KR101852215B1 - 헤테로시클릭 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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도시히로 이마에다
신지 나카무라
마사시 도요후쿠
에이지 혼다
야스토미 아사노
오사무 우지카와
미치요 모치즈키
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

AMPA (α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 수용체 기능증강 작용을 가지는 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112013020660675-pct00112

(식 중, 각 기호는 명세서에서 정의하는 바와 같다).
본 발명의 화합물은 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Description

헤테로시클릭 화합물 및 이의 용도 {HETEROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 특히 AMPA (α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 수용체 기능증강 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류의 중추 신경계에 가장 풍부하게 존재하는 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트는 인지, 기분 및 운동 기능에 중심적인 역할을 하며, 이의 신경전달은 정신 질환 및 신경 장애에서는 불안정하게 된다. 글루타메이트 수용체는 리간드 개폐 이온 채널 및 G 단백질-연결 수용체로 분류되며, 리간드 개폐 이온 채널은 또한 α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체, N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA) 수용체 및 카이닌산 (KA) 수용체로 분류된다 (비특허문헌 1).
AMPA 수용체는 흥분성 신경전달물질 글루타메이트에 대한 수용체의 1 종이며, AMPA 에 의한 수용체의 선택적 활성화에 대해서 명명되었다. AMPA 수용체는 4 개의 서브유닛 (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4) 으로 구성된다. 각 서브유닛은 변이체를 선택적으로 스플라이스한 플립 플랩으로 존재한다. AMPA 수용체는 생체내에서 이들 서브유닛으로 구성되는 호모- 또는 헤테로-사량체를 형성한다. AMPA 수용체의 생리학적 특성은 서브유닛 조성에 의해 변화하는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 1, 2, 3).
뇌생리학에서의 AMPA 수용체의 중요성은 충분히 알려져 있으며, AMPA 수용체 기능증강 작용을 갖는 화합물은 정신 질환, 신경변성 질환, 인지 장애, 수면 장애 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것으로 기대되고 있다 (비특허문헌 4, 5).
헤테로시클릭 화합물로서, 특허문헌 1 에는 이나트륨 {4-(아세틸아미노)-8-[(3-{2-[4-(아세틸아미노)-2,2-디옥시도-7-(술포네이토메틸)-6H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-8-일]에테닐}-5,5-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일)메틸리덴]-2,2-디옥시도-8H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-7-일}메탄술포네이트가 개시되어 있다.
또한, 비특허문헌 6 에는 2,2,2-트리클로로-N-(7,7-디페닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]티아디아졸-3-일리덴)아세트아미드가 개시되어 있다.
[특허문헌 1] JP-A-H4-37742
[비특허문헌 1] Pharmacological Reviews, Vol.51, 7-61, 1999 [비특허문헌 2] Neuropharmacology, Vol.34, 123-139, 1995 [비특허문헌 3] Ann. Rev. Neurosci., Vol.25, 103-126, 2002 [비특허문헌 4] CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol.7, 129-143, 2008 [비특허문헌 5] Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol.9, 571-579, 2006 [비특허문헌 6] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1993), (1), 27-9
본 발명은 AMPA 수용체 기능증강 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물 (AMPA 수용체 기능증강제; 때때로 AMPA 수용체 양성 조절인자, AMPAkine, AMPA 수용체 알로스테릭 조절인자, AMPA 수용체 양성 알로스테릭 조절인자, 또는 AMPA 수용체의 양성 알로스테릭 활성제라고도 한다) 을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 하기 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 (본 명세서에서 화합물 (I'), 또는 때때로 본 발명의 화합물이라고 한다) 이 AMPA 수용체 기능증강 작용을 가지는 것을 발견하고, 더욱 연구를 실시하여 본 발명을 완성하였다. 본 명세서에 있어서, 화합물 (I') 및 이의 프로드러그는 때때로 본 발명의 화합물로 총칭한다.
화합물 (I') 의 범위에 포함되는 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 염은 신규 화합물이다.
따라서, 본 발명은 하기 등을 제공한다.
[1] 식 (I):
Figure 112013020660675-pct00001
[식 중,
고리 A 는 임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클이고,
고리 B 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클이고,
고리 D 는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리, 또는 임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클이며,
W 는 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌, 또는 임의로 치환되는 C2-3 알케닐렌이고,
L 은 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서이며,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
단, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00002
이
Figure 112013020660675-pct00003
또는
Figure 112013020660675-pct00004
(식 중, Lx 는 결합 또는 주쇄의 원자수가 1-7 인 스페이서이다) 이면, 고리 A 및 고리 B 의 하나 또는 모두는 치환기(들)를 가진다]
로 나타내는 화합물
(단, 하기 화합물은 제외한다:
2,2,2-트리클로로-N-(7,7-디페닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]티아디아졸-3-일리덴)아세트아미드,
{4-(아세틸아미노)-8-[(3-{2-[4-(아세틸아미노)-2,2-디옥시도-7-(술포네이토메틸)-6H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-8-일]에테닐}-5,5-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일)메틸리덴]-2,2-디옥시도-8H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-7-일}메탄술폰산,
3-tert-부틸-5-[(7-tert-부틸-2,2-디옥시도-3,4-디히드로-6H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-8-일)디아제닐]-1H-피라졸-4-카르보니트릴,
에틸 2-[(4-{[(2-부톡시-4-옥틸페닐)술포닐]아미노}-3-에틸-7-메틸-2,2-디옥시도-6H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-8-일)디아제닐]벤조에이트,
7-메틸-4,8-디페닐-6H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드)
또는 이의 염 (이하, 때때로 화합물 (I) 이라 한다);
[2] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 및 고리 B 가 각각 임의로 치환되는 6-원 고리이고, 고리 B 가 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 1 내지 3 개의 질소 원자를 임의로 가지고, L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌인 화합물 또는 이의 염;
[3] 상기 [2] 에 있어서, W 가 임의로 치환되는 -CH2-CH2- 이고, n 이 2 인 화합물 또는 이의 염;
[4] 상기 [2] 또는 [3] 에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00005
이
Figure 112013020660675-pct00006
이고,
고리 B 가
할로겐 원자;
히드록시;
할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
C1-6 알콕시; 및
C1-6 알킬-카르보닐
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는
화합물 또는 이의 염;
[5] 상기 [2]-[4] 중 어느 하나에 있어서, L 이 결합인 화합물 또는 이의 염;
[6] 상기 [2]-[5] 중 어느 하나에 있어서, 고리 D 가 임의로 치환되는 3-8-원 모노시클릭 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 6-14-원 방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 6-14-원 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 5-6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 3-8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 8-14-원 축합 방향족 헤테로사이클 또는 임의로 치환되는 6-14-원 축합 비방향족 헤테로사이클인 화합물 또는 이의 염;
[7] 상기 [2]-[6] 중 어느 하나에 있어서, 고리 D 가
임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸,
임의로 치환되는 C6-14 아렌,
임의로 치환되는 디히드로나프탈렌,
임의로 치환되는 테트라히드로나프탈렌,
임의로 치환되는 디히드로인덴,
임의로 치환되는 티오펜,
임의로 치환되는 아제티딘,
임의로 치환되는 피페리딘,
임의로 치환되는 푸란,
임의로 치환되는 피리딘,
임의로 치환되는 피라졸,
임의로 치환되는 1,2,4-옥사디아졸,
임의로 치환되는 디히드로벤조디옥신,
임의로 치환되는 디히드로벤조푸란,
임의로 치환되는 벤조디옥솔,
임의로 치환되는 벤조푸란,
임의로 치환되는 인돌,
임의로 치환되는 퀴놀린,
임의로 치환되는 벤즈이미다졸,
임의로 치환되는 벤조티아졸,
임의로 치환되는 인다졸, 또는
임의로 치환되는 디벤조티오펜
인 화합물 또는 이의 염;
[8] 상기 [2]-[7] 중 어느 하나에 있어서, 고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 1) 할로겐 원자, 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(6) C1-6 알콕시카르보닐 또는 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(7) C1-6 알킬-카르보닐;
(8) C1-6 알콕시로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(9) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
(10) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
(11) 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 할로겐 원자로 치환된 옥세탄;
(16) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환된 술파닐;
(17) 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(18) 디-C1-6 알킬카르바모일;
(19) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(20) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(21) C1-6 알킬, 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(22) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(23) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(24) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(25) C1-6 알킬로 치환된 실릴옥시;
(26) 테트라히드로푸라닐옥시;
(27) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(28) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜인 화합물 또는 이의 염;
[9] 상기 [2]-[8] 중 어느 하나에 있어서, 고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 1) 할로겐 원자, 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(5) C1-6 알콕시카르보닐 또는 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(6) C1-6 알킬-카르보닐;
(7) C1-6 알콕시로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(8) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
(9) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 페닐;
(10) 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(11) 피롤리딘;
(12) 디히드로벤조푸란;
(13) 모르폴린;
(14) 할로겐 원자로 치환된 옥세탄;
(15) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환된 술파닐;
(16) 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(17) 디-C1-6 알킬카르바모일;
(18) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(19) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(20) C1-6 알킬, 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(21) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(22) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(23) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(24) C1-6 알킬로 치환된 실릴옥시;
(25) 테트라히드로푸라닐옥시;
(26) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(27) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤젠인 화합물 또는 이의 염;
[10] 상기 [2]-[4] 및 [6]-[7] 중 어느 하나에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00007
이
Figure 112013020660675-pct00008
이고,
고리 B 가
할로겐 원자;
히드록시;
할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
C1-6 알콕시; 및
C1-6 알킬-카르보닐
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(6) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(7) 치환 카르보닐;
(8) 치환 C2-6 알케닐;
(9) 임의로 치환되는 C6-14 아릴;
(10) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬;
(11) 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 치환 옥세탄;
(16) 치환 술파닐;
(17) 치환 C1-6 알킬술포닐옥시;
(18) 디-C1-6 알킬-카르바모일;
(19) 치환 디옥사보롤란;
(20) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(21) C3-7 시클로알킬옥시;
(22) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(23) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시;
(24) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시;
(25) 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(26) 치환 실릴옥시;
(27) 테트라히드로푸라닐옥시;
(28) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(29) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌인 화합물 또는 이의 염;
[11] 상기 [2]-[4], [6]-[8] 및 [10] 중 어느 하나에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00009
이
Figure 112013020660675-pct00010
이고,
고리 B 가
할로겐 원자;
히드록시;
할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
C1-6 알콕시; 및
C1-6 알킬-카르보닐
에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 1) 할로겐 원자, 2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 및 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(6) C1-6 알콕시카르보닐 (바람직하게는 1-2) 또는 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(7) C1-6 알킬-카르보닐;
(8) C1-6 알콕시 (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(9) 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 치환된 C2-6 알케닐;
(10) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
(11) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 옥세탄;
(16) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-6) 또는 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 치환된 술파닐;
(17) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(18) 디-C1-6 알킬카르바모일;
(19) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(20) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(21) C1-6 알킬, 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시로 임의로 치환되는 (바람직하게는 1-3) C3-7 시클로알킬옥시;
(22) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(23) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(24) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 (바람직하게는 1-3) 피리딜옥시;
(25) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 치환된 실릴옥시;
(26) 테트라히드로푸라닐옥시;
(27) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(28) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌인 화합물 또는 이의 염;
[12] 상기 [2]-[4], [6]-[8] 및 [10]-[11] 중 어느 하나에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00011
이
Figure 112013020660675-pct00012
이고,
고리 B 가 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시;
(3) 1) 할로겐 원자, 및 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(4) C3-7 시클로알킬;
(5) 페닐-카르보닐;
(6) 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 치환된 C2-6 알케닐;
(7) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 또는 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐;
(8) 피롤리딘;
(9) 디히드로벤조푸란;
(10) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(11) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(12) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(13) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(14) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(15) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3), 또는 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 치환된 피리딜옥시;
(16) 테트라히드로푸라닐옥시;
(17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(18) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 티오펜이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, C1-6 알킬렌, 또는 C2-6 알키닐렌인 화합물 또는 이의 염;
[13] 상기 [2]-[12] 중 어느 하나에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00013
이
Figure 112013020660675-pct00014
이고,
고리 B 가 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시;
(3) 1) 할로겐 원자, 및 2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 및 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(4) C1-6 알콕시카르보닐 (바람직하게는 1-2) 또는 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(5) 페닐-카르보닐;
(6) 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 치환된 C2-6 알케닐;
(7) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 또는 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐;
(8) 피롤리딘;
(9) 디히드로벤조푸란;
(10) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(11) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(12) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(13) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(14) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(15) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬로 치환된 (바람직하게는 1-3) 피리딜옥시;
(16) 테트라히드로푸라닐옥시;
(17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(18) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤젠이고,
L 이 결합인 화합물 또는 이의 염;
[14] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염;
[15] 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염;
[16] 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염;
[17] 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염;
[18] 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 함유하는 의약:
Figure 112013020660675-pct00015
(식 중,
고리 A' 는 임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클이고,
고리 B' 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클이고,
고리 D' 는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리, 또는 임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클이며,
W' 는 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌, 또는 임의로 치환되는 C2-3 알케닐이고,
L' 는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서이며,
n 은 0, 1 또는 2 이다);
[19] 상기 [18] 에 있어서, AMPA 수용체 기능증강제인 의약;
[20] 상기 [18] 에 있어서, 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료제인 의약;
[21] 상기 [18] 의 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료 방법;
[22] 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료약을 제조하기 위한 상기 [18] 의 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 용도;
[23] 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료를 위한 상기 [18] 의 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염의 용도.
본 발명은 또한 하기의 양태 등을 제공한다.
[1A]
식 (I):
Figure 112013020660675-pct00016
[식 중,
고리 A 는 임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클이고,
고리 B 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클이고,
고리 D 는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리, 또는 임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클이며,
W 는 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌, 또는 임의로 치환되는 C2-3 알케닐렌이고,
L 은 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서이며,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
단, 식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00017
이
Figure 112013020660675-pct00018
또는
Figure 112013020660675-pct00019
(식 중, Lx 는 결합 또는 주쇄의 원자수가 1-7 인 스페이서이다) 이면, 고리 A 및 고리 B 의 하나 또는 모두는 치환기(들)를 가진다]
로 나타내는 화합물
(단, 하기 화합물은 제외한다:
2,2,2-트리클로로-N-(7,7-디페닐-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]티아디아졸-3-일리덴)아세트아미드, 및
{4-(아세틸아미노)-8-[(3-{2-[4-(아세틸아미노)-2,2-디옥시도-7-(술포네이토메틸)-6H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-8-일]에테닐}-5,5-디메틸시클로헥스-2-엔-1-일)메틸리덴]-2,2-디옥시도-8H-피라졸로[5,1-c][1,2,4]티아디아진-7-일}메탄술폰산)
또는 이의 염;
[2A] 상기 [1A] 의 화합물 또는 이의 염의 프로드러그;
[3A] 상기 [1A] 의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 함유하는 의약;
[4A] 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 AMPA 수용체 기능증강제:
Figure 112013020660675-pct00020
(식 중,
고리 A' 는 임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클이고,
고리 B' 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클이고,
고리 D' 는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리, 또는 임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클이며,
W' 는 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌, 또는 임의로 치환되는 C2-3 알케닐렌이고,
L' 는 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서이며,
n 은 0, 1 또는 2 이다);
[5A] 상기 [4A] 에 있어서, 우울병, 정신분열증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료약인 AMPA 수용체 기능증강제;
[6A] 상기 [4A] 의 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 우울병, 정신분열증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료 방법;
[7A] 우울병, 정신분열증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료약을 제조하기 위한 상기 [4A] 의 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도;
[8A] 우울병, 정신분열증 또는 주의력 결핍 과다행동 장애를 예방 또는 치료하기 위한 상기 [4A] 의 식 (I') 로 나타내는 화합물 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그의 용도;
[9A] 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 함유하는 의약;
[10A] 상기 [9A] 에 있어서, AMPA 수용체 기능증강제인 의약;
[11A] 상기 [9A] 에 있어서, 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료제인 의약;
[12A] 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 AMPA 수용체의 기능증강 방법;
[13A] 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료 방법;
[13B] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 우울병의 예방 또는 치료 방법;
[13C] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 예방 또는 치료 방법;
[13C'] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 양성 증상의 예방 또는 치료 방법;
[13C"] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 음성 증상의 예방 또는 치료 방법;
[13C"'] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 정신분열증에서의 인지 장애의 예방 또는 치료 방법;
[13D] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료 방법;
[13E] 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드; 또는
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드, 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료 방법;
[14A] AMPA 수용체 기능증강제를 제조하기 위한 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도;
[15A] 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료약을 제조하기 위한 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도;
[16A] AMPA 수용체를 기능증강시키는데 사용하기 위한 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염;
[17A] 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료를 위한 상기 [1]-[17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
본 발명에 의하면, AMPA 수용체 기능증강 작용을 가지며, 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다.
이하에서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 화학 구조식 중의 수소 원자는 화학 분야의 관례에 따라서 표기를 생략하는 경우가 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "임의로 할로겐화되는" 및 "할로게노" 는 치환기로서 하나 이상 (예, 1 내지 3) 의 할로겐 원자를 임의로 가지는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "비방향족 탄화수소 고리" 의 예는 C3-8 시클로알칸, C5-8 시클로알켄, C5-8 시클로알카디엔, 탄소수 5 내지 8 의 가교 시클릭 탄화수소 등과 같은 탄소수 3 내지 8 의 비방향족 탄화수소 고리를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-8 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C5-8 시클로알켄" 의 예는 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C5-8 시클로알카디엔" 의 예는 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔 및 시클로옥타디엔을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "탄소수 5 내지 8 의 가교 시클릭 탄화수소" 의 예는 비시클로[2.1.0]펜탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[3.2.1]옥탄, 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔 및 트리시클로[2.2.1.0]헵탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 탄화수소 고리" 의 예는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 고리를 포함한다. 이의 구체예는 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 안트라센 고리 및 페난트렌 고리를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 탄화수소 고리" 는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로사이클" 의 예는 질소 원자 (N), 황 원자 (S) 및 산소 원자 (O) 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로사이클" 의 예는 비방향족 헤테로사이클 및 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "비방향족 헤테로사이클" 의 예는 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클 및 축합 비방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노시클릭 비방향족 헤테로사이클" 의 예는 옥시란 고리, 아제티딘 고리, 옥세탄 고리, 티에탄 고리, 피롤리딘 고리, 디히드로푸란 고리, 테트라히드로푸란 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 이미다졸리딘 고리, 옥사졸리딘 고리, 이소옥사졸린 고리, 피페리딘 고리, 디히드로피란 고리, 테트라히드로피란 고리, 테트라히드로티오피란 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 피페라진 고리, 디히드로옥사진 고리, 테트라히드로옥사진 고리, 디히드로피리미딘 고리, 테트라히드로피리미딘 고리, 아제판 고리, 옥세판 고리, 티에판 고리, 옥사제판 고리, 티아제판 고리, 아조칸 고리, 옥소칸 고리, 티오칸 고리, 옥사조칸 고리, 티아조칸 고리 등과 같은 3- 내지 8-원 비방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "축합 비방향족 헤테로사이클" 의 예는 탄소수 3 내지 8 의 비방향족 탄화수소 고리, 벤젠 고리, 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클, 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클에서 선택되는 1 또는 2 개의 고리와 축합된 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클을 포함한다. 이의 구체예는 디히드로인돌, 디히드로이소인돌, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조디옥세핀, 테트라히드로벤조푸란, 크로멘, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로벤조아제핀 등과 같은 비시클릭 축합 비방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 헤테로사이클" 의 예는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 및 축합 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노시클릭 방향족 헤테로사이클" 의 예는 푸란 고리, 티오펜 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리, 푸라잔 고리, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "축합 방향족 헤테로사이클" 의 예는 벤젠 고리 및 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클에서 선택되는 1 또는 2 개의 고리와 축합된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 포함한다. 이의 구체예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 인돌, 인돌리진, 인다졸, 피롤로피라진 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진, 1H-피롤로[2,3-b]피라진, 피롤로[1,2-a]피라진), 피라졸로피리딘 (예, 피라졸로[1,5-a]피리딘), 이미다조피리딘 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘), 트리아졸로피리딘 (예, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘), 이미다조피라진 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진, 이미다조[1,2-a]피라진, 이미다조[1,5-a]피라진), 트리아졸로피라진 (예, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진), 피라졸로피리딘 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘), 피라졸로티오펜 (예, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜), 피라졸로트리아진 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진) 등과 같은 비시클릭 축합 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬(기)" 의 예는 C1-6 알킬(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬(기)" 의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬(기)" 는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬(기)를 의미하며, 이의 구체예는 트리플루오로메틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알케닐(기)" 의 예는 C2-6 알케닐(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C2-6 알케닐(기)" 의 예는 비닐, 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-1-일, 이소프로페닐, 2-부텐-1-일, 4-펜텐-1-일 및 5-헥센-1-일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알키닐(기)" 의 예는 C2-6 알키닐기를 포함한다. "C2-6 알키닐(기)" 의 예는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 4-펜틴-1-일 및 5-헥신-1-일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬-C2-6 알키닐(기)" 의 예는 시클로프로필에티닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "비방향족 시클릭 탄화수소기" 의 예는 하나 이상 (바람직하게는 1 또는 2) 의 탄화수소 고리와 축합될 수 있는 C3-7 시클로알킬(기), C3-7 시클로알케닐(기) 및 C4-10 시클로알카디에닐(기)를 포함한다.
"탄화수소 고리" 의 예는 상술한 "비방향족 탄화수소 고리" 및 상술한 "방향족 탄화수소 고리" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬(기)" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알케닐(기)" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C4-10 시클로알카디에닐(기)" 의 예는 시클로부타디에닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐, 시클로옥타디에닐, 시클로노나디에닐 및 시클로데카디에닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 시클릭 탄화수소기" 는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 시클릭 탄화수소기" 의 예는 C6-14 아릴(기) 등을 포함한다. 이의 구체예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴 및 2-안트릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C7-16 아르알킬(기)" 의 예는 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 2-비페닐릴메틸, 3-비페닐릴메틸 및 4-비페닐릴메틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴-C2-6 알케닐(기)" 의 예는 스티릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-7 알킬렌(기)" (즉, C1-6 알칸디일기) 의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 2-부테닐렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C2-7 알킬렌(기)" 의 예는 상술한 "C1-7 알킬렌(기)" 로부터의 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌(기)를 포함한다. "C1-3 알킬렌(기)" 의 예는 상술한 "C1-7 알킬렌(기)" 로부터의 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C2-6 알케닐렌(기)" 의 예는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 및 -CH=C(C2H5)- 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C2-3 알케닐렌(기)" 의 예는 상술한 "C2-6 알케닐렌(기)" 로부터의 탄소수 2 내지 3 의 알케닐렌(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C2-6 알키닐렌(기)" 의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH(CH3)- 및 -CH2-C≡C-CH2-CH2- 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릭기" (및 치환기의 헤테로사이클 부분) 는 비방향족 헤테로시클릭기 또는 방향족 헤테로시클릭기 (즉, 헤테로아릴기) 이다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릭기" 는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릭기" 는, 예를 들어 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로시클릭기이다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "비방향족 헤테로시클릭기" 는 포화 또는 불포화될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "3- 내지 14-원 비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 5- 또는 6-원 고리와 축합될 수 있는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 테트라히드로푸릴, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐 (예, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐), 아지리디닐 (예, 1-아지리디닐, 2-아지리디닐), 아제티디닐 (예, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐), 피페리디닐 (예, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐), 아제파닐 (예, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐), 아조카닐 (예, 1-아조카닐, 2-아조카닐, 3-아조카닐, 4-아조카닐), 피페라지닐 (예, 1,4-피페라진-1-일, 1,4-피페라진-2-일), 디아제피닐 (예, 1,4-디아제핀-1-일, 1,4-디아제핀-2-일, 1,4-디아제핀-5-일, 1,4-디아제핀-6-일), 디아조카닐 (예, 1,4-디아조칸-1-일, 1,4-디아조칸-2-일, 1,4-디아조칸-5-일, 1,4-디아조칸-6-일, 1,5-디아조칸-1-일, 1,5-디아조칸-2-일, 1,5-디아조칸-3-일), 테트라히드로피라닐 (예, 테트라히드로피란-4-일), 모르폴리닐 (예, 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐 (예, 4-티오모르폴리닐), 2-옥사졸리디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 디히드로퀴놀릴 및 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "5- 또는 6-원 고리" 의 예는 탄소수 5 또는 6 의 탄화수소 고리 (예, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠) 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "5- 또는 6-원 헤테로사이클" 의 예는 5- 또는 6-원 고리인 상술한 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "5- 또는 6-원 고리와 축합되는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]벤즈이미다졸-1-일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 및 5- 내지 10-원 방향족 축합 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기" 의 예는 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일), 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일), 테트라졸릴, 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐) 및 피라지닐 등과 같은, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "5- 내지 10-원 방향족 축합 헤테로시클릭기" 의 예는 이소인돌릴 (예, 1-이소인돌릴, 2-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴), 인돌릴 (예, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 벤조[b]푸라닐 (예, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 벤조[c]푸라닐 (예, 1-벤조[c]푸라닐, 4-벤조[c]푸라닐, 5-벤조[c]푸라닐), 벤조[b]티에닐, (예, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤조[c]티에닐 (예, 1-벤조[c]티에닐, 4-벤조[c]티에닐, 5-벤조[c]티에닐), 인다졸릴 (예, 1-인다졸릴, 2-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 1,2-벤조이속사졸릴 (예, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 1,2-벤조이속사졸-4-일, 1,2-벤조이속사졸-5-일, 1,2-벤조이속사졸-6-일, 1,2-벤조이속사졸-7-일), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴, 4-벤족사졸릴, 5-벤족사졸릴, 6-벤족사졸릴, 7-벤족사졸릴), 1,2-벤조이소티아졸릴 (예, 1,2-벤조이소티아졸-3-일, 1,2-벤조이소티아졸-4-일, 1,2-벤조이소티아졸-5-일, 1,2-벤조이소티아졸-6-일, 1,2-벤조이소티아졸-7-일), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 이소퀴놀릴 (예, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴), 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 신놀리닐 (예, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐), 프탈라지닐 (예, 1-프탈라지닐, 4-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐, 7-프탈라지닐, 8-프탈라지닐), 퀴나졸리닐 (예, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐), 퀴녹살리닐 (예, 2-퀴녹살리닐, 3-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 8-퀴녹살리닐), 피라졸로[1,5-a]피리딜 (예, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일), 이미다조[1,2-a]피리딜 (예, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일) 등과 같은, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 축합 헤테로시클릭기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알콕시(기)" 의 예는 C1-6 알콕시(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알콕시(기)" 의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬옥시(기)" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴옥시(기)" 의 예는 페닐옥시, 1-나프틸옥시 및 2-나프틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C7-16 아르알킬옥시(기)" 의 예는 벤질옥시 및 페네틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬-카르보닐옥시(기)" 의 예는 C1-6 알킬-카르보닐옥시(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬-카르보닐옥시(기)" 의 예는 아세톡시 및 프로피오닐옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알콕시-카르보닐옥시(기)" 의 예는 C1-6 알콕시-카르보닐옥시(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알콕시-카르보닐옥시(기)" 의 예는 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시 및 부톡시카르보닐옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노-알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예는 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예는 메틸카르바모일옥시 및 에틸카르바모일옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "디-알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "디-C1-6 알킬-카르바모일옥시(기)" 의 예는 디메틸카르바모일옥시 및 디에틸카르바모일옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴-카르보닐옥시(기)" 의 예는 벤조일옥시 및 나프틸카르보닐옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일옥시(기)" 의 예는 페닐카르바모일옥시 및 나프틸카르바모일옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-옥시(기)" 의 헤테로사이클 부분의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다. "헤테로시클릴-옥시(기)" 의 구체예는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로시클릴-옥시(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "방향족 헤테로시클릴-옥시(기)" 의 방향족 헤테로사이클 부분의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 의 일례인 "방향족 헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다. 구체적으로, "방향족 헤테로시클릴-옥시(기)" 로는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴-옥시를 언급할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬술포닐옥시기" 의 예는 메틸술포닐옥시 및 에틸술포닐옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "할로게노 C1-6 알킬술포닐옥시기" 의 예는 할로게노메틸술포닐옥시 및 할로게노에틸술포닐옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬술파닐(기)" 의 예는 C1-6 알킬술파닐(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬술파닐(기)" 의 예는 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐 및 tert-부틸술파닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬술파닐(기)" 의 예는 시클로프로필술파닐, 시클로부틸술파닐, 시클로펜틸술파닐 및 시클로헥실술파닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴술파닐(기)" 의 예는 페닐술파닐, 1-나프틸술파닐 및 2-나프틸술파닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C7-16 아르알킬술파닐(기)" 의 예는 벤질술파닐 및 페네틸술파닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-술파닐(기)" 의 헤테로사이클 부분의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릴-술파닐(기)" 로는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로시클릴-술파닐(기)를 언급할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬-카르보닐(기)" 의 예는 C1-6 알킬-카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬-카르보닐(기)" 의 예는 아세틸, 프로피오닐 및 피발로일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬-카르보닐(기)" 의 예는 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴-카르보닐(기)" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C7-16 아르알킬-카르보닐(기)" 의 예는 페닐아세틸 및 3-페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-카르보닐(기)" 의 헤테로사이클 부분의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다. 구체적으로는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로시클릴-카르보닐(기)를 언급할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 예를 들어 피콜리노일, 니코티노일, 이소니코티노일, 2-테노일, 3-테노일, 2-푸로일, 3-푸로일, 1-모르폴리닐카르보닐, 4-티오모르폴리닐카르보닐, 아지리딘-1-일카르보닐, 아지리딘-2-일카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, 아제티딘-2-일카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-2-일카르보닐, 피롤리딘-3-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-2-일카르보닐, 피페리딘-3-일카르보닐, 아제판-1-일카르보닐, 아제판-2-일카르보닐, 아제판-3-일카르보닐, 아제판-4-일카르보닐, 아조칸-1-일카르보닐, 아조칸-2-일카르보닐, 아조칸-3-일카르보닐, 아조칸-4-일카르보닐, 1,4-피페라진-1-일카르보닐, 1,4-피페라진-2-일카르보닐, 1,4-디아제판-1-일카르보닐, 1,4-디아제판-2-일카르보닐, 1,4-디아제판-5-일카르보닐, 1,4-디아제판-6-일카르보닐, 1,4-디아조칸-1-일카르보닐, 1,4-디아조칸-2-일카르보닐, 1,4-디아조칸-5-일카르보닐, 1,4-디아조칸-6-일카르보닐, 1,5-디아조칸-1-일카르보닐, 1,5-디아조칸-2-일카르보닐 및 1,5-디아조칸-3-일카르보닐을 언급할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "임의로 에스테르화되는 카르복시(기)" 의 예는 카르복시, 임의로 치환되는 알콕시-카르보닐, 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시-카르보닐, 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, 임의로 치환되는 실릴옥시-카르보닐 (예, TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-) 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알콕시-카르보닐(기)" 의 예는 "C1-6 알콕시-카르보닐(기)" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알콕시-카르보닐(기)" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴옥시-카르보닐(기)" 의 예는 페녹시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C7-16 아르알킬옥시-카르보닐(기)" 의 예는 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬술포닐(기)" 의 예는 C1-6 알킬술포닐(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬술포닐(기)" 의 예는 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬술포닐(기)" 의 예는 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 및 시클로헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴술포닐(기)" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-술포닐(기)" 의 헤테로사이클 부분의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릴-술포닐(기)" 로는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로시클릴-술포닐(기)를 언급할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬술피닐(기)" 의 예는 C1-6 알킬술피닐(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬술피닐(기)" 의 예는 메틸술피닐 및 에틸술피닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬술피닐(기)" 의 예는 시클로프로필술피닐, 시클로부틸술피닐, 시클로펜틸술피닐 및 시클로헥실술피닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴술피닐(기)" 의 예는 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐 및 2-나프틸술피닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-술피닐(기)" 의 헤테로사이클 부분의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다. 구체적으로, "헤테로시클릴-술피닐(기)" 로는, 예를 들어 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 3- 내지 14-원 헤테로시클릴-술피닐(기)를 언급할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬-카르바모일(기)" 의 예는 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일(기)" 의 예는 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 에틸카르바모일 및 프로필카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-알킬아미노(기)" 의 예는 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노(기)" 의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬-카르보닐아미노(기)" 의 예는 C1-6 알킬-카르보닐아미노(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬-카르보닐아미노(기)" 의 예는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 피발로일아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-아미노(기)" 의 "헤테로사이클(기)" 의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함하고, "헤테로시클릴-아미노(기)" 의 예는 2-피리딜-아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-카르보닐아미노(기)" 의 "헤테로시클릴-카르보닐" 의 예는 상술한 "헤테로시클릴-카르보닐" 과 유사한 것들을 포함하고, "헤테로시클릴-카르보닐아미노(기)" 의 예는 피리딜-카르보닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-옥시카르보닐아미노(기)" 의 "헤테로사이클(기)" 의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함하고, "헤테로시클릴-옥시카르보닐아미노(기)" 의 예는 2-피리딜-옥시카르보닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "헤테로시클릴-술포닐아미노(기)" 의 "헤테로사이클(기)" 의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함하고, "헤테로시클릴-술포닐아미노(기)" 의 예는 2-피리딜-술포닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알콕시-카르보닐아미노(기)" 의 예는 C1-6 알콕시-카르보닐아미노(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알콕시-카르보닐아미노(기)" 의 예는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노 및 부톡시카르보닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "알킬술포닐아미노(기)" 의 예는 C1-6 알킬술포닐아미노(기)를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C1-6 알킬술포닐아미노(기)" 의 예는 메틸술포닐아미노 및 에틸술포닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-C3-7 시클로알킬아미노(기)" 의 예는 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬-카르보닐아미노(기)" 의 예는 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노 및 시클로헥실카르보닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬옥시-카르보닐아미노(기)" 의 예는 시클로프로폭시카르보닐아미노, 시클로펜틸옥시카르보닐아미노 및 시클로헥실옥시카르보닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C3-7 시클로알킬술포닐아미노(기)" 의 예는 시클로프로필술포닐아미노, 시클로펜틸술포닐아미노 및 시클로헥실술포닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노(기)" 의 예는 페닐아미노 및 디페닐아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노(기)" 의 예는 벤질아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴-카르보닐아미노(기)" 의 예는 벤조일아미노 및 나프토일아미노를 포함한다.
본 명세서에 있어서, 달리 나타내지 않는 한, "C6-14 아릴술포닐아미노(기)" 의 예는 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노 및 1-나프틸술포닐아미노를 포함한다.
이하에서, 본 명세서의 화합물의 치환기에 대해 설명한다.
[치환기 군 A]
본 명세서에 있어서, 치환기 군 A 는 하기 치환기 (1)-(52) 로 구성된다.
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 임의로 에스테르화되는 카르복시기,
(5) 임의로 치환되는 알킬기,
(6) 임의로 치환되는 알케닐기,
(7) 임의로 치환되는 알키닐기 (예, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C2-6 알키닐기),
(8) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬기,
(9) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기,
(10) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬기,
(11) 임의로 치환되는 C6-14 아릴-C2-6 알케닐기,
(12) 임의로 치환되는 헤테로시클릭기,
(13) 히드록시기,
(14) 임의로 치환되는 알콕시기,
(15) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시기,
(16) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기,
(17) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기,
(18) 임의로 치환되는 알킬-카르보닐옥시기,
(19) 임의로 치환되는 알콕시-카르보닐옥시기,
(20) 임의로 치환되는 모노-알킬-카르바모일옥시기,
(21) 임의로 치환되는 디-알킬-카르바모일옥시기,
(22) 임의로 치환되는 C6-14 아릴-카르보닐옥시기,
(23) 임의로 치환되는 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일옥시기,
(24) 임의로 치환되는 헤테로시클릴-옥시기 (예, 임의로 치환되는 방향족 헤테로시클릴-옥시기),
(25) 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예, 임의로 치환되는 할로게노 C1-6 알킬술포닐옥시기),
(26) 술파닐 (메르캅토) 기,
(27) 임의로 치환되는 알킬술파닐기,
(28) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술파닐기,
(29) 임의로 치환되는 C6-14 아릴술파닐기,
(30) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬술파닐기,
(31) 임의로 치환되는 헤테로시클릴-술파닐기,
(32) 포르밀기,
(33) 임의로 치환되는 알킬-카르보닐기,
(34) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-카르보닐기,
(35) 임의로 치환되는 C6-14 아릴-카르보닐기,
(36) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬-카르보닐기,
(37) 임의로 치환되는 헤테로시클릴-카르보닐기,
(38) 임의로 치환되는 알킬술포닐기,
(39) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐기,
(40) 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐기,
(41) 임의로 치환되는 헤테로시클릴-술포닐기,
(42) 임의로 치환되는 알킬술피닐기,
(43) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술피닐기,
(44) 임의로 치환되는 C6-14 아릴술피닐기,
(45) 임의로 치환되는 헤테로시클릴-술피닐기,
(46) 술포기,
(47) 술파모일기,
(48) 술피나모일기,
(49) 술페나모일기,
(50) 티오카르바모일기,
(51) 임의로 치환되는 카르바모일기 [예, 임의로 치환되는 알킬-카르바모일기 등],
(52) 임의로 치환되는 아미노기
[예,
아미노,
임의로 치환되는 모노- 또는 디-알킬아미노기,
임의로 치환되는 모노- 또는 디-C3-7 시클로알킬아미노기,
임의로 치환되는 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기,
임의로 치환되는 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기,
임의로 치환되는 헤테로시클릴-아미노기,
임의로 치환되는 C6-14 아릴-카르보닐아미노기,
포르밀아미노기,
임의로 치환되는 알킬-카르보닐아미노기 (예, 모노-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기),
임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-카르보닐아미노기,
임의로 치환되는 헤테로시클릴-카르보닐아미노기,
임의로 치환되는 알콕시-카르보닐아미노기,
임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시-카르보닐아미노기,
임의로 치환되는 헤테로시클릴-옥시카르보닐아미노기,
임의로 치환되는 카르바모일아미노기,
임의로 치환되는 알킬술포닐아미노기,
임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐아미노기,
임의로 치환되는 헤테로시클릴-술포닐아미노기,
임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미노기].
