Метилбифенил-4-ил)пиридин-2-амин.

К смеси 4-бром-2-метилбифенила (1,5 г), ацетата калия (1,787 г) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолана) (2,312 г) в DME (25 мл) и DMSO (1,25 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,089 г). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли порошковый активированный уголь и смесь перемешивали в течение 5 мин. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного 4,4,5,5-тетраметил-2-(2метилбифенил-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана. К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (865 мг), полученного 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилбифенил-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана и карбоната натрия декагидрата (2861 мг) в DME (30 мл) и воде (6 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (173 мг) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г) в виде светложелтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 261,1.

- 91 022078

В) 9-(2-Метилбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 1,163 г) в THF (сухой) (30 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,22 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(2метилбифенил-4-ил)пиридин-2-амина (1,51 г) в THF (сухой) (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли воду и EtOAc и осадок собирали и промывали водой и EtOAc, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (339 мг) в виде белого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN-THF/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,26 (3H, с), 3,42-3,54 (2Н, м), 4,60-4,73 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 7,24 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,33-7,51 (7Н, м), 7,66 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,79 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 102. 9-(2-Метилбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-(2-метилбифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (265

мг) в THF (сухой) (75 мл), МеОН (75 мл) добавляли оксид платины(1У) (60 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,91 (3H, м), 1,91-2,11 (1Н, м), 2,22 (3H, с), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,43-3,63 (2Н, м), 3,73-3,96 (3H, м), 7,02-7,20 (3H, м), 7,28-7,51 (5Н, м).

Пример 103. 9-(2-Метилбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (166,3 мг) 9-(2-метилбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фазагметанол 100%) с получением указанного в заголовке соединения (75,4 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из ацетонитрила и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,87 (3H, м), 1,96-2,11 (1Н, м), 2,22 (3H, с), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,39-3,59 (2Н, м), 3,71-3,94 (3H, м), 7,01-7,18 (3H, м), 7,29-7,48 (5Н, м).

Пример 104. 9-(2-Метилбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид

2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол 100%) с получением указанного в заголовке соединения (76,4 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из ацетонитрила и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,87 (3H, м), 1,89-2,12 (1Н, м), 2,22 (3H, с), 3,25-3,29 (2Н, м),

3,37-3,60 (2Н, м), 3,67-3,94 (3H, м), 7,01-7,20 (3H, м), 7,27-7,51 (5Н, м).

Пример 105. 9-(4'-Метилбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид

К смеси 4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1, 2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (46 мг) в DMF (сухой) (1 мл) добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,035 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. К осадку добавляли EtOH (3 мл), воду (1,5 мл) и DMF (сухой) (2 мл). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг), п-толилбороновую кислоту (59,3 мг) и карбонат натрия декагидрат (125 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и кристаллизовали из MeCN/IPE с получением указанного в заголовке соединения (7,3 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,88 (3H, м), 1,88-2,10 (1Н, м), 2,34 (3H, с), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,41-3,60 (2Н, м), 3,73-3,91 (3H, м), 7,17-7,35 (4Н, м), 7,47-7,64 (4Н, м).

Пример 106. 9-(3'-Метоксибифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-(3'-метоксибифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (17,4 мг) в THF (сухой) (15 мл) и МеОН (15 мл) добавляли оксид платиныОУ) (9,7 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением

- 92 022078

указанного в заголовке соединения (6,5 мг) в виде бесцветной камеди.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,78-2,02 (3H, м), 2,08-2,23 (1Н, м), 3,25-3,35 (2Н, м), 3,40-3,56 (2Н, м), 3,86 (3H, с), 3,89-4,01 (3H, м), 6,89 (1Н, дд, J=8,1, 2,5 Гц), 7,08-7,11 (1Н, м), 7,12-7,17 (1Н, м), 7,22 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,32-7,38 (1Н, м), 7,53 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 107. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(4-Метилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (0,328 г), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (2,48 г), трикалийфосфата

(8,48 г), 1-йод-4-метилбензола (3,19 г) и DMSO (150 мл) добавляли йодид меди(1) (0,507 г). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и смесь экстрагировали. Экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 277,1.

B) 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 1,57 г) в THF (сухой) (60 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,652 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(4метилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (2,17 г) в THF (сухой) (40 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и IPE и осадок собирали, промывали водой/EtOAc и сушили в вакууме. Осадок кристаллизовали из DMSO (15 \n)/EtOH (200 мл) при 80°С до комнатной температуры с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, с), 3,39-3,51 (2Н, м), 4,59-4,71 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 6,94-7,03 (4Н, м), 7,22 (2Н, Д, J=8,3 Гц), 7,47-7,54 (2Н, м), 7,61 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 248-249°С.

Аналитически вычислено для C20H18N2O3S: С, 65,55; Н, 4,95; N, 7,64. Найдено: С, 65,46; Н, 5,00; N,

7,55.

Пример 108. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (278 мг) в THF (сухой) (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли оксид платиныДУ) (30 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок кристаллизовали из MeCN/IPE с получением указанного в заголовке соединения (195,4 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,80 (3H, м), 1,90-2,07 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,47 (2Н, кв, J=6,4 Гц), 3,70-3,89 (3H, м), 6,84-6,97 (4Н, м), 7,14-7,24 (4Н, м).

Пример 109. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (160,7 мг) 9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (79,9 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,56-1,84 (3H, м), 1,87-2,11 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,23-3,29 (2Н, м),

3,38-3,59 (2Н, м), 3,63-4,01 (3H, м), 6,81-7,04 (4Н, м), 7,07-7,31 (4Н, м).

Пример 110. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (160,7 мг) 9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (78 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,84 (3H, м), 1,90-2,11 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,36-3,56 (2Н, м), 3,65-3,95 (3H, м), 6,78-7,01 (4Н, м), 7,11-7,28 (4Н, м).

- 93 022078

Пример 111. 9-[4-(4-Фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

А) 3-(4-(4-Фтор-3-метилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 4-бром-1-фтор-2-метилбензола (609 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(1) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (362,3 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 295,1.

В) 9-[4-(4-Фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 245 мг) в THF (сухой) (15 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,386 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(4-фтор-3-метилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (360 мг) в THF (сухой) (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и IPE и осадок собирали, промывали смесью вода/EtOAc, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (359,2 мг) в виде белого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,24 (3H, д, J=1,9 Гц), 3,41-3,52 (2Н, м), 4,58-4,71 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,88-7,02 (3H, м), 7,06 (1Н, дд, J=6,4, 3,0 Гц), 7,18 (1Н, т, J=9,3 Гц), 7,47-7,55 (2Н, м), 7,61 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 112. 9-[4-(4-Фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(4-фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (256 мг) в THF (сухой) (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли оксид платиныОУ) (30 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок кристаллизовали из MeCN/IPE с получением указанного в заголовке соединения (169,3 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,81 (3H, м), 1,93-2,06 (1Н, м), 2,22 (3H, д, J=1,9 Гц), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,39-3,54 (2Н, м), 3,69-3,89 (3H, м), 6,83-6,94 (3H, м), 7,01 (1Н, дд, J=6,4, 3,0 Гц), 7,08-7,23 (3H, м).

Пример 113. 9-[4-(4-Фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (135 мг) 9-[4-(4-фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AYH (ОС006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=700/150/150) с получением указанного в заголовке соединения (56,8 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,81 (3H, м), 1,88-2,07 (1Н, м), 2,22 (3H, д, J=1,9 Гц), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 3,68-3,89 (3H, м), 6,83-6,94 (3H, м), 7,01 (1Н, дд, J=6,0, 3,4 Гц), 7,09-7,23 (3H, м).

Пример 114. 9-[4-(4-Фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (135 мг) 9-[4-(4-фтор-3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AYH (ОС006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=700/150/150) с получением указанного в заголовке соединения (56,8 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,82 (3H, м), 1,89-2,06 (1Н, м), 2,22 (3H, д, J=1,9 Гц), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,47 (2Н, дкв., J=12,4, 6,4 Гц), 3,70-3,88 (3H, м), 6,83-6,94 (3H, м), 7,01 (1Н, дд, J=6,4, 3,0 Гц), 7,12-7,23 (3H, м).

Пример 115. 9-[4-(2-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

А) 3-(4-(2-Метилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-йод-2-метилбензола (703 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид медиО) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли активированный уголь и нераствори- 94 022078

мый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (392,8 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 277,1.

В) 9-[4-(2-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 284 мг) в THF (сухой) (15 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,448 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(2-метилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (392 мг) в THF (сухой) (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и IPE и осадок собирали, промывали смесью вода/EtOAc, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (415,4 мг) в виде белого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,19 (3H, с), 3,40-3,51 (2Н, м), 4,59-4,69 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 6,86-6,93 (2Н, м), 6,99 (1Н, дд, J=7,9, 1,1 Гц), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,21-7,29 (1Н, м), 7,35 (1Н, д, J=7,2

Гц), 7,47-7,53 (2Н, м), 7,61 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

Пример 116. 9-[4-(2-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-[4-(2-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (281 мг) в THF (сухой) (150 мл) и МеОН (150 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (30 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок кристаллизовали из MeCN/IPE с получением указанного в заголовке соединения (144,1 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,80 (3H, м), 1,91-2,09 (1Н, м), 2,18 (3H, с), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,47 (2Н, кв, J=5,7 Гц), 3,70-3,86 (3H, м), 6,82 (2Н, д, J=8, 7 Гц), 6,91 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,06-7,25 (4Н, м), 7,32 (1Н, дд, J=7,4, 0,9 Гц).

Пример 117. 9-[4-(3-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(3-Метилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-йод-3-метилбензола (703 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(4) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (511,5 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 277,1.

B) 9-[4-(3-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 370 мг) в THF (сухой) (25 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,583 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(3-метилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (511 мг) в THF (сухой) (40 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и IPE и осадок собирали, промывали смесью вода/EtOAc, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (514 мг) в виде белого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,31 (3H, с), 3,42-3,50 (2Н, м), 4,61-4,69 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,83-6,95 (2Н, м), 6,96-7,05 (3H, м), 7,30 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,53 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,64 (1Н, д, J=1,1 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,6, 1,3 Гц).

Пример 118. 9-[4-(3-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-[4-(3-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (357 мг) в THF (сухой) (80 мл) и МеОН (80 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (30 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 6 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (243,5 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,80 (3H, м), 1,90-2,09 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,41-3,53 (2Н, м), 3,72-3,88 (3H, м), 6,77-7,00 (5Н, м), 7,14-7,31 (3H, м).

- 95 022078

Пример 119. 9-[4-(3-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (200,3 мг) 9-[4-(3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (94,9 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,83 (3H, м), 1,92-2,09 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,24-3,28 (2Н, м),

3.38- 3,56 (2Н, м), 3,69-3,88 (3H, м), 6,75-7,00 (5Н, м), 7,13-7,32 (3H, м).

Пример 120. 9-[4-(3-Метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (200,3 мг) 9-[4-(3-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (93,2 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,82 (3H, м), 1,92-2,09 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,24-3,29 (2Н, м),

3.38- 3,57 (2Н, м), 3,70-3,90 (3H, м), 6,76-6,99 (5Н, м), 7,15-7,32 (3H, м).

Пример 121. 9-{4-[2-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(2-Метил-4-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-бром-2-метил-4-(трифторметил)бензола (770 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(4) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (489 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 345,1.

B) 9-{4-[2-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 284 мг) в THF (сухой) (25 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,448 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(2-метил-4-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амина (489 мг) в THF (сухой) (40 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и THF и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (390 мг) в виде белого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,33 (3H, с), 3,41-3,51 (2Н, м), 4,58-4,71 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,00-7,10 (3H, м), 7,53-7,67 (4Н, м), 7,72-7,81 (2Н, м).

Пример 122. 9-{4-[2-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[2-метил-4-(Ίрифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (315 мг) в THF (сухой) (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли оксид платиныДУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Добавляли активированный уголь, нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NHсиликагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (206,1 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,81 (3H, м), 1,93-2,12 (1Н, м), 2,32 (3H, с), 3,26-3,31 (2Н, м),

3.38- 3,54 (2Н, м), 3,72-3,90 (3H, м), 6,90-7,03 (3H, м), 7,25 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=8,7, 2,3 Гц),

7,71 (1H, д, J=1,9 Гц).

Пример 123. 9-{4-[2-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (166 мг) 9-{4-[2-метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=800/100/100) с получением указанного в заголовке соединения (62,8 мг) с бо- 96 022078

лее коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,82 (3H, м), 1,93-2,10 (1Н, м), 2,31 (3H, с), 3,26-3,29 (2Н, м), 3,43-3,54 (2Н, м), 3,71-3,89 (3H, м), 6,91-7,02 (3H, м), 7,25 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=8,7, 1,9 Гц),

7,71 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 124. 9-{4-[2-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (166 мг) 9-{4-[2-метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=800/100/100) с получением указанного в заголовке соединения (76,8 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,82 (3H, м), 1,92-2,10 (1Н, м), 2,31 (3H, с), 3,25-3,30 (2Н, м),

3,39-3,56 (2Н, м), 3,69-3,91 (3H, м), 6,89-7,04 (3H, м), 7,25 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,54 (1Н, дд, J=8,9, 2,1 Гц),

7,71 (1Н, д, J=2,3 Гц).

Пример 125. 9-{4-[4-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(4-(Трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-бром-4-(трифторметил) бензола (725 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид медиО) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (690,4 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 331,1.

B) 9-{4-[4-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 418 мг) в THF (сухой) (25 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,659 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(4-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амина (690 мг) в THF (сухой) (40 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и THF и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок промывали IPE/EtOAc, сушили в вакууме с получением 9-{4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (579,1 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. К раствору 9-{4-[4(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (505 мг) в THF (сухой) (15 мл) и МеОН (15 мл) добавляли оксид платиныДУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Добавляли оксид платиныДУ) (30 мг), МеОН (15 мл) и THF (сухой) (15 мл) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из смеси THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (297,2 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,83 (3H, м), 1,92-2,12 (1Н, м), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,40-3,56 (2Н, м), 3,74-3,90 (3H, м), 7,02-7,19 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 191-193°С.

Аналитически вычислено для C20H19N2O3SF3: С, 56,60; Н, 4,51; N, 6,60. Найдено: С, 56,51; Н, 4,59; N, 6,59.

Пример 126. 9-(6-Метоксинафталин-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

А) 3-(6-Метоксинафталин-2-ил)пиридин-2-амин.

К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (713,7 мг), 6-метоксинафталин-2-илбороновой кислоты (1000 мг) и карбоната натрия декагидрата (2361 мг) в DME (15 мл) и воде (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (95 мг) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч и при 70°С в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и летучие вещества удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1194 мг) в качестве неочищенного оранжевого твердого вещества. Этот продукт подвергали следующей реакции без дальнейшей очистки.

MS (ESI+), найдено: 251,1.

- 97 022078

В) 9-(6-Метоксинафталин-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 951 мг) в THF (сухой) (40 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (1,50 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(6метоксинафталин-2-ил)пиридин-2-амина (1190 мг) в THF (сухой) (25 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой. Добавляли воду и EtOAc и осадок собирали, промывали смесью вода/EtOAc, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (835,3 мг). Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN-THF/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,43-3,51 (2Н, м), 3,89 (3H, с), 4,62-4,71 (2Н, м), 6,75 (1Н, т, J=7, 0

Гц), 7,18 (1Н, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,35 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,64 (1Н, дд, J=8,7, 1,9 Гц), 7,72 (1Н, дд, J=7,0, 1,7 Гц), 7,78-7,87 (3H, м), 7,91 (1Н, с).

Пример 127. 9-(6-Метоксинафталин-2-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-(6-метоксинафталин-2-ил)-3,4-дигидропиридо [2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (218 мг) в THF (сухой) (75 мл) и МеОН (75 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи и при 50°С в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (153 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,75-1,90 (3H, м), 1,95-2,13 (1Н, м), 3,27-3,30 (2Н, м), 3,43-3,66 (2Н, м), 3,75-3,95 (6Н, м), 7,15 (1Н, дд, J=9,1, 2,6 Гц), 7,24-7,39 (2Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,77 (2Н, дд, J=8,7, 3,8 Гц).

Пример 128. 9-(6-Метоксинафталин-2-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (114 мг) 9-(6-метоксинафталин-2-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=800/100/100) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из ацетонитрила и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

Пример 129. 9-(6-Метоксинафталин-2-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=800/100/100) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из ацетонитрила и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,73-1,90 (3H, м), 1,98-2,11 (1Н, м), 3,29-3,31 (2Н, м), 3,44-3,62 (2Н, м), 3,77-3,94 (6Н, м), 7,15 (1Н, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,29-7,34 (2Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,77 (2Н, дд, J=8,7, 3,8 Гц).

Пример 130. 9-[4-(3-Этилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(3-Этилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-бром-3-этилбензола (596 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(4) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (312,5 мг) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 291,1.

B) 9-[4-(3-Этилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 215 мг) в THF (сухой) (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,339 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(3-этилфенокси)фенил)пиридин-2-амин (312 мг) в THF (сухой) (30 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду и EtOAc/THF и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и промывали IPE/EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (295 мг) в виде белого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из THF/IPE.

- 98 022078

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,62 (2Н, кв., J=7,6 Гц), 3,40-3,51 (2Н, м), 4,574,71 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,87 (1Н, дд, J=7,7, 2,1 Гц), 6,93-7,06 (4Н, м), 7,27-7,36 (1Н, м), 7,507,57 (2Н, м), 7,62 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

Пример 131. 9-[4-(3-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 9-[4-(3-этилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (247 мг) в THF (сухой) (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (30 мг). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 40 мин и при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (167,0 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, т, J=7, 7 Гц), 1,62-1,82 (3H, м), 1,89-2,09 (1Н, м), 2,60 (2Н, кв., J=7,7 Гц), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,38-3,55 (2Н, м), 3,69-3,91 (3H, м), 6,80 (1Н, дд, J=8,1, 1,7 Гц), 6,87-6,95 (3H, м), 6,99 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,15-7,23 (2Н, м), 7,29 (1Н, т, J=7,9 Гц).

Пример 132. 9-[4-(3-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (140 мг) 9-[4-(3-этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=700/150/150) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг) с более коротким временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,16 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,64-1,84 (3H, м), 1,91-2,11 (1Н, м), 2,60 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 3,22-3,28 (2Н, м), 3,38-3,56 (2Н, м, J=6,2, 6,2, 6,2 Гц), 3,69-3,91 (3H, м), 6,80 (1Н, дд, J=7,5, 2,3 Гц), 6,86-6,95 (3H, м), 7,00 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,29 (1Н, т, J=7,7 Гц).

Пример 133. 9-[4-(3-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=700/150/150) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг) с более длительным временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSC-d6) δ 1,16 (3H, т, J=7, 7 Гц), 1,64-1,84 (3H, м), 1,91-2,11 (1Н, м), 2,60 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 3,23-3,28 (2Н, м), 3,38-3,57 (2Н, м), 3,70-3,88 (3H, м), 6,80 (1Н, дд, J=7,7, 2,1 Гц), 6,88-6,95 (3H, м), 7,00 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,20 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,29 (1Н, т, J=7,9 Гц).

Пример 134. 9-[4-(3,4-Диметилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(3,4-Диметилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 4-бром-1,2-диметилбензола (596 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(4) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 3 ч и при 110°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NHсиликагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (144 мг) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 291,1.

B) 9-[4-(3,4-Диметилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 99 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,156 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4(3,4-диметилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (144 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С и экстрагировали EtOAc/THF. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (119,7 мг). Часть продукта перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,21 (6Н, с), 3,40-3,52 (2Н, м), 4,58-4,71 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=8,3, 2,6 Гц), 6,91 (1Н, д, J=2,6 Гц), 6,92-6,99 (2Н, м), 7,17 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,45-7,53 (2Н, м), 7,61 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

- 99 022078

Пример 135. 9-[4-(3,4-Диметилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(3,4-диметилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (93,8 мг) в THF (сухой) (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (25 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (71,8 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,81 (3H, м), 1,86-2,06 (1Н, м), 2,20 (6Н, с), 3,24-3,29 (2Н, м),

3,39-3,56 (2Н, м), 3,67-3,91 (3H, м), 6,75 (1Н, дд, J=8,3, 2,6 Гц), 6,80-6,96 (3H, м), 7,05-7,30 (3H, м).

Пример 136. 9-{4-[Дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) (4-Бромфенил)(4-метилфенил)метанон.

К смеси ^О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (8,20 г) в THF (сухой) (75 мл) добавляли TEA (23,4 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин к реакционной смеси добавляли 4метилбензоилхлорид (10 г) в THF (сухой) (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь гасили водой при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением ^метокси-^4-диметилбензамида (11,7 г) в виде желтого масла. К смеси 1,4дибромбензола (8,29 г) в THF (сухой) (105 мл) капельно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане) (25,1 мл) при -78°С в течение 10 мин. Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 30 мин для образования осадка. К реакционной смеси добавляли раствор №метокси-^4диметилбензамида (6 г) в THF (сухой) (20 мл) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение ночи. Смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (7,18 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,41 (3H, с), 7,38 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,65 (4Н, д, J=7,9 Гц), 7,74-7,80 (2Н, м).

B) 1-Бром-4-(дифтор(4-метилфенил)метил)бензол.

К (4-бромфенил)(4-метилфенил)метанону (3 г) капельно добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (4,79 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 75°С в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли толуол (1,5 мл) и смесь перемешивали при 75°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок промывали гексаном, нерастворимый материал удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (646,4 мг) в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,34 (3H, с), 7,27-7,33 (2Н, м), 7,37-7,42 (2Н, м), 7,42-7,50 (2Н, м), 7,70 (2Н, д, J=8,3 Гц).

C) 3-(4-(Дифтор(4-метилфенил)метил)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси 1-бром-4-(дифтор(4-метилфенил)метил)бензола (646 мг), ацетата калия (640 мг) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2, 2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (828 мг) в DME (20 мл) и DMSO (1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (31,8 мг). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли порошковый активированный уголь и смесь перемешивали в течение 5 мин. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме. К оставшемуся коричневому маслу добавляли ацетат калия (640 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (828 мг), Pd(dppf)Cl2 (60 мг) и DME (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли порошковый активированный уголь и смесь перемешивали в течение 5 мин. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением неочищенного 2-(4-(дифтор(4-метилфенил)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. К суспензии 3-бромпиридин-2амина (313 мг), полученного 2-(4-(дифтор(4-метилфенил)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана и карбоната натрия декагидрата (1036 мг) в DME (20 мл) и воде (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (62,8 мг) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением светло- 100 022078

желтого твердого вещества (1,12 г), включающего указанное в заголовке соединение. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

MS (ESI+), найдено: 311,1.

D) 9-{4-[Дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 362 мг) в THF (сухой) (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,571 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(дифтор(4-метилфенил)метил)фенил)пиридин-2-амина, полученный согласно стадии С примера 136, в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение ночи. Смесь гасили смесью вода/THF/, затем водой при 0°С и экстрагировали EtOAc/THF. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), концентрировали в вакууме и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (197 мг) в виде не совсем белого порошка. Часть продукта перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,35 (3H, с), 3,41-3,51 (2Н, м), 4,58-4,73 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 7,27-7,36 (2Н, м), 7,44 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,59-7,70 (3H, м), 7,80 (1Н, дд, J=6,8, 1,5

Гц).

Пример 137. 9-{4-[Дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида (156 мг) в THF (сухой) (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли оксид платины(ЧУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (72,0 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,80 (3H, м), 1,95-2,04 (1Н, м), 2,34 (3H, с), 3,25-3,28 (2Н, м),

3,40-3,55 (2Н, м), 3,82 (3H, кв., J=6,4 Гц), 7,25-7,36 (4Н, м), 7,36-7,47 (4Н, м).

т.пл. 190-191°С.

Аналитически вычислено для C₂₁H₂₂N₂O₂SF₂: С, 62,36; Н, 5,48; N, 6,93. Найдено: С, 62,35; Н, 5,59; N, 6,80.

Пример 138. 9-{4-[Дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (33 мг) 9-{4-[дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AY-H (ОС006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=740/130/130) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) с более коротким временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,81 (3H, м), 1,90-2,10 (1Н, м), 2,34 (3H, с), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,42-3,54 (2Н, м), 3,76-3,89 (3H, м), 7,27-7,35 (4Н, м), 7,38-7,47 (4Н, м).

Пример 139. 9-{4-[Дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (33 мг) 9-{4-[дифтор(4-метилфенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AY-H (ОС006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=740/130/130) с получением указанного в заголовке соединения (16,8 мг) с более длительным временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,83 (3H, м), 2,00 (1Н, с), 2,34 (3H, с), 3,23-3,30 (2Н, м), 3,403,57 (2Н, м), 3,73-3,89 (3H, м), 7,25-7,35 (4Н, м), 7,37-7,46 (4Н, м).

Пример 140. 9-{4-[Дифтор(4-фтор-3-метилфенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[дифтор(4-фтор-3 -метилфенил)метил] фенил}-3,4-дигидропиридо [2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (148 мг) в THF (сухой) (50 мл) и МеОН (50 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь, нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NHсиликагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (46,5 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,83 (3H, м), 1,92-2,07 (1Н, м), 2,27 (3H, д, J=1,9 Гц), 3,24-3,28

- 101 022078

(2Н, м), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,74-3,89 (3H, м), 7,19-7,55 (7Н, м).

Пример 141. 9-[4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-илокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (100 мг) в THF (сухой) (50 мл) и МеОН (50 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (20 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NHсиликагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли оксид платиныДУ) (20 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь, нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (68,8 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,83 (3H, м), 1,92-2,07 (1Н, м), 3,14 (2Н, т, J=8,7 Гц), 3,24-3,27 (2Н, м), 3,38-3,56 (2Н, м, J=5,7 Гц), 3,70-3,86 (3H, м), 4,56 (2Н, т, J=8,7 Гц), 6,38-6,51 (2Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,12-7,24 (3H, м).

Пример 142. 9-{4-[4-Бром-3-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь оксида платиныДУ) (30 мг) и 9-{4-[4-бром-3-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (192 мг) в THF (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. К реакционной смеси добавляли активированный уголь и смесь фильтровали через основный силикагель и целит. К фильтрату добавляли силикагель и смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок разделяли с помощью ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система, содержащая 0,1% TFA)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок кристаллизовали из THF и диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,85 (3H, м), 1,90-2,12 (1Н, м), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,48 (2Н, дкв., J=12,8, 6,3 Гц), 3,74-3,89 (3H, м), 7,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,19 (1Н, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,46 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,86 (1Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 143. 9-[4-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 4-фтор-1-йод-2-метилбензола (761 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид медиД) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли воду и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (354 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 295,1.

