WO2019070043A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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ring
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atom
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信二 中村
達 味上
智章 ▲蓮▼井
山下　徹
真二 森本
秀和 徳原
紀雄 大籔
昌美 山田
温子 落田
和明 ▲高▼見
シン リュウ
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武田薬品工業株式会社
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    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology

Definitions

  • the present invention has a heterocyclic compound, particularly AMPA ( ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor function enhancing action, and has depression, Alzheimer's disease, schizophrenia, attention
  • the present invention relates to a heterocyclic compound which can be expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for a deficiency hyperactivity disorder (ADHD) and the like.
  • ADHD deficiency hyperactivity disorder
  • Glutamate is the most abundant excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system. Glutamate has an important role in cognition, mood, and motor function, and its neurotransmission becomes unstable in psychiatric disorders and neurological disorders. Glutamate receptors are classified into ligand-gated ion channels and G protein coupled receptors, and ligand-gated ion channels are further ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptors , N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, and kainate (KA) receptor (Non-patent Document 1).
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • KA kainate
  • the AMPA receptor is one of the receptors for the excitatory neurotransmitter glutamate, and was named based on AMPA's selective activation of the receptor.
  • the AMPA receptor is composed of four subunits (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4). In each subunit, there are flip and flop splicing variants. In vivo, AMPA receptors form homo- or hetero-tetramers consisting of these subunits. Physiological properties of AMPA receptors are reported to change depending on the subunits that constitute them (Non-patent Documents 1, 2 and 3).
  • Non-patent Documents 4 to 10 The importance of AMPA receptors in brain physiology is well known, and compounds with AMPA receptor function enhancing activity are psychiatric disorders, neurodegenerative disorders, memory disorders, sleep disorders, genetic disorders with psychiatric disorders and cognitive dysfunction, stroke And is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for hearing loss and the like.
  • Patent Document 1 has the following formula:
  • Patent Document 2 has the following formula:
  • Patent Document 3 has the following formula:
  • Patent Document 4 has the following formula:
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a tetrahydropyranyl group, or R 1 and R 2 are bonded to each other together with the adjacent nitrogen atom (1) a morpholine ring which may be further substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, or (2) form a pyrrolidine ring which may be further substituted by 1 to 3 cyano groups;
  • R 3 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom, or (3) C 1-3 alkyl group;
  • X is CH;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; and
  • ring A is a benzene ring, The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples thereof include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl and 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tributyl And fluoropentyl, hexyl and 6,6, 6-trifluorohexyl.
  • examples of the "C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the "C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- And pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the "mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples thereof include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl and hexylsulfonyl.
  • examples of the "C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • preferable examples of the “7 to 10-membered hetero bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group among the “heterocyclic groups”, those containing at least one or more nitrogen atoms as ring-constituting atoms can be mentioned.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A.
  • the number of substituents in the "optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocycle-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocycle-sulfinyl group.
  • a hydrocarbon-sulfonyl group refers to a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • a heterocycle-sulfonyl group refers to a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • a heterocycle-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is linked.
  • acyl group examples include a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl) and a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples: cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexene carbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl)
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • amino group which may be substituted include amino group, mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino group (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino group (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, pro
  • a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” can be mentioned.
  • carbamoyl group which may be substituted include carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallyl carbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group eg, phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg, acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Group (eg benzoylcarbamoyl) And 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl groups (eg, pyridylcarbamoyl).
  • cycloalkyl-carbamoyl group eg, cycl
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl which may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A. Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group
  • Preferred examples of the optionally substituted thiocarbamoyl group include a thiocarbamoyl group and a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg, diallyl thiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Eg cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl (eg phenylthio
  • a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” can be mentioned.
  • sulfanyl group which may be substituted include sulfanyl (-SH) group, C 1-6 alkylthio group, C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered
  • the “optionally substituted silyl group” is, for example, a “C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A. And silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group and C 7-16 aralkyl group It can be mentioned.
  • Preferred examples of the silyl group which may be substituted include tri-C 1-6 alkylsilyl groups (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • non-aromatic heterocycle is, for example, a 3- to 14-membered member containing, as a ring-constituting atom, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atoms.
  • Non-aromatic heterocyclic rings preferably 4 to 10 members can be mentioned.
  • non-aromatic heterocyclic ring examples include aziridine, oxirane, thiiran, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring includes a 6- to 9-membered nitrogen-containing spiro ring (eg, 1-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane), a 6- to 9-membered nitrogen-containing bridged ring (eg, Also included is 2-oxa-5-azabicyclo [4.1.0] heptane).
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring is preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, oxazepane (eg, 1,4-oxazepane) 9- to 14-membered fused polycyclic (preferably 2- or 3-ring) non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine), 6 to 9-membered nitrogen-containing spiro ring (eg, 1-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane), 6 to 9-membered nitrogen-containing bridged ring (eg, 2-oxa-5-azabicyclo [4.1.0] heptane ).
  • monocyclic non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring eg, azetidine, pyrrolidine
  • the “substituent” of the “non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring” is preferably (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) cyano group, (c) hydroxy group, (d) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom), and (ii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group (eg, methyl, ethyl ), (e) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (f) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclo) Propyl) It is.
  • R 3 is preferably (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), or (3) C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, methyl) It is. More preferably, R 3 is (1) hydrogen atom, (2) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), or (3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl) It is. More preferably, R 3 is (1) hydrogen atom, (2) halogen atom (eg bromine atom), or (3) C 1-3 alkyl group (eg, methyl) It is. R 3 is particularly preferably (1) halogen atom (eg bromine atom), or (2) C 1-3 alkyl group (eg, methyl) It is.
  • R 3 is particularly preferably (1) halogen atom (eg bromine atom), or (2) C 1-3 alkyl group (eg, methyl) It is.
  • Ring A is a 6-membered member optionally further substituted by 1 to 4 substituents selected from (i) halogen atoms, (ii) C 1-6 alkyl groups, and (iii) C 1-6 alkoxy groups Indicates an aromatic ring.
  • substituents selected from (i) halogen atoms, (ii) C 1-6 alkyl groups, and (iii) C 1-6 alkoxy groups Indicates an aromatic ring.
  • the “six-membered aromatic ring” include a benzene ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring and a triazine ring.
  • the “six-membered aromatic ring” is preferably a benzene ring.
