JP2009516676A - 置換二環式ピリミドン誘導体 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
(式中、Yは、2つの水素原子、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、Zは、結合、酸素原子、水素原子またはC1−3アルキル基で置換された窒素原子、硫黄原子、場合により置換されたメチレン基を表し、R1は、2,3,4−ピリジン環または2,4,5−ピリジン環(前記環は、場合により置換されている。)を表し、R2は、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、場合により置換されている。)を表し、R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、R5は、水素原子、場合により置換されたC1−6アルキル基を表し、R6は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、nは、0から3を表し、mは、0から1を表し、oは、0から2を表す。)本発明はまた、GSK3βの異常な活性によって引き起こされるアルツハイマー病のような神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のために使用される、該誘導体またはその塩を有効成分として含む薬剤に関する。
Description
従って、GSK3β活性の阻害は、神経栄養活性をもたらし得るようである。実際に、GSK3βの非競合的阻害剤であるリチウムが、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、また、Bcl−2のような生存因子の誘導およびP53およびBaxのようなプロアポトーシス因子の発現の阻害により、ニューロンの生存を増加する証拠がある。
最近の研究は、βアミロイドが、GSK3β活性およびタウ・タンパク質のリン酸化を増加することを示した。更に、この過剰リン酸化ならびにβアミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムにより、およびGSK3βアンチセンスmRNAによって遮断される。これらの観察は、GSK3βが、アルツハイマー病における2つの主要病理学的過程、即ち、異常APP(アミロイド前駆タンパク質)の処理およびタウ・タンパク質の過剰リン酸化の間を結ぶものである可能性を強く示唆している。
更に、βアミロイド誘発GSK3β活性の増加は、リン酸化をもたらし、従って、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における極めて重要な酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害をもたらすことが示されている。
更に、GSK3βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、T細胞またはB細胞白血病および複数のウイルス性腫瘍のような癌の治療に有用であり得るであろう。例えば、GSK3βの活性型は、結腸直腸癌患者の腫瘍の中で増加していることが示されており、結腸直腸癌細胞におけるGSK3βの阻害は、p53依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍の成長に拮抗する。GSK3βの阻害はまた、前立腺癌細胞系においてTRAIL誘発アポトーシスを増強する。GSK3βはまた、有糸分裂紡錘体の動力学においても役割があり、GSK3βの阻害剤は、クロモソームの運動を妨げ、微小管の安定化、およびタキソールの低用量で観察されるのと類似した前中期様停止をもたらす。GSK3β阻害剤の他の可能な適用は非インスリン依存性糖尿病(II型糖尿病のような)、肥満および脱毛症の治療を含む。
最近、ヒト遺伝学および動物試験は、骨密度増加の主要調整剤としてのWnt/LPR5経路の役割を指摘している。GSK3βの阻害は、公認されたWntシグナル伝達の必然的活性化をもたらす。不十分なWntシグナル伝達は、減少した骨密度の障害において関係しているとみなされているので、GSK3β阻害剤はまた、減少した骨密度の障害、骨関連病変、骨粗鬆症を治療するためにも用いられ得る。
ヒトGSK3βの阻害剤はまた、熱帯熱マラリア原虫(プラスモディウム・ファルシパルム/Plasmodium falciparum)に見られるこの酵素と類似するpfGSK3も阻害し得るので、その結果、それらはマラリアの治療のために用いられ得るであろう(Biochimica et Biophysica Acta 1697,181−196,2004)。
最近のデータによれば、GSK3β阻害剤は、尋常性天疱瘡(ペムフィガス・ブルガリス/Pemphigus vulgaris)の治療または予防に用いられ得るであろう。
最近の研究は、GSK3β阻害剤の治療が、好中球および巨核球の回復を改善したことを示している。従って、GSK3β阻害剤は、癌化学療法によって誘発された好中球減少症の治療に有用であろう。
従って、本発明の発明者らはGSK3βに対する阻害活性を有する化合物を特定した。その結果、発明者らは、下記の式(I)によって表される化合物が、所望の活性を有し、上記の疾患の予防的および/または治療的処理のための薬剤の有効成分として有用であることを見出した。
Yは、2つの水素原子、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、水素原子またはC1−3アルキル基で置換された窒素原子、硫黄原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる1つまたは2つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、
R1は、2,3,4−ピリジン環または2,4,5−ピリジン環(前記環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシル基またはハロゲン原子により場合により置換されている。)を表し、
R2は、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C3−5シクロアルキル基により場合により置換されたC1−6アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6モノアルキルアミノ基、C2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基またはアミノスルホニル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されている。)を表し、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはC1−6アルコキシル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されたC1−6アルキル基を表し、R6は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表し、mは、0から1を表し、oは、0から2を表す。)
本発明の更なる実施形態として、その骨関連の病変が、骨粗鬆症である上述の薬剤が提供される。
(1)R1が、3−もしくは4−ピリジン環または4−もしくは5−ピリミジン環(前記環は、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基またはハロゲン原子により場合により置換されている。)を表し、および/または
(2)R2が、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、C1−3アルキル基、C3−5シクロアルキル基、C3−5シクロアルキル−C1−4アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C3−5シクロアルキル基によりば場合により置換されたC1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−3モノアルキルアミノ基またはC2−6ジアルキルアミノ基から選ばれる1から4の置換基で場合により置換されている。)を表し、および/または
(3)R3が、水素原子、C1−3アルキル基またはハロゲン原子を表し、
(4)R4が、水素原子またはC1−3アルキル基を表し、および/または
(5)R5が、水素原子、C1−3アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはC1−3アルコキシル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されたC1−3アルキル基を表し、および/または
(6)R6が、水素原子、C1−3アルキル基またはハロゲン原子を表し、および/または
(7)R7が、水素原子またはC1−3アルキル基を表し、および/または
(8)Yが、2つの水素原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、および/または
(9)Zが、結合、酸素原子、水素原子またはC1−3アルキル基で置換された窒素原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシル基、C1−3アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる1つまたは2つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、および/または
(10)nが、0から3を表し、
(11)mが、0から1を表し、oが、1から2を表し、およびより詳細には、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、YおよびZは上で定義されたとおりである。
本発明のもう1つの目的は、式(I)で表される化合物(式中、m、n、oは上に定義したとおりである。)を含み、式中、
(1)R1が、非置換4−ピリジン環または4−ピリミジン環を表し、および/または
(2)R2が、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、C1−3アルキル基、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C3−4シクロアルキル基、C3−4シクロアルキル−C1−3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C3−4シクロアルキル基により場合により置換されたC1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基またはC1−3アルキルスルホニル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されている。)を表し、および/または