B) 9-[4-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 241 мг) в THF (сухой) (25 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,380 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (354 мг) в THF (сухой) (40 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и THF и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок промывали IPE/EtOAc, сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (375 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Часть этого вещества перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,18 (3H, с), 3,41-3,49 (2Н, м), 4,58-4,70 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,88 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,23 (1Н, дд, J=9,1, 1,9 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,4, 1,5 Гц).

т.пл. 240-242°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₁₇N₂O₃SF-0,2H₂O: С, 61,91; Н, 4,52; N, 7,22. Найдено: С, 61,94; Н,

4,60; N, 7,37.

- 102 022078

Пример 144. 9-[4-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (303 мг) в THF (сухой) (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (30 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 4 ч. Исходный материал очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и выделяли. К раствору очищенного исходного материала в THF (сухой) (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли оксид платины (IV) (30 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь, нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из MeCN/IPE с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,80 (3H, м), 1,89-2,06 (1Н, м), 2,17 (3H, с), 3,27 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,37-3,54 (2Н, м), 3,69-3,88 (3H, м), 6,73-6,84 (2Н, м), 6,92-7,10 (2Н, м), 7,13-7,25 (3H, м).

Пример 145. 9-[4-(4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (140 мг) 9-[4-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AYH (ОС006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=740/130/130) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг) с более коротким временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,81 (3H, м), 1,90-2,05 (1Н, м), 2,17 (3H, с), 3,24-3,28 (2Н, м), 3,39-3,55 (2Н, м), 3,67-3,88 (3H, м), 6,80 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,91-7,09 (2Н, м), 7,10-7,26 (3H, м).

Пример 146. 9-[4-{4-Фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (140 мг) 9-[4-(4-фтор-2-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK AYH (ОС006), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/этанол=740/130/130) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг) с более длительным временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,82 (3H, м), 1,89-2,07 (1Н, м), 2,17 (3H, с), 3,23-3,28 (2Н, м),

3,41-3,56 (2Н, м), 3,67-3,90 (3H, м), 6,76-6,87 (2Н, м), 6,93-7,10 (2Н, м), 7,12-7,26 (3H, м).

Пример 147. 9-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 4-хлорфенилбороновой кислоты (407 мг), 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (2 40 мг), диацетоксимеди (316 мг), триэтиламина (0,604 мл) и порошка 4А MS (1,5 г) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NHсиликагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,43-3,50 (2Н, м), 4,62-4,69 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,03-7,13 (4Н, м), 7,43-7,49 (2Н, м), 7,53-7,59 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,78 (1Н, дд, J=6,8, 1,9 Гц).

т.пл. 232-234°С.

Аналитически вычислено для C19H15N2O3SCl: С, 58,99; Н, 3,91; N, 7,24. Найдено: С, 58,83; Н, 4,02; N, 7,11.

Пример 148. 9-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 4-(2-Аминопиридин-3-ил)фенол.

Смесь карбоната натрия декагидрата (86,0 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,76 г), (4((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)бороновой кислоты (40 г) и 3-бромпиридин-2-амина (26,9 г) в DME (500 мл) и воде (50 мл) перемешивали при 90°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры водный слой удаляли. Органический слой фильтровали с помощью кассеты с NHсиликагелем и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (25,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 187,1.

B) 3-(4-((трет-Бутил(диметил)силил)окси)фенил)пиридин-2-амин.

Смесь 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (19,8 г), трет-бутилдиметилхлорсилана (21,8 мл) и 1Нимидазола (8,69 г) в DMF (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К смеси добавляли воду и полученный осадок собирали фильтрацией, а затем промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (30,5 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 301,1.

- 103 022078

C) 9-(4-((трет-Бутил(диметил)силил)окси)фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 42,0 г) в THF (сухой) (350 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (44,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4((трет-бутил(диметил)силил)окси)фенил)пиридин-2-амина (78,8 г) в THF (сухой) (350 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли дополнительную воду для формирования осадка, который промывали водой и EtOAc и собирали с получением указанного в заголовке соединения (65,5 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 391,2.

D) 9-(4-((трет-Бутил(диметил)силил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-(4-((трет-бутил(диметил)силил)окси)фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксида (20,0 г) в THF (сухой) (500 мл) и МеОН (300 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (2,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение 4 ч. Смесь пропускали через кассету NH-силикагеля с целитом (элюирование THF). Фильтрат концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из THF (100 мл)-IPE (300 мл) с получением указанного в заголовке соединения (17,3 г). MS (ESI+), найдено: 395,2.

E) 4-(2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенол.

Смесь 9-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (6,97 г) и 6 М водн. HCl (10,0 мл) в АсОН (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Оставшееся твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН-IPE с получением указанного в заголовке соединения (5,01 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 281,1.

F) 9-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 4-хлорфенилбороновой кислоты (167 мг), 4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c] [1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (100 мг), пиридина (0,087 мл), диацетоксимеди (130 мг) и карбоната цезия (116 мг) в DMSO (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (40 мл). Органический слой промывали 0,1н. водн. NaOH (2x40 мл), а затем рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (23,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,82 (3H, м), 1,96-2,06 (1Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,44-3,52 (2Н, м), 3,75-3,86 (3H, м), 6,95-7,07 (4Н, м), 7,23 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,39-7,47 (2Н, м).

т.пл. 215-216°С.

Аналитически вычислено для C19H19N2O3SCl: С, 58,38; Н, 4,90; N, 7,17. Найдено: С, 58,38; Н, 4,97; N, 6,89.

Пример 149. (9S)-9-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид.

К смеси триэтиламина (1,983 мл), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1339 мг), 4-[(9Б)-2,2-диоксидо3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (800 мг) в DMF (сухой) (30 мл) добавляли диацетоксимедь (1037 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение 15 ч. Затем добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (1339 мг) и диацетоксимедь (1037 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение 2 суток. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, фильтрат разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 0,1н. водн. NaOH, сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NHсиликагель, элюирование МеОН в EtOAc), затем перекристаллизовывали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (177 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,83 (3H, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,71-3,89 (3H, м), 6,93-7,08 (4Н, м), 7,23 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,37-7,48 (2Н, м).

Дифракционная рентгенограмма со специфическими пиками при величине d (или расстояние

d) =15,60, 7,80, 5,21, 5,06, 4,64, 3,97, 3,90 и 3,75 А.

Пример 150. 9-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (214 мг) 9-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллиза- 104 022078

ция из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,62-1,85 (3H, м), 1,89-2,10 (1Н, м), 3,25-3,28 (2Н, м), 3,41-3,56 (2Н, м), 3,69-3,89 (3H, м), 6,92-7,09 (4Н, м), 7,23 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,38-7,48 (2Н, м).

т.пл. 183-185°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₉N₂O₃SCl: С, 58,38; Н, 4,90; N, 7,17. Найдено: С, 58,42; Н, 5,01; N, 6,93.

Пример 151. 9-[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Смесь 2,4,6-трис-(3,4-дихлорфенил)-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (277 мг), 4-(2,2-диоксидо3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (100 мг), пиридина (0,087 мл), диацетоксимеди (130 мг) и карбоната цезия (116 мг) в MeCN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (40 мл). Органический слой промывали 0,1н. водн. NaOH (2x40 мл), а затем рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (37,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,81 (3H, м), 1,95-2,08 (1Н, м), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,48 (2Н, дкв., J=12,8, 6,4 Гц), 3,75-3,90 (3H, м), 6,97-7,08 (3H, м), 7,26 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,31 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,63 (1Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 195-197°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₈N₂O₃SCl₂-0,25H₂O: С, 53,09; Н, 4,34; N, 6,52. Найдено: С, 53,18; Н, 4,29; N, 6,34.

Пример 152. 9-[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Рацемат (312 мг) 9-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (145 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,73-1,79 (3H, м), 1,93-2,08 (1Н, м), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,72-3,91 (3H, м), 6,95-7,10 (3H, м), 7,21-7,36 (3H, м), 7,63 (1Н, д, J=9,1 Гц).

Пример 153. 9-[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Рацемат (312 мг) 9-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: ацетонитрил 100%) с получением указанного в заголовке соединения (143 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,73-1,78 (3H, м), 1,92-2,08 (1Н, м), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,40-3,54 (2Н, м), 3,74-3,88 (3H, м), 6,94-7,08 (3H, м), 7,21-7,34 (3H, м), 7,63 (1Н, д, J=9,1 Гц).

Пример 154. 9-[4-(4-Хлор-3-метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(4-Хлор-3-метоксифенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 4-бром-1-хлор-2-метоксибензола (714 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(4) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (359 мг) в виде светло-желтого масла.

MS (ESI+), найдено: 327,1.

B) 9-[4-(4-Хлор-3-метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 220 мг) в THF (сухой) (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,347 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(4-хлор-3-метоксифенокси)фенил)пиридин-2-амина (359 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение ночи. Смесь гасили смесью вода/THF, затем водой при 0°С и экстрагировали EtOAc/THF. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), концентрировали в вакууме и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (306 мг) в виде

- 105 022078

белого твердого вещества. Часть продукта перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,49 (2Н, м), 3,85 (3H, с), 4,62-4,68 (2Н, м), 6,59 (1Н, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,97 (1Н, кв., J=3,2 Гц), 7,06 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,527,58 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,77 (1Н, д, J=5,3 Гц).

Пример 155. 9-[4-(4-Хлор-3-метоксифенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(4-хлор-3-метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (262,3 мг) в THF (сухой) (60 мл) и МеОН (30 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли оксид платины(ТУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли MeCN (13 мл) и эту смесь очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование водой в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемые фракции нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO₃ и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (80,1 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,85 (3H, м), 1,93-2,08 (1Н, м), 3,22-3,28 (2Н, м), 3,39-3,56 (2Н, м), 3,74-3,89 (6Н, м), 6,51 (1Н, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 6,91 (1Н, д, J=2,7 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,23 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,39 (1Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 156. 9-{4-[3-(1,1 -Дифторэтил)фенокси] фенил}-3,4-дигидропиридо [2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 3-(4-(3-(1,1-Дифторэтил)фенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-бром-3-(1,1-дифторэтил) бензола (712 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид медиД) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 10 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (499 мг) в виде светло-желтого масла.

MS (ESI+), найдено: 327,1.

B) 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 306 мг) в THF (сухой) (25 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид

(0,483 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(3-(1,1-дифторэтил)фенокси)фенил)пиридин-2-амина (499 мг) в THF (сухой) (15 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение ночи. Смесь гасили смесью вода/THF, затем водой при 0°С и экстрагировали EtOAc/THF. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), концентрировали в вакууме и промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (254 мг) в виде белого твердого вещества. Часть продукта перекристаллизовывали из MeCN/IPE.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,97 (3H, т, J=18,9 Гц), 3,41-3,50 (2Н, м), 4,61-4,70 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,07 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,21 (1Н, м), 7,23-7,28 (1Н, м), 7,36 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,49-7,54 (1Н, м), 7,57 (2Н, д, J=8, 7 Гц), 7,64 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

Пример 157. 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (230 мг) в THF (сухой) (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли оксид платиныДУ) (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NHсиликагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали. Осадок кристаллизовали из смеси EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения (79,4 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,83 (3H, м), 1,87-2,08 (4Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 3,72-3,89 (3H, м), 6,93-7,02 (2Н, м), 7,07-7,14 (1Н, м), 7,18-7,27 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,45-7,55 (1Н, м).

т.пл. 117-118°С.

Аналитически вычислено для C₂₁H₂₂N₂O₃SF₂: С, 59,99; Н, 5,27; N, 6,66. Найдено: С, 60,00; Н, 5,30;

N, 6,66.

- 106 022078

Пример 158. 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (49 мг) 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=740/260) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг) с более коротким временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,82 (3H, м), 1,85-2,07 (4Н, м), 3,22-3,29 (2Н, м), 3,38-3,57 (2Н, м), 3,72-3,91 (3H, м), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,11 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,18-7,27 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=7,5 Гц),

7.45- 7,55 (1Н, м).

Пример 159. 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (49 мг) 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=740/260) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) с более длительным временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,82 (3H, м), 1,85-2,09 (4Н, м), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,40-3,57 (2Н, м), 3,72-3,90 (3H, м), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,11 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,16-7,28 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=7,5 Гц),

7.46- 7,55 (1Н, м).

Пример 160. ^)-9-{4-[2-Хлор-5-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси пиридина (0,6 06 мл), 2-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (459 мг), 4-[(9S)2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (700 мг) и карбоната цезия (814 мг) в MeCN (25 мл) добавляли диацетоксимедь (907 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение 2 суток. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, фильтрат разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг) в виде светло-желтой камеди.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,79-2,03 (3H, м), 2,05-2,19 (1Н, м), 3,24-3,33 (2Н, м), 3,40-3,53 (2Н, м), 3,82-3,99 (3H, м), 6,88-6,97 (2Н, м), 7,13-7,19 (2Н, м), 7,24 (1Н, д, J=1,5 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=8,3, 1,5 Гц),

7,58 (1Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 161. 9-[4-(4-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(4-Этилфенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-бром-4-этилбензола (596 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид медиО) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагеля/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (117 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 291,1.

B) 9-[4-(4-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 81 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,085 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(4этилфенокси)фенил)пиридин-2-амина (117 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и THF и смесь экстрагировали. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме с получением 9-[4-(4этилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида в виде белого твердого вещества. К раствору 9-[4-(4-этилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (153 мг) в THF (сухой) (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли оксид платиныОУ) (20 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Добавляли оксид платиныДУ) (20 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь, нерастворимый твердый материал

- 107 022078

удаляли фильтрацией через слой силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в

вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (46,7 мг)

в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,64-1,84 (3H, м), 1,90-2,09 (1Н, м), 2,59 (2Н, кв., J=7,6 Гц), 3,28 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,70-3,89 (3H, м), 6,86-6,99 (4Н, м), 7,13-7,28 (4Н, м).

Пример 162. 9-{4-[Дифтор(фенил)метил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 1-Бром-4-(дифтор(фенил)метил)бензол.

К (4-бромфенил)(фенил)метанону (1 г) капельно добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (2,02 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 75°С в атмосфере азота в течение 11 ч и при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (436 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,37-7,58 (7Н, м), 7,71 (2Н, д, J=8,3 Гц).

B) 3-(4-(Дифтор(фенил)метил)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси 1-бром-4-(дифтор(фенил)метил)бензола (376 мг), ацетата калия (391 мг) и 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (506 мг) в DME (10 мл) и DMSO (0,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂(19,4 мг). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли порошковый активированный уголь и смесь перемешивали в течение 5 мин. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(4-(дифтор(фенил)метил)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде коричневого масла. К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (192 мг), полученного 2-(4-(дифтор(фенил)метил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и карбоната натрия декагидрата (634 мг) в DME (10 мл) и воде (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (38,4 мг) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме.

Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (291 мг) в виде бесцветного масла.

MS (ESI+), найдено: 297,1.

С) 9-{4-[Дифтор(фенил)метил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 196 мг) в THF (сухой) (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,310 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(дифтор(фенил)метил)фенил)пиридин-2-амина (291 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере с трубкой с безводным хлоридом кальция в течение 2 ч. Смесь гасили смесью вода/THF, затем водой при 0°С и экстрагировали EtOAc/THF. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме. Осадок промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (49 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,51 (2Н, м), 4,60-4,70 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,45-7,70 (10Н, м), 7,80 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 163. 9-{4-[Дифтор(фенил)метил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[дифтор(фенил)метил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (49 мг) в THF (сухой) (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (14 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (18,8 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,82 (3H, м), 1,91-2,10 (1Н, м), 3,24-3,28 (2Н, м), 3,42-3,53 (2Н, м), 3,74-3,89 (3H, м), 7,28-7,37 (2Н, м), 7,42-7,58 (7Н, м).

Пример 164. 9-[4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил]-7-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 4-(2-Амино-5-метилпиридин-3-ил)фенол.

К суспензии 3-бром-5-метилпиридин-2-амина (3,86 г), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенола (5 г) и карбоната натрия (2,19 г) в DME (150 мл) и воде (30 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,716 г) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель,

- 108 022078

очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 201,1.

B) 3-(4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил)-5-метилпиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (61,5 мг), 4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1590 мг), 4-бром-1-фтор-2-метоксибензола (614 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(1) (95 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 10 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (361 мг) в виде светло-желтого масла.

MS (ESI+), найдено: 325,1.

C) 9-[4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К суспензии NaH (60%, 222 мг) в THF (сухой) (20 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,233 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(4-фтор-3-метоксифенокси)фенил)-5-метилпиридин-2-амина (360 мг) в THF (сухой) (20 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. К смеси добавляли воду, EtOAc и THF и органическую фазу отделяли. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме с получением 9-[4-(4-фтор-3-метоксифенокси) фенил]-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида в виде белого твердого вещества. Этот продукт подвергали следующей реакции без дальнейшей очистки. Часть продукта кристаллизовали из EtOAc/IPE с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 415,1.

D) 9-[4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил]-7-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-[4-(4-фтор-3-метоксифенокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (400 мг) в THF (сухой) (15 мл) и МеОН (15 мл) добавляли оксид платины(ТУ) (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc). Добавляли оксид платиныДУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли АсОН (10 мл) и оксид платины(4У) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 суток и при 50°С в течение 1 суток. Добавляли активированный уголь, нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (30,3 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,83-0,99 (3H, м), 1,49 (1Н, кв., J=12,3 Гц), 1,70-2,17 (2Н, м), 3,043,25 (3H, м), 3,37-3,63 (1Н, м), 3,74-3,87 (6Н, м), 6,52 (1Н, дт, J=9,1, 3,2 Гц), 6,87-6,98 (3H, м), 7,15-7,26 (3H, м).

Пример 165. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 1-Бром-4-(циклогексилокси)бензол.

К смеси 4-бромфенола (39,8 г) и циклогексена (187 мл) в толуоле (160 мл) добавляли трифторид этерат бора (5,83 мл) с получением яркого оранжево-красного раствора. Смесь перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 5 ч. Смесь гасили 2н. водн. NaOH (40 мл) и водой при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование гексан) с получением указанного в заголовке соединения (46,3 г) в виде светло-желтого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,22-1,53 (6Н, м), 1,70-1,85 (2Н, м), 1,95 (2Н, дт, J=6,5, 3,3 Гц), 4,144,24 (1Н, м), 6,77 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,34 (2Н, д, J=9,0 Гц).

B) 3-[4-(Циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амин.

К смеси 1-бром-4-(циклогексилокси)бензола (46,3 г) и THF (сухой) (500 мл) капельно добавляли нбутиллитий (1,6 М в гексане) (136 мл) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 40 мин. К смеси капельно добавляли триизопропилборат (51,2 г) при -78°С в течение 15 мин и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Смесь выливали в 1н. водн. NaOH (250 мл) и воду (750 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин. Органический

- 109 022078

слой отделяли, водную фазу промывали Et₂O (300 млх2) и подкисляли 6н. водн. HCl. Смесь экстрагировали EtOAc, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 4(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (29,5 г) в виде белого порошка. К суспензии 3бромпиридин-2-амина (9,83 г), 4-(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (15,0 г) и карбоната натрия (12,0 г) в DME (325 мл) и воде (65,0 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,656 г) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 ч и при 90°С в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с силикагелем. Нанесенную на силикагель смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г) в виде белого порошка.

MS (ESI+), найдено: 269,1.

С) 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 10,5 г) в THF (сухой) (200 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (11,0 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-[4(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амина (14,1 г) в THF (сухой) (150 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 14 ч. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли воду и гексан для образования осадка, который промывали EtOAc и собирали с получением 9[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (17,4 г) в виде не совсем белого твердого вещества. К 9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1c] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксиду (16,0 г) добавляли DMSO (280 мл) при нагревании на масляной бане (приблизительно 90°С). После перемешивания в течение 10 мин капельно добавляли EtOH (520 мл) при 85°С для образования осадка. Смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин при той же температуре, а затем охлаждали до комнатной температуры (масляную баню удаляли и перемешивали в течение 50 мин и перемешивали в течение 60 мин на водяной бане). Осадок собирали, промывали EtOH (40 мл) и сушили на воздухе в течение 2 суток с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,59 (6Н, м), 1,63-1,80 (2Н, м), 1,88-2,01 (2Н, м), 3,41-3,49 (2Н, м), 4,32-4,44 (1Н, м), 4,59-4,68 (2Н, м), 6,68 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 6,96 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,44 (2Н, д, J=8,7 Гц),

7,58 (1Н, дд, J=7,3, 1,7 Гц), 7,71-7,76 (1Н, м).

т.пл. 275-277°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₂₂N₂O₃S: С, 63,66; Н, 6,19; N, 7,82. Найдено: С, 63,63; Н, 6,30; N,

7,86.

d) =12,48, 9,63, 7,65, 6,63, 6,22, 5,23, 4,90, 4,85, 4,65 и 4,52 А.

Пример 166. 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь карбоната натрия (121 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (13,18 мг), (4феноксифенил)бороновой кислоты (98 мг) и 9-бром-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (100 мг) в DMF (сухой) (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи. Добавляли NH-силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением 9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (116 мг) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из DMSO (1,5 мл)-ЕЮН (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (90,7 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,37-3,52 (2Н, м), 4,55-4,76 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,96-7,13 (4Н, м), 7,14-7,23 (1Н, м), 7,36-7,48 (2Н, м), 7,49-7,58 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.пл. 251-252°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₆N₂O₃S: С, 64,76; Н, 4,58; N, 7,95. Найдено: С, 64,63; Н, 4,65; N,

7,88.

Пример 167. 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-Феноксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь 4-феноксифенилбороновой кислоты (40,2 г), 3-бромпиридин-2-амина (25 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5,01 г) и карбоната натрия (30,6 г) в DME (722 мл) и воде (145 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 20 ч. Добавляли NH-силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением белого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из EtOAc и гексана с получением указанного в заголовке соединения (33,8 г) в виде белого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 263,1.

К суспензии NaH (60%, 20,4 г) в THF (сухой) (250 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (32,2 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Капельно добавляли раствор 3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (29,09 г) в THF (сухой) (150 мл) при 0°С и смесь перемешива- 110 022078

ли при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 2 суток. Смесь осторожно гасили смесью

THF/вода (об./об.=5/1) при 0°С в атмосфере N₂. Добавляли воду (500 мл) и EtOAc (400 мл) для образования осадка (перемешивание в течение 30 мин), который промывали водой и EtOAc, собирали и кристаллизовали из DMSO/EtOH (500 мл/1000 мл, при 90°С) с получением указанного в заголовке соединения (36,0 г) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,40-3,53 (2Н, м), 4,60-4,71 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,96-7,05 (2Н, м), 7,05-7,13 (2Н, м), 7,13-7,23 (1Н, м), 7,38-7,47 (2Н, м), 7,50-7,57 (2Н, м), 7,63 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

т.пл. 253-255°С.

MS (API+), найдено: 353,1.

Дифракционная рентгенограмма со специфическими пиками при величине d (или расстояние d)=10,99, 7,23, 5,83, 5,05, 4,95, 4,69, 4,57, 4,19, 4,14 и 4,01 А.

Пример 168. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 1-Бром-4-(4-метилфенокси)бензол.

Смесь 4-метилфенола (30,0 г), 1,4-дибромбензола (54,5 г), йодида меди(1) (4,40 г), карбоната калия (5,11 г) и Ν,Ν-диметилглицина (2,86 г) в DMF (300 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщ. водн. NH₄Cl при 0°С и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщ. водн. NH₄Cl, 1н. водн. NaOH и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование гексан) с получением указанного в заголовке соединения (39,5 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,34 (3H, с), 6,83-6,91 (4Н, м), 7,14 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,40 (2Н, д, J=9,0

Гц).

B) 4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(4-метилфенокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолан.

Смесь 1-бром-4-(4-метилфенокси)бензола (37,0 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (42,8 г), ацетата калия (27,6 г) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (5,14 г) в DMF (370 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Смесь нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO3 при 0°С, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (43,5 г) в виде не совсем белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,33 (12Н, с), 2,34 (3H, с), 6,88-6,99 (4Н, м), 7,15 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,76 (2Н, д, J=8,7 Гц).

C) 3-[4-(4-Метилфенокси)фенил]пиридин-2-амин.

К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (31,2 г), 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-(4-метилфенокси)фенил]1,3,2-диоксаборолана (72,8 г) и карбоната натрия (38,3 г) в 1,2-диметоксиэтане (500 мл) и воде (250 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12,5 г) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc-THF (3:1). Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением неочищенного продукта, который промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (35,2 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 277,0.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,35 (3H, с), 4,54 (2Н, ушир.с), 6,74 (1Н, дд, J=7,3, 5,1 Гц), 6,97 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,05 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,18 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,32-7,41 (3H, м), 8,06 (1Н, дд, J=4,9, 1,9 Гц).

D) 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси NaH (60%, 12,5 г) в THF (100 мл) капельно добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (19,5 мл) при 0°С на ледяной бане. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин к смеси капельно добавляли раствор 3-[4-(4-метилфенокси)фенил]пиридин-2-амина (17,2 г) в THF (100 мл) при 0°С. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 14 ч. Смесь гасили EtOH при 0°С и к смеси капельно добавляли воду при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (8,68 г) в виде бесцветного порошка.

E) 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид (10,4 г) кристаллизовали из DMSO-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (8,04 г) в виде бесцветных кристаллов.

MS (ESI+), найдено: 367,1.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,29 (3H, с), 3,38-3,50 (2Н, м), 4,58-4,68 (2Н, м), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,92-7,00 (4Н, м), 7,21 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,45-7,53 (2Н, м), 7,59 (1Н, дд, J=7,1, 1,6 Гц), 7,75 (1Н, дд,

- 111 022078

J=6,6, 1,6 Гц). т.пл. 248-250°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₁₈N₂O₃S: С, 65,55; Н, 4,95; N, 7,64; S, 8,75. Найдено: С, 65,56; Н, 5,02; N, 7,63; S, 8,69.

d)=12,62, 7,78, 7,34, 6,96, 6,25, 5,89, 5,53, 5,16 A.

Пример 169. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил] -7 -метил-3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 3-(4-(Циклогексилокси)фенил)-5-метилпиразин-2-амин.

К суспензии 3-бром-5-метилпиразин-2-амина (5 г), 4-(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (7,61 г) и карбоната натрия декагидрата (15,2 г) в DME (200 мл) и воде (40 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,922 г) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией (элюирование EtOAc) и добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 284,1.

B) 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 5,29 г) в THF (сухой) (100 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (5,57

мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4(циклогексилокси)фенил)-5-метилпиразин-2-амина (7,5 г) в THF (сухой) (75 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 суток. Смесь осторожно гасили водой/THF при 0°С и добавляли воду для образования осадка, который промывали EtOAc и водой и сушили в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединение (4,7 г). Часть этого материала (приблизительно 4,3 г) кристаллизовали из DMSO (200 мл)-EtOH (40 мл)/вода (400 мл) с получением 9-[4-(циклогексилокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида в виде светло-желтых кристаллов (3,6 г), которые перекристаллизовывали из DMSO (100 мл)-EtOH (15 мл)/вода (100 мл) при от 80°С до комнатной температуры с получением указанного в заголовке соединения (3,09 г) в виде светло-желтых кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,17-1,59 (6Н, м), 1,62-1,82 (2Н, м), 1,85-2,03 (2Н, м), 2,29 (3H, с), 3,42-3,55 (2Н, м), 4,34-4,50 (1Н, м), 4,51-4,62 (2Н, м), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1Н, с), 8,00 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Дифракционная рентгенограмма со специфическими пиками при величине d (или расстояние d)=23,99, 7,98, 5,99, 4,60, 3,99 и 3,42 A.

Пример 170. 9-{4-[4-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси 9-{4-[4-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (300 мг) в THF (сухой) (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли оксид платины(1У) (15 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (77,7 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,83 (3H, м), 1,85-2,12 (4Н, м), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 3,74-3,90 (3H, м), 6,93-7,16 (4Н, м), 7,25 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,57 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 171-172°С.

Аналитически вычислено для C21H22N2O3SF2: С, 59,99; Н, 5,27; N, 6,66. Найдено: С, 60,06; Н, 5,51; N, 6,44.

Пример 171. 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(3-(1,1-Дифторэтил)фенокси)фенил)-5-метилпиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (25,4 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (206 мг), трикалийфосфата (656 мг), 1-бром-3-(1,1-дифторэтил) бензола (239 мг) и DMSO (3 мл) добавляли йодид меди(1) (39,2 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 10 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (165 мг) в виде желтого аморфного твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 341,1.

- 112 022078

B) 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 96 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,101 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-(3(1,1-дифторэтил)фенокси)фенил)-5-метилпиридин-2-амина (164 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду, EtOAc и THF и смесь экстрагировали. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме с получением 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида в виде белого твердого вещества. К раствору полученного 9-{4-[3-(1,1дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида в THF (сухой) (15 мл) и МеОН (15 мл) добавляли оксид платиныДУ) (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc для удаления каталитического яда). Добавляли оксид платиныДУ) (30 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (47,6 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,51 (1Н, кв., J=12,2 Гц), 1,86-2,18 (5Н, м), 3,19-3,26 (3H, м), 3,42 (1Н, дд, J=12,1, 4,5 Гц), 3,74-3,86 (3H, м), 6,97 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,11 (1Н, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 7,17-7,28 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,46-7,55 (1Н, м).

Пример 172. 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь диастереомеров (30 мг) 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система, содержащая 5 мМ ацетат аммония)), к фракции, имеющей более длительное время удержания, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный рацемат (27 мг) 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МВ001), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=740/260) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) с более коротким временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,51 (1Н, кв., J=12,4 Гц), 1,84-2,19 (5Н, м), 3,13-3,26 (3H, м), 3,42 (1Н, дд, J=11,9, 4,7 Гц), 3,72-3,87 (3H, м), 6,97 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,11 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,17-7,26 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,45-7,55 (1Н, м).

Пример 173. 9-{4-[3-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь диастереомеров (30 мг) 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (система, содержащая 5 мМ ацетат аммония)), к фракции, имеющей более длительное время удержания, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный рацемат (27 мг) 9-{4-[3-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-7-метил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МВ001), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=740/260) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) с более длительным временем удержания в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,51 (1Н, кв., J=12,2 Гц), 1,82-2,19 (5Н, м), 3,13-3,26 (3H, м), 3,36-3,48 (1Н, м), 3,69-3,88 (3H, м), 6,97 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,11 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,177,26 (3H, м), 7,33 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,45-7,56 (1Н, м).

Пример 174. 9-[4-(1,1-Дифторэтил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К смеси 9-(4-(1,1-дифторэтил)фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (207 мг) в THF (сухой) (120 мл) и МеОН (120 мл) добавляли оксид платиныДУ) (45 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли порошок активированного угля и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (80,4 мг) в виде бесцветных кристаллов.

- 113 022078

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-1,82 (3H, м), 1,86-2,09 (4Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,38-3,58 (2Н, м), 3,72-3,91 (3H, м), 7,32 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 175. 9-[4-(Трифторметил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 9-[4-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (250 мг) и оксида платины(ТУ) (25,9 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок перекристаллизовывали из EtOAc-MeOH с получением указанного в заголовке соединения (68,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,72-1,80 (3H, м), 1,97-2,06 (1Н, м), 3,25-3,32 (2Н, м), 3,43-3,59 (2Н, м), 3,78-3,96 (3H, м), 7,46 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,68 (2Н, д, J=8,3 Гц).

т.пл. 226-227°С.

Аналитически вычислено для Cl₄Hl₅N₂O₂SF₃-0,75Н₂О: С, 48,62; Н, 4,81; N, 8,10. Найдено: С, 48,29; Н, 4,39; N, 7,99.

Пример 176. 9-[4-(Трифторметил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (45,3 мг) 9-[4-(трифторметил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза:гексан/этанол=200/800) с получением указанного в заголовке соединения (23,3 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,83-2,02 (3H, м), 2,07-2,23 (1Н, м), 3,24-3,33 (2Н, м), 3,40-3,57 (2Н, м), 3,84-4,03 (3H, м), 7,28 (2Н, д, J=7,9 Гц), 7,58 (2Н, д, J=7,9 Гц).

Пример 177. 9-[4-(Трифторметил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза:гексан/этанол=200/800) с получением указанного в заголовке соединения (21,3 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,79-2,01 (3H, м), 2,05-2,24 (1Н, м), 3,30 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,49 (2Н, кв., J=6,4 Гц), 3,87-4,05 (3H, м), 1,21-1,32 (2Н, м), 7,59 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 178. 9-[4-(Трифторметокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (85,4 мг) 9-[4-(Ίрифторметокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза:гексан/этанол=500/500) с получением указанного в заголовке соединения (43,6 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,79-2,01 (3H, м), 2,06-2,20 (1Н, м), 3,23-3,33 (2Н, м), 3,39-3,54 (2Н, м),

3.82- 4,03 (3H, м), 7,11-7,23 (4Н, м).

Пример 179. 9-[4-(Трифторметокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

2.2- диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза:гексан/этанол=500/500) с получением указанного в заголовке соединения (42,8 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,80-2,01 (3H, м), 2,06-2,21 (1Н, м), 3,24-3,35 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м),

3.83- 4,02 (3H, м), 7,13-7,22 (4Н, м).

Пример 180. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил] -7-метил-3,4-дигидропиразино [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид.

К суспензии 3-бром-5-метилпиразин-2-амина (300 мг), 4-(циклогексилокси)фенилбороновой кислоты (456 мг) и карбоната натрия (338 мг) в DME (15 мл) и воде (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (55,3 мг) и смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и промывали смесью гексан/IPE с получением указанного в заголовке соединения (236 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI+), найдено: 284,3.

- 114 022078

B) 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 100 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,263 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(циклогексилокси)фенил)-5-метилпиразин-2-амина (236 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 ч и при 50°С в течение 1 ч. Смесь осторожно гасили водой при 0°С и добавляли воду для образования осадка. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (128 мг) в виде желтых кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,21-1,60 (6Н, м), 1,62-1,79 (2Н, м), 1,88-2,01 (2Н, м), 2,29 (3H, с), 3,45-3,55 (2Н, м), 4,36-4,48 (1Н, м), 4,52-4,62 (2Н, м), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1Н, с), 8,00 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 216-217°С.

Аналитически вычислено для C19H23N3O3S: С, 61,10; Н, 6,21; N, 11,25. Найдено: С, 61,10; Н, 6,33; N,

11,04.

Пример 181. 9-[4-(2-Метилпропокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (200 мг), карбоната калия (260 мг) в DMSO (4 мл) добавляли 1-йод-2-метилпропан (173 мг). Смесь перемешивали при 130°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительный 1-йод-2-метилпропан (0,10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 0,5н. водн. NaOH, EtOAc и THF и экстрагированный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF-MeOH/IPE с получением указанного в заголовке соединения (104 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,99 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,95-2,11 (1Н, м), 3,41-3,51 (2Н, м), 3,78 (2Н, д, J=6,8 Гц), 4,60-4,71 (2Н, м), 6,65-6,72 (1Н, м), 6,96 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=6,6, 1,5 Гц).

Пример 182. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(Циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амин.

К раствору трифенилфосфина (909 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (430 мг) и циклогексанола (0,369 мл) в THF (сухой) (15 мл) капельно добавляли DEAD (в толуоле) (1,57 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительный DEAD, трифенилфосфин и циклогексанол (0,5 экв. соответственно) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане, и силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (172 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 269,1.

B) 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 127 мг) в THF (сухой) (5 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,200 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-[4(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амина (170 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли воду для образования осадка, который промывали водой и гексаном, собирали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (148 мг) в виде белого порошка. Часть этого продукта кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением бесцветного кристалла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,59 (6Н, м), 1,67-1,80 (2Н, м), 1,88-2,01 (2Н, м), 3,39-3,50 (2Н, м), 4,31-4,45 (1Н, м), 4,58-4,70 (2Н, м), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,95 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,44 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,70-7,79 (1Н, м).

т.пл. 272-274°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₂₂N₂O₃S-0,2H₂O: С, 63,03; Н, 6,24; N, 7,74. Найдено: С, 63,01; Н, 6,29; N, 7,58.

Пример 183. 2-Хлор-4-[4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]бензонитрил.

К смеси 4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (50 мг) и 2-хлор-4-фторбензонитрила (41,6 мг) в DMF (сухой) (1 мл) добавляли карбонат калия (73,9 мг). Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали. Осадок кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (32,2 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,83 (3H, м), 1,99-2,07 (1Н, м), 3,23-3,28 (2Н, м), 3,42-3,55 (2Н, м), 3,78-3,89 (3H, м, J=4,5 Гц), 7,04 (1Н, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,15 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,28-7,37 (3H, м), 7,96 (1Н, д, J=9,1 Гц).

т.пл. 219-220°С.

- 115 022078

Аналитически вычислено для C20H18N3O3SCl: С, 57,76; Н, 4,36; N, 10,10. Найдено: С, 57,73; Н, 4,47; N, 9,90.

Пример 184. 2-Хлор-4-[4-(9-гидрокси-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенокси]бензонитрил.

Неочищенное указанное в заголовке соединение получали в качестве побочного продукта примера 183. Указанное в заголовке соединение (2,1 мг) получали в виде белого твердого вещества путем кристаллизации из THF и диизопропилового эфира.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,48-1,67 (1Н, м), 1,85-2,04 (3H, м), 3,51 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,77-3,93 (2Н, м), 5,96-6,05 (1Н, м), 7,03 (1Н, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,16 (2Н, д, J=9,1 Гц), 7,30 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,48 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,97 (1Н, д, J=9,1 Гц). 2 протона были скрыты в пике воды.

Пример 185. 9-(4-Фенилциклогексил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) трет-Бутил (3-бромпиридин-2-ил)карбамат.

К раствору ди-трет-бутилдикарбоната (8,78 г) в t-BuOH (45 мл) добавляли раствор 3-бромпиридин2-амина (5,8 г) в t-BuOH (25 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и 65°С в течение выходных дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,99 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,55 (9Н, с), 6,89 (1Н, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,30 (1Н, ушир. с), 7,82 (1Н, дд, J=7,7, 1,7 Гц), 8,41 (1Н, дд, J=4,9, 1,5 Гц).

B) трет-Бутил [3-(1-гидрокси-4-фенилциклогексил)пиридин-2-ил]карбамат.

К раствору трет-бутил (3-бромпиридин-2-ил)карбамата (4 г) в THF (сухой) (20 мл) капельно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане) (20,1 мл) при -78°С и смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 1 ч с получением желтой суспензии. Капельно добавляли раствор 4фенилциклогексанона (3,06 г) в THF (сухой) (30 мл) при -78°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (560 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 369,2.

C) 1-(2-Аминопиридин-3-ил)-4-фенилциклогексанол.

К трет-бутил [3-(1-гидрокси-4-фенилциклогексил)пиридин-2-ил]карбамату (450 мг) добавляли 4н. HCl-EtOAc (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок собирали и сушили в вакууме с получением 1-(2-аминопиридин-3-ил)-4-фенилциклогексанола гидрохлорида.

1-(2-Аминопиридин-3-ил)-4-фенилциклогексанол гидрохлорид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,44-1,71 (2Н, м), 1,77-2,03 (4Н, м), 2,23-2,38 (2Н, м), 2,69-2,85 (1Н, м), 5,80-6,05 (1Н, м), 6,83-6,98 (1Н, м), 7,07-7,38 (5Н, м), 7,61-7,89 (2Н, м), 7,91-8,12 (2Н, м), 13,34-13,80 (1Н, м).

Этот материал разделяли в EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO3 и водн. NaOH. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 1-(2-аминопиридин-3-ил)-4-фенилциклогексанола (246 мг) в виде бесцветного масла.

D) 3-(4-Фенилциклогексил)пиридин-2-амин.

К 1-(2-аминопиридин-3-ил)-4-фенилциклогексанолу (246 мг) добавляли TFA (3 мл) и смесь перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 6 ч. TFA удаляли в вакууме и этот продукт подвергали следующей реакции без дальнейшей очистки. Добавляли МеОН (1 мл) и Pd/C (10 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 суток. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (38,6 мг) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,63-1,92 (5Н, м), 1,95-2,14 (2Н, м), 2,28-2,43 (2Н, м), 2,53-2,67 (1Н, м), 5,52 (2Н, ушир.с), 6,62 (1Н, дд, J=7,9, 4,9 Гц), 7,18-7,25 (1Н, м), 7,28-7,37 (4Н, м), 7,40 (1Н, дд, J=7,6, 1,5 Гц), 7,98 (1Н, дд, J=4,9, 1,9 Гц).

E) 9-(4-Фенилциклогексил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 29,2 мг) в THF (сухой) (2 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,046 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4фенилциклогексил)пиридин-2-амина (36,8 мг) в THF (сухой) (2 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель,

- 116 022078

элюирование EtOAc в гексане) и кристаллизовали из смеси EtOAc-гексан с получением указанного в заголовке соединения (15,7 мг) в виде не совсем белых кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,52-2,13 (8Н, м), 2,85-3,11 (2Н, м), 3,37-3,53 (2Н, м), 4,50-4,69 (2Н, м), 6,52-6,69 (1Н, м), 7,11-7,25 (1Н, м), 7,27-7,38 (4Н, м), 7,44-7,58 (1Н, м), 7,58-7,72 (1Н, м).

Пример 186. 9-{[4-(1-Метилпропил)фенокси]метил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-{[4-{1-Метилпропил)фенокси]метил}пиридин-2-амин.

Раствор (2-аминопиридин-3-ил)метанола (1,0 г) в THF (сухой) (10 мл) капельно добавляли к раствору тионилхлорида (0,736 мл) в THF (сухой) (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали в вакууме с получением 3-(хлорметил)пиридин-2-амина гидрохлорида в виде желтой камеди. К смеси 4-(1-метилпропил)фенола (503 мг) в DMF (сухой) (7 мл) добавляли NaH (60%, 147 мг) при 0°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, затем добавляли полученный 3-(хлорметил)пиридин-2-амин гидрохлорид (300 мг) при той же температуре. Смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, при комнатной температуре в течение 1ч и при 60°С в течение 1 ч. К смеси добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг) в виде светло-желтых кристаллов.

MS (ESI+), найдено: 257,1.

B) 9-{[4-(1-Метилпропил)фенокси]метил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 117 мг) в THF (сухой) (4 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,185 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-{[4(1-метилпропил)фенокси]метил}пиридин-2-амина (150 мг) в THF (сухой) (4 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 суток. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли EtOAc и THF и органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (34,9 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,75 (3H, т, J=7, 4 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,43-1,60 (2Н, м), 2,542,57 (1Н, м), 3,39-3,54 (2Н, м), 4,53-4,68 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,63-6,76 (1Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,69 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,76 (1Н, д, J=6,8 Гц).

Пример 187. 9-{4-[3-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(3-(Трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси трикалийфосфата (1026 мг), пиколиновой кислоты (39,7 мг), 4-(2-аминопиридин-3ил)фенола (300 мг) и 1-йод-3-(трифторметил) бензола (526 мг) в DMSO (6 мл) добавляли йодид меди(Т) (61,4 мг). Смесь перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (348 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 331,2.

B) 9-{4-[3-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 210 мг) в THF (сухой) (10 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид

(0,331 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амина (347 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Смесь осторожно гасили водой при 0°С. Добавляли воду для образования осадка, который промывали водой и гексаном, собирали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (234 мг) в виде белого порошка. Часть этого продукта кристаллизовали из MeCN-THF/IPE в виде бесцветных кристаллов.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,53 (2Н, м), 4,59-4,71 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,12 (2Н, д, J=9,1 Гц), 7,33-7,44 (2Н, м), 7,49-7,56 (1Н, м), 7,57-7,69 (4Н, м), 7,79 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

Пример 188. 9-{4-[(4,4-Диметилциклогекс-1-ен-1-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-((4,4-Диметилциклогекс-1-ен-1-ил)окси)фенил)пиридин-2-амин.

К смеси пиколиновой кислоты (66,1 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг), трикалийфосфата (1710 мг), 1-бром-4,4-диметилциклогекс-1-ена (609 мг) и DMSO (8 мл) добавляли йодид меди(Т) (102 мг). Смесь перемешивали при 130°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (563 мг) в виде не совсем белого аморфного твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 295,1.

- 117 022078

B) 9-{4-[(4,4-Диметилциклогекс-1-ен-1-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 382 мг) в THF (сухой) (30 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,402 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 10 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(4-((4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)окси)фенил)пиридин-2-амина (563 мг) в THF (сухой) (30 мл) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь гасили водой при 0°С. Добавляли воду и EtOAc и смесь экстрагировали. К органической фазе добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (369 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Часть продукта кристаллизовали из MeCN/IPE с получением светло-желтого кристалла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,97 (6Н, с), 1,49 (2Н, т, J=6,4 Гц), 1,83-1,94 (2Н, м), 2,07-2,18 (2Н, м), 3,40-3,51 (2Н, м), 4,59-4,70 (2Н, м), 5,03 (1Н, т, J=3,8 Гц), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,50 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,60 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,76 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 189. 9-{4-[(4,4-Диметилциклогексил)окси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К раствору 9-{4-[(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (340 мг) в THF (сухой) (30 мл), МеОН (30 мл) и АсОН (10 мл) добавляли оксид платины(ЧУ) (40 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc для удаления каталитического яда). Добавляли оксид платины(ТУ) (40 мг) и смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 6 ч. Добавляли оксид платины(ТУ) и смесь перемешивали 50°С в атмосфере водорода в течение 12 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме с силикагелем. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из смеси EtOAc/гексан. Его растворяли в THF, добавляли силикагель к раствору и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc). Осадок кристаллизовали из THF-EtOAc/IPE с получением указанного в заголовке соединения (37,6 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,83-1,02 (6Н, м), 1,19-1,34 (2Н, м), 1,37-2,14 (10Н, м), 3,22-3,29 (2Н, м), 3,38-3,55 (2Н, м, J=12,7, 6,4, 6,4, 6,4 Гц), 3,63-3,90 (3H, м), 4,21-4,34 (1Н, м), 6,81-6,92 (2Н, м), 7,027,18 (2Н, м).

Пример 190. 9-(4-Пропоксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 9-(4-пропоксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (300 мг) и оксида платины(ТУ) (32,1 мг) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок перекристаллизовывали из EtOAc-MeOH с получением указанного в заголовке соединения (114 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, т, J=7, 4 Гц), 1,67-1,78 (5Н, м), 1,90-2,03 (1Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,41-3,51 (2Н, м), 3,69 (1Н, т, J=5,3 Гц), 3,81 (2Н, кв., J=5,8 Гц), 3,90 (2Н, т, J=6,4 Гц), 6,86 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,09 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 169-170°С.

Аналитически вычислено для C₁₆H₂₂N₂O₃S-0,75H₂O: С, 57,21; Н, 7,05; N, 8,34. Найдено: С, 57,21; Н, 6,56; N, 8,33.

Пример 191. 9-(6-Феноксипиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 6'-Фтор-3,3'-бипиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (5,79 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,631 г), 6-фторпиридин3-илбороновой кислоты (5 г) и 3-бромпиридин-2-амина (4,72 г) в DME (75 мл) и воде (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане, затем NHсиликагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,53 г) в виде бесцветного твердого вещества.

MS (API+), найдено: 190,0.

B) 6'-Фенокси-3,3'-бипиридин-2-амин.

Смесь карбоната калия (3287 мг), фенола (821 мг) и 6'-фтор-3,3'-бипиридин-2-амина (1500 мг) в DMSO (15 мл) перемешивали в течение 1 ч при 150°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1750 мг) в виде желтого твердого

- 118 022078

вещества.

MS (API+), найдено: 264,1.

С) 9-(6-Феноксипиридин-3-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси NaH (60%, 266 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (542 мг) в THF (сухой) (15,0 мл) добавляли смесь 6'-фенокси-3,3'-бипиридин-2-амин (350 мг) в THF (сухой) (15 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (419 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из CH3CN-IPE с получением светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,40-3,55 (2Н, м), 4,57-4,71 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,20 (2Н, м), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,36-7,50 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,80 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 8,03 (1Н, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,3 Гц).

т.пл. 244-245°С.

Аналитически вычислено для C18H15N3O3S: С, 61,18; Н, 4,28; N, 11,89. Найдено: С, 60,98; Н, 4,39; N,

11,89.

Пример 192. 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К 2-хлорэтансульфонилхлориду (382 мг) капельно добавляли раствор 3-(4-феноксифенил)пиридин2-амина (301 мг) в N.N-диметилацетоамиде (3 мл) и для завершения добавления указанного выше раствора использовали дополнительный N.N-диметилацетоамид (2 мл). После перемешивания при 60°C в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси капельно добавляли воду (10 мл) и целиком перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Осадок собирали фильтрацией. промывали водой (10 мл) и THF (3 мл) и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (346.7 мг) в виде не совсем белого порошка.

MS (ESI+). найдено: 353.2.

¹H ЯМР (300 МГц. DMSO-d6) δ 3.40-3.54 (2Н. м). 4.59-4.73 (2Н. м). 6.65-6.79 (1Н. м). 6.96-7.14 (4Н. м). 7.14-7.27 (1Н. м). 7.34-7.50 (2Н. м). 7.50-7.60 (2Н. м). 7.60-7.71 (1Н. м). 7.74-7.83 (1Н. м).

Пример 193. 9-(4-трет-Бутилфенил)-3.4-дигидропиридо[2.1-с][1.2.4]тиадиазин 2.2-диоксид.

К 2-хлорэтансульфонилхлориду (437 мг) капельно добавляли раствор 3-(4-третбутилфенил)пиридин-2-амина (301 мг) в N.N-диметилацетоамиде (4 мл) и для завершения добавления указанного выше раствора использовали дополнительный N.N-диметилацетоамид (1 мл). После перемешивания при 60°С в течение 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси капельно добавляли воду (10 мл) и целиком перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Осадок собирали фильтрацией. промывали водой (10 мл) и диизопропиловым эфиром (3 мл) и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (366 мг) в виде не совсем белого порошка.

MS (ESI+). найдено: 317.2.

¹Н ЯМР (300 МГц. DMSO-d6) δ 1.31 (9Н. с). 3.38-3.52 (2Н. м). 4.52-4.75 (2Н. м). 6.70 (1Н. т. J=6.8 Гц). 7.35-7.53 (4Н. м). 7.61 (1Н. дд. J=7.2. 1.5 Гц). 7.76 (1Н. дд. J=6.8. 1.5 Гц).

Пример 194. 9-(3-Фторбифенил-4-ил)-3.4-дигидропиридо[2.1-с][1.2.4]тиадиазин 2.2-диоксид.

К суспензии 3-(3-фторбифенил-4-ил)пиридин-2-амина (149,5 мг) в N.N-диметилацетоамиде (2 мл) капельно добавляли раствор 2-хлорэтансульфонилхлорида (208,2 мг) в N.N-диметилацетоамиде (2 мл) и для завершения добавления указанного выше раствора использовали дополнительный N.Nдиметилацетоамид (1 мл). После перемешивания при 60°C в течение 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси капельно добавляли воду (10 мл) и целиком перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Осадок собирали фильтрацией. промывали водой (10 мл) и THF (3 мл) и сушили в вакууме при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (143 мг) в виде не совсем белого порошка.

MS (ESI+). найдено: 355.1.

¹H ЯМР (300 МГц. DMSO-d6) δ 3.46-3.54 (2Н. м). 4.63-4.72 (2Н. м). 6.75 (1Н. т. J=7.0 Гц). 7.39-7.64 (8Н. м). 7.76 (1Н. дд. J=7.2. 1.9 Гц). 7.83 (1Н. дд. J=6.8. 1.5 Гц).

Пример 195. 9-(6-Феноксипиридин-3-ил)-3.4-дигидропиридо[2.1-с][1.2.4]тиадиазин 2.2-диоксид.

К раствору 6'-фенокси-3,3'-бипиридин-2-амина (302 мг) в N.N-диметилацетоамиде (2 мл) капельно добавляли раствор 2-хлорэтансульфонилхлорида (386 мг) в N.N-диметилацетоамиде (2 мл) и для завершения добавления указанного выше раствора использовали дополнительный N.N-диметилацетоамид (1 мл). После перемешивания при 60°С в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси капельно добавляли воду (10 мл) и целиком перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Осадок собирали фильтрацией. промывали водой (10 мл) и диизопропиловым эфиром (3 мл) и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (323 мг) в виде не совсем белого порошка.

MS (ESI+). найдено: 354.2.