  • Ring A is preferably a 6-membered aromatic ring (eg, benzene) which may be further substituted by 1 to 4 (preferably 1 or 2) halogen atoms (eg, fluorine atom). Ring A is more preferably a benzene ring which may be further substituted by one or two halogen atoms (eg, fluorine atom). Ring A is particularly preferably a benzene ring. In another embodiment, ring A is preferably selected from 1 to 4 selected from (i) halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) C 1-6 alkyl group, and (iii) C 1-6 alkoxy group. It is a benzene ring which may be further substituted by 4 (preferably 1) substituents.
  • 1 to 4 preferably 1 or 2
  • halogen atoms eg, fluorine atom
  • Ring A is more preferably a benzene ring which may be further substituted by one or two halogen atoms
  • R 1 and R 2 are each independently (1) hydrogen atom, (2) (a) a halogen atom (eg, a fluorine atom), (b) cyano group, (c) hydroxy group, (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), (e) 1 to 3 substituents selected from C 3-6 cycloalkyl groups which may be substituted by 1 to 3 cyano groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (f) oxetanyl groups Optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl), (3) C 3-6 which may be substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (4) tetrahydrofuryl group, or
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a tetrahydropyranyl group, or R 1 and R 2 are bonded to each other to form one C 1-6 alkyl group together with the adjacent nitrogen atom Form an optionally substituted morpholine ring (eg, methyl); and
  • R 3 is (1) halogen atom (eg bromine atom), or (2) C 1-3 alkyl group (eg, methyl) Is [Compound F].
  • salts include, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, organic acids And salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts; ammonium salts and the like.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, it is usually -78 ° C to 300 ° C, preferably -78 ° C to 150 ° C.
  • reaction of each step is a method known per se, for example, 5th Edition Experimental Chemistry Lecture, Volume 13 to Volume 19 (edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Lecture, Volume 14 to Volume 15 (Japan) Chemical Society Ed.) Precision Organic Chemistry Rev. 2 (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nan-e-do); Revised Organic Personal Name Reactions The Structure and Points (Togo Hideo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures by Jie Jack Li, OXFORD NIVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • phosphonoacetic acid esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl diethylphosphonoacetate
  • bases such as alkali metal hydrides and organic lithiums It can be mentioned.
  • examples of the azidation agent to be used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, sodium azide and the like.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • Compound (I-2) wherein R 3 in compound (I) is a halogen atom is produced from compound (I-1-1) wherein R 7 in compound (I-1) is a hydrogen atom according to the following method be able to.
  • Compound (I-2) can be produced by an amidation reaction of compound (6).
  • Compound (6) can be produced by a hydrolysis reaction of compound (7).
  • Compound (7) can be produced by the halogenation reaction of compound (4-1).
  • Compound (I) is used as a prophylactic or therapeutic agent for various diseases described later, or as a diagnostic agent for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cattle, sheep, monkeys, humans, etc.) It can be used.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cattle, sheep, monkeys, humans, etc.
  • noradrenaline-dopamine reuptake inhibitors hydrochloric acid
  • noradrenaline-dopamine reuptake inhibitors hydrochloric acid
  • mirtazapine mirtazapine
  • trazodone nefazodone hydrochloride
  • bupropion hydrochloride setiptiline maleate
  • 5-HT 1A agonists buspirone hydrochloride, tandospirone citrate, such as hydrochloric acid Osemozotan
  • 5-HT 3 antagonist Cyamemazine, etc.
  • cardiac Non-selective beta inhibitors propranolol hydrochloride, oxyprenolol hydrochloride, pindolol, etc.
  • histamine H 1 antagonists hydroxyzine hydrochloride, etc.
  • schizophrenia therapeutic agents chlorpromazine, haloperidol, sulprid, clozapine, triflupera hydrochloride
  • Gins fluphen
  • Test Example 1 Measurement of AMPA Receptor Function-Enhancing Activity Measurement Using Calcium Influx
  • Construction of Expression Gene Forward primer ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTCTTCTGTC (SEQ ID NO: 1) and reverse primer CCGCGGCCGGCTTTACAAATCCCGTGGCTCCAAG (SEQ ID NO: 2) were used to amplify by PCR.
  • the amplified product was digested with restriction enzymes EcoRI and NotI (Takara Shuzo), and then integrated into the same site of pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) to construct pcDNA3.1 (+) / human GluR1 flip gene.
  • GluR1 flip / stargazin-expressing cells Passage with culture medium (Ham's F12 medium (Invitrogen) supplemented with 10% inactivated fetal bovine serum (Morgate) and penicillin, streptomycin (Invitrogen)) CHO-K1 cells were detached using 0.05% trypsin, 0.53 mM EDTA (Invitrogen) diluted with D-PBS (-). The detached cells were suspended using a culture medium and collected by centrifugation at 1,000 rpm. The recovered cells were resuspended in D-PBS (-) and added to a 0.4 cm electroporation cuvette (BioRad).
  • culture medium Ham's F12 medium (Invitrogen) supplemented with 10% inactivated fetal bovine serum (Morgate) and penicillin, streptomycin (Invitrogen)
  • CHO-K1 cells were detached using 0.05% trypsin, 0.53 mM EDTA (Invitrogen) diluted with D

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Abstract

ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用であることが期待できる複素環化合物を提供することを目的とする。　本発明は、式（Ｉ）： ［式中、各記号は明細書中で定義した通りである。］ で表される化合物またはその塩に関する。

Description

複素環化合物
　本発明は、複素環化合物、特にＡＭＰＡ（α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸）受容体機能増強作用を有し、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用であることが期待できる複素環化合物に関する。
（発明の背景）
　グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能に重要な役割を有し、その神経伝達は、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。グルタミン酸受容体はリガンド依存性イオンチャンネルとＧタンパク質共役型受容体に分類され、リガンド依存性イオンチャンネルはさらにα－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ－メチル-Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニン酸（ＫＡ）受容体に分類される（非特許文献１）。
　ＡＭＰＡ受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の１種であり、ＡＭＰＡが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ＡＭＰＡ受容体は４つのサブユニット（ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、ＧｌｕＲ４）から構成される。その各々のサブユニットにはｆｌｉｐ型とｆｌｏｐ型のスプライシングバリアントが存在する。生体内では、ＡＭＰＡ受容体は，これらサブユニットからなる同種または異種４量体を形成する。ＡＭＰＡ受容体の生理学的特性はそれを構成するサブユニットにより変化することが報告されている（非特許文献１、２、３）。
　脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は周知であり、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害、睡眠障害、精神障害及び認知機能障害を伴う遺伝子疾患、脳卒中、難聴等の予防又は治療薬として有用であると期待されている（非特許文献４～１０）。
　ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物として、以下の化合物が開示されている。
(1) 特許文献１には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
(2) 特許文献２には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
(3) 特許文献３には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
(4) 特許文献４には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
(5) 特許文献５には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
(6) 特許文献６には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
(7) 特許文献７には、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／１１９０８８ ＷＯ２０１０／１４０３３９ ＷＯ２０１１／０３６８８９ ＷＯ２０１１／０３６８８５ ＷＯ２０１２／０２０８４８ ＷＯ２０１２／１３７９８２ ＷＯ２０１３／１１８８４５
ファーマコロジカル　レビューズ、第５１巻、７－６１頁、１９９９年 ニューロファーマコロジー、第３４巻、１２３－１３９頁、１９９５年 アニュアル　レヴュー　オブ　ニューロサイエンス、第２５巻、１０３－１２６頁、２００２年 シーエヌエス　アンド　ニューロロジカル　ディスオーダーズ-ドラッグターゲッツ、第７巻、１２９－１４３頁、２００８年 カレント　オピニオン　イン　ドラッグ　ディスカバリー　アンド　ディベロップメント、第９巻、５７１－５７９頁、２００６年 ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス、第２７巻、１０９１２－１０９１７頁、２００７年 ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス、第２７巻、５３３８－５３４８頁、２００７年 ニューロバイオロジー　オブ　デジィーズ、第４７巻、２１０－２１５頁、２０１２年 ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス、第３１巻、３７６６－３７７５頁、２０１１年 ジャーナル　オブ　ニューロフィジオロジー、第９４巻、１８１４－１８２４頁、２００５年
　本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用であることが期待できる複素環化合物（ＡＭＰＡ受容体機能増強剤；ＡＭＰＡ受容体機能増強剤は、ＡＭＰＡ受容体ポジティブモジュレーター、ＡＭＰＡｋｉｎｅ、ＡＭＰＡ受容体アロステリックモジュレーター、ＡＭＰＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、ＡＭＰＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとも称される場合がある）を提供することを目的とする。
　本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）、または単に本発明の化合物と称する場合がある。）が、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し得ることを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。また、本明細書中、化合物（Ｉ）とそのプロドラッグをまとめて、本発明の化合物と称する場合もある。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ｘは、ＣＲ４またはＮを示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
環Ａは、（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ１－６アルキル基、および（iii）Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。］
で表される化合物またはその塩。
［２］
　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
　(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、または
(4) ３ないし１４員非芳香族複素環基
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
　(a) ハロゲン原子、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　(f)Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ１－６アルキル基
であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、１または２個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］
　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、および
　(f) オキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
(4) テトラヒドロフリル基、または
(5) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子、
　(b) シアノ基、および
　(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2)(a) ハロゲン原子、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) ハロゲン原子、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　(e)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子、
　(b) ヒドロキシ基、
　(c) Ｃ１－６アルキル基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　(e) Ｃ３－６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5) １ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環、
(6) ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、
(7) １－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(8) ２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環
を形成し；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ１－６アルキル基
であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、１または２個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］
　Ｒ１が、水素原子であり、かつ
Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、または
(2) １ないし３個のシアノ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
を形成し；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、または
(3) Ｃ１－３アルキル基
であり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、ベンゼン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］
　Ｒ１が、水素原子であり、かつ
Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよいモルホリン環を形成し；
Ｒ３が、
(1) ハロゲン原子、または
(2) Ｃ１－３アルキル基
であり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、ベンゼン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］　3-ブロモ-9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、またはその塩。
［７］　3-ブロモ-9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、またはその塩。
［８］　4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
［９］　上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１０］　ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である、上記［９］記載の医薬。
［１１］　うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、上記［９］記載の医薬。
［１２］　うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療に使用するための、上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１３］　哺乳動物に対して、上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
［１４］　哺乳動物に対して、上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療方法。
［１５］　うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤を製造するための、上記［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
　本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し得、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用であることが期待できる化合物が提供される。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成する。
　Ｒ１またはＲ２で示される「置換基」は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル））
である。
　Ｒ１またはＲ２で示される「置換基」は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル））
である。
　Ｒ１およびＲ２が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環」における「非芳香族含窒素複素環」としては、「非芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　当該「非芳香族含窒素複素環」には、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）も含まれる。
　当該「非芳香族含窒素複素環」の好適な具体例としては、３ないし１４員単環式非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン））が挙げられる。
　当該「非芳香族含窒素複素環」は、好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）である。
　当該「非芳香族含窒素複素環」は、より好ましくは、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、オキサゼパン環（好ましくは１，４－オキサゼパン）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン環、または２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環である。
　当該「非芳香族含窒素複素環」は、さらに好ましくは、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、オキサゼパン環（好ましくは１，４－オキサゼパン）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、または２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環である。
　当該「非芳香族含窒素複素環」は、よりさらに好ましくは、モルホリン環またはピロリジン環である。
　当該「非芳香族含窒素複素環」は、特に好ましくは、モルホリン環である。
　Ｒ１およびＲ２が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環」における「非芳香族含窒素複素環」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　「非芳香族含窒素複素環」の「置換基」は、好ましくは、
　(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(f) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。
　Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル））
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン））を形成する。
　Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル））
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
　(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(f) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン））を形成する。
　Ｒ１およびＲ２は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