(3)R3が、水素原子またはハロゲン原子を表し、および/または
(4)R4が、水素原子を表し、および/または
(5)R5が、水素原子を表し、および/または
(6)R6が、水素原子、C1−6アルキ基を表し、
(7)R7が、水素原子を表し、および/または
(8)Yが、2つの水素原子または酸素原子を表し、および/または
(9)Zが、結合、酸素原子、水素原子で置換された窒素原子を表し、および/または
(10)nが、0から1を表し、および/または
(11)mが、0から1を表し、oが、1から2を表し、およびより詳細には、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、YおよびZは上で定義されたとおりである。
1.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
2.(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
3.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−フェニルアセトアミド
4.(+/−)フェニル(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)カルバメート
5.(+/−)N−(4−フルオロフェニル)−N−1−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6>7,8)9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ウレア
6.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N−フェニルウレア
7.(+/−)9−[(2−メトキシベンジルl)アミノ]−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
8.(+/−)3−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
9.(+/−)4−イソプロポキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
10.(+/−)2−クロロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
11.(+/−)4−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
12.(+/−)3−シアノ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
13.(+/−)2−クロロ−5−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
14.(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
15.(+/−)4−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
16.(+/−)4−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
17.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
18.(+/−)2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
19.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−ナフタミド
20.(+/−)3−クロロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
21.(+/−)2,6−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
22.(+/−)3−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン-9-イル)ベンズアミド
23.(+/−)2−フルオロ−6−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
24.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
25.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
26.(+/−)2−エトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
27.(+/−)N−(3−ブロモ−4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−メトキシベンズアミド
28.(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
29.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
30.(+/−)2−イソプロポキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
31.(+/−)2−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
32.(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
33.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル]ベンズアミド
34.(+/−)2−シクロプロピルメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル]ベンズアミド
35.(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−ナフタミド
36.(+/−)3−クロロ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
37.(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
38.(+/−)4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
39.(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
40.(+/−)5−(エチルスルホニル)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
41.(+/−)2,3−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
42.(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
43.(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
44.(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
45.(+/−)2−{[(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)アミノ]カルボニル}酢酸フェニル
46.(+/−)2−ヒドロキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
47.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
48.(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4/−/−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
49.(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
50.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−メチルN−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
51.(+)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
52.(−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
53.(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
54.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
55.(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
56.(+/−)2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
57.(+/−)2−フルオロ−6−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
58.(+/−)2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
59.(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
60.(+/−)−4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
61.(+/−)−2,4−ジメトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
1.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
2.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
3.(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
4.(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
5.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
6.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
1.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
2.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
3.(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
