JP5501352B2 - 置換ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 - Google Patents

置換ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5501352B2
JP5501352B2 JP2011515666A JP2011515666A JP5501352B2 JP 5501352 B2 JP5501352 B2 JP 5501352B2 JP 2011515666 A JP2011515666 A JP 2011515666A JP 2011515666 A JP2011515666 A JP 2011515666A JP 5501352 B2 JP5501352 B2 JP 5501352B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
isoquinolin
pyrimido
pyridin
hydrogen atom
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011515666A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011525904A (ja
Inventor
ロチード，アリステア
サデイ，ムラ
イエシユ，フイリツプ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Sanofi SA
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2011525904A publication Critical patent/JP2011525904A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5501352B2 publication Critical patent/JP5501352B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Description

本発明は、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用である化合物に関する。
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向性セリントレオニンキナーゼである。この酵素は最初、リン酸化することができ、したがって、グリコーゲン合成酵素を阻害することができる酵素として同定された。その後、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｙ）において過剰リン酸化されることも判明しているエピトープにおいてタウタンパク質をリン酸化する酵素である、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であったことが認識された。
興味深いことに、ＧＳＫ３βをプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）でリン酸化すると、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性が失われ、この阻害が神経栄養因子の効果の一部を媒介し得るという仮説が立てられている。さらに、細胞の生存に関与するタンパク質である、β−カテニンをＧＳＫ３βによってリン酸化すると、ユビキチニン化依存プロテアソーム経路によってβ−カテニンが分解される。
したがって、ＧＳＫ３β活性を阻害すると、神経栄養活性が生じ得ると思われる。実際、ＧＳＫ３βの非競合阻害薬であるリチウムが、いくつかのモデルにおいて神経突起生成を増強し、Ｂｃｌ−２などの生存因子の誘発およびｐ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進因子の発現の阻害により神経生存をも増加させるという証拠がある。
最近の研究では、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質リン酸化を増加させることが証明されている。さらに、この過剰リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによって遮断される。こうした観察は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病の２つの主な病理過程、すなわち、異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングとタウタンパク質過剰リン酸化とを結びつけるものとなり得ることを強く示唆している。
タウの過剰リン酸化はニューロンの細胞骨格の不安定化をもたらすが、上記の通り、ＧＳＫ３βの過剰な活性がアポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の変調によって生存に影響を与え得るため、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的な結果は、タウタンパク質の病的なリン酸化によるものだけではない可能性が最も高い。さらに、β−アミロイドによって誘発されるＧＳＫ３β活性の増加は、リン酸化をもたらし、したがって、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における枢要な酵素である、ピルビン酸デヒドロゲナーゼを阻害することが示されている。
これらの実験的観察全体で、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病に伴う神経病理学的事象および失認および注意欠陥、ならびにＧＳＫ３βが調節解除されている他の急性および慢性の神経変性疾患および他の疾患の治療に応用され得ることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ．３、２００４年６月、４７９−４８７頁；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．９、２００４年９月、４７１−４８０頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年、８９巻、１３１３−１３１７頁；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４頁、２００２年）。
神経変性疾患には、限定しない方式で、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２巻、１２９−１３６頁、２００３年）および血管性認知症を含めた他の認知症；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢に関連する黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、３０１−３０９頁、２００５年）末梢神経障害；網膜症および緑内障が含まれる。最近の研究では、ＧＳＫ３βの阻害は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）のニューロン分化をもたらし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を支援することも示されている。これは、ＧＳＫ３βの阻害剤が再生医学に応用され得ることを示唆している（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０巻、５５−６３頁、２００４年）。
ＧＳＫ３βの阻害剤は、双極性障害（躁うつ病）などの他の神経系障害の治療に応用することもできる。例えば、リチウムは、気分安定剤および双極性障害の第１の治療として５０年以上用いられている。リチウムの治療作用は、ＧＳＫ３βの直接的な阻害剤である用量（１−２ｍＭ）で観察されている。リチウムの作用機序は明らかでないが、ＧＳＫ３βの阻害剤を使用して、リチウムの気分安定化効果を模倣することができた。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達の変更もまた、統合失調症の病因に関与しているとされてきた。
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発腫瘍などの癌を治療するのに有用となり得る。例えば、結腸直腸癌患者の腫瘍でＧＳＫ３βの活性形態が上昇することが示されており、結腸直腸癌細胞中のＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害はまた、前立腺癌細胞系におけるＴＲＡＩＬ誘発アポトーシスを増強する。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動力学においてある役割を果たし、ＧＳＫ３βの阻害剤は染色体移動を防ぎ、微小管を安定化させ、タキソールの低用量で観察されるものと類似する前中期様静止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤の他のあり得る適用には、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）、肥満症および脱毛症のための治療が含まれる。
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤は、プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）で見出されたこの酵素のオルソログである、ｐｆＧＳＫ３を阻害することもでき、結果として、これらの阻害剤はマラリアの治療に用いることができた（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６９７巻、１８１−１９６頁、２００４年）。