　(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(f) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、
(1) ３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、
(2) ９ないし１４員縮合２または３環式非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、
(3) ６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、または
(4) ６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
を形成する。
　Ｒ１およびＲ２は、さらにより好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) オキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) テトラヒドロフリル基、または
(5) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、および
　(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) ヒドロキシ基、
　(c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(e) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環（好ましくは１，４－オキサゼパン）、
(6) ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、
(7) １－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(8) ２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環
を形成する。
　Ｒ１およびＲ２は、さらに一層好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(d) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) テトラヒドロフリル基、または
(5) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2)(a) シアノ基、
　(b) ヒドロキシ基、
　(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環（好ましくは１，４－オキサゼパン）、
(6) ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、または
(7) ２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環
を形成する。
　さらにより一層好ましくは、Ｒ１は、水素原子であり、かつＲ２は、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個（好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環、または
(2) １ないし３個（好ましくは１個）のシアノ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
を形成する。
　特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環、または
(2) １個のシアノ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
を形成する。
　別の実施態様として、特に好ましくは、
Ｒ１は、水素原子であり、かつ
Ｒ２は、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環を形成する。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」における「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」における「Ｃ１－６アルコキシ基」は、置換可能な位置において、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｒ３は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、または
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
である。
　Ｒ３は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、または
(3) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
である。
　Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(3) Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）
である。
　Ｒ３は、特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(2) Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）
である。
　Ｒ４は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ６は、好ましくは、水素原子である。
　Ｘは、ＣＲ４またはＮを示す。
　Ｘは、好ましくは、ＣＨまたはＮである。
　Ｘは、特に好ましくは、ＣＨである。
　環Ａは、（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ１－６アルキル基、および（iii）Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
　当該「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環およびトリアジン環が挙げられる。当該「６員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環である。
　環Ａは、好ましくは、１ないし４個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン）である。
　環Ａは、より好ましくは、１または２個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
　環Ａは、特に好ましくは、ベンゼン環である。
　別の実施態様として、環Ａは、好ましくは、（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ii）Ｃ１－６アルキル基、および（iii）Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
［化合物Ａ］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル））
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン））を形成し；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、または
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、１ないし４個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい６員芳香環（例、ベンゼン）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル））
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
　(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(f) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン））を形成し；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、または
(3) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、１または２個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(4) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル）
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
　(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(f) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で、それぞれさらに置換されていてもよい、
(1) ３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、オキサゼパン（例、１，４－オキサゼパン））、
(2) ９ないし１４員縮合２または３環式非芳香族含窒素複素環（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）、
(3) ６ないし９員含窒素スピロ環（例、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）、または
(4) ６ないし９員含窒素架橋環（例、２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）
を形成する、
［化合物Ｂ］。
［化合物Ｄ］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　(f) オキセタニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) テトラヒドロフリル基、または
(5) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、および
　(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) ヒドロキシ基、
　(c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(e) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環（好ましくは１，４－オキサゼパン）、
(6) ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、
(7) １－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(8) ２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環
を形成する、
［化合物Ｂ］。
［化合物Ｅ］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　(d) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) テトラヒドロフリル基、または
(5) テトラヒドロピラニル基
であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(2)(a) シアノ基、
　(b) ヒドロキシ基、
　(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　(b) シアノ基、
　(c) ヒドロキシ基、
　(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　(e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環（好ましくは１，４－オキサゼパン）、
(6) ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、または
(7) ２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環
を形成し；かつ
Ｘが、ＣＨである、
［化合物Ｂ］。
［化合物Ｆ］
Ｒ１が、水素原子であり、かつ
Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個（好ましくは１個）のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環、または
(2) １ないし３個（好ましくは１個）のシアノ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
を形成し；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(3) Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であり；かつ
環Ａが、ベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｇ］
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環、または
(2) １個のシアノ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
を形成し；かつ
Ｒ３が、
(1) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(2) Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）
である、
［化合物Ｆ］。
［化合物Ｈ］
Ｒ１が、水素原子であり、かつ
Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環を形成し；かつ
Ｒ３が、
(1) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(2) Ｃ１－３アルキル基（例、メチル）
である、
［化合物Ｆ］。
［化合物Ｉ］
3-ブロモ-9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、またはその塩。
3-ブロモ-9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、またはその塩。
4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
　化合物（Ｉ）としては具体的には、実施例１～１３３の化合物が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール、２－メチル－２－ブタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　化合物（Ｉ）におけるＲ３が水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である化合物（Ｉ－１）は、化合物（１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ７は水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、Ｒは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ’はＣ１－６アルキル基を示し、Ｙはボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル基（－Ｂ（ＯＲ’’）２、トリフルオロボレート基；Ｒ’’はＣ１－６アルキル基を示す。）もしくはその環状基（例、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル等）を示し、その他の記号は前記と同義である。）
　Ｒ７で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、前記Ｒ３等として例示したものが挙げられる。
　Ｒで示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、前記Ｒ３等として例示したものが挙げられる。
　化合物（Ｉ－１）は、化合物（２）と化合物（９）との鈴木－宮浦カップリング反応により製造することができる。
　化合物（Ｉ－１）は、化合物（５）のアミド化反応により製造することもできる。
　化合物（２）は、化合物（１）と化合物（８）との環化反応により製造することができる。
　化合物（５）は、化合物（４）の加水分解反応により製造することができる。
　化合物（４）は、化合物（３）と化合物（８）との環化反応により製造することができる。
　化合物（４）は、化合物（２）と化合物（１０）との鈴木－宮浦カップリング反応により製造することもできる。
　化合物（４）は、化合物（２）をホウ素化反応に付し、次いで化合物（１１）との鈴木－宮浦カップリング反応により製造することもできる。化合物（２）のホウ素化反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物（２）をホウ素化試薬と反応させることにより行うことができる。ホウ素化試薬としては、ビスピナコラートジボランなどが挙げられる。
　化合物（３）は、化合物（１）と化合物（１０）との鈴木－宮浦カップリング反応により製造することができる。
　化合物（Ｉ）におけるＲ３がハロゲン原子である化合物（Ｉ－２）は、化合物（Ｉ－１）におけるＲ７が水素原子である化合物（Ｉ－１－１）より、以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ８はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。）
　化合物（Ｉ－２）は、化合物（Ｉ－１－１）のハロゲン化反応により製造することができる。