치환기 군 A 에 있어서,
"임의로 치환되는 알콕시-카르보닐기",
"임의로 치환되는 알킬기",
"임의로 치환되는 알케닐기",
"임의로 치환되는 알키닐기",
"임의로 치환되는 알콕시기",
"임의로 치환되는 알킬-카르보닐옥시기",
"임의로 치환되는 알콕시-카르보닐옥시기",
"임의로 치환되는 모노-알킬-카르바모일옥시기",
"임의로 치환되는 디-알킬-카르바모일옥시기",
"임의로 치환되는 알킬술파닐기",
"임의로 치환되는 알킬-카르보닐기",
"임의로 치환되는 알킬술포닐기",
"임의로 치환되는 알킬술피닐기",
"임의로 치환되는 알킬-카르바모일기",
"임의로 치환되는 모노- 또는 디-알킬아미노기",
"임의로 치환되는 알킬-카르보닐아미노기",
"임의로 치환되는 모노-(C1-6 알킬-카르보닐)-아미노기",
"임의로 치환되는 알콕시-카르보닐아미노기" 및
"임의로 치환되는 알킬술포닐아미노기"
의 각 치환기의 예는 하기 치환기 군 B 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 상기 치환기의 수는 1 내지 치환 가능한 최대수, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 이다.
치환기 군 A 에 있어서,
"임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시-카르보닐기",
"임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-C2-6 알키닐기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴기",
"임의로 치환되는 C7-16 아르알킬기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴-C2-6 알케닐기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릭기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기",
"임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴-카르보닐옥시기",
"임의로 치환되는 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일옥시기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-옥시기",
"임의로 치환되는 방향족 헤테로시클릴-옥시기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술파닐기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴술파닐기",
"임의로 치환되는 C7-16 아르알킬술파닐기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-술파닐기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬-카르보닐기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴-카르보닐기",
"임의로 치환되는 C7-16 아르알킬-카르보닐기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-카르보닐기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술포닐기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-술포닐기",
"임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬술피닐기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴술피닐기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-술피닐기",
"임의로 치환되는 카르바모일기",
"임의로 치환되는 아미노기",
"임의로 치환되는 모노- 또는 디-C3-8 시클로알킬아미노기",
"임의로 치환되는 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기",
"임의로 치환되는 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-아미노기",
"임의로 치환되는 C6-14 아릴-카르보닐아미노기",
"임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬-카르보닐아미노기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-카르보닐아미노기",
"임의로 치환되는 C3-8 시클로알콕시-카르보닐아미노기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-옥시카르보닐아미노기",
"임의로 치환되는 카르바모일아미노기",
"임의로 치환되는 알킬술포닐아미노기",
"임의로 치환되는 C3-8 시클로알킬술포닐아미노기",
"임의로 치환되는 헤테로시클릴-술포닐아미노기" 및
"임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미노기"
의 각 치환기의 예는 하기 치환기 군 B 및 하기 치환기 군 B' 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 상기 치환기의 수는 1 내지 치환 가능한 최대수, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 이다.
[치환기 군 B]
본 명세서에 있어서, 치환기 군 B 는 하기 치환기 (a)-(bb) 로 구성된다.
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) 니트로기,
(d) 시아노기,
(e) 임의로 치환되는 C6-14 아릴기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴기],
(f) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기],
(g) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기],
(h) 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 임의로 치환되는 모노- 또는 디-5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 디-5- 내지 10-원 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피리딜, 티에닐, 피롤리디노, 1-피페리디닐, 4-피페리딜, 피페라지닐, 1-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 아제판-1-일, 아조칸-1-일, 아조난-1-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일)],
(i) 임의로 치환되는 아미노기 [예를 들어, 각각 임의로 치환되는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C6-14 아릴, C7-16 아르알킬, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릴-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 아미노기 (상기 "각각 임의로 치환되는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C6-14 아릴, C7-16 아르알킬, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릴-알킬" 의 치환기의 예는 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬 (알킬 및 알케닐의 치환기로는 아님), 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C3-7 시클로알킬옥시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C3-7 시클로알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C3-7 시클로알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, C3-7 시클로알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등을 포함한다. 상기 치환기의 수는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 이다. "헤테로시클릭기" 및 "헤테로시클릴-알킬" 의 "헤테로시클릴-" 의 예는 상술한 "헤테로시클릭기" 와 유사한 것들을 포함한다.)],
(j) C3-7 시클로알킬,
(k) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일, 트리메틸실릴 (TMS) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기],
(l) 포르밀기,
(m) C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸 등),
(n) C3-7 시클로알킬-카르보닐기,
(o) C6-14 아릴-카르보닐기,
(p) C7-16 아르알킬-카르보닐기,
(q) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(r) C6-14 아릴옥시-카르보닐기,
(s) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기,
(t) C1-6 알킬술파닐기,
(u) C1-6 알킬술피닐기,
(v) C1-6 알킬술포닐기,
(w) 카르바모일기,
(x) 티오카르바모일기,
(y) 모노-C1-6 알킬-카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등),
(z) 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등),
(aa) 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), 및
(bb) 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 디-5- 내지 7-원 헤테로시클릴-카르바모일기 (예, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일 등).
[치환기 군 B']
본 명세서에 있어서, 치환기 군 B' 는 하기 치환기 (a)-(c) 로 구성된다.
(a) 임의로 치환되는 C1-6 알킬기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기],
(b) 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐기], 및
(c) 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기 [예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노, C3-7 시클로알킬, C1-6 알콕시, 포르밀, C1-6 알킬-카르보닐, C3-7 시클로알킬-카르보닐, C6-14 아릴-카르보닐, C7-16 아르알킬-카르보닐, C1-6 알콕시-카르보닐, C6-14 아릴옥시-카르보닐, C7-16 아르알킬옥시-카르보닐, C1-6 알킬술파닐, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일, 및 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (예, 1 내지 5) 의 치환기로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐기].
[치환기 군 C]
본 명세서에 있어서, 치환기 군 C 는 하기 치환기 (1)-(6) 으로 구성된다.
(1) 옥소기,
(2) 이미노기,
(3) 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭기, 히드록시기, 임의로 치환되는 알콕시기, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기, 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기, 및 임의로 치환되는 헤테로시클릴-옥시기에서 선택되는 하나의 치환기로 임의로 치환되는 이미노기,
(4) 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬기, 및 임의로 치환되는 헤테로시클릭기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 메틸리덴기,
(5) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬리덴기, 및
(6) 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬기, 임의로 치환되는 C6-14 아릴기, 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬기, 및 임의로 치환되는 헤테로시클릭기에서 선택되는 하나 이상 (예, 1-3) 의 치환기로 임의로 치환되는 C2-7 알킬렌기 (C2-7 알킬렌기가 하나의 탄소 원자상의 2 가 기인 경우, 즉, C2-7 알킬렌기가 상술한 탄소 원자상의 2 개의 수소 원자를 치환하는 경우, C2-7 알킬렌기는 상술한 탄소 원자와 함께 C3-8 시클로알칸을 형성한다).
치환기 군 C 를 구성하는 치환기의 치환기로서의, "임의로 치환되는 알킬기", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬기", "임의로 치환되는 C6-14 아릴기", "임의로 치환되는 C7-16 아르알킬기", "임의로 치환되는 헤테로시클릭기", "임의로 치환되는 알콕시기", "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시기", "임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시기", "임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시기", 및 "임의로 치환되는 헤테로시클릴-옥시기" 의 예는 치환기 군 A 를 구성하는 치환기로서 기재한 치환기와 유사한 것들을 포함한다.
또한, "임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬리덴기" 의 치환기의 예는 상술한 치환기 군 B 및 상술한 치환기 군 B' 에서 선택되는 치환기를 포함한다. 상기 치환기의 수는 1 내지 치환 가능한 최대수, 바람직하게는 1-3, 보다 바람직하게는 1 이다.
이하에서, 식 (I) 및 식 (I') 중의 기호를 설명한다. 기재를 간략화하기 위해서, 식 (I) 중의 기호에 대해 설명하며, 식 (I') 중의 각 기호는 식 (I) 중의 대응하는 각 기호와 동일하다.
고리 A 는 임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클이다.
고리 A 는 바람직하게는 임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클이다. 고리 A 는, 예를 들어 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 2 개의 질소 원자, 및 하나의 임의로 모노- 또는 디-옥시드화되는 황 원자를 갖는 임의로 치환되는 5-7-원 (바람직하게는 6-원) 헤테로사이클이다.
W 는 임의로 치환되는 C1-3 알킬렌, 또는 임의로 치환되는 C2-3 알케닐렌이다.
W 는 바람직하게는, 예를 들어 임의로 치환되는 에틸렌 (-CH2-CH2-), 보다 바람직하게는 에틸렌 (-CH2-CH2-) 이다.
고리 A 에서의 "임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클" 의 "5-7-원 헤테로사이클" 로서, 구체적으로는, 예를 들어 4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸, 5,6-디히드로-4H-1,2,4-티아디아진, 4H-1,2,4-티아디아진, 4,5,6,7-테트라히드로-1,2,4-티아디아제핀, 4,5-디히드로-1,2,4-티아디아제핀, 및 4,7-디히드로-1,2,4-티아디아제핀, 및 이들의 S-모노 또는 디옥시드를 언급할 수 있다.
고리 A 에서의 "임의로 치환되는 5-7-원 헤테로사이클" 의 치환기로서는, 상술한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 언급할 수 있다. 상기 치환기의 수는 바람직하게는 0 (즉, 불포화), 또는 1 내지 5 이다.
2 개의 치환기가 단일 원자 상에 존재하는 경우, 2 개의 치환기는 함께 2 가 치환기를 형성할 수 있다. 2 가 치환기로서는, 상술한 치환기 군 C 에서 선택되는 치환기를 언급할 수 있다.
고리 A 는 바람직하게는, 예를 들어 5,6-디히드로-4H-1,2,4-티아디아진 1,1-디옥시드이다.
고리 B 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클이다.
고리 B 에서의 "고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클" 의 "고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 5-8-원 헤테로사이클" 로서는, 비방향족 헤테로사이클을 언급할 수 있다. 상기 비방향족 헤테로사이클은 포화 또는 불포화될 수 있다.
이러한 "비방향족 헤테로사이클" 의 예는 피롤리딘 고리, 피라졸리딘 고리, 이미다졸리딘 고리, 1,3-옥사졸리딘 고리, 이속사졸리딘 고리, 1,3-티아졸리딘 고리, 이소티아졸리딘 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 헥사히드로피리미딘 고리, 헥사히드로피리다진 고리, 3,4-디히드로-2H-1,4-옥사진 고리, 4,5-디히드로-1H-이미다졸 고리, 1,2-디히드로피리딘 고리, 1,2-디히드로피라진 고리, 3,4-디히드로-2H-1,4-티아진 고리, 1,6-디히드로피리미딘 고리, 1,6-디히드로피리다진 고리, 2,3-디히드로-1H-피라졸 고리, 2,3-디히드로이속사졸 고리, 2,3-디히드로이소티아졸 고리, 2,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸 고리, 4,5-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸 고리, 2,3-디히드로-1,2,5-옥사디아졸 고리, 2,3-디히드로-1,2,5-티아디아졸 고리, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 고리, 1,2,3,6-테트라히드로피라진 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피라진 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피리미딘 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 1,2,5,6-테트라히드로피리미딘 고리, 1,2,3,6-테트라히드로피리다진 고리, 1,4,5,6-테트라히드로피리다진 고리, 1,2,3,4-테트라히드로피리다진 고리, 4,5-디히드로-1,2,4-트리아진 고리, 1,6-디히드로-1,2,3-트리아진 고리, 1,6-디히드로-1,2,4-트리아진 고리, 아제판 고리, 1,4-디아제판 고리, 1,4-옥사제판 고리, 1,4-티아제판 고리, 아조칸 고리, 1,4-디아조칸 고리, 1,5-디아조칸 고리, 1,4-옥사조칸 고리, 1,5-옥사조칸 고리, 1,4-티아조칸 고리 및 1,5-티아조칸 고리 등을 포함한다. 상술한 "비방향족 헤테로사이클" 의 구조를 하기에 나타낸다.
Figure 112013020660675-pct00021
고리 B 에서의 "고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 5-8-원 헤테로사이클" 의 치환기로서는, 상술한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 언급할 수 있다. 상기 치환기의 수는 바람직하게는 0 (즉, 불포화), 또는 1 내지 5 이다.
2 개의 치환기가 단일 원자 상에 존재하는 경우, 2 개의 치환기는 함께 2 가 치환기를 형성할 수 있다. 2 가 치환기로는, 상술한 치환기 군 C 에서 선택되는 치환기를 언급할 수 있다.
고리 B 는 바람직하게는 예를 들어, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나의 헤테로 원자를 임의로 가지는, 불소 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬-카르보닐기에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클, 보다 바람직하게는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 1 내지 3 개의 질소 원자를 임의로 가지는, 불소 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬-카르보닐기에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클이다.
"임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클" 은 바람직하게는, 예를 들어 1,2-디히드로피리딘 고리, 1,2-디히드로피라진 고리, 피페라진 고리 또는 피페리딘 고리이다.
"임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클" 의 치환기는 바람직하게는, 예를 들어 불소 원자, 히드록시기, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬-카르보닐기이다.
고리 D 는 임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리, 또는 임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클이다.
고리 D 에서의 "임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리" 의 "비방향족 탄화수소 고리" 로서는, 상술한 것들을 언급할 수 있다.
고리 D 에서의 "임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클" 의 "비방향족 헤테로사이클" 로서는, 상술한 것들을 언급할 수 있다.
고리 D 에서의 "임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리" 의 "방향족 탄화수소 고리" 로서는, 상술한 것들을 언급할 수 있다.
고리 D 에서의 "임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클" 의 "방향족 헤테로사이클" 로서는, 상술한 것들을 언급할 수 있다.
고리 D 에서의 "임의로 치환되는 비방향족 탄화수소 고리", "임의로 치환되는 비방향족 헤테로사이클", "임의로 치환되는 방향족 탄화수소 고리" 및 "임의로 치환되는 방향족 헤테로사이클" 의 치환기로서는, 각각 상술한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 언급할 수 있다. 상기 치환기의 수는 바람직하게는 0 (즉, 불포화), 또는 1 내지 5 이다.
2 개의 치환기가 단일 원자 상에 존재하는 경우, 2 개의 치환기는 함께 2 가 치환기를 형성할 수 있다. 2 가 치환기로서는, 상술한 치환기 군 C 에서 선택되는 치환기를 언급할 수 있다.
고리 D 는 바람직하게는, 각각 임의로 치환되는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 고리, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 비시클릭 축합 헤테로사이클이다.
"탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 고리", "5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클" 및 "비시클릭 축합 헤테로사이클" 로서는, 각각 상술한 것들을 언급할 수 있다.
고리 D 는 바람직하게는, 각각 임의로 치환되는 3-8-원 모노시클릭 비방향족 탄화수소 고리, 6-14-원 방향족 탄화수소 고리, 6-14-원 비방향족 탄화수소 고리, 5-6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 3-8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클, 8-14-원 축합 방향족 헤테로사이클 또는 6-14-원 축합 비방향족 헤테로사이클이다.
고리 D 는 특히 바람직하게는, 예를 들어, 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌 (예, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리), 디히드로나프탈렌 고리, 테트라히드로나프탈렌 고리, 디히드로인덴 고리, 아제티딘 고리, 피페리딘 고리, 푸란 고리, 피리딘 고리, 피라졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 디히드로벤조디옥신 고리, 디히드로벤조푸란 고리, 벤조디옥솔 고리, 벤조푸란 고리, 인돌 고리, 퀴놀린 고리, 벤즈이미다졸 고리, 벤조티아졸 고리, 인다졸 고리, 디벤조티오펜 고리 또는 티오펜 고리) 이다.
고리 D 의 치환기는 바람직하게는, 예를 들어
할로겐 원자,
시아노기,
1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
C3-7 시클로알킬기,
C6-14 아릴기,
1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
C6-14 아릴옥시기,
C1-6 알킬-카르보닐기, 및
모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기
로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 또는
예를 들어
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 1) 할로겐 원자, 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(6) C1-6 알콕시카르보닐 또는 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(7) C1-6 알킬-카르보닐;
(8) C1-6 알콕시로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(9) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
(10) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
(11) 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 할로겐 원자로 치환된 옥세탄;
(16) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환된 술파닐;
(17) 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(18) 디-C1-6 알킬카르바모일;
(19) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(20) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(21) C1-6 알킬, 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(22) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(23) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(24) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(25) C1-6 알킬로 치환된 실릴옥시;
(26) 테트라히드로푸라닐옥시;
(27) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(28) 디히드로벤조푸라닐옥시
로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기이다.
L 은 결합, 또는 주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서이다.
L 에서의 "주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서" 의 "주쇄" 는 고리 D 의 고리 구성 원자와 고리 B 의 고리 구성 원자를 연결하는 2 가 직쇄를 의미한다. "주쇄" 는 탄소 원자 및 헤테로 원자 (예, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등) 에서 선택되는 1-8 개의 원자로 이루어지며, 포화 또는 불포화될 수 있다. 주쇄를 구성하는 질소 원자는 치환기 (예, C1-6 알킬기) 로 임의로 치환된다. S 는 옥시드화될 수 있다.
L 에서의 "주쇄의 원자수가 1-8 인 스페이서" 는 바람직하게는, 예를 들어 -Ya-Xa-, -Xa-Ya- 또는 -Ya-Xa-Yb-
(Xa 는 결합, -O-, -NRa-, -S(O)n-, -CO-NRa-, -NRa-CO-, -SO2-NRa-, -NRa-SO2-, -NRa-CO-NRb-, -NRa-COO- 또는 -OCO-NRa- 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이며;
Ya 및 Yb 는 동일 또는 상이하고, 각각은 결합, 임의로 치환되는 C1-6 알킬렌기, C2-6 알케닐렌기 또는 C2-6 알키닐렌기이며;
Ra 는 수소 원자, 임의로 치환되는 C1-6 알킬기, 또는 임의로 치환되는 C3-6 시클로알킬기이다)
이다.
L 은 바람직하게는, 예를 들어 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌, 특히 바람직하게는 결합이다.
n 은 0, 1 또는 2 이다.
n 은 바람직하게는, 예를 들어 2 이다.
본 명세서에서 설명되는 치환기, 부분, 고리 등의 바람직한 예는 보다 바람직하게는 조합하여 사용된다.
화합물 (I') 로는, 예를 들어 L 이 결합이고, 고리 D 가 임의로 치환되는 벤젠 고리인 화합물이 바람직하다.
화합물 (I') 로는, 예를 들어 하기 화합물 (I-A) 가 바람직하다.
[화합물 (I-A)]
식 (I-A)
Figure 112013020660675-pct00022
(식 중,
고리 B 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클이고,
고리 D 는
할로겐 원자,
시아노기,
1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기,
C3-7 시클로알킬기,
C6-14 아릴기,
1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시기,
C6-14 아릴옥시기,
C1-6 알킬-카르보닐기 및
모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기
에서 선택되는 1-3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 고리, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 또는 비시클릭 축합 헤테로사이클이며,
L 은 결합, -O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌이고,
n 은 2 이다)
로 나타내는 화합물 또는 이의 염.
화합물 (I-A) 로서, 특히 바람직한 것은, 고리 B 가 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나의 헤테로 원자를 가지는, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 6-원 헤테로사이클인 화합물 또는 이의 염이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화합물 (I) 중에서,
고리 A 및 고리 B 가 각각 임의로 치환되는 6-원 고리이고,
고리 B 가 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에 하나의 질소 원자를 가지며, 추가로 1 내지 3 개의 질소 원자를 임의로 가지고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-i) 이라고 한다) 이 바람직하다.
상술한 화합물 (I-i) 중에서,
W 가 임의로 치환되는 -CH2-CH2- 이고,
n 이 2 인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-ii) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
화합물 (I-i)-(I-ii) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00023
이
Figure 112013020660675-pct00024
이고,
고리 B 가
할로겐 원자;
히드록시;
할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
C1-6 알콕시; 및
C1-6 알킬-카르보닐
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-iii) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-iii) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00025
이
Figure 112013020660675-pct00026
이고,
고리 B 가 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-iv) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-iv) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00027
이
Figure 112013020660675-pct00028
이고,
고리 B 가 C1-6 알킬로 임의로 치환되는
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-v) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-v) 중에서,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, C1-6 알킬렌 또는 C2-6 알키닐렌인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-vi) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-vi) 중에서,
L 이 결합인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-vii) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-vii) 중에서,
고리 D 가 임의로 치환되는 3-8-원 모노시클릭 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 6-14-원 방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 6-14-원 비방향족 탄화수소 고리, 임의로 치환되는 5-6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 3-8-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클, 임의로 치환되는 8-14-원 축합 방향족 헤테로사이클 또는 임의로 치환되는 6-14-원 축합 비방향족 헤테로사이클인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-viii) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-viii) 중에서,
고리 D 가
임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸,
임의로 치환되는 C6-14 아렌,
임의로 치환되는 디히드로나프탈렌,
임의로 치환되는 테트라히드로나프탈렌,
임의로 치환되는 디히드로인덴,
임의로 치환되는 티오펜,
임의로 치환되는 아제티딘,
임의로 치환되는 피페리딘,
임의로 치환되는 푸란,
임의로 치환되는 피리딘,
임의로 치환되는 피라졸,
임의로 치환되는 1,2,4-옥사디아졸,
임의로 치환되는 디히드로벤조디옥신,
임의로 치환되는 디히드로벤조푸란,
임의로 치환되는 벤조디옥솔,
임의로 치환되는 벤조푸란,
임의로 치환되는 인돌,
임의로 치환되는 퀴놀린,
임의로 치환되는 벤즈이미다졸,
임의로 치환되는 벤조티아졸,
임의로 치환되는 인다졸 또는
임의로 치환되는 디벤조티오펜인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-ix) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-ix) 중에서,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 1) 할로겐 원자, 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(6) C1-6 알콕시카르보닐 또는 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(7) C1-6 알킬-카르보닐;
(8) C1-6 알콕시로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(9) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
(10) 할로겐 원자, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
(11) 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 할로겐 원자로 치환된 옥세탄;
(16) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환된 술파닐;
(17) 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(18) 디-C1-6 알킬카르바모일;
(19) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(20) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(21) C1-6 알킬, 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(22) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(23) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(24) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(25) C1-6 알킬로 치환된 실릴옥시;
(26) 테트라히드로푸라닐옥시;
(27) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(28) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-x) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-ix) 중에서,
고리 D 가, 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 티오펜인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xi) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-xi) 중에서,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 1) 할로겐 원자, 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐, 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(5) C1-6 알콕시카르보닐 또는 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(6) C1-6 알킬-카르보닐;
(7) C1-6 알콕시로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(8) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
(9) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 페닐;
(10) 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(11) 피롤리딘;
(12) 디히드로벤조푸란;
(13) 모르폴린;
(14) 할로겐 원자로 치환된 옥세탄;
(15) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 치환된 술파닐;
(16) 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(17) 디-C1-6 알킬카르바모일;
(18) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(19) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(20) C1-6 알킬, 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(21) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(22) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(23) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(24) C1-6 알킬로 치환된 실릴옥시;
(25) 테트라히드로푸라닐옥시;
(26) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(27) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤젠인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xii) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-xii) 중에서,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시;
(3) 1) 할로겐 원자 및 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(4) C3-7 시클로알킬;
(5) 페닐-카르보닐;
(6) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
(7) 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 페닐;
(8) 피롤리딘;
(9) 디히드로벤조푸란;
(10) 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(11) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(12) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(13) C1-6 알킬로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(14) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1-3 개의 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(15) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬로 치환된 피리딜옥시;
(16) 테트라히드로푸라닐옥시;
(17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(18) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤젠인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xiii) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-iii) 및 (I-viii)-(I-ix) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00029
이
Figure 112013020660675-pct00030
이고,
고리 B 가
할로겐 원자;
히드록시;
할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
C1-6 알콕시; 및
C1-6 알킬-카르보닐
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(6) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(7) 치환 카르보닐;
(8) 치환 C2-6 알케닐;
(9) 임의로 치환되는 C6-14 아릴;
(10) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬;
(11) 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 치환 옥세탄;
(16) 치환 술파닐;
(17) 치환 C1-6 알킬술포닐옥시;
(18) 디-C1-6 알킬-카르바모일;
(19) 치환 디옥사보롤란;
(20) 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(21) C3-7 시클로알킬옥시;
(22) 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(23) 임의로 치환되는 C6-14 아릴옥시;
(24) 임의로 치환되는 C7-16 아르알킬옥시;
(25) 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(26) 치환 실릴옥시;
(27) 테트라히드로푸라닐옥시;
(28) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(29) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xiv) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-iii) 및 (I-viii)-(I-x) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00031
이
Figure 112013020660675-pct00032
이고,
고리 B 가
할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자);
히드록시;
할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸);
C1-6 알콕시 (예, 메톡시); 및
C1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐)
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자);
(2) 시아노;
(3) 히드록시;
(4) 옥소;
(5) 1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C1-6 알킬 (예, 메틸) 에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐) 에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸);
(6) C1-6 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐) 또는 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실);
(7) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐);
(8) C1-6 알콕시 (예, 메톡시) 로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(9) 페닐로 치환된 C2-6 알케닐 (예, 비닐);
(10) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), C1-6 알킬 (예, 메틸), C3-7 시클로알킬 및 C1-6 알콕시 (예, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
(11) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸), 및 C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(12) 피롤리딘;
(13) 디히드로벤조푸란;
(14) 모르폴린;
(15) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 치환된 옥세탄;
(16) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 또는 C1-6 알킬 (예, 메틸) 로 치환된 술파닐;
(17) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시 (예, 메틸술포닐옥시);
(18) 디-C1-6 알킬카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일);
(19) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
(20) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실), 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, 1-에틸프로폭시);
(21) C1-6 알킬 (예, 메틸), 옥소 또는 C2-6 알킬렌디옥시 (예, 1,2-에틸렌디옥시) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시 (예, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시);
(22) C1-6 알킬 (예, 메틸) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시 (예, 시클로헥세닐옥시);
(23) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), 시아노, 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 및 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 이소프로폭시, 부톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(24) 할로겐 원자 (예, 염소 원자), 또는 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸) 로 임의로 치환되는 피리딜옥시;
(25) C1-6 알킬 (예, 메틸, tert-부틸) 로 치환된 실릴옥시;
(26) 테트라히드로푸라닐옥시;
(27) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(28) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸 (예, 시클로헥산), C6-14 아렌 (예, 벤젠, 나프탈렌), 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-NH-CO-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -N(C1-6 알킬)-CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-SO2-, C1-6 알킬렌 (예, 에틸렌), C2-6 알케닐렌 (예, 에테닐렌) 또는 C2-6 알키닐렌 (예, 에티닐렌) 인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xv) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-iv), (I-viii)-(I-xi) 및 (I-xiv)-(I-xv) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00033
이
Figure 112013020660675-pct00034
이고,
고리 B 가 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시;
(3) 1) 할로겐 원자, 및 2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(4) C3-7 시클로알킬;
(5) 페닐-카르보닐;
(6) 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 치환된 C2-6 알케닐;
(7) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 또는 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐;
(8) 피롤리딘;
(9) 디히드로벤조푸란;
(10) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(11) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(12) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(13) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(14) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(15) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3), 또는 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 치환된 피리딜옥시;
(16) 테트라히드로푸라닐옥시;
(17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(18) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1-3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸, 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 티오펜이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, C1-6 알킬렌 또는 C2-6 알키닐렌인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xvi) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-xvi) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00035
이
Figure 112013020660675-pct00036
이고,
고리 B 가 하나의 C1-6 알킬로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) C3-7 시클로알킬옥시 또는
(2) C1-6 알킬로 임의로 일치환되는 페닐옥시
로 임의로 일치환되는 벤젠이고,
L 이 결합인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xvii) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-xvi) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00037
이
Figure 112013020660675-pct00038
이고,
고리 B 가 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자;
(2) 히드록시;
(3) 1) 할로겐 원자, 및 2) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 및 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬;
(4) C1-6 알콕시카르보닐 (바람직하게는 1-2) 또는 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
(5) 페닐-카르보닐;
(6) 페닐 (바람직하게는 1-2) 로 치환된 C2-6 알케닐;
(7) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 또는 C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 페닐;
(8) 피롤리딘;
(9) 디히드로벤조푸란;
(10) 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
(11) 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시;
(12) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
(13) C1-6 알킬 (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
(14) 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(15) 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자(들) (바람직하게는 1-3) 로 치환된 C1-6 알킬로 치환된 (바람직하게는 1-3) 피리딜옥시;
(16) 테트라히드로푸라닐옥시;
(17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
(18) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 벤젠이고,
L 이 결합인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xviii) 이라고 한다) 이 보다 바람직하다.
대안적으로는, 화합물 (I-i)-(I-iii), (I-viii)-(I-x) 및 (I-xiv)-(I-xv) 중에서,
식 (I) 로 나타내는 부분 구조식:
Figure 112013020660675-pct00039
이
Figure 112013020660675-pct00040
이고,
고리 B 가
할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자);
할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸); 및
C1-6 알콕시 (예, 메톡시)
에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되며,
고리 D 가
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자);
(2) 히드록시;
(3) 옥소;
(4) 1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및 2) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C1-6 알킬 (예, 메틸) 에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 페닐에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸);
(5) 페닐로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬 (예, 시클로부틸);
(6) C1-6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐);
(7) C1-6 알콕시 (예, 메톡시) 로 임의로 치환되는 페닐-카르보닐;
(8) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자), C1-6 알킬 (예, 메틸) 및 C1-6 알콕시 (예, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐;
(9) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸), 및 C3-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 피라졸;
(10) 피롤리딘;
(11) 모르폴린;
(12) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 치환된 옥세탄;
(13) C1-6 알킬 (예, 메틸) 로 치환된 술파닐;
(14) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 치환기(들)로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, 1-에틸프로폭시);
(15) 옥소로 임의로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시 (예, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시);
(16) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), 시아노, 히드록시, 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸), 및 C1-6 알콕시 (예, 메톡시) 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐옥시;
(17) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의로 치환되는 C1-6 알킬 (예, 메틸) 로 치환된 피리딜옥시; 및
(18) 디히드로벤조푸라닐옥시
에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 C3-7 시클로알칸 (예, 시클로헥산), C6-14 아렌 (예, 벤젠, 나프탈렌), 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 피리딘, 인돌 또는 벤조티아졸이고,
L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, C1-6 알킬렌 (예, 에틸렌), C2-6 알케닐렌 (예, 에테닐렌) 또는 C2-6 알키닐렌 (예, 에티닐렌) 인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xix) 라고 한다) 이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 또다른 구현예에서는, 화합물 (I) 중에서,
고리 D 가
(1) C3-7 시클로알킬옥시 또는
(2) 하나의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 페닐옥시
로 임의로 일치환되는 벤젠인
화합물 (이하, 때때로 화합물 (I-xix) 라고 한다) 이 바람직하다.
화합물 (I) 의 구체예는 실시예 화합물을 포함한다. 이 중에서,
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염;
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염;
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염; 및
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염
이 바람직하다.
화합물 (I') 가 염인 경우, 이러한 염의 예는 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 금속염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다. 이들 중에서도, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 상기 화합물이 산성 관능기를 가지는 경우, 이의 예는 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기염, 암모늄염 등을 포함한다. 상기 화합물이 염기성 관능기를 가지는 경우, 이의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염을 포함한다.
화합물 (I') 가 호변이성질체, 광학이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체, 회전이성질체 등과 같은 이성질체를 가지는 경우, 어떠한 이성질체 및 이성질체의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화합물 (I') 가 광학이성질체를 가지는 경우, 라세미체로부터 분리된 광학이성질체도 화합물 (I') 에 포함된다.
화합물 (I') 는 결정일 수 있으며, 단결정형 및 결정형의 혼합물도 화합물 (I') 에 포함된다.
화합물 (I') 는 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정 염은 각각이 상이한 물리적 특성 (예, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는 2 종 이상의 독특한 고체로부터 실온에서 구성되는 결정성 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염은 자체 공지의 공결정화 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물 (I') 는 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 비용매화물일 수 있으며, 이들 모두는 화합물 (I') 에 포함된다.
또한, 동위원소 (예, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 등으로 표지 또는 치환된 화합물도 화합물 (I') 에 포함된다. 동위원소로 표지 또는 치환된 화합물은, 예를 들어 양자 방출 단층촬영 (PET) 에서 사용하는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용할 수 있으며, 의료 진단 등의 분야에서 유용하다.
[제조 방법]
이하에서, 본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법에 대해 설명한다. 또한, 화합물 (I) 을 포함하는 화합물 (I') 도 후술하는 화합물 (I) 의 제조 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 예를 들어 하기 반응식에서 나타내는 방법 또는 이와 유사한 방법 등에 따라서 수득된다. 반응식 중의 화합물의 각 기호는 상기 정의한 바와 같다. 반응식에서 나타내는 각 화합물은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 화합물 (I') 의 염과 유사한 염을 포함한다. 또한, 각 공정에서 수득된 화합물의 반응 혼합물은 직접 사용할 수 있거나, 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으며, 자체 공지의 방법, 예를 들어 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단으로 용이하게 정제할 수 있다. 대안적으로는, 반응식 중의 화합물로서는, 시판품을 직접 사용할 수 있다.
이하에, 그 반응식의 개략도를 나타낸다.
Figure 112013020660675-pct00041
반응식 1
상기 식에 있어서, X, Xa, Xb 는 이탈기이다. 상기 "이탈기" 의 예는 할로겐 원자; p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등과 같은 술포닐옥시기 등을 포함한다. X 는 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자이다. Xa 및 Xb 는 각각 바람직하게는 불소, 염소 등과 같은 할로겐 원자이다. Xc 는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자이다. P 는 보호기이다. 상기 "보호기" 의 예는 t-부틸디메틸실릴기, t-부톡시 카르바메이트기, 1,8-디아미노나프틸기 등을 포함한다. R 은 시아노기, 에스테르기, 카르복시기, 아미도기, 알데히드기, 아실기, 이미노기, 보호된 아미노기, 알콕시기, 니트로기, 아지도기, 이소시아네이토기 등과 같은 관능기이다. R' 는 R 을 변환시킴으로써 수득되는 에스테르기, 카르복시기, 아미도기, 알데히드기, 아미노기, 아미딘, 히드록시아미딘, 알킬이미데이트, 히드록시기, 히드록시메틸기 등과 같은 관능기이다. Y 는 붕산, 보레이트, 비닐붕산, 비닐보레이트, 프로페닐붕산, 프로페닐보레이트, 할로겐화 마그네슘, 리튬 등과 같은 유기 금속 관능기; 카르복시기, 에스테르기, 아미노기, 알데히드기, 아미도기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 술파닐 (메르캅토) 기, 술파닐메틸 (메르캅토메틸) 기, 아미노메틸기, 이소시아네이토기, 카르바메이트기, 에티닐기, 히드라지도기 등과 같은 유기 관능기; 불소, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐 원자; 수소 원자 등이며, X 또는 R' 와 반응하여 연결기 (L) 를 형성할 수 있다. 특히, 고리 D 가 포화 고리인 경우, Y 는 고리 구성 탄소 원자, 또는 고리 구성 질소 원자 자체와 함께 형성되는 카르보닐기일 수 있다. R1 은 임의로 치환되는 알킬기, 알킬카르보닐기 또는 보호기이고, R2 는 히드록시기, 임의로 치환되는 알킬기 또는 중수소이며, R3 은 임의로 치환되는 알킬기이다. 고리 Ba 는 고리 B 의 정의에 포함되는 불포화 고리이고, 고리 Bb 는 고리 B 의 정의에 포함되는 포화 고리이다. 또한, 고리 A, 고리 B, 고리 D, L 및 W 는 청구항에서 정의되는 바와 같다.
이하에서, 상술한 반응식에 따라 화합물 (I) 의 제조 방법을 설명한다.
[공정 1]
화합물 (IIa') 는 시판품일 수 있거나, 또는 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서도 제조할 수 있다. 예를 들어, 공정 1 에 있어서, 화합물 (IIa') 는 화합물 (IIa) 를 시안화 금속 등과 같은 친핵성 시약과 커플링 반응 또는 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 화합물 (IIa) 를 유기 금속 등과 반응시킨 후, 수득된 화합물을 이산화탄소 등과 같은 친전자성 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
시안화 금속 등과 같은 친핵성 시약과의 커플링 반응은, 예를 들어 염기 및 팔라듐 시약 또는 구리 시약을 사용하여 수행된다. 필요에 따라서, 포스핀 리간드를 사용할 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 수산화 알칼리 금속; 탄산수소나트륨 등과 같은 탄산수소 알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 탄산 알칼리 금속; 탄산세슘 등과 같은 세슘염; 인산 3칼륨 등과 같은 인산 알칼리 금속; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 수소화 알칼리 금속; 나트륨 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 디이소프로필아민 등과 같은 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 등과 같은 시클릭 아민 등을 포함한다.
팔라듐 시약의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐(II) 아세테이트 등을 포함한다.
구리 촉매의 예는 요오드화 구리, 브롬화 구리, 염화 구리, 구리 아세테이트 등을 포함한다.
포스핀 리간드의 예는 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) 등을 포함한다.
이 반응에서는, 필요에 따라서, 예를 들어 시클로헥실-1,2-디아민, N,N'-디메틸시클로헥실-1,2-디아민 또는 피콜린산 등을 사용할 수 있다.
이 반응은 용매 부재하에서, 또는 예를 들어 물; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 아미드; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 등의 공지의 용매 중에서 수행할 수 있다. 이들 용매는 단독으로, 또는 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 예를 들어 질소, 아르곤 등의 분위기하에서 수행할 수 있다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 시안화 금속 등과 같은 친핵성 시약의 양은 일반적으로 약 0.5 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이고, 염기의 양은 일반적으로 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량이며, 팔라듐 시약 또는 구리 시약의 양은 일반적으로 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 당량이고, 포스핀 리간드의 양은 일반적으로 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 당량이며, 시클로헥실-1,2-디아민의 양은 일반적으로 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 1 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 150 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
시안화 금속 등과 같은 친핵성 시약과의 치환 반응에는, 필요에 따라서 염기를 사용할 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 수산화 알칼리 금속; 탄산수소나트륨 등과 같은 탄산수소 알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 탄산 알칼리 금속; 탄산세슘 등과 같은 세슘염; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 수소화 알칼리 금속; 나트륨 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 등과 같은 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, DBU 등과 같은 시클릭 아민 등을 포함한다.
이 반응은 용매 부재하에서, 또는 예를 들어 물; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 에틸 아세테이트 등과 같은 에스테르; 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등과 같은 아미드; 아세톤, 2-부타논 등과 같은 케톤; 디메틸술폭시드 등과 같은 술폭시드 등의 공지의 용매 중에서 수행할 수 있다. 이들 용매는 단독으로, 또는 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 질소, 아르곤 등과 같은 분위기하에서 수행할 수 있다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 시안화 금속 등과 같은 친핵성 시약의 양은 일반적으로 약 1 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이고, 염기의 양은 일반적으로 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 150 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
유기 금속 등과의 반응 후에 이산화탄소 등과 같은 친전자성 시약과의 반응 공정에 사용되는 유기 금속 등은 LDA (리튬 디이소프로필아미드), 부틸리튬, 메틸마그네슘 브로마이드 등을 포함한다.