- 119 022078

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,40-3,55 (2Н, м), 4,57-4,71 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,20 (2Н, м), 7,20-7,28 (1Н, м), 7,36-7,50 (2Н, м), 7,70 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,80 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 8,03 (1Н, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,23 (1Н, д, J=2,3 Гц).

Пример 196. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии 3-[4-(циклогексилокси)фенил]пиридин-2-амина (301 мг) в Ν,Ν-диметилацетоамиде (2 мл) капельно добавляли раствор 2-хлорэтансульфонилхлорида (381 мг) в N.N-диметилацетоамиде (2 мл) и для завершения добавления указанного выше раствора использовали дополнительный Ν,Νдиметилацетоамид (1 мл). После перемешивания при 60°С в течение 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси капельно добавляли воду (10 мл) и целиком перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Осадок собирали фильтрацией. промывали водой (10 мл) и диизопропиловым эфиром (3 мл) и сушили в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (342 мг) в виде не совсем белого порошка.

MS (ESI+). найдено: 359.2.

¹H ЯМР (300 МГц. DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6Н. м). 1.67-1.80 (2Н. м). 1.88-2.01 (2Н. м). 3.39-3.50 (2Н. м). 4.31-4.45 (1Н. м). 4.58-4.70 (2Н. м). 6.68 (1Н. т. J=7.0 Гц). 6.95 (2Н. д. J=8.7 Гц). 7.44 (2Н. д. J=8.7 Гц).

7.58 (1Н. дд. J=7.2. 1.5 Гц). 7.70-7.79 (1Н. м).

Пример 197. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3.4-дигидропиридо[2.1-с][1.2.4]тиадиазин 2.2-диоксид.

A) 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3.4-дигидропиридо[2.1-с][1.2.4]тиадиазин 2.2-диоксид.

К раствору 3-[4-(4-метилфенокси)фенил]пиридин-2-амина (1,00 г) в Ν,Ν-диметилацетоамиде (3,0 мл) капельно добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,885 г) в Ν,Ν-диметилацетоамиде (7,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере Ν₂ в течение ночи. К смеси капельно добавляли EtOAc и IPE при комнатной температуре. Твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали водой, IPE и EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г) в виде серого твердого вещества.

9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид кристаллизовали из DMSO-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (0,870 г) в виде бесцветных кристаллов.

MS (ESI+), найдено: 367,1.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, с), 3,39-3,53 (2Н, м), 4,58-4,73 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,98 (4Н, дд, J=8,9, 3,2 Гц), 7,22 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,51 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,61 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 198. 4-[4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенокси]фенол.

A) 9-[4-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенокси)фенил] -3,4-дигидропиридо [2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенилбороновой кислоты (6,11 г), 4-(2,2-диоксидо-3,4дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (2,23 г), триэтиламина (5,61 мл), диацетоксимеди (2,93 г) и 4А MS (2,0 г) в DMF (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,82 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 483,2.

B) 4-[4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенокси]фенол.

К фториду тетрабутиламмония (1 М в THF) (6,79 мл) добавляли раствор 9-[4-(4-{[трет-бутил (диметил)силил]окси}фенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (1,82 г) в THF (сухой) (55 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0,5 ч к смеси добавляли насыщ. водн. ΝΉ₄α и силикагель, затем концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане, затем МеОН в EtOAc) и перекристаллизовывали из THF-IPE, затем препаративной ВЭЖХ (С18, элюент; Н₂О/МеСЫ с 0,1% TFA).

Собранную фракцию концентрировали в вакууме. Осадок перекристаллизовывали из МеСИ-Н₂О с получением указанного в заголовке соединения (492 мг) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 3,41-3,49 (2Н, м), 4,60-4,68 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,77-6,84 (2Н, м), 6,87-6,97 (4Н, м), 7,44-7,50 (2Н, м), 7,59 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, J=6,8, 1,9 Гц), 9,39 (1Н, с).

т.пл. 289-290°С.

Аналитически вычислено для ϋι₉Η₁₆Ν₂0^: С, 61,94; Н, 4,38; Ν, 7,60. Найдено: С, 61,86; Н, 4,42; Ν,

7,64.

Пример 199. 9-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь 4-фторфенилбороновой кислоты (365 мг), 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (240 мг), диацетоксимеди (316 мг), триэтиламина (0,60 мл) и порошковых 4А MS (1,5 г) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли ΝΗ-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (ΝΗ- 120 022078

силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (139 мг) в

виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,49 (2Н, м), 4,61-4,68 (2Н, м), 6,67-6,73 (1Н, м), 7,00 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,10-7,30 (4Н, м), 7,53 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,62 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,73-7,81 (1Н, м).

т.пл. 266-267°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₅N₂O₃SF: С, 61,61; Н, 4,08; N, 7,56. Найдено: С, 61,67; Н, 4,17; N,

7,60.

Пример 200. 9-{4-[4-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (495 мг), 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (240 мг), диацетоксимеди (316 мг), триэтиламина (0,60 мл) и порошковых 4А MS (1,5 г) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NHсиликагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,43-3,51 (2Н, м), 4,62-4,70 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,14-7,26 (4Н, м), 7,58-7,69 (3H, м), 7,72-7,82 (3H, м).

т.пл. 253-255°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₁₅N₂O₃SF₃: С, 57,14; Н, 3,60; N, 6,66. Найдено: С, 57,21; Н, 3,73; N, 6,68.

Пример 201. 9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 3-хлорфенилбороновой кислоты (167 мг), 4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (100 мг), диацетоксимеди (130 мг), триэтиламина (0,248 мл) и порошковых 4А MS (1,00 г) в MeCN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NHсиликагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (37,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,83 (3H, м), 1,96-2,08 (1Н, м), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,42-3,53 (2Н, м), 3,75-3,87 (3H, м), 6,94-7,04 (3H, м), 7,07 (1Н, т, J=2,3 Гц), 7,16-7,29 (3H, м), 7,36-7,45 (1Н, м).

т.пл. 165-167°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₉N₂O₃SCl: С, 58,38; Н, 4,90; N, 7,17. Найдено: С, 58,38; Н, 5,03; N, 6,96.

Пример 202. (9R)-9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид.

A) (9S)-9-(4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

(9R)-9-(4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

9-{4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид (28,8 г) разделяли препаративной ВЭЖХ (колонка; CHIRALPAK AS (CC001), 50 мм IDx500 мм L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., элюент; MeCN/2-пропанол=100/900) с получением (9S)9-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (13,7 г) в виде белого твердого вещества и (9R)-9-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (11,8 г) в виде белого твердого вещества.

(9S)-9-(4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

MS (ESI+), найдено: 395,2.

B) (9R)-9-(4-Гидроксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (9R)-9-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (11,8 г) и 6 М водн. HCl (15,0 мл) в МеОН (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (8,04 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 281,0.

C) (9R)-9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 3-хлорфенилбороновой кислоты (167 мг), (9R)-9-(4-гидроксифенил)-3,4,6,7,8,9- 121 022078

гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (100 мг), диацетоксимеди (130 мг), триэтиламин (0,248 мл) и порошковых 4А MS (1,50 г) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,80 (3H, м), 1,95-2,06 (1Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,48 (2Н, кв., J=6,3 Гц), 3,76-3,86 (3H, м), 6,94-7,03 (3H, м), 7,07 (1Н, т, J=2,3 Гц), 7,15-7,28 (3H, м), 7,36-7,46 (1Н, м).

Пример 203. (9S)-9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 4-[(98)-2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенол.

Смесь (98)-9-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (13,7 г) и 6 М водн. HCl (17,4 мл) в МеОН (350 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок собирали и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения (8,20 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 281,0.

B) (9S)-9-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь (3-хлорфенил)бороновой кислоты (167 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (100 мг), диацетоксимеди (130 мг), триэтиламина (0,248 мл) и порошковых 4А MS (1,50 г) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (34,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,71-1,80 (3H, м), 2,02 (1Н, д, J=6,1 Гц), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,48 (2Н, кв., J=6,4 Гц), 3,76-3,86 (3H, м), 6,94-7,03 (3H, м), 7,07 (1Н, т, J=2,3 Гц), 7,17-7,28 (3H, м), 7,36-7,45 (1Н, м).

Аналитически вычислено для C19H19N2O3SCl: С, 58,38; Н, 4,90; N, 7,17. Найдено: С, 58,39; Н, 4,91; N, 7,11.

Пример 204. 8-Метокси-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 4-Метокси-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (122 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (33,2 мг), 4феноксифенилбороновой кислоты (160 мг) и 3-йод-4-метоксипиридин-2-амина (144 мг) в DME (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (124 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 293,1.

B) 8-Метокси-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 85,0 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,133 мл) в THF (сухой) (5 мл) добавляли раствор 4-метокси-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (124 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и гексан с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и EtOAc, затем кристаллизовали из THF-IPE с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,32-3,39 (2Н, м), 3,81 (3H, с), 4,52-4,65 (2Н, м), 6,79 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,96 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,05-7,25 (5Н, м), 7,36-7,49 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, J=7,6 Гц).

т.пл. 269-270°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₁₈N₂O₄S-0,25H₂O: С, 62,08; Н, 4,82; N, 7,24. Найдено: С, 62,08; Н, 4,76; N, 7,23.

Пример 205. 8-Хлор-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 4-Хлор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (122 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (33,2 мг), 4феноксифенилбороновой кислоты (160 мг) и 4-хлор-3-йодпиридин-2-амина (146 мг) в DME (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (111 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 297,1.

B) 8-Хлор-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 84,0 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,131 мл) в THF (сухой) (5 мл) добавляли раствор 4-хлор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (124 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и гексан с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и EtOAc, а затем кристаллизовали из THF-IPE с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг) в виде белого твердого вещества.

- 122 022078

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,39-3,49 (2Н, м), 4,57-4,67 (2Н, м), 6,86 (1Н, д, J=7,2 Гц), 6,99-7,25 (7Н, м), 7,39-7,49 (2Н, м), 7,80 (1Н, д, J=7,6 Гц).

т.пл. 283-284°С.

Аналитически вычислено для Ci9Hi5ClN2O3S-0,25H2O-0,25AcOEt: C, 58,11; Н, 4,27; N, 6,78. Найдено: С, 58,26; Н, 4,08; N, 6,81.

Пример 206. 7-Фтор-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Фтор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (122 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (33,2 мг), 4феноксифенилбороновой кислоты (160 мг) и 3-бром-5-фторпиридин-2-амина (110 мг) в DME (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 281,1.

B) 7-Фтор-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 88,0 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,139 мл) в THF (сухой) (5 мл) добавляли раствор 5-фтор-3-(4-феноксифенил)пиридин-2-амина (124 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и гексан с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и EtOAc, затем перекристаллизовывали из EtOAc-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (29,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,51 (2Н, м), 4,57-4,65 (2Н, м), 7,00-7,12 (4Н, м), 7,15-7,24 (1Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,60 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,84 (1Н, дд, J=8,3, 3,0 Гц), 8,04-8, 14 (1Н, м).

т.пл. 91,9-92,0°С.

Аналитически вычислено для C19H15N2O3SF-1,0H2O: С, 58,75; Н, 4,41; N, 7,21. Найдено: С, 58,85; Н, 4,05; N, 6,82.

Пример 207. 7-Метил-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Метил-3-(4-феноксифенил)пиразин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (122 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (33,2 мг), 4феноксифенилбороновой кислоты (160 мг) и 3-бром-5-метилпиразин-2-амина (108 мг) в DME (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (148 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 278,1.

B) 7-Метил-9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 89,0 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,140 мл) в THF (сухой) (5 мл) добавляли раствор 5-метил-3-(4-феноксифенил)пиразин-2-амина (124 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и гексан с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и EtOAc, а затем перекристаллизовывали из EtOAc-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, с), 3,46-3,56 (2Н, м), 4,54-4,63 (2Н, м), 7,01-7,13 (4Н, м), 7,16-7,24 (1Н, м), 7,39-7,49 (2Н, м), 7,57 (1Н, с), 7,98-8,07 (2Н, м).

т.пл. 92,0-92,5°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₇N₃O₃S-0,5H₂O: С, 60,62; Н, 4,82; N, 11,16. Найдено: С, 60,67; Н, 4,61; N, 10,87.

Пример 208. 9-[3-Хлор-4-(1-метилэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(3-Хлор-4-изопропоксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (760 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (207 мг), 3-хлор-4изопропоксифенилбороновой кислоты (1,00 г) и 3-бромпиридин-2-амина (621 мг) в DME (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 264,2.

B) 9-[3-Хлор-4-(1-метилэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 586 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,919 мл) в THF (сухой) (10 мл) добавляли раствор 3-(3-хлор-4-изопропоксифенил)пиридин-2-амина (770 мг) в THF (сухой) (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и гексан с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и EtOAc и кристаллизовали из THF-IPE с получением указанного в заголовке соединения (600 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32 (6Н, д, J=6,0 Гц), 3,43-3,50 (2Н, м), 4,60-4,79 (3H, м), 6,70 (1Н, т,

- 123 022078

J=7,0 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,44 (1Н, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,61 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,64 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,77 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

т.пл. 239-240°С.

Аналитически вычислено для C₁₆H₁₇N₂O₃SCl: С, 54,46; Н, 4,86; N, 7,94. Найдено: С, 54,28; Н, 4,86; N, 7,86.

Пример 209. 9-(4-Бутоксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-Бутоксифенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (0,978 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,267 г), 4бутоксифенилбороновой кислоты (1,16 г) и 3-бромпиридин-2-амина (0,799 г,) в DME (23 мл) и воде (4,6 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (0,690 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 243,1.

B) 9-(4-Бутоксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 569 мг) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (0,893 мл) в THF (сухой) (5 мл) добавляли раствор 3-(4-бутоксифенил) пиридин-2-амина (690 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и гексан с получением белого осадка. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой и EtOAc, а затем перекристаллизовывали из IPE-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (502 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,94 (3H, т, J=7, 4 Гц), 1,38-1,52 (2Н, м), 1,65-1,78 (2Н, м), 3,39-3,49 (2Н, м), 4,01 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,59-4,69 (2Н, м), 6,68 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,93-6,99 (2Н, м), 7,42-7,49 (2Н, м),

7,58 (1Н, дд, J=7,2, 1,5 Гц), 7,73 (1Н, дд, J=6,8, 1,9 Гц).

т.пл. 230-232°С.

Аналитически вычислено для C17H20N2O3S-0,1IPE: С, 61,69; Н, 6,30; N, 8,18. Найдено: С, 61,85; Н, 6,34; N, 8,01.

Пример 210. 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-Феноксифенил)пиразин-2-амин.

К суспензии 3-хлорпиразин-2-амина (1,00 г), 4-феноксифенилбороновой кислоты (2,15 г) и карбоната натрия (1,64 г) в DME (37,5 мл) и воде (7,5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,268 г) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 264,1.

B) 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 1,50 г) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (2,35 мл) в THF (сухой) (20 мл) добавляли раствор 3-(4-феноксифенил)пиразин-2-амина (1,97 г) в THF (сухой) (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь добавляли водой и EtOAc. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и EtOAc, а затем перекристаллизовывали из EtOH-EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,51-3,60 (2Н, м), 4,59-4,67 (2Н, м), 7,02-7,14 (4Н, м), 7,17-7,24 (1Н, м), 7,39-7,48 (2Н, м), 7,65-7,76 (2Н, м), 7,99-8,07 (2Н, м).

Аналитически вычислено для C₁₈H₁₅N₃O₃S-0,5H₂O: С, 59,66; Н, 4,45; N, 11,59. Найдено: С, 59,50; Н, 4,33; N, 11,40.

Пример 211. 9-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (96,0 мг) и оксида платины(1У) (15,0 мг) в EtOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере H₂. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), затем перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,85-2,95 (2Н, м), 3,01-3,09 (1Н, м), 3,26-3,43 (4Н, м), 3,75-3,88 (2Н, м), 4,49 (1Н, д, J=4,9 Гц), 6,91-7,06 (4Н, м), 7,10-7,20 (1Н, м), 7,30-7,45 (4Н, м).

Аналитически вычислено для C₁₈H₁₉N₃O₃S-0,2H₂O: С, 59,88; Н, 5,42; N, 11,64. Найдено: С, 60,13; Н, 5,52; N, 11,46.

Пример 212. (98)-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

- 124 022078

Пример 213. (9К)-9-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (1,24 г) и оксида платины(ЧУ) (124 мг) в EtOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок разделяли с помощью SFC (колонка; CHIRALPAK IC (МВ001), 20 мм IDx250 мм L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., элюент; СО₂/МеОН=660/340) с получением двух материалов (время удержания: короткое (510 мг) и время удержания: длительное (420 мг)). Материал (время удержания: короткое) (510 мг) перекристаллизовывали из МеОН-IPE с получением ^)-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (386 мг) в виде белого твердого вещества. Материал (время удержания: длительное) (420 мг) перекристаллизовывали из MeOH-EtOAc с получением (9R)-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (149 мг) в виде белого твердого вещества.

^)-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8, 9-гексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,85-2,93 (2Н, м), 3,02-3,11 (1Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,35-3,42 (2Н, м), 3,76-3,86 (2Н, м), 4,48 (1Н, д, J=4,5 Гц), 6,93-7,05 (4Н, м), 7,11-7,19 (1Н, м), 1,32-1,44 (4Н, м).

т.пл. 124-125°С.

Аналитически вычислено для C₁₈H₁₉N₃O₃S-0,25H₂O: С, 59,73; Н, 5,43; N, 11,61. Найдено: С, 59,62; Н, 5,57; N, 11,40.

(9R)-9-(4-Феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,83-2,94 (2Н, м), 3,01-3,10 (1Н, м), 3,25-3,31 (2Н, м), 3,34-3,43 (2Н, м), 3,75-3,87 (2Н, м), 4,49 (1Н, д, J=4,5 Гц), 6,93-7,06 (4Н, м), 7,11-7,19 (1Н, м), 7,31-7,45 (4Н, м).

т.пл. 124-125°С.

Аналитически вычислено для C₁₈H₁₉N₃O₃S: С, 60,49; Н, 5,36; N, 11,76. Найдено: С, 60,25; Н, 5,56; N,

11,60.

Пример 214. 4-[^)-2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенил трифторметансульфонат.

К суспензии 4-[(9S)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (1,00 г) и карбоната калия (1,23 г) в DMF (сухой) (30 мл) добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,939 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду. Полученный осадок собирали, промывали водой и сушили при 60°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,69-1,84 (3H, м), 2,01 (1Н, дд, J=8,7, 5,3 Гц), 3,23-3,34 (2Н, м), 3,393,57 (2Н, м), 3,72-3,95 (3H, м), 7,24-7,55 (4Н, м).

Аналитически вычислено для C₁₄H₁₅N₂O₅S₂F₃: С, 40,77; Н, 3,67; N, 6,79. Найдено: С, 40,85; Н, 3,69; N, 6,72.

Пример 215. ^)-9-[4-(4-Хлор-2-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (912 мг), 4-|(^<^)-2.2-диоксидо-3.4.6.7.8.9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг), пиридина (3,60 мл), карбоната цезия (581 мг), диацетоксимеди (648 мг) и порошковых 4А MS (5,00 г) в MeCN (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (37,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,80 (3H, м), 1,94-2,07 (1Н, м), 2,19 (3H, с), 3,23-3,30 (2Н, м), 3,47 (2Н, д, J=5,3 Гц), 3,72-3,87 (3H, м), 6,82-6,96 (3H, м), 7,16-7,29 (3H, м), 7,38-7,46 (1Н, м).

т.пл. 192-193°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₂₁N₂O₃SCl: С, 59,33; Н, 5,23; N, 6,92. Найдено: С, 59,09; Н, 5,30; N, 6,67.

Пример 216. ^)-9-[4-(3,4-Диметилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (3,4-диметилфенил)бороновой кислоты (802 мг), 4-[^)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг), пиридина (3,60 мл), карбоната цезия (581 мг), диацетоксимеди (648 мг) и порошковых 4А MS (5,00 г) в MeCN (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,69-1,79 (3H, м), 1,96-2,05 (1Н, м), 2,20 (6Н, с), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,43-3,51 (2Н, м), 3,69-3,88 (3H, м), 6,75 (1Н, дд, J=8,1, 2,8 Гц), 6,83-6,92 (3H, м), 7,09-7,21 (3H, м).

- 125 022078

т.пл. 170-171°С.

Аналитически вычислено для C21H24N2O3S-0,1H2O: С, 65,29; Н, 6,31; N, 7,25. Найдено: С, 65,18; Н, 6,29; N, 7,14.

Пример 217. (9К)-9-[4-(4-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Смесь (4-этилфенил)бороновой кислоты (1,34 г), (9И)-9-(4-гидроксифенил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (500 мг), диацетоксимеди (648 мг), триэтиламина (1,24 мл) и порошковых 4А MS (1,50 г) в DMF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (53,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,67-1,81 (3H, м), 1,93-2,07 (1Н, м), 2,59 (2Н, кв., J=7,6 Гц), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,47 (2Н, дкв., J=12,3, 6,4 Гц), 3,70-3,88 (3H, м), 6,86-6,99 (4Н, м), 7,147,27 (4Н, м).

т.пл. 152-153°С.

Аналитически вычислено для C₂₁H₂₄N₂O₃S: С, 65,60; Н, 6,29; N, 7,29. Найдено: С, 65,48; Н, 6,30; N,

7,21.

Пример 218. (9S)-9-[4-(4-Этилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Смесь (4-этилфенил)бороновой кислоты (802 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг), пиридина (3,60 мл), карбоната цезия (581 мг), диацетоксимеди (648 мг) и порошковых 4А MS (5,00 г) в MeCN (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (132 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,69-1,80 (3H, м), 1,95-2,03 (1Н, м), 2,59 (2Н, кв., J=7,6 Гц), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,43-3,53 (2Н, м), 3,72-3,85 (3H, м), 6,87-6,98 (4Н, м), 7,15-7,25 (4Н, м).

т.пл. 156-157°С.

Аналитически вычислено для C₂₁H₂₄N₂O₃S: С, 65,60; Н, 6,29; N, 7,29. Найдено: С, 65,39; Н, 6,30; N,

7.17.

Пример 219. (9S)-9-[4-(3-Метоксифенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (3-метоксифенил)бороновой кислоты (813 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг), пиридина (3,60 мл), карбоната цезия (581 мг), диацетоксимеди (648 мг) и порошковых 4А MS (5,00 г) в MeCN (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,74 (3H, д, J=3,4 Гц), 1,95-2,06 (1Н, м), 3,23-3,31 (2Н, м), 3,42-3,54 (2Н, м), 3,71-3,87 (6Н, м), 6,52-6,62 (2Н, м), 6,69-6,75 (1Н, м), 6,88-7,04 (2Н, м), 7, 11-7,37 (3H, м).

т.пл. 139-140°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₂₂N₂O₄S: С, 62,16; Н, 5,74; N, 7,25. Найдено: С, 62,05; Н, 5,75; N,

7.18.

Пример 220. (9S)-9-(2'-Хлорбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К смеси (2-хлорфенил)бороновой кислоты (76,0 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенилтрифторметансульфоната (100 мг) и карбоната натрия (51,4 мг) в EtOH (3 мл), воде (1,5 мл) и DMF (сухой) (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16,0 мг). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 19 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), растворяли MeCN/DMSO (4700/300 мкМ) и очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование водой в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемые фракции нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO3, экстрагировали EtOAc и промывали рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из смеси MeCN-THF/гексан с получением указанного в заголовке соединения (38,4 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,88 (3H, м), 1,93-2,19 (1Н, м), 3,41-3,65 (2Н, м), 3,68-4,02 (3H,

м), 7,28-7,35 (2Н, м), 7,37-7,46 (5Н, м), 7,51-7,65 (1Н, м). Пики двух протонов были скрыты за пиками

воды.

- 126 022078

Пример 221. Соединение примера 221 получали аналогично тому, как в примере 220.

Пример 222. 9-{4-[(Е)-2-Фенилэтенил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

А) (Е)-3-(4-Стирилфенил)пиридин-2-амин.

К смеси (Е)-1-бром-4-стирилбензола (1,00 г), ацетата калия (1,14 г) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3, 2-диоксаборолана) (1,03 г) в DMF (сухой) (10 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,141 г). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой целита (элюирование EtOAc). Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли порошок активированного угля и силикагель и смесь встряхивали, обрабатывали ультразвуковым излучением и фильтровали через слой силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного (Е)4,4,5,5-тетраметил-2-(4-стирилфенил)-1,3,2-диоксаборолана. К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (0,557 г), полученного (Е)-4,4,5,5-тетраметил-2-(4-стирилфенил)-1,3,2-диоксаборолана и карбоната натрия (1,02 г) в DME (20 мл) и воде (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,186 г) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (532 мг) в виде светложелтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 273,1.

В) 9-{4-[(Е)-2-Фенилэтенил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси NaH (60%, 390 мг) в THF (сухой) (8 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,410 мл) при 0°С в потоке азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Капельно добавляли смесь (Е)-3(4-стирилфенил)пиридин-2-амина (531 мг) в THF (сухой) (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере в течение ночи. Смесь гасили водой при 0°С и добавляли воду, EtOAc и THF. Нерастворимый материал собирали фильтрацией и кристаллизовали из DMSO-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (340 мг) в виде слегка светло-желтых кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,42-3,53 (2Н, м), 4,59-4,72 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,22-7,44 (5Н, м), 7,51-7,70 (7Н, м), 7,78 (1Н, дд, J=6,6, 1,3 Гц).

Пример 223. (98)-9-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К смеси (4-хлорфенил)бороновал кислота (76,0 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенила трифторметансульфоната (100 мг) и карбоната натрия (51,4 мг) в EtOH (3 мл), воде (1,5 мл) и DMF (сухой) (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16,0 мг). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и кристаллизовали из MeCN-THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (26,7 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,87 (3H, м), 1,91-2,13 (1Н, м), 3,26-3,29 (2Н, м), 3,41-3,60 (2Н, м), 3,75-3,92 (3H, м), 7,31 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,61 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,70 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 224.

Соединение примера 224 получали аналогично тому, как в примере 223.

Пример 225. (98)-9-(4'-Хлор-3'-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси (4-хлор-3-фторфенил)бороновой кислоты (85,0 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенилтрифторметансульфоната (100 мг) и карбоната натрия (51,4 мг) в EtOH (3 мл), воде (1,5 мл) и DMF (сухой) (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16,0 мг). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали. Осадок растворяли в MeCN/DMSO (1900/100 мкМ) и очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование водой ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемые фракции нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO₃, экстрагировали EtOAc и промывали рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,00 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,81-2,03 (3H, м), 2,10-2,22 (1Н, м), 3,27-3,34 (2Н, м), 3,41-3,56 (2Н, м),

3,86-4,02 (3H, м), 7,24 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,28-7,36 (2Н, м), 7,39-7,53 (3H, м).

- 127 022078

Пример 226. (9Б)-9-(3'-Хлор-4'-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси (3-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты (85 мг), 4-[(9Б)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенилтрифторметансульфоната (100 мг) и карбоната натрия (51,4 мг) в EtOH (3 мл), воде (1,5 мл) и DMF (сухой) (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (16 мг). Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), растворяли в MeCN/DMSO (2500/300 мкМ) и очищали препаративной ВЭЖХ (С18, элюирование водой в ацетонитриле, содержащем 0,1% TFA). Желаемые фракции нейтрализовывали насыщ. водн. NaHCO3, экстрагировали EtOAc и промывали рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,81-2,03 (3H, м), 2,08-2,24 (1Н, м), 3,27-3,34 (2Н, м), 3,41-3,57 (2Н, м), 3,86-4,03 (3H, м), 7,15-7,25 (3H, м), 7,40 (1Н, ддд, J=8,7, 4,5, 2,3 Гц), 7,44-7,49 (2Н, м), 7,57 (1Н, дд, J=6,8, 2,3 Гц).

Пример 227. (9Б)-9-[4-(3,4,5-Трифторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (3,4,5-трифторфенил)бороновой кислоты (1882 мг), 4-[(9Б)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (1000 мг), пиридина (7,21 мл), карбоната цезия (1162 мг), диацетоксимеди (1296 мг) и порошковых 4А MS (10,0 г) в MeCN (36 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме, и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), a затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (196 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,83 (3H, м), 1,90-2,09 (1Н, м), 3,23-3,28 (2Н, м), 3,39-3,57 (2Н, м), 3,71-3,90 (3H, м), 6,95-7,13 (4Н, м), 7,19-7,34 (2Н, м).

т.пл. 180-181°С.

Аналитически вычислено для C₁₉H₁₇N₂O₃SF₃: С, 55,60; Н, 4,18; N, 6,83. Найдено: С, 55,66; Н, 4,22; N, 6,68.

Пример 228. (9S)-9-[4-(4-Бромфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид.

К смеси пиридина (0,433 мл), (4-бромфенил)бороновой кислоты (1075 мг), карбоната цезия (581 мг) и 4-[(9S)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг) в MeCN (35 мл) добавляли диацетоксимедь (648 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере (трубка с безводным хлоридом кальция) в течение 19 ч. Нерастворимый светло-синий осадок удаляли фильтрацией через слой целита (элюирование EtOAc). К фильтрату добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и концентрировали в вакууме. Осадок кристаллизовали из THF/IPE с получением указанного в заголовке соединения (50,6 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,82 (3H, м), 1,93-2,11 (1Н, м), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,41-3,54 (2Н, м), 3,74-3,86 (3H, м), 6,94-7,04 (4Н, м), 7,24 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,51-7,59 (2Н, м).

Пример 229. 9-[4-(Дифторметокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь 9-(4-гидроксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (736 мг) и хлорида ^бензил-Л^-диэтилэтанаминия (59,8 мг) в THF (сухой) (20 мл) и 8н водн. NaOH (3,28 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере CHF2Cl в течение ночи. Добавляли Et2O и водную фазу удаляли. Затем добавляли EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и кристаллизовали из смеси THF/гексан с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 230. 9-[4-(1,1-Дифторэтил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (45 мг) 9-[4-(1,1-дифторэтил) фенил]-3,4, 6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (AK001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол/диэтиламин=1000/1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,81 (3H, м), 1,85-2,09 (4Н, м), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,43-3,55 (2Н, м), 3,72-3,91 (3H, м), 7,32 (2Н, д, J=7,6 Гц), 7,50 (2Н, д, J=7,6 Гц).

- 128 022078

Пример 231. 9-[4-(1,1-Дифторэтил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Рацемат (45 мг) 9-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (AK001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол/диэтиламин=1000/1) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,83 (3H, м), 1,85-2,09 (4Н, м), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,39-3,61 (2Н, м), 3,73-3,93 (3H, м), 7,32 (2Н, д, J=7,6 Гц), 7,50 (2Н, д, J=7,6 Гц).

Пример 232. 9-{4-[4-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (255 мг) 9-{4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МВ001), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/метанол=770/115/115) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг) с более коротким временем удержания в виде белого твердого вещества. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,83 (3H, м), 1,93-2,09 (1Н, м), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,39-3,57 (2Н, м), 3,74-3,90 (3H, м), 7,03-7,18 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 174-176°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₁₉N₂O₃SF₃: С, 56, 60; Н, 4,51; N, 6,60. Найдено: С, 56,51; Н, 4,59; N, 6,43.

Пример 233. 9-{4-[4-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (255 мг) 9-{4-[4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью SFC (колонка: CHIRALPAK IC (МВ001), 20 мм IDx250 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: диоксид углерода/ацетонитрил/метанол=770/115/115) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) с более длительным временем удержания в виде белого твердого вещества. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,70-1,82 (3H, м), 1,95-2,09 (1Н, м), 3,26-3,29 (2Н, м), 3,39-3,55 (2Н, м), 3,75-3,87 (3H, м), 7,03-7,18 (4Н, м), 7,29 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 177-179°С.

Аналитически вычислено для C20H19N2O3SF3: С, 56,60; Н, 4,51; N, 6,60. Найдено: С, 56,53; Н, 4,53; N, 6,50.

Пример 234. 9-{4-[4-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (45,0 мг) 9-{4-[4-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (АК001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза:изопропанол/диэтиламин=1000/1) с получением указанного в заголовке соединения (20,0 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,82 (3H, м), 1,86-2,12 (4Н, м), 3,26-3,29 (2Н, м), 3,39-3,59 (2Н, м), 3,66-3,93 (3H, м), 6,95-7,11 (4Н, м), 7,25 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,57 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 153-154°С.

Пример 235. 9-{4-[4-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Рацемат (45,0 мг) 9-{4-[4-(1,1-дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (АК001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза:изопропанол/диэтиламин=1000/1) с получением указанного в заголовке соединения (22,0 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,82 (3H, м), 1,86-2,12 (4Н, м), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,38-3,58 (2Н, м), 3,69-3,91 (3H, м), 6,95-7,12 (4Н, м), 7,25 (2Н, д, J=8, 7 Гц), 7,57 (2Н, д, J=8,7 Гц).

т.пл. 154-155°С.

Пример 236. ^)-9-[4-(3-Фтор-5-метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (3-фтор-5-метилфенил)бороновой кислоты (824 мг), 4-|(^<^)-2.2-диоксидо-3.4.6.7.8.9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг), пиридина (3,60 мл), карбоната цезия (581

- 129 022078

мг), диацетоксимеди (648 мг) и порошковых 4А MS (5,0 г) в MeCN (18 мл) перемешивали при комнатной

температуре в течение ночи. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане, затем МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc с получением указанного в заголовке соединения (267 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,69-1,83 (3H, м), 1,95-2,07 (1Н, м), 2,29 (3H, с), 3,23-3,30 (2Н, м), 3,42-3,55 (2Н, м), 3,74-3,90 (3H, м), 6,61-6,71 (2Н, м), 6,81 (1Н, дд, J=9,7, 2,1 Гц), 6,95-7,03 (2Н, м), 7,137,33 (2Н, м).

т.пл. 158-159°С.

Аналитически вычислено для C₂₀H₂₁N₂O₃SF: С, 61,84; Н, 5,45; N, 7,21. Найдено: С, 61,64; Н, 5,41; N,

7,03.

Пример 237. 9-(5,6,7,8-Тетрагидронафталин-2-илокси)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 15.

Пример 238. 9-(5,6,7,8-Тетрагидронафталин-2-илокси)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примерах 59 и 60.

Пример 239. 9-[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 14.

Пример 240. 9-[(2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)окси]-3,4-дигидропиридо [2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 241. 9-{[7-(2,2,2-Трифторэтокси)нафталин-2-ил]окси}-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 7-[(2-Аминопиридин-3-ил)окси]нафталин-2-ол.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 15, стадия А.

MS (API+), найдено: 253,1.

B) 3-{[7-(2,2,2-Трифторэтокси)нафталин-2-ил]окси}пиридин-2-амин.

К смеси гидрида натрия (60%, 116 мг), 7-[(2-аминопиридин-3-ил)окси]нафталин-2-ола (477 мг) и дегидратированного THF (10 мл) добавляли смесь 2,2,2-трифторэтил-4-метилбензолсульфоната (370 мг) и дегидратированного THF (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение выходных дней, добавляли DMSO (10,00 мл) и смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (82 мг) в виде светложелтого вязкого продукта.

MS (API+), найдено: 335,0.

C) 9-{[7-(2,2,2-Трифторэтокси)нафталин-2-ил]окси}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 14, стадия В.

Пример 242. 9-[4-(1-Метилпропокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 66.

Пример 243. 9-[4-(1,4-Диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 244. 4-[4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]циклогексанон.

Смесь 9-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксида (130 мг), 1 М хлористо-водородной кислоты (15 мл) и дегидратированного THF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (109 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

Пример 245. 9-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-7-хлор-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 246. 9-{4-[(6-Метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2.2- диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 76.

Пример 247. 9-{4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

- 130 022078

2,2-диоксид.

Пример 248. 9-(4-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 249. 7-Хлор-9-{4-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 250. 9-(4-{[3-(Трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 251. 7-Хлор-9-[4-(тетрагидрофуран-2-илметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 252. 7-Хлор-9-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 253. 7-Хлор-9-[4-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илметокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 254. 9-(4-{[6-(Трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 79.

Пример 255. 9-(4-{[4-(Трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 256. 7-Хлор-9-(4-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 257. 9-(4-{[2-(Трифторметил)пиридин-4-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 258. 9-(5-Феноксипиридин-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 5-Бром-2,3'-бипиридин-2'-амин.

К раствору N1.N1.N2.N2-TCTpa\iCTn.T3TaH-1.2-диамина (8,08 г) и трет-бутилпиридин-2-илкарбамата (5 г) в THF (сухой) (50 мл) капельно добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 48,3 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 2 ч. К смеси добавляли триизопропилборат (16,95 г) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ в течение 30 мин. Смесь гасили насыщ. водн. NH₄Cl при 0°С и добавляли Et₂O с получением желтого осадка (11.68 г. влажный). Смесь карбоната калия (438 мг). тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (61.0 мг). 2.5-дибромпиридина (250 мг) и осадка (250 мг) в толуоле (10 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение ночи. Добавляли NH-силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS (API+), найдено: 250,0.

B) 9-(5-Феноксипиридин-2-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение синтезировали, следуя методике примера 79.

Пример 259. 9-(4-{[5-(Трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 260. 7-Хлор-9-(4-{[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Пример 261. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (48,0 мг) получали из 9-[4(циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,23-1,53 (6Н, м), 1,72-2,14 (8Н, м), 3,20-3,37 (2Н, м), 3,37-3,53 (2Н, м), 3,82 (1Н, т, J=5,1 Гц), 3,91 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,08-4,30 (1Н, м), 6,84 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,04 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 262. 9-{4-[3-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (36,5 мг) получали из 9-{4- 131 022078

[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,72-1,83 (3H, м), 1,95-2,10 (1Н, м), 3,25-3,27 (2Н, м), 3,44-3,56 (2Н, м), 3,76-3,88 (3H, м), 7,04 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,24-7,36 (4Н, м), 7,47-7,53 (1Н, м), 7,58-7,66 (1Н, м).

Пример 263. 9-[4-(Пиридин-2-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К раствору 4-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенола (300 мг) и карбоната калия (390 мг) в DMSO (6 мл) добавляли 2-хлорпиридин (0,132 мл). Смесь перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) и кристаллизовали из THF-IPE с получением указанного в заголовке соединения (3,3 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,37-3,45 (2Н, м), 4,63-4,71 (2Н, м), 6,54-6,63 (1Н, м), 6,90-7,05 (2Н, м), 7,12-7,23 (2Н, м), 7,30-7,37 (1Н, м), 7,51 (1Н, дд, J=7,0, 1,7 Гц), 7,60-7,76 (3H, м), 8,22 (1Н, дд, J=4,5, 2,3 Гц).

Пример 264.

Соединение примера 264 получали аналогично тому, как в примере 88.

Пример 265. 9-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (49,7 мг) получали из 9-[4(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,66-1,79 (3H, м), 1,93-2,04 (1Н, м), 3,23-3,28 (2Н, м), 3,41-3,52 (2Н, м), 3,70-3,76 (1Н, м), 3,78-3,87 (2Н, м), 4,74 (2Н, кв., J=8,8 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,16 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 266. 9-{4-[2-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(2-(Трифторметил)фенокси)фенил)пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (206 мг) получали из 4-{2-аминопиридин-3-ил)фенола (400 мг) и 1-йод-2-(трифторметил)бензола (701 мг). MS (ESI+), найдено: 331,0.

B) 9-{4-[2-(Трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 85, стадия В.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,51 (2Н, м), 4,59-4,72 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,03-7,12 (2Н, м), 7,17 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,31-7,43 (1Н, м), 7,54-7,60 (2Н, м), 7,62-7,72 (2Н, м), 7,75-7,86 (2Н, м).

Пример 267-269.

Соединения примеров 267-269 получали аналогично тому, как в примере 88.

Пример 270. 9-[4-(2-Метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(2-Метоксифенокси)фенил)пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (113,4 мг) получали из 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг) и 1-йод-2-метоксибензола (754 мг). MS (ESI+), найдено: 293,3.

B) 9-[4-(2-Метоксифенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,50 (2Н, м), 3,77 (3H, с), 4,60-4,67 (2Н, м), 6,66-6,72 (1Н, м), 6,83 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,96-7,29 (4Н, м), 7,46 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,59 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 271.

Соединение примера 271 получали аналогично тому, как в примере 88.

Пример 272. 9-[(4-Циклопентилфенокси)метил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-((4-Циклопентилфенокси)метил)пиридин-2-амин.

К раствору трифенилфосфина (951 мг), (2-аминопиридин-3-ил)метанола (300 мг) и 4циклопентилфенола (392 мг) в THF (сухой) (20 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,714 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с силикагелем. Нанесенную на силикагель смесь очищали колоночной хроматографией (1-й; NHсиликагель, элюирование EtOAc в гексане, 2-й; силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (55,4 мг) в виде белого порошка.

MS (ESI+), найдено: 269,1.

B) 9-[(4-Циклопентилфенокси)метил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

- 132 022078

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,38-1,81 (6Н, м), 1,87-2,05 (2Н, м), 2,82-2,99 (1Н, м), 3,42-3,55 (2Н, м), 4,56-4,72 (2Н, м), 4,85 (2Н, с), 6,68 (1Н, т, J=6,8 Гц), 6,90 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,67 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,76 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 273.

Соединение примера 273 получали аналогично тому, как в примере 186.

Пример 274.

Соединение примера 274 получали аналогично тому, как в примере 88.

Пример 275.

Соединение примера 275 получали аналогично тому, как в примере 92.

Пример 276. 9-[(3-Хлорбензил)окси]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(3-Хлорбензилокси)пиридин-2-амин.

К смеси 2-аминопиридин-3-ола (500 мг) и DMF (сухой) (15 мл) добавляли NaH (60%, 200 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 1-(бромметил)-3-хлорбензол (933 мг) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г) в виде коричневого кристаллического твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 235,1.

B) 9-[(3-Хлорбензил)окси]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,39-3,47 (2Н, м), 4,52-4,66 (2Н, м), 5,12 (2Н, с), 6,56 (1Н, дд, J=7,6, 6,8 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=7,7, 1,3 Гц), 7,31-7,58 (5Н, м).

Пример 277. 9-{[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]окси}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 9-{ [3,5-бис-(Трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 276.

MS (ESI+), найдено: 427,1.

B) 9-{[3,5-бис-(Трифторметил)бензил]окси}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (61,4 мг) получали из 9{[3,5-бис-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,63-2,05 (4Н, м), 3,20-3,27 (2Н, м), 3,35-3,44 (2Н, м), 3,64-3,79 (2Н, м), 4,02 (1Н, т, J=4,5 Гц), 4,77-5,03 (2Н, м), 7,96-8,11 (3H, м).

Пример 278. 7-Метил-9-(3-феноксиазетидин-1-ил)-3,4-дигидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 5-Метил-3-(3-феноксиазетидин-1-ил)пиразин-2-амин.

К смеси 3-феноксиазетидина (20 мг) и 3-бром-5-метилпиразин-2-амина (25 мг) в DMF (сухой) (1 мл) добавляли карбонат калия (18,53 мг). Смесь перемешивали при 120°С в течение 4 ч. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 257,1.

B) 7-Метил-9-(3-феноксиазетидин-1-ил)-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,97-2,12 (3H, м), 3,40-3,44 (2Н, м), 4,00-4,20 (2Н, м), 4,31-4,44 (2Н, м), 4,59-4,80 (2Н, м), 4,96-5,14 (1Н, м), 6,78-6,90 (3H, м), 6,99 (1Н, т, J=7,9 Гц), 7,25-7,40 (2Н, м).

Пример 279.

Соединение примера 279 получали аналогично тому, как в примере 278.

Пример 280.

Соединение примера 280 получали аналогично тому, как в примере 14.

Пример 281. 9-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (93,2 мг) получали из 9-(1метил-1Н-индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,87 (3H, м), 1,96-2,09 (1Н, м), 3,25-3,29 (2Н, м), 3,42-3,61 (2Н, м), 3,73-3,94 (6Н, м), 6,36 (1Н, дд, J=3,0, 0,8 Гц), 6,98 (1Н, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,27-7,39 (3H, м).

Пример 282.

Соединение примера 282 получали аналогично тому, как в примере 14.

- 133 022078

Пример 283.

9-(4-{[4-(Трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (28 мг) получали из 9-(4-{[4(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)-3,4-дигидропиридо [2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,72-1,83 (3H, м), 1,95-2,09 (1Н, м), 3,26-3,30 (2Н, м), 3,45-3,54 (2Н, м), 3,76-3,89 (3H, м), 7,14 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,27 (2Н, д, J=8, 7 Гц), 7,45-7,51 (2Н, м), 8,42 (1Н, д, J=5,7 Гц).

Пример 285. 9-(1-Этил-1Н-индол-5-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) трет-Бутил 5-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-1Н-индол-1карбоксилат.

MS (ESI+), найдено: 400,2.

B) 9-(1Н-Индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси трет-бутил 5-(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-1Н-индол-1карбоксилата (500 мг) в THF (сухой) (80 мл) добавляли 8 М водн. NaOH (8 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Добавляли МеОН (20 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Осадок собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (324,1 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 300,1.

C) 9-(1-Этил-1Н-индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси 9-(1Н-индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (131 мг) в DMF (сухой) (15 мл) добавляли NaH (60%, 18,38 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Добавляли йодэтан (0,039 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (34,6 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,47 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,36-3,45 (2Н, м), 4,18 (2Н, кв., J=7,2 Гц), 4,624,71 (2Н, м), 6,50 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,64 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, J=3,4 Гц), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,34 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,46-7,55 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, J=1,1 Гц).

D) 9-(1-Этил-1Н-индол-5-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (24,1 мг) получали из 9-(1этил-1Н-индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,35 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,64-1,88 (3H, м), 1,97-2,12 (1Н, м), 3,23-3,28 (2Н, м), 3,42-3,56 (2Н, м), 3,76-3,90 (3H, м), 4,12-4,25 (2Н, м), 6,37 (1Н, д, J=3,0 Гц), 6,96 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,28-7,43 (3H, м).

Пример 286. 7-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2-диметил-3,4дигидронафталин-1(2Н)-он.

A) 7-(2-Аминопиридин-3-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 101, стадия А.

MS (ESI+), найдено: 267,2.

B) 7-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,15 (6Н, с), 1,96 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,00 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,40-3,52 (2Н, м), 4,58-4,71 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,60-7,71 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц), 7,95 (1Н, д, J=1,9 Гц).

Пример 287. 5-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2-диметил-2,3дигидро-1Н-инден-1-он.

A) 5-(2-Аминопиридин-3-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.

MS (ESI+), найдено: 253,1.

B) 5-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Нинден-1-он.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,17 (6Н, с), 3,04 (2Н, с), 3,44-3,54 (2Н, м), 4,63-4,72 (2Н, м), 6,74

(1Н, т, J=7,0 Гц), 7,53-7,58 (1Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,67-7,72 (2Н, м), 7,84 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

- 134 022078

Пример 288. 7-(2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (220,1 мг) получали из 7(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)она.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (6Н, с), 1,63-1,86 (3H, м), 1,88-2,05 (3H, м), 2,94 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,17-3,27 (2Н, м), 3,41-3,63 (2Н, м), 3,70-3,96 (3H, м), 7,19-7,33 (1Н, м), 7,33-7,45 (1Н, м), 7,71 (1Н, д,

J=1,9 Гц).

Пример 289. 5-(2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (163,3 мг) получали из 5(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,14 (6Н, с), 1,65-1,86 (3H, м), 1,93-2,13 (1Н, м), 2,99 (2Н, с), 3,263,30 (2Н, м), 3,41-3,61 (2Н, м), 3,68-4,00 (3H, м), 7,29 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,60 (1Н, д, J=7,9 Гц).

Пример 290. 9-[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 9-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

MS (ESI+), найдено: 327,1.

B) 9-[4-(1Н-Пиразол-1-ил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (165,7 мг) получали из 9-(4(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,87 (3H, м), 1,93-2,13 (1Н, м), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,44-3,62 (2Н, м), 3,74-3,95 (3H, м), 6,45-6,62 (1Н, м), 7,33 (2Н, д, J=8, 7 Гц), 7,66-7,84 (3H, м), 8,47 (1Н, д, J=3,0 Гц).

Пример 291. 1-[4-(2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенил]этанон.

A) 1-[4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил]этанон.

MS (ESI+), найдено: 303,1.

B) 1-[4-(2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил]этанон.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (278,6 мг) получали из 1-[4(2,2-диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил]этанона.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67-1,85 (3H, м), 1,95-2,12 (1Н, м), 2,57 (3H, с), 3,24-3,31 (2Н, м),

3,40-3,60 (2Н, м), 3,74-3,96 (3H, м), 7,37 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,90 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 292.

Соединение примера 292 получали аналогично тому, как в примере 284.

Пример 293. 9-[1-(2-Метилпропил)-1Н-индол-5-ил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 5-Бром-1-изобутил-1Н-индол.

К смеси 5-бром-1Н-индола (1 г) в DMF (сухой) (10 мл) добавляли NaH (60%, 0,612 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 мин. Добавляли 1-йод-2-метилпропан (0,587 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительный 1-йод-2-метилпропан (0,587 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (554 мг) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,91 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,04-2,27 (1Н, м), 3,88 (2Н, д, J=7,2 Гц), 6,42 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,07 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,24-7,25 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=1,5 Гц).

B) 3-(1-Изобутил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-амин.

MS (ESI+), найдено: 266,2.

C) 9-[1-(2-Метилпропил)-1Н-индол-5-ил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,86 (6Н, д, J=6,4 Гц), 2,16 (1Н, д, J=6,8 Гц), 3,41-3,50 (2Н, м), 3,99 (2Н, д, J=7,6 Гц), 4,61-4,71 (2Н, м), 6,46 (1Н, д, J=2,6 Гц), 6,67-6,74 (1Н, м), 7,27 (1Н, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,38 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,49 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,59-7,64 (1Н, м), 7,67 (1Н, с), 7,74 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 294. 9-(1-Бутил-1Н-индол-5-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (49,7 мг) получали из 9-(1бутил-1Н-индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

- 135 022078

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,85-0,92 (3H, м), 1,17-1,31 (2Н, м), 1,67-1,84 (5Н, м), 1,97-2,10 (1Н, м), 3,25-3,30 (2Н, м), 3,43-3,59 (2Н, м), 3,77-3,91 (3H, м), 4,14 (2Н, т, J=7,0 Гц), 6,36 (1Н, д, J=3,0 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,30-7,41 (3H, м).

Пример 295. 9-{1-[2-(4-Фторфенил)этил]-1Н-индол-5-ил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К смеси карбоната цезия (435 мг) и 9-(1Н-индол-5-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида (200 мг) в DMSO (5 мл) добавляли 1-(2-бромэтил)-4-фторбензол (136 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 суток. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), концентрировали и растворяли в THF (сухой) (25 мл) и МеОН (25 мл). Затем добавляли оксид платиныДУ) (46 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NH-силикагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией (1-й: NHсиликагель, элюирование МеОН в EtOAc, 2-й: силикагель, элюирование EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (5,7 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,75-2,23 (4Н, м), 3,05 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,24-3,35 (2Н, м), 3,36-3,58 (2Н, м), 3,88-4,03 (3H, м), 4,29 (2Н, т, J=7,2 Гц), 6,36 (1Н, д, J=3,0 Гц), 6,84 (1Н, д, J=3,0 Гц), 6,87-7,14 (5Н, м), 7,23 (1Н, с), 7,35-7,40 (1Н, м).

Пример 296. 9-[1-(2-Метилпропил)-1Н-индол-5-ил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (5,3 мг) получали из 9-[1-(2метилпропил)-1Н-индол-5-ил]-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,85 (6Н, д, J=6,4 Гц), 1,62-1,87 (3H, м), 1,93-2,20 (2Н, м), 3,23-3,30 (2Н, м), 3,42-3,58 (2Н, м), 3,72-3,91 (3H, м), 3,95 (2Н, д, J=7,2 Гц), 6,37 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,95 (1Н, дд, J=8,5, 1,7 Гц), 7,26-7,34 (2Н, м), 7,39 (1Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 297. 9-(3'-Метоксибифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3 -(4-(1Н-Нафто [ 1,8-de] [ 1,3,2]диазаборинин-2(3H)-ил)фенил)пиридин-2-амин.

К суспензии 3-бромпиридин-2-амина (432 мг), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-2,3-дигидро-1Н-нафто[1,8-de][1,3,2]диазаборинина (1016 мг) и карбоната натрия декагидрата (1429 мг) в DME (10 мл) и воде (2 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (57,7 мг) и смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч и при 70°С в течение ночи. Добавляли активированный уголь и нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой NHсиликагеля/целита (элюирование EtOAc). Фильтрат концентрировали и осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (397 мг) в виде коричневого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 337,2.