　化合物（Ｉ－２）は、化合物（４）におけるＲ７が水素原子である化合物（４－１）より、以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中の各記号は前記と同義である。）
　化合物（Ｉ－２）は、化合物（６）のアミド化反応により製造することができる。
　化合物（６）は、化合物（７）の加水分解反応により製造することができる。
　化合物（７）は、化合物（４－１）のハロゲン化反応により製造することができる。
　化合物（６）は、化合物（５）におけるＲ７が水素原子である化合物（５－１）より、以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中の各記号は前記と同義である。）
　化合物（６）は、化合物（５－１）のハロゲン化反応により製造することができる。
　化合物（９）は、化合物（１２）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中の各記号は前記と同義である。）
　化合物（９）は、化合物（１３）のホウ素化反応により製造することができる。化合物（１３）のホウ素化反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物（１３）をホウ素化試薬と反応させることにより行うことができる。ホウ素化試薬としては、ビスピナコラートジボランなどが挙げられる。
　化合物（１３）は、化合物（１２）のアミド化反応により製造することができる。
　化合物（１０）は、化合物（１１）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中の各記号は前記と同義である。）
　化合物（１０）は、化合物（１１）のホウ素化反応により製造することができる。化合物（１１）のホウ素化反応は、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物（１１）をホウ素化試薬と反応させることにより行うことができる。ホウ素化試薬としては、ビスピナコラートジボランなどが挙げられる。
　必要に応じて、上記のいずれの反応式においても、Ｒ１－Ｒ８、Ｈａｌ、ＲおよびＲ’は、通常の有機反応、例えばハロゲン化反応、アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、保護反応、脱保護反応、カップリング反応、付加反応、脱離反応、置換反応等を、単独あるいは複数組み合わせて用いることにより、変換することができる。
　化合物（１）、化合物（８）、化合物（１１）および化合物（１２）は、市販品であってもよく、あるいは自体公知の方法により製造してもよい。
　このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
　上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　１）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　２）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
　３）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。化合物（Ｉ）の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
　さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）を含有してなる医薬（本明細書中、「本発明の医薬」と略記する場合がある）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（Ｉ）を単独で、又は化合物（Ｉ）と薬理学的に許容され得る担体とを混合した医薬組成物として使用することができ得る。
　「薬理学的に許容され得る担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ得る。例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合され得る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもでき得る。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。化合物（Ｉ）および本発明の医薬は経口的あるいは非経口的（例、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与でき得る。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であり得る。
　本発明の医薬において、化合物（Ｉ）の含有量は、剤形、化合物（Ｉ）の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度であり得る。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用し得る。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用い得る。
　化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができ得る。化合物（Ｉ）は、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調性障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、心的外傷後ストレス障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害、適応障害、双極性障害、神経症、薬物依存症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、大うつ病における認知機能障害］
（２）精神障害及び認知機能障害を伴う遺伝子疾患 [例、レット症候群、脆弱性Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、RAS/MAPK症候群（RASオパシー）(RAS/MAPK syndromes (RASopathy)) (例、神経線維腫症１型、Noonan症候群、多発性ほくろを伴うNoonan症候群（Noonan syndrome with multiple lentigines）、Cardio-facio-cutaneous（CFC）症候群、コステロ症候群、Legius症候群、Leopard症候群、毛細血管奇形-動静脈奇形（CM-AVM）症候群、Parkes Weber症候群等)、２２q１１.２欠失症候群]
（３）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、ハンチントン病に付随する認知症、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン型認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症（VaD）（例、多発脳梗塞性認知症、戦略的な部位の単一病変によるVaD、小血管病変性認知症、低灌流性VaD、脳出血性VaD、慢性硬膜下血腫など）、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性］
（４）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］
（５）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］
（６）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（７）外傷性脳損傷、脳卒中、脳梗塞、脳出血、難聴、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、自己免疫性脳炎（例、自己免疫性辺縁系脳炎）、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害等の疾患の予防または治療剤として有用であることが期待できる。
　特に、化合物（Ｉ）は、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用であることが期待できる。
　化合物（Ｉ）は、優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
　化合物（Ｉ）は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れ、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質が期待されるので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与でき得る。
　化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり得、特に限定されないが、例えば上記各疾患の成人患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（Ｉ）として、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重で投与することができ得る。この量を１日１回～３回に分けて投与することができ得る。
　化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用し得る。
　化合物（Ｉ）と組み合わせて用いられ得る薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン－ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール、ピンドロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（アプレピタント、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＧＡＢＡ受容体に作用する薬剤、アセチルコリン受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（ケタミン、Ｓ－ケタミン、Ｒ－ケタミン、ケタミン代謝物（例、(2S,6S;2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン、(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミン等）、メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（リチウム（例、炭酸リチウム等）、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
　化合物（Ｉ）と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）化合物（Ｉ）又は併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができ得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができ得る、
（３）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができ得る、
（４）化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができ得る、
（５）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができ得る。
　以下、本発明の化合物と併用薬剤を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬剤の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）又はその医薬組成物と併用薬剤又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与し得るし、時間差をおいて投与し得る。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができ得る。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬剤とが組み合わされ得る。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）；併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の併用剤は、本発明の医薬と同様に、化合物（Ｉ）又は（及び）上記併用薬剤と薬理学的に許容され得る担体とを混合した医薬組成物として使用することができ得る。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができ得る。また、化合物（Ｉ）と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。
　例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度であり得る。
　本発明の併用剤における併用薬剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度であり得る。
　また、化合物（Ｉ）及び併用薬剤をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量であり得る。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
　１Ｈ　ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基、カルボキシル基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
　ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値　（ｆｏｕｎｄ）　を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００　ｍＬである。
　元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ　ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴　
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計　
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
IPE : 2-イソプロポキシプロパン
AcOH : 酢酸
HOBt : 1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
WSC : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
HATU : O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMSO : (メチルスルフィニル)メタン
NBS : 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
実施例14
3-ブロモ-9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
A) 9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　3-ブロモピリジン-2-アミン（25 g）、エチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート（42.3 mL）および三塩化ビスマス（2.28 g）の混合物を窒素雰囲気下、150 ℃ で8時間、120 ℃ で終夜攪拌した。混合物に室温にて1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M塩酸および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（16.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 6.8 Hz).
B) エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート
　9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（3.24 g）、（4-(エトキシカルボニル)フェニル）ボロン酸（4.29 g）、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（0.743 g）、2 M炭酸ナトリウム水溶液（11.1 mL）、およびトルエン（100 mL）の混合物を 100 ℃ で16時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.59 g）を得た。
MS: [M+H]+ 363.2.
C) 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸
　エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート（3.42 g）、濃塩酸（17.3 mL）および酢酸（32.0 mL）の混合物を、80 ℃ で5時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物（2.34 g）を得た。
MS: [M+H]+ 335.2.
D) 9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸 (383 mg)、モルホリン (120 mg)、 WSC塩酸塩 (264 mg)、無水HOBt (186 mg)、トリエチルアミン （0.400 mL）、およびDMF (6.00 mL) の混合物を、塩化カルシウム管による乾燥雰囲気下、室温で18時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（362 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 404.1.
E) 3-ブロモ-9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン (2.42 g）、NBS (1.18 g) およびアセトニトリル (50 mL) の混合物を、塩化カルシウム管による乾燥下にて60 ℃で1時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、 酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）で精製し、目的のフラクションを合わせて濃縮して得られた固体をヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートした。固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した後、得られた固体をヘキサン／酢酸エチルで再結晶することで標題化合物（2.07 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.83 (8H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.76-7.87 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz).
実施例48
3-ブロモ-9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
A) 9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　3-ブロモピリジン-2-アミン（25 g）、エチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート（42.3 mL）および三塩化ビスマス（2.28 g）の混合物を窒素雰囲気下、150 ℃ で8時間、120 ℃ で終夜攪拌した。混合物に室温にて1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M塩酸および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（16.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 6.8 Hz).
B) エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート
　9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（3.24 g）、（4-(エトキシカルボニル)フェニル）ボロン酸（4.29 g）、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（0.743 g）、2 M炭酸ナトリウム水溶液（11.1 mL）、およびトルエン（100 mL）の混合物を 100 ℃ で16時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.59 g）を得た。
MS: [M+H]+ 363.2.
C) 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸
　エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート（3.42 g）、濃塩酸（17.3 mL）および酢酸（32.0 mL）の混合物を、80 ℃ で5時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物（2.34 g）を得た。
MS: [M+H]+ 335.2.
D) 9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸（1.22 g）、 (S)-2-メチルモルホリン塩酸塩（0.501 g）のDMF（20 mL）混合物に、HATU（2.08 g）とDIPEA（0.956 mL）を加えた。混合物を室温で3時間攪拌後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.53 g）を得た。
MS: [M+H]+418.2.
E) 3-ブロモ-9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（1.53 g）、NBS（0.719 g）およびアセトニトリル（40 mL）の混合物を、塩化カルシウム管による乾燥雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）精製し、さらに再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により標題化合物（1.36 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-1.36 (3H, m), 2.76-3.35 (2H, m), 3.36-4.04 (4H, m), 4.15-4.67 (1H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.76-7.86 (2H, m), 8.25 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz).
実施例93
4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド
A) 9-ブロモ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　3-ブロモピリジン-2-アミン (5 g)、エチル 4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソブタノアート(11.5 g) および三塩化ビスマス (0.456 g) の混合物を窒素雰囲気下120 ℃で2時間、150 ℃で18時間攪拌した。混合物にエチル 4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソブタノアート (5 mL)、三塩化ビスマス（0.3 g）を加え、150 ℃で42時間攪拌した。混合物に室温で１M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１M 塩酸と水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、溶出液を濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
MS: [M+H]+ 307.0.
B) エチル 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート
　9-ブロモ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(1.73 g)、(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸 (2.19 g)、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(0.379 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（5.63 mL）およびトルエン (40.0 mL)の混合物を100 ℃で16時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、溶出液を濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (1.86 g)を得た。
MS: [M+H]+ 377.2.
C) 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸
　エチル 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート (1.83 g)、濃塩酸（8.92 mL）およびAcOH (16.2 mL) の混合物を80 ℃で5時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標題化合物（1.40 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24-2.34 (3H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80-7.88 (2H, m), 7.96-8.07 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 9.03 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz).
D) 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド
　4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸（60 mg）、HATU（98 mg）, DIPEA（0.060 mL）、(S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩（28.4 mg）、およびDMF（2 mL）の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（63.6 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 307.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.78 (3H, m), 1.94 (1H, br. s.), 2.30 (3H, d, J =1.9 Hz), 3.08-3.25 (1H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.74-7.88 (2H, m), 7.90-8.02 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 7.0, 1.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.03 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz)
実施例121
1-(4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾイル)ピロリジン-3-カルボニトリルの光学異性体（保持時間大）
A) 9-ブロモ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　3-ブロモピリジン-2-アミン (5 g)、エチル4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソブタノアート (11.5 g)および三塩化ビスマス (0.456 g)の混合物を窒素雰囲気下120 ℃で2時間、150 ℃で18時間攪拌した。ここにエチル 4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソブタノアート(5 mL)、三塩化ビスマス（0.3 g）を加え、150 ℃で42時間攪拌した。混合物に室温で１M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１M 塩酸と水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、溶出液を濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
MS: [M+H]+ 307.0.
B) エチル 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート
　9-ブロモ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(1.73 g)、(4-(エトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸 (2.19 g)、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）(0.379 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液（5.63 mL）およびトルエン (40.0 mL)の混合物を100 ℃で16時間還流した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (1.86 g)を得た。
MS: [M+H]+ 377.2.
C) 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸
　エチル 4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート (1.83 g)、濃塩酸（8.92 mL）およびAcOH (16.2 mL)の混合物を80 ℃で5時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標題化合物（1.40 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24-2.34 (3H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80-7.88 (2H, m), 7.96-8.07 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 9.03 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz).
D) 1-(4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾイル)ピロリジン-3-カルボニトリルの光学異性体（保持時間大）
　4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸 (100 mg)、ピロリジン-3-カルボニトリル塩酸塩 (41.9 mg)、 HATU (164 mg)、DIPEA (37.7 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加えて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し標題化合物のラセミ体 (93 mg)を得た。MS: [M+H]+ 427.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.40 (5H, m), 3.38-3.76 (4H, m), 3.77-3.94 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07-8.15 (1H, m), 9.03 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz)
　このうち91 mgをHPLC (カラム：CHIRALPAK IA、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール／トリフルオロエタノール） にて分取し、保持時間の大きい方のフラクションを取得して標題化合物 (31 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 427.2.
実施例122
4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド
A) 9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　3-ブロモピリジン-2-アミン（25 g）、エチル4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート（42.3 mL）および三塩化ビスマス（2.28 g）の混合物を窒素雰囲気下、150 ℃ で8時間、120 ℃ で終夜攪拌した。混合物に室温にて1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M塩酸および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（16.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 6.8 Hz).
B) エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート
　9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（3.24 g）、（4-(エトキシカルボニル)フェニル）ボロン酸（4.29 g）、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（0.743 g）、2 M炭酸ナトリウム水溶液（11.1 mL）、およびトルエン（100 mL）の混合物を 100 ℃ で16時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.59 g）を得た。
MS: [M+H]+ 363.2.
C) 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸
　エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート（3.42 g）、濃塩酸（17.3 mL）および酢酸（32.0 mL）の混合物を、80 ℃ で5時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物（2.34 g）を得た。
MS: [M+H]+ 335.2.
D) 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド
　4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸 (100 mg)、HATU (171 mg)、DIPEA (0.051 mL)、(3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (41.2 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を終夜攪拌した。ここにシリカゲルを加えて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（119 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.78 (3H, m), 1.94 (1H, br. s.), 3.19 (1H, t, J =10.0 Hz), 3.26-3.35 (1H, m), 3.66-3.87 (2H, m), 3.87-4.07 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz)
実施例123
4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
A) 9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
　3-ブロモピリジン-2-アミン（25 g）、エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート（42.3 mL）および三塩化ビスマス（2.28 g）の混合物を窒素雰囲気下、150 ℃ で8時間、120 ℃ で終夜攪拌した。混合物に室温にて1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1 M塩酸および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（16.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 6.8 Hz).
B) エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート
　9-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン（3.24 g）、（4-(エトキシカルボニル)フェニル）ボロン酸（4.29 g）、ビス（ジ-tert-ブチル（4-ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（0.743 g）、2 M炭酸ナトリウム水溶液（11.1 mL）、およびトルエン（100 mL）の混合物を 100 ℃ で16時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.59 g）を得た。
MS: [M+H]+ 363.2.
C) 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸
　エチル 4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)ベンゾアート（3.42 g）、濃塩酸（17.3 mL）および酢酸（32.0 mL）の混合物を、80 ℃ で5時間攪拌した。混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物（2.34 g）を得た。
MS: [M+H]+ 335.2.
D）4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミド
　4-(4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)安息香酸 (100 mg)、HATU (171 mg)、DIPEA (0.051 mL)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(45.3 mg)およびDMF(2 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。これにシリカゲルを加えて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、溶出液の濃縮残渣を水／IPEでトリチュレートして標題化合物（118 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.72 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.76-3.95 (2H, m), 3.95-4.15 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J =7.2, 1.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz)
　実施例化合物を以下の表１－１～表１－１９に示す。表中のＭＳは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例１－１３、１５－４７、４９－９２、９４－１２０および１２４－１３３の化合物を製造した。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　なお、実施例１５、１６、１０６、１０７、１１３、１１４、１２０、１２１、１２７、１２８では、実施例１２１の工程D)と同様にして、それぞれのラセミ体をHPLCにて分取することにより、光学異性体を得た。保持時間の大きい方のフラクションを取得したものを保持時間大、保持時間の小さい方のフラクションを取得したものを保持時間小と記載している。
　実施例１５および１６は、HPLC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：Carbon dioxide / Methanol = 840/160(v/v)）を用いた。
　実施例１０６および１０７は、HPLC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：Carbon dioxide / Methanol = 840/160(v/v)）を用いた。
　実施例１１３および１１４は、HPLC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：Carbon dioxide / Methanol = 800/200(v/v)）を用いた。
　実施例１２０は、HPLC (カラム：CHIRALPAK IA、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール）を用いた。
　実施例１２１は、HPLC (カラム：CHIRALPAK IA、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール）を用いた。
　実施例１２７および１２８は、HPLC (カラム：CHIRALPAK AS-H、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：Carbon dioxide / Methanol = 700/300(v/v)）を用いた。
試験例１　カルシウム流入を指標としたＡＭＰＡ受容体機能増強活性測定
（１）発現遺伝子の構築
　ヒトＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ　ｃＤＮＡはヒト脳由来ｃＤＮＡ（ＢＤ　Ｂｉｏ　ｓｃｉｅｎｃｅ）を鋳型として人工合成したフォワードプライマーＡＣＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＣＡＣＡＴＴＴＴＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＧＣ（配列番号：１）及びリバースプライマーＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＣＡＡＴＣＣＣＧＴＧＧＣＴＣＣＣＡＡＧ（配列番号：２）を用いＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ遺伝子を構築した。ヒト　スタルガジン（ｓｔａｒｇａｚｉｎ）　ｃＤＮＡはヒト海馬ｃＤＮＡを鋳型として人工合成したフォワードプライマーＧＧＴＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＴＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡ（配列番号：３）及びリバースプライマーＧＴＴＧＧＡＴＣＣＴＴＡＴＡＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＣＣＧＧＣＧＧＴＴＧＧＣＴＧＴＧ（配列番号：４）を用い　ＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＸｈｏＩ、ＢａｍＨＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（－）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１　Ｚｅｏ（－）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子を構築した。
（２）ＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞の構築
　培養培地（１０％非働化ウシ胎児血清（Ｍｏｒｇａｔｅ）及びペニシリン、ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したＨａｍ’ｓＦ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））で継代しておいたＣＨＯ－Ｋ１細胞をＤ－ＰＢＳ（－）で希釈調製した０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ　ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いてけん濁し、１，０００ｒｐｍ　の遠心操作により回収した。回収した細胞をＤ－ＰＢＳ（－）で再けん濁させ、０．４ｃｍエレクトロポレーションキュベット（ＢｉｏＲａｄ社）内に添加した。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ遺伝子５μｇ及びｐｃＤＮＡ３．１　Ｚｅｏ（－）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子１５μｇを添加し、ジーンパルサーＩＩ（Ｇｅｎｅ　Ｐｕｌｓｅｒ　ＩＩ）（ＢｉｏＲａｄ社）を用いて９５０μＦｄ、２５０ｍＶの条件でＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地（培養培地に２５０μｇ／ｍＬになるようにゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加）を用いて、２５０個／ウェルになるように９６ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現クローンを選択した。
（３）カルシウム流入を指標とした化合物のＡＭＰＡ受容体機能増強活性測定
　ＣＨＯ－Ｋ１／ＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞を３８４ウェル黒色底透明プレートに播種し、３７℃、ＣＯ２インキュベーター（三洋）で２日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、０．１％　ＢＳＡ（メルクミリポア社），１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社））で希釈したカルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ５　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ、モレキュラーデバイス社）に１．２５ｍＭプロベネシド（同仁化学研究所）を加えたものを３０μＬ／ウェル（９６ウェルの場合は１００μＬ／ウェル）添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで１時間放置した。細胞プレートをセルラックス（ＣｅｌｌＬｕｘ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にセットし、アッセイ緩衝液で希釈調製した９ｍＭグルタミン酸（最終濃度３ｍＭ）及び被検化合物の混合液１５μＬ（９６ウェルの場合は５０μＬ）（被検化合物濃度　３０μＭ）を添加し、３分間の蛍光量の変化を測定した。１００％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジド（ＴＯＣＲＩＳ社）添加ウェルの蛍光値の変化量、０％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性（％）＝（Ｘ－Ｃ）／（Ｔ－Ｃ）ｘ　１００
Ｔ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジドを添加したウェルの蛍光値の変化量
Ｃ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