4.(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
5.(+/−)4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
6.(+/−)2−メトキシ−N−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
7.(+/−)5−(アミノスルホニル)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
8.(+/−)2−ヒドロキシ−N−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
9.(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
10.(+/−)2,4−ジメトキシ−N−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
11.(+/−)2−{[(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)アミノ]カルボニル}酢酸フェニル
12.(+/−)2,3−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
13.(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
14.(+/−)2,5−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7)8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
15.(+)4−フルオロ−2−メトキシ−N−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
16.(−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
17.(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
18.(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
19.(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
20.(+/−)2−メトキシ−N−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
21.(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
22.(+/−)4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
23.(+/−)2−{[(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)アミノ]カルボニル}酢酸フェニル
24.(+/−)2,4−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
25.(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
26.(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
前述の式(I)によって表されるピリミドン化合物は、スキーム1に記述した方法に従って調製され得る。
この方法に従って、上記式(III)によって表されるピリミドン誘導体(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、oは、式(I)の化合物にについて定義した通りである。)を、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセタミドまたはクロロホルムのような溶媒中で、0℃から130℃の範囲の適した温度において通常の空気下で、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、ついで式(II)の化合物(式中、R2、Z、Yおよびnは、式(I)の化合物にについて定義した通りであり、Lは、好適には塩素、臭素またはメシル基を表す。)と反応させ、前述の式(I)の化合物を得る。
この方法に従って、式(IV)の3−ケトエステル(式中、R1およびR3は、式(I)の化合物について定義した通りであり、Rは、例えば、メチルまたはエチルのようなナアルキル基ある。)を式(V)の化合物(式中、R4、R5、R6、mおよびoは、式(I)の化合物について定義した通りであり、Pgは、例えば、フタルイミド基のような、適した保護基である)と反応させる。この反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中で、25℃から140℃の範囲の適した温度で、通常の空気下で実施し得る。
(化学的実施例)
(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
1.1 (+/−)2−(2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
無水ジクロロメタン294mL中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート13.475g(91.1mmol)の溶液に、(+/−)−3−フタルイミドピペリジン−2−オン((Heterocycles(1996),42(2),537−42,Enantiomer(2001),6(5),275−279,Synthesis(1991),(5),417−20))22.25g(91.1mmol)を加え、得られた混合物を室温で12時間攪拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油として純粋な製品23.22g(99%)を得た。その化合物をそのまま次の段階で使用した。
RMN1H(CDCI3;200MHz)
δ(ppm):7.92−7.66(m,4H);4.87−4.69(m,1H);3.74−3.60(m,2H);3.56(s,3H);2.40−1.62(m,4H).
メタノール409mLに溶解した(+/−)2−(2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イドール−1,3(2H)−ジオン23.224g(89.92mmol)の溶液に、室温で塩化アンモニウム4.81g(89.92mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で12時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過して白色粉末として純粋な製品23.8g(95%)を得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.92(brs,2H);8.02−7.85(m,4H);5.28(t,1H);3.58−3.12(m,2H);2.15−1.78(m,4H).
トルエン50mL中の(+/−)2−(2−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン塩酸塩(1:1)9.166g(32.77mmol)の懸濁液に、ナトリウムメタノラート(メタノール10mL中のナトリウム0.754g(32.77mmol)から新鮮に調製した)を加え、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。その混合物を蒸発乾固し、トルエン50mLに溶解し、3−(ピリジン−4−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル4.87g(25.21mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で12時間攪拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。その混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。その残留物を、97/3/0.3の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液(29%)の混合物を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、白色固体として、所望の化合物3.2g(34%)を得た。
Mp:211−213℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.50(d,2H);8.09−7.78(m,4H);7.60(d,2H);7.08(s,1H);5.60−5.39(m,1H);4.28−4.06(m,1H);3.88−3.65(m,1H);2.55−2.08(m,4H).
エタノール24mL中に溶解した(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−ドール−1,3(2H)−ジオン3.2g(8.59mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物2.09mL(43mmol)を加え、得られた混合物を還流下で2時間攪拌した。その混合物ろ過し、得られた固体をジクロロメタンと共に24時間粉砕し、ろ過し、得られたろ液を蒸発乾固した。得られた残留物を98/2から96/4の割合のジクロロメタン/メタノールの混合物を用いて溶出してシリカゲルで精製し、褐色固体として所望の化合物1.37g(66%)を得た。
Mp:144−146℃.
RMN1H(CDCI3−d6;200MHz)
δ(ppm):8.77(d,2H);7.85(d,2H);6.89(s,1H);4.26−3.91(m,3H);2.48−1.61(m,6H).
テトラヒドロフラン2.2mL中に溶解した(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン0.080g(0.33mmol)の溶液に、トリエチルアミン60μl(0.40mmol)および2−メトキシ塩化ベゾイル50μl(0.40mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。
RMN1H(CDCI3;200MHz)
δ(ppm):9.26(brs,1H);8.76(d,2H);8.30(d,1H);7.88(d,2H);7.52(t,1H);7.22−7.03(m,2H);6.92(s,1H);5.26−5.08(m,1H);4.55(dt,1H);3.93(s,3H);3.92−3.71(m,1H);3.08−2.85(m,1H);2.38−1.94(m,2H);1.78−1.53(m,1H).