B) 4-(2-Аминопиридин-3-ил)фенилбороновая кислота.

К смеси 3-(4-(1Н-нафто[1,8-de][1,3,2]диазаборинин-2(3H)-ил)фенил)пиридин-2-амина (396 мг) в THF (сухой) (12 мл) добавляли 6н. водн. HCl (1,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщ. водн. NaHCO₃, EtOAc и 2н. водн. NaOH и отделенную водную фазу подкисляли 6н. водн. HCl, затем рН контролировали на уровне приблизительно рН 8 насыщ. водн. NaHCO₃. Водную смесь экстрагировали EtOAc и органический слой отделяли, промывали рассолом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (52,4 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 215,1.

C) 3-(3'-Метоксибифенил-4-ил)пиридин-2-амин.

К суспензии 1-йод-3-метоксибензола (68,8 мг), 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенилбороновой кислоты (52,4 мг) и карбоната натрия декагидрата (210 мг) в DME (5 мл), воде (1 мл) и THF (сухой) (5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,49 мг). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (49,1 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 277,1.

D) 9-(3'-Метоксибифенил-4-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К суспензии NaH (60%, 35,5 мг) в THF (сухой) (5 мл) добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,056 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Добавляли раствор 3-(3'метоксибифенил-4-ил)пиридин-2-амина (49 мг) в THF (сухой) (5 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентриро- 136 022078

вали в вакууме. Осадок промывали EtOAc и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (18 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,56 (2Н, м), 3,84 (3H, с), 4,58-4,76 (2Н, м), 6,74 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 6,96 (1Н, дд, J=7,7, 2,1 Гц), 7,21-7,31 (2Н, м), 7,35-7,45 (1Н, м), 7,56-7,65 (2Н, м), 7,65-7,76 (3H, м), 7,76-7,86 (1Н, м).

Пример 298.

Соединение примера 298 получали аналогично тому, как в примере 14.

Пример 299. 9-{4-[5-Циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 1-(4-Бромфенил)-5-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол.

К смеси (4-бромфенил)гидразина гидрохлорида (1,65 г) и АсОН (10 мл) добавляли 1-циклопропил4,4,4-трифторбутан-1,3-дион (1,330 г). Смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. АсОН удаляли в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением 1-(4-бромфенил)-5-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразола (2,2059 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,60-0,93 (2Н, м), 0,93-1,15 (2Н, м), 1,68-1,88 (1Н, м), 6,22 (1Н, с), 7,51 (2Н, d), 7,63 (2Н, д, J=9,1 Гц).

B) 3-(4-(5-Циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)пиридин-2-амин.

MS (ESI+), найдено: 345,1.

C) 9-{4-[5-Циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,79-0,95 (2Н, м), 0,95-1,11 (2Н, м), 1,85-2,00 (1Н, м), 3,43-3,58 (2Н, м), 4,59-4,76 (2Н, м), 6,66 (1Н, с), 6,75 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,60-7,78 (5Н, м), 7,83 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

Пример 300.

Соединение примера 300 получали аналогично тому, как в примере 299.

Пример 301.

9-{4-[5-Циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (60,3 мг) получали из 9-{4[5-циклопропил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,73-0,93 (2Н, м), 0,93-1,07 (2Н, м), 1,68-1,91 (4Н, м), 1,99-2,14 (1Н, м), 3,26-3,29 (2Н, м), 3,44-3,60 (2Н, м), 3,76-4,01 (3H, м), 6,62 (1Н, с), 7,42 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,60 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 302. 9-{4-[5-Метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (176 мг) получали из 9-{4-[5метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,73-1,85 (3H, м), 1,94-2,15 (1Н, м), 2,36 (3H, с), 3,26-3,31 (2Н, м), 3,42-3,62 (2Н, м), 3,73-3,99 (3H, м), 6,76 (1Н, с), 7,35-7,46 (2Н, м), 7,46-7,56 (2Н, м).

Пример 303. 9-[(5,6,7,8-Тетрагидронафталин-2-илокси)метил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (6,50 мг) получали из 9[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илокси)метил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,67-1,91 (6Н, м), 1,96-2,20 (2Н, м), 2,57-2,80 (4Н, м), 2,80-2,96 (1Н, м),

3,11-3,29 (2Н, м), 3,29-3,49 (2Н, м), 3,74-3,90 (2Н, м), 4,03-4,25 (1Н, м), 4,39 (1Н, дд, J=9,4, 3,8 Гц), 6,566,75 (2Н, м), 6,86-7,02 (1Н, м).

Пример 304. [4-(2,2-Диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенил](фенил)метанон.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (11,3 мг) получали из [4-(2,2диоксидо-3,4-дигидропиридо [2,1-c][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил] (фенил)метанона.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,71-1,84 (3H, м), 1,95-2,13 (1Н, м), 3,32-3,35 (2Н, м), 3,42-3,59 (2Н, м), 3,76-3,96 (3H, м), 7,41 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,51-7,61 (2Н, м), 7,64-7,80 (5Н, м).

Пример 305. 9-{[4-(Трифторметил)фенокси]метил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (1,40 мг) получали из 9-{[4(трифторметил)фенокси]метил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,73-1,96 (2Н, м), 1,97-2,22 (2Н, м), 2,87-3,00 (1Н, м), 3,14-3,33 (2Н, м),

- 137 022078

3,33-3,51 (2Н, м), 3,86 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,27 (1Н, дд, J=9,4, 7,5 Гц), 4,46 (1Н, дд, J=9,4, 3,8 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,54 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 306. [4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил](3метоксифенил)метанон.

A) (4-Бромфенил)(3-метоксифенил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 136, стадия А.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,86 (3H, с), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,28-7,84 (7Н, м).

B) [4-(2-Аминопиридин-3-ил)фенил](3-метоксифенил)метанон.

MS (ESI+), найдено: 305,1.

C) [4-(2,2-Диоксидо-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил](3-метоксифенил)метанон.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,54 (2Н, м), 3,83 (3H, с), 4,60-4,74 (2Н, м), 6,75 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,22-7,36 (3H, м), 7,45-7,55 (1Н, м), 7,64-7,90 (6Н, м).

Пример 307. 9-{4-[3-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-{4-[3-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (482 мг) получали из 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг) и 4-бром-2-метил-1-(трифторметил)бензола (770 мг).

MS (ESI+), найдено: 345,1.

B) 9-{4-[3-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,43 (3H, д, J=1,5 Гц), 3,41-3,52 (2Н, м), 4,55-4,71 (2Н, м), 6,72 (1Н, т, J=7,0 Гц), 6,97 (1Н, дд, J=8,7, 1,9 Гц), 7,08-7,20 (3H, м), 7,53-7,83 (5Н, м).

Пример 308. 9-{4-[3-Метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (187 мг) получали из 9-{4-[3метил-4-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,86 (3H, м), 1,91-2,09 (1Н, м), 2,41 (3H, д, J=1,5 Гц), 3,24-3,29 (2Н, м), 3,39-3,55 (2Н, м, J=6,4, 6,4, 6,4 Гц), 3,69-3,92 (3H, м), 6,90 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,98-7,16 (3H, м), 7,27 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,66 (1Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 309. 9-{4-[2-Метил-5-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-{4-[2-Метил-5-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (456 мг) получали из 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг) и 2-бром-1-метил-4-(трифторметил)бензола (770 мг).

MS (ESI+), найдено: 345,1.

B) 9-{4-[2-Метил-5-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, с), 3,40-3,50 (2Н, м), 4,60-4,70 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 6,92-7,04 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,47-7,66 (5Н, м), 7,77 (1Н, дд, J=6,6, 1,7 Гц).

Пример 310. 9-{4-[2-Метил-5-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (173 мг) получали из 9-{4-[2метил-5-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,65-1,84 (3H, м), 1,92-2,10 (1Н, м), 2,28 (3H, с), 3,23-3,29 (2Н, м),

3,41-3,55 (2Н, м), 3,70-3,90 (3H, м), 6,84-6,96 (2Н, м, J=8,7 Гц), 7,11-7,29 (3H, м), 7,42-7,51 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, J=7,9 Гц).

Пример 311. 9-{4-[4-Бром-3-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-{4-[4-Бром-3-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридин-2-амин.

К смеси 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (1,00 г) и 1-бром-4-фтор-2-(трифторметил)бензола (1,57 г) в DMSO (15 мл) добавляли трикалийфосфат (3,42 г). Смесь перемешивали при 140°С в атмосфере азота в течение 7 ч. Добавляли воду и EtOAc и экстрагированный органический слой промывали рассолом. К органическому слою добавляли силикагель и летучие вещества удаляли в вакууме. Смесь, нанесенную на силикагель, очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане) и концентрировали с получением 3-{4-[4-бром-3-(трифторметил)фенокси]фенил}пиридин-2-амина (1,52 г) в виде оранжевого масла.

- 138 022078

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,60 (2Н, с), 6,66 (1Н, дд, J=7,2, 4,9 Гц), 7,15-7,23 (2Н, м), 7,26 (1Н, дд, J=9,0, 3,0 Гц), 7,34 (1Н, дд, J=7,2, 1,9 Гц), 7,44-7,54 (3H, м), 7,88 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,95 (1Н, дд, J=4,9, 1,9 Гц).

B) 9-{4-[4-Бром-3-(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,41-3,51 (2Н, м), 4,59-4,71 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,12-7,19 (2Н, м), 7,26 (1Н, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 7,53 (1Н, д, J=3,0 Гц), 7,56-7,69 (3H, м), 7,78 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 7,89 (1Н, д, J=9,0 Гц).

Пример 312.

Соединение примера 312 получали аналогично тому, как в примере 136.

Пример 313. 9-[4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(2,3-Дигидробензофуран-6-илокси)фенил]пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (295 мг) получали из 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (500 мг) и 6-бром-2,3-дигидробензофурана (641 мг).

MS (ESI+), найдено: 305,0.

B) 9-[4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-илокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,16 (2Н, т, J=8,5 Гц), 3,40-3,50 (2Н, м, J=6,4 Гц), 4,51-4,71 (4Н, м), 6,47-6,55 (2Н, м), 6,70 (1Н, т, J=7,2 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8, 7 Гц), 7,22 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,76 (1Н, д, J=5,3 Гц).

Пример 314.

Соединение примера 314 получали аналогично тому, как в примере 313.

Пример 315.

Соединение примера 315 получали аналогично тому, как в примере 310.

Пример 316.

Соединение примера 316 получали аналогично тому, как в примере 313.

Пример 317. 9-[4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-[4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил]-5-метилпиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (361 мг) получали из 4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенола (500 мг) и 4-бром-1-фтор-2-метоксибензола (614 мг).

MS (ESI+), найдено: 325,1.

B) 9-[4-(4-Фтор-3-метоксифенокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,14 (3H, с), 3,39-3,44 (2Н, м), 3,83 (3H, с), 4,56-4,62 (2Н, м), 6,58 (1Н, дт, J=8,7, 3,2 Гц), 6,97-7,04 (3H, м), 7,24 (1Н, дд, J=11,2, 8,9 Гц), 7,49-7,56 (3H, м), 7,63 (1Н, с).

Пример 318.

Соединение примера 318 получали аналогично тому, как в примере 310.

Пример 319.

Соединение примера 319 получали аналогично тому, как в примере 313.

Пример 320

Соединение примера 320 получали аналогично тому, как в примере 310.

Пример 321. 9-[4-(1-Фенилциклобутил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 4-[1-(4-Гидроксифенил)циклобутил]фенилтрифторметансульфонат.

К раствору 4,4'-(циклобутан-1,1-диил)дифенола (500 мг) и пиридина (0,505 мл) в MeCN (10 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,350 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь нейтрализовывали 1н. HCl при 0°С и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением 4-[1-(4-гидроксифенил)циклобутил]фенилтрифторметансульфоната (160 мг) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,89-2,03 (2Н, м), 2,59-2,78 (4Н, м), 4,56-4,61 (1Н, м), 6,72-6,80 (2Н, м),

7,11-7,19 (4Н, м), 7,29-7,36 (2Н, м).

B) 4,4,5,5-Тетраметил-2-[4-(1-фенилциклобутил)фенил]-1,3,2-диоксаборолан.

К смеси 4-[1-(4-гидроксифенил)циклобутил]фенилтрифторметансульфоната (160 мг) в МеОН (10 мл) добавляли Pd-C (40,0 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в

- 139 022078

течение 2 ч. Нерастворимый твердый материал удаляли фильтрацией через слой силикагель/целита (элюирование EtOAc) и фильтрат концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в MeCN (5 мл) и TEA (0,119 мл) и добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,054 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,054 мл) и TEA (0,119 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в сухой атмосфере (трубка с безводным хлоридом кальция) в течение 1 суток. Добавляли МеОН (1 мл) и летучие вещества удаляли в вакууме с получением оранжевого осадка. Этот материал (153 мг) растворяли в DMF (сухой) (5 мл) и добавляли ацетат калия (126 мг), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (164 мг) и Pd(dppf)Cl2 (15,7 мг). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (26,7 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,31 (12Н, с), 1,87-2,04 (2Н, м), 2,75 (4Н, т, J=7,6 Гц), 7,07-7,16 (1Н, м), 7,20-7,24 (1Н, м), 7,26-7,37 (5Н, м), 7,73 (2Н, д, J=8,3 Гц).

C) 9-[4-(1-Фенилциклобутил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Указанное в заголовке соединение получали аналогично тому, как в примере 31 и в примере 98.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,62-2,19 (6Н, м), 2,67-2,79 (4Н, м), 3,21-3,33 (2Н, м), 3,35-3,49 (2Н, м), 3,77-3,97 (3H, м), 7,04 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,21-7,25 (2Н, м), 7,27-7,32 (4Н, м).

Пример 322.

Соединение примера 322 получали аналогично тому, как в примере 31 и примере 98.

Пример 323. 9-{4-[4-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 3-(4-(4-(1,1-Дифторэтил)фенокси)фенил)пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 85, стадия А, указанное в заголовке соединение (347 мг) получали из 4-(2-аминопиридин-3-ил)фенола (400 мг) и 1-бром-4-(1,1-дифторэтил)бензола (570 мг). MS (ESI+), найдено: 327,1.

B) 9-{4-[4-(1,1-Дифторэтил)фенокси]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,97 (3H, т, J=18,9 Гц), 3,40-3,54 (2Н, м), 4,60-4,71 (2Н, м), 6,71 (1Н, т, J=7,0 Гц), 7,04-7,18 (4Н, м), 7,53-7,67 (5Н, м), 7,78 (1Н, дд, J=6,4, 1,5 Гц).

Пример 324. 9-[4-(4-Метилбензил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 3-(4-(4-Метилбензил)фенил)пиридин-2-амин.

MS (ESI+), найдено: 275,1.

B) 9-[4-(4-Метилбензил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

MS (ESI+), найдено: 365,1.

C) 9-[4-(4-Метилбензил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (18,4 мг) получали из 9-[4(4-метилбензил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,80 (3H, м), 1,86-2,08 (1Н, м), 2,25 (3H, с), 3,22-3,29 (2Н, м), 3,37-3,54 (2Н, м), 3,64-3,91 (5Н, м), 6,91-7,20 (8Н, м).

Пример 325. 9-[4-(1-Метил-1-фенилэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

A) 4-(2-Фенилпропан-2-ил)фенилтрифторметансульфонат.

К раствору 4-(2-фенилпропан-2-ил)фенола (1,68 г) и пиридина (1,277 мл) в MeCN (10 мл) капельно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,99 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Смесь гасили 0,1н. водн. HCl при 0°С и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали через слой диоксид кремния-целит (элюирование EtOAc) и концентрировали в вакууме с получением 4-(2-фенилпропан-2-ил)фенилтрифторметансульфоната (2,65 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,68 (6Н, с), 7,11-7,25 (5Н, м), 7,26-7,34 (4Н, м).

B) 3-(4-(2-Фенилпропан-2-ил)фенил)пиридин-2-амин.

MS (ESI+), найдено: 289,1.

C) 9-[4-(1-Метил-1-фенилэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,67 (6Н, с), 3,37-3,52 (2Н, м), 4,55-4,72 (2Н, м), 6,69 (1Н, т, J=7,0

- 140 022078

Гц), 7,07-7,35 (7Н, м), 7,43 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, J=7,0, 1,7 Гц), 7,71-7, 83 (1Н, м).

Пример 326. 9-[4-(1-Метил-1-фенилэтил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (214 мг) получали из 9-[4-(1метил-1-фенилэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64 (6Н, с), 1,66-1,75 (3H, м), 1,87-2,08 (1Н, м), 3,22-3,28 (2Н, м), 3,39-3,52 (2Н, м), 3,67-3,73 (1Н, м), 3,75-3,87 (2Н, м), 7,03-7,20 (5Н, м), 7,20-7,33 (4Н, м).

Пример 328. 9-[4-(Пентафторсульфанил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

A) 3-[4-(Пентафторсульфанил)фенил]пиридин-2-амин.

MS (ESI+), найдено: 297,0.

B) 9-[4-(Пентафторсульфанил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,44-3,52 (2Н, м), 4,62-4,70 (2Н, м), 6,75 (1Н, т, J=6,8 Гц), 7,69-7,77 (3H, м), 7,85 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц), 7,96 (2Н, д, J=8,7 Гц).

C) 9-[4-(Пентафторсульфанил)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (2,7 мг) получали из 9-[4(пентафторсульфанил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,72-1,84 (3H, м), 1,96-2,11 (1Н, м), 3,41-3,58 (4Н, м), 3,79-3,86 (2Н, м), 3,89-3,98 (1Н, м), 7,46 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,85 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 329.

Соединение примера 329 получали аналогично тому, как в примере 325.

Пример 330. 9-{4-[1-Метил-1-(4-метилфенил)этил]фенил}-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 98, указанное в заголовке соединение (63,5 мг) получали из 9-{4[1-метил-1-(4-метилфенил)этил]фенил}-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,61 (6Н, с), 1,65-1,78 (3H, м), 1,90-2,07 (1Н, м), 2,25 (3H, с), 3,223,29 (2Н, м), 3,39-3,52 (2Н, м, J=4,1 Гц), 3,70 (1Н, т, J=5,5 Гц), 3,75-3,88 (2Н, м), 7,03-7,16 (8Н, м).

Пример 331. 9-[4-(1,1-Дифторэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(1,1-Дифторэтил)фенил)пиридин-2-амин.

MS (ESI+), найдено: 235,1.

B) 9-[4-(1,1-Дифторэтил)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,00 (3H, т, J=18,8 Гц), 3,41-3,51 (2Н, м), 4,61-4,70 (2Н, м), 6,73 (1Н, т, J=7, 0 Гц), 7,56-7,69 (5Н, м), 7,81 (1Н, дд, J=6,8, 1,5 Гц).

Пример 332.

Соединение примера 332 получали аналогично тому, как в примере 186.

Пример 333-337.

Соединения примером 333-337 получали аналогично тому, как в примере 67.

Пример 338. (98)-8-Метил-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Смесь (98)-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8, 9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (129 мг), карбоната калия (100 мг) и йодметана (0,022 мл) в DMF (4 мл) перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли NH-силикагель, упаривали и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование EtOAc в гексане, затем 20% МеОН в EtOAc), затем препаративной ВЭЖХ (С18, MeCN в Н₂О с 0,1% TFA). Объединенные собранные фракции концентрировали в вакууме. К полученному водному раствору добавляли NaHCO₃ и NaCl, затем экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органический слой объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Осадок перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (18 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,11 (3H, с), 2,55-2,67 (1Н, м), 2,90-3,01 (1Н, м), 3,13-3,29 (2Н, м),

3,41-3,51 (1Н, м), 3,55-3,69 (1Н, м), 3,79-3,90 (2Н, м), 3,96 (1Н, с), 6,90-6,99 (2Н, м), 7,01-7,08 (2Н, м),

7,11-7,21 (1Н, м), 7,24-7,34 (2Н, м), 7,35-7,46 (2Н, м).

Пример 339.

Соединение примера 339 получали аналогично тому, как в примере 338.

- 141 022078

Пример 340.

(98)-8-Ацетил-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь (9S)-9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (129 мг), триэтиламина (0,100 мл) и ацетилхлорида (0,026 мл) в THF (4 мл) перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду и осадок отфильтровывали. Собранное твердое вещество очищали перекристаллизацией из MeOH-EtOAc, затем препаративной ВЭЖХ (С18, MeCN в Н₂О с 10 мМ NH₄HCO₃). Объединенные собранные фракции концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc-IPE с получением указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,07-2,14 (3H, м), 3,34-3,69 (5Н, м), 3,80-3,96 (3H, м), 5,95 (1Н, с), 6,96-7,08 (4Н, м), 7,12-7,21 (1Н, м), 7,30-7,47 (4Н, м).

Пример 341.

Соединение примера 341 получали аналогично тому, как в примере 340.

Пример 342.

Соединение примера 342 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 343.

Соединение примера 343 получали аналогично тому, как в примере 14 и примере 98.

Пример 344.

Соединение примера 344 получали аналогично тому, как в примере 14.

Пример 345.

Соединение примера 345 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 346.

9-(2-Фторбифенил-4-ил)-9-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид гидрохлорид.

A) трет-Бутил 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7-тетрагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин-8(9Н)карбоксилат 2,2-диоксид.

Суспензию 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксида (1,13 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,59 мл) в THF (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г) в виде бесцветного аморфного порошка.

MS (ESI+), найдено: 460,2.

B) трет-Бутил 9-(2-фторбифенил-4-ил)-9-метил-3,4,6,7-тетрагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин8(9Н)-карбоксилат 2,2-диоксид.

Суспензию трет-бутил 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7-тетрагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин8(9Н)-карбоксилата 2,2-диоксида (0,71 г), йодметана (0,115 мл) и NaH (60%, 93 мг) в DMF (16 мл) перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане). Полученный материал очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг) в виде белого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 474,2.

C) 9-(2-Фторбифенил-4-ил)-9-метил-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид гидрохлорид.

Суспензию трет-бутил-9-(2-фторбифенил-4-ил)-9-метил-3,4,6,7-тетрагидропиразино[2,1c][1,2,4]тиадиазин-8(9Н)-карбоксилата 2,2-диоксида (150 мг) и 4н. HCl/EtOAc (5 мл) в EtOAc (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя осадок перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,99 (3H, с), 2,92-3,21 (1Н, м), 3,28-4,25 (7Н, м), 7,31-7,85 (8Н, м), 10,77 (2Н, ушир.с).

Пример 347.

Соединение примера 347 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 348.

9-(2-Фторбифенил-4-ил) (9-²Н)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид гидрохлорид.

А) трет-Бутил 9-(2-фторбифенил-4-ил) (9-²Н)-3,4, 6, 7-тетрагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин8(9Н)-карбоксилат 2,2-диоксид.

Суспензию NaH (60%, 35 мг) и трет-бутил 9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4,6,7-тетрагидропиразино[2,1- 142 022078

с][1,2,4]тиадиазин-8(9Н)-карбоксилата 2,2-диоксида (200 мг) в DMF (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли D2O (3,0 мл) и смесь перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. К смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг) в виде бесцветного аморфного порошка.

MS (ESI+), найдено: 461,2.

В) 9-(2-Фторбифенил-4-ил) (9-²Н)-3,4,6,7,8,9-гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид гидрохлорид.

Суспензию трет-бутил 9-(2-фторбифенил-4-ил) (9-²Н)-3,4,6,7-тетрагидропиразино[2,1c][1,2,4]тиадиазин-8(9Н)-карбоксилат 2,2-диоксида (95 мг) и 4н. HCl/EtOAc (1 мл) в EtOAc (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя осадок перекристаллизовывали из EtOAc-EtOH с получением указанного в заголовке соединения (61 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,31-3,52 (4Н, м), 3,64-4,04 (4Н, м), 7,31-7,81 (8Н, м), 9,20-10,64 (2Н, м).

Пример 349. 9-(3-Фтор-4-пропоксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

A) 3-(4-(Бензилокси)-3-фторфенил)пиридин-2-амин.

Смесь карбоната натрия (7,18 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,957 г), 4-(бензилокси)-3фторфенилбороновой кислоты (10 г) и 3-бромпиридин-2-амина (5,86 г) в DME (120 мл) и воде (24 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (9,97 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 295,1.

B) 4-(2-Аминопиридин-3-ил)-2-фторфенол.

Смесь 3-(4-(бензилокси)-3-фторфенил)пиридин-2-амина (8,5 г) и оксида платины(ТУ) (400 мг) в EtOH (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение выходных дней. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS (ESI+), найдено: 205,0.

C) 3-(3-Фтор-4-пропоксифенил)пиридин-2-амин.

Аналогично тому, как в примере 67, указанное в заголовке соединение получали из 4-(2аминопиридин-3-ил)-2-фторфенола и 1-йодпропана.

MS (ESI+), найдено: 261,1.

D) 9-(3-Фтор-4-пропоксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

Аналогично тому, как в примере 14, стадия В, указанное в заголовке соединение получали из 3-(3фтор-4-пропоксифенил)пиридин-2-амина.

Пример 350.

Соединение примера 350 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 351.

Соединение примера 351 получали аналогично тому, как в примере 349.

Пример 352.

Соединение примера 352 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 353.

Соединение примера 353 получали аналогично тому, как в примере 349.

Пример 354.

Соединение примера 354 получали аналогично тому, как в примере 76.

Пример 355.

Соединение примера 355 получали аналогично тому, как в примере 67.

Пример 356.

Соединение примера 356 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 357.

Соединение примера 357 получали аналогично тому, как в примере 203.

Пример 358.

Соединение примера 358 получали аналогично тому, как в примере 98.

Пример 359.

Соединение примера 359 получали аналогично тому, как в примере 214.

Пример 360. 9-(2,4-Дихлорфенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

К 9-бром-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксиду (26 мг) добавляли раствор 2,4дихлорфенилбороновой кислоты (38 мг) в этаноле (0,5 мл), толуол (0,5 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг) и карбонат цезия (98 мг) и смесь перемешивали при 100°С в

- 143 022078

течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1 мл) и этилацетат (3 мл) и смесь перемешивали. Органический слой пропускали через фильтр для разделения фаз и растворитель выпаривали из раствора после разделения с помощью устройства для продувки воздухом. Осадок очищали ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (20,7 мг).

MS (ESI+): [М+Н]⁺ 329.

Примеры 361-398, 400-403, 405-412, 414-432.

Соединения примеров 361-398, 400-403, 405-412, 414-432 получали аналогично тому, как в примере

360.

Пример 433. 9-[4-(2-Хлорфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

К 4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенолу (28 мг) добавляли раствор 2-хлорфенилбороновой кислоты (47 мг) в ацетонитриле (1 мл), пиридин (0,2 мл), карбонат цезия (32 мг) и ацетат меди(П) (36 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония (1 мл) и этилацетат (3 мл) и смесь перемешивали. Органический слой пропускали через фильтр для разделения фаз и растворитель выпаривали из раствора после разделения с помощью устройства для продувки воздухом. Осадок очищали с помощью ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ водный раствор ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (4,1 мг).

MS (ESI+): [М+Н]⁺ 391.

Пример 434-456.

Соединения примеров 434-456 получали аналогично тому, как в примере 433.

Пример 457.

(9S)-9-[4-(3-Хлор-4-фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2диоксид.

Смесь (3-хлор-4-фторфенил)бороновой кислоты (933 мг), 4-[(98)-2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин-9-ил]фенола (500 мг), пиридина (3,60 мл), карбоната цезия (581 мг), диацетоксимеди (648 мг) и порошковых 4А MS (4 г) в MeCN (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. К смеси добавляли NH-силикагель, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (NH-силикагель, элюирование МеОН в EtOAc), а затем перекристаллизовывали из EtOAc-THF/IPE с получением (98)-9-[4-(3-хлор-4-фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида (290,6 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,64-1,85 (3H, м), 1,88-2,10 (1Н, м, J=6,0 Гц), 3,23-3,29 (2Н, м), 3,383,57 (2Н, м), 3,71-3,91 (3H, м), 6,94-7,10 (3H, м), 7,18-7,34 (3H, м), 7,44 (1Н, т, J=9,1 Гц).

т.пл. 154-156°С.

Аналитически вычислено для C19H18N2O3SClF: C, 55,81; Н, 4,44; N, 6,85. Найдено: С, 55,83; Н, 4,43; N, 6,68.

Пример 458-460.

Соединения примеров 458-460 получали аналогично тому, как в примере 433.

Пример 461. 9-[(7-Метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Рацемат (67,7 мг) 9-[(7-метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол 100%) с получением указанного в заголовке соединения (30,4 мг) с более коротким временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,74-1,92 (1Н, м), 1,93-2,11 (3H, м), 3,38-3,60 (2Н, м), 3,70-3,97 (5Н, м), 5,03 (1Н, т, J=3,4 Гц), 7,04 (2Н, ддд, J=17,3, 8,9, 2,4 Гц), 7,18 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,40 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,75 (2Н, дд, J=8,9, 4,0 Гц). Пик 2Н был скрыт за пиком воды.

т.пл. 153-154°С.

Пример 462. 9-[(7-Метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин

2,2-диоксид.

Рацемат (67,7 мг) 9-[(7-метоксинафталин-2-ил)окси]-3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксида разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм IDx500 мм L, изготавливаемая DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., подвижная фаза: метанол 100%) с получением указанного в заголовке соединения (30,5 мг) с более длительным временем удержания. Кристаллизация из THF и диизопропилового эфира дала белое твердое вещество.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,75-1,90 (1Н, м), 1,94-2,08 (3H, м), 3,38-3,58 (2Н, м), 3,73-3,91 (5Н, м), 4,95-5,07 (1Н, м), 7,04 (2Н, ддд, J=17,3, 8,9, 2,4 Гц), 7,18 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,40 (1Н, д, J=2,3 Гц), 7,75 (2Н, дд, J=8,9, 4,0 Гц). Пик 2Н был скрыт за пиком воды.

- 144 022078

т.пл. 154-155°С.

Соединения примеров 59-283, 285-326, 328-398, 400-403,405-412 и 414-462 представлены в следующих таблицах. В таблицах MS означает "найдено".

В структурных формулах в таблицах указание на атом водорода, связанный с атомом азота, может быть пропущено.

Таблица 8

Пр. №	Называние IUPAC	Структура	Соль	MS
59	9-Е(7-метоксинафталин-2-ил)окси]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	у		357, 1
60	9-[(7-метоксинафталин-2-ил)окси]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	X •ХСги		361,3
61	9-{[4-(1метилэтил)фенокси]метил}-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	•М		333, 1
62	(9R)-9-(4-феноксифенил)3, 4, 6, 7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид			357,3
63	(95)-9-(4-феноксифенил)3,4,6, 7, 8,9-гексагидропиридс[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	. V		357,3
64	9-бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид			341, 3
65	9-бифенил-4-ил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид			341,3

66	9-[4-(циклопентилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	σΌ^	345, 1
67	9-[4-(2, 2-диметилпропокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		347, 1
68	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4дигидропиразино[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		360, 1
69	9-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	Μ	375, 1
70	9-[4-(циклопропилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		317,0

- 145 022078

Таблица 9

71	9-[4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,1” с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		361,2
72	9-[4-<1-этилпропокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	в О	347, 1
73	7-хлор-9-[4(циклогексилокси)фенил]-3, 4дигидропиридо[2, Ιο ][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	°ти5 0	393, 1
74	9-[4-(циклопентилметокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο ][ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	Π . V лОий	359,1

- 146 022078

15	9-[4-(тетрагидрофуран-2илметокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		361,1
16	7-хлор-9-(4-{[4(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	й	456, 0
77	7-хлор-9-{4-[(5-хлорпиридин-2ил)окси]фенил}— 3,4дидидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	а	422, 1
78	7-хлор-9-(4-{[3(трифторметил)пиридин-2ил]окси)фенил)-3,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		456,0
79	7-хлор-9-(4-{[2(трифторметил)пиридин-4ил]окси}фенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		456,1
80	9-(4-пирролидин-1-илфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		330,1
31	7-хлор-9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο) [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	а	387, 0
82	9-{4- [ (3-фторбензил)окси]фенил)3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		385, 2

- 147 022078

Таблица 10

83	9-{4-[(3-фторОензил)окси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		389,2
84	9-)4-[(3-фторбензил)окси]фенил)3,4, 6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9-ол 2,2диоксид		405, 2
85	9-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		387, 1
86	9-{4-[2(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексатидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		425, 1
87	4-(2,2-диоксидо-3,4дигидропиридо £2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенол	о_ч ,о	277, 0
88	9-[4-(циклогептилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		373, 1
89	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-7фтор-3, 4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		377, 2
90	9-[4-(3-метоксифенокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		383,1
91	9-[4-(циклобутилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		331, 1
92	7-хлор-9-[6(циклогексилокси)пиридин-3-ил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	σ*οώ'	394,1

93	9-[6-(циклогексилокси)пиридин-3ил]-7-фтор-З,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	0^		378,2
94	9-[6-(циклогексилокси)пиридин-3ил]-3,4-дигидропиразино[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	0*0^		361, 2

- 148 022078

Таблица 11

95	9 - [ 6-(циклогексилокси)пиридин-3ил]-7-метил-З,4дигидропиразино[2,Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	375,2
96	9-(2-фторбифенил-4-ил)3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2,У — с][1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	359,0
97	9-(2-фторбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	359,0
98	9-[4-(3-метоксифенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	387,2
99	7-метил-9-(4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	371,2
100	9- (2'-фторбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	359, 1
101	9-(2-метилбифенил-4-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	351,1
102	9-(2-метилбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	355,2

103	9-(2-метилбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	°^г °	355, 1
104	9-(2-метилбифенил-4-ил)3, 4, 6, 7, 3,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид		355, 1
105	9- (4'-метилбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид		355, 1
106	9-{3'-метоксибифенил-4-ил)3, 4, 6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид		371, 1

- 149 022078

Таблица 12

107	9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	367, 1
108	9-[4-(4-метилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	371, 1
109	9-[4-(4-метилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	371, 1
110	9-[4-(4-метилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	371, 1
111	9-£4-(4-фтор-Зметилфенокси)фенил]-3, 4дигидропиридо[2,1с] £1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	385, 1

- 150 022078

112	9 —[4— <4-фтор-Зметилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	(ζ, -^σ	389,1
113	9-[4-(4-фтор-3метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		389, 1
114	9-[4-(4-фтор-Зметилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		389,1
115	9-[4-{2-метилфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		367,1
116	9-[4-(2-метилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	м	371,1
117	9-[4-(3-метилфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		367,1
118	9-[4-(3-метилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		371, 1

Таблица 13

119	9-[4-(З-метилфенокси)фенил]3, 4,6, 7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	е о		371, 1
120	9-[4-(3-метилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	2^		371, 1

- 151 022078

121	9-(4-[2-метил-4(трифторметил)фенокси]фенил}-3, 4 дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	/л?	435, 1
122	9-{4- [ 2-метил-4(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] ]1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		439, 1
123	9-(4-[2-метил-4(трифторметил)фенокси]фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		439,1
124	9-{4-[2-метил-4(трифторметил)фенокси]фенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		439,1
125	9-(4-[4(трифторметил)фенокси]фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		425, 1
126	9-(6-метоксинафталин-2-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		341, 0
127	9-(6-метоксинафталин-2-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	'Χο/ι	345,1
123	9-(6-метоксинафталин-2-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	“"ТОЙ	345, 1
129	9-(6-метоксинафталин-2-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		345, 1
130	9-[4-(3-этилфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	°,«°	381,1

- 152 022078

Таблица 14

131	9-[4-(З-этилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Н⁵	385, 2
132	9-[4-(З-этилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, 1с][1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		385, 1
133	9-[4-(З-этилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		385, 1
134	9-[4-(3,4-диметилфенокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		381, 1
135	9-[4-(3,4-диметилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		385, 1
136	9-{4-[дифтор(4метилфенил)метил]фенил}-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		401, 1
137	9-{4-[дифтор{4ме тилфенил)метил]фе нил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		405, 1
138	9-{4-[дифтор(4метилфенил)метил]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιέ] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		405, 1
139	9-{4-[дифтор(4метилфенил)метил]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид		405, 1

140	9-[4-[дифтор(4-фтор-3метилфенил)метил]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид	423,1
141	9-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-6илокси)фенил]-3, 4, 6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	399,1
142	9-[4-[4-бром-З(трифторметил)фенокси]фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	503,0 505, 0

- 153 022078

Таблица 15

143	9 — [ 4 — <4-фтор-2метилфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		385,1
144	9-[4-(4-фтор-2метилфенокси)фенил]-3,4,6, 7,3,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		389,1
145	9-[4-< 4-фтор-2метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		389, 1
146	9-[4-{4-фтор-2метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Г	389, 1
147	9-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		387, 1

148	9-[4- (4-хлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	391, 1
149	(9S)-9- [4- (4-хлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	391, 0
150	9-[4-(4-хлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	391, 0
151	9-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1 — с] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	426, 1
152	9-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	425, 0 427,0
153	9-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	425, 0 427, 0
154	9- [4-(4-хлор-Зметоксифенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	417, 0

- 154 022078

Таблица 16

155	9-[4-(4-хлор-Зметоксифенокси)фенил]3, 4, 6,7, 8, 9-гексагидропиридо[2,1с] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид			421, 1
156	9-{4-[3-{1,1дифторэтил)фенокси]фенил}—3, 4дигидропиридо[2,Ιέ] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	в?		417, 1

157	9-{4-[3-(1,1дифторэтил)фенокси]фенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	ят?	421, 1
158	9-(4-£3-<1,1дифторэтил)фенокси]фенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		421,3
159	9-{4-[3-<1,1дифторэтил)фенокси]фенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с]£1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		421,3
160	(9S)-9-{4-[2-хлор-5(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		459,1
161	9-[4-(4-этилфенокси)фенил]3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2,Ιέ] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		385,1
162	9-{4-[дифтор(фенил)метил]фенил}3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		387, 1
163	9-{4-[дифтор(фенил)метил]фенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	F F 9 в	391,1
164	9-[4-{4-фтор-Зметоксифенокси)фенил]-7-метил3,4,6, 7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		419, 1
165	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		359, 1
166	9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		353, 1

- 155 022078

Таблица 17

167	9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид		353, 1
168	9-[4-(4-метилфенокси)фенил] - 3,4дигидропиридо[2_г1с 1[1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		367, 1
169	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-7метил-3,4-дигидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		374,1
170	9-{4-[4-<1,1дифторэтил)фенокси]фенилf3, 4, 6,7, 8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		421, 1
171	9-{4- [3-{1,1дифторэтил)фенокси]фенил)-7метил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	и?	435, 1
172	9-[4-[3-(1,1дифтор этил ) фенокси]фенил}-7метил-З,4,6,7, 8, 9гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	°s	435,3
173	9-{4-[3-(1,1дифторэтил)фенокси]фенил}-7метил-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο ][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		435, 3
174	9-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		329, 1

175	9-[4-(трифторметил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	333,1
176	9-[4-(трифторметил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	333,0
177	9-[4-(трифторметил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	332,9
178	9-[4-(трифторметокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	348,9

- 156 022078

Таблица 18

179	9-[4-(трифторметокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		349,0
180	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-7метил-З,4-дигидропиразино[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		374, 1
131	9-[4-(2-метилпропокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο ] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Г w '^ΛΎι_Ι^	333, 1
182	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		359,1
183	2-хлор-4-[4-(2,2-диоксидо3,4,6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]бензонитрил		416,1
184	2-хлор-4-[4-(9-гидрокси-2,2диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ια] [1, 2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]бензонитрил		432, 1

185	9-(4-фенилциклогексил)-3, 4дигидропиридо[2,1— с] Е1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	м	343, 1
186	9-i[4-(1метилпропил)фенокси]метил}-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		347, 1
187	9-(4-(3(трифторметил)фенокси]фенил )-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		421, 1
188	9-{4-[(4,4-диметилциклогекс-1-ен1-ил)окси]фенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид		385, 1
189	9-{4-[(4, 4диметилциклогексил)окси]фенил}3, 4, 6,7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид		391, 2
190	9-(4-пропоксифенил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	о V	323, 1

- 157 022078

Таблица 19

191	9-(б-феноксипиридин-3-ил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	соо$	354, 1
192	9-{4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	0Ύΐ$	353,2
193	9-(4-трет-бутилфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		317,2

194	9-(З-фторбифенил-4-ил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		355,1
195	9-(6-феноксипиридин-З-ил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	ох$	354,1
196	9-[4-(циклогексилокси)фенил]-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		359, 2
197	9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		367, 1
198	4-[4-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]фенол		369, 1
199	9 —[4 — <4-фторфенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		371,0
200	9—{4—[4— (трифторметил)фенокси]фенил}-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	^0-0$	421, 1
201	9-[4-(3-хлорфенокси)фенил] 3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		391, 1
202	(9R)-9-[4-(3-хлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] Е1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	ΌΌ.$	391, 1

- 158 022078

Таблица 20

	(9S) -9-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-	. . V
203	3,4, 6,7, 8, 9-гексагидропиридо[2,1-	vwb	391,1
	с] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	и

204	8-метокси-9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	Р_Л/<3	383,1
205	8-хлор-9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		387,1
206	7-фтор-9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	σχλ,ύ	371,1
207	7-метил-9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		368,1
208	9- [З-хлор-4-(1 — метилэтокси)фенил]-3, 4дигидропиридс[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		353, 2
209	9-(4-бутоксифенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] El, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		333,1
210	9-(4-феноксифенил)-3,4дигидропиразино[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид	Όυδ	354,1
211	9-(4-феноксифенил)-3,4,6,7, 8,9гексагидропиразино[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	qWj	358,1
212	(95)-9-(4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2,1 — с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид	οχώ и	358, 1
213	(9R)-9-(4-феноксифенил)3, 4, 6, 7, 8, 9гексагидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	0*0υ$ и	358, 1

	4-[(9S)-2,2-диоксидо-З,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1-
214		Λ ц. jQ	413,1
	с] [1,2, 4]тиадиазин-9-ил]фенил
	трифторметансульфонат

- 159 022078

Таблица 21

215	{9Ξ)-9-[4-(4-хлор-2метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, 1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		405, 1
216	(9S)-9-[4-(3,4диметилфенокси)фенил] 3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	"ч	385,1
217	(9R)-9-[4-(4-этилфенокси)фенил]3, 4, 6,7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		385, 2
218	(9S)-9- [4-(4-этилфенокси)фенил)3,4, 6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		385,1
219	(9S)-9-[4-(3метоксифенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		387, 1
220	(93)-9-(2'-хлорбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		375, 1
221	9-(2'-хлорбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		375, 1
222	9—{4—[(Е)-2-фенилэтенил]фенил)3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		363, 1

223	(9S)-9-(4'-хлорбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	375, 1
224	9-(4'-хлорбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	375, 1
225	(9S)-9-(4'-хлор-3'-фторбифенил-4ил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	393, 1
226	(93)-9-(3'-хлор-4'-фторбифенил-4ил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	393, 1

- 160 022078

Таблица 22

227	(9S)-9-[4-<3,4,5трифторфенокси)фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	411, 1
228	(9S)-9-[4-(4-бромфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с] t1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	435, 0 437, 0
229	9-[4-(дифторметокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	331, 0
230	9-[4-<1,1-дифторэтил)фенил]3, 4, 6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	329, 1
231	9-[4-<1,1-дифторэтил)фенил]3, 4, 6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	329, 1

232	9-{4-[4(трифторметил)фенокси]фенил(3, 4, 6, 7,8, 9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,41 тиадиазин 2,2-диоксид		425, 1
233	9-(4-(4(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		425,1
234	9-<4-[4-(1,1дифторэтил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		421, 1
235	9-{4-[4-(1,1дифторэтил)фенокси]фенил}3, 4, 6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] ί1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		421, 1
236	(9S)-9-[4-(З-фтор-5метилфенокси)фенил]-3, 4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		389,1
237	9-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илокси)-3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	Λ ατά¹	331, 1
238	9-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илокси)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо(2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	0 0 γ сои	335, 1

- 161 022078

Таблица 23

	9-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3,4-	η _Λ
239	дигидропиридо[2,1-	"uuO	327, 1
	с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	и

240	9- [ (2,2,3,З-тетрафтор-2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-бил) окси]-3,4-дигидропиридо[2,1с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид	0^ 0	407,0
241	9-[[7-(2,2,2трифторэтокси)нафталин-2ил]окси}—3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		425, 1
242	9-[4-(1-метилпропокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид		333,1
243	9-[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дед-вил окси) фенил] -3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		417, 1
244	4-[4-(2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиаэин-9ил)фенокси]циклогексанон	/Гой	373,1
245	9-(4-{[третбутил (диметил)силил]окси]фенил)7-хлор-З,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		425,1
246	9-{4- [(б-метилпиридин-2ил)окси]фенил )-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		368, 1
247	9-{4-[ (5-хлорпиридин-2ил)окси]фенил}—3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		388,0
248	9-(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2ил]окси]фенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		422,1

- 162 022078

249	7-хлор-9-{4-[(б-метилпиридин-2ил)окси]фенил) - 3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид	94?		402,0
250	9-(4-{[3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид			422, 1

Таблица 24

251	7-хлор-9-[4-(тетрагидрофуран-2илметокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		395,1
252	7-хлор-9-[4-(тетрагидро-2Н-пиран4-илокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	_ у ггох о	395,1
253	7-хлор-9-[4-(тетрагидро-2Н-пиран4-илметокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	а	409, 2
254	9-(4-([6-(трифторметил)пиридин-3ил]окси}фенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		422,1
255	9-(4-{[4-(трифторметил)пиридин-3ил]окси)фенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		422,0
256	7-хлор-9-(4-{ [6(трифторметил)пиридин-3ил]окси)фенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		456, 0

- 163 022078

257	9- { 4-{ [2-(трифторметил)пиридин-4ил]окси}фенил)-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		422, 1
258	9-(5-феноксипиридин-2-ил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		354,1
259	9— < 4—{[5-(трифторметил)пиридин-3ил]окси)фенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		422, 1
260	7-хлор-9-(4-{[5(трифторметил)пиридин-3ил]окси]фенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		456,0
261	9-[4-(циклогексилокси)фенил]3, 4,6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	стй	363,2
262	9-ί4-[3(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		425,1

Таблица 25

263	9-[4-(пиридин-2-илокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	σχ	%		354, 1
264	9-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	,-ра^		359,1
265	9-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]3, 4, 6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,1с] [1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		» 0 $		363,1

- 164 022078

266	9-{4-[2(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4дигидропиридо[2,2 — с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид		421,1
267	9-[4-(бензилокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		367,1
268	9- [ 4-(циклогексилметокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		373, 1
269	9-[4-(циклопропилметокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		331, 1
270	9-[4-(2-метоксифенокси)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο J [ 1, 2, 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид	Т °« s-^e	333, 1
271	9- [4-(циклогекс-2-ен-1илокси)фенил]-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		357, 1
272	9-[(4-циклопентилфенокси)метил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	м	359,0
273	9-1(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2илокси)метил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	ΟΧ^ι	345, 0
274	2-[4-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]циклогексанон	Я ⁰⁰	373, 2

- 165 022078

Таблица 26

275	У-[6-(циклогексилокси)пиридин-3ил]-3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	о*о^	360,2
276	9-[(3-хлорбензил)окси]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		325,1
277	9-{ [3,5бис (трифторметил)бензил]окси}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		431,2
278	7-метил-9-(З-феноксиазетидин-1ил)-3,4-дигидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		347, 2
279	9-(4-фениллиперидин-1-ил)-3, 4дигидропиразино[2,1с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид		345,2
280	9-(4-феноксифенил)-7(трифторметил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	о*оТ$ X	421, 1
281	9-(1-метил-1Н-индол-5-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		313,2
282	9-(6-фенилпиридин-З-ил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		338, 1
283	9-(4-{[4-{трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)-3, 4,6, 7, 8, 9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	Mi	426,2
285	9-(1-ЭТИЛ-1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	"М V 03$	332,2

286	7-{2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2диметил-3,4-дигидронафталин1(2Н)-он			357, 2
287	5-(2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он			343, 1

- 166 022078

Таблица 27

288	7-(2,2-диоксидо-З,4,6,7, 8,9гексагидропиридо[2,1с] [1,2,4]тиадиаэин-9-ил)-2,2диметил-3,4-дигидронафталин1(2Н)-он		361,2
289	5-(2,2-диоксидо-З,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)-2,2диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он		347,2
290	9-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	Ο ⁼>-·°	331,1
291	1-[4-(2,2-диоксидо-З, 4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, 1с][1,2,4]тиадиазин-9ил)фенил]этанон		307,1
292	9-{1-бутил-1Н-индол-5-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	У т.£)	356,2
293	9-[1-(2-метилпропил)-1Н-индол-5ил]-3,4-дигидропиридо[2,Ιέ] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	м	356,1

294	9-(1-бутил-1Н-индол-5-ил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	СОуу¹	360, 1
295	9-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-1Ниндол-5-ил}-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ια] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Ч	426,2
296	9-[1-(2-метилпропил)-1Н-индол-5ил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	3- У	360,2
297	9-(3'-метоксибифенил-4-ил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		367,1
298	[4-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9ил)фенил](фенил)метанон		365,1
299	9-{4-[5-циклопропил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил]фенил)-3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		435,1

- 167 022078

Таблица 28

300	9-{4-[5-метил-З-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил}-3,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	г F yl. г¹**		409, 1
301	9-{4-[5-циклопропил-З(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил]фенил}—3,4,6, 7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	И 4^ W		439,1

302	9-(4-[5-метил-З-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιέ] [1,2,4)тиадиазин 2,2-диоксид		413,1
303	9-Е(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2~ илокси)метил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		349, 1
304	[4-(2,2-диоксидо-З,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9ил)фенил](фенил)метанон	ί	369, 1
305	9-{ [4{трифторметил)фенокси]метил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		363,1
306	[4-(2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил](3метоксифенил)метанон		395,1
307	9-{4-[З-метил-4(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		435,1
308	9-(4-[З-метил-4(трифторметил)фенокси]фенил!3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		439, 1
309	9-(4-[2-метил-5(трифторметил)фенокси]фенил}-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	н	435, 0

- 168 022078

310	9-{4-[2-метил-5(трифторметил)фенокси]фенил)3,4,б,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Г⁴ w		439, 1
311	9-{4-[4-бром-З(трифторметил)фенокси]фенил}-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид			499, 0 501, 0

Таблица 29

312	9-{4-[дифтор(4-фтор-Зметилфенил)метил]фенил}-3, 4дигидропиридо[2,1с][ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		419, 1
313	9-[4-(2,З-дигидро-1-бензофуран-билокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		395, 1
314	9-(4-[2,4бис(трифторметил)фенокси]фенил}3,4-дигидропиридо[2,1с] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		489, 1
315	9-{4- [2,4бис(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		493,1
316	9-[4-(4-фтор-Зметоксифенокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		401,1
317	9-[4-(4-фтор-Зметоксифенокси)фенил]-7-метил3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	к	415,1

- 169 022078

318	9-[4-(4-фтор-Зметоксифенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1— с] [1, 2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид	405, 1
319	9-[4-(2, 3-дигидро-1-бензофуран-5ияокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	395,1
320	9-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5илокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	399,1
321	9-[4-(1-фенилциклобутил)фенил]3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	395,1
322	9-(3-феноксифенил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	357,1
323	9-(4-[4-(1,1дифторэтил)фенокси]фенил )-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	417,1

Таблица 30

324	9-[4-(4-метилбензил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		369,2
325	9-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	« ск, ίς .ύ <τοω	379,1
326	9-[4-(1-метил-1-фенилэтил)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	071$	383,1

- 170 022078

328	9-[4-(пентафтор-лямбда⁶сульфанил)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Ф V	391, 0
329	9-{4-[1-метил-1-(4метилфенил)этил]фенил}—3, 4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		393, 2
330	9-{4-[1-метил-1-(4метилфенил)этил]фенил}3, 4, б, 7, 8, 9-гексагидропиридо[2,1 — с] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	V⁴ V #0$	397, 2
331	9—[4— <1,1-дифторэтил)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ια ] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		325,1
332	9-{ [4(трифторметил)фенокси]метил]-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	м	359, 1
333	9-{4-метоксифенил)-3, 4дигидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	<0$ ф	292, 1
334	9-(4-этоксифенил)-3, 4дигидропиразино[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	'φΰ	306, 0
335	9-(4-пропоксифенил)-3, 4дигидропираэино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	„ V ’ΆΧΧ>	320, 1
336	9-[4-{1-метилэтокси)фенил]-3,4дигидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		320, 1