이 반응은 비양성자성 용매 등과 같은 적당한 용매 (예, 극성 화합물 (예, DMF (N,N-디메틸포름아미드), DMSO (디메틸 술폭시드), HMPA (헥사메틸인산 트리아미드)), 니트릴 화합물 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에테르 화합물 (THF (테트라히드로푸란), 디옥산, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디메톡시에탄), 케톤 화합물 (아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소 (헥산, 헵탄, 옥탄), 및 이들의 혼합 용매 등) 중에서 수행할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 20 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 min - 약 24 hr, 바람직하게는 약 30 min - 12 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
[공정 2]
화합물 (IIa") 는 시판품일 수 있거나, 또는 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서도 제조할 수 있다. 예를 들어, 공정 2 에 있어서, 화합물 (IIa") 는 가수분해, 산화, 환원, 친핵성 부가, 탈보호 등을 이용하여, 화합물 (IIa') 의 관능기 R 을 관능기 R' 로 변환시킴으로써 제조할 수 있다.
이하에서, 몇가지 관능기 R 의 대표예에 대해서 보다 구체적으로 설명한다.
(1) 시아노기, 아미도기 또는 에스테르기의 가수분해
예를 들어, 아미도기 또는 에스테르기는 가수분해에 의해 카르복실기로 변환시킬 수 있다. 시아노기는 가수분해에 의해 에스테르기, 아미도기 등으로 변환시킬 수 있으며, 또한 가열, 반응 시간 연장 등과 같은 강한 조건을 채용함으로써 카르복실기로 변환시킬 수 있다.
이들 반응에는, 일반적으로 염기성 조건 또는 산성 조건하에서의 가수분해 방법이 채용된다.
염기성 조건하에서의 가수분해는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리로 처리함으로써 수행된다. 상기 가수분해는 바람직하게는 화합물 (IIa') 를 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 수용성 용매; 또는 이들의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액을 수산화나트륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등과 같은 알칼리 수용액으로 처리함으로써 수행된다.
이 반응에 있어서, 알칼리 수용액의 양은 원료 화합물 1 mol 에 대해서 일반적으로 약 1 - 약 10 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ - 100 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
산성 조건하에서의 가수분해는, 예를 들어 염산, 황산, 질산 등과 같은 산으로 처리함으로써 수행된다. 상기 가수분해는 바람직하게는 화합물 (IIa') 를 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 수용성 용매; 또는 이들의 혼합 용매에 용해시키고, 이 용액을 염산, 황산, 질산 등과 같은 산 수용액으로 처리함으로써 수행된다.
이 반응에 있어서, 산 수용액의 양은 원료 화합물 1 mol 에 대해서 일반적으로 약 1 - 약 10 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ - 100 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
(2) 시아노기, 에스테르기 또는 아미도기의 환원
대안적으로는, 예를 들어 시아노기 또는 에스테르기는 환원에 의해 알데히드기로 변환시킬 수 있고, 에스테르기는 환원에 의해 히드록시메틸기로 변환시킬 수 있으며, 시아노기 또는 아미도기는 환원에 의해 아미노메틸기로 변환시킬 수 있다.
환원제의 예는 수소화붕소나트륨, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 디이소프로필 알루미늄 등과 같은 금속 수소화물; 보란-테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란 등을 포함한다. 환원제의 사용량은 화합물 1 mol 에 대해서 약 0.5 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이다. 또한, 원하는 경우, 산 촉매를 환원제와 함께 첨가할 수 있다. 산 촉매의 예는 프로톤산 (예, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등), 루이스 산 (예, 염화 알루미늄 등) 등을 포함한다.
이 반응은 유리하게는 용매 부재하에서, 또는 반응에 불활성인 용매 중에서 수행할 수 있다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 그 예는 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올; 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등과 같은 탄화수소; 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산; 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등과 같은 에테르; N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은 아닐린; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 이들의 혼합 용매 등을 포함한다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 약 120 ℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 60 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 min - 약 24 hr, 바람직하게는 약 30 min - 12 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
(3) 아지도기 또는 니트로기의 환원
대안적으로는, 아지도기 또는 니트로기는 환원에 의해 아미노기로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 구체적으로는, 예를 들어 환원제로서 수소화붕소리튬, 수소화 리튬 알루미늄 등과 같은 금속 환원 시약을 이용한 환원, 또는 전이 금속 (팔라듐-탄소, 산화백금, 라니-니켈, 로듐, 루테늄 등) 을 이용한 접촉 환원에 의해서 수행할 수 있다. 환원 반응에 사용되는 유기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 3 차 부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 포함한다.
환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 40 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 환원 반응의 반응 시간은 일반적으로 5 min - 24 hr, 바람직하게는 약 30 min - 12 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
(4) 보호된 아미노기의 탈보호
대안적으로는, 보호된 아미노기는 탈보호에 의해 아미노기로 변환시킬 수 있다.
아세틸기, 벤조일기 등과 같은 보호기의 탈보호의 예는 산성 조건하에서의 탈보호, 염기성 가수분해에 의한 탈보호 등을 포함한다.
산성 조건하에서의 탈보호는, 예를 들어 용매 부재하에서, 또는 유기 용매 (예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 플루오로벤젠, 트리플루오로벤젠, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아니솔, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 무기산 (염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물 (브롬화수소/아세트산 등) 의 존재하에, 0 내지 100 ℃ 에서 수행된다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다.
염기성 가수분해에 의한 탈보호는, 예를 들어 유기 용매 (예, 에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등), 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 벤젠 (벤젠, 톨루엔 등), 케톤 (아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 아미드 (디메틸포름아미드 등)), 물, 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물 중에서, 무기산 (수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 의 존재하에, 0 내지 200 ℃ 에서 수행된다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다.
벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등과 같은 보호기의 탈보호의 예는 산성 조건하에서의 탈보호, 가수소분해에 의한 탈보호 등을 포함한다.
산성 조건하에서의 탈보호는, 예를 들어 유기 용매 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 플루오로벤젠, 트리플루오로벤젠, 디옥산, 에틸 아세테이트, 아니솔, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등) 중에서 또는 유기 용매의 부재하에서, 또는 이의 수용액 중에서, 유기산 (아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등), 무기산 (염산, 황산 등) 또는 이의 혼합물 (브롬화수소/아세트산 등) 의 존재하에, 0 내지 100 ℃ 에서 수행된다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다.
가수소분해에 의한 탈보호는, 예를 들어 용매 (에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등), 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 벤젠 (벤젠, 톨루엔 등), 케톤 (아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 아미드 (디메틸포름아미드 등), 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물) 중에서, 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등) 의 존재하에, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하에, 또는 암모늄 포르메이트의 존재하에, 0 내지 100 ℃ 에서 수행된다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다.
벤질기 등과 같은 보호기의 탈보호의 예는 1-클로로에틸 클로로카보네이트와의 반응 및 수득된 4 차 염과 메탄올 등과 같은 용매와의 반응에 의한 탈보호, 또는 가수소분해에 의한 탈보호 등을 포함한다.
1-클로로에틸 클로로카보네이트와의 반응은 유리하게는 용매 부재하에서 또는 반응에 불활성인 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매는 반응이 진행되는 한, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 상기 반응은 유기 용매 (메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 플루오로벤젠, 트리플루오로벤젠, 디옥산, 에틸 아세테이트 등) 중에서, 0 내지 100 ℃ 에서 수행된다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 4 차 염을 산출하고, 이어서 이 4 차 염을 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올; 또는 이 알코올과 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 반응에 불활성인 용매와의 혼합 용매에 용해시킨다.
이 반응에서는, 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 100 ℃, 바람직하게는 20 ℃ - 80 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 10 hr 이다.
가수소분해에 의한 탈보호는, 예를 들어 용매 (에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등), 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 벤젠 (벤젠, 톨루엔 등), 케톤 (아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 니트릴 (아세토니트릴 등), 아미드 (디메틸포름아미드 등), 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물) 중에서, 촉매 (팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등) 의 존재하에, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하에, 또는 암모늄 포르메이트의 존재하에, 0 내지 100 ℃ 에서 수행된다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다.
상기 탈보호의 일련의 반응 시간은 일반적으로 약 10 min - 약 72 hr, 바람직하게는 약 30 min - 24 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
아미노-보호기는 용이하고 선택적으로 제거될 수 있는 것이면, 특별히 한정되지 않으며, 상술한 보호기 이외의 기를 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 에 기재된 것들을 사용할 수 있다. 이들 보호기는 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 예를 들어 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 등으로의 처리, 환원 반응, 또는 가수분해에 의해서 제거할 수 있다. 환원 반응은 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 예를 들어 환원제로서 수소화붕소리튬, 수소화 리튬 알루미늄 등과 같은 금속 환원 시약에 의한 환원, 또는 전이 금속 (팔라듐-탄소, 산화백금, 라니-니켈, 로듐, 루테늄 등) 과의 접촉 환원에 의해서 수행할 수 있다. 환원 반응에 사용되는 유기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 3 차 부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 포함한다.
환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 환원 반응의 반응 시간은 일반적으로 5 min - 24 hr, 바람직하게는 약 30 min - 12 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
가수분해는 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라서, 예를 들어 산, 염기, 효소 등으로의 처리에 의해서 수행할 수 있다.
[공정 3]
공정 3 에서, 화합물 (IV) 는 화합물 (IIa) 또는 (IIa') 를 공지의 방법 등에 따라서 화합물 (III) 또는 화합물 (IIIa) 와 반응시킴으로써 수득된다. 상술한 반응식에 있어서, 식 (IIa, IIa') 는 화합물 (IIa) 와 화합물 (IIa') 모두를 의미한다. 출발 물질이 화합물 (IIa) 인 경우, 화합물 (IV) 는 고리 B 의 치환기로서 이탈기 X 를 가진다. 한편, 출발 물질이 화합물 (IIa') 인 경우, 화합물 (IV) 는 고리 B 의 치환기로서 관능기 R 을 가진다. 이 반응은 반응에 악영향을 주지 않는 유기 용매 중에서 수행된다. 이러한 유기 용매로서는, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드 등을 사용할 수 있다.
또한, 이 반응은 특별히 한정되지 않으며, 적당한 염기 (예, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, DBU, DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등) 의 존재하에서 수행할 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화 나트륨 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 약 -30 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 min - 약 48 hr, 바람직하게는 약 30 min - 24 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
[공정 4]
화합물 (IV') 는 공정 4 에서, 공정 2 와 동일한 방식으로, 화합물 (IV) 의 관능기 R 로 가수분해, 산화, 환원, 친핵성 부가, 탈보호 등을 실시하여, 이것을 관능기 R' 로 변환시킴으로써 제조할 수 있다.
즉, 상술한 반응식은 편의상, 고리 B 의 치환기로서 이탈기 X 를 갖는 화합물 (IV) 를 기재하고 있다. 실제로는, 고리 B 의 치환기로서 이탈기 X 를 갖는 화합물 (IV) 는 공정 4 에 적용되지 않는다.
[공정 5]
공정 5 에서, 화합물 (I) 은 화합물 (IV') 를 공지의 방법 등에 따라서 커플링 반응, 부가 반응, 치환 반응, 축합 반응 등에 의해 화합물 (V) 와 반응시킴으로써 수득된다.
커플링 반응은, 예를 들어 염기, 팔라듐 시약 또는 구리 시약을 사용하여 수행된다. 필요한 경우, 리간드를 사용할 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 수산화 알칼리 금속; 탄산수소나트륨 등과 같은 탄산수소 알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 탄산 알칼리 금속; 탄산세슘 등과 같은 세슘염; 인산3칼륨 등과 같은 인산 알칼리 금속; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 수소화 알칼리 금속; 나트륨 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 디이소프로필아민 등과 같은 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등과 같은 시클릭 아민 등을 포함한다.
팔라듐 시약의 예는 팔라듐-탄소, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐(II) 아세테이트 등을 포함한다.
구리 촉매의 예는 요오드화 구리, 브롬화 구리, 염화 구리, 구리 아세테이트 등을 포함한다.
리간드의 예는 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) 등과 같은 포스핀 리간드에 더하여, 2-(디메틸아미노)아세트산, 시클로헥실-1,2-디아민, N,N'-디메틸시클로헥실-1,2-디아민, 또는 피콜린산 등을 포함한다.
이 반응은 용매 부재하에서, 또는 공지의 용매, 예를 들어 물; 알코올 (메탄올, 에탄올 등); 에테르 (디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등); 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등); 에스테르 (에틸 아세테이트 등); 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄 등); 니트릴 (아세토니트릴 등); 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등); 케톤 (아세톤, 2-부타논 등); 술폭시드 (디메틸술폭시드 등) 등과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 이들 용매는 단독으로, 또는 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
이 반응에는, 필요에 따라서 분자체를 첨가할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 마이크로파 조사하에서 실시할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 예를 들어 질소, 아르곤 등의 분위기 하에서 수행할 수 있다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 친핵성 시약은 일반적으로 약 0.5 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 로 사용되고, 염기의 양은 일반적으로 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량이며, 팔라듐 시약 또는 구리 시약의 양은 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 당량이고, 포스핀 리간드의 양은 일반적으로 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 당량이며, 시클로헥실-1,2-디아민의 양은 일반적으로 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 1 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ - 150 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
부가 반응 및 치환 반응은 유기 금속 (예, LDA, 부틸리튬, 메틸마그네슘 브로마이드) 등과 같은 친핵성 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 이들 반응은 비양성자성 용매 등과 같은 적당한 용매 (예, 극성 화합물 (예, DMF, DMSO, HMPA), 니트릴 화합물 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에테르 화합물 (THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디메톡시에탄), 케톤 화합물 (아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤), 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화 방향족 탄화수소 (예, 모노클로로벤젠, 디클로로벤젠 등), 지방족 탄화수소 (헥산, 헵탄, 옥탄), 및 이들의 혼합 용매 등) 중에서 수행할 수 있다.
이들 반응은 필요에 따라서 질소, 아르곤 등과 같은 분위기 하에서 수행할 수 있다.
이들 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 친핵성 시약의 양은 일반적으로 약 1 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 이고, 염기의 양은 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 60 ℃, 바람직하게는 약 -20 내지 약 20 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 min - 약 24 hr, 바람직하게는 약 30 min - 12 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다.
또한, 화합물 (V) 및 화합물 (IV') 각각이 1 차 또는 2 차 알코올 및 히드록시기를 가지는 경우, 미츠노부 반응을 이용할 수 있다.
이 반응은 일반적으로 공지된 조건하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 THF 등과 같은 적당한 용매 중에서, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트 등과 같은 아조디카르복실산 유도체, 및 트리페닐포스핀 등과 같은 유기 인 시약을 상술한 2 종의 기질에 첨가함으로써 수행할 수 있다.
화합물 (V) 및 화합물 (IV') 가 각각 카르복실기 및 아미노기를 가지는 경우, 축합 반응에 의해 축합 생성물인 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.
축합 반응은 탈수 축합제를 사용하여 수행할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 탈수 축합제의 예는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 또는 이의 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드, 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다.
이 반응은 필요에 따라서, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 공지의 용매, 예를 들어 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈 등); 할로겐화 탄화수소 (디클로로메탄 등); 에스테르 (에틸 아세테이트 등); 탄화수소 (시클로헥산, n-헥산 등); 방향족 탄화수소 (톨루엔 등); 에테르 (테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄 등); 또는 니트릴 (아세토니트릴 등) 등과 같은 용매 중에서 수행된다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 화합물 (V) 의 양은 일반적으로 약 1 - 약 5 mol 이고, 탈수 축합제의 양은 약 1 - 약 100 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ - 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ - 60 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
화합물 (I) 이 아미드 화합물인 경우, 화합물 (I) 은 또한 화합물 (V) 또는 화합물 (IV') 의 카르복실기를 공지의 활성화 방법에 따라서 활성화시키고, 이 화합물을 아미노기를 갖는 화합물 (IV') 또는 화합물 (V) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
카르복실기의 활성화 방법으로는, 일반적인 방법, 예를 들어 클로로포름산 에스테르, 피발로일 클로라이드, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 등을 사용하여 산 무수물을 제조하는 방법; 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용하여 산 할라이드를 제조하는 방법; 및 탈수 축합제 등을 사용하여 1-히드록시벤조트리아졸 또는 펜타플루오로페놀 등의 에스테르를 제조하는 방법이 채용된다.
대표적인 예는 산 할라이드를 제조하는 방법이다. 예를 들어, 산 할라이드는 카르복실산을 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 같은 할로겐화제로 처리함으로써 제조할 수 있으며, 첨가제로서, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드를 첨가할 수 있다.
산 할라이드의 제조 방법은 바람직하게는 공지의 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (디클로로메탄 등); 에테르 (테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등); 또는 방향족 탄화수소 (톨루엔 등) 등과 같은 용매 중에서, 또는 용매 부재하에서 수행된다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서 할로겐화제의 양은 일반적으로 약 1 - 약 100 당량, 바람직하게는 1 - 5 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
상술한 화합물 (V) 의 카르복실기의 활성화 후, 화합물 (IV') 의 아미노기와 반응시켜, 아미드 화합물인 화합물 (I) 을 산출한다. 대안적으로는, 화합물 (IV') 의 카르복실기의 활성화 후, 화합물 (V) 의 아미노기와 반응시켜, 아미드 화합물인 화합물 (I) 을 산출한다. 이 반응은 바람직하게는 공지의 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (디클로로메탄 등); 에테르 (테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등); 또는 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등) 등과 같은 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
[공정 6]
공정 6 에서, 화합물 (VIa) 는 화합물 (IIa) 또는 (IIa") 를 공정 5 와 동일한 방식에 따라서, 공지의 방법 등에 따른 커플링 반응, 부가 반응, 치환 반응 및 축합 반응 등에 의해 화합물 (V) 와 반응시킴으로써 수득된다.
예를 들어, 구체예는 화합물 (IIa) 및 화합물 (V) 를 사용한 커플링 반응을 포함한다. 이 반응은 염기 및 팔라듐 시약을 사용하여 수행된다. 필요한 경우, 포스핀 리간드를 사용할 수 있다.
팔라듐 시약의 예는 팔라듐-탄소, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 팔라듐(II) 아세테이트 등, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다.
염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 수산화 알칼리 금속; 탄산수소나트륨 등과 같은 탄산수소 알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 탄산 알칼리 금속; 탄산세슘 등과 같은 세슘염; 인산3칼륨 등과 같은 인산 알칼리 금속; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 수소화 알칼리 금속; 나트륨 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 디이소프로필아민 등과 같은 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등과 같은 시클릭 아민 등을 포함한다. 바람직한 것은 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산3칼륨 등이다.
포스핀 리간드의 예는 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2',-4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) 등을 포함한다.
이 반응은 공지의 용매, 예를 들어 물; 알코올 (메탄올, 에탄올 등); 에테르 (디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등); 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등); 에스테르 (에틸 아세테이트 등); 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄 등); 니트릴 (아세토니트릴 등); 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등); 케톤 (아세톤, 2-부타논 등); 술폭시드 (디메틸 술폭시드 등) 등과 같은 용매 중에서 수행된다. 이들 용매는 적당한 비율로 혼합할 수 있거나 또는 사용하지 않을 수 있다. 바람직한 것은 1,2-디메톡시에탄-물 혼합 용매 등이다.
이 반응은 필요에 따라서, 예를 들어 질소, 아르곤 등의 분위기 하에서 수행할 수 있다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 팔라듐 시약을 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 당량으로 사용하고, 염기를 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량으로 사용하며, 포스핀 리간드를 약 0.01 - 약 2 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 0.5 당량으로 사용한다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
[공정 7]
공정 7 에서, 화합물 (I) 은 화합물 (VIa) 를 공정 3 과 동일한 방식으로, 화합물 (III) 또는 화합물 (IIIa) 와 반응시킴으로써 수득된다.
어느 공정에서도, 추가로 원하는 경우, 공지의 보호 반응, 탈보호, 커플링 반응, 아실화 반응, 알킬화 반응, 시클로알킬화 반응, 탈히드록실화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 불소화 반응, 탄소 사슬 연장 반응 또는 치환기 교환 반응 등을 단독으로, 또는 이들의 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이하에서, 화합물 (I) 의 구체적인 합성예에 대해서 설명한다.
Figure 112013020660675-pct00042
반응식 2
[공정 8]
공정 8 에서, 화합물 (Ib) 는 화합물 (Ia) 로부터, 중심의 불포화 고리 (Ba) 를 환원시켜 포화 고리 (Bb) 를 형성함으로써 수득된다.
환원 반응의 예는 수소 분위기 하에서 수소화붕소 리튬, 수소화 리튬 알루미늄 등과 같은 금속 환원 시약을 사용한 반응, 및 전이 금속 (팔라듐-탄소, 백금-탄소, 산화백금, 라니-니켈, 로듐, 루테늄 등) 을 사용한 접촉 환원을 포함한다. 이들 반응 중에서도, 전이 금속 (팔라듐-탄소, 산화백금(IV), 로듐) 을 사용한 접촉 환원이 바람직하다. 접촉 환원에 사용되는 유기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 3 차 부틸 알코올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 바람직한 것은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 등이다.
환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 40 ℃ 이다. 필요에 따라서, 이들 온도 이상 또는 이하의 온도를 채용할 수 있다. 환원 반응의 반응 시간은 일반적으로 5 min - 24 hr, 바람직하게는 약 30 min - 12 hr 이다. 필요에 따라서, 이것 이상 또는 이하의 반응 시간을 채용할 수 있다. 또한, 이 반응은 필요에 따라서, 가압하에서 수행할 수 있다. 적용되는 압력은 일반적으로 1.1-50 atm, 바람직하게는 2-10 atm 이다.
Figure 112013020660675-pct00043
반응식 3
[공정 9]
또한, 포화 고리 Bb-구성 원자의 하나가 질소 원자인 경우, 즉, 식 (Ic-1) 에 나타낸 구조인 경우, 공정 9 의 알킬화, 아실화, 보호 반응 등에 의해 질소 원자를 개질시킨 화합물 (Ic-2) 를 수득할 수 있다.
알킬화는 적당한 용매 중에서 적당한 알킬화제를 사용하여 수행된다. 알킬화제의 예는 알킬할라이드 (요오도메탄, 요오도에탄 등) 등을 포함한다.
용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매를 포함한다. 이들 용매은 적당한 비율로 혼합할 수 있거나, 또는 사용하지 않을 수 있다.
또한, 이 반응은 특별히 한정되지 않으며, 또한 적당한 염기 (예, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, DBU, DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔) 등) 의 존재하에서 수행할 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 바람직한 것은 탄산칼륨, 수소화 나트륨 등이다.
반응 온도는 일반적으로 약 -30 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 100 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 10 min - 약 48 hr, 바람직하게는 약 30 min - 24 hr 이다.
아실화는 [공정 5] 의 축합 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 또한, 카르복실산의 활성화 대신에, 시판되는 산 염화물을 사용할 수 있다.
보호 반응은 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 등에 공지된 방법에 따라서 수행할 수 있다.
[공정 10]
이 공정은 [공정 9] 의 알킬화와 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 또한, 중수소화 (R2 = D) 는 또한 중수소, 중수소화된 메탄올 등과 같은 중수소원을 적당한 용매 중에서, 수소화 나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
[공정 11]
이 공정은 [공정 2] 에서의 (4) 보호된 아미노기의 탈보호와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
또한, 고리 D 가 보호된 히드록시기를 가지는 경우, 즉, 식 (I-5) 에 나타낸 구조를 가지는 경우, 화합물 (I-6), (I-7) 및 (I-8) 은 각각 공정 12 의 탈보호, 공정 13 의 알킬화 및 공정 14 의 아릴화에 의해 수득할 수 있다. 공정 14 에서 고리 B 가 포화 고리 Bb 인 경우, 화합물 (Ib-9) 는 때때로 부산물로서 수득된다.
Figure 112013020660675-pct00044
반응식 4
[공정 12]
탈보호는 공지의 보호기의 적절한 탈보호 반응에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 보호기 P 가 t-부틸디메틸실릴기 등과 같은 규소 보호기인 경우, 탈보호는 탈보호제로서 TBAF, 및 염산 등과 같은 할로겐 이온을 갖는 시약을 사용하여 수행할 수 있다.
이 반응은 공지의 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (디클로로메탄 등); 에테르 (테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등) 등과 같은 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
또한, 히드록시-보호기는 용이하고 선택적으로 제거될 수 있는 것이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999 에 기재된 것들을 사용할 수 있다.
[공정 13]
공정 13 은 공정 9 의 알킬화 반응, 공정 5 의 미츠노부 반응 등의 조건하에서 수행할 수 있다.
[공정 14]
공정 14 는 공정 5 의 커플링 반응의 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I-6) 및 Ar-Y 로서 아릴할라이드, 아릴보론산 또는 아릴보록신을 염기 및 구리 시약으로 처리한다. 필요에 따라서, 리간드를 사용할 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 수산화 알칼리 금속; 탄산수소나트륨 등과 같은 탄산수소 알칼리 금속; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 탄산 알칼리 금속; 탄산세슘 등과 같은 세슘염; 인산3칼륨 등과 같은 인산 알칼리 금속; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등과 같은 수소화 알칼리 금속; 나트륨 아미드; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 디이소프로필아민 등과 같은 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 등과 같은 시클릭 아민 등을 포함한다. 이들 염기는 단독으로, 또는 이들의 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
구리 촉매의 예는 요오드화 구리, 브롬화 구리, 염화 구리, 구리 아세테이트 등을 포함한다.
리간드의 예는 2-(디메틸아미노)아세트산, 피콜린산 등을 포함한다.
이 반응은 용매 부재하에서, 또는 공지의 용매, 예를 들어 물; 알코올 (메탄올, 에탄올 등); 에테르 (디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등); 방향족 탄화수소 (벤젠, 톨루엔, 자일렌 등); 에스테르 (에틸 아세테이트 등); 할로겐화 탄화수소 (클로로포름, 디클로로메탄 등); 니트릴 (아세토니트릴 등); 아미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리디논 등); 케톤 (아세톤, 2-부타논 등); 술폭시드 (디메틸 술폭시드 등) 등과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. 이들 용매는 단독으로, 또는 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
이 반응에서는, 필요에 따라서 분자체를 첨가할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 마이크로파 조사하에서 실시할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 예를 들어 질소, 아르곤 등의 분위기 하에서 수행할 수 있다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, 아릴할라이드, 아릴보론산 또는 아릴보록신을 일반적으로 약 0.3 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 로 사용하고, 염기의 양은 일반적으로 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량이며, 구리 시약의 양은 약 0.01 - 약 5 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 2 당량이고, 리간드의 양은 일반적으로 약 0.01 - 약 5 당량, 바람직하게는 약 0.01 - 약 2 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
특히 공정 14 에서의 Ar-Y 의 Y 가 불소 원자 또는 염소 원자인 경우, 이 공정은 화합물 (I-6) 에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 이 반응에서는, 필요에 따라서 염기를 사용할 수 있다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 바람직한 것은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등이다. 이들 용매는 단독으로, 또는 적당한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
염기의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화 나트륨, 트리에틸아민 등을 포함한다.
이 반응은 필요에 따라서, 마이크로파 조사하에서 실시할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라서, 예를 들어 질소, 아르곤 등의 분위기 하에서 수행할 수 있다.
이 반응에서는, 원료 화합물 1 mol 에 대해서, Ar-Y 를 일반적으로 약 0.3 - 약 10 mol, 바람직하게는 약 1 - 약 5 mol 로 사용하고, 염기의 양은 일반적으로 약 0.1 - 약 100 당량, 바람직하게는 약 1 - 약 5 당량이다. 반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 약 0.1 - 약 100 hr, 바람직하게는 약 0.5 - 약 50 hr 이다.
공정 14 에 있어서, 고리 D 가 X 로서 브롬 원자 등과 같은 할로겐 원자를 가지는 경우, 즉, 식 (I-10) 에 나타낸 구조를 가지는 경우, 화합물 (I-8) 은 Ar-Y 로서 Ar-OH 를 사용함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I-15) 는 화합물 (I-10) 및 (I-12), 아릴보론산 및 아릴보론산 에스테르, 또는 화합물 (I-13) 및 (I-14) 및 아릴할라이드로부터, 공정 18 의 커플링 반응에 의해 합성할 수 있다. 화합물 (I-12), (I-13) 및 (I-14) 는 각각 공정 15 - 공정 17 에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112013020660675-pct00045
반응식 5
[공정 15]
고리 D 가 히드록시기를 가지는 경우, 화합물 (I-12) 는 적당한 용매 중에서 화합물 (I-6) 에 대해 트리플루오로메탄술포닐화제를 사용함으로써 수득할 수 있다. 이 경우, 또한 적당한 염기를 첨가할 수 있다.
트리플루오로메탄술포닐화제의 예는 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등을 포함한다.
[공정 16]
고리 D 가 할로겐 원자를 가지는 경우, 화합물 (I-13) 은 금속 촉매의 존재하에 적당한 용매 중에서, 화합물 (I-10) 에 대해 보론산 에스테르를 사용함으로써 수득할 수 있다. 이 경우, 또한 적당한 염기를 첨가할 수 있다. 화합물 (I-14) 는 상기 반응 동안에 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I-14) 는 단리한 화합물 (I-13) 을 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
보론산 에스테르의 예는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 등을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 포함한다.
금속 촉매의 예는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 등을 포함한다.
용매의 예는 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
[공정 17]
고리 D 가 보호된 붕소 원자를 가지는 경우, 화합물 (I-14) 는 화합물 (I-11) 의 탈보호에 의해 수득할 수 있다. 보호기의 예는 1,8-디아미노나프탈렌 등을 포함한다. 이 경우, 탈보호는 적당한 용매 중에서 산을 사용하여 수행할 수 있다.
산의 예는 염산 등을 포함하고, 용매의 예는 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
[공정 18]
공정 18 에서, 화합물 (I-15) 는 화합물 (I-10), (I-12), (I-13) 또는 (I-14) 에, 공정 6 에서의 팔라듐 시약을 사용하는 커플링 반응과 유사한 방법을 적용함으로써 수득할 수 있다.
또한, 고리 D 가 보호된 질소 원자를 가지는 경우, 즉, 식 (I-16) 에 나타낸 구조를 가지는 경우, 화합물 (I-17) 및 (I-18) 은 각각 공정 19 의 탈보호 및 공정 20 의 알킬화에 의해 수득할 수 있다.
Figure 112013020660675-pct00046
반응식 6
[공정 19]
공정 19 는 공정 2 에서의 (4) 보호된 아미노기의 탈보호의 방법과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
[공정 20]
공정 20 은 공정 9 의 알킬화의 방법과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
상술한 공정 9 - 공정 20 은 또한 반응식 1 에서의 화합물 (VIa) 에 적용할 수 있으며, 그 후, 공정 7 및 공정 8 에 따라서 화합물 (I) 및 (Ib) 를 수득할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (I-8) 은 공정 14 및 공정 7 을 화합물 (VIa-19) 에 적용함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (I-8) 의 고리 B 가 고리 Ba 인 경우, 화합물 (Ib-8) 은 또한 공정 8 을 추가로 실시함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112013020660675-pct00047
반응식 7
반응식 1 에서의 화합물 (IIa), (IIa'), (IIa") 및 (VIa) 의 아미노기는 할로겐 원자일 수 있으며, 상응하는 할로겐 원자를 임의의 공정에서 아미노기로 변환시킬 수 있다.
예를 들어, 하기 식에 나타내는 바와 같이, 화합물 (VIa) 는 또한 반응식 1 에서 나타내는 것 외에도, 화합물 (IIa'-21) 에 공정 2 를 적용한 후, 화합물 (IIa"-22) 에 공정 6 을 적용하여 수득한 화합물 (VIa-23) 에 공정 21 을 적용함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112013020660675-pct00048
반응식 8
[공정 21]
공정 21 은 1,1-디페닐메탄이민 등과 같은 아미노원을 사용하여, 공정 5 에서 기술한 커플링 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 나트륨 t-부톡시드 등을 언급할 수 있고, 팔라듐 시약으로서는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 언급할 수 있으며, 리간드로서는, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 언급할 수 있고, 용매로서는, 톨루엔 등을 언급할 수 있다.
아미노원으로서 1,1-디페닐메탄이민을 사용하는 경우, 공정 2 에서 기술한 (4) 보호된 아미노기의 탈보호는 커플링 반응 후에 실시해야 한다.
화합물 (IIa") 는 또한 반응식 1 에서 나타내는 것 이외의 경로로 제조할 수 있다. X = H 인 화합물 (IIa), 즉, 화합물 (IIa-24) 를 공정 9 에서 기술한 보호 반응에 적용하여 화합물 (IIa-25) 를 산출한다.
[공정 22]
그 후, 공정 22 에서 염기를 반응시키고 적당한 관능화제를 반응시킴으로써, 관능화된 화합물 (IIa") 를 제조할 수 있다. 이 경우, 적당한 첨가제를 첨가할 수 있다.
Figure 112013020660675-pct00049
반응식 9
예를 들어, R' = B(OH)2 인 경우, 염기로서는 n-부틸리튬 등을 언급할 수 있고, 관능화제로서는 트리이소프로필 보레이트 등을 언급할 수 있으며, 첨가제로서는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 등을 언급할 수 있고, 용매로서는 테트라히드로푸란 등을 언급할 수 있다. 그 후, 공정 2 에서 기술한 (4) 보호된 아미노기의 탈보호를 실시해야 한다. 이 반응 동안에 탈보호가 진행될 수 있다.
이렇게 제조한 화합물 (IIa") 를 사용하여, 예를 들어 공정 14 및 공정 7 에 의해 화합물 (I) 을 제조할 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (IIa") 를 사용하여, 공정 6, 공정 14 및 공정 7 에 의해 화합물 (I-8) 을 또한 제조할 수 있다.
상술한 반응식 1-9 에서, 고리 A, 고리 B 및 고리 D 를 갖는 화합물에 있어서, 고리 B 가 고리 Bb 이고, 고리 D 에 결합되는 고리 B 의 탄소 원자가 수소 원자를 가지는 경우, 상기 화합물을 사용한 공정에서, 고리 D 에 결합되는 고리 B 의 탄소 원자가 히드록실화되는 부산물이 수득될 수 있다. 이의 일례가 공정 11 의 부산물 (Ib-9) 이다.
부산물은 각 반응식에서 나타내지 않을 수 있다.
상술한 반응식 1-9 에서, 고리 B 및 고리 A 를 갖는 화합물에 있어서, 고리 B 가 고리 Ba 인 경우, 이 공정에서 공정 8 을 실시하여 고리 Ba 를 고리 Bb 로 변환시킬 수 있다.
상술한 공정에서 사용되는 반응물 (아릴보론산, 아릴할라이드 등) 은 시판품일 수 있거나, 또는 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법으로도 제조할 수 있다. 아릴할라이드 (V-29), 아릴보론산 (V-30) 및 아릴보론산 에스테르 (V-31) 은 또한 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112013020660675-pct00050
반응식 10
아릴할라이드 유도체 (V-29) 는 동일 또는 상이한 2 개의 할로겐 원자 및 Y 가 히드록시기인 Ar-Y 를 가지는 화합물 (V-28), 또는 할로겐 원자와 히드록시기 및 Y 가 할로겐 원자인 Ar-Y 를 가지는 화합물 (V-28) 을 사용하여, 공정 14 와 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 그 후, 공정 16 을 실시하여 아릴보론산 (V-30) 또는 아릴보론산 에스테르 (V-31) 을 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 이를 위한 중간체는 또한 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법으로 광학 분할하여, 화합물 (I) 의 광학 활성체 또는 중간체의 광학 활성체를 산출할 수 있다. 광학 분할의 방법으로서는, 자체 공지의 방법, 예를 들어 분별 재결정화, 키랄 컬럼법, 부분입체이성질체법 등을 언급할 수 있다. "분별 재결정화" 에서는, 라세미체 및 광학 활성 화합물 [예, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신코닌, (-)-신코니딘, 브루신 등] 로부터 염을 형성하고, 이것을 분별 재결정화 등에 의해 분리하고, 원하는 경우 중화 공정에 적용시켜 유리 광학이성질체를 산출한다. "키랄 컬럼법" 에서는, 라세미체 또는 이의 염을 광학이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용시킨다. 예를 들어, 액체 크로마토그래피에서는, 라세미체를 ENANTIO-OVM (TOSO 제) 또는 DAICEL 제의 CHIRAL 시리즈 등과 같은 키랄 컬럼에 첨가하고, 물, 완충액 (예, 포스페이트 완충액), 유기 용매 (예, 헥산, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 트리에틸아민 등), 또는 이들의 혼합 용매로 전개시켜 광학이성질체를 분리한다. 예를 들어, 기체 크로마토그래피에서는, CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 제) 등과 같은 키랄 컬럼을 사용하여 분리한다. "부분입체이성질체법" 에서는, 라세미체 및 광학 활성 시약을 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물을 산출하고, 이어서 통상적인 분리 수단 (예, 분별 재결정화, 크로마토그래피법 등) 에 적용시켜 하나의 부분입체이성질체를 산출한 후, 화학 반응 (예, 산 가수분해, 염기 가수분해, 가수소분해 등) 에 적용시켜 광학 활성 시약 부위를 분리함으로써, 목적의 광학이성질체가 수득된다. 상기 "광학 활성 시약" 의 예는 MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산 등과 같은 광학 활성 유기산; (1R-엔도)-2-(클로로메톡시)-1,3,3-트리메틸비시클로[2.2.1]헵탄 등과 같은 광학 활성 알콕시메틸할라이드 등을 포함한다.
상기 방법으로 수득되는 화합물 (I) 또는 이를 위한 중간체는, 예를 들어 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 분리 수단으로 단리 및 정제할 수 있다. 화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득된 경우에는, 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법 (예, 중화 등) 에 의해서 염으로 변환시킬 수 있다. 화합물 (I) 이 염으로서 수득된 경우에는, 자체 공지의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해서 유리체 또는 다른 염으로 변환시킬 수 있다.
화합물 (I) 또는 이를 위한 중간체의 염으로서는, 약리학적으로 허용 가능한 염 등이 사용된다. 예를 들어, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 사용된다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다. 이들 중에서도, 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 화합물 (I) 또는 중간체가 염기성 관능기를 가지는 경우, 이의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염을 포함한다. 화합물 (I) 또는 중간체가 산성 관능기를 가지는 경우, 이의 예는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염 등을 포함한다.