近年、人類遺伝学および動物研究は、骨量自然増加の主な制御因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘している。ＧＳＫ３βを阻害すると、正準のＷｎｔシグナル伝達の結果として活性化が生じる。不完全なＷｎｔシグナル伝達が、骨量が減少する障害に関与しているとされてきたことから、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨量が減少する障害、骨関連疾患、骨粗鬆症を治療するために用いることもできる。
最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に用いることができる。
最近の研究では、ＧＳＫ３β阻害剤治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが示されている。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の治療のために有用である。
以前の研究では、ＧＳＫ３活性は記憶固定の電気生理学的相関であるＬＴＰを減少させることが示されており、この酵素の阻害剤が認知促進活性を有し得ることが示唆されている。この化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢関連記憶障害、軽度の認知障害、脳外傷、統合失調症およびかかる欠損が観察される他の状態に特徴的な記憶欠損の治療に応用することができる。
ＧＳＫ３βの阻害剤は、実質性腎疾患の治療（Ｎｅｌｓｏｎ ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ２００７年１２月１９日）および筋萎縮症の予防または治療（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２８３）２００８年、３５８−３６６頁）に応用することができる。
Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ．３、２００４年６月、４７９−４８７頁 Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．２５ Ｎｏ．９、２００４年９月、４７１−４８０頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４年、８９巻、１３１３−１３１７頁 Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ．２２、Ｎｏ．４、３７３−３８４頁、２００２年 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．２７７、Ｎｏ．３７、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２巻、１２９−１３６頁、２００３年 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２２、３０１−３０９頁、２００５年 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０巻、５５−６３頁、２００４年 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６９７巻、１８１−１９６頁、２００４年 Ｎｅｌｓｏｎ ＰＪ、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ２００７年１２月１９日 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２８３）２００８年、３５８−３６６頁
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、本目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする医薬品の有効成分として有用な新規な化合物を提供することである。
したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を同定している。その結果、発明者らは、以下の式（Ｉ）によって表される化合物が所望の活性を有し、前述の疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用であったことを見出した。
したがって、本発明は、本発明の目的として、遊離塩基または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの水和物を提供する
Figure 0005501352
 ［式中、
Ｒ１は、４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ、ヒドロキシル、またはアミノを表し；
Figure 0005501352
 は、単結合または二重結合を表す。］。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品が提供される。医薬品の好ましい実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置のために用いる前述の医薬品、ならびに神経変性疾患、さらに、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、双極性障害（躁うつ病）；統合失調症；脱毛症または結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発腫瘍などの癌および骨関連疾患などの他の疾患の予防的および／または治療的処置のために；実質性腎疾患の治療のためにおよび筋萎縮症の予防または治療に；失認および記憶欠損の治療のために用いられる前述の医薬品が提供される。医薬品は再生医学に応用することもできる。
本発明のさらなる実施形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含めた他の認知症；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢関連黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障からなる群から選択される前述の医薬品、および有効成分として上記物質を１種または複数の医薬品添加物と共に含む医薬組成物の形態の前述の医薬品が提供される。
本発明のさらなる実施形態として、骨関連疾患が骨粗鬆症である前述の医薬品が提供される。
本発明は、有効成分として、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を含むＧＳＫ３β活性の阻害剤をさらに提供する。
本発明のさらなる態様によれば、患者に式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の予防および／または治療有効量を投与するステップを含む、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための方法；および前述の医薬品の製造のための式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の使用が提供される。
本明細書では、Ｃ１−６アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピルメチル基などの直鎖状、分枝状または環状Ｃ１−６アルキル基によって、場合によって置換された、１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状または環状アルキル基を表す。
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などの２つのＣ１−６アルキル基によって置換されたアミノ基を表し；
Figure 0005501352
 では、
Figure 0005501352
 は単結合または二重結合を表す。
前述の式（Ｉ）によって表された化合物は、塩を形成することができる。塩の例には、酸性基が存在するとき、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンなどのアンモニアおよびアミンの塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野で周知の標準手順によって調製される。
塩基性基が存在するとき、例には、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸との塩；酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などの有機酸との塩が含まれる。
塩基性化合物の酸付加塩は、塩が、直接分離する、または第２の有機溶媒で沈殿させる、またはその溶液の濃度で得ることができる場合には、それだけには限らないが、適当な酸を含む水性アルコール溶液中に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させることによってまたは有機溶媒中で遊離塩基および酸を反応させることによって塩を単離することを含む、当技術分野で周知の標準手順で調製される。酸付加塩を調製するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離塩基と組み合わせたとき、遊離塩基において固有の有益な特性が陰イオンに起因し得る副作用によって損なわれないように、薬学的に許容される塩、すなわち、陰イオンが塩の医薬用量で動物生体に対して比較的無害である塩を生成するものが含まれる。塩基性化合物の医学的に許容される塩が好ましいが、すべての酸付加塩は本発明の範囲内である。