(+/−)9−[(2−メトキシベンジル)アミノ]−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩(2:1).
トルエン2mL中の(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン0.080g(0.33mmol)の溶液に、2−メトキシベンズアルデヒド0.045g(0.33mmol)を加え、得られた溶液をディーン・スターク(Dean Star)装置中で3時間還流した。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.76(brs,1H);8.90(d,2H);8.50(d,2H);7.60−7.29(m,2H);7.38(s,1H);7.13−6.88(m,2H);4.70−4.49(m,1H)セミコロン4.36(dd,2H);4.06−3.65(m,2H);3.72(s,3H);2.70−1.87(m,4H).
(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−NI−フェニルウレア.
10℃でジクロロメタン1mLに溶解した(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン0.07g(0.29mmol)の溶液に、10℃で1mLに溶解したフェニルイソシアネート0.034g(0.29mmol)を加えた。その混合物を室温で1時間攪拌した。
その反応混合物を濃縮し、その残留物を90/10/1の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液(29%)の混合物を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。その残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過して褐色粉末として、純粋な製品0.088g(84%)を得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.90(brs,1H);8.61(d,2H);8.03(d,2H);7.43(d,2H);7.27(t,2H);7.11(s,1H);6.92(t,1H);6.72(brs,1H);4.95−4.78(m,1H);4.17−3.73(m,2H);2.39−2.18(m,1H);2.13−1.60(m,3H).
(+/−)フェニル(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)カルバメート
0℃でテトラヒドロフラン4mLに溶解した(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン0.07g(0.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン29.2μl(0.29mmol)およびフェニルクロロホルマート50μl(0.32mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で45分間攪拌し、室温で16時間温めた。
RMN1H(CDCI3−d6;200MHz)
δ(ppm):8.72(d,2H);8.22(brs,1H);8.04(d,2H)セミコロン7.50−7.35(m,2H);7.30−7.08(m,3H);7.12(s,1H);4.89−4.70(m,1H);3.92(t,2H);2.35−1.80(m,4H).
(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
5.1 (+/−)2−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
実施例1(段階13)に記述した方法との類似性によって、3−(ピリジン−4−イル)−3−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(特許DE2705582に記述された方法との類似性によって調製した)を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:279.9−280.9℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.21(s,1H);8.75(d,1H);8.01−7.81(m,4H);7.52(d,1H);7.19(s,1H);5.58−5.40(m,1H);4.26−4.09(m,1H);3.89−3.68(m,1H);2.48−2.02(m,4H.).
実施例1(段階14)に記述した方法との類似性によって、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2-a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Mp.:111−113℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.29(s,1H);8.99(d,1H);8.43(d,1H)セミコロン7.18(s,1H);4.02−3.75(m,3H);2.25(brs;2H);2.23−1.75(m,3H);1.74−1.48(m,1H).
実施例1(段階15)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに(+/−)9−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2-a]ピリミジン−4−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.02(d,1H);8.96(brs,1H);8.18(d,1H);7.83(d,1H);7.58−7.43(m,1H);7.28−7.14(m,2H);7.07(t,1H);5.26−5.08(m,1H);4.11−3.75(m,2H);3.88(s,3H);2.26−2.44(m,1H);2.18−1.69(m,3H).
(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド(表1の化合物 No.29)196mg(0.476mmol)を、メタノール/ジクロロメタン/ジイソプロピルエチルアミン/ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取HPLC(CHIRALCEL OD−1 20μm 350×80mm)で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品95mgを得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d,1H);7.90(d,1H);7.35(s,1H);7.3(s,1H);7.15(d,1H);5.20(m,1H);4.11−3.85(m,2H);3.35(s,3H);2.44−1.80(m,4H).
(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル-6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド(表1の化合物 No.29)196mg(0.476mmol)を、メタノール/ジクロロメタン/ジイソプロピルエチルアミン/ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取HPLC(CHIRALCEL OD−1 20μm 350×80mm)で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品100mgを得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm)9.40(s,1H);9.15(d,1H);9.05(d,1H);8.25(d,1H);7.90(d,1H);7.35(s,1H);7.3(s,1H);7.15(d,1H);5.20(m,1H);4.11−3.85(m,2H);3.35(s,3H);2.44−1.80(m,4H).
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
8.1 2−(2−メトキシ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
実施例1(段階1.1)に記述した方法との類似性によって、3−フタルイミドピペリジンー2−オンの代わりに、2−(2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−イソインドール−1 ,3−ジオン(Heterocycles(1996),42(2),537−42,Enantiomer(2001),6(5),275−279,Synthesis(1991),(5),417−20)に記述された方法との類似性によって調製した。)を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):7.95−7.70(m,4H);5.20(dd,1H);3.90−3.50(m,5H);2.50−2.10(m,2H).