화합물 (I) 이 이성질체를 함유하는 경우, 이러한 이성질체는 자체 공지의 합성 방법 및 분리 방법 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해서 단일 생성물로서 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물 (예, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등) 에서의, 하기와 같은 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다:
(1) 정신 질환 [예, 우울병, 주우울병, 양극성 우울병, 기분부전 장애, 정동 장애 (계절성 정동 장애 등), 재발성 우울병, 산후 우울병, 스트레스성 장애, 우울 증상, 조병, 불안, 전반성 불안 장애, 불안 증후군, 공황 장애, 공포증, 사회성 공포증, 사회성 불안 장애, 강박성 장애, 심적외상후 스트레스 증후군, 외상후 스트레스 장애, 투렛 증후군, 자폐증, 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 정신분열증 (예, 양성 증상, 음성 증상, 인지 장애), 신경증, 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 공황성 장애, 뇌전증, 불안증상, 불쾌 정신 상태, 정서 이상, 감정순환기질, 신경 과민증, 실신, 중독, 성욕 저하, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 정신병성 주우울병, 난치성 주우울병, 치료 저항성 우울병],
(2) 신경변성 질환 [예, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다발뇌경색성 치매, 전두측두 치매, 파킨슨형 전두측두 치매, 진행성 핵상 마비, 픽 증후군, 니만-피크 증후군, 대뇌피질기저핵 변성증, 다운증, 혈관성 치매, 뇌염후 파킨슨병, 루이 소체 치매, HIV 성 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 운동 신경원성 질환 (MND), 크로이츠펠트-야콥병 또는 프리온병, 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증],
(3) 가령에 수반하는 인지 기억 장애 [예, 가령성 기억 장애, 노인성 치매],
(4) 수면 장애 [예, 내재인성 수면 장애 (예, 정신생리성 불면 등), 외재인성 수면 장애, 일주기 리듬 장애 (예, 시간 대역 변화 증후군 (시차증), 교대 근무 수면 장애, 불규칙형 수면-각성 패턴, 수면상 후퇴 증후군, 수면상 전진 증후군, 비-24 시간 수면-각성 등), 수면시 수반증, 내과 또는 정신과 장애 (예, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, 정신분열증, 우울병, 불안 신경증) 에 수반하는 수면 장애, 스트레스성 불면증, 불면증, 불면성 신경증, 수면시 무호흡 증후군],
(5) 마취약, 외상성 질환 또는 신경변성 질환 등에 기인하는 호흡 억제,
(6) 외상성 뇌손상, 신경성 식욕부진, 섭식 장애, 신경성 무식욕증, 과식증, 기타 섭식 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 건망증, 알코올 망상증, 알코올 선호성, 알코올 이탈, 알코올성 정신병, 알코올 중독, 알코올성 질투, 알코올성 조병, 알코올 의존성 정신 장애, 알코올 정신병, 약물선호, 약물공포증, 약물광, 약물 이탈, 편두통, 스트레스성 두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경병증, 비만, 당뇨병, 근육 경련, 메니에르병, 자율신경 실조증, 탈모증, 녹내장, 고혈압, 심장병, 빈맥, 심부전, 과호흡, 기관지 천식, 무호흡, 유유아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알레르기 질환, 발기부전, 갱년기 장애, 불임증, 암, HIV 감염에 의한 면역결핍 증후군, 스트레스에 의한 면역결핍 증후군, 뇌척수막염, 말단비대증, 실금, 대사 증후군, 골다공증, 소화성 궤양, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 스트레스성 위장 장애, 신경성 구토, 소화성 궤양, 설사, 변비, 수술후 장폐색증, 스트레스성 위장 장애.
본 발명의 화합물은 우수한 AMPA 수용체 기능증강 작용을 갖기 때문에, 상술한 질환에 대해서 우수한 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것을 기대할 수 있다.
화합물 (I) 을 포함하는 화합물 (I') 와 동일한 방식으로, 화합물 (I') 의 프로드러그를 사용할 수 있다. 화합물 (I') 의 프로드러그는 생체내에서의 생리학적 조건하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I') 로 변환되는 화합물, 즉, 효소에 의한 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I') 로 변환되는 화합물; 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 화합물 (I') 로 변환되는 화합물을 의미한다.
화합물 (I') 의 프로드러그는 화합물 (I') 의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I') 의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 및 tert-부틸화시켜 수득한 화합물 등); 화합물 (I') 의 히드록실기를 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I') 의 히드록실기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화시켜 수득한 화합물 등); 화합물 (I') 의 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I') 의 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화시켜 수득한 화합물 등) 등일 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지의 방법에 의해서 화합물 (I') 로부터 제조할 수 있다. 화합물 (I') 의 프로드러그는 또한 IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7 (Design of Molecules), p. 163-198 (HIROKAWA SHOTEN) 에 기재되어 있는 것들과 같은, 생리학적 조건하에서 화합물 (I') 로 변환되는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 생체내 동태 (예, 혈장 약물 반감기, 뇌 전달, 대사 안정성) 가 우수하고, 낮은 독성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심 독성, 약물 상호작용, 발암성 등의 점에서 의약으로서 보다 우수하다) 을 나타내기 때문에, 직접 의약, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 등을 함유하는 의약 조성물로서 포유동물 (예, 사람, 원숭이, 소, 말, 돼지, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 양, 염소 등) 에 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. "비경구" 는 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 종양내부, 종양 근위 투여, 병소에의 직접 투여 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 1 일 투여량은 투여 경로, 증상 등에 따라 다르나, 예를 들어 정신분열증 환자 (성인, 체중 40-80 kg, 예를 들어 60 kg) 에 경구 투여하는 경우, 예를 들어 0.001-1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.01-100 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1-10 mg/kg 체중이다. 이 양을 1 일 1 회 내지 3 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 단독으로, 또는 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합함으로써, 약학 제제의 제조 방법으로서 자체 공지된 방법 (예, 일본 약국방 등에 기재된 방법) 에 따라서 제조된 의약 조성물의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강내 붕괴정, 구강정 등을 포함), 환제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함), 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어 제제 (예, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로캡슐제), 에어졸제, 필름제 (예, 구강내 붕괴 필름, 구강 점막 첩부 필름), 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제), 점적제, 경피 흡수형 제제, 연고제, 로션제, 첩부제, 좌제 (예, 직장내 좌제, 질내 좌제), 펠릿, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적으로 (예, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 병소 등) 안전하게 투여할 수 있다.
상술한 "약리학적으로 허용 가능한 담체" 로서는, 제제의 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체가 사용된다. 예를 들어, 고형 제제에는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등이 사용되고, 액상 제제에는 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등이 사용된다. 또한, 필요에 따라서, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제제용 첨가제를 사용할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백설탕, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사제용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골 (Macrogol), 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
용해보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
의약 조성물은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 다르나, 본 발명의 화합물을 제제의 총량에 대해서 일반적으로 0.01-100 % (w/w), 바람직하게는 0.1-95 % (w/w) 의 비율로 첨가함으로써, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 (이하, 병용 약물로 약칭한다) 과 병용하여 사용할 수 있다.
병용 약물로서는, 예를 들어 하기의 것들을 언급할 수 있다.
벤조디아제핀 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L-형 칼슘 채널 저해제 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울제 (이미프라민 히드로클로라이드, 아미트리프틸린 히드로클로라이드, 데시프라민 히드로클로라이드, 클로미프라민 히드로클로라이드 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 히드로클로라이드, 시탈로프람 히드로브로마이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 에스시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (벤라팍신 히드로클로라이드, 둘록세틴 히드로클로라이드, 데스벤라팍신 히드로클로라이드 등), 노르아드레날린 재흡수 저해제 (레복세틴 메실레이트 등), 노르아드레날린-도파민 재흡수 저해제 (부프로피온 히드로클로라이드 등), 미르타자핀, 트라조돈 히드로클로라이드, 네파조돈 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 세팁틸린 말레에이트, 5-HT1A 작동제 (부스피론 히드로클로라이드, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 히드로클로라이드 등), 5-HT3 길항제 (시아메마진 등), 심장 비선택적 β 저해제 (프로프라놀롤 히드로클로라이드, 옥스프레놀롤 히드로클로라이드 등), 히스타민 H1 길항제 (히드록시진 히드로클로라이드 등), 정신분열증 치료약 (클로르프로마진, 할로페리돌, 설피리드, 클로자핀, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 플루페나진 히드로클로라이드, 올란자핀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 리스페리돈, 아리피프라졸 등), CRF 길항제, 그 외의 항불안약 (메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제 (MK-869, 사레두탄트 등), 대사형 글루타메이트 수용체에 작용하는 의약, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 히드로클로라이드 등), GAT-1 저해제 (티아가빈 히드로클로라이드 등), N-형 칼슘 채널 저해제, 탄산 탈수소효소 II 저해제, NMDA 글리신 부위 작동제, NMDA 길항제 (메만틴 등), 말초성 벤조디아제핀 수용체 작동제, 바소프레신 길항제, 바소프레신 V1b 길항제, 바소프레신 V1a 길항제, 포스포 디에스테라아제 저해제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 작동제, 우리딘, 니코틴산 수용체 작동제, 갑상선 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해제 (페넬진 술페이트, 트라닐시프로민 술페이트, 모클로베미드 등), 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역 작동제, COMT 저해제 (엔타카폰 등), 양극성 장애 치료약 (탄산리튬, 나트륨 발프로에이트, 라모트리진, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 길항제 (리모나반트 등), FAAH 저해제, 나트륨 채널 저해제, 항-ADHD 약 (메틸페니데이트 히드로클로라이드, 메탐페타민 히드로클로라이드 등), 알코올 의존증 치료약, 자폐증 치료약, 만성 피로 증후군 치료약, 경련 치료약, 섬유근통 증후군 치료약, 두통 치료약, 불면증 치료약 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등), 금연을 위한 치료약, 중증 근무력증 치료약, 뇌경색 치료약, 조병 치료약, 과면증 치료약, 동통 치료약, 기분부전증 치료약, 자율신경실조증 치료약, 남성 및 여성 성기능 장애 치료약, 편두통 치료약, 병적 도박 치료약, 하지 불안 증후군 치료약, 물질 의존증 치료약, 알코올-관련 질환 치료약, 과민성 장 증후군 치료약, 알츠하이머병 치료약 (도네페질, 갈란타민, 메만틴 등), 파킨슨병 치료약, ALS 치료약 (릴루졸 등, 신경영양 인자 등), 콜레스테롤 저하제 같은 지질 이상증 치료약 (스타틴 시리즈 (프라바스타틴 나트륨, 아트로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제), 이상 행동 치료약 또는 치매에 의한 방랑벽 억제제 (진정제, 항불안약 등), 세포자멸사 저해제, 항비만약, 당뇨병 치료약, 고혈압 치료약, 저혈압 치료약, 류머티즘 치료약 (DMARD), 항암제, 부갑상선 치료약 (PTH), 칼슘 수용체 길항제, 성 호르몬 또는 이의 유도체 (프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진제, 신경 재생 촉진제, 비스테로이드계 항염증약 (멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 스테로이드 (덱사메타손, 코르티손 아세테이트 등), 항사이토카인약 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 항체 의약, 핵산 또는 핵산 유도체, 압타머약 등.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써,
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단독 투여에 비해서, 투여량을 경감할 수 있고,
(2) 환자의 증상 (경증, 중증 등) 에 따라서 병용 약물을 선택할 수 있으며,
(3) 본 발명의 화합물과 작용 기전이 상이한 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간을 연장하여 설정할 수 있고,
(4) 본 발명의 화합물과 작용 기전이 상이한 병용 약물을 선택함으로써, 치료 효과의 지속을 도모할 수 있으며,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써, 상승 효과를 나타낼 수 있는 등의 우수한 효과를 달성할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 병용을 "본 발명의 병용제" 라고 한다.
본 발명의 병용제를 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시간은 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 이의 의약 조성물과 병용 약물 또는 이의 의약 조성물을 투여 대상에 동시에 투여할 수 있거나, 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라서 결정할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 병용제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 투여시에 본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합하면 충분하다. 이러한 투여 형태의 예는 하기를 포함한다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물의 별도로 제조한 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물의 별도로 제조한 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물의 별도로 제조한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물의 별도로 제조한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로의 투여, 또는 이의 역순으로의 투여) 등.
본 발명의 병용제는 낮은 독성을 가지며, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 (및) 상술한 병용 약물을 자체 공지의 방법에 따라서, 약리학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여, 경구적 또는 비경구적으로 (예, 국소, 직장, 정맥 투여 등) 안전하게 투여할 수 있는 의약 조성물, 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅정을 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐제를 포함), 용액제, 주사제, 좌제, 서방제 등을 산출할 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 장기내 투여할 수 있거나 또는 직접 병소에 투여할 수 있다.
본 발명의 병용제의 제조에 사용 가능한 약리학적으로 허용 가능한 담체로서는, 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 언급할 수 있다. 예를 들어, 고형 제제에서는, 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕괴제를 사용할 수 있다. 액상 제제에서는, 용매, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등과 같은 통상의 첨가제를 적절히 적당량 사용할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백설탕, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다.
결합제의 예는 결정 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸전분 나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다.
용매의 예는 주사제용 물, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
용해보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다.
현탁화제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 친수성 중합체 등을 포함한다.
등장화제의 예는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다.
완충제의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액을 포함한다.
무통화제의 예는 벤질 알코올 등을 포함한다.
방부제의 예는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
항산화제의 예는 술파이트, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다.
본 발명의 병용제에서의 본 발명의 화합물과 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용제에서의 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르며, 제제 전체에 대해서 통상적으로 약 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제에서의 병용 약물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 제제 전체에 대해서 통상적으로 약 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt% 이다.
본 발명의 병용제에서의 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 제제 전체에 대해서 통상적으로 약 1 내지 99.99 wt%, 바람직하게는 약 10 내지 90 wt% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 각 제제에 대해서도 비슷한 함량을 사용할 수 있다.
실시예
이하에서, 본 발명을 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예에 의해 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 또한 본 발명은 본 발명의 범위내에서 변화될 수 있다.
이하의 실시예에서, "실온" 은 통상적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 를 나타낸다. 혼합 용매에 대한 비는 달리 명시하지 않는 한, 용량 혼합비를 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, % 는 wt% 를 나타낸다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, 염기성 NH 는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔의 사용을 의미한다. 용출 용매의 비는 달리 명시하지 않는 한, 용량 혼합비이다.
이하의 참고예 및 실시예에서는, 하기의 약어를 사용한다.
mp: 융점
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
IPE: 디이소프로필 에테르
aq.: 수용액
TEA: 트리에틸아민
sat.: 포화
4A MS: 4 옹스트롱 분자체
DME: 1,2-디메톡시에탄
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
NaH: 수소화 나트륨
BSA: 소 혈청 알부민
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
HBSS: 행크스 (Hanks) 평형 염 용액
HEPES: 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산
HMPA: 헥사메틸인산 트리아미드
D-MEM: 둘베코 변법 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium)
N: 규정
%wet: 습식 중량
1H-NMR (프로톤 핵자기공명 스펙트럼) 은 푸리에-변환형 NMR 로 측정하였다. 해석에는, ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용하였다. 히드록실기, 아미노기, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 등과 같은 프로톤이 매우 완만한 피크는 기재하지 않는다. 또한, 물, 중수소화 용매 또는 기타 용매의 신호와 조합된 피크도 기재하지 않는다.
1H NMR 의 측정 결과의 표기에는, 하기의 약어를 사용한다.
s: 일중선, d: 이중선, dd: 이중 이중선, dt: 이중 삼중선, t: 삼중선, q: 사중선, dq: 이중 사중선, m: 다중선, brs: 넓은 일중선, spt: 칠중선, quin: 오중선, sxt: 육중선, J: 커플링 상수, Hz: 헤르츠
MS (질량 스펙트럼) 는 LC/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석기) 로 측정하였다. 이온화법으로서는, 대기압 이온화 (API) 법을 사용하였다. API 법은 ESI (전자분사 이온화) 법, APCI (대기압 화학 이온화) 법 및 ESI+APCI 혼합 방식법을 포함한다.
데이터는 실측치를 기재한다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관측되지만; 관측되지 않는 경우도 일부 있다. tert-부톡시카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기 제거후의 피크가 토막 이온으로서 관측될 수 있다. 염의 경우, 일반적으로 유리체의 분자 이온 피크 또는 토막 이온 피크가 관측된다. 또한, 동위원소의 복수의 분자 이온 피크가 기재될 수 있다.
원소 분석치 (Anal.) 는 계산치 (Calcd) 및 실측치 (Found) 를 기재한다.
정제를 위해 분취용 HPLC 를 실시하고 C18 로서 기재한 경우, 옥타데실-결합 실리카 겔 컬럼을 사용하였다.
실시예 1
N-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복스아미드 2,2-디옥시드
A) 메틸 3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실레이트 2,2-디옥시드
수소화 나트륨 (60 %, 2.0 g) 의 건조 THF (100 mL) 현탁액에, 빙냉하에서 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트 (1.53 g) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (2.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (2.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (2.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 (15.1 g) 수용액 (400 mL) 에 빙냉하에서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 소량의 메탄올로 순차적으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.62 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 244.1.
B) N-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복스아미드 2,2-디옥시드
메틸 3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (1.58 g) 의 메탄올 (13 mL) 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액 (13 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (13.2 mL) 을 첨가하고, 감압하에서 메탄올을 증발시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 순차적으로 세정하고, 건조시켜 갈색 고체 (866 mg) 를 수득하였다. 수득된 고체 (734 mg) 를 DMF (20 mL) 에 용해시키고, 4-sec-부틸아닐린 (0.70 mL), HOBt (686 mg) 및 EDCI HCl (859 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5 % 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 물-함유 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (332 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 2
7-메틸-N-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복스아미드 2,2-디옥시드
A) 2-아미노-5-메틸피리딘-3-카르보니트릴
2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘 (3.74 g) 의 DMF (30 mL) 용액에 시안화 구리(I) (4.48 g) 를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 수성층과 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (357 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 134.1.
B) 에틸 2-아미노-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트
2-아미노-5-메틸피리딘-3-카르보니트릴 (353 mg) 의 에탄올 (10 mL) 용액에 진한 황산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 (10.6 g), 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물에, 빙냉하에서 교반하면서 적하하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (373 mg) 을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 181.1.
C) 에틸 7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실레이트 2,2-디옥시드
에틸 2-아미노-5-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (368 mg) 의 DMF (20 mL) 용액에 피리딘 (0.66 mL) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.32 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL) 및 탄산나트륨 (1 g) 을 첨가하고, 염화나트륨을 포화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (111 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 271.1.
D) 7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실산 2,2-디옥시드
에틸 7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (106 mg) 의 메탄올 (1 mL) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 (1.05 mL) 및 물 (1 mL) 을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 소량의 THF 로 순차적으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (79 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 243.1.
E) 7-메틸-N-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복스아미드 2,2-디옥시드
7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실산 2,2-디옥시드 (76 mg) 의 DMF (3 mL) 현탁액에 4-sec-부틸아닐린 (0.069 mL), HOBt (67 mg) 및 EDCI HCl (84 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 DMSO-에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (114 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 3
실시예 1 과 동일한 방식으로, 실시예 3 의 화합물을 제조하였다.
실시예 4
N-(4-시클로프로필페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복스아미드 2,2-디옥시드
3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르복실산 2,2-디옥시드 (150 mg) 를 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 4-시클로프로필아닐린 (131 mg), HOBt (151 mg), EDCI HCl (189 mg) 및 DIEA (0.23 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 불용성 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (168 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.42-0.78 (2H, m), 0.78-1.09 (2H, m), 1.72-2.06 (1H, m), 3.47-3.85 (2H, m), 4.65-4.85 (2H, m), 6.71-6.98 (1H, m), 6.99-7.32 (2H, m), 7.32-7.70 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=6.4, 1.9Hz), 8.52 (1H, dd, J=7.6, 1.9Hz), 12.01 (1H, s).
Anal. C17H17N3O3S 에 대한 Calcd: C,59.46; H,4.99; N,12.24. found: C,59.23; H,4.91; N,12.19.
실시예 5-12
실시예 4 와 동일한 방식으로, 실시예 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12 의 화합물을 제조하였다.
실시예 13
N-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드
A) 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산 (3.54 g) 의 DMF (80 mL) 용액에 HOBt-NH3 (4.48 g) 및 EDCI HCl (5.65 g) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (1.10 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.18-4.35 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=8.3Hz), 7.19 (1H, brs), 7.34-7.44 (2H, m), 7.80 (1H, brs).
B) 9-브로모-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-브로모피리딘-2-아민 (3 g) 의 탈수 THF (30 mL) 혼합물을 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (7.07 g) 및 수소화 나트륨 (60 %, 3.47 g) 의 탈수 THF (30 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, THF 를 감압하에서 제거하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (3.41 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 262.9.
C) N-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드
9-브로모-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (100 mg) 의 DMF (1 mL) 용액에 톨루엔 (2 mL), 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드 (74.9 mg), 탄산세슘 (248 mg), 9,9-디메틸-4,5-(디페닐포스피노)크산텐 (33.0 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (34.8 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, (메탄올/디이소프로필 에테르) 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (25.4 mg) 을 수득하였다.
실시예 14
9-비페닐-4-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-비페닐-4-일피리딘-2-아민
2 M 탄산나트륨 수용액 (6.64 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.512 g), 비페닐-4-일보론산 (2.28 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (1.532 g) 의 탈수 THF (30 mL) 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 톨루엔, 디이소프로필 에테르 및 아세토니트릴로부터 결정화시켜 표제 화합물 (1.428 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 247.4.
B) 9-비페닐-4-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-비페닐-4-일피리딘-2-아민 (700 mg) 의 탈수 THF (30 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 568 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1390 mg) 의 탈수 THF (30 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (652 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.54 (2H, m), 4.60-4.76 (2H, m), 6.73 (1H, t, J=6.8Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.66-7.76 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J=6.6, 1.7Hz).
mp 315-316 ℃
MS (API+), found: 337.0
Anal. C19H16N2O2S-0.2H2O 에 대한 Calcd: C,66.94; H,4.88; N,8.22. found: C,67.25; H,4.82; N,8.15.
실시예 15
9-[4-(1-메틸에틸)페녹시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(1-메틸에틸)페녹시]피리딘-2-아민
3-브로모피리딘-2-아민 (1200 mg), 인산3칼륨 (2945 mg), 4-이소프로필페놀 (1134 mg), 요오드화 구리(I) (132 mg) 및 피콜린산 (171 mg) 의 DMSO (40 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (180.4 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 229.1.
B) 9-[4-(1-메틸에틸)페녹시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 A) 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술파닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술파닐}피리딘-2-아민
4-이소프로필벤젠티올 (2.288 g), 3-브로모피리딘-2-아민 (2.0 g), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (0.669 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.529 g) 및 DIEA (7.47 mL) 의 톨루엔 (57.8 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 120 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2508 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 245.3.
B) 9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술파닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 A) 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 17
실시예 16 과 동일한 방식으로, 실시예 17 의 화합물을 제조하였다.
실시예 18
실시예 15 와 동일한 방식으로, 실시예 18 의 화합물을 제조하였다.
실시예 19
9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술피닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술파닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (137.4 mg) 의 탈수 DMF (3 mL) 혼합물에 3-클로로퍼벤조산 (75 %, 99 mg) 의 탈수 DMF (3 mL) 혼합물을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (67.6 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 20
9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술포닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]술파닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (125.5 mg) 및 3-클로로퍼벤조산 (75 %, 190 mg) 의 탈수 DMF (5 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (48.4 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21
9-(벤질술피닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 19 와 동일한 방식으로, 9-(벤질술파닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (220 mg) 로부터 표제 화합물 (112.2 mg) 을 수득하였다.
실시예 22
9-(벤질술포닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 20 과 동일한 방식으로, 9-(벤질술파닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (220 mg) 로부터 표제 화합물 (40.3 mg) 을 수득하였다.
실시예 23
9-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(1-메틸에틸)페닐]피리딘-2-아민
2 M 탄산나트륨 수용액 (8.67 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (668 mg), 4-이소프로필페닐보론산 (2844 mg) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (2.0 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (30 mL) 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2267 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 213.4
B) 9-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-[4-(1-메틸에틸)페닐]피리딘-2-아민 (700 mg) 의 탈수 THF (15 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 659 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1613 mg) 의 탈수 THF (15 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (738 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (6H, d, J=7.2Hz), 2.92 (1H, spt, J=6.9Hz), 3.37-3.51 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=6.8Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.6, 1.7Hz).
mp 239-241 ℃
Anal. C16H18N2O2S 에 대한 Calcd: C,63.55; H,6.00; N,9.26. found: C,63.37; H,6.00; N,9.28.
실시예 24
실시예 15 와 동일한 방식으로, 실시예 24 의 화합물을 제조하였다.
실시예 25
9-{2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{[4-(1-메틸에틸)페닐]에티닐}피리딘-2-아민
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 디클로라이드 (0.811 g), 3-브로모피리딘-2-아민 (2 g), 1-에티닐-4-이소프로필벤젠 (1.667 g) 및 요오드화 구리(I) (0.22 g) 의 트리에틸아민 (38.6 mL) 혼합물을 가열 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1273 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 237.4.
B) 3-{2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에틸}피리딘-2-아민
10 % 팔라듐-탄소 (50 % wet, 50 mg) 및 3-{[4-(1-메틸에틸)페닐]에티닐}피리딘-2-아민 (662.8 mg) 의 메탄올 (15 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (246.6 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 241.4.
C) 9-{2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-{2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에틸}피리딘-2-아민 (150 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 125 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (305 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (149 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (6H, d, J=7.2Hz), 2.63-2.96 (5H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 4.50-4.68 (2H, m), 6.56 (1H, t, J=6.8Hz), 7.03-7.30 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J=7.2, 1.5Hz), 7.65 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).
Anal. C18H22N2O2S-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,64.55; H,6.77; N,8.36. found: C,64.46; H,6.65; N,8.34.
실시예 26
9-{[4-(1-메틸에틸)페닐]에티닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-{[4-(1-메틸에틸)페닐]에티닐}피리딘-2-아민 (150 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 127 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (310 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (110 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d, J=7.2Hz), 2.81-3.07 (1H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 4.56-4.67 (2H, m), 6.64 (1H, t, J=7.0Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.2, 1.5Hz).
mp 258-262 ℃
Anal. C18H18N2O2S-0.125H2O 에 대한 Calcd: C,65.78; H,5.60; N,8.52. found: C,65.75; H,5.63; N,8.51.
실시예 27
N-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드
A) 2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복스아미드
2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴 (200 mg) 에 진한 황산 (2 mL) 및 물 (0.3 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 min 간 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 정제수로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (190.6 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (2H, brs), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.58-7.70 (2H, m).
B) N-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-카르복스아미드
실시예 13 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 A) 의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28
9-비페닐-4-일-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
10 % 팔라듐-탄소 (50 % wet, 12 mg) 및 9-비페닐-4-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (115 mg) 의 THF (50 mL) 혼합물을 수소 분위기하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (122 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴, 디이소프로필 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.91 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 3.18-3.38 (2H, m), 3.39-3.67 (2H, m), 3.70-4.06 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m).
mp 238-239 ℃
Anal. C19H20N2O2S 에 대한 Calcd: C,67.03; H,5.92; N,8.23. found: C,66.75; H,5.91; N,8.14.
실시예 29
9-{5-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 2-아미노-N'-히드록시피리딘-3-카르복시아미드
2-아미노피리딘-3-카르보니트릴 (4800 mg) 및 히드록시아민 히드로클로라이드 (4200 mg) 의 에탄올 (125 mL) 혼합물에 탄산나트륨 (6406 mg) 의 물 (25 mL) 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (5442 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.·
MS (ESI+), found: 153.4.
B) 3-{5-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피리딘-2-아민
2-아미노-N'-히드록시피리딘-3-카르복시아미드 (1070 mg), HOBt·H2O (1185 mg), EDCI HCl (1483 mg) 및 4-이소프로필벤조산 (1270 mg) 의 탈수 DMF (40 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 80 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (302 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 281.1.
C) 9-{5-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 B) 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
9-(4-시클로헥실페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-시클로헥실페닐)피리딘-2-아민
2 M 탄산나트륨 수용액 (0.396 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30.5 mg), 4-시클로헥실페닐보론산 (140 mg) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (91 mg) 의 1,2-디메톡시에탄 (20 mL) 및 물 (5 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (57.4 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 253.2.
B) 9-(4-시클로헥실페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-시클로헥실페닐)피리딘-2-아민 (57 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 45.2 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (110 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (40.3 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.57 (5H, m), 1.62-1.93 (5H, m), 2.39-2.58 (1H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=6.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=6.4Hz), 7.75 (1H, d, J=6.4Hz).
mp 294-298 ℃
실시예 31
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (1.905 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (519 mg), 4-페녹시페닐보론산 (2.5 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (1.555 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (60 mL) 및 물 (12 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.289 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 263.1.
B) 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (47 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 35.8 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (88 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (53.2 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.54 (2H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 6.96-7.14 (4H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.34-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m).
mp 252-253 ℃
Anal. C19H16N2O3S-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,63.94; H,4.66; N,7.85. found: C,63.93; H,4.55; N,7.78.
실시예 32
9-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(1-메틸프로필)페닐]피리딘-2-아민
탄산나트륨 (412 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (112 mg), 4-(1-메틸프로필)페닐보론산 (450 mg) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (336 mg) 의 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (392 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 227.3.
B) 9-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-[4-(1-메틸프로필)페닐]피리딘-2-아민 (300 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 265 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (648 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (376 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 1.21 (3H, d, J=7.2Hz), 1.59 (2H, quin, J=7.3Hz), 2.62 (1H, sxt, J=7.1Hz), 3.39-3.50 (2H, m), 4.57-4.72 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0Hz), 7.19-7.29 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.6, 1.7Hz).
mp 237-239 ℃
Anal. C17H20N2O2S-0.1H2O 에 대한 Calcd: C,64.16; H,6.40; N,8.80. found: C,64.21; H,6.39; N,8.73.
실시예 33
9-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]피리딘-2-아민
탄산나트륨 (906 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (247 mg), 4-(1-메틸에톡시)페닐보론산 (1000 mg) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (0.739 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 및 물 (10 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (883 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 229.1.
B) 9-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]피리딘-2-아민 (350 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 307 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (750 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (360 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (6H, d, J=6.0Hz), 3.38-3.55 (2H, m), 4.54-4.79 (3H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0Hz), 6.88-7.01 (2H, m), 7.39-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 7.73 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).
mp 245-247 ℃
Anal. C16H18N2O3S 에 대한 Calcd: C,60.36; H,5.70; N,8.80. found: C,60.13; H,5.57; N,8.84.
실시예 34
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-아민
탄산나트륨 (0.903 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.246 g), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 (1.14 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (0.737 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 및 물 (10 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.069 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 255.1.
B) 9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-아민 (350 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 275 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (673 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (333 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.53 (2H, m), 4.56-4.75 (2H, m), 6.73 (1H, t, J=7.0Hz), 7.35-7.49 (2H, m), 7.58-7.75 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).
mp 249-251 ℃
Anal. C14H11F3N2O3S-0.2H2O 에 대한 Calcd: C,48.33; H,3.30; N,8.05. found: C,48.43; H,3.12; N,8.09.
실시예 35
9-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-tert-부틸페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (1.31 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.357 g), 4-tert-부틸페닐보론산 (1.43 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (1.069 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 및 물 (10 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.274 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 227.0.
B) 9-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-tert-부틸페닐)피리딘-2-아민 (350 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 309 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (756 mg) 의 탈수 THF (5 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (376 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=6.8Hz), 7.35-7.53 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).
mp 291-292 ℃
Anal. C17H20N2O2S 에 대한 Calcd: C,64.53; H,6.37; N,8.85. found: C,64.26; H,6.38; N,8.86.
실시예 36
N'-{[4-(1-메틸에틸)페닐]카르보닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르보히드라지드 2,2-디옥시드
A) 메틸 4-(1-메틸에틸)벤조에이트
4-이소프로필벤조산 (10 g) 및 황산 (5 mL) 의 메탄올 (50 mL) 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 히드라진 1수화물 (3.66 g) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (10.32 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 179.0.
B) 4-(1-메틸에틸)벤조히드라지드
메틸 4-(1-메틸에틸)벤조에이트 (10 g) 및 히드라진 1수화물 (5.62 g) 의 메탄올 (50 mL) 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 혼합물에 톨루엔 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (9.22 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 179.0.
C) 2-아미노피리딘-3-카르복실산
메틸 2-아미노니코티네이트 (4 g) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (35 mL) 의 THF (50 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1 M 염산으로 산성화시키고, THF 로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.78 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 139.3.
D) 2-아미노-N'-{[4-(1-메틸에틸)페닐]카르보닐}피리딘-3-카르보히드라지드
4-(1-메틸에틸)벤조히드라지드 (2194 mg), HOBt·H2O (2073 mg), EDCI HCl (2595 mg) 및 2-아미노피리딘-3-카르복실산 (1700 mg) 의 탈수 DMF (50 mL) 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (2.4489 g) 을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (276.1 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 299.3.
E) N'-{[4-(1-메틸에틸)페닐]카르보닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-카르보히드라지드 2,2-디옥시드
Lawesson 시약 (746 mg) 및 2-아미노-N'-{[4-(1-메틸에틸)페닐]카르보닐}피리딘-3-카르보히드라지드 (1000 mg) 의 톨루엔 (50 mL) 및 탈수 THF (50 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, THF 로 세정하여 백색 고체 (1082.2 mg) 를 수득하였다. 수득된 고체 (80 mg) 의 DMSO (15 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 32.4 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (220 mg) 의 탈수 THF (15 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아미노프로필 실리카-결합 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (27.3 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37
실시예 13 과 동일한 방식으로, 실시예 37 의 화합물을 제조하였다.
실시예 38
9-(4-tert-부틸페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
10 % 팔라듐-탄소 (50 % wet, 15 mg) 및 9-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (150 mg) 의 THF (25 mL) 및 에탄올 (25 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 교반하고, 수소 분위기 (3.5 atm) 하에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 15 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (3.5 atm) 하에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 이산화백금 (15 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (35 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 1.61-1.83 (3H, m), 1.83-2.09 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.66-3.93 (3H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m).
mp 232-236 ℃
Anal. C17H24N2O2S-0.125H2O 에 대한 Calcd: C,63.27; H,7.57; N,8.68. found: C,63.11; H,7.71; N,8.44.
실시예 39
9-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 15 mg) 및 9-[4-(1-메틸프로필)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (150 mg) 의 THF (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 혼합물을 수소 분위기 (3 atm) 하에 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (132 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 갈색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J=7.4Hz), 1.18 (3H, d, J=7.2Hz), 1.54 (2H, quin, J=7.2Hz), 1.62-1.81 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 2.50-2.67 (1H, m), 3.15-3.36 (2H, m), 3.37-3.56 (2H, m), 3.66-3.98 (3H, m), 7.03-7.22 (4H, m).
Anal. C17H24N2O2S-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,62.83; H,7.60; N,8.62. found: C,62.85; H,7.56; N,8.37.
실시예 40
9-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 10 mg) 및 9-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (110 mg) 의 THF (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 혼합물을 수소 분위기 (3 atm) 하에 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (121 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d, J=6.1Hz), 1.61-1.81 (3H, m), 1.84-2.07 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.36-3.55 (2H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.72-3.94 (2H, m), 4.57 (1H, quin, J=6.1Hz), 6.76-6.90 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m).
mp 191-192 ℃
Anal. C16H22N2O3S-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,58.78; H,6.94; N,8.57. found: C,58.82; H,6.93; N,8.52.
실시예 41
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 15 mg) 및 9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (150 mg) 의 THF (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (153 mg) 을 회백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 회백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.87 (3H, m), 2.02 (1H, d, J=6.0Hz), 3.22-3.30 (2H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.70-3.94 (3H, m), 7.24-7.40 (4H, m).
mp 207-208 ℃
Anal. C14H15N2O3SF3-0.2H2O 에 대한 Calcd: C,47.78; H,4.41; N,7.96. found: C,47.89; H,4.38; N,7.96.
실시예 42
9-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 15 mg) 및 9-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (150 mg) 의 THF (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (143 mg) 을 회백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (6H, d, J=7.2Hz), 1.61-1.82 (3H, m), 1.86-2.09 (1H, m), 2.86 (1H, quin, J=6.9Hz), 3.22-3.30 (2H, m), 3.37-3.58 (2H, m), 3.64-3.96 (3H, m), 7.03-7.14 (2H, m), 7.14-7.24 (2H, m).
mp 198-203 ℃
Anal. C16H22N2O2S-0.125H2O 에 대한 Calcd: C,62.26; H,7.27; N,9.08. found: C,62.19; H,7.34; N,8.99.
실시예 43
9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (173 mg) 및 5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 17 mg) 의 THF (50 mL) 및 에탄올 (20 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 이산화백금 (17 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 7 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아미노프로필 실리카-결합 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (153 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.84 (3H, m), 1.86-2.07 (1H, m), 3.28 (2H, t, J=6.4Hz), 3.48 (2H, dq, J=12.4, 6.4Hz), 3.66-3.90 (3H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m).
실시예 44
9-비페닐-4-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (32.9 mg) 을 2 M 탄산나트륨 수용액 (0.428 mL), 9-브로모-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (150 mg) 및 비페닐-4-일보론산 (135 mg) 의 1,2-디메톡시에탄 (5.701 mL) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하고, 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 그 후 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (44.5 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.53 (2H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 6.74 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.67-7.76 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
MS (API+), found: 337.3
실시예 45
실시예 44 와 동일한 방식으로, 실시예 45 의 화합물을 제조하였다.
실시예 46
9-나프탈렌-2-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
3-브로모피리딘-2-아민 (1.0 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 용액에 나프탈렌-2-일보론산 (1.292 g), 탄산나트륨 (1.225 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.334 g) 및 물 (10 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 세정하여 표제 화합물 (0.876 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.65 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=7.2, 4.9Hz), 7.44 (1H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 7.51-7.60 (3H, m), 7.91-8.03 (5H, m).
B) 9-나프탈렌-2-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
60 % 수소화 나트륨 (0.79 g) 의 THF (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.93 g) 를 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 5 min 간 교반하였다. 그 후, 3-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민 (0.87 g) 의 THF (20 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 50 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 물 및 헥산을 빙냉하에서 첨가하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.88 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.56 (2H, m), 4.62-4.74 (2H, m), 6.76 (1H, t, J=7.0Hz), 7.50-7.59 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=8.7, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd, J=7.2, 1.1Hz), 7.83 (1H, dd, J=6.6, 0.9Hz), 7.88-8.01 (4H, m).
실시예 47
9-(3-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(3-플루오로비페닐-4-일)피리딘-2-아민
3-브로모피리딘-2-아민 (1.0 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 용액에 3-플루오로비페닐-4-일보론산 (1.623 g), 탄산나트륨 (1.225 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.334 g) 및 물 (10 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정화 (THF/디이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.528 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.74 (2H, brs), 6.68 (1H, dd, J=7.2, 4.9Hz), 7.35-7.46 (4H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.56-7.65 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J=4.9, 1.9Hz).
B) 9-(3-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
60 % 수소화 나트륨 (0.76 g) 의 THF (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.85 g) 를 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 5 min 간 교반하고, 3-(3-플루오로비페닐-4-일)피리딘-2-아민 (1.0 g) 의 THF (20 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 빙냉하에서 첨가하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.06 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=7.0Hz), 7.39-7.64 (8H,m), 7.76 (1H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 7.83 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).