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体およびこれらの塩の他に、これらの溶媒和物および水和物もまた、本発明の範囲内とする。
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体は、１種または複数の不斉炭素原子を有し得る。かかる不斉炭素原子の立体化学に関して、これらは、独立に（Ｒ）または（Ｓ）立体配置となり得、その誘導体は、光学異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体、として存在し得る。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、本発明の範囲内とする。
本発明の第１の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基または酸との付加塩の形態で、式（Ｉ）によって表される
Figure 0005501352
 ［式中、
Ｒ１は、４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ、ヒドロキシル、またはアミノを表し；
Figure 0005501352
 は、単結合または二重結合を表す。］。
本発明の化合物の例を以下表１および表２に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物によって制限されない。ＩＵＰＡＣ規則に従って名称を付す。
および表１の化合物
１．２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
２．１０−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
３．１０−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
４．８−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
５．８−アミノ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
６．１０−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
７．１０−メトキシ−２−ピリミジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
８．２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
９．９，１０−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
さらなる目的として、本発明はまた、前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
これらの化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って、調製することができる。
調製方法：
前述の式（Ｉ）によって表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載されている方法に従って調製することができる。
Figure 0005501352
 （上記スキームにおいて、Ｒ１からＲ１０までの定義は式（Ｉ）の化合物について既に記載しているものと同一である。）。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されている、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防的および／または治療的処置を可能にする、医薬品の調製のための有効成分として有用である。さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウイルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含めた他の認知症などの神経変性疾患；急性脳卒中および他の外傷；脳血管発作（例えば、年齢関連黄斑変性）；脳および脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害；網膜症および緑内障；およびインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、躁うつ病；統合失調症；脱毛症；結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ−細胞白血病、いくつかのウイルス誘発腫瘍および骨関連疾患におけるなどの癌；実質性腎疾患または筋萎縮症などの他の疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の調製のための有効成分としても有用である。医薬品は、再生医学に応用することもできる。医薬品は、尋常性天疱瘡の治療または予防に応用することもできる。医薬品は、癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の治療に応用することもできる。医薬品は、アルツハイマー病、パーキンソン病、年齢関連記憶障害、軽度認知障害、脳外傷、統合失調症およびかかる欠損が観察される他の状態におけるなどの失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のために応用することもできる。
本発明はさらに、ＧＳＫ３βの異常活性によって引き起こされる神経変性疾患および治療を必要とする哺乳動物の生体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む前述の疾患を治療するための方法に関する。
本発明の医薬品の有効成分として、前述の式（Ｉ）によって表される化合物および薬理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を使用することができる。物質自体は、本発明の医薬品として投与することができるが、有効成分としての前述の物質および１種または複数の医薬品添加物を含む医薬組成物の形態で医薬品を投与することが望ましい。本発明の医薬品の有効成分として、前述の物質の２種以上は組み合わせて用いることができる。上記医薬組成物は、上記の疾患の治療のための他の医薬品の有効成分を補充することができる。医薬組成物のタイプは特に制限されず、組成物は、経口もしくは非経口投与用の任意の配合物として提供することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤などの経口投与用の医薬組成物の形態で製剤化することができ、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入剤、坐剤などの非経口投与用の医薬組成物の形態で製剤化することができる。注射剤または点滴注入は、凍結乾燥製剤の形態などで粉状製剤として調製することができ、使用直前に生理食塩水などの適当な水性媒体中に溶解することによって使用することができる。ポリマーでコーティングされたものなどの持続放出製剤は、脳内に直接投与することができる。
医薬組成物の製造のために用いられる医薬品添加物のタイプ、有効成分に対する医薬品添加物の含量比、および医薬組成物を調製する方法は、当業者によって適当に選択することができる。無機物質もしくは有機物質または固形もしくは液体物質を、医薬品添加物として用いることができる。一般に、医薬品添加物は、有効成分の重量に対して１重量％から９０重量％の比で組み入れることができる。
固形医薬組成物の調製に用いられる添加剤の例には、例えば、乳糖、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが含まれる。経口投与のための液体組成物を調製する場合、水または植物油などの従来の不活性賦形剤は用いることができる。液体組成物は、不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤などの助剤を含むことができる。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性物質で作られたカプセル剤に充填することができる。例えば、注射剤、坐剤などの非経口投与のための組成物の調製用に用いられる溶媒または懸濁媒体の例には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが含まれる。坐剤用に用いられる基剤の例には、例えば、カカオ脂、乳化したカカオ脂、ラウリン脂質、ウィテプゾールが含まれる。
本発明の医薬品の投与の用量および回数は、特に制限されず、これらは、予防的および／または治療的処置の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度などの条件に応じて適当に選択することができる。一般に、成人への経口投与のための１日量は０．０１から１，０００ｍｇ（有効成分の重量）となり得、用量は、１日１回または部分に分けた１日数回、または数日に１回投与することができる。医薬品が注射剤として用いられるとき、投与は、好ましくは、成人に０．００１から１００ｍｇ（有効成分の重量）を１日量として連続的にまたは間欠的に行うことができる。
（実施例）
（表１の化合物Ｎｏ．２）
１０−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンショウ酸塩（１：１）