実施例1(段階12)に記述した方法との類似性によって、2−(2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、2−(2−メトキシ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:121−123℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.25−8.80(brs,3H);7.95−7.70(m,4H);5.65(dd,1H);3.90−3.50(m,2H);2.50−2.20(m,2H).
実施例1(段階1.3)に記述した方法との類似性によって、3−(ピリジン−4−イル)−3−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(特許DE2705582に記載の方法との類似性によって調製した)を用い、および2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:180−182℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.25(s,1H);8.85(d,1H);8.01−7.80(m,5H);7.25(s,1H);5.90(dd,1H);4.40−3.90(m,2H);2.80−2.60(m,2H).
実施例1(段階1.4)に記述した方法との類似性によって、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、2−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ-ピロール[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−イソインドール−1,3−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Mp.:187−189℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.10(d,1H);8.40(d,1H);7.30(s,1H);4.30(dd,1H);4.20−3.70(m,2H);2.00−1.70(m,2H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに、8−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロール[1,2−a]ピリミジン−4−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.35(s,1H);9.02(d,1H);8.96(brd,1H);8.20(d,1H);7.80(d,1H);7.35−7.20(m,2H);7.15(dd,1H);5.55(dd,1H);4.20−3.80(m,5H);2.60−2.20(m,2H).
(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
9.1 2−(7−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン−6−イル)−1H-イソインドール−1,3(2H)−ジオン
実施例1(段階1.1)に記述した方法との類似性によって、3−フタルイミドピペリジン−2−オンの代わりに、α−アミノ−ε−カプロラクタム一塩酸塩(商業的に利用可能)を用いて、該化合物を黄色油として得た。
RMN1H(CDCI3;200MHz)
δ(ppm):7.92−7.66(m,4H);5.10(d,1H);3.90−3.70(m,1H);3.50(s,3H);3.40−3.30(m,1H);2.70−2.50(m,1H);2.1(m,1H)1.90−1.20(m,4H).
実施例1(段階1.2)に記述した方法との類似性によって、2−(2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、2−(7−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−アゼピン−6−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:120−122℃.
RMN1H(CDCI3;200MHz)
δ(ppm):9.40(brs,1H);8.70(brs,1H);8.20−7.60(m,4H);5.28(brt,1H);3.90−3.40(m,3H);2.30−1.30(m,5H).
実施例1(段階1.3)に記述した方法との類似性によって、3−(ピリジン−イル)−3−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、3−(4−(ピリミジニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(特許DE2705582に記述された方法との類似性によって調製した)および2−(2−イミノアゼピン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン塩酸塩(1:1)を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:250−252℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);8.60(d,1H);8.00(m,3H);7.40(m,1H);7.20(m,2H);4.70(d,2H);3.50(m,2H);2.00−1.50(m,4H);1.3(m,1H).
実施例1(段階1.4)に記述した方法との類似性によって、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ-4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Mp.:157−159℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,1H);7.20(s,1H);5.00−4.80(m,1H);4.25(d,1H);3.80−3.60(dd,1H);2.00−1.20(m,6H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに、(+/−)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オンを用い、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d,1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20−1.80(m,H);1.30(m,1H).
(+)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド(表3の化合物N02)143g(0.35mmol)を、エタノールを用いて溶出するキラル分取HPLC(CHIRALCEL OD−CSP 50×250mm)で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品0.033gを得た。fR:9.0分
Mp:241.7℃.[α]D20=+4.6°(c=0.167,DMSO).
δ(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d,1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20−1.80(m,5H);1.30(m,1H).
(−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド(表3の化合物N02)143mg(0.35mmol)を、エタノールを用いて溶出してキラル分取HPLC(CHIRALCEL OD−CSP 50×250mm)で分離し、遊離塩基の形で純粋な製品0.035gを得た。fR:7.1分
Mp:232.7−233.2℃.[α]D20=−5.3°(c=0.135,DMSO).
δ(ppm):9.32(m,2H);9.05(d,2H);8.25(d,1H);8.00(t,1H);7.30(s,1H);7.15(d,1H);6.90(dd,1H);5.40(d,1H);5.00(dd,1H);4.00(s,3H);2.20−1.80(m,5H);1.30(m,1H).
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
12.1 2−(2−メトキシ−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
実施例1(段階1.1)に記述した方法との類似性によって、3−フタルイミドピペリジン−2−オンの代わりに、2−(3−メチル−2−オキソ−ピペリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(Liebigs Annalen der Chemie(1987),(7),647−8.Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany)(1989),322(8),499−505,(Heterocycles(1996),42(2),537−42,Enantiomer(2001),6(5),275−279,Synthesis(1991),(5),417−20に記述された方法との類似性によって調製された)を用いて、該化合物を黄色油として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):7.80(m,4H);3.40(m,4H);2.30−2.10(m,1H);1.90−1.70(m,5H)1.65−1.40(m,2H).
実施例1(段階1.2)に記述した方法との類似性によって、2−(2−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン-3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、2−(2−メトキシ−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:165−167℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):7.70−7.10(m,4H);3.20−3.00(m,2H);2.40−2.20(m,1H);1.80−1.60(m,3H),1.20(s,3H).
実施例1(段階1.3)に記述した方法との類似性によって、3−(ピリジン−4−イル)−3−オキソプロピオン酸エチルの代わりに、3−(4− ピリミジニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(特許DE2705582に記載の方法との類似性によって調製した)を用い、および2-(2−アミノ−3−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン塩酸塩(1:1)を用いて、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:184−186℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.25(s,1H);8.80(d,1H);8.00(d,2H);7.80(m,4H);7.20(s,1H);4.30−4.10(dt,1H);3.80−3.60(m,1H);2.50(m,1H);2.15(s,3H),2.10−1.80(m,2H).
実施例1(段階1.4)に記述した方法との類似性によって、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、(+/−)2−(1−メチル−5−オキソ−7−ピリミジン−4−イル−1,2,3,4,4a,5−ヘキサヒドロナフタレン−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Mp.:138−140℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.25(s,1H);9.00(d,1H);8.40(d,2H);7.15(s,1H);4.00−3.70(m,2H);2.30(brs,2H);2.10−1.70(m,3H);1.45(s,3H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに、(+/−)5−アミノ−5−メチル−3−ピリミジン−4−イル−6,7,8,8a−テトラヒドロナフタレン−1(5H)−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.80(brs,1H);8.20(d,1H);7.50(d,1H);7.20(d,1H);7.15(s,1H);7.05(dd,1H);4.40−4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70−3.50(m,1H);2.50(m,1H);2.20−1.90(m,3H);1.70(s,3H).
(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド(表1の化合物 No.47)480g(1.13mmol)を、イソプロパノール/ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取HPLC(CHIRALCEL OD−CSP 20μm 250×50mm)で分離して、遊離塩基の形で該純粋な製品181mgを得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.80(brs,1H);8.20(d,1H);7.50(d,1H);7.20(d,1H);7.15(s,1H);7.05(dd,1H);4.40−4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70−3.50(m,1H);2.50(m,1H);2.20−1.90(m,3H);1.70(s,3H).
(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド(表1の化合物 No.47)480mg(1.13mmol)を、イソプロパノール/ヘプタンの混合物を用いて溶出するキラル分取HPLC(CHIRALCEL OD−CSP 20μm 250×50mm)で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品202mgを得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.30(s,1H);9.00(d,1H);8.80(brs,1H);8.20(d,1H);7.50(d,1H);7.20(d,1H);7.15(s,1H);7.05(dd,1H);4.40−4.20(brd,1H);3.90(s,3H);3.70−3.50(m,1H);2.50(m,1H);2.20−1.90(m,3H);1.70(s,3H).
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
15.1 (+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−イソインドール−1,3−ジオン
実施例1(段階1.3)に記述した方法との類似性によって、3−(4−ピリジニル)−3−オキソプロピオン酸エチル(特許DE2705582記述された方法との類似性によって調製した)を使用し、および2−(2−アミノ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロール−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオンを使用し、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:224−226℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.60(d,2H);8.00−7.70(m,6H);7.05(s,1H);5.90(t,1H);4.40−4.20(m,1H);3.80−4.10(m,1H);2.70−2.40(m,2H).
実施例1(段階1.4)に記述した方法との類似性によって、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ-ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−イソインドール−1,3−ジオンを使用して、該化合物を褐色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.00(s,1H);4.40−4.20(m,1H);3.90−4.10(m,1H);3.90−3.60(m,1H);2.60−2.30(m,1H);1.70−2.00(m,1H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに、8−アミノ−2−ピリジン−4−イル−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−4−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.90(d,1H);8.70(d,2H);8.00(d,2H);7.80(d,1H);7.25(s,1H);7.15−6.90(m,2H);5.50(m,1H);4.20(m,1H);3.95−3.70(m,4H);2.60(m,1H);2.20(m,1H).
(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
16.1 (+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
実施例1(段階1.3)に記述した方法との類似性によって、3−(ピリジン−4−イル)−3−オキソプロピオン酸エチルを使用し、および2−(2−イミノアゼピン−3−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン塩酸塩(1:1)を使用して、該化合物を白色粉末として得た。
Mp.:250−252℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.40(d,2H);8.00−7.80(m,4H);7.50(d,2H);7.08(s,1H);5.65(brd,1H);5.10(brd,1H);3.75(m,1H);2.80−2.3(m,1H);2.10−1.70(m,4H);1.4(m,1H).
実施例1(段階1.4)に記述した方法との類似性によって、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに、(+/−)2−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いて、該化合物を褐色粉末として得た。
Mp.:181−183℃.
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.70(d,2H);8.10(d,2H);7.50(d,2H);7.10(s,1H);4.90(brd,1H);4.25(d,1H);3.75(ddd,1H);2.00−1.70(m,2H);1.60−1.20(m,4H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ-4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに、(+/−)10−アミノ−2−ピリジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(d,1H);8.80(d,2H);8.00(m,3H);7.20−6.85(m,3H);5.40(m,1H);5.00(m,1H);3.95(s,3H);3.65(m,1H);2.25−1.15(m,6H).
(+)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド0.556g(1.42mmol)を、エタノールを用いて溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL OD−H 20μm 50×220mm)で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品0.162gを得た。
MN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.05(d,1H);8.90(d,1H);8.20(d,1H);7.90(dd,1H);7.25(s,1H);7.10(dd,1H);6.90(ddd,1H);5.15(m,1H);4.00(m,2H);3.90(s,3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H).
(−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド0.556g(1.42mmol)を、エタノールを用いて溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL OD−H 20μm 50×220mm)で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品0.174gを得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H);9.05(d,1H);8.90(d,1H);8.20(d,1H);7.90(dd,1H);7.25(s,1H);7.10(del,1H);6.90(ddd,1H);5.15(m,1H);4.00(m,2H);3.90(s,3H);2.30(m,1H);2.10(m,2H);1.80(m,1H).
(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
19.1 (−)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オン
9.4(+/−)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オン(実施例9の化合物9.4)20g(77.73mmol)を、エテノールを用いて溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL AD 20μm 50×220mm)で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品9.05gを得た。
Mp.:117.8℃.[α]D20=−59.76°(c=0.619,DMSO).
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.3(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0−4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8−3.6(dd,1H);2.0−1.2(m,6H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン-オンの代わりに、(−)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s,1H);8.90(d,1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d,1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m,2H);1.80−1.40(m,3H).
(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
20.1 (+)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オン
(+/−)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オン20g(77.73mmol)を、エタノールを用いて溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL AD 20μm 50×220mm)で分離して、遊離塩基の形で純粋な製品9.17gを得た。
Mp.:118℃.[α]D20=+59.97°(c=0.691,DMSO).
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.3(s,1H);9.0(d,1H);8.4(d,1H);7.2(s,1H);5.0−4.8(m,1H);4.25(d,1H);3.8−3.6(dd,1H);2.0−1.2(m,6H).
実施例1(段階1.5)に記述した方法との類似性によって、(+/−)9−アミノ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに、(+)10−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−4(6H)−オンを用いて、該化合物を白色粉末として得た。
RMN1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.47(bd,1H);9.40(s,1H);8.90(d,1H);8.20(m,2H);7.55(s,1H);7.10(m,2H);7.15(d,1H);5.50(m,2H);4.00(s,3H);3.55(m,1H);2.50(bd,1H);2.20(m,2H);1.80−1.40(m,3H).
GSK3βに対する本発明の薬剤の阻害活性
2つの異なるプロトコールを用い得る。
NH2−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE−COOH.(Woodgett,J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180,237−241.