실시예 48
9-(3-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(3-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (200 mg) 의 THF/메탄올 (30 mL/30 mL) 용액에 10 % 팔라듐-탄소 (50 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 50 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 5 % 로듐-탄소 (100 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 7 hr 동안 교반하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 재결정화 (메탄올-THF/디이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (154.4 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.92 (3H, m), 1.94-2.13 (1H, m), 3.40-3.67 (3H, m), 3.72-3.99 (3H, m), 7.05-7.28 (2H, m), 7.30-7.70 (7H,m).
실시예 49
9-나프탈렌-2-일-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-나프탈렌-2-일-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (150 mg) 의 THF/메탄올 (30 mL/30 mL) 용액에 산화백금(IV) (50 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 7 hr 동안 교반하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 재결정화 (메탄올-THF/디이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (104.7 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 1.74-2.29 (4H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.87-4.10 (3H, m), 7.30 (1H, d, J=1.9Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.75-7.85 (3H, m).
실시예 50
9-(5-페닐티오펜-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(5-페닐티오펜-2-일)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (799 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (218 mg), 3-브로모피리딘-2-아민 (652 mg) 및 5-페닐티오펜-2-일보론산 (1000 mg) 의 물 (10 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (579 mg) 을 농황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 253.2.
B) 9-(5-페닐티오펜-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(5-페닐티오펜-2-일)피리딘-2-아민 (250 mg) 의 탈수 THF (10 mL) 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 198 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (485 mg) 의 탈수 THF (10 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 수득된 침전물을 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (262 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.63 (2H, m), 4.63-4.76 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J=7.6, 6.8Hz), 7.27-7.39 (1H, m), 7.39-7.50 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=4.2Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J=7.6, 1.5Hz).
mp 241-242 ℃
Anal. C17H14N2O2S2 에 대한 Calcd: C,59.63; H,4.12; N,8.18. found: C,59.37; H,4.12; N,8.03.
실시예 51
9-{(E)-2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에테닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4,4,5,5-테트라메틸-2-{(E)-2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에테닐}-1,3,2-디옥사보롤란
트리에틸아민 (246 mg), 1-에티닐-4-이소프로필벤젠 (3500 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (3417 mg) 및 지르코노센 클로라이드 히드라이드 (626 mg) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (6030 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, d, J=7.2Hz), 1.31 (12H,s), 2.78-3.02 (1H, m), 6.11 (1H, d, J=18.1Hz), 7.20 (2H, d, J=7.9Hz), 7.31-7.47 (3H, m).
B) 9-{(E)-2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에테닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 A) 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52
9-{[4-(1-메틸에틸)벤질]옥시}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{[4-(1-메틸에틸)벤질]옥시}피리딘-2-아민
탄산세슘 (2.82 g), 1,10-페난트롤린 (0.208 g), (4-이소프로필페닐)메탄올 (8.68 g), 3-브로모피리딘-2-아민 (1 g) 및 요오드화 구리(I) (0.110 g) 의 톨루엔 (10 mL) 혼합물을 질소 분위기하에 110 ℃ 에서 하룻밤 및 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.92 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 243.1.
B) 9-{[4-(1-메틸에틸)벤질]옥시}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 A) 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53
9-(5-페닐푸란-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-푸란-2-일피리딘-2-아민
실시예 14 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 푸란-2-보론산 (2500 mg) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (2974 mg) 으로부터 표제 화합물 (2600 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 161.0.
B) 3-(5-브로모푸란-2-일)피리딘-2-아민 히드로브로마이드
브롬 (1425 mg) 의 아세트산 (30 mL) 혼합물을 3-푸란-2-일피리딘-2-아민 (1500 mg) 의 아세트산 (30 mL) 혼합물에 빙냉하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (2674 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.86 (1H, d, J=3.8Hz), 7.03 (1H, dd, J=7.7, 6.2Hz), 7.10 (1H, d, J=3.4Hz), 7.79 (2H, brs), 8.06 (1H, dd, J=6.2, 1.7Hz), 8.19 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz).
C) 3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민
실시예 14 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 3-(5-브로모푸란-2-일)피리딘-2-아민 히드로브로마이드 및 페닐보론산으로부터 표제 화합물 (1.19 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
D) 9-(5-페닐푸란-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 상술한 C) 의 화합물로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 54
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(2-플루오로비페닐-4-일)피리딘-2-아민
3-브로모피리딘-2-아민 (1.0 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 용액에 2-플루오로비페닐-4-일보론산 (1.623 g), 탄산나트륨 (1.225 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.334 g) 및 물 (10 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 재결정화 (THF/디이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.175 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.74 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J=7.2, 4.9Hz), 7.35-7.46 (4H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.56-7.65 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J=4.9, 1.9Hz).
B) 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
60 % 수소화 나트륨 (0.76 g) 의 THF (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.85 g) 를 빙냉하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 5 min 간 교반하고, 3-(2-플루오로비페닐-4-일)피리딘-2-아민 (1.0 g) 의 THF (20 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물 및 헥산을 빙냉하에서 첨가하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.724 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.54 (2H, m), 4.64-4.72 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=7.0Hz), 7.39-7.63 (8H,m), 7.75 (1H, dd, J=7.2, 1.9Hz), 7.83 (1H, dd, J=6.8, 1.5Hz).
실시예 55
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (200 mg) 의 THF/메탄올 (30 mL/30 mL) 용액에 5 % 로듐-탄소 (50 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 1 일간 교반하였다. 산화백금(IV) (40 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 9 hr 동안 교반하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 재결정화 (THF-에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (121.2 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.25 (4H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 3.86-3.99 (3H, m), 6.92-7.06 (2H, m), 7.32-7.48 (4H, m), 7.49-7.57 (2H, m).
실시예 56
9-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (224 mg), 탄산칼륨 (149 mg), 비스(피나콜라토)이붕소 (232 mg), 트리시클로헥실포스핀 (43 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (35 mg) 의 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 현탁액을 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (142 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 57
9-(5-페닐티오펜-2-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
10 % 팔라듐-탄소 (50 % wet, 12 mg) 및 9-(5-페닐티오펜-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (120 mg) 의 에탄올 (10 mL) 및 탈수 THF (60 mL) 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 % 로듐-탄소 (50 % wet, 12 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤, 및 수소 분위기 (4 atm) 하에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 % 루테늄-알루미나 (12 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 이산화백금 (12 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아미노프로필 실리카-결합 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (42.3 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-2.04 (3H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=6.1Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.03 (1H, t, J=5.7Hz), 6.96 (1H, d, J=3.8Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=3.8Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m).
실시예 58
9-{2-[4-(1-메틸에틸)페닐]에틸}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 38 과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
상술한 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조한 실시예 1-58 의 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 실측치를 의미한다.
[표 1]
Figure 112013020660675-pct00051
[표 2]
Figure 112013020660675-pct00052
[표 3]
Figure 112013020660675-pct00053
[표 4]
Figure 112013020660675-pct00054
[표 5]
Figure 112013020660675-pct00055
[표 6]
Figure 112013020660675-pct00056
[표 7]
Figure 112013020660675-pct00057
실시예 59
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]피리딘-2-아민
피콜린산 (0.427 g), 인산3칼륨 (11.04 g), 요오드화 구리(I) (0.660 g), 7-메톡시나프탈렌-2-올 (6.04 g), 3-브로모피리딘-2-아민 (3 g) 및 DMSO (50 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 140 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.667 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 267.1
B) 9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
수소화 나트륨 (60 %, 375 mg), 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (612 mg) 및 탈수 THF (15 mL) 의 혼합물에 3-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]피리딘-2-아민 (500 mg) 및 탈수 THF (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, THF 를 감압하에서 증발시켰다. 수득된 침전물을 물 및 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (348 mg) 을 담갈색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 담갈색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.61 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.56-4.83 (2H, m), 6.61 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J=7.8, 1.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J=6.8, 1.1 Hz), 7.81 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz).
mp 235-237 ℃.
Anal. C18H16N2O4S-1/3H2O 에 대한 Calcd: C,59.66; H,4.64; N,7.73. found: C,59.73; H,4.55; N,7.80.
실시예 60
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (120 mg), 산화백금(IV) (76 mg) 및 아세트산 (10 mL) 의 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (27.4 mg) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.13 (4H, m), 3.22-3.38 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.76-3.91 (5H, m), 5.03 (1H, t, J=3.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J=9.1, 3.8 Hz).
실시예 61
9-{[4-(1-메틸에틸)페녹시]메틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) (2-클로로피리딘-3-일)메탄올
메틸 2-클로로니코티네이트 (5 g), 탈수 THF (30 mL) 및 에탄올 (30 mL) 의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (4.41 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.22 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 144.0
B) 2-클로로-3-{[4-(1-메틸에틸)페녹시]메틸}피리딘
트리페닐포스핀 (2740 mg), 4-이소프로필페놀 (1138 mg), (2-클로로피리딘-3-일)메탄올 (1000 mg) 및 탈수 THF (20 mL) 의 혼합물에 DEAD (40 % 톨루엔 용액, 4549 mg) 를 실온에서 30 min 에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, DEAD (40 % 톨루엔 용액, 919 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1623 mg) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
MS (API+), found: 262.1
C) 3-{[4-(1-메틸에틸)페녹시]메틸}피리딘-2-아민
나트륨 tert-부톡시드 (0.617 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.160 g), 1,1-디페닐메탄이민 (1.008 g), 2-클로로-3-{[4-(1-메틸에틸)페녹시]메틸}피리딘 (1.12 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.118 g) 및 톨루엔 (20 mL) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF 를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 THF (25 mL) 및 1 M 염산 (25 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 불순물을 함유하는 표제 화합물 (902.2 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (API+), found: 243.1
D) 9-{[4-(1-메틸에틸)페녹시]메틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-{[4-(1-메틸에틸)페녹시]메틸}피리딘-2-아민 (600 mg) 및 탈수 THF (10 mL) 의 혼합물을 수소화 나트륨 (60 %, 495 mg), 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1211 mg) 및 탈수 THF (10 mL) 의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (303 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 THF-디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, d, J=7.2 Hz), 2.74-3.00 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=7.0, 1.3 Hz), 7.76 (1H, d, J=6.4 Hz).
mp 212-214 ℃.
Anal. C17H20N2O3S-1/10H2O 에 대한 Calcd: C,61.09; H,6.09; N,8.38. found: C,61.10; H,6.12; N,8.36.
실시예 62
(9R)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (603 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올 = 100) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (296 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.85 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.63-3.96 (3H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.33-7.45 (2H, m).
mp 171-176 ℃.
Anal. C19H20N2O3S 에 대한 Calcd: C,64.02; H,5.66; N,7.86. found: C,63.86; H,5.78; N,7.81.
실시예 63
(9S)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (603 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올 = 100) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (288 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.68-3.95 (3H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m).
mp 174-175 ℃.
Anal. C19H20N2O3S 에 대한 Calcd: C,64.02; H,5.66; N,7.86. found: C,63.92; H,5.78; N,7.82.
실시예 64
9-비페닐-4-일-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-비페닐-4-일-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (300 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/메탄올/아세토니트릴 = 660/170/170 (v/v/v)) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (140 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.89 (3H, m), 1.93-2.14 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.39-3.66 (2H, m), 3.71-4.00 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
mp 220-222 ℃.
Anal. C19H20N2O2S 에 대한 Calcd: C,67.03; H,5.92; N,8.23. found: C,66.84; H,5.92; N,8.17.
실시예 65
9-비페닐-4-일-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-비페닐-4-일-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (300 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/메탄올/아세토니트릴 = 660/170/170 (v/v/v)) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (138 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.88 (3H, m), 1.92-2.13 (1H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 3.41-3.62 (2H, m), 3.71-3.96 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
mp 224-227 ℃.
Anal. C19H20N2O2S-1/5H2O 에 대한 Calcd: C,66.33; H,5.98; N,8.14. found: C,66.50; H,5.93; N,8.10.
실시예 66
9-[4-(시클로펜틸옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (450 mg), 요오도시클로펜탄 (639 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (3 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 요오도시클로펜탄 (639 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 미정제 생성물 (81.1 mg) 을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 H2O 로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (52.3 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.82-2.04 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.54-4.74 (2H, m), 4.75-4.94 (1H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.87-7.04 (2H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
mp 254-256 ℃.
Anal. C18H20N2O3S-1/4H2O 에 대한 Calcd: C,61.96; H,5.92; N,8.03. found: C,62.20; H,5.86; N,7.98.
실시예 67
9-[4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (300 mg), 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (430 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (200 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 150 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O-물로 세정하였다. 침전물을 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (182 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 3.37-3.56 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
mp 258-259 ℃.
Anal. C18H22N2O3S-1/4H2O 에 대한 Calcd: C,61.60; H,6.46; N,7.98. found: C,61.61; H,6.33; N,7.95.
실시예 68
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피라진-2-아민
탄산나트륨 (491 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (80 mg), 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (612 mg) 및 3-클로로피라진-2-아민 (300 mg) 의 물 (3 mL) 및 DME (15 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피라진-2-아민 (485 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 270.1
B) 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피라진-2-아민 (470 mg) 의 THF (건조) (25.00 mL) 혼합물을 NaH (60 %, 349 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (853 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF 를 진공하에서 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물-Et2O 로 세정하여 표제 화합물 (522 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.61 (6H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.82-2.03 (2H, m), 3.43-3.61 (2H, m), 4.30-4.52 (1H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 6.86-7.07 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m).
mp 239-240 ℃.
Anal. C18H21N3O3S 에 대한 Calcd: C,60.15; H,5.89; N,11.69. found: C,60.00; H,5.90; N,11.66.
실시예 69
9-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (602 mg), 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (780 mg), 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (780 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (602 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, MeOH 로 용출시킴) 에 통과시켜 표제 화합물 (357 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.45 (2H, m), 1.58-1.77 (2H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.80-3.94 (4H, m), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
mp 268-269 ℃.
Anal. C19H22N2O4S-1/8H2O 에 대한 Calcd: C,60.58; H,5.95; N,7.44. found: C,60.49; H,5.91; N,7.79.
실시예 70
9-[4-(시클로프로필옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (450 mg), 브로모시클로프로판 (394 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (3 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 브로모시클로프로판 (788 mg) 및 요오드화 나트륨 (488 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 황색 고체 50.9 mg 을 수득하였다. 고체를 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 H2O 로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (26.8 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.88 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J=6.1, 3.0 Hz), 4.50-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.92-7.16 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=6.4 Hz).
실시예 71
9-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (750 mg), 4-브로모테트라히드로-2H-피란 (896 mg), 요오드화 나트륨 (814 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 150 ℃ 에서 하룻밤 및 160 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 백색 고체 (66.6 mg) 를 수득하였다. 고체를 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 H2O 로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (17.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.73 (2H, m), 1.99 (2H, dd, J=13.1, 4.0 Hz), 3.38-3.58 (4H, m), 3.76-3.99 (2H, m), 4.56-4.75 (3H, m), 6.69 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.95-7.08 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.4, 1.5 Hz).
실시예 72
9-[4-(1-에틸프로폭시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (750 mg), 3-브로모펜탄 (820 mg), 요오드화 나트륨 (814 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 150 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 이 물질을 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 H2O 로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (36.1 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.51-1.76 (4H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 4.17-4.37 (1H, m), 4.55-4.73 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.37-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=6.8 Hz).
실시예 73
7-클로로-9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-클로로-3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민
탄산나트륨 (307 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50.1 mg), 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (414 mg) 및 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (300 mg) 의 DME (15 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (212 mg) 을 황색 검으로서 수득하였다.
MS (API+), found: 303.1
B) 7-클로로-9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-클로로-3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민 (210 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물을 NaH (60 %, 139 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (339 mg) 의 THF (건조) (10.0 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (232 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜 담황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.61 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 4.27-4.49 (1H, m), 4.51-4.72 (2H, m), 6.87-7.09 (2H, m), 7.38-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.3 Hz).
mp 284-287 ℃.
Anal. C19H21N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,58.08; H,5.39; N,7.13. found: C,57.82; H,5.41; N,7.06.
실시예 74
9-[4-(시클로펜틸메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (450 mg), (요오도메틸)시클로펜탄 (684 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 로 세정하여 표제 화합물 (311 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 담황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.43 (2H, m), 1.46-1.69 (4H, m), 1.69-1.91 (2H, m), 2.32 (1H, dt, J=14.7, 7.4 Hz), 3.39-3.56 (2H, m), 3.88 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.50-4.76 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.35-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
mp 258-259 ℃.
Anal. C19H22N2O3S 에 대한 Calcd: C,63.66; H,6.19; N,7.82. found: C,63.45; H,6.13; N,7.81.
실시예 75
9-[4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산칼륨 (450 mg), 요오드화 나트륨 (488 mg), 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 (538 mg) 및 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (10 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (332 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 담황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.16 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 4.08-4.25 (1H, m), 4.52-4.78 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.86-7.11 (2H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
mp 222-223 ℃.
Anal. C18H20N2O4S·0.25H2O 에 대한 Calcd: C,59.24; H,5.66; N,7.68. found: C,59.32; H,5.54; N,7.71.
실시예 76
7-클로로-9-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀
탄산나트륨 (4.09 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.668 g), 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산 (6.32 g) 및 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (4.00 g) 의 DME (100 mL) 및 물 (20 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀 (3.05 g) 을 담황색 고체로서, 그리고 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-클로로피리딘-2-아민 (1.55 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀
MS (API+), found: 221.1
3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-클로로피리딘-2-아민
MS (API+), found: 335.2
B) 5-클로로-3-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피리딘-2-아민
탄산칼륨 (376 mg), 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (269 mg) 및 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 120 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (484 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 366.1
C) 7-클로로-9-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-클로로-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)피리딘-2-아민 (470 mg) 을 NaH (60 %, 257 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (628 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (502 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 담황색 고체 (불순한 제 1 수득물, 제 2 수득물 (254 mg)) 를 수득하였다. 제 1 수득물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (263 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.61 (2H, m), 4.57-4.72 (2H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J=5.3 Hz).
mp 238-239 ℃.
Anal. C19H13N3O3SClF3-0.2EtOAc 에 대한 Calcd: C,50.23; H,3.11; N,8.88. found: C,49.97; H,3.26; N,8.86.
실시예 77
7-클로로-9-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-클로로-3-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]페닐}피리딘-2-아민
탄산칼륨 (376 mg), 5-클로로-2-플루오로피리딘 (215 mg) 및 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (10 mL) 혼합물을 120 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (450 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 332.0
B) 7-클로로-9-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-클로로-3-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]페닐}피리딘-2-아민 (440 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물을 NaH (60 %, 265 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (648 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 Et2O 로 세정하여 회색을 띤 백색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (520 mg) 을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.55 (2H, m), 4.52-4.70 (2H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J=2.7 Hz).
mp 228-229 ℃.
Anal. C18H13N3O3SCl2 에 대한 Calcd: C,51.20; H,3.10; N,9.95. found: C,51.16; H,3.17; N,9.95.
실시예 78
7-클로로-9-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-클로로-3-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피리딘-2-아민
탄산칼륨 (376 mg), 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (269 mg) 및 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀 (300 mg) 의 DMSO (10 mL) 혼합물을 120 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (470 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 366.0
B) 7-클로로-9-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-클로로-3-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)피리딘-2-아민 (450 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물을 NaH (60 %, 246 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (602 mg) 의 THF (건조) (10.0 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 Et2O 로 세정하여 회색을 띤 백색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (315 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.62 (2H, m), 4.53-4.78 (2H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 7.51-7.68 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J=7.6, 1.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J=4.9, 1.1 Hz).
mp 264-265 ℃.
Anal. C19H13N3O3SClF3-CH3CN 에 대한 Calcd: C,50.76; H,3.25; N,11.28. found: C,50.67; H,3.27; N,11.21.
실시예 79
7-클로로-9-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-클로로-3-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)-1,2-디히드로피리딘-2-아민
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (282 mg), 인산3칼륨 (481 mg), 피콜린산 (27.9 mg), 요오드화 구리(I) (21.58 mg) 및 4-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)페놀 (250 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 N2 하에 140 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl aq. 에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (230 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 366.0
B) 7-클로로-9-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-클로로-3-(4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일옥시)페닐)피리딘-2-아민 (220 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물을 NaH (60 %, 120 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (294 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. MeOH 및 NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (253 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.56 (2H, m), 4.54-4.73 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=5.7, 2.3 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J=5.7 Hz).
mp 239-240 ℃.
Anal. C19H13N3O3SClF3 에 대한 Calcd: C,50.06; H,2.87; N,9.22. found: C,50.08; H,3.13; N,9.08.
실시예 80
9-(4-피롤리딘-1-일페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 1-(4-요오도페닐)피롤리딘-2-온
4-브로모부타노일 클로라이드 (15.0 g) 의 THF (건조) (150 mL) 혼합물을 4-요오도아닐린 (7.50 g) 및 Et3N (9.55 mL) 의 THF (건조) (150 mL) 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물에 NaH (60 %, 4.11 g) 의 DMF (건조) (50 mL) 혼합물을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (3.84 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 287.9
B) 1-(4-요오도페닐)피롤리딘
보란-테트라히드로푸란 착물 (THF 중 1.2 M, 5.81 mL) 및 1-(4-요오도페닐)피롤리딘-2-온 (1.00 g) 의 THF (건조) (20 mL) 혼합물을 N2 하에 70 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl aq. 에 붓고, sat. NaHCO3 aq. 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.954 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 274.0
C) 3-(4-피롤리딘-1-일페닐)-1,2-디히드로피리딘-2-아민
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 48.3 mL) 을 N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (8.08 g) 및 tert-부틸 피리딘-2-일카르바메이트 (5.00 g) 의 THF (건조) (50 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 N2 하에 0 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 트리이소프로필 보레이트 (17.0 g) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl aq. 로 0 ℃ 에서 급냉시키고, Et2O 를 첨가하여 황색 침전물 (11.7 g, wet) 을 수득하였다. 침전물 (349 mg), 탄산나트륨 (155 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (42.3 mg) 및 1-(4-요오도페닐)피롤리딘 (200 mg) 의 DME (25 mL) 및 물 (5 mL) 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (17.1 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 240.1
D) 9-(4-피롤리딘-1-일페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-아민 (17.0 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 혼합물을 NaH (60 %, 14.2 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (34.7 mg) 의 THF (건조) (5.00 mL) 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 및 NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.09 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.46-6.64 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.48-7.57 (2H, m).
실시예 81
7-클로로-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-클로로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 10수화물 (20.7 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.836 g), 4-페녹시페닐보론산 (9.28 g) 및 4-페녹시페닐보론산 (9.28 g) 의 DME (150 mL) 및 물 (30 mL) 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (10.6 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 297.1
B) 7-클로로-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 2.59 g) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (6.33 g) 의 THF (건조) (50 mL) 혼합물에 5-클로로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (3.84 g) 의 THF (건조) (50 mL) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (3.07 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 고체를 DMSO (15 mL) - EtOH (90 mL) 로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.58 (2H, m), 4.50-4.72 (2H, m), 6.88-7.14 (4H, m), 7.14-7.28 (1H, m), 7.29-7.49 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.3 Hz).
mp 248-249 ℃.
Anal. C19H15N2O3SCl-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,58.31; H,3.99; N,7.16. found: C,58.32; H,3.97; N,7.13.
실시예 82
9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.967 g) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (4.82 g), 4-히드록시페닐보론산 (5.00 g) 및 탄산나트륨 (5.91 g) 의 DME (250 mL) 및 물 (50.0 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (2.80 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 187.0.
B) 3-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리딘-2-아민
디이소프로필아자디카르복실레이트 (1.19 mL) 를 트리페닐포스핀 (1585 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (750 mg) 및 (3-플루오로페닐)메탄올 (0.434 mL) 의 THF (건조) (15 mL) 용액에 실온에서 적하하고, 혼합물을 하룻밤 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1st; NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴, 2nd; 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (210 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 295.1.
C) 9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 136 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.214 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}피리딘-2-아민 (200 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 물, 헥산으로 세정하고, 수집하였다. 침전물을 EtOAc 중에서 초음파 처리하고, 불용성 물질을 수집하여 9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (317.7 mg) 를 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeOH-THF/IPE 로부터 결정화시켜 회색을 띤 백색 결정을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.55 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.05 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, td, J=8.7, 2.6 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.8, 1.9 Hz).
실시예 83
9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 84
9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-올 2,2-디옥시드
디이소프로필아자디카르복실레이트 (0.241 mL) 를 트리페닐포스핀 (321 mg), 2,2-디옥시도-4-(3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (229 mg) 및 (3-플루오로페닐)메탄올 (0.106 mL) 의 THF (건조) (80 mL) 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 한주간 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-THF (1:1) 로 세정하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다 (출발 페놀을 회수하였다, 95.6 mg). 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1st; 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시키고, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴, 2nd; NH-실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴, 3rd; 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 및 9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-올 2,2-디옥시드를 수득하였다. 9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드를 THF/IPE 로부터 재결정화시켜 무색 결정 (40.3 mg) 을 수득하였다. 9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-올 2,2-디옥시드를 THF/IPE 로부터 재결정화시켜 백색 고체 (1.4 mg) 를 수득하였다.
9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.81 (3H, m), 1.88-2.09 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.06-5.16 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.39-7.49 (1H, m).
9-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-올 2,2-디옥시드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.61 (1H, m), 1.76-2.02 (3H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.91-7.01 (2H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.24-7.34 (4H, m), 7.44 (1H, td, J=8.0, 5.8 Hz).
실시예 85
9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3-클로로페녹시)페닐)피리딘-2-아민
4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (400 mg), 1-클로로-3-요오도벤젠 (615 mg), 피콜린산 (52.9 mg) 및 인산3칼륨 (1368 mg) 의 DMSO (6 mL) 혼합물에 요오드화 구리(I) (82.0 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 120 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (307 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 297.0.
B) 9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 202 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.319 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-클로로페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (300 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 물, 헥산으로 세정하고, 수집하였다. 침전물을 EtOAc 중에서 초음파 처리하고, 불용성 물질을 수집하여 표제 화합물 (248 mg) 을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 THF-MeOH/IPE 로부터 결정화시켜 무색 결정을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 86
9-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (20.0 mg) 을 9-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (100 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트-패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 9-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (77.3 mg) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.69-1.82 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.6 Hz).
실시예 87
4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀
A) 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.38 g) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (20.6 g), 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산 (39.0 g) 및 탄산나트륨 (25.2 g) 의 DME (650 mL) 및 물 (130 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (7.90 g) 을 황색 결정으로서 수득하였다. 결정화의 여과액을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리딘-2-아민 (23.4 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 301.3.
B) 9-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 6.66 g) 의 THF (건조) (200 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (7.00 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리딘-2-아민 (10 g) 의 THF (건조) (200 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 물 및 EtOAc 로 세정하고, 수집하여 9-(4-{[(tert-부틸(디메틸)실릴)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (11.2 g) 를 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 391.2.
C) 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀
TBAF (THF 중 1 M) (40.0 mL) 를 9-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (14.9 g) 의 THF (건조) (2.0 L) 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. NH4Cl aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 포화시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (10.2 g) 을 회색을 띤 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.54 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 6.67 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 9.58 (1H, s).
실시예 88
9-[4-(시클로헵틸옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 및 탄산칼륨 (390 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물에 브로모시클로헵탄 (250 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 또다른 브로모시클로헵탄 (100 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.5 N NaOH aq., EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 추출한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (144 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.79 (10H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 89
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-플루오로-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-5-플루오로피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54.5 mg) 을 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민 (300 mg), 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (449 mg) 및 탄산나트륨 (333 mg) 의 DME (15 mL) 및 물 (3 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (366 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 287.2.
B) 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-플루오로-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 153 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.403 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-5-플루오로피리딘-2-아민 (366 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 15 hr 및 50 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 THF-MeOH/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (170 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.58 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 4.34-4.47 (1H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J=4.3, 2.8 Hz).
실시예 90
9-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-요오도-3-메톡시벤젠 (754 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 120 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 EtOAc 로 실리카-여과하여 제거하고, 여과액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (349 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 293.3.
B) 9-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 143 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.376 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (348 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 MeCN-THF-MeOH/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (304 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.61-4.70 (2H, m), 6.58-6.79 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 91
9-[4-(시클로부틸옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg), 탄산칼륨 (390 mg) 및 브로모시클로부탄 (191 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 브로모시클로부탄 (100 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.5N 수산화나트륨 수용액, 에틸 아세테이트 및 THF 를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA 함유 계)) 로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴, THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (71.9 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.76 (1H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 4.61-4.72 (3H, m), 6.56 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.7 Hz).
실시예 92
7-클로로-9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-브로모-2-(시클로헥실옥시)피리딘
시클로헥산올 (3.99 mL) 을 NaH (60 %, 1.50 g) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (10 mL) 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 5-브로모-2-클로로피리딘 (6.00 g) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (10 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 신중하게 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (7.67 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 256.0, 258.0.
B) 5-클로로-6'-(시클로헥실옥시)-3,3'-비피리딘-2-아민
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (20.5 mL) 을 5-브로모-2-(시클로헥실옥시)피리딘 (7.00 g) 및 THF (건조) (75 mL) 의 혼합물에 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 질소하에 동일 온도에서 40 min 간 교반하였다. 혼합물에 트리이소프로필 보레이트 (7.71 g) 를 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온까지 승온시키고, 추가로 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. (75 mL) / 물 (120 mL) 에 붓고, 1 hr 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 Et2O (100 mL × 2) 로 세정하고, 1N HCl aq. 로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 [6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]보론산 (5.15 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (107 mg) 을 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (640 mg), [6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]보론산 (750 mg) 및 탄산나트륨 (654 mg) 의 DME (15 mL) 및 물 (3 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100 ℃ 에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (846 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 304.1.
C) 7-클로로-9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 553 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.582 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 5-클로로-6'-(시클로헥실옥시)-3,3'-비피리딘-2-아민 (840 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하였다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (336 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.61 (6H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 4.94-5.14 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.3 Hz).
실시예 93
9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-7-플루오로-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 6'-(시클로헥실옥시)-5-플루오로-3,3'-비피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36.3 mg) 을 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민 (200 mg), 6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일보론산 (255 mg) 및 탄산나트륨 (222 mg) 의 DME (5 mL) 및 물 (1 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 90 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (280 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 288.1.
B) 9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-7-플루오로-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 195 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.307 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 6'-(시클로헥실옥시)-5-플루오로-3,3'-비피리딘-2-아민 (280 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (81.1 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.60 (6H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 4.94-5.11 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=4.3, 2.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 94
9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]피라진-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (53.5 mg) 을 3-클로로피라진-2-아민 (200 mg), 6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일보론산 (375 mg) 및 탄산나트륨 (327 mg) 의 DME (5 mL) 및 물 (1 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 90 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (332 mg) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 271.1.
B) 9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 246 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.388 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]피라진-2-아민 (332 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (104 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.62 (6H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.85-2.11 (2H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 4.51-4.73 (2H, m), 4.97-5.20 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.58-7.76 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.3 Hz).
실시예 95
9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-5-메틸피라진-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (48.3 mg) 을 3-클로로-5-메틸피라진-2-아민 (200 mg), 6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일보론산 (339 mg) 및 탄산나트륨 (295 mg) 의 DME (5 mL) 및 물 (1 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 90 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (339 mg) 을 연갈색 검으로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 285.1.
B) 9-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 238 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.375 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-[6-(시클로헥실옥시)피리딘-3-일]-5-메틸피라진-2-아민 (338 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (84.5 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.62 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.43-3.58 (2H, m), 4.48-4.69 (2H, m), 4.96-5.16 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 8.85 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 96
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (357 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/에탄올/아세토니트릴 = 600/200/200) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (156 mg) 을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.87 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.41-3.59 (2H, m), 3.75-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.34-7.63 (6H, m).
실시예 97
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (357 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/에탄올/아세토니트릴 = 600/200/200) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (158 mg) 을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.91 (3H, m), 1.91-2.17 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.39-3.62 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.31-7.60 (6H, m).
실시예 98
9-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (37 mg) 을 9-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (129 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (70.2 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.72-3.87 (6H, m), 6.51-6.62 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J=7.6, 2.3 Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.17-7.33 (3H, m).
실시예 99
7-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-메틸-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (40.8 mg) 을 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (220 mg), 4-페녹시페닐보론산 (327 mg) 및 탄산나트륨 (249 mg) 의 DME (8 mL) 및 물 (1.5 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 85 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (315 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 277.1.
B) 7-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 229 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.361 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 5-메틸-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (316 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 7-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (158.2 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 산화백금(IV) (30.0 mg) 을 7-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (141 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 산화백금(IV) (30.0 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (35.4 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.01 (3H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 1.64-2.18 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.74-3.87 (3H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.10-7.24 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
실시예 100
9-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 9-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-클로로페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (224 mg), 칼륨 아세테이트 (149 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (232 mg), 트리시클로헥실포스핀 (42.6 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (34.8 mg) 을 DME (5 mL) 중에서 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (셀라이트를 갖는 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킨 후, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 이어서 EtOH-EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (142 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 387.1.
B) 9-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18.0 mg) 을 1-플루오로-2-요오도벤젠 (69.0 mg), 9-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (60.0 mg) 및 탄산세슘 (152 mg) 의 톨루엔 (3 mL) 및 EtOH (3 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, THF (건조) (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 에 용해시키고, 산화백금(IV) (6.00 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트-패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.80 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (4H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.76-3.87 (3H, m), 7.18-7.61 (8H, m).
실시예 101
9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(2-메틸비페닐-4-일)피리딘-2-아민
Pd(dppf)Cl2 (0.089 g) 를 4-브로모-2-메틸비페닐 (1.5 g), 칼륨 아세테이트 (1.787 g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.312 g) 의 DME (25 mL) 및 DMSO (1.25 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄 분말을 첨가하고, 혼합물을 5 min 간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 미정제 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸비페닐-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (173 mg) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (865 mg), 상기 제조한 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸비페닐-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란 및 탄산나트륨 10수화물 (2861 mg) 의 DME (30 mL) 및 물 (6 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1.25 g) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 261.1.
B) 9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 1.163 g) 의 THF (건조) (30 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.22 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(2-메틸비페닐-4-일)피리딘-2-아민 (1.51 g) 의 THF (건조) (50 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (339 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN-THF/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 4.60-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.33-7.51 (7H, m), 7.66 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 102
9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (60 mg) 을 9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (265 mg) 의 THF (건조) (75 mL) 및 MeOH (75 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (200 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 3.73-3.96 (3H, m), 7.02-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (5H, m).
실시예 103
9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (166.3 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (75.4 mg) 을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.87 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 7.01-7.18 (3H, m), 7.29-7.48 (5H, m).
실시예 104
9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(2-메틸비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (166.3 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (76.4 mg) 을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.89-2.12 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.37-3.60 (2H, m), 3.67-3.94 (3H, m), 7.01-7.20 (3H, m), 7.27-7.51 (5H, m).
실시예 105
9-(4'-메틸비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.035 mL) 를 4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (46 mg) 의 DMF (건조) (1 mL) 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 및 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 EtOH (3 mL), 물 (1.5 mL) 및 DMF (건조) (2 mL) 를 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg), p-톨릴보론산 (59.3 mg) 및 탄산나트륨 10수화물 (125 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (7.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.88 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.73-3.91 (3H, m), 7.17-7.35 (4H, m), 7.47-7.64 (4H, m).
실시예 106
9-(3'-메톡시비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (9.7 mg) 을 9-(3'-메톡시비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (17.4 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (6.5 mg) 을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.02 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.01 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8.3 Hz).
실시예 107
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (0.507 g) 를 피콜린산 (0.328 g), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (2.48 g), 인산3칼륨 (8.48 g), 1-요오도-4-메틸벤젠 (3.19 g) 및 DMSO (150 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 4.5 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (2.17 g) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 277.1.
B) 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 1.57 g) 의 THF (건조) (60 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.652 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (2.17 g) 의 THF (건조) (40 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 IPE 를 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 침전물을 DMSO (15 mL)/EtOH (200 mL) 로부터 80 ℃ 내지 실온에서 결정화시켜 표제 화합물 (1.91 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.94-7.03 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
mp 248-249 ℃.
Anal. C20H18N2O3S 에 대한 Calcd: C,65.55; H,4.95; N,7.64. found: C,65.46; H,5.00; N,7.55.
실시예 108
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (278 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (195.4 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.70-3.89 (3H, m), 6.84-6.97 (4H, m), 7.14-7.24 (4H, m).
실시예 109
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (160.7 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (79.9 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.84 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.59 (2H, m), 3.63-4.01 (3H, m), 6.81-7.04 (4H, m), 7.07-7.31 (4H, m).
실시예 110
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (160.7 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (78 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.84 (3H, m), 1.90-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 6.78-7.01 (4H, m), 7.11-7.28 (4H, m).
실시예 111
9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 4-브로모-1-플루오로-2-메틸벤젠 (609 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (362.3 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 295.1.
B) 9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 245 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.386 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (360 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 IPE 를 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (359.2 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J=1.9 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.88-7.02 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J=6.4, 3.0 Hz), 7.18 (1H, t, J=9.3 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 112
9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (256 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (169.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J=1.9 Hz), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=6.4, 3.0 Hz), 7.08-7.23 (3H, m).
실시예 113
9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (135 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 700/150/150) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (56.8 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.81 (3H, m), 1.88-2.07 (1H, m), 2.22 (3H, d, J=1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.68-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=6.0, 3.4 Hz), 7.09-7.23 (3H, m).
실시예 114
9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (135 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 700/150/150) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (56.8 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J=1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J=12.4, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=6.4, 3.0 Hz), 7.12-7.23 (3H, m).
실시예 115
9-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(2-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-요오도-2-메틸벤젠 (703 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (392.8 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 277.1.
B) 9-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 284 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.448 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(2-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (392 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 IPE 를 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (415.4 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=7.9, 1.1 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 116
9-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(2-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (281 mg) 의 THF (건조) (150 mL) 및 MeOH (150 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (144.1 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J=7.4, 0.9 Hz).
실시예 117
9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-요오도-3-메틸벤젠 (703 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (511.5 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 277.1.
B) 9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 370 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.583 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (511 mg) 의 THF (건조) (40 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 IPE 를 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (514 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.83-6.95 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.6, 1.3 Hz).
실시예 118
9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (357 mg) 의 THF (건조) (80 mL) 및 MeOH (80 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (243.5 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.25-3.31 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.72-3.88 (3H, m), 6.77-7.00 (5H, m), 7.14-7.31 (3H, m).
실시예 119
9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (200.3 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (94.9 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.83 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75-7.00 (5H, m), 7.13-7.32 (3H, m).
실시예 120
9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (200.3 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (93.2 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.76-6.99 (5H, m), 7.15-7.32 (3H, m).