- 171 022078

Таблица 31

337	9 —[4—(циклопентилокси)фенил]— 3,4дигидропиразино[2,1с] Е1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	и	346, 1
338	(9S)-8-метил-9-(4-феноксифенил)3, 4, 6,7, 8, 9гексагидропиразино[2,Ιέ] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		372,1
339	(9R)-8-метил-9-(4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2, Ιο] [1, 2, 41 тиадиазин 2,2-диоксид		372, 1
340	(9S)-8-ацетил-9-<4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2,1 — с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	στυδ	400,1
341	(9R)-8-ацетил-9-(4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	σχυδ -p./j ο	400,1
342	9-(4-бутоксифенил)-3,4,6,7, 8, 9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		337,1
343	9-(4-морфолин-4-илфенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		350, 1
344	9-(2-фторбифенил-4-ил)-3,4дигидропиразино[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	Μ	356, 1
345	9-(2-фторбифенил-4-ил)3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2, 1с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид	°θγδ	360,1

346	9-(2-фторбифенил-4-ил)-9-метил3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	Ql	НС1	374, 1
347	9-(З-фтор-4-феноксифенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Ctt		375, 1
348	9-(2-фторбифенил-4-ил)(9—2~Н)3,4,6,7,8,9гексагидропиразино [2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид		HC1	361, 1

- 172 022078

Таблица 32

349	9-(З-фтор-4-пропоксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		337,1
350	9-(З-фтор-4-пропоксифенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		341,1
351	9-(4-бутокси-З-фторфенил)-3,4дигидропиридо(2,1cl[1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		351,2
352	9-(4-бутокси-З-фторфенил)3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	~χα$	355, 1
353	9-<3-фтор-4-{[4(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)-3,4дигидропиридо(2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		440, 1
354	9-(4-((4-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)-3,4дигидропиразино[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		423, 1

355	9-(4-бутоксифенил)-3, 4дигидропиразино[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		334, 1
356	9-(З-фтор-4-([4(трифторметил)пиридин-2ил]окси)фенил)-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		444, 1
357	9-[4-(4-фторфенокси)фенил]3,4,6,7,8, 9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		375, 1
358	9-[4-(циклогептилокси)фенил]3, 4, 6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		377, 2
359	4-(2,2-диоксидо-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил трифторметансульфонат		413,1
360	9-(2,4-дихлорфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	Чг а	330,9

- 173 022078

Таблица 33

361	9-[3-фтор-4-(1метилэтокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	а о 44	338, 1
362	9-(4-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		279,1
363	9-(З-хлор-4-фторфенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	г	312, 9

364	9-(3-хлорфенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид	Λί ς? 0	295, 0
365	9-(3-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	г	279,1
366	9-(2-хлорфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	ъ 0°	294,9
367	9-(2-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	✓К 0°	279, 1
368	9-(3, 4-дифторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		297, 0
369	9-(3,4-дихлорфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид		330, 9
370	9-ί 2,3-дихлорфенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	Q? о	330,9
371	9-(3,5-дифторфенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид		298, 0
372	9-(2,4-дифторфенил)-3,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		297, 0

- 174 022078

Таблица 34

373	9-(4-хлор-З-фторфенил)-3, 4дигидропиридо[2,1-	3		314, 0
	с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид

374	9-(2,4,5-трифторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	X?	315, 0
375	9-(2,3,4-трифторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	г	315, 0
376	9-(2,3-дифторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиаэин 2,2-диоксид	ЦА, Sr j	297, 0
377	9-фенил-З,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	V^е О	261, 1
378	9-(2,5-дихлорфенил)-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		330,9
379	9-(1-&ензил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4дигидропиридо[2,1с][1, 2, 4]тиадиазин 2, 2-диоксид		341,0
380	9-(2-хлор-4-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	"V) XV	312, 9
381	9-(З-хлор-2-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		312, 9
382	9-(5-хлор-2-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,1с1[1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	$	312, 9
383	9-(2-хлор-5-фторфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		312,9
384	9-(З-хлор-5-фторфенил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		312,9

- 175 022078

Таблица 35

385	9-[3-метил-4-(1метилэтокси)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		333, 1
386	9-[4-(бенэилокси)-3, 5дихлорфенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	ζΓΎ	437, 0
387	9-(4-пропоксифенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		319, 1
388	9-(2-хлор-4-метоксифенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο ] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Λί	325,0
389	9-(2,3-дигидро-1-бенэофуран-5ил)-3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		303,1
390	9-(4-этоксифенил)-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		306,1
391	9-(4-метоксифенил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	ч	291, 0
392	9-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]3,4-дигидропиридо[2, Ιο] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		364, 0
393	9-[4-(трифторметил)фенил]-3,4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		330,0

394	9-(2,2-диметил-2,3-дигидро-1бензофуран-5-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	с	331,1
395	9-(4-метокси-2,6-диметилфенил)3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид		319, 1
396	9-[4-(З-фтороксетан-З-ил)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	ч	335, 1

- 176 022078

Таблица 36

397	9-(4-морфолин-4-илфенил)-3,4дигидропиридо[2,1с] [1,2,4] тиадиазин 2,2-диоксид	0 Cj	346,1
398	9-хинолин-З-ил-З,4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		312,1
400	1-[4-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2,1— с] [1,2,4]тиадиазин-9ил)фенил]этанон	U	303, 1
401	9-дибензо[b,d]тиофен-2-ил-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		367, 1
402	9-{1-метил-1Н-бензимидазол-6-ил)3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	Out yw	315, 1
403	9-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	u	305,1
405	9-(1Н-индол-5-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	qU	300, 1

406	9-(ΙΗ-индол-б-ил)-3, 4дигидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		300,1
407	9-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		327,1
408	9-[4-(метилсульфанил)фенил]-3,4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	<КХ Q. ί	307, 0
409	9-(1,З-бензотиазол-6-ил)-3,4дигидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	СОА)	318,0
410	9-(1-бенэофуран-2-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		302,1

- 177 022078

Таблица 37

411	9-(4-трет-бутоксифенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		333,1
412	9-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		314,1
414	9-(1Н-индазол-6-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	Ср 9	301, 1
415	9-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-3, 4дигидропиридо Е2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		315, 1
416	9-(4-хлор-2-метилфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		309, 0

417	9-{2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин6-ил)-3,4-дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	о?	319,1
418	9-хинолин-б-ил-З,4дигидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	OkJQ 0*4	312,1
419	9-(2-метил-2Н-индазол-б-ил,-3, 4дигидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		315,1
420	9-{2-метил-2Н-индазол-5-ил)-3,4дигидропиридо[2,1— с 1[1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	ч*=«	315,1
421	9-(3,4-диыетилфенил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		289,1
422	Э-(б-хлорпиридин-З-ил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο J [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	Λί	296, 0
423	9-{З-фтор-4-метилфенил)-3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		293, 1

- 178 022078

Таблица 38

424	9-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]3,4-дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4 ] тиадиазин 2, 2-диоксид		363,0
425	9-{6-этокеипиридин-З-ил)-3,4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		306,1
426	4-{2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2, 4]тиадиазин-9-ил)-Ν,Νдиэтилбензамид	Λχ Ж	360,1

- 179 022078

427	9-<6-метоксипиридин-3-ил)-3, 4дигидропиридо[2,1с][1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид		292,1
428	трет-бутил 4-((2,2-диоксидо-З,4дигидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9ил)метилиден]пиперидин-1карбоксилат		280,1
429	9-{(1Ζ)-3-[4{трифторметил)пиперидин-1ил]проп-1-ен-1-ил} - 3, 4дигидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	р?	376,1
430	метил 1-[4-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2,1— с][1, 2,4]тиадиазин-9ил)фенил]циклопропанкарбоксилат	»	359, 1
431	метил 2-[4-(2,2-диоксидо-З, 4дигидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенил]-2метилпропаноат	це ol г	361, 1
432	9-{5-хлортиофен-2-ил)-3,4дигидропиридо Е 2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	О-;.'·⁰	300, 9
433	9-[4-(2-хлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		391,1
434	9-[4-(3-фторфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιό] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	'Р .. 1 у W	376, 1
435	9-[4-(4-трет-бутилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	—	413,2

- 180 022078

Таблица 39

436	9-(4-14(трифторметокси)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо £2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид		441,1
437	3-[4-(2,2-диоксидо-З, 4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9ил)фенокси]бензонитрил	\г	382,1
438	9-£4-(2,3-дихлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		426,1
439	9-£ 4-(3,5-дихлорфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] £ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		428, 1
440	9- { 4-[2-хлор-5(трифторметил)фенокси]фенил}3, 4,6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	-¾	459, 1
441	9-(4-£3-хлор-5(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,3,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	V у	459, 1
442	9-{4-[4-хлор-З(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		459, 1
443	9-{4-[4-хлор-2(трифторметил)фенокси]фенил}3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		459, 1
444	9- [ 4-(5-хлор-2метилфенокси)фенил]-3, 4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		405, 1

- 181 022078

445	4-f4-(2,2-диоксидо-З,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин-9-ил)фенокси]3-метилбензонитрил		396, 1
446	9- [4-(4-хлор-2метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1— с] [1,2, 4]тиадиазин 2,2-диоксид	Λί	405, 1
447	9-[4-(З-хлор-4фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		409, 1

Таблица 40

448	9-[4-(З-хлор-5фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	V	409,1
449	9-[4-(2-хлор-5фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1— с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	V Ч?	409,1
450	(9S)-9-[4-(4-хлор-2фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		409, 1
451	(9S)-9-[4-(4-хлор-2-фтор-5метоксифенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		439, 1
452	(9S)-9-[4-(4-хлор-2-фтор-3метоксифенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	к»	439, 1

- 182 022078

453	(9S)-9-[4-(2-фтор-4метилфенокси)фенил]-3, 4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	*	389,1
454	(9S)-9-[4-(З-фтор-4метилфенокси)фенил]-3, 4,6,7,8,9гексагидропиридо[2, Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		389, 1
455	(9S)-9-[4-(2,4,5триметилфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιέ] [1,2,4]тиадиаэин 2,2-диоксид		399, 2
456	(9S)-9-{4-[3-(1метилэтил)фенокси]фенил}3, 4, 6,7, 8,9-гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид		400, 2
457	(9S)-9-[4-<3-хлор-4фторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид		409, 1
458	(9S)-9-[4-(4-метокси-2метилфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1 , 2 , 4 ] тиадиаэин 2,2-диоксид	Ъ	401, 2
459	(9S)-9-[4-(3,4дифторфенокси)фенил]-3,4,6,7,8,9гексагидропиридо[2,1с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид	"6 ....	393, 1

Таблица 41

460

(9S)-9-[4-(2,4,5трифторфенокси)фенил]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид

Λ у

411,1

461	9-[{7-метоксинафталин-2-ил)окси]3, 4,6, 7, 8,9-гексагидропиридо[2, Ιο] [ 1, 2, 4 ] тиадиазин 2,2-диоксид	а. ,е ’OW		360, 9
462	9-[(7-метоксинафталин-2-ил)окси]3,4,6,7,8,9-гексагидропиридо[2,Ιο] [ 1, 2, 4] тиадиазин 2,2-диоксид	исаи		361, 0

Экспериментальный пример 1.

(1) Конструирование экспрессирующего гена.

кДНК GluR1 flip человека амплифицировали с помощью ПЦР с использованием прямого праймера ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC (SEQ ID NO: 1) и обратного праймера CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG (SEQ ID NO: 2), синтезированных искусственным образом, с использованием кДНК, происходящей из головного мозга человека (BD Bio science) в качестве матрицы. Амплифицированный продукт расщепляли ферментами рестрикции EcoRI, NotI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) и включали в тот же сайт pcDNA3.1(+) (Invitrogen) для конструирования

- 183 022078

pcDNA3.1(+)/reH GluRl flip человека. кДНК старгазина человека амплифицировали способом ПЦР с использованием прямого праймера GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA (SEQ ID NO: 3) и обратного праймера GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG (SEQ ID NO: 4), синтезированных искусственным образом, с использованием кДНК гиппокампа человека в качестве матрицы. Амплифицированный продукт расщепляли ферментами рестрикции XhoI, BamHI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) и встраивали в тот же сайт pcDNA3.1(-) (Invitrogen) для конструирования pcDNA3.1 Zeo(-)/гeн старгазина человека.

(2) Конструирование клетки, экспрессирующей GluR1 flip/старгазин.

Клетки CHO-K1, пассированные в культуральной среде (среда Хэма F12 (Invitrogen), в которую была добавлена 10% инактивированная эмбриональная телячья сыворотка (Morgate) и пенициллин, стрептомицин (Invitrogen)) открепляли с помощью 0,05% трипсина, 0,53 мМ EDTA (Invitrogen), разбавленных D-PBS(-). Открепленные клетки суспендировали в культуральной среде и выделяли центрифугированием при 1000 об/мин. Выделенные клетки вновь суспендировали в D-PBS(-) и добавляли в 0,4-см кювету для электропорации (BioRad). Добавляли pcDNA3.1(+)/гeн GluR1 flip человека (5 мкг) и pcDNA3.1 Zeo(-)/гeн старгазин человека (15 мкг) и смесь вводили в клетки СНО-K с использованием Gene Pulser II (BioRad) в условиях 950 мкФ, 250 мВ. Клетки после введения культивировали в течение ночи в культуральной среде и на следующие сутки высевали в 96-луночный планшет в количестве 250 клеток/лунка с использованием селективной среды (культуральная среда с добавлением зеоцина (Invitrogen) до 250 мкг/мл). Клоны, демонстрировавшие устойчивость к лекарственному средству, отбирали, и клоны, экспрессировавшие GluR1 flip/старгазин отбирали способом анализа с использованием входящего потока кальция в качестве индекса, как показано ниже.

(3) Способ измерения активности усиления функции рецептора АМРА соединением с использованием в качестве показателя входящего потока кальция.

Клетки, экспрессировавшие CHO-K1/GluR1 flip/старгазин, высевали в 96-луночные черные планшеты с прозрачным дном (Costar) в количестве 2х10⁴ клеток/лунка и культивировали при 37°С в инкубаторе с СО2 (SANYO Electric Co., Ltd.) в течение 2 суток. Среду из планшета с клетками удаляли и добавляли буфер для анализа A (D-MEM (Invitrogen), 0,1% BSA (Serogical Protein), 20 мМ HEPES (Invitrogen)) добавляли в количестве 50 мкл/лунка. Добавляли кальциевый индикатор (Calcium 4 Assay Kit, Invitrogen) с 2,5 мМ пробенецидом (Invitrogen) в количестве 50 мкл/лунка и планшет оставляли стоять при 37°С в инкубаторе с СО₂ в течение 1 ч. Планшет с клетками помещали в CellLux (PerkinElmer), добавляли смесь (50 мкл) 9 мМ глутаминовой кислоты, разбавленной буфером для анализа В (HBSS (Invitrogen), 0,1% BSA, 20 мМ HEPES) (конечная концентрация 3 мМ), и исследуемого соединения (концентрация исследуемого соединения 30 мкМ) и измеряли величину изменения уровня флуоресценции за 3 мин. При определении указанным способом величина изменения уровня флуоресцении в лунке, в которую добавлена глутаминовая кислота в конечной концентрации 3 мМ и 300 мкМ циклотиазид (TOCRIS), составляет 100%, величина изменения уровня флуоресценции в лунке, в которую добавлена только глутаминовая кислота в конечной концентрации 3 мМ равна 0%, и активность соединения вычисляли по следующей формуле:

активность (%)=(Х-С)/(Т-С)х100,

где Т - величина изменения уровня флуоресценции в лунке с добавлением глутаминовой кислоты в конечной концентрации 3 мМ и 300 мкМ циклотиазида;

С - величина изменения уровня флуоресценции в лунке с добавлением только глутаминовой кислоты в конечной концентрации 3 мМ;

X - величина изменения уровня флуоресценции в лунке с добавлением исследуемого соединения.

Результаты представлены в следующих таблицах.

- 184 022078

Таблица 42

- 185 022078

Таблица 43

Пример №	Активность <%)
90	78
91	81
94	71
96	74
97	86
98	71
99	73

- 186 022078

Таблица 44

- 187 022078

Таблица 45

- 188 022078

Таблица 46

Экспериментальный пример 2.

(1) Животные.

Самцов мышей ICR приобретали в CLEA Japan, Inc (Япония). После поступления к ветеринару животным позволяли акклиматизироваться в течение минимум 1 недели. Их содержали при цикле 12:12 ч свет/темнота в лаборатории с контролируемой температурой и влажностью и позволяли употреблять корм и воду без ограничения.

- 189 022078

(2) Введение лекарственного средства.

Исследуемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе в дистиллированной воде и перорально вводили (п.о.). Метамфетамин (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) растворяли в солевом растворе и подкожно вводили (п.к.). Для мышей все лекарственные средства дозировали в объеме 10 мл/кг массы тела.

(3) Ингибирование метамфетамин (МАР)-индуцированной гиперподвижности.

Широко используемыми моделями психоза на животных является измерение степени гиперподвижности, индуцируемой психостимуляторами (например, амфетамин, кокаин, метамфетамин, МК-801 и фенциклидин) у грызунов (Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). 4 соединения (А, В, С, D) исследовали в отношении их способности осуществлять антагонизм МАР-индуцированной гиперподвижности у мышей. Самцов мышей ICR приучали к камерам для определения двигательной активности с инфракрасными датчиками (BrainScienceldea Co., Ltd. Japan) для эксперимента. После приучения животным вводили либо носитель, либо соединения (10 мг/кг, п.о.) и через 60 мин вводили MAP (2 мг/кг, п.к.). Двигательную активность измеряли и для каждой группы введения вычисляли совокупные показатели (через 120 мин после введения MAP). Все данные представляли в качестве средних значений плюс стандартные ошибки средних значений (n=3-9) и анализировали с использованием t-критерия Стьюдента с уровнем значимости **Р< 0,01 и ***P< 0,001 или t-критерия Уэлша с уровнем значимости $Р< 0,05, $$Р< 0,01 и ^$$$р< 0,001.

Соединение А представляет собой 9-(4-феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид, соединение В представляет собой 9-[4-(4-метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид, соединение С представляет собой 9-[4-(циклогексилокси)фенил]-7метил-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид и соединение D представляет собой 9-[4(циклогексилокси)фенил] -3,4-дигидропиридо [2,1 -c] [ 1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид.

На графиках фиг. 1 представлено ингибирование метамфетамин (MAP)-индуцированной гиперподвижности для соединений А-D. При введении за 60 мин до введения MAP (2 мг/кг, п.к.) соединения А-D вызывали значительное ингибирование МАР-индуцированной гиперподвижности (0-120 мин).

Пример составления

(1)	соединение	примера	1	50 мг
(2)	лактоза			34 мг
(3)	кукурузный	крахмал		10,6 мг
(4)	кукурузный	крахмал	(паста)	5 мг
(5)	стеарат магния		0,4 мг
(6)	кальций ;	карбо ксиметилцел-	20 мг
люлоза
всего			120 мг

Упомянутые выше (1)-(6) смешивают в соответствии с общепринятым способом и смесь прессуют с помощью устройства для таблетирования с получением таблетки.

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению обладает действием усиления функции рецептора АМРА и является пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера или синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и т.п.

Данное изобретение основано на патентной заявке № 2010-179577, поданной в Японии, содержание которой включено в настоящее описание в полном объеме.

Список последовательностей, свободный текст

SEQ ID NO: 1 представляет собой прямой праймер для кДНК GluR1 flip.

SEQ ID NO: 2 представляет собой обратный праймер для кДНК GluR1 flip.

SEQ ID NO: 3 представляет собой прямой праймер для кДНК старгазина.

SEQ ID NO: 4 представляет собой обратный праймер для кДНК старгазина.

- 190 022078

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, соответствующее формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем, выбранным из

атома галогена;

гидрокси;

С1_₆алкила, необязательно замещенного атомом галогена;

С1_₆алкокси;

С_{1 -6}алкилкарбонила;

кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан, С6-14арен, дигидронафталин, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, азетидин, пиперидин, фуран, пиридин, пиразол, 1,2,4-оксадиазол, дигидробензодиоксин, дигидробензофуран, бензодиоксол, бензофуран, индол, хинолин, бензимидазол, бензотиазол, индазол или дибензотиофен, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) циано;

(3) гидрокси;

(4) оксо;

(5) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена, 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и С1-6алкила, и 3) С1-6алкоксикарбонила;

(6) С_3-7циклоалкила, необязательно замещенного С_1-6алкоксикарбонилом или фенилом;

(7) С1-6алкилкарбонила;

(8) фенилкарбонила, необязательно замещенного С1-6алкокси;

(9) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(10) фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила и С1-6алкокси;

(11) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С3-7циклоалкила;

(12) пирролидина;

(13) дигидробензофурана;

(14) морфолина;

(15) оксетана, замещенного атомом галогена;

(16) сульфанила, замещенного атомом галогена или С1-6алкилом;

(17) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом галогена;

(18) ди-С1-6алкилкарбамоила;

(19) 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана;

(20) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, необязательно замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(21) С3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом, оксо или С2-6алкилендиокси;

(22) С3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С1-6алкилом;

- 191 022078

(23) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано, гидрокси, С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и Смдлкокси. необязательно

замещенного атомом галогена;

(24) пиридилокси, необязательно замещенного атомом галогена или С_1-6алкилом, необязательно замещенным атомом галогена;

(25) силилокси, замещенного С_1-6алкилом;

(26) тетрагидрофуранилокси;

(27) тетрагидропиранилокси;

(28) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -О-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, -СО-М(С1_₆алкил)-, -S-, -SO-, -SO₂-, С1-6алкилен, С2-6алкенилен или С2-6алкинилен,

или его соль.
2. Соединение по п.1, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

кольцо В необязательно замещено заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена;

С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена;

С_1-6алкокси;

кольцо D представляет собой С3-7циклоалкан, С6-14арен, тетрагидронафталин, дигидроинден, тиофен, пиридин, индол или бензотиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) оксо;

(4) С_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из 1) атома галогена, 2) фенила, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена и С1-6алкила;

(5) С3-7циклоалкила, необязательно замещенного фенилом;

(6) С1-6алкилкарбонила;

(7) фенилкарбонила, необязательно замещенного С1-6алкокси;

(8) фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси;

(9) пиразола, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из С_1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С_3-7циклоалкила;

(10) пирролидина;

(11) морфолина;

(12) оксетана, замещенного атомом галогена;

(13) сульфанила, замещенного С1-6алкилом;

(14) С1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем(ями), выбранным(и) из атома галогена, фенила, замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(15) С3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного оксо;

(16) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-6алкокси;

(17) пиридилокси, замещенного С1-6алкилом, необязательно замещенным атомом галогена;

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -О-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -CO-NH-, С_1-6алкилен, С_2-6алкенилен или С2-6алкинилен,

или его соль.
3. Соединение по п.1, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

- 192 022078

представляет собой

кольцо В необязательно замещено заместителем, выбранным из атома галогена, гидрокси,

С1_₆алкила и С1_₆алкокси,

кольцо D представляет собой С_3-7циклоалкан, бензол, нафталин, пиридин или тиофен, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из 1) атома галогена и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из атома галогена и С1-6алкила;

(4) С3-7циклоалкила;

(5) фенилкарбонила;

(6) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

(7) фенила, необязательно замещенного атомом галогена или С1-6алкилом;

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(10) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом галогена;

(11) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(12) С_3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом;

(13) С_3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом;

(14) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-6алкокси;

(15) пиридилокси, замещенного атомом галогена или С1-6алкилом, замещенным атомом галогена;

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, -O-, -О-СН₂-, -CO-NH-, С_1-6алкилен или С₂_₆алкинилен, или его соль.
4. Соединение по п.1, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено С_1-6алкилом;

кольцо D представляет собой бензол, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными

из:

(1) атома галогена;

(2) гидрокси;

(3) С1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из 1) атома галогена и 2) фенила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из атома галогена и С1-6алкила;

(4) С3-7циклоалкила, необязательно замещенного С1-6алкоксикарбонилом или фенилом;

(5) фенилкарбонила;

(6) С2-6алкенила, замещенного фенилом;

- 193 022078

(7) фенила, необязательно замещенного атомом галогена или С^алкилом;

(8) пирролидина;

(9) дигидробензофурана;

(10) С1-6алкилсульфонилокси, замещенного атомом галогена;

(11) С_1-6алкокси, необязательно замещенного заместителем, выбранным из атома галогена, С3-7циклоалкила, фенила, замещенного атомом галогена, тетрагидрофурана и тетрагидропирана;

(12) С_3-7циклоалкилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом;

(13) С_3-7циклоалкенилокси, необязательно замещенного С_1-6алкилом;

(14) фенилокси, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано, гидрокси, С1-6алкила, необязательно замещенного атомом галогена, и С1-6алкокси;

(15) пиридилокси, замещенного атомом галогена или С1-6алкилом, замещенным атомом галогена;

(16) тетрагидрофуранилокси;

(17) тетрагидропиранилокси;

(18) дигидробензофуранилокси;

L представляет собой связь, или его соль.
5. Соединение по п.1, где неполная структурная формула, соответствующая формуле (I)

представляет собой

кольцо В необязательно замещено С_1-6алкилом;

кольцо D представляет собой бензол, необязательно монозамещенный:

(1) С_3-7циклоалкилокси или

(2) фенилокси, необязательно монозамещенным С_1-6алкилом;

L представляет собой связь,

или его соль.
6. 9-(4-Феноксифенил)-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль.
7. 9-[4-(4-Метилфенокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его

соль.
8. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-3,4-дигидропиридо[2,1-с][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его

соль.
9. 9-[4-(Циклогексилокси)фенил]-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-е][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид или его соль.
10. Лекарственное средство для усиления рецептора АМРА, которое содержит соединение по любому из пп.1-9 или его соль.
11. Лекарственное средство для профилактики или лечения депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера, стрессорной бессонницы, синдрома апноэ во сне или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, которое содержит соединение по любому из пп.1-9 или его соль.
12. Способ профилактики или лечения депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера, стрессорной бессонницы, синдрома апноэ во сне или синдрома дефицита внимания и гиперактивности, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его соли млекопитающему.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его соли для получения профилактического или терапевтического средства от депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера, стрессорной бессонницы, синдрома апноэ во сне или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его соли для профилактики или лечения депрессии, шизофрении, болезни Альцгеймера, стрессорной бессонницы, синдрома апноэ во сне или синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

- 194 022078