７−ブロモイソキノリン−１−アミン（ＷＯ９８４７８７６に記載されている合成）０．１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および３−（４−ピリジニル）−３−オキソプロピオン酸エチル０．１３４ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸アンモニウム０．０５９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。次いで、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａを２ｍｌ加え、得られた混合物を２１０℃で８時間撹拌させた。冷却後、水を加え、得られた溶液を６Ｎ塩酸イソプロパノールを用いて酸性化させた。Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａをジエチルエーテルを用いて抽出し、水相を水酸化ナトリウム（３０％）の水溶液によって塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残留物を９９／１から９５／５の割合のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、通常の方式でシュウ酸塩に転換した所望の化合物０．０４１ｇ（３０％）を得て、固形物として純粋な生成物を得た。
Ｍｐ：２４４−２４６℃
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，２Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）。
（表１の化合物Ｎｏ．３）
１０−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンマレイン酸塩（１：１）
実施例１に記載した方法と類似した方法によって、７−ブロモイソキノリン−１−アミンの代わりに７−メトキシイソキノリン−１−アミン（ＷＯ９８４７８７６に記載されている合成）を用いて、生成物を得、これを通常の方式でマレイン酸塩に転換して固形物０．２２ｇ（１６％）を得た。
Ｍｐ：２６０−２６２℃
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．２０（ｄ，２Ｈ）、９．００（ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
（表１の化合物Ｎｏ．８）
２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンショウ酸塩（１：１）
４．１ ２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
実施例１に記載した方法と類似した方法によって、７−ブロモイソキノリン−１−アミンの代わりにイソキノリン−１−アミン（ＷＯ９８４７８７６に記載されている合成）を用いて、遊離塩基として生成物を得て、固形物１．０ｇ（１３％）を得、これはそのまま次のステップに使用された。
４．２ ２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンショウ酸塩（１：１）
２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン０．２０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍｌ中溶液に、塩酸のイソプロパノール中６Ｎ溶液０．５００ｍｌおよびパラジウム炭素触媒０．０５ｇ（１０％重量／重量）を加えた。
懸濁液を１０ｐｓｉの圧力下で室温で４時間水素化した。
触媒をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固形物をメタノールに溶解し、９５／５／０．５の割合のジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア溶液（２９％）の混合物を溶離液とする調製用の薄層クロマトグラフィーで精製して、遊離塩基として化合物０．０４ｇ（２０％）を得て、これを通常の方式でシュウ酸塩に転換して固形物０．０２ｇを得た。
Ｍｐ：２５５−２５７℃
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，２Ｈ）、７．８０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，２Ｈ）。
本発明を例示している、前述の式（Ｉｂ）の化合物についての化学構造および物理データのリストを、表２に示す。表１の化合物は本発明の化合物を表す。化合物は、実施例の方法に従って調製されている。
表中、Ｍｅはメチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は鏡像異性体化合物の左旋性または右旋性の特性を示し、（ｄｅｃ．）は、化合物の分解を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は、水素原子を表す。
Figure 0005501352
 は、単結合または二重結合を表す。
Figure 0005501352
Figure 0005501352
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬品の阻害活性
４つの異なるプロトコールを用いることができる。
第１のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭ ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ７．５のトリス−ＨＣｌ２５ｍＭ、ＤＴＴ０．６ｍＭ、ＭｇＣｌ２６ｍＭ、ＥＧＴＡ０．６ｍＭ、ＢＳＡ緩衝液０．０５ｍｇ／ｍｌ中で１時間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。
第２のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド４．１μＭおよび（３３Ｐ−ＡＴＰ２６０，０００ｃｐｍを含む）４２μＭ ＡＴＰを、ＧＳＫ３βの存在下で、ｐＨ６．５のＭｅｓ−ＮａＯＨ８０ｍＭ、酢酸Ｍｇ１ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中で２時間室温でインキュベートした。
第３のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭ ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、ＧＳＫ３βのの存在下で、ｐＨ７．２のヘペス５０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で１時間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。
第４のプロトコールでは、事前にリン酸化したＧＳ１ペプチド７．５μＭおよび１０μＭ ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ３００，０００ｃｐｍを含む）を、市販用のＧＳＫ３β（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の存在下でｐＨ７．２のヘペス５０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、ＭｇＣｌ２１ｍＭ、ＥＧＴＡ１ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０緩衝液中で９０分間室温でインキュベートした（総反応容積：１００マイクロリットル）。
阻害剤をＤＭＳＯ中で可溶化した（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）。
ポリリン酸（８５％ Ｐ２Ｏ５）２５ｇ、８５％Ｈ３ＰＯ４１２６ｍｌ、５００ｍｌまでのＨ２Ｏで作製した溶液１００マイクロリットルで反応を停止させ、次いで、使用前に１：１００に希釈した。次いで、反応混合物のアリコートを、Ｗｈａｔｍａｎ Ｐ８１陽イオン交換フィルターに移し、前述の溶液ですすいだ。組み入れた３３Ｐ放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって決定した。
リン酸化ＧＳ−１ペプチドは以下の配列を有した。すなわち、ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨである。（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、Ｊ．Ｒ．（１９８９年）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８０巻、２３７−２４１頁。
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性をＩＣ５０で表し、例証として、表１および表２中の化合物のＩＣ５０の範囲は、３０ナノモルから５マイクロモル濃度である。
例えば、プロトコール３に関して、表１の化合物Ｎｏ．１は、ＩＣ５０ ０．３３０μＭを示し、表１の化合物Ｎｏ．５は、ＩＣ５０ ０．１７０μＭを示し、表１の化合物Ｎｏ１２は、ＩＣ５０ ０．１９５μＭを示す。
製剤の例
（１）錠剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
乳糖 ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
（２）軟カプセル剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
（３）非経口製剤
以下の成分を、通常の方法によって混合して、アンプル１ｍｌ中に含まれる注射剤を調製した。
実施例１の化合物 ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
注射用蒸留水 １ｍｌ
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる疾患、より具体的には、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための医薬品の有効成分として有用である。