(1)錠剤
下記の成分を常法により混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
結晶性セルローズ 60mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
(2)軟カプセル
下記の成分を常法により混合し、軟カプセルに充填した。
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
(1)非経口製剤
下記の成分を常法により混合し、1mlのアンプル含まれた注射液を調製した。
塩化ナトリウム 4mg
注射用蒸留水 1ml
Claims (15)
- 式(1)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物
Yは、2つの水素原子、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、水素原子またはC1−3アルキル基で置換された窒素原子、硫黄原子、C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる1つまたは2つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、
R1は、2,3,4−ピリジン環または2,4,5−ピリジン環(前記環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシル基またはハロゲン原子により場合により置換されている。)を表し、
R2は、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C3−5シクロアルキル基により場合により置換されたC1−6アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−6モノアルキルアミノ基、C2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基またはアミノスルホニル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されている。)を表し、
R3は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはC1−6アルコキシル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されたC1−6アルキル基を表し、R6は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R7は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表し、mは、0から1を表し、oは、0から2を表す。)。 - R1が、非置換4−ピリジン環または非置換4−ピリミジン環を表す、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。
- R1が、3−もしくは4−ピリジン環または4−もしくは5−ピリミジン環(前記環は、C1−2アルキル基、C1−2アルコキシ基またはハロゲン原子により場合により置換されている。)を表し、
R2が、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、C1−3アルキル基、C3−5シクロアルキル基、C3−5シクロアルキル−C1−4アルキル基、ハロゲン原子、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C3−5シクロアルキル基により場合により置換されたC1−3アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−3モノアルキルアミノ基またはC2−6ジアルキルアミノ基から選ばれる1から4の置換基で場合により置換されている。)を表し、
R3が、水素原子、C1−3アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R4が、水素原子またはC1−3アルキル基を表し、
R5が、水素原子、C1−3アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子、フェニル基、ヒドロキシル基またはC1−3アルコキシル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されたC1−3アルキル基を表し、
R6が、水素原子、C1−3アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R7が、水素原子またはC1−3アルキル基を表し、
Yが、2つの水素原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zが、結合、酸素原子、水素原子またはC1−3アルキル基で置換された窒素原子、C1−3アルキル基、ヒドロキシル基、C1−3アルコキシル基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選ばれる1つまたは2つの基により場合により置換されたメチレン基を表し、
nが、0から3を表し、mが、0から1を表し、oが、1から2を表す、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。 - R1が、非置換4−ピリジン環または4−ピリミジン環を表し、
R2が、ベンゼン環またはナフタレン環(前記環は、C1−3アルキル基、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C3−4シクロアルキル基、C3−4シクロアルキル−C1−3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C3−4シクロアルキル基により場合により置換されたC1−3アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基またはC1−3アルキルスルホニル基から選ばれる1から4の置換基により場合により置換されている。)を表し、
R3が、水素原子またはハロゲン原子を表し、
R4が、水素原子を表し、
R5が、水素原子を表し、
R6が、水素原子、C1−6アルキ基を表し、
R7が、水素原子を表し、
Yが、2つの水素原子または酸素原子を表し、
Zが、結合、酸素原子、水素原子で置換された窒素原子を表し、
nが、0から1を表し、
mが、0から1を表し、oが、1から2を表す、
請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物。 - 下記からなる群から選ばれる、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物:
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−フェニルアセトアミド
・(+/−)フェニル(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)カルバメート
・(+/−)N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ウレア
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N’−フェニルウレア
・(+/−)9−[(2−メトキシベンジルl)アミノ]−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
・(+/−)3−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−イソプロポキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−クロロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)3−シアノ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−クロロ−5−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
・(+/−)4−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
・(+/−)2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−ナフタミド
・(+/−)3−クロロ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2,6−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)3−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン-9-イル)ベンズアミド
・(+/−)2−フルオロ−6−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−エトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)N−(3−ブロモ−4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−メトキシベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
・(+/−)2−イソプロポキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル]ベンズアミド
・(+/−)2−(シクロプロピルメトキシ)−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル]ベンズアミド
・(+/−)N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−2−ナフタミド
・(+/−)3−クロロ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
・(+/−)5−(エチルスルホニル)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2,3−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−{[(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)アミノ]カルボニル}酢酸フェニル
・(+/−)2−ヒドロキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−4−トリフルオロメチルベンズアミド
・(+/−)2−フルオロ−6−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)−4−ジメチルアミノ−2−メトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)−2,4−ジメトキシ−N−(9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
・(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピリミジン−8−イル)−ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−(アミノスルホニル)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−ヒドロキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2,4−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−{[(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)アミノ]カルボニル}酢酸フェニル
・(+/−)2,3−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
・(+/−)2,5−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−ブロモ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+/−)2−{[(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)アミノ]カルボニル}酢酸フェニル
・(+/−)2,4−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(+)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド
・(−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)ベンズアミド。 - 請求項1に記載の式(1)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む薬剤。
- 請求項1に記載の式(1)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩またはその溶媒和物もしくはその水和物の群から選ばれるGSK3β阻害剤。
- 異常なGSK3β活性によって引き起こされる疾患の予防的および/または治療的処置用の薬剤の調製のための、請求項1から3に記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用の薬剤の調製のための、請求項1から3に記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパシー、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病、血管性認知症、急性脳卒中、外傷、脳血管障害、脳髄損傷、脊髄損傷、筋委縮性側索硬化症、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選ばれる、請求項8に記載の化合物の使用。
- インスリン非依存性糖尿病、肥満、マラリア、双極性障害、統合失調症、骨粗鬆症、脱毛症または癌の予防的および/または治療的処置用の薬剤の調製のための、請求項1から4に記載の化合物の使用。
- 癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、T細胞またはB細胞白血病またはウイルス性腫瘍である、請求項10に記載の使用。
- 尋常性天疱瘡の治療または予防用の薬剤の調製のための請求項1から3に記載の化合物の使用。
- 癌化学療法によって誘発された好中球減少症の処置用薬剤の調製のための請求項1から3に記載の化合物の使用。
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