실시예 121
9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-브로모-2-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (770 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (489 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 345.1.
B) 9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 284 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.448 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (489 mg) 의 THF (건조) (40 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (390 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 7.72-7.81 (2H, m).
실시예 122
9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (315 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (206.1 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.38-3.54 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.90-7.03 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 123
9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (166 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 800/100/100) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (62.8 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.26-3.29 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.91-7.02 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 124
9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (166 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ODH (OG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 800/100/100) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (76.8 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=2.3 Hz).
실시예 125
9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (725 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (690.4 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 331.1.
B) 9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 418 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.659 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (690 mg) 의 THF (건조) (40 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (579.1 mg) 를 약황색 고체로서 수득하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (505 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 6 hr 동안 교반하였다. 산화백금(IV) (30 mg), MeOH (15 mL) 및 THF (건조) (15 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (297.2 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.12 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.02-7.19 (4H, m), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 191-193 ℃.
Anal. C20H19N2O3SF3 에 대한 Calcd: C,56.60; H,4.51; N,6.60. found: C,56.51; H,4.59; N,6.59.
실시예 126
9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (95 mg) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (713.7 mg), 6-메톡시나프탈렌-2-일보론산 (1000 mg) 및 탄산나트륨 10수화물 (2361 mg) 의 DME (15 mL) 및 물 (3 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 3 hr 및 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 휘발물을 진공하에서 제거하여 표제 화합물 (1194 mg) 을 미정제 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 적용하였다.
MS (ESI+), found: 251.1.
B) 9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 951 mg) 의 THF (건조) (40 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (1.50 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민 (1190 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (835.3 mg) 을 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN-THF/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.71 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J=7.0, 1.7 Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.91 (1H, s).
실시예 127
9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (218 mg) 의 THF (건조) (75 mL) 및 MeOH (75 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 및 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (153 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J=9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J=8.7, 3.8 Hz).
실시예 128
9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (114 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 800/100/100) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (52 mg) 을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J=9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J=8.7, 3.8 Hz).
실시예 129
9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (114 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 800/100/100) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (56 mg) 을 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (3H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.77-3.94 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.9, 2.5 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J=8.7, 3.8 Hz).
실시예 130
9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3-에틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-브로모-3-에틸벤젠 (596 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (312.5 mg) 을 담황색 결정성 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 291.1.
B) 9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 215 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.339 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-에틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (312 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물 및 EtOAc/THF 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, IPE/EtOAc 로 세정하여 표제 화합물 (295 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 THF/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J=7.7, 2.1 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 131
9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (247 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 40 min 및 수소하에 실온에서 4h 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (167.0 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.62-1.82 (3H, m), 1.89-2.09 (1H, m), 2.60 (2H, q, J=7.7 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, t, J=7.9 Hz).
실시예 132
9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (140 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 700/150/150) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (73 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.22-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J=6.2, 6.2, 6.2 Hz), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J=7.5, 2.3 Hz), 6.86-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (1H, t, J=7.7 Hz).
실시예 133
9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(3-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (140 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 700/150/150) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (56 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J=7.7 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J=7.5 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.88 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J=7.7, 2.1 Hz), 6.88-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J=7.9 Hz).
실시예 134
9-[4-(3,4-디메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3,4-디메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 4-브로모-1,2-디메틸벤젠 (596 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 3 hr 및 질소하에 110 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (144 mg) 을 담황색 결정성 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 291.1.
B) 9-[4-(3,4-디메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 99 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.156 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(3,4-디메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (144 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시키고, EtOAc/THF 로 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (119.7 mg) 을 수득하였다. 생성물의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (6H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 135
9-[4-(3,4-디메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (25 mg) 을 9-[4-(3,4-디메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (93.8 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (71.8 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.86-2.06 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.67-3.91 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J=8.3, 2.6 Hz), 6.80-6.96 (3H, m), 7.05-7.30 (3H, m).
실시예 136
9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) (4-브로모페닐)(4-메틸페닐)메타논
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8.20 g) 의 THF (건조) (75 mL) 혼합물에 TEA (23.4 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 20 min 간 교반한 후, THF (건조) (20 mL) 중의 4-메틸벤조일 클로라이드 (10 g) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 N-메톡시-N,4-디메틸벤즈아미드 (11.7 g) 를 황색 오일로서 수득하였다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (25.1 mL) 을 1,4-디브로모벤젠 (8.29 g) 의 THF (건조) (105 mL) 혼합물에 -78 ℃ 에서 10 min 간 적하하였다. 혼합물을 질소하에 동일 온도에서 30 min 간 교반하여 침전물을 형성시켰다. N-메톡시-N,4-디메틸벤즈아미드 (6 g) 의 THF (건조) (20 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 동일 온도에서 30 min, 그 후 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온에서 sat. NH4Cl aq. 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (7.18 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 7.38 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.65 (4H, d, J=7.9 Hz), 7.74-7.80 (2H, m).
B) 1-브로모-4-(디플루오로(4-메틸페닐)메틸)벤젠
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (4.79 mL) 를 질소하에 실온에서 (4-브로모페닐)(4-메틸페닐)메타논 (3 g) 에 적하하였다. 혼합물을 질소하에 75 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 톨루엔 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 75 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온에서 sat. NaHCO3 aq. 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (646.4 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.3 Hz).
C) 3-(4-(디플루오로(4-메틸페닐)메틸)페닐)피리딘-2-아민
Pd(dppf)Cl2 (31.8 mg) 를 1-브로모-4-(디플루오로(4-메틸페닐)메틸)벤젠 (646 mg), 칼륨 아세테이트 (640 mg) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (828 mg) 의 DME (20 mL) 및 DMSO (1 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄 분말을 첨가하고, 혼합물을 5 min 간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔여 갈색 오일에 칼륨 아세테이트 (640 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (828 mg), Pd(dppf)Cl2 (60 mg) 및 DME (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄 분말을 첨가하고, 혼합물을 5 min 간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 2-(4-(디플루오로(4-메틸페닐)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 미정제물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62.8 mg) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (313 mg), 상기 제조한 2-(4-(디플루오로(4-메틸페닐)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 탄산나트륨 10수화물 (1036 mg) 의 DME (20 mL) 및 물 (4 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물을 포함하는 담황색 고체 (1.12 g) 를 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 공정에 사용하였다.
MS (ESI+), found: 311.1.
D) 9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 362 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.571 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 실시예 136 의 공정 C 에 의해서 수득한 3-(4-(디플루오로(4-메틸페닐)메틸)페닐)피리딘-2-아민의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물/THF, 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc/THF 로 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시키고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (197 mg) 을 회색을 띤 백색 분말로서 수득하였다. 생성물의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 137
9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (156 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3h 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (72.0 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.82 (3H, q, J=6.4 Hz), 7.25-7.36 (4H, m), 7.36-7.47 (4H, m).
mp 190-191 ℃.
Anal. C21H22N2O2SF2 에 대한 Calcd: C,62.36; H,5.48; N,6.93. found: C,62.35; H,5.59; N,6.80.
실시예 138
9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (33 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AY-H (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 740/130/130) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (15 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.38-7.47 (4H, m).
실시예 139
9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[디플루오로(4-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (33 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AY-H (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 740/130/130) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (16.8 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 2.00 (1H, s), 2.34 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.73-3.89 (3H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.37-7.46 (4H, m).
실시예 140
9-{4-[디플루오로(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-{4-[디플루오로(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (148 mg) 의 THF (건조) (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (46.5 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 2.27 (3H, d, J=1.9 Hz), 3.24-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.19-7.55 (7H, m).
실시예 141
9-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일옥시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (20 mg) 을 9-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (100 mg) 의 THF (건조) (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 산화백금(IV) (20 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (68.8 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 3.14 (2H, t, J=8.7 Hz), 3.24-3.27 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J=5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 4.56 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.38-6.51 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.12-7.24 (3H, m).
실시예 142
9-{4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 및 9-{4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (192 mg) 의 THF (20 mL) 혼합물을 수소 분위기하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 활성탄을 첨가하고, 혼합물을 염기성 실리카 겔 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액에 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA 함유 계)) 로 분리하였다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (30 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85 (3H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J=12.8, 6.3 Hz), 3.74-3.89 (3H, m), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.7 Hz).
실시예 143
9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 4-플루오로-1-요오도-2-메틸벤젠 (761 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 물을 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (354 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 295.1.
B) 9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 241 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.380 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (354 mg) 의 THF (건조) (40 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE/EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (375 mg) 을 약황색 고체로서 수득하였다. 이것의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=9.1, 1.9 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.4, 1.5 Hz).
mp 240-242 ℃.
Anal. C20H17N2O3SF-0.2H2O 에 대한 Calcd: C,61.91; H,4.52; N,7.22. found: C,61.94; H,4.60; N,7.37.
실시예 144
9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (303 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 출발 물질을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 회수하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 상기 정제한 출발 물질의 THF (건조) (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (115 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.80 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.37-3.54 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 6.92-7.10 (2H, m), 7.13-7.25 (3H, m).
실시예 145
9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (140 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 740/130/130) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (42 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.81 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.67-3.88 (3H, m), 6.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.91-7.09 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m).
실시예 146
9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-플루오로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (140 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AYH (OC006), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/에탄올 = 740/130/130) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (32 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 6.76-6.87 (2H, m), 6.93-7.10 (2H, m), 7.12-7.26 (3H, m).
실시예 147
9-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-클로로페닐보론산 (407 mg), 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (240 mg), 디아세톡시구리 (316 mg), 트리에틸아민 (0.604 mL) 및 분말화된 4A MS (1.5 g) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (132 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.50 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.03-7.13 (4H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J=6.8, 1.9 Hz).
mp 232-234 ℃
Anal. C19H15N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,58.99; H,3.91; N,7.24. found: C,58.83; H,4.02; N,7.11.
실시예 148
9-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀
탄산나트륨 10수화물 (86.0 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.76 g), (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)보론산 (40 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (26.9 g) 의 DME (500 mL) 및 물 (50 mL) 혼합물을 90 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성층을 제거하였다. 유기층을 NH-실리카 겔 카트리지로 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (25.0 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 187.1.
B) 3-(4-((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)페닐)피리딘-2-아민
4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (19.8 g), tert-부틸디메틸클로로실란 (21.8 mL) 및 1H-이미다졸 (8.69 g) 의 DMF (200 mL) 혼합물을 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 수집한 후, 물로 세정하여 표제 화합물 (30.5 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 301.1.
C) 9-(4-((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 42.0 g) 의 THF (건조) (350 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (44.5 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)페닐)피리딘-2-아민 (78.8 g) 의 THF (건조) (350 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 추가의 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 물 및 EtOAc 로 세정하고, 수집하여 표제 화합물 (65.5 g) 을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 391.2.
D) 9-(4-((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (2.0 g) 을 9-(4-((tert-부틸(디메틸)실릴)옥시)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (20.0 g) 의 THF (건조) (500 mL) 및 MeOH (300 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 H2 하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 갖는 NH 실리카 겔 카트리지 (THF 로 용출시킴) 에 통과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류 고체를 THF (100 mL)-IPE (300 mL) 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (17.3 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 395.2.
E) 4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀
9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (6.97 g) 및 6 M HCl aq. (10.0 mL) 의 AcOH (100 mL) 혼합물을 60 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류 고체를 MeOH-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (5.01 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 281.1.
F) 9-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-클로로페닐보론산 (167 mg), 4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (100 mg), 피리딘 (0.087 mL), 디아세톡시구리 (130 mg) 및 탄산세슘 (116 mg) 의 DMSO (3.0 mL) 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (40 mL) 로 추출하였다. 유기층을 0.1N NaOH aq. (2 × 40 mL) 및 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (23.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.75-3.86 (3H, m), 6.95-7.07 (4H, m), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39-7.47 (2H, m).
mp 215-216 ℃
Anal. C19H19N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,58.38; H,4.90; N,7.17. found: C,58.38; H,4.97; N,6.89.
실시예 149
(9S)-9-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
디아세톡시구리 (1037 mg) 를 트리에틸아민 (1.983 mL), 4-클로로페닐보론산 (1339 mg) 및 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (800 mg) 의 DMF (건조) (30 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 15 hr 동안 교반하였다. 그 후, 4-클로로페닐보론산 (1339 mg) 및 디아세톡시구리 (1037 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 0.1N NaOH aq. 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (177 mg) 을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.93-7.08 (4H, m), 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.37-7.48 (2H, m).
d 값 (또는 d-스페이싱) = 15.60, 7.80, 5.21, 5.06, 4.64, 3.97, 3.90 및 3.75 Å 에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴.
실시예 150
9-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (214 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (101 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.85 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.92-7.09 (4H, m), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.38-7.48 (2H, m).
mp 183-185 ℃.
Anal. C19H19N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,58.38; H,4.90; N,7.17. found: C,58.42; H,5.01; N,6.93.
실시예 151
9-[4-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2,4,6-트리스(3,4-디클로로페닐)-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (277 mg), 4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (100 mg), 피리딘 (0.087 mL), 디아세톡시구리 (130 mg) 및 탄산세슘 (116 mg) 의 MeCN (10 mL) 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물로 희석시키고, EtOAc (40 mL) 로 추출하였다. 유기층을 0.1N NaOH aq. (2 × 40 mL) 및 이어서 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (37.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.81 (3H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J=12.8, 6.4 Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 6.97-7.08 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.7 Hz).
mp 195-197 ℃
Anal. C19H18N2O3SCl2-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,53.09; H,4.34; N,6.52. found: C,53.18; H,4.29; N,6.34.
실시예 152
9-[4-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (312 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (145 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.79 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.63 (1H, d, J=9.1 Hz).
실시예 153
9-[4-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(3,4-디클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (312 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC (ME001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 아세토니트릴 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (143 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.78 (3H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.74-3.88 (3H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, d, J=9.1 Hz).
실시예 154
9-[4-(4-클로로-3-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-클로로-3-메톡시페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 4-브로모-1-클로로-2-메톡시벤젠 (714 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (359 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 327.1.
B) 9-[4-(4-클로로-3-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 220 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.347 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-클로로-3-메톡시페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (359 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물/THF, 이어서 물로 세정하고, EtOAc/THF 로 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시키고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (306 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.97 (1H, q, J=3.2 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.3 Hz).
실시예 155
9-[4-(4-클로로-3-메톡시페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(4-클로로-3-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (262.3 mg) 의 THF (건조) (60 mL) 및 MeOH (30 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. MeCN (13 mL) 을 첨가하고, 이 혼합물을 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 물로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (80.1 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.85 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.74-3.89 (6H, m), 6.51 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
실시예 156
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-브로모-3-(1,1-디플루오로에틸)벤젠 (712 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (499 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 327.1.
B) 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 306 mg) 의 THF (건조) (25 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.483 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (499 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물/THF, 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc/THF 로 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시키고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (254 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물의 일부를 MeCN/IPE 로부터 재결정화시켰다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J=18.9 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 157
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (230 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (79.4 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.72-3.89 (3H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
mp 117-118 ℃.
Anal. C21H22N2O3SF2 에 대한 Calcd: C,59.99; H,5.27; N,6.66. found: C,60.00; H,5.30; N,6.66.
실시예 158
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (49 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 740/260) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (21 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
실시예 159
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (49 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ADH (KG010), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 740/260) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (20 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.16-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).
실시예 160
(9S)-9-{4-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
디아세톡시구리 (907 mg) 를 피리딘 (0.606 mL), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (459 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (700 mg) 및 탄산세슘 (814 mg) 의 MeCN (25 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여과액을 물로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (5.9 mg) 을 담황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.03 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.82-3.99 (3H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.3, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.3 Hz).
실시예 161
9-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-에틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-브로모-4-에틸벤젠 (596 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켜 표제 화합물 (117 mg) 을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 291.1.
B) 9-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 81 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.085 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-에틸페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (117 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켜 9-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다. 산화백금(IV) (20 mg) 을 9-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (153 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 산화백금(IV) (20 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (46.7 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.28 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.40-3.55 (2H, m), 3.70-3.89 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.13-7.28 (4H, m).
실시예 162
9-{4-[디플루오로(페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 1-브로모-4-(디플루오로(페닐)메틸)벤젠
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (2.02 mL) 를 질소하에 실온에서 (4-브로모페닐)(페닐)메타논 (1 g) 에 적하하였다. 혼합물을 질소하에 75 ℃ 에서 11 hr 및 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 sat. NaHCO3 aq. 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (436 mg) 을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.58 (7H, m), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz).
B) 3-(4-(디플루오로(페닐)메틸)페닐)피리딘-2-아민
Pd(dppf)Cl2 (19.4 mg) 를 1-브로모-4-(디플루오로(페닐)메틸)벤젠 (376 mg), 칼륨 아세테이트 (391 mg) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (506 mg) 의 DME (10 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄 분말을 첨가하고, 혼합물을 5 min 간 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 2-(4-(디플루오로(페닐)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 갈색 오일을 수득하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (38.4 mg) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (192 mg), 상기 제조한 2-(4-(디플루오로(페닐)메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 탄산나트륨 10수화물 (634 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (2 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (291 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 297.1.
C) 9-{4-[디플루오로(페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 196 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.310 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(디플루오로(페닐)메틸)페닐)피리딘-2-아민 (291 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 무수 염화칼슘관에 의한 건조 분위기하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물/THF, 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc/THF 로 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (49 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.45-7.70 (10H, m), 7.80 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 163
9-{4-[디플루오로(페닐)메틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (14 mg) 을 9-{4-[디플루오로(페닐)메틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (49 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (18.8 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.42-7.58 (7H, m).
실시예 164
9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-(2-아미노-5-메틸피리딘-3-일)페놀
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.716 g) 을 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (3.86 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (5 g) 및 탄산나트륨 (2.19 g) 의 DME (150 mL) 및 물 (30 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1.99 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 201.1.
B) 3-(4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (95 mg) 를 피콜린산 (61.5 mg), 4-(2-아미노-5-메틸피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1590 mg), 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (614 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (361 mg) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 325.1.
C) 9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 222 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.233 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민 (360 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 혼합물에 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켜 9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 적용하였다. 이 생성물의 일부를 EtOAc/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 415.1.
D) 9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (30 mg) 을 9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (400 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. AcOH (10 mL) 및 산화백금(IV) (30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 1 일 및 50 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (30.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.99 (3H, m), 1.49 (1H, q, J=12.3 Hz), 1.70-2.17 (2H, m), 3.04-3.25 (3H, m), 3.37-3.63 (1H, m), 3.74-3.87 (6H, m), 6.52 (1H, dt, J=9.1, 3.2 Hz), 6.87-6.98 (3H, m), 7.15-7.26 (3H, m).
실시예 165
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 1-브로모-4-(시클로헥실옥시)벤젠
삼불화붕소 에테레이트 (5.83 mL) 를 4-브로모페놀 (39.8 g) 및 시클로헥센 (187 mL) 의 톨루엔 (160 mL) 혼합물에 첨가하여 밝은 다홍색 용액을 형성시켰다. 혼합물을 질소하에 40 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2N NaOH aq. (40 mL) 및 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산으로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (46.3 g) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.53 (6H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J=6.5, 3.3 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 6.77 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J=9.0 Hz).
B) 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (136 mL) 을 1-브로모-4-(시클로헥실옥시)벤젠 (46.3 g) 및 THF (건조) (500 mL) 의 혼합물에 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 질소하에 동일 온도에서 40 min 간 교반하였다. 혼합물에 트리이소프로필 보레이트 (51.2 g) 를 -78 ℃ 에서 15 min 간 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온까지 승온시키고, 추가로 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH aq. (250 mL) 및 물 (750 mL) 에 붓고, 혼합물을 추가로 30 min 간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 Et2O (300 mL × 2) 로 세정하고, 6N HCl aq. 로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (29.5 g) 을 백색 분말로서 수득하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.656 g) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (9.83 g), 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (15.0 g) 및 탄산나트륨 (12.0 g) 의 DME (325 mL) 및 물 (65.0 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100 ℃ 에서 3 hr 및 90 ℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 휘발물을 실리카 겔로 진공하에서 제거하였다. 실리카-담지 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (14.1 g) 을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 269.1.
C) 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 10.5 g) 의 THF (건조) (200 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (11.0 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민 (14.1 g) 의 THF (건조) (150 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물 및 헥산을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 EtOAc 로 세정하고, 수집하여 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (17.4 g) 를 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (16.0 g) 에 DMSO (280 mL) 를 오일 중탕 (약 90 ℃) 에 의한 가열하에서 첨가하였다. 10 min 간 교반한 후, EtOH (520 mL) 를 85 ℃ 에서 적하하여 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 동일 온도에서 추가로 15 min 간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다 (오일 중탕을 제거하여 50 min 간 교반하고, 물 중탕에서 60 min 간 교반하였다). 침전물을 수집하고, EtOH (40 mL) 로 세정하고, 공기중에서 2 일간 건조시켜 표제 화합물 (13.1 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.59-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.3, 1.7 Hz), 7.71-7.76 (1H, m).
mp 275-277 ℃.
Anal. C19H22N2O3S 에 대한 Calcd: C,63.66; H,6.19; N,7.82. found: C,63.63; H,6.30; N,7.86.
d 값 (또는 d-스페이싱) = 12.48, 9.63, 7.65, 6.63, 6.22, 5.23, 4.90, 4.85, 4.65 및 4.52 Å 에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴.
실시예 166
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산나트륨 (121 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13.18 mg), (4-페녹시페닐)보론산 (98 mg) 및 9-브로모-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (100 mg) 의 DMF (건조) (10 mL) 및 물 (2 mL) 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (116 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 DMSO (1.5 mL)-EtOH (3 mL) 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (90.7 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.96-7.13 (4H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
mp 251-252 ℃.
Anal. C19H16N2O3S 에 대한 Calcd: C,64.76; H,4.58; N,7.95. found: C,64.63; H,4.65; N,7.88.
실시예 167
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
4-페녹시페닐보론산 (40.2 g), 3-브로모피리딘-2-아민 (25 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.01 g) 및 탄산나트륨 (30.6 g) 의 DME (722 mL) 및 물 (145 mL) 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 20 hr 동안 교반하였다. NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (33.8 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 263.1
B) 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 20.4 g) 의 THF (건조) (250 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (32.2 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (29.09 g) 의 THF (건조) (150 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 N2 하에 0 ℃ 에서 THF/물 (v/v = 5/1) 로 신중하게 급냉시켰다. 물 (500 mL) 및 EtOAc (400 mL) 를 첨가하여 침전물을 형성시키고 (30 min 간 교반함), 이것을 물 및 EtOAc 로 세정하고, 수집하고, DMSO/EtOH (500 mL/1000 ml, 90 ℃) 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (36.0 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.53 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
mp 253-255 ℃.
MS (API+), found: 353.1
d 값 (또는 d-스페이싱) = 10.99, 7.23, 5.83, 5.05, 4.95, 4.69, 4.57, 4.19, 4.14 및 4.01 Å 에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴.
실시예 168
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 1-브로모-4-(4-메틸페녹시)벤젠
4-메틸페놀 (30.0 g), 1,4-디브로모벤젠 (54.5 g), 요오드화 구리(I) (4.40 g), 탄산칼륨 (5.11 g) 및 N,N-디메틸글리신 (2.86 g) 의 DMF (300 mL) 혼합물을 N2 하에 100 ℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 sat. NH4Cl aq. 로 희석시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, sat. NH4Cl aq., 1N NaOH aq. 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산으로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (39.5 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 6.83-6.91 (4H, m), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0 Hz).
B) 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
1-브로모-4-(4-메틸페녹시)벤젠 (37.0 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (42.8 g), 칼륨 아세테이트 (27.6 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (5.14 g) 의 DMF (370 mL) 혼합물을 N2 하에 100 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (43.5 g) 을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 2.34 (3H, s), 6.88-6.99 (4H, m), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7 Hz).
C) 3-[4-(4-메틸페녹시)페닐]피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (12.5 g) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (31.2 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (72.8 g) 및 탄산나트륨 (38.3 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (500 mL) 및 물 (250 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 100 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, EtOAc-THF (3:1) 로 추출하였다. 분리한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (35.2 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 277.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 4.54 (2H, brs), 6.74 (1H, dd, J=7.3, 5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J=4.9, 1.9 Hz).
D) 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (19.5 mL) 를 얼음 중탕에서 NaH (60 %, 12.5 g) 의 THF (100 mL) 혼합물에 0 ℃ 에서 적하하였다. 0 ℃ 에서 10 min 간 교반한 후, 혼합물에 3-[4-(4-메틸페녹시)페닐]피리딘-2-아민 (17.2 g) 의 THF (100 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하였다. 얼음 중탕을 제거하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 14 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 EtOH 로 급냉시키고, 혼합물에 물을 0 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정하여 표제 화합물 (8.68 g) 을 무색 분말로서 수득하였다.
E) 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (10.4 g) 를 DMSO-EtOH 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (8.04 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 367.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.38-3.50 (2H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.92-7.00 (4H, m), 7.21 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=7.1, 1.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=6.6, 1.6 Hz).
mp 248-250 ℃
Anal. C20H18N2O3S 에 대한 Calcd: C,65.55; H,4.95; N,7.64; S,8.75. found: C,65.56; H,5.02; N,7.63; S,8.69.
d 값 (또는 d-스페이싱) = 12.62, 7.78, 7.34, 6.96, 6.25, 5.89, 5.53, 5.16 Å 에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴.
실시예 169
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-5-메틸피라진-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.922 g) 을 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민 (5 g), 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (7.61 g) 및 탄산나트륨 10수화물 (15.2 g) 의 DME (200 mL) 및 물 (40 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 (EtOAc 로 용출시킴), 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (7.5 g) 을 담오렌지색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 284.1.
B) 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 5.29 g) 의 THF (건조) (100 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (5.57 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-5-메틸피라진-2-아민 (7.5 g) 의 THF (건조) (75 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물/THF 로 신중하게 급냉시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 EtOAc 및 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 미정제 표제 화합물 (4.7 g) 을 수득하였다. 이 물질의 일부 (약 4.3 g) 를 DMSO (200 mL) - EtOH (40 mL) / 물 (400 mL) 로부터 결정화시켜 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드를 연황색 결정 (3.6 g) 으로서 수득하고, 이것을 80 ℃ 내지 실온에서 DMSO (100 mL) - EtOH (15 mL) / 물 (100 mL) 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (3.09 g) 을 연황색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.59 (6H, m), 1.62-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.7 Hz).
d 값 (또는 d-스페이싱) = 23.99, 7.98, 5.99, 4.60, 3.99 및 3.42 Å 에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴.
실시예 170
9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (15 mg) 을 9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (300 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (77.7 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.85-2.12 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.93-7.16 (4H, m), 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 171-172 ℃.
Anal. C21H22N2O3SF2 에 대한 Calcd: C,59.99; H,5.27; N,6.66. found: C,60.06; H,5.51; N,6.44.
실시예 171
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (39.2 mg) 를 피콜린산 (25.4 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (206 mg), 인산3칼륨 (656 mg), 1-브로모-3-(1,1-디플루오로에틸)벤젠 (239 mg) 및 DMSO (3 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 10 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (165 mg) 을 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 341.1.
B) 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 96 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.101 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민 (164 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켜 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 상기 제조한 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 THF (건조) (15 mL) 및 MeOH (15 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴, 촉매독을 제거하기 위함) 를 통해 여과하여 제거하였다. 산화백금(IV) (30 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (47.6 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J=12.2 Hz), 1.86-2.18 (5H, m), 3.19-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J=12.1, 4.5 Hz), 3.74-3.86 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).
실시예 172
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 부분입체이성질체 혼합물 (30 mg) 을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트-함유 계)) 로 분리하고, 체류 시간이 긴 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (27 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (MB001), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 740/260) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (14 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J=12.4 Hz), 1.84-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J=11.9, 4.7 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
실시예 173
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 부분입체이성질체 혼합물 (30 mg) 을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트-함유 계)) 로 분리하고, 체류 시간이 긴 분획에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 9-{4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-7-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (27 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (MB001), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 740/260) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (14 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J=12.2 Hz), 1.82-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.97 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.45-7.56 (1H, m).
실시예 174
9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (45 mg) 을 9-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (207 mg) 의 THF (건조) (120 mL) 및 MeOH (120 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄 분말을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (80.4 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.82 (3H, m), 1.86-2.09 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.3 Hz).
실시예 175
9-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (250 mg) 및 산화백금(IV) (25.9 mg) 의 MeOH (10 mL) 혼합물을 H2 하에 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-MeOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (68.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.80 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.78-3.96 (3H, m), 7.46 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.3 Hz).
mp 226-227 ℃
Anal. C14H15N2O2SF3-0.75H2O 에 대한 Calcd: C,48.62; H,4.81; N,8.10. found: C,48.29; H,4.39; N,7.99.
실시예 176
9-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (45.3 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 헥산/에탄올 = 200/800) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (23.3 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.02 (3H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.84-4.03 (3H, m), 7.28 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J=7.9 Hz).
실시예 177
9-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (45.3 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 헥산/에탄올 = 200/800) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (21.3 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.30 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.87-4.05 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.3 Hz).
실시예 178
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (85.4 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 헥산/에탄올 = 500/500) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (43.6 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 7.11-7.23 (4H, m).
실시예 179
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (85.4 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 헥산/에탄올 = 500/500) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (42.8 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.01 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.83-4.02 (3H, m), 7.13-7.22 (4H, m).
실시예 180
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-5-메틸피라진-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (55.3 mg) 을 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민 (300 mg), 4-(시클로헥실옥시)페닐보론산 (456 mg) 및 탄산나트륨 (338 mg) 의 DME (15 mL) 및 물 (3 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, 헥산/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (236 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 284.3.
B) 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 100 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.263 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(시클로헥실옥시)페닐)-5-메틸피라진-2-아민 (236 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 15 hr 및 50 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (128 mg) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.60 (6H, m), 1.62-1.79 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.52-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 216-217 ℃.
Anal. C19H23N3O3S 에 대한 Calcd: C,61.10; H,6.21; N,11.25. found: C,61.10; H,6.33; N,11.04.
실시예 181
9-[4-(2-메틸프로폭시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (200 mg) 및 탄산칼륨 (260 mg) 의 DMSO (4 mL) 혼합물에 1-요오도-2-메틸프로판 (173 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 또다른 1-요오도-2-메틸프로판 (0.10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.5N NaOH aq., EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 추출한 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF-MeOH/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (104 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.95-2.11 (1H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.78 (2H, d, J=6.8 Hz), 4.60-4.71 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J=6.6, 1.5 Hz).
실시예 182
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민
DEAD (톨루엔 중) (1.57 mL) 를 실온에서 트리페닐포스핀 (909 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (430 mg) 및 시클로헥산올 (0.369 mL) 의 THF (건조) (15 mL) 용액에 적하하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 또다른 DEAD, 트리페닐포스핀 및 시클로헥산올을 첨가하고 (각각 0.5 eq), 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴, 및 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (172 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 269.1.
B) 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 127 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.200 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민 (170 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 물 및 헥산으로 세정하고, 수집하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (148 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다. 이 생성물의 일부를 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 무색 결정을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).
mp 272-274 ℃.
Anal. C19H22N2O3S-0.2H2O 에 대한 Calcd: C,63.03; H,6.24; N,7.74. found: C,63.01; H,6.29; N,7.58.
실시예 183
2-클로로-4-[4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페녹시]벤조니트릴
탄산칼륨 (73.9 mg) 을 4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (50 mg) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (41.6 mg) 의 DMF (건조) (1 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 대기하에 60 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (32.2 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.83 (3H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.78-3.89 (3H, m, J=4.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=9.1 Hz).
mp 219-220 ℃.
Anal. C20H18N3O3SCl 에 대한 Calcd: C,57.76; H,4.36; N,10.10. found: C,57.73; H,4.47; N,9.90.
실시예 184
2-클로로-4-[4-(9-히드록시-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페녹시]벤조니트릴
실시예 183 의 부산물로서 미정제 표제 화합물을 수득하였다. THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물 (2.1 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.67 (1H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 3.51 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.16 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J=9.1 Hz). 물의 피크에서 2 개의 프로톤이 감춰져 있음.
실시예 185
9-(4-페닐시클로헥실)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) tert-부틸 (3-브로모피리딘-2-일)카르바메이트
3-브로모피리딘-2-아민 (5.8 g) 의 t-BuOH (25 mL) 용액을 0 ℃ 에서 디-tert-부틸 디카보네이트 (8.78 g) 의 t-BuOH (45 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 65 ℃ 에서 한주간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (5.99 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 6.89 (1H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J=7.7, 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.9, 1.5 Hz).
B) tert-부틸 [3-(1-히드록시-4-페닐시클로헥실)피리딘-2-일]카르바메이트
tert-부틸 (3-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (4 g) 의 THF (건조) (20 mL) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M) (20.1 mL) 을 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 질소하에 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하였다. 4-페닐시클로헥사논 (3.06 g) 의 THF (건조) (30 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (560 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 369.2.
C) 1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-페닐시클로헥산올
4N HCl-EtOAc (5 mL) 를 tert-부틸 [3-(1-히드록시-4-페닐시클로헥실)피리딘-2-일]카르바메이트 (450 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 진공하에서 건조시켜 1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-페닐시클로헥산올 히드로클로라이드를 수득하였다.
1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-페닐시클로헥산올 히드로클로라이드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.71 (2H, m), 1.77-2.03 (4H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 6.83-6.98 (1H, m), 7.07-7.38 (5H, m), 7.61-7.89 (2H, m), 7.91-8.12 (2H, m), 13.34-13.80 (1H, m).
이 물질을 EtOAc 에 용해시키고, sat. NaHCO3 aq. 및 NaOH aq. 로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-페닐시클로헥산올 (246 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
D) 3-(4-페닐시클로헥실)피리딘-2-아민
TFA (3 mL) 를 1-(2-아미노피리딘-3-일)-4-페닐시클로헥산올 (246 mg) 에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 40 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. TFA 를 진공하에서 제거하고, 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 반응에 적용하였다. MeOH (1 mL) 및 Pd/C (10 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 2 일간 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트-패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (38.6 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.92 (5H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 5.52 (2H, brs), 6.62 (1H, dd, J=7.9, 4.9 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.37 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.6, 1.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J=4.9, 1.9 Hz).
E) 9-(4-페닐시클로헥실)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 29.2 mg) 의 THF (건조) (2 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.046 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-페닐시클로헥실)피리딘-2-아민 (36.8 mg) 의 THF (건조) (2 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, EtOAc-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (15.7 mg) 을 회색을 띤 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-2.13 (8H, m), 2.85-3.11 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 6.52-6.69 (1H, m), 7.11-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.58-7.72 (1H, m).
실시예 186
9-{[4-(1-메틸프로필)페녹시]메틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{[4-(1-메틸프로필)페녹시]메틸}피리딘-2-아민
(2-아미노피리딘-3-일)메탄올 (1.0 g) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 티오닐 클로라이드 (0.736 mL) 의 THF (건조) (30 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하고, 진공하에서 농축시켜 3-(클로로메틸)피리딘-2-아민 히드로클로라이드를 황색 검으로서 수득하였다. NaH (60 %, 147 mg) 를 0 ℃ 에서 4-(1-메틸프로필)페놀 (503 mg) 의 DMF (건조) (7 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 20 min 간 교반한 후, 상기 제조한 3-(클로로메틸)피리딘-2-아민 히드로클로라이드 (300 mg) 를 동일 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 20 min, 실온에서 1 hr 및 60 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (151 mg) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 257.1.
B) 9-{[4-(1-메틸프로필)페녹시]메틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 117 mg) 의 THF (건조) (4 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.185 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-{[4-(1-메틸프로필)페녹시]메틸}피리딘-2-아민 (150 mg) 의 THF (건조) (4 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. EtOAc 및 THF 를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (34.9 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.15 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 2.54-2.57 (1H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.63-6.76 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J=6.8 Hz).
실시예 187
9-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (61.4 mg) 를 인산3칼륨 (1026 mg), 피콜린산 (39.7 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (300 mg) 및 1-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (526 mg) 의 DMSO (6 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 120 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (348 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 331.2.
B) 9-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 210 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.331 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민 (347 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 신중하게 급냉시켰다. 물을 첨가하여 침전물을 형성시키고, 이것을 물 및 헥산으로 세정하고, 수집하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (234 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다. 이 생성물의 일부를 MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 무색 결정을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.57-7.69 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 188
9-{4-[(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-((4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)옥시)페닐)피리딘-2-아민
요오드화 구리(I) (102 mg) 를 피콜린산 (66.1 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg), 인산3칼륨 (1710 mg), 1-브로모-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔 (609 mg) 및 DMSO (8 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 130 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (563 mg) 을 회색을 띤 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 295.1.
B) 9-{4-[(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 382 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.402 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 3-(4-((4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)옥시)페닐)피리딘-2-아민 (563 mg) 의 THF (건조) (30 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 급냉시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 실리카 겔을 유기상에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (369 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 이 생성물의 일부를 MeCN/IPE 로부터 결정화시켜 담황색 결정을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (6H, s), 1.49 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.70 (2H, m), 5.03 (1H, t, J=3.8 Hz), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=5.7 Hz).
실시예 189
9-{4-[(4,4-디메틸시클로헥실)옥시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
산화백금(IV) (40 mg) 을 9-{4-[(4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (340 mg) 의 THF (건조) (30 mL), MeOH (30 mL) 및 AcOH (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴, 촉매독을 제거하기 위함) 를 통해 여과하여 제거하였다. 산화백금(IV) (40 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 산화백금(IV) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 50 ℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 실리카 겔에 의해 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켰다. 이것을 THF 에 용해시키고, 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하였다. 잔류물을 THF-EtOAc/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (37.6 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.02 (6H, m), 1.19-1.34 (2H, m), 1.37-2.14 (10H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m, J=12.7, 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.63-3.90 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m).
실시예 190
9-(4-프로폭시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-프로폭시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (300 mg) 및 산화백금(IV) (32.1 mg) 의 MeOH (10 mL) 혼합물을 H2 하에 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-MeOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (114 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.67-1.78 (5H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.69 (1H, t, J=5.3 Hz), 3.81 (2H, q, J=5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 169-170 ℃
Anal. C16H22N2O3S-0.75H2O 에 대한 Calcd: C,57.21; H,7.05; N,8.34. found: C,57.21; H,6.56; N,8.33.
실시예 191
9-(6-페녹시피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 6'-플루오로-3,3'-비피리딘-2-아민
탄산나트륨 (5.79 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.631 g), 6-플루오로피리딘-3-일보론산 (5 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (4.72 g) 의 DME (75 mL) 및 물 (15 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴, 이어서 NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (4.53 g) 을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 190.0
B) 6'-페녹시-3,3'-비피리딘-2-아민
탄산칼륨 (3287 mg), 페놀 (821 mg) 및 6'-플루오로-3,3'-비피리딘-2-아민 (1500 mg) 의 DMSO (15 mL) 혼합물을 150 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1750 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 264.1
C) 9-(6-페녹시피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
6'-페녹시-3,3'-비피리딘-2-아민 (350 mg) 의 THF (건조) (15 mL) 혼합물을 실온에서 NaH (60 %, 266 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (542 mg) 의 THF (건조) (15.0 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (419 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 고체를 CH3CN-IPE 로부터 결정화시켜 담황색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.3 Hz).
mp 244-245 ℃.
Anal. C18H15N3O3S 에 대한 Calcd: C,61.18; H,4.28; N,11.89. found: C,60.98; H,4.39; N,11.89.
실시예 192
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (301 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (3 mL) 용액을 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (382 mg) 에 적하하고, 추가의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 를 사용하여 상기 용액의 첨가를 완료하였다. 60 ℃ 에서 4 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 적하하고, 전체를 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 THF (3 mL) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (346.7 mg) 을 회색을 띤 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 353.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.54 (2H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 6.96-7.14 (4H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.34-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m).
실시예 193
9-(4-tert-부틸페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-tert-부틸페닐)피리딘-2-아민 (301 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (4 mL) 용액을 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (437 mg) 에 적하하고, 추가의 N,N-디메틸아세토아미드 (1 mL) 를 사용하여 상기 용액의 첨가를 완료하였다. 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 적하하고, 전체를 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 디이소프로필 에테르 (3 mL) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (366 mg) 을 회색을 띤 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 317.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.35-7.53 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 194
9-(3-플루오로비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (208.2 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 용액을 3-(3-플루오로비페닐-4-일)피리딘-2-아민 (149.5 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 현탁액에 적하하고, 추가의 N,N-디메틸아세토아미드 (1 mL) 를 사용하여 상기 용액의 첨가를 완료하였다. 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 적하하고, 전체를 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 THF (3 mL) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (143 mg) 을 회색을 띤 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 355.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.39-7.64 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 195
9-(6-페녹시피리딘-3-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (386 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 용액을 6'-페녹시-3,3'-비피리딘-2-아민 (302 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 용액에 적하하고, 추가의 N,N-디메틸아세토아미드 (1 mL) 를 사용하여 상기 용액의 첨가를 완료하였다. 60 ℃ 에서 4 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 적하하고, 전체를 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 디이소프로필 에테르 (3 mL) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (323 mg) 을 회색을 띤 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 354.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=2.3 Hz).
실시예 196
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (381 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 용액을 3-[4-(시클로헥실옥시)페닐]피리딘-2-아민 (301 mg) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (2 mL) 현탁액에 적하하고, 추가의 N,N-디메틸아세토아미드 (1 mL) 를 사용하여 상기 용액의 첨가를 완료하였다. 60 ℃ 에서 3 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL) 을 반응 혼합물에 적하하고, 전체를 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL) 및 디이소프로필 에테르 (3 mL) 로 세정하고, 60 ℃ 에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (342 mg) 을 회색을 띤 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 359.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).
실시예 197
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
N,N-디메틸아세토아미드 (7.0 mL) 중의 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.885 g) 를 0 ℃ 에서 3-[4-(4-메틸페녹시)페닐]피리딘-2-아민 (1.00 g) 의 N,N-디메틸아세토아미드 (3.0 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 N2 하에 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 EtOAc 및 IPE 를 실온에서 적하하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물, IPE 및 EtOAc 로 세정하여 표제 화합물 (1.07 g) 을 회색 고체로서 수득하였다.
B) 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드를 DMSO-EtOH 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.870 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 367.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.53 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.98 (4H, dd, J=8.9, 3.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 198
4-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페녹시]페놀
A) 9-[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산 (6.11 g), 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (2.23 g), 트리에틸아민 (5.61 mL), 디아세톡시구리 (2.93 g) 및 4A MS (2.0 g) 의 DMF (80 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1.82 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 483.2.
B) 4-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페녹시]페놀
9-[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (1.82 g) 의 THF (건조) (55 mL) 용액을 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M) (6.79 mL) 에 첨가하였다. 0.5 hr 동안 교반한 후, 혼합물에 sat. NH4Cl aq. 및 실리카 겔을 첨가하고, 이어서 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킨 후, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, THF-IPE, 이어서 분취용 HPLC (C18, 용출액; H2O/MeCN, 0.1 % TFA 를 가짐) 로부터 재결정화시켰다. 수집한 분획을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-H2O 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (492 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.49 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.87-6.97 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J=6.8, 1.9 Hz), 9.39 (1H, s).
mp 289-290 ℃
Anal. C19H16N2O4S 에 대한 Calcd: C,61.94; H,4.38; N,7.60. found: C,61.86; H,4.42; N,7.64.
실시예 199
9-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-플루오로페닐보론산 (365 mg), 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (240 mg), 디아세톡시구리 (316 mg), 트리에틸아민 (0.60 mL) 및 분말화 4A MS (1.5 g) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (139 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 4.61-4.68 (2H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.73-7.81 (1H, m).
mp 266-267 ℃
Anal. C19H15N2O3SF 에 대한 Calcd: C,61.61; H,4.08; N,7.56. found: C,61.67; H,4.17; N,7.60.
실시예 200
9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (495 mg), 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (240 mg), 디아세톡시구리 (316 mg), 트리에틸아민 (0.60 mL) 및 분말화 4A MS (1.5 g) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (45 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.58-7.69 (3H, m), 7.72-7.82 (3H, m).
mp 253-255 ℃
Anal. C20H15N2O3SF3 에 대한 Calcd: C,57.14; H,3.60; N,6.66. found: C,57.21; H,3.73; N,6.68.
실시예 201
9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-클로로페닐보론산 (167 mg), 4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (100 mg), 디아세톡시구리 (130 mg), 트리에틸아민 (0.248 mL) 및 분말화 4A MS (1.00 g) 의 MeCN (10 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 이어서 EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (37.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07 (1H, t, J=2.3 Hz), 7.16-7.29 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).
mp 165-167 ℃
Anal. C19H19N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,58.38; H,4.90; N,7.17. found: C,58.38; H,5.03; N,6.96.
실시예 202
(9R)-9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) (9S)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(9R)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (28.8 g) 를 분취용 HPLC (컬럼; CHIRALPAK AS (CC001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 용출액; MeCN/2-프로판올 = 100/900) 로 분리하여 (9S)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (13.7 g) 를 백색 고체로서, 그리고 (9R)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (11.8 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.
(9S)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
MS (ESI+), found: 395.2.
(9R)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
MS (ESI+), found: 395.2.
B) (9R)-9-(4-히드록시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(9R)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (11.8 g) 및 6 M HCl aq. (15.0 mL) 의 MeOH (100 mL) 혼합물을 60 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, MeOH 로 세정하여 표제 화합물 (8.04 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 281.0.
C) (9R)-9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-클로로페닐보론산 (167 mg), (9R)-9-(4-히드록시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (100 mg), 디아세톡시구리 (130 mg), 트리에틸아민 (0.248 mL) 및 분말화 4A MS (1.50 g) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (32.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J=6.3 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J=2.3 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m).
실시예 203
(9S)-9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀
(9S)-9-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (13.7 g) 및 6 M HCl aq. (17.4 mL) 의 MeOH (350 mL) 혼합물을 60 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, MeOH 로 세정하여 표제 화합물 (8.20 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 281.0.
B) (9S)-9-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(3-클로로페닐)보론산 (167 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (100 mg), 디아세톡시구리 (130 mg), 트리에틸아민 (0.248 mL) 및 분말화 4A MS (1.50 g) 의 DMF (10 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (34.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.80 (3H, m), 2.02 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J=6.4 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J=2.3 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).
Anal. C19H19N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,58.38; H,4.90; N,7.17. found: C,58.39; H,4.91; N,7.11.
실시예 204
8-메톡시-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-메톡시-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (122 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33.2 mg), 4-페녹시페닐보론산 (160 mg) 및 3-요오도-4-메톡시피리딘-2-아민 (144 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (124 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 293.1.
B) 8-메톡시-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-메톡시-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (124 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 85.0 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.133 mL) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정한 후, THF-IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (60.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.52-4.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=7.6 Hz).
mp 269-270 ℃
Anal. C20H18N2O4S-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,62.08; H,4.82; N,7.24. found: C,62.08; H,4.76; N,7.23.
실시예 205
8-클로로-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-클로로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (122 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33.2 mg), 4-페녹시페닐보론산 (160 mg) 및 4-클로로-3-요오도피리딘-2-아민 (146 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (111 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 297.1.
B) 8-클로로-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-클로로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (124 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 84.0 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.131 mL) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정한 후, THF-IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (60.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.49 (2H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.99-7.25 (7H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=7.6 Hz).
mp 283-284 ℃
Anal. C19H15ClN2O3S-0.25H2O-0.25AcOEt 에 대한 Calcd: C,58.11; H,4.27; N,6.78. found: C,58.26; H,4.08; N,6.81.
실시예 206
7-플루오로-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-플루오로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (122 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33.2 mg), 4-페녹시페닐보론산 (160 mg) 및 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-아민 (110 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (132 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 281.1.
B) 7-플루오로-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-플루오로-3-(4-페녹시페닐)피리딘-2-아민 (124 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 88.0 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.139 mL) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정한 후, EtOAc-EtOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (29.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.57-4.65 (2H, m), 7.00-7.12 (4H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.3, 3.0 Hz), 8.04-8.14 (1H, m).
mp 91.9-92.0 ℃
Anal. C19H15N2O3SF-1.0H2O 에 대한 Calcd: C,58.75; H,4.41; N,7.21. found: C,58.85; H,4.05; N,6.82.
실시예 207
7-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-메틸-3-(4-페녹시페닐)피라진-2-아민
탄산나트륨 (122 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33.2 mg), 4-페녹시페닐보론산 (160 mg) 및 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민 (108 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (148 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 278.1.
B) 7-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
5-메틸-3-(4-페녹시페닐)피라진-2-아민 (124 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 89.0 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.140 mL) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정한 후, EtOAc-EtOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (86.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.46-3.56 (2H, m), 4.54-4.63 (2H, m), 7.01-7.13 (4H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.98-8.07 (2H, m).
mp 92.0-92.5 ℃.
Anal. C19H17N3O3S-0.5H2O 에 대한 Calcd: C,60.62; H,4.82; N,11.16. found: C,60.67; H,4.61; N,10.87.
실시예 208
9-[3-클로로-4-(1-메틸에톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (760 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (207 mg), 3-클로로-4-이소프로폭시페닐보론산 (1.00 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (621 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (770 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 264.2.
B) 9-[3-클로로-4-(1-메틸에톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)피리딘-2-아민 (770 mg) 의 THF (건조) (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 586 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.919 mL) 의 THF (건조) (10 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정하고, THF-IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (600 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.43-3.50 (2H, m), 4.60-4.79 (3H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
mp 239-240 ℃
Anal. C16H17N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,54.46; H,4.86; N,7.94. found: C,54.28; H,4.86; N,7.86.
실시예 209
9-(4-부톡시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-부톡시페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (0.978 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.267 g), 4-부톡시페닐보론산 (1.16 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (0.799 g) 의 DME (23 mL) 및 물 (4.6 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (0.690 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 243.1.
B) 9-(4-부톡시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-부톡시페닐)피리딘-2-아민 (690 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 569 mg) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.893 mL) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 헥산을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정한 후, IPE-EtOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (502 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.59-4.69 (2H, m), 6.68 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J=6.8, 1.9 Hz).
mp 230-232 ℃
Anal. C17H20N2O3S-0.1IPE 에 대한 Calcd: C,61.69; H,6.30; N,8.18. found: C,61.85; H,6.34; N,8.01.
실시예 210
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-페녹시페닐)피라진-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.268 g) 을 3-클로로피라진-2-아민 (1.00 g), 4-페녹시페닐보론산 (2.15 g) 및 탄산나트륨 (1.64 g) 의 DME (37.5 mL) 및 물 (7.5 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 EtOAc 를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1.97 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 264.1.
B) 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
3-(4-페녹시페닐)피라진-2-아민 (1.97 g) 의 THF (건조) (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 1.50 g) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (2.35 mL) 의 THF (건조) (20 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤, 이어서 80 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 물 및 EtOAc 를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc 로 세정한 후, EtOH-EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.68 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.51-3.60 (2H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.99-8.07 (2H, m).
Anal. C18H15N3O3S-0.5H2O 에 대한 Calcd: C,59.66; H,4.45; N,11.59. found: C,59.50; H,4.33; N,11.40.
실시예 211
9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (96.0 mg) 및 산화백금(IV) (15.0 mg) 의 EtOH (5 mL) 혼합물을 H2 하에 실온에서 2.5 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (32.0 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.95 (2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.26-3.43 (4H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.91-7.06 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m).
Anal. C18H19N3O3S-0.2H2O 에 대한 Calcd: C,59.88; H,5.42; N,11.64. found: C,60.13; H,5.52; N,11.46.
실시예 212
(9S)-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 213
(9R)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (1.24 g) 및 산화백금(IV) (124 mg) 의 EtOH (20 mL) 혼합물을 H2 하에 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 SFC (컬럼; CHIRALPAK IC (MB001), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 용출액; CO2/MeOH = 660/340) 로 분리하여 2 가지 물질 (체류 시간; 짧음 (510 mg) 및 체류 시간; 김 (420 mg)) 을 수득하였다. 상기 물질 (체류 시간; 짧음) (510 mg) 을 MeOH-IPE 로부터 재결정화시켜 (9S)-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (386 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질 (체류 시간; 김) (420 mg) 을 MeOH-EtOAc 로부터 재결정화시켜 (9R)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (149 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
(9S)-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.93 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.48 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.93-7.05 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m).
mp 124-125 ℃
Anal. C18H19N3O3S-0.25H2O 에 대한 Calcd: C,59.73; H,5.43; N,11.61. found: C,59.62; H,5.57; N,11.40.
(9R)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-2.94 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m).
mp 124-125 ℃
Anal. C18H19N3O3S 에 대한 Calcd: C,60.49; H,5.36; N,11.76. found: C,60.25; H,5.56; N,11.60.
실시예 214
4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (1.00 g) 및 탄산칼륨 (1.23 g) 의 DMF (건조) (30 mL) 현탁액에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.939 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min, 이어서 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에 60 ℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (1.27 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 3.23-3.34 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.72-3.95 (3H, m), 7.24-7.55 (4H, m).
Anal. C14H15N2O5S2F3 에 대한 Calcd: C,40.77; H,3.67; N,6.79. found: C,40.85; H,3.69; N,6.72.
실시예 215
(9S)-9-[4-(4-클로로-2-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(4-클로로-2-메틸페닐)보론산 (912 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg), 피리딘 (3.60 mL), 탄산세슘 (581 mg), 디아세톡시구리 (648 mg) 및 분말화 4A MS (5.00 g) 의 MeCN (18 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (37.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, d, J=5.3 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.82-6.96 (3H, m), 7.16-7.29 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m).
mp 192-193 ℃
Anal. C20H21N2O3SCl 에 대한 Calcd: C,59.33; H,5.23; N,6.92. found: C,59.09; H,5.30; N,6.67.
실시예 216
(9S)-9-[4-(3,4-디메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(3,4-디메틸페닐)보론산 (802 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg), 피리딘 (3.60 mL), 탄산세슘 (581 mg), 디아세톡시구리 (648 mg) 및 분말화 4A MS (5.00 g) 의 MeCN (18 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (40.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (3H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J=8.1, 2.8 Hz), 6.83-6.92 (3H, m), 7.09-7.21 (3H, m).
mp 170-171 ℃
Anal. C21H24N2O3S-0.1H2O 에 대한 Calcd: C,65.29; H,6.31; N,7.25. found: C,65.18; H,6.29; N,7.14.
실시예 217
(9R)-9-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(4-에틸페닐)보론산 (1.34 g), (9R)-9-(4-히드록시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (500 mg), 디아세톡시구리 (648 mg), 트리에틸아민 (1.24 mL) 및 분말화 4A MS (1.50 g) 의 DMF (20 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (53.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J=12.3, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.14-7.27 (4H, m).
mp 152-153 ℃
Anal. C21H24N2O3S 에 대한 Calcd: C,65.60; H,6.29; N,7.29. found: C,65.48; H,6.30; N,7.21.
실시예 218
(9S)-9-[4-(4-에틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(4-에틸페닐)보론산 (802 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg), 피리딘 (3.60 mL), 탄산세슘 (581 mg), 디아세톡시구리 (648 mg) 및 분말화 4A MS (5.00 g) 의 MeCN (18 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (132 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.69-1.80 (3H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.59 (2H, q, J=7.6 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.72-3.85 (3H, m), 6.87-6.98 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m).
mp 156-157 ℃
Anal. C21H24N2O3S 에 대한 Calcd: C,65.60; H,6.29; N,7.29. found: C,65.39; H,6.30; N,7.17.
실시예 219
(9S)-9-[4-(3-메톡시페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(3-메톡시페닐)보론산 (813 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg), 피리딘 (3.60 mL), 탄산세슘 (581 mg), 디아세톡시구리 (648 mg) 및 분말화 4A MS (5.00 g) 의 MeCN (18 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (80.0 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, d, J=3.4 Hz), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.71-3.87 (6H, m), 6.52-6.62 (2H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.88-7.04 (2H, m), 7.11-7.37 (3H, m).
mp 139-140 ℃
Anal. C20H22N2O4S 에 대한 Calcd: C,62.16; H,5.74; N,7.25. found: C,62.05; H,5.75; N,7.18.
실시예 220
(9S)-9-(2'-클로로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16.0 mg) 을 (2-클로로페닐)보론산 (76.0 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg) 및 탄산나트륨 (51.4 mg) 의 EtOH (3 mL), 물 (1.5 mL) 및 DMF (건조) (2 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 50 ℃ 에서 19 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, MeCN/DMSO (4700/300 μM) 에 용해시키고, 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 물로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN-THF/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (38.4 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.88 (3H, m), 1.93-2.19 (1H, m), 3.41-3.65 (2H, m), 3.68-4.02 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.37-7.46 (5H, m), 7.51-7.65 (1H, m). 물 뒤에 2 개의 프로톤의 피크가 감춰져 있음.
실시예 221
실시예 220 과 동일한 방식으로, 실시예 221 의 화합물을 제조하였다.
실시예 222
9-{4-[(E)-2-페닐에테닐]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) (E)-3-(4-스티릴페닐)피리딘-2-아민
Pd(dppf)Cl2 (0.141 g) 를 (E)-1-브로모-4-스티릴벤젠 (1.00 g), 칼륨 아세테이트 (1.14 g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.03 g) 의 DMF (건조) (10 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 90 ℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 활성탄 분말 및 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진탕시키고, 초음파 처리하고, 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 미정제 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-스티릴페닐)-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.186 g) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (0.557 g), 상기 제조한 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-스티릴페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 및 탄산나트륨 (1.02 g) 의 DME (20 mL) 및 물 (4 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (532 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 273.1.
B) 9-{4-[(E)-2-페닐에테닐]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.410 mL) 를 질소 흐름하에 0 ℃ 에서 NaH (60 %, 390 mg) 의 THF (건조) (8 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 간 교반하였다. (E)-3-(4-스티릴페닐)피리딘-2-아민 (531 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 혼합물을 적하하고, 혼합물을 대기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 물로 급냉시키고, 물, EtOAc 및 THF 를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, DMSO-EtOH 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (340 mg) 을 약담황색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 7.51-7.70 (7H, m), 7.78 (1H, dd, J=6.6, 1.3 Hz).
실시예 223
(9S)-9-(4'-클로로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16.0 mg) 을 (4-클로로페닐)보론산 (76.0 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg) 및 탄산나트륨 (51.4 mg) 의 EtOH (3 mL), 물 (1.5 mL) 및 DMF (건조) (2 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 50 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, MeCN-THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (26.7 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (3H, m), 1.91-2.13 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.75-3.92 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.3 Hz).
실시예 224
실시예 223 과 동일한 방식으로, 실시예 224 의 화합물을 제조하였다.
실시예 225
(9S)-9-(4'-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16.0 mg) 을 (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산 (85.0 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg) 및 탄산나트륨 (51.4 mg) 의 EtOH (3 mL), 물 (1.5 mL) 및 DMF (건조) (2 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 50 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/DMSO (1900/100 μM) 에 용해시키고, 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 물로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (5.00 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.39-7.53 (3H, m).
실시예 226
(9S)-9-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (16 mg) 을 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (85 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg) 및 탄산나트륨 (51.4 mg) 의 EtOH (3 mL), 물 (1.5 mL) 및 DMF (건조) (2 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 50 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, MeCN/DMSO (2500/300 μM) 에 용해시키고, 분취용 HPLC (C18, 0.1 % TFA 를 함유하는 아세토니트릴 중에서 물로 용출시킴) 로 정제하였다. 원하는 분획을 sat. NaHCO3 aq. 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (20 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.86-4.03 (3H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J=8.7, 4.5, 2.3 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=6.8, 2.3 Hz).
실시예 227
(9S)-9-[4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(3,4,5-트리플루오로페닐)보론산 (1882 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (1000 mg), 피리딘 (7.21 mL), 탄산세슘 (1162 mg), 디아세톡시구리 (1296 mg) 및 분말화 4A MS (10.0 g) 의 MeCN (36 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (196 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.83 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.71-3.90 (3H, m), 6.95-7.13 (4H, m), 7.19-7.34 (2H, m).
mp 180-181 ℃.
Anal. C19H17N2O3SF3 에 대한 Calcd: C,55.60; H,4.18; N,6.83. found: C,55.66; H,4.22; N,6.68.
실시예 228
(9S)-9-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
디아세톡시구리 (648 mg) 를 피리딘 (0.433 mL), (4-브로모페닐)보론산 (1075 mg), 탄산세슘 (581 mg) 및 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg) 의 MeCN (35 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기 (무수 염화칼슘관) 하에 실온에서 19 hr 동안 교반하였다. 불용성의 연청색 침전물을 셀라이트-패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 실리카 겔을 여과액에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (50.6 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.74-3.86 (3H, m), 6.94-7.04 (4H, m), 7.24 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m).
실시예 229
9-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(4-히드록시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (736 mg) 및 N-벤질-N,N-디에틸에탄아미늄 클로라이드 (59.8 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 및 8N NaOH aq. (3.28 mL) 혼합물을 CHF2Cl 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. Et2O 를 첨가하고, 수성상을 제거하였다. 그 후, EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, THF/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (22.5 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
실시예 230
9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (45 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (AK001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올/디에틸아민 = 1000/1) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (20 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.6 Hz).
실시예 231
9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (45 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (AK001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올/디에틸아민 = 1000/1) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (21 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.39-3.61 (2H, m), 3.73-3.93 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.6 Hz).
실시예 232
9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (255 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (MB001), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/메탄올 = 770/115/115) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (115 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 174-176 ℃.
Anal. C20H19N2O3SF3 에 대한 Calcd: C,56.60; H,4.51; N,6.60. found: C,56.51; H,4.59; N,6.43.
실시예 233
9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (255 mg) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (MB001), 20 ㎜ID × 250 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이산화탄소/아세토니트릴/메탄올 = 770/115/115) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (120 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 177-179 ℃.
Anal. C20H19N2O3SF3 에 대한 Calcd: C,56.60; H,4.51; N,6.60. found: C,56.53; H,4.53; N,6.50.
실시예 234
9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (45.0 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (AK001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이소프로판올/디에틸아민 = 1000/1) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (20.0 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.66-3.93 (3H, m), 6.95-7.11 (4H, m), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 153-154 ℃.
실시예 235
9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (45.0 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (AK001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 이소프로판올/디에틸아민 = 1000/1) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (22.0 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.95-7.12 (4H, m), 7.25 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz).
mp 154-155 ℃.
실시예 236
(9S)-9-[4-(3-플루오로-5-메틸페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(3-플루오로-5-메틸페닐)보론산 (824 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg), 피리딘 (3.60 mL), 탄산세슘 (581 mg), 디아세톡시구리 (648 mg) 및 분말화 4A MS (5.0 g) 의 MeCN (18 mL) 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킨 후, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (267 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.83 (3H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.61-6.71 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=9.7, 2.1 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.13-7.33 (2H, m).
mp 158-159 ℃
Anal. C20H21N2O3SF 에 대한 Calcd: C,61.84; H,5.45; N,7.21. found: C,61.64; H,5.41; N,7.03.
실시예 237
9-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 15 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 238
9-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 59 및 60 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 239
9-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 240
9-[(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)옥시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 15 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 241
9-{[7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]옥시}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 7-[(2-아미노피리딘-3-일)옥시]나프탈렌-2-올
실시예 15 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (API+), found: 253.1
B) 3-{[7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]옥시}피리딘-2-아민
수소화 나트륨 (60 %, 116 mg), 7-[(2-아미노피리딘-3-일)옥시]나프탈렌-2-올 (477 mg) 및 탈수 THF (10 mL) 의 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (370 mg) 및 탈수 THF (5 mL) 의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 한주간 교반하고, DMSO (10.00 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (82 mg) 을 담황색 점성물로서 수득하였다.
MS (API+), found: 335.0
C) 9-{[7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)나프탈렌-2-일]옥시}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 242
9-[4-(1-메틸프로폭시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 66 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 243
9-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 66 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 244
4-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페녹시]시클로헥사논
9-[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (130 mg), 1 M 염산 (15 mL) 및 탈수 THF (15 mL) 의 혼합물을 실온에서 8 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 표제 화합물 (109 mg) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 245
9-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-7-클로로-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 246
9-{4-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 76 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 247
9-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 76 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 248
9-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 76 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 249
7-클로로-9-{4-[(6-메틸피리딘-2-일)옥시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 76 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 250
9-(4-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 76 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 251
7-클로로-9-[4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 66 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 252
7-클로로-9-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 66 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 253
7-클로로-9-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 66 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 254
9-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 255
9-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 256
7-클로로-9-(4-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 257
9-(4-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 258
9-(5-페녹시피리딘-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-브로모-2,3'-비피리딘-2'-아민
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 48.3 mL) 을 -78 ℃ 에서 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (8.08 g) 및 tert-부틸 피리딘-2-일카르바메이트 (5 g) 의 THF (건조) (50 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 N2 하에 0 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 트리이소프로필 보레이트 (16.95 g) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 sat. NH4Cl aq. 로 급냉시키고, Et2O 를 첨가하여 황색 침전물 (11.68 g, wet) 을 수득하였다. 탄산칼륨 (438 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61.0 mg), 2,5-디브로모피리딘 (250 mg) 및 상기 침전물 (250 mg) 의 톨루엔 (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 혼합물을 N2 하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. NH 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (132 mg) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (API+), found: 250.0
B) 9-(5-페녹시피리딘-2-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 의 절차에 따라서 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 259
9-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260
7-클로로-9-(4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 79 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261
9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (48.0 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.53 (6H, m), 1.72-2.14 (8H, m), 3.20-3.37 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.82 (1H, t, J=5.1 Hz), 3.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08-4.30 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.3 Hz).
실시예 262
9-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (36.5 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.76-3.88 (3H, m), 7.04 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m).
실시예 263
9-[4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
2-클로로피리딘 (0.132 mL) 을 4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (300 mg) 및 탄산칼륨 (390 mg) 의 DMSO (6 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 120 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, THF-IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (3.3 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.37-3.45 (2H, m), 4.63-4.71 (2H, m), 6.54-6.63 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=7.0, 1.7 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J=4.5, 2.3 Hz).
실시예 264
실시예 88 과 동일한 방식으로, 실시예 264 의 화합물을 제조하였다.
실시예 265
9-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (49.7 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.79 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 4.74 (2H, q, J=8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz).
실시예 266
9-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (400 mg) 및 1-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (701 mg) 으로부터 표제 화합물 (206 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 331.0.
B) 9-{4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.31-7.43 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.75-7.86 (2H, m).
실시예 267-269
실시예 88 과 동일한 방식으로, 실시예 267-269 의 화합물을 제조하였다.
실시예 270
9-[4-(2-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg) 및 1-요오도-2-메톡시벤젠 (754 mg) 으로부터 표제 화합물 (113.4 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 293.3.
B) 9-[4-(2-메톡시페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.60-4.67 (2H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.96-7.29 (4H, m), 7.46 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 271
실시예 88 과 동일한 방식으로, 실시예 271 의 화합물을 제조하였다.
실시예 272
9-[(4-시클로펜틸페녹시)메틸]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-((4-시클로펜틸페녹시)메틸)피리딘-2-아민
디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.714 mL) 를 실온에서 트리페닐포스핀 (951 mg), (2-아미노피리딘-3-일)메탄올 (300 mg) 및 4-시클로펜틸페놀 (392 mg) 의 THF (건조) (20 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 hr 동안 교반하였다. 휘발물을 실리카 겔에 의해 진공하에서 제거하였다. 실리카-담지 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (1st; NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴, 2nd; 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (55.4 mg) 을 백색 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 269.1.
B) 9-[(4-시클로펜틸페녹시)메틸]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (6H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J=5.7 Hz).
실시예 273
실시예 186 과 동일한 방식으로, 실시예 273 의 화합물을 제조하였다.
실시예 274
실시예 88 과 동일한 방식으로, 실시예 274 의 화합물을 제조하였다.
실시예 275
실시예 92 와 동일한 방식으로, 실시예 275 의 화합물을 제조하였다.
실시예 276
9-[(3-클로로벤질)옥시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-아민
2-아미노피리딘-3-올 (500 mg) 및 DMF (건조) (15 mL) 의 혼합물에 NaH (60 %, 200 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 min 간 교반하였다. 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (933 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1.01 g) 을 갈색 결정성 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 235.1.
B) 9-[(3-클로로벤질)옥시]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.47 (2H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=7.6, 6.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.7, 1.3 Hz), 7.31-7.58 (5H, m).
실시예 277
9-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 9-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 276 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 427.1.
B) 9-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (61.4 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-2.05 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.02 (1H, t, J=4.5 Hz), 4.77-5.03 (2H, m), 7.96-8.11 (3H, m).
실시예 278
7-메틸-9-(3-페녹시아제티딘-1-일)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-메틸-3-(3-페녹시아제티딘-1-일)피라진-2-아민
탄산칼륨 (18.53 mg) 을 3-페녹시아제티딘 (20 mg) 및 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민 (25 mg) 의 DMF (건조) (1 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (12 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 257.1.
B) 7-메틸-9-(3-페녹시아제티딘-1-일)-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.12 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.31-4.44 (2H, m), 4.59-4.80 (2H, m), 4.96-5.14 (1H, m), 6.78-6.90 (3H, m), 6.99 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.25-7.40 (2H, m).
실시예 279
실시예 278 과 동일한 방식으로, 실시예 279 의 화합물을 제조하였다.
실시예 280
실시예 14 와 동일한 방식으로, 실시예 280 의 화합물을 제조하였다.
실시예 281
9-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (93.2 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.87 (3H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.42-3.61 (2H, m), 3.73-3.94 (6H, m), 6.36 (1H, dd, J=3.0, 0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.27-7.39 (3H, m).
실시예 282
실시예 14 와 동일한 방식으로, 실시예 282 의 화합물을 제조하였다.
실시예 283
9-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-(4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (28 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=5.7 Hz).
실시예 285
9-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) tert-부틸 5-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
실시예 14 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 400.2.
B) 9-(1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
tert-부틸 5-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg) 의 THF (건조) (80 mL) 혼합물에 8 M NaOH aq. (8 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. MeOH (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (324.1 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 300.1.
C) 9-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-(1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (131 mg) 의 DMF (건조) (15 mL) 혼합물에 NaH (60 %, 18.38 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 10 min 간 교반하였다. 요오도에탄 (0.039 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (34.6 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.62-4.71 (2H, m), 6.50 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.54-6.64 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=1.1 Hz).
D) 9-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (24.1 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.64-1.88 (3H, m), 1.97-2.12 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.76-3.90 (3H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 6.37 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.43 (3H, m).
실시예 286
7-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
A) 7-(2-아미노피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 267.2.
B) 7-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.96 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 287
5-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
A) 5-(2-아미노피리딘-3-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 253.1.
B) 5-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.74 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 288
7-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온
실시예 98 과 동일한 방식으로, 7-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온으로부터 표제 화합물 (220.1 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.63-1.86 (3H, m), 1.88-2.05 (3H, m), 2.94 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.41-3.63 (2H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 7.19-7.33 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=1.9 Hz).
실시예 289
5-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
실시예 98 과 동일한 방식으로, 5-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온으로부터 표제 화합물 (163.3 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.65-1.86 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.26-3.30 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.68-4.00 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.9 Hz).
실시예 290
9-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 9-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 327.1.
B) 9-[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (165.7 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.74-3.95 (3H, m), 6.45-6.62 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.66-7.84 (3H, m), 8.47 (1H, d, J=3.0 Hz).
실시예 291
1-[4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐]에타논
A) 1-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐]에타논
실시예 14 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 303.1.
B) 1-[4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐]에타논
실시예 98 과 동일한 방식으로, 1-[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐]에타논으로부터 표제 화합물 (278.6 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.85 (3H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.74-3.96 (3H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.3 Hz).
실시예 292
실시예 284 와 동일한 방식으로, 실시예 292 의 화합물을 제조하였다.
실시예 293
9-[1-(2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 5-브로모-1-이소부틸-1H-인돌
5-브로모-1H-인돌 (1 g) 의 DMF (건조) (10 mL) 혼합물에 NaH (60 %, 0.612 g) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 1-요오도-2-메틸프로판 (0.587 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 또다른 1-요오도-2-메틸프로판 (0.587 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (554 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.04-2.27 (1H, m), 3.88 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.42 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=1.5 Hz).
B) 3-(1-이소부틸-1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 266.2.
C) 9-[1-(2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d, J=6.4 Hz), 2.16 (1H, d, J=6.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.99 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.61-4.71 (2H, m), 6.46 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.67-6.74 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 294
9-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (49.7 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.92 (3H, m), 1.17-1.31 (2H, m), 1.67-1.84 (5H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.77-3.91 (3H, m), 4.14 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.30-7.41 (3H, m).
실시예 295
9-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-인돌-5-일}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
탄산세슘 (435 mg) 및 9-(1H-인돌-5-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (200 mg) 의 DMSO (5 mL) 혼합물에 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠 (136 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시키고, THF (건조) (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 에 용해시켰다. 그 후, 산화백금(IV) (46 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1st: NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴, 2nd: 실리카 겔, EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (5.7 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.23 (4H, m), 3.05 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 3.36-3.58 (2H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 4.29 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.87-7.14 (5H, m), 7.23 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m).
실시예 296
9-[1-(2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[1-(2-메틸프로필)-1H-인돌-5-일]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (5.3 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.62-1.87 (3H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 3.95 (2H, d, J=7.2 Hz), 6.37 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8.7 Hz).
실시예 297
9-(3'-메톡시비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(1H-나프토[1,8-데][1,3,2]디아자보리닌-2(3H)-일)페닐)피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (57.7 mg) 을 3-브로모피리딘-2-아민 (432 mg), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-나프토[1,8-데][1,3,2]디아자보리닌 (1016 mg) 및 탄산나트륨 10수화물 (1429 mg) 의 DME (10 mL) 및 물 (2 mL) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 3 hr 및 70 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 활성탄을 첨가하고, 불용성 고체를 NH-실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (397 mg) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 337.2.
B) 4-(2-아미노피리딘-3-일)페닐보론산
6N HCl aq. (1.1 mL) 을 3-(4-(1H-나프토[1,8-de][1,3,2]디아자보리닌-2(3H)-일)페닐)피리딘-2-아민 (396 mg) 의 THF (건조) (12 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 sat. NaHCO3 aq., EtOAc 및 2N NaOH aq. 을 첨가하고, 분리한 수성상을 6N HCl aq. 로 산성화시킨 후, sat. NaHCO3 aq. 에 의해 약 pH 8 로 조절하였다. 수성 혼합물을 EtOAc 로 추출하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (52.4 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 215.1.
C) 3-(3'-메톡시비페닐-4-일)피리딘-2-아민
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8.49 mg) 을 1-요오도-3-메톡시벤젠 (68.8 mg), 4-(2-아미노피리딘-3-일)페닐보론산 (52.4 mg) 및 탄산나트륨 10수화물 (210 mg) 의 DME (5 mL), 물 (1 mL) 및 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (49.1 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 277.1.
D) 9-(3'-메톡시비페닐-4-일)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 35.5 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 현탁액에 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.056 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 3-(3'-메톡시비페닐-4-일)피리딘-2-아민 (49 mg) 의 THF (건조) (5 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시켰다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (18 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.58-4.76 (2H, m), 6.74 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J=7.7, 2.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.65-7.76 (3H, m), 7.76-7.86 (1H, m).
실시예 298
실시예 14 와 동일한 방식으로, 실시예 298 의 화합물을 제조하였다.
실시예 299
9-{4-[5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 1-(4-브로모페닐)-5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
1-시클로프로필-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온 (1.330 g) 을 (4-브로모페닐)히드라진 히드로클로라이드 (1.65 g) 및 AcOH (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. AcOH 를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (2.2059 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.93 (2H, m), 0.93-1.15 (2H, m), 1.68-1.88 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.63 (2H, d, J=9.1 Hz).
B) 3-(4-(5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)피리딘-2-아민
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 345.1.
C) 9-{4-[5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.95 (2H, m), 0.95-1.11 (2H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 4.59-4.76 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.60-7.78 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 300
실시예 299 와 동일한 방식으로 실시예 300 의 화합물을 제조하였다.
실시예 301
9-{4-[5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{4-[5-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (60.3 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.93 (2H, m), 0.93-1.07 (2H, m), 1.68-1.91 (4H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.76-4.01 (3H, m), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz).
실시예 302
9-{4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{4-[5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (176 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.85 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.73-3.99 (3H, m), 6.76 (1H, s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m).
실시예 303
9-[(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)메틸]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)메틸]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (6.50 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.91 (6H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.57-2.80 (4H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.29-3.49 (2H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 4.03-4.25 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J=9.4, 3.8 Hz), 6.56-6.75 (2H, m), 6.86-7.02 (1H, m).
실시예 304
[4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐](페닐)메타논
실시예 98 과 동일한 방식으로, [4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐](페닐)메타논으로부터 표제 화합물 (11.3 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.84 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.64-7.80 (5H, m).
실시예 305
9-{[4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{[4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (1.40 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.96 (2H, m), 1.97-2.22 (2H, m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.14-3.33 (2H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J=9.4, 7.5 Hz), 4.46 (1H, dd, J=9.4, 3.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7 Hz).
실시예 306
[4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐] (3-메톡시페닐)메타논
A) (4-브로모페닐)(3-메톡시페닐)메타논
실시예 136 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.28-7.84 (7H, m).
B) [4-(2-아미노피리딘-3-일)페닐](3-메톡시페닐)메타논
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 305.1.
C) [4-(2,2-디옥시도-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페닐](3-메톡시페닐)메타논
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.54 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.60-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64-7.90 (6H, m).
실시예 307
9-{4-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{4-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg) 및 4-브로모-2-메틸-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (770 mg) 으로부터 표제 화합물 (482 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 345.1.
B) 9-{4-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, d, J=1.5 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.7, 1.9 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 7.53-7.83 (5H, m).
실시예 308
9-{4-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{4-[3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (187 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.86 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.41 (3H, d, J=1.5 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m, J=6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.69-3.92 (3H, m), 6.90 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.98-7.16 (3H, m), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.7 Hz).
실시예 309
9-{4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg) 및 2-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (770 mg) 으로부터 표제 화합물 (456 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 345.1.
B) 9-{4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.47-7.66 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J=6.6, 1.7 Hz).
실시예 310
9-{4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{4-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (173 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.84-6.96 (2H, m, J=8.7 Hz), 7.11-7.29 (3H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=7.9 Hz).
실시예 311
9-{4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-{4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리딘-2-아민
인산3칼륨 (3.42 g) 을 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (1.00 g) 및 1-브로모-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.57 g) 의 DMSO (15 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 140 ℃ 에서 7 hr 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 추출한 유기층을 염수로 세정하였다. 실리카 겔을 유기층에 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에 담지시킨 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하고, 농축시켜 3-{4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}피리딘-2-아민 (1.52 g) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.60 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=7.2, 4.9 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.2, 1.9 Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J=4.9, 1.9 Hz).
B) 9-{4-[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz).
실시예 312
실시예 136 과 동일한 방식으로, 실시예 312 의 화합물을 제조하였다.
실시예 313
9-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일옥시)페닐]피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (500 mg) 및 6-브로모-2,3-디히드로벤조푸란 (641 mg) 으로부터 표제 화합물 (295 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 305.0.
B) 9-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (2H, t, J=8.5 Hz), 3.40-3.50 (2H, m, J=6.4 Hz), 4.51-4.71 (4H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 6.70 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=5.3 Hz).
실시예 314
실시예 313 과 동일한 방식으로, 실시예 314 의 화합물을 제조하였다.
실시예 315
실시예 310 과 동일한 방식으로, 실시예 315 의 화합물을 제조하였다.
실시예 316
실시예 313 과 동일한 방식으로, 실시예 316 의 화합물을 제조하였다.
실시예 317
9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-5-메틸피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노-5-메틸피리딘-3-일)페놀 (500 mg) 및 4-브로모-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (614 mg) 으로부터 표제 화합물 (361 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 325.1.
B) 9-[4-(4-플루오로-3-메톡시페녹시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 3.39-3.44 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.56-4.62 (2H, m), 6.58 (1H, dt, J=8.7, 3.2 Hz), 6.97-7.04 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J=11.2, 8.9 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s).
실시예 318
실시예 310 과 동일한 방식으로, 실시예 318 의 화합물을 제조하였다.
실시예 319
실시예 313 과 동일한 방식으로, 실시예 319 의 화합물을 제조하였다.
실시예 320
실시예 310 과 동일한 방식으로, 실시예 320 의 화합물을 제조하였다.
실시예 321
9-[4-(1-페닐시클로부틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-[1-(4-히드록시페닐)시클로부틸]페닐 트리플루오로메탄술포네이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.350 mL) 을 0 ℃ 에서 4,4'-(시클로부탄-1,1-디일)디페놀 (500 mg) 및 피리딘 (0.505 mL) 의 MeCN (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 min 간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1N HCl 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 4-[1-(4-히드록시페닐)시클로부틸]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (160 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.03 (2H, m), 2.59-2.78 (4H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 7.11-7.19 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m).
B) 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(1-페닐시클로부틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란
Pd-C (40.0 mg) 를 4-[1-(4-히드록시페닐)시클로부틸]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (160 mg) 의 MeOH (10 mL) 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 수소하에 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 불용성 고체를 실리카 겔/셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN (5 mL) 및 TEA (0.119 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.054 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (0.054 mL) 및 TEA (0.119 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 건조 분위기 (무수 염화칼슘관) 하에 실온에서 1 일간 교반하였다. MeOH (1 mL) 를 첨가하고, 휘발물을 진공하에서 제거하여 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 이 물질 (153 mg) 을 DMF (건조) (5 mL) 에 용해시키고, 칼륨 아세테이트 (126 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (164 mg) 및 Pd(dppf)Cl2 (15.7 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 90 ℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (26.7 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (12H, s), 1.87-2.04 (2H, m), 2.75 (4H, t, J=7.6 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.3 Hz).
C) 9-[4-(1-페닐시클로부틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 31 및 실시예 98 과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (6H, m), 2.67-2.79 (4H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.77-3.97 (3H, m), 7.04 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.27-7.32 (4H, m).
실시예 322
실시예 31 및 실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 322 의 화합물을 수득하였다.
실시예 323
9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시)페닐)피리딘-2-아민
실시예 85 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)페놀 (400 mg) 및 1-브로모-4-(1,1-디플루오로에틸)벤젠 (570 mg) 으로부터 표제 화합물 (347 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 327.1.
B) 9-{4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페녹시]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J=18.9 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.04-7.18 (4H, m), 7.53-7.67 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J=6.4, 1.5 Hz).
실시예 324
9-[4-(4-메틸벤질)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(4-메틸벤질)페닐)피리딘-2-아민
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 275.1.
B) 9-[4-(4-메틸벤질)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 365.1.
C) 9-[4-(4-메틸벤질)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[4-(4-메틸벤질)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (18.4 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.86-2.08 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 3.64-3.91 (5H, m), 6.91-7.20 (8H, m).
실시예 325
9-[4-(1-메틸-1-페닐에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 4-(2-페닐프로판-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.99 mL) 을 0 ℃ 에서 4-(2-페닐프로판-2-일)페놀 (1.68 g) 및 피리딘 (1.277 mL) 의 MeCN (10 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 0.1 N HCl aq. 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카-셀라이트 패드 (EtOAc 로 용출시킴) 를 통해 여과하고, 진공하에서 농축시켜 4-(2-페닐프로판-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (2.65 g) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68 (6H, s), 7.11-7.25 (5H, m), 7.26-7.34 (4H, m).
B) 3-(4-(2-페닐프로판-2-일)페닐)피리딘-2-아민
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 289.1.
C) 9-[4-(1-메틸-1-페닐에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (6H, s), 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.69 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.07-7.35 (7H, m), 7.43 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.0, 1.7 Hz), 7.71-7.83 (1H, m).
실시예 326
9-[4-(1-메틸-1-페닐에틸)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[4-(1-메틸-1-페닐에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (214 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (6H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 1.87-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 7.03-7.20 (5H, m), 7.20-7.33 (4H, m).
실시예 328
9-[4-(펜타플루오로술파닐)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-[4-(펜타플루오로술파닐)페닐]피리딘-2-아민
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 297.0.
B) 9-[4-(펜타플루오로술파닐)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.52 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.75 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.69-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.7 Hz).
C) 9-[4-(펜타플루오로술파닐)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-[4-(펜타플루오로술파닐)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (2.7 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.84 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.7 Hz).
실시예 329
실시예 325 와 동일한 방식으로, 실시예 329 의 화합물을 제조하였다.
실시예 330
9-{4-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]페닐}-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 98 과 동일한 방식으로, 9-{4-[1-메틸-1-(4-메틸페닐)에틸]페닐}-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드로부터 표제 화합물 (63.5 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (6H, s), 1.65-1.78 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m, J=4.1 Hz), 3.70 (1H, t, J=5.5 Hz), 3.75-3.88 (2H, m), 7.03-7.16 (8H, m).
실시예 331
9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(1,1-디플루오로에틸)페닐)피리딘-2-아민
실시예 101 의 공정 A 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 235.1.
B) 9-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 85 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (3H, t, J=18.8 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.73 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.56-7.69 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J=6.8, 1.5 Hz).
실시예 332
실시예 186 과 동일한 방식으로, 실시예 332 의 화합물을 제조하였다.
실시예 333-337
실시예 67 과 동일한 방식으로, 실시예 333-337 의 화합물을 제조하였다.
실시예 338
(9S)-8-메틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(9S)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (129 mg), 탄산칼륨 (100 mg) 및 요오도메탄 (0.022 mL) 의 DMF (4 mL) 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킨 후, EtOAc 중에서 20% MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, 분취용 HPLC (C18, H2O 중의 MeCN, 0.1 % TFA 를 가짐) 로 정제하였다. 수집한 합쳐진 분획을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 수용액에 NaHCO3 및 NaCl 을 첨가한 후, EtOAc (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (18 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 3.96 (1H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
실시예 339
실시예 338 과 동일한 방식으로, 실시예 339 의 화합물을 제조하였다.
실시예 340
(9S)-8-아세틸-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(9S)-9-(4-페녹시페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (129 mg), 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 아세틸 클로라이드 (0.026 mL) 의 THF (4 mL) 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 20 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 수집한 고체를 MeOH-EtOAc 로부터의 재결정화에 의해 정제한 후, 분취용 HPLC (C18, H2O 중 MeCN, 10 mM NH4HCO3 를 가짐) 로 정제하였다. 수집한 합쳐진 분획을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 고체를 EtOAc-IPE 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (60 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.14 (3H, m), 3.34-3.69 (5H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 5.95 (1H, s), 6.96-7.08 (4H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.30-7.47 (4H, m).
실시예 341
실시예 340 과 동일한 방식으로, 실시예 341 의 화합물을 제조하였다.
실시예 342
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 342 의 화합물을 제조하였다.
실시예 343
실시예 14 및 실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 343 의 화합물을 제조하였다.
실시예 344
실시예 14 와 동일한 방식으로, 실시예 344 의 화합물을 제조하였다.
실시예 345
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 345 의 화합물을 제조하였다.
실시예 346
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-9-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드
9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (1.13 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.59 mL) 의 THF (200 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (1.45 g) 을 무색 무정형 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 460.2.
B) tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-9-메틸-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드
tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.71 g), 요오도메탄 (0.115 mL) 및 NaH (60 %, 93 mg) 의 DMF (16 mL) 현탁액을 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하였다. 수득된 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (150 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 474.2.
C) 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-9-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 히드로클로라이드
tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-9-메틸-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (150 mg) 및 4N HCl/EtOAc (5 mL) 의 EtOAc (5 mL) 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (65 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.92-3.21 (1H, m), 3.28-4.25 (7H, m), 7.31-7.85 (8H, m), 10.77 (2H, brs).
실시예 347
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 347 의 화합물을 제조하였다.
실시예 348
9-(2-플루오로비페닐-4-일)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 히드로클로라이드
A) tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)(9-2H)-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드
NaH (60 %, 35 mg) 및 tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (200 mg) 의 DMF (3 mL) 현탁액을 0 ℃ 에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 D2O (3.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (95 mg) 을 무색 무정형 분말로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 461.2.
B) 9-(2-플루오로비페닐-4-일)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 히드로클로라이드
tert-부틸 9-(2-플루오로비페닐-4-일)(9-2H)-3,4,6,7-테트라히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진-8(9H)-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (95 mg) 및 4N HCl/EtOAc (1 mL) 의 EtOAc (3 mL) 현탁액을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc-EtOH 로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (61 mg) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31-3.52 (4H, m), 3.64-4.04 (4H, m), 7.31-7.81 (8H, m), 9.20-10.64 (2H, m).
실시예 349
9-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
A) 3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-아민
탄산나트륨 (7.18 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.957 g), 4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐보론산 (10 g) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (5.86 g) 의 DME (120 mL) 및 물 (24 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물에 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중에서 EtOAc 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (9.97 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 295.1.
B) 4-(2-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페놀
3-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-아민 (8.5 g) 및 산화백금(IV) (400 mg) 의 EtOH (200 mL) 혼합물을 수소하에 실온에서 한주간 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제하여 표제 화합물 (3.20 g) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI+), found: 205.0.
C) 3-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)피리딘-2-아민
실시예 67 과 동일한 방식으로, 4-(2-아미노피리딘-3-일)-2-플루오로페놀 및 1-요오도프로판으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+), found: 261.1.
D) 9-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
실시예 14 의 공정 B 와 동일한 방식으로, 3-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 350
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 350 의 화합물을 제조하였다.
실시예 351
실시예 349 와 동일한 방식으로, 실시예 351 의 화합물을 제조하였다.
실시예 352
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 352 의 화합물을 제조하였다.
실시예 353
실시예 349 와 동일한 방식으로, 실시예 353 의 화합물을 제조하였다.
실시예 354
실시예 76 과 동일한 방식으로, 실시예 354 의 화합물을 제조하였다.
실시예 355
실시예 67 과 동일한 방식으로, 실시예 355 의 화합물을 제조하였다.
실시예 356
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 356 의 화합물을 제조하였다.
실시예 357
실시예 203 과 동일한 방식으로, 실시예 357 의 화합물을 제조하였다.
실시예 358
실시예 98 과 동일한 방식으로, 실시예 358 의 화합물을 제조하였다.
실시예 359
실시예 214 와 동일한 방식으로, 실시예 359 의 화합물을 제조하였다.
실시예 360
9-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-브로모-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (26 mg) 에 2,4-디클로로페닐보론산 (38 mg) 의 에탄올 (0.5 mL), 톨루엔 (0.5 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg) 및 탄산세슘 (98 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 상 분리 필터에 통과시키고, 분리한 용액으로부터 공기 취입 장치에 의해 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액) 로 정제하여 표제 화합물 (20.7 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.
실시예 361-398, 400-403, 405-412, 414-432
실시예 360 과 동일한 방식으로, 실시예 361-398, 400-403, 405-412, 414-432 의 화합물을 제조하였다.
실시예 433
9-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
4-(2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일)페놀 (28 mg) 에 2-클로로페닐보론산 (47 mg) 의 아세토니트릴 (1 mL), 피리딘 (0.2 mL), 탄산세슘 (32 mg) 및 구리(II) 아세테이트 (36 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
반응 용액에 염화암모늄 수용액 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 상 분리 필터에 통과시키고, 분리한 용액으로부터 공기 취입 장치에 의해 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 아세토니트릴/10 mM 암모늄 아세테이트 수용액) 로 정제하여 표제 화합물 (4.1 mg) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
실시예 434-456
실시예 433 과 동일한 방식으로, 실시예 434-456 의 화합물을 제조하였다.
실시예 457
(9S)-9-[4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
(3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (933 mg), 4-[(9S)-2,2-디옥시도-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진-9-일]페놀 (500 mg), 피리딘 (3.60 mL), 탄산세슘 (581 mg), 디아세톡시구리 (648 mg) 및 분말화 4A MS (4 g) 의 MeCN (18 mL) 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 혼합물에 NH 실리카 겔을 첨가하고, 진공하에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔, EtOAc 중에서 MeOH 로 용출시킴) 로 정제한 후, EtOAc-THF/IPE 로부터 재결정화시켜 (9S)-9-[4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 (290.6 mg) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.85 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m, J=6.0 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.71-3.91 (3H, m), 6.94-7.10 (3H, m), 7.18-7.34 (3H, m), 7.44 (1H, t, J=9.1 Hz).
mp 154-156 ℃.
Anal. C19H18N2O3SClF 에 대한 Calcd: C,55.81; H,4.44; N,6.85. found: C,55.83; H,4.43; N,6.68.
실시예 458-460
실시예 433 과 동일한 방식으로, 실시예 458-460 의 화합물을 제조하였다.
실시예 461
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (67.7 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 짧은 표제 화합물 (30.4 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.70-3.97 (5H, m), 5.03 (1H, t, J=3.4 Hz), 7.04 (2H, ddd, J=17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J=8.9, 4.0 Hz). 물 뒤에 2H 피크가 감춰져 있음.
mp 153-154 ℃.
실시예 462
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드
9-[(7-메톡시나프탈렌-2-일)옥시]-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드의 라세미체 (67.7 mg) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (LF001), 50 ㎜ID × 500 ㎜L, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제, 이동상: 메탄올 100 %) 로 분리하여 체류 시간이 긴 표제 화합물 (30.5 mg) 을 수득하였다. 이것을 THF 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (1H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.73-3.91 (5H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 7.04 (2H, ddd, J=17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J=8.9, 4.0 Hz). 물 뒤에 2H 피크가 감춰져 있음.
mp 154-155 ℃.
실시예 59-283, 285-326, 328-398, 400-403, 405-412 및 414-462 의 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 실측치를 의미한다.
하기 표의 구조식에서, 질소 원자에 결합되는 수소 원자의 표시는 생략할 수 있다.
[표 8]
Figure 112013020660675-pct00058
[표 9]
Figure 112013020660675-pct00059
[표 10]
Figure 112013020660675-pct00060
[표 11]
Figure 112013020660675-pct00061
[표 12]
Figure 112013020660675-pct00062
[표 13]
Figure 112013020660675-pct00063
[표 14]
Figure 112013020660675-pct00064
[표 15]
Figure 112013020660675-pct00065
[표 16]
Figure 112013020660675-pct00066
[표 17]
Figure 112013020660675-pct00067
[표 18]
Figure 112013020660675-pct00068
[표 19]
Figure 112013020660675-pct00069
[표 20]
Figure 112013020660675-pct00070
[표 21]
Figure 112013020660675-pct00071
[표 22]
Figure 112013020660675-pct00072
[표 23]
Figure 112013020660675-pct00073
[표 24]
Figure 112013020660675-pct00074
[표 25]
Figure 112013020660675-pct00075
[표 26]
Figure 112013020660675-pct00076
[표 27]
Figure 112013020660675-pct00077
[표 28]
Figure 112013020660675-pct00078
[표 29]
Figure 112013020660675-pct00079
[표 30]
Figure 112013020660675-pct00080
[표 31]
Figure 112013020660675-pct00081
[표 32]
Figure 112013020660675-pct00082
[표 33]
Figure 112013020660675-pct00083
[표 34]
Figure 112013020660675-pct00084
[표 35]
Figure 112013020660675-pct00085
[표 36]
Figure 112013020660675-pct00086
[표 37]
Figure 112013020660675-pct00087
[표 38]
Figure 112013020660675-pct00088
[표 39]
Figure 112013020660675-pct00089
[표 40]
Figure 112013020660675-pct00090
[표 41]
Figure 112013020660675-pct00091
시험예 1
(1) 발현 유전자의 구축
사람 GluR1 flip cDNA 는 사람 뇌-유래 cDNA (BD Bio science) 를 주형으로서 사용하여 인공적으로 합성한 포워드 프라이머 ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC (SEQ ID NO: 1) 및 리버스 프라이머 CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG (SEQ ID NO: 2) 를 이용하여 PCR 에 의해 증폭시켰다. 증폭 산물을 제한 효소 EcoRI, NotI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) 로 소화시키고, pcDNA3.1(+) (Invitrogen) 의 동일 부위에 혼입시켜 pcDNA3.1(+)/사람 GluR1 flip 유전자를 구축하였다. 사람 스타르가진 (stargazin) cDNA 는 사람 해마 cDNA 를 주형으로서 사용하여 인공적으로 합성한 포워드 프라이머 GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA (SEQ ID NO: 3) 및 리버스 프라이머 GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG (SEQ ID NO: 4) 를 이용하여 PCR 에 의해 증폭시켰다. 증폭 산물을 제한 효소 XhoI, BamHI (TAKARA SHUZO CO. LTD.) 로 소화시키고, pcDNA3.1(-) (Invitrogen) 의 동일 부위에 혼입시켜 pcDNA3.1 Zeo(-)/사람 stargazin 유전자를 구축하였다.
(2) GluR1 flip/stargazin 발현 세포의 구축
배양 배지 (10 % 비활성화 우태혈청 (Morgate) 및 페니실린, 스트렙토마이신 (Invitrogen) 을 첨가한 Ham's F12 배지 (Invitrogen)) 에서 계대한 CHO-K1 세포를, D-PBS(-) 로 희석시킨 0.05 % 트립신, 0.53 mM EDTA (Invitrogen) 를 이용하여 박리시켰다. 박리시킨 세포를 배양 배지에 현탁시키고, 1,000 rpm 의 원심 조작에 의해 회수하였다. 회수한 세포를 D-PBS(-) 에 다시 현탁시키고, 0.4 cm 전기천공 큐벳 (BioRad) 에 첨가하였다. pcDNA3.1(+)/사람 GluR1 flip 유전자 (5 ㎍) 및 pcDNA3.1 Zeo(-)/사람 stargazin 유전자 (15 ㎍) 를 첨가하고, 혼합물을 Gene Pulser II (BioRad) 를 이용하여 950 μFd, 250 mV 의 조건하에서 CHO-K1 세포에 도입하였다. 도입 세포를 배양 배지에서 하룻밤 배양하고, 다음날, 선택 배지 (Zeocin (Invitrogen) 을 250 ㎍/mL 로 첨가한 배양 배지) 를 사용하여, 250 세포/웰로 96 웰 플레이트에 파종하였다. 약제 내성을 나타낸 클론을 선택하고, 하기에 나타내는 칼슘 유입을 지표로서 사용하는 분석 방법으로 GluR1 flip/stargazin 발현 클론을 선택하였다.
(3) 칼슘 유입을 지표로서 사용하는 화합물의 AMPA 수용체 기능 증강 활성 측정 방법
CHO-K1/GluR1 flip/stargazin 발현 세포를 96 웰 흑색 저 투명 플레이트 (Costar) 에 2×104 세포/웰로 파종하고, 37 ℃, CO2 인큐베이터 (SANYO Electric Co., Ltd.) 에서 2 일간 배양시켰다. 세포 플레이트의 배지를 제거하고, 분석 완충액 A (D-MEM (Invitrogen), 0.1 % BSA (Serogical Protein), 20 mM HEPES (Invitrogen)) 를 50 μL/웰로 첨가하였다. 2.5 mM 프로베네시드 (Invitrogen) 를 첨가한 칼슘 지시약 (칼슘 4 Assay Kit, Invitrogen) 을 50 μL/웰로 첨가하고, 웰을 37 ℃, CO2 인큐베이터에서 1 hr 동안 방치하였다. 세포 플레이트를 CellLux (PerkinElmer) 에 세팅하고, 분석 완충액 B (HBSS (Invitrogen), 0.1 % BSA, 20 mM HEPES) 로 희석시킨 9 mM 글루탐산 (최종 농도 3 mM) 및 피험 화합물의 혼합물 (50 μL) (피험 화합물 농도 30 μM) 을 첨가하고, 3 min 간의 형광값의 변화량을 측정하였다. 여기에서, 최종 농도 3 mM 글루탐산과 300 μM 시클로티아지드 (TOCRIS) 를 첨가한 웰의 형광값의 변화량은 100 % 이고, 최종 농도 3 mM 글루탐산 만을 첨가한 웰의 형광값의 변화량은 0 % 로 정의하며, 화합물의 활성은 하기 식에 따라서 산출하였다.
활성 (%) = (X-C)/(T-C) × 100
T: 최종 농도 3 mM 글루탐산과 300 μM 시클로티아지드를 첨가한 웰의 형광값의 변화량
C: 최종 농도 3 mM 글루탐산 만을 첨가한 웰의 형광값의 변화량
X: 피험 화합물을 첨가한 웰의 형광값의 변화량
결과를 하기 표에 나타낸다.
[표 42]
Figure 112013020660675-pct00092
[표 43]
Figure 112013020660675-pct00093
[표 44]
Figure 112013020660675-pct00094
[표 45]
Figure 112013020660675-pct00095
[표 46]
Figure 112013020660675-pct00096
시험예 2
(1) 동물
수컷 ICR 생쥐는 CLEA Japan, Inc. (Japan) 에서 제공하였다. 동물 사육장에 도착한 후, 순응을 위해 동물을 최소한 1 주 동안 잡아두었다. 이들을 온도- 및 습도-조절 실험실에서 12:12-h 명/암 주기하에 두고, 음식 및 물을 자유롭게 허용하였다.
(2) 약물 투여
피험 화합물을 증류수 중의 0.5 % 메틸셀룰로오스에 현탁시키고, 경구 투여하였다 (p.o.). 메탐페타민 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) 을 식염수에 용해시키고, 피하 투여하였다 (s.c.). 모든 약물은 생쥐에 대해 10 mL/kg 체중의 용량으로 투약하였다.
(3) 메탐페타민 (MAP)-유도 과보행성의 저해
널리 사용되는 정신병 동물 모델은 설치류에서 정신자극제 (예, 암페타민, 코카인, 메탐페타민, MK-801 및 펜시클리딘) 에 의해 유도되는 과보행성 정도의 측정이었다 (Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). 4 가지 화합물 (A, B, C, D) 의, 생쥐의 MAP-유도 과보행성에 대항하는 능력을 시험하였다. 수컷 ICR 생쥐를 적외선 센서가 있는 이동 챔버 (BrainScienceIdea Co., Ltd. Japan) 에서 실험때까지 익숙해지게 하였다. 익숙해진 후, 동물을 부형제 또는 화합물 (10 mg/kg, p.o.) 로 처리하고, MAP (2 mg/kg, s.c.) 를 60 min 후에 투여하였다. 보행 활성을 측정하고, 각 처리 군에서 축적한 계수 (MAP 투여 120 min 후) 를 산출하였다. 모든 데이터는 평균 + 평균의 표준 오차 (n = 3-9) 로 나타냈으며, ★★P < 0.01 및 ★★★P < 0.001 에서 유의성이 있는 것으로 정한 스튜던트 t-검정, 또는 ＄P < 0.05, ＄＄P < 0.01 및 ＄＄＄P < 0.001 에서 유의성이 있는 것으로 정한 웰치 t-검정을 이용하여 분석하였다.
화합물 A 는 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드이고, 화합물 B 는 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드이며, 화합물 C 는 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드이고, 화합물 D 는 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드이다.
도 1 의 그래프는 화합물 A, B, C 및 D 에 의한 메탐페타민 (MAP)-유도 과보행성의 저해를 나타낸다. MAP (2 mg/kg, s.c.) 처리 60 min 전에 투여함으로써, 화합물 A, B, C 및 D 는 MAP-유도 과보행성 (0-120 min) 의 유의한 저해를 야기하였다.
제제예 1
(1) 실시예 1 의 화합물 50 mg
(2) 락토오스 34 mg
(3) 옥수수전분 10.6 mg
(4) 옥수수전분 (페이스트) 5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
(6) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 20 mg
합계 120 mg
상술한 (1) 내지 (6) 을 통상적인 방법에 따라서 혼합하고, 혼합물을 타정기로 압착하여 정제를 수득하였다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물은 AMPA 수용체 기능 증강 작용을 가지며, 우울병, 정신분열증, 알츠하이머 또는 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허출원 제 2010-179577 호에 기초한 것이며, 이의 내용은 본원에 전부 포함된다.
[서열목록 프리 텍스트]
SEQ ID NO: 1 은 GluR1 flip cDNA 용 포워드 프라이머이다.
SEQ ID NO: 2 는 GluR1 flip cDNA 용 리버스 프라이머이다.
SEQ ID NO: 3 은 stargazin cDNA cDNA 용 포워드 프라이머이다.
SEQ ID NO: 4 는 stargazin cDNA cDNA 용 리버스 프라이머이다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> Heterocyclic compound and use thereof <130> 091746 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for GluR1 flip cDNA <400> 1 actgaattcg ccaccatgca gcacattttt gccttcttct gc 42 <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for GluR1 flip cDNA <400> 2 ccgcggccgc ttacaatccc gtggctccca ag 32 <210> 3 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for stargazin cDNA <400> 3 ggtctcgagg ccaccatggg gctgtttgat cgaggtgttc a 41 <210> 4 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for stargazin cDNA <400> 4 gttggatcct tatacggggg tggtccggcg gttggctgtg 40

Claims (23)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017121386665-pct00114

    여기에서, 하기 식으로 나타내는 부분 구조식:
    Figure 112017121386665-pct00115

    이
    Figure 112017121386665-pct00116

    이고,
    고리 B 가 비치환되거나, 또는
    할로겐 원자;
    히드록시;
    비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6 알킬;
    C1-6 알콕시; 및
    C1-6 알킬-카르보닐
    에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며,
    고리 D 가 각각 비치환되거나, 또는;
    (1) 할로겐 원자;
    (2) 시아노;
    (3) 히드록시;
    (4) 옥소;
    (5) 비치환되거나, 또는 1) 할로겐 원자, 2) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐 및 3) C1-6 알콕시카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬;
    (6) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알콕시카르보닐 또는 하나 이상의 페닐로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
    (7) C1-6 알킬-카르보닐;
    (8) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 치환되는 페닐-카르보닐;
    (9) 하나 이상의 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
    (10) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 페닐;
    (11) 비치환되거나, 또는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 피라졸;
    (12) 피롤리딘;
    (13) 디히드로벤조푸란;
    (14) 모르폴린;
    (15) 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 옥세탄;
    (16) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 술파닐;
    (17) 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
    (18) 디-C1-6 알킬카르바모일;
    (19) 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란;
    (20) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알콕시;
    (21) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬, 하나 이상의 옥소 또는 하나 이상의 C2-6 알킬렌디옥시로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
    (22) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
    (23) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6 알킬, 및 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 페닐옥시;
    (24) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 피리딜옥시;
    (25) 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 실릴옥시;
    (26) 테트라히드로푸라닐옥시;
    (27) 테트라히드로피라닐옥시; 및
    (28) 디히드로벤조푸라닐옥시
    에서 선택되는 1-4 개의 치환기로 치환되는, C3-7 시클로알칸, C6-14 아렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴, 티오펜, 아제티딘, 피페리딘, 푸란, 피리딘, 피라졸, 1,2,4-옥사디아졸, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤조푸란, 인돌, 퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인다졸 또는 디벤조티오펜이고,
    L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -CO-NH-, -CO-N(C1-6 알킬)-, -S-, -SO-, -SO2-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌인 화합물 또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 식으로 나타내는 부분 구조식:
    Figure 112017121386665-pct00117

    이
    Figure 112017121386665-pct00118

    이고,
    고리 B 가 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며,
    고리 D 가 각각 비치환되거나, 또는
    (1) 할로겐 원자;
    (2) 히드록시;
    (3) 비치환되거나, 또는 1) 할로겐 원자, 및 2) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬;
    (4) C3-7 시클로알킬;
    (5) 페닐-카르보닐;
    (6) 하나 이상의 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
    (7) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 페닐;
    (8) 피롤리딘;
    (9) 디히드로벤조푸란;
    (10) 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
    (11) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알콕시;
    (12) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
    (13) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
    (14) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 페닐옥시;
    (15) 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 피리딜옥시;
    (16) 테트라히드로푸라닐옥시;
    (17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
    (18) 디히드로벤조푸라닐옥시
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는, C3-7 시클로알칸, 벤젠, 나프탈렌, 피리딘 또는 티오펜이고,
    L 이 결합, -O-, -O-CH2-, -CO-NH-, C1-6 알킬렌 또는 C2-6 알키닐렌인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 식으로 나타내는 부분 구조식:
    Figure 112017121386665-pct00119

    이
    Figure 112017121386665-pct00120

    이고,
    고리 B 가 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되며,
    고리 D 가 비치환되거나, 또는
    (1) 할로겐 원자;
    (2) 히드록시;
    (3) 비치환되거나, 또는 1) 할로겐 원자, 및 2) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-6 알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 페닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬;
    (4) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알콕시카르보닐 또는 하나 이상의 페닐로 치환되는 C3-7 시클로알킬;
    (5) 페닐-카르보닐;
    (6) 하나 이상의 페닐로 치환된 C2-6 알케닐;
    (7) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 페닐;
    (8) 피롤리딘;
    (9) 디히드로벤조푸란;
    (10) 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시;
    (11) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C3-7 시클로알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 테트라히드로푸란 및 테트라히드로피란에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알콕시;
    (12) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 C3-7 시클로알킬옥시;
    (13) 비치환되거나, 또는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 C3-7 시클로알케닐옥시;
    (14) 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 시아노, 히드록시, 비치환되거나, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 페닐옥시;
    (15) 하나 이상의 할로겐 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환된 피리딜옥시;
    (16) 테트라히드로푸라닐옥시;
    (17) 테트라히드로피라닐옥시; 및
    (18) 디히드로벤조푸라닐옥시
    에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환되는 벤젠이고,
    L 이 결합인 화합물 또는 이의 염.
  4. 9-(4-페녹시페닐)-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염.
  5. 9-[4-(4-메틸페녹시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염.
  6. 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-3,4-디히드로피리도[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염.
  7. 9-[4-(시클로헥실옥시)페닐]-7-메틸-3,4-디히드로피라지노[2,1-c][1,2,4]티아디아진 2,2-디옥시드 또는 이의 염.
  8. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 우울병, 정신분열증, 알츠하이머병, 스트레스성 불면증, 수면시 무호흡 증후군 또는 주의력 결핍 과다행동 장애의 예방 또는 치료용으로 함유하는 의약.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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  23. 삭제
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926837A (zh) * 2010-08-10 2015-09-23 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
JP5976011B2 (ja) * 2011-04-05 2016-08-23 武田薬品工業株式会社 スルホンアミド誘導体およびその用途
US9493484B2 (en) 2012-02-08 2016-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
AU2014277952A1 (en) * 2013-06-13 2016-01-28 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
RS59018B1 (sr) 2013-06-27 2019-08-30 Pfizer Heteroaromatična jedinjenja i njihova upotreba kao dopamin d1 liganada
AU2014357342B2 (en) 2013-12-03 2019-01-17 Fmc Corporation Pyrrolidinones as herbicides
US11589583B2 (en) 2013-12-03 2023-02-28 Fmc Corporation Pyrrolidinones herbicides
UA125012C2 (uk) 2014-07-02 2021-12-29 ЕфЕмСі КОРПОРЕЙШН Піперидинонові гербіциди
EP3230264B1 (en) 2014-12-08 2019-09-11 FMC Corporation 3-oxo-3-(arylamino)propanoates, a process for their preparation, and their use in preparing pyrrolidinones
US10405547B2 (en) 2015-04-10 2019-09-10 Fmc Corporation Substituted cyclic amides as herbicides
US10582709B2 (en) 2015-04-27 2020-03-10 Fmc Corporation Butyrolactones as herbicides
EP3288945B1 (en) * 2015-04-29 2019-09-18 Janssen Pharmaceutica NV Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as ampa receptor modulators
EP4144736A1 (en) 2015-04-29 2023-03-08 JANSSEN Pharmaceutica NV Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
JP7000160B2 (ja) 2015-05-12 2022-01-19 エフ エム シー コーポレーション 除草剤としてのアリール置換二環式化合物
WO2016196019A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted cyclic amides as herbicides
US10654804B2 (en) 2015-06-02 2020-05-19 Fmc Corporation Substituted cyclic amides and their use as herbicides
BR112018001964B1 (pt) 2015-07-31 2022-05-10 Fmc Corporation Composto, composição herbicida, mistura herbicida e método para o controle docrescimento de vegetação indesejada
MX369556B (es) * 2015-08-06 2019-11-12 Hoffmann La Roche Procesos para la preparacion de derivados acidos de n-acetilgalactosamina (galnac).
TW201713774A (zh) 2015-08-06 2017-04-16 Kohjin Life Sciences Co Ltd 含有β-菸鹼醯胺單核苷酸的酵母萃取物及其製造方法
US20170181292A1 (en) * 2015-12-16 2017-06-22 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Method for forming organic coating on nickel surface
CN105669731B (zh) * 2016-01-10 2017-06-30 沧州普瑞东方科技有限公司 一种4‑(4‑烷基环己氧基)苯硼酸的合成方法
WO2018118384A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Fmc Corporation Nitrone herbicides
CN107892697B (zh) 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
KR20240006708A (ko) 2017-03-21 2024-01-15 에프엠씨 코포레이션 피롤리디논 및 이의 제조 방법
CA3057300A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Fmc Corporation Herbicidal mixture, composition and method
AR111967A1 (es) 2017-05-30 2019-09-04 Fmc Corp Amidas herbicidas
AR111839A1 (es) 2017-05-30 2019-08-21 Fmc Corp Lactamas 3-sustituidas herbicidas
US11447488B2 (en) 2017-10-06 2022-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
WO2019070043A1 (ja) 2017-10-06 2019-04-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
TW202207944A (zh) 2020-05-15 2022-03-01 日商武田藥品工業股份有限公司 抑鬱症之治療

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009248543A (ja) * 2008-04-11 2009-10-29 Fujifilm Corp 光情報記録媒体および情報記録方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0437742Y2 (ko) 1986-10-22 1992-09-04
JPH0285851A (ja) * 1988-09-22 1990-03-27 Konica Corp 新規な写真用カプラー
JPH037742A (ja) 1989-06-05 1991-01-14 Toyo Tire & Rubber Co Ltd ラバーチエーン用ゴム組成物
JP2874960B2 (ja) * 1990-06-03 1999-03-24 コニカ株式会社 新規な染料を含有するハロゲン化銀写真感光材料
JPH04119890A (ja) * 1990-09-11 1992-04-21 Konica Corp ピラゾロチアジアジン系色素
JP3430375B2 (ja) * 1993-11-12 2003-07-28 コニカ株式会社 感熱転写材料及び該材料に好適な色素
DE19704923A1 (de) 1997-02-10 1998-08-13 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Klebstoffhaltige Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2003526341A (ja) 1999-11-04 2003-09-09 コロラド ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション 昆虫を誘引するための装置および方法
FR2801587B1 (fr) 1999-11-30 2002-01-11 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1436270A1 (en) 2001-10-10 2004-07-14 Neurosearch A/S Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use
FR2833955B1 (fr) * 2001-12-21 2004-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2854634B1 (fr) 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865474B1 (fr) 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2040551A4 (en) 2006-06-23 2010-02-17 Nufarm Australia Ltd HERBIC PHENOXYALKANOATE COMPOSITION AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
CA2672462A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Eli Lilly And Company Ampa receptor potentiators
US20080167374A1 (en) 2007-01-09 2008-07-10 Loveland Products, Inc. Pesticide composition and method of use
MX2010005028A (es) * 2007-11-05 2010-05-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
EP2269990A4 (en) 2008-03-25 2012-04-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
TW201012803A (en) * 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
AU2009313538A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO2010140339A1 (ja) 2009-06-01 2010-12-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011007756A1 (ja) 2009-07-13 2011-01-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
WO2011036889A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2011036885A1 (ja) 2009-09-25 2011-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN104926837A (zh) * 2010-08-10 2015-09-23 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009248543A (ja) * 2008-04-11 2009-10-29 Fujifilm Corp 光情報記録媒体および情報記録方法

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Publication number Publication date
US20170022222A1 (en) 2017-01-26
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US8778934B2 (en) 2014-07-15
US8575154B2 (en) 2013-11-05
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US20130184266A1 (en) 2013-07-18
WO2012020848A1 (en) 2012-02-16
US20200317692A1 (en) 2020-10-08
RS60311B1 (sr) 2020-07-31
WO2012020848A8 (en) 2012-09-27
US20130190291A1 (en) 2013-07-25
HUE049460T2 (hu) 2020-09-28
CA2807460C (en) 2018-09-18

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