Claims (14)

  1. 遊離塩基または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドイソキノリン誘導体：
    Figure 0005501352
     ［式中、
    Ｒ１は、４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；
    Ｒ２は、水素原子を表し；
    Ｒ３は、水素原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を表し；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ、ヒドロキシル、またはアミノを表し；
    Figure 0005501352
     は、単結合または二重結合を表す。］。
  2. 遊離塩基または酸との付加塩の形態の、式（Ｉ）によって表されるピリミドイソキノリン誘導体：
    Figure 0005501352
     ［式中、
    Ｒ１は、４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し；
    Ｒ２は、水素原子を表し；
    Ｒ３は、水素原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子を表し；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ、ヒドロキシル、またはアミノを表し；
    Figure 0005501352
     は、単結合または二重結合を表す。］。
  3. ２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    １０−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    １０−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    ８−ニトロ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    ８−アミノ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    １０−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    １０−メトキシ−２−ピリミジン−４−イル−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    ２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    ９，１０−ジメトキシ−２−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
    からなる群から選択される、請求項１および２に記載の、ピリミドイソキノリン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物。
  4. 請求項１から３に記載の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品。
  5. 請求項１から３に記載の、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩の群から選択される、ＧＳＫ３β阻害剤。
  6. 神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
  7. 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷；脳血管発作、脳外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；統合失調症；脱毛症；癌；実質性腎疾患または筋萎縮症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
  9. 癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘導腫瘍である、請求項８に記載の化合物。
  10. マラリアの予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
  11. 骨疾患の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
  12. 尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
  13. 癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置のための、請求項１から３に記載の化合物。
  14. 失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項１から４に記載の化合物。
JP2011515666A 2008-06-26 2009-06-25 置換ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 Expired - Fee Related JP5501352B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290618.1 2008-06-26
EP08290618A EP2138495A1 (en) 2008-06-26 2008-06-26 Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
PCT/IB2009/006460 WO2009156859A1 (en) 2008-06-26 2009-06-25 Substituted pyrimido [2, 1-a] isoquinolin-4-one derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011525904A JP2011525904A (ja) 2011-09-29
JP5501352B2 true JP5501352B2 (ja) 2014-05-21