Ｘ：被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
　結果を表２－１～表２－３に示す。 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表２に示されるように、本発明の化合物は、AMPA受容体発現細胞において細胞内カルシウム流入を誘発した。すなわち、本発明化合物はＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する。
試験例２　新奇物体認識試験
（１）動物
　雄性Long Evansラットは日本SLCから購入し、7週齢で実験に使用した。飼育施設に到着後、動物を最低1週間以上馴化した。動物は、温度と湿度をコントロールした飼育室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。
（２）薬物投与
　被験物質は0.5% メチルセルロース/蒸留水に懸濁し、経口投与(p.o.)した。全ての被験物質はラットに対して2 mL/kg（体重）の用量で投与した。
（３）新奇物体認識試験
　新奇物体認識試験は、新奇性を好むというげっ歯類の特性を利用した試験系である。獲得試行および保持試行の2試行から成り、それらの間隔が短いとき、新奇性のある物体により長い探索行動を示し、その嗜好性は間隔を広げていくことにより消失する。このことから、新奇物体認知試験の行動変化は、獲得試行時の物体への記憶を反映していると考えられている。本試験では獲得試行の48時間後に保持試行を実施した。Long Evans系ラットは試験前日に実験装置 (40×40×50 cmの箱) 内を自由に10分間探索させ、実験装置への馴化を実施した。試験当日は、約1時間試験環境へ馴化させた後、試験を実施した。被験物質 (化合物A(実施例14),化合物B(実施例48), 1 mg/kg)は、獲得試行1時間前と保持試行1時間前の2回経口投与した。獲得試行では、実験装置内に同一の物体2個 (A1、A2) を設置した。ラットを実験装置に3分間入れ、各物体への接触時間を計測した。獲得試行の48時間後に保持試行を実施した。保持試行では、獲得試行で提示した既知物体 (A3) と、それとは違った新奇物体 (B)　各1個を実験装置内に設置した。物体設置後、ラットを実験装置内に導入し、保持試行を3分間実施した。獲得試行および保持試行の各物体への接触時間を計測し、新奇物体選択率を算出した。新奇物体選択率は、新奇物体接触時間 / (新奇物体接触時間 + 既知物体接触時間)　×100 (%) で表した。各群とも平均値 ± 標準誤差で表した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　表３に示されるように、化合物A及びBは新奇物体選択率を上昇させた。すなわち、本発明化合物は認知機能改善作用を有する。
製剤例
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　４０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　　　９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
１カプセル　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　　４０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　　５８ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　１８ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５ｍｇ
１錠　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０ｍｇ
　（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
　本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用であることが期待される。
　本出願は、日本で２０１７年１０月６日に出願された特願２０１７－１９５９０４号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
　配列番号１は、GluR1 flip cDNA用フォワードプライマーである。
　配列番号２は、GluR1 flip cDNA用リバースプライマーである。
　配列番号３は、stargazin cDNA用フォワードプライマーである。
　配列番号４は、stargazin cDNA用リバースプライマーである。
 

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、
    Ｘは、ＣＲ４またはＮを示し、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
    環Ａは、（i）ハロゲン原子、（ii）Ｃ１－６アルキル基、および（iii）Ｃ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
    (1) 水素原子、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    　(b) シアノ基、
    　(c) ヒドロキシ基、
    　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
    　(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、または
    (4) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
    　(a) ハロゲン原子、
    　(b) シアノ基、
    　(c) ヒドロキシ基、
    　(d)(i) ハロゲン原子、および
    　　　(ii) ヒドロキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
    　(f)Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環を形成し；
    Ｒ３が、
    (1) 水素原子、
    (2) ハロゲン原子、または
    (3) Ｃ１－６アルキル基
    であり；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であり；かつ
    環Ａが、１または２個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
    (1) 水素原子、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    　(b) シアノ基、
    　(c) ヒドロキシ基、
    　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　(e) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、および
    　(f) オキセタニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (3) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
    (4) テトラヒドロフリル基、または
    (5) テトラヒドロピラニル基
    であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
    (1)(a) ハロゲン原子、
    　(b) シアノ基、および
    　(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    　(b) シアノ基、
    　(c) ヒドロキシ基、
    　(d)(i) ハロゲン原子、および
    　　　(ii) ヒドロキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
    　(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    　(b) シアノ基、
    　(c) ヒドロキシ基、
    　(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
    　(e)Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
    (4)(a) ハロゲン原子、
    　(b) ヒドロキシ基、
    　(c) Ｃ１－６アルキル基、
    　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　(e) Ｃ３－６シクロアルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
    (5) １ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環、
    (6) ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン環、
    (7) １－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン環、または
    (8) ２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環
    を形成し；
    Ｒ３が、
    (1) 水素原子、
    (2) ハロゲン原子、または
    (3) Ｃ１－６アルキル基
    であり；
    Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であり；かつ
    環Ａが、１または２個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒ１が、水素原子であり、かつ
    Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
    (1) １ないし３個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、または
    (2) １ないし３個のシアノ基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
    を形成し；
    Ｒ３が、
    (1) 水素原子、
    (2) ハロゲン原子、または
    (3) Ｃ１－３アルキル基
    であり；
    Ｘが、ＣＨであり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であり；かつ
    環Ａが、ベンゼン環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｒ１が、水素原子であり、かつ
    Ｒ２が、テトラヒドロピラニル基であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、１個のＣ１－６アルキル基でさらに置換されていてもよいモルホリン環を形成し；
    Ｒ３が、
    (1) ハロゲン原子、または
    (2) Ｃ１－３アルキル基
    であり；
    Ｘが、ＣＨであり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であり；かつ
    環Ａが、ベンゼン環である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　3-ブロモ-9-(4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、またはその塩。
  7. 　3-ブロモ-9-(4-(((2S)-2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、またはその塩。
  8. 　4-(3-メチル-4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル)-N-((3S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
  9. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  10. 　ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である、請求項９記載の医薬。
  11. 　うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。
  12. 　うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  13. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
  14. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療方法。
  15. 　うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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