Family

ID=39971001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011515666A Expired - Fee Related JP5501352B2 (ja) 2008-06-26 2009-06-25 置換ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8211903B2 (ja)
EP (2) EP2138495A1 (ja)
JP (1) JP5501352B2 (ja)
KR (1) KR20110027803A (ja)
CN (1) CN102076683A (ja)
AR (1) AR072228A1 (ja)
AU (1) AU2009263845A1 (ja)
BR (1) BRPI0914665A2 (ja)
CA (1) CA2728693A1 (ja)
EA (1) EA201170094A1 (ja)
IL (1) IL210171A0 (ja)
MX (1) MX2010013941A (ja)
NZ (1) NZ590045A (ja)
TW (1) TW201014854A (ja)
WO (1) WO2009156859A1 (ja)
ZA (1) ZA201009270B (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2138493A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138485A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
EP2138494A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138492A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138498A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5170780A (ja) 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinabenzoguanidoruino seiho
EG13192A (en) 1976-02-10 1982-12-31 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiole-1,2 leur preparation et les compositions qui les contiennent
HU178496B (en) 1977-12-29 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity
US4406897A (en) 1981-07-06 1983-09-27 William H. Rorer, Inc. 6-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU700078B2 (en) 1995-11-01 1998-12-17 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
CA2368413C (en) * 1999-03-31 2008-07-29 Vernalis Limited Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
EP1136484A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Arylalkylamino)pyrimidone derivatives
WO2002087589A1 (fr) 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament
EP1430056B1 (en) 2001-09-21 2005-10-26 Sanofi-Aventis Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)one derivatives for neurodegenerative disorders
CA2495661C (en) 2002-08-16 2011-06-14 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
EP1454909B1 (en) * 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
EP1460076A1 (en) 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138494A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138492A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138485A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2321313B1 (en) 2015-09-02
KR20110027803A (ko) 2011-03-16
ZA201009270B (en) 2012-03-28
US20110144138A1 (en) 2011-06-16
NZ590045A (en) 2011-11-25
IL210171A0 (en) 2011-03-31
US8211903B2 (en) 2012-07-03
WO2009156859A1 (en) 2009-12-30
EP2138495A1 (en) 2009-12-30
EA201170094A1 (ru) 2011-08-30
AU2009263845A1 (en) 2009-12-30
CA2728693A1 (en) 2009-12-30
BRPI0914665A2 (pt) 2015-10-20
JP2011525904A (ja) 2011-09-29
TW201014854A (en) 2010-04-16
MX2010013941A (es) 2011-06-24
CN102076683A (zh) 2011-05-25
AR072228A1 (es) 2010-08-11
EP2321313A1 (en) 2011-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5501352B2 (ja) 置換ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体
JP5501353B2 (ja) 置換されたピリミドン誘導体
JP5409783B2 (ja) 置換ｎ−オキシドピラジン誘導体
JP5581318B2 (ja) 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
JP5501355B2 (ja) 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体
JP5124471B2 (ja) 置換二環式ピリミドン誘導体
JP5508257B2 (ja) アリールアミドピリミドン化合物
JP5509070B2 (ja) 神経変性疾患の治療のためのアリールアミドピリミドン誘導体
BRPI0718519A2 (pt) 8-piperidinil-2-pridinil-pirimido-[1,2-a]piridimin-6-ona substituída e derivados da 8-piperidinil-2-pirimidinil-pirimido[1,2-a]pirimidin-6-ona
JP5501354B2 (ja) 神経変性疾患に対する置換三環式誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120425

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131015

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140114

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140210

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140311

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5501352

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees