TW201014854A - Substituted pyrimido isoquinoline derivatives - Google Patents

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201014854 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑可用 於預防性及/或治療性治療由GSK3 β活性異常引起之神經 退化性疾病。 【先前技術】 GSK3p(糖原合酶激酶3β)係脯胺酸引導之絲胺酸、蘇胺 酸激酶，其在控制新陳代謝、分化及存活方面起重要作 用。起初將其鑒定為能夠磷酸化並因此抑制糖原合酶的 酶。後來認識到GSK30與tau蛋白激酶1(ΤΡΚ1)相同，ΤΡΚ1 係使表位中之tau蛋白質磷酸化的酶，亦發現該等表位在 阿爾茨海默氏病（Alzheimer's disease)及若干蛋白病 (taupathy)中過度雄酸化。 令人感興趣的是，GSK3P之蛋白質激酶B(AKT)磷酸化 導致其激酶活性喪失，且已猜測此抑制可調節神經營養因 子之一些作用。另外，GSK3P使β-連環蛋白（與細胞存活有 關之蛋白質）磷酸化藉由遍在蛋白化依賴性蛋白酶體途徑 使β-連環蛋白降解。 因此，似乎抑制GSK3P活性可獲得神經營養活性。實際 上，有證據表明，經由引入諸如Bcl-2等存活因子並抑制 諸如p5 3及Bax等促凋亡因子之表現，鋰（GSK3P之非競爭 性抑制劑）在一些模型中可增強神經發生且亦可增加神經 元存活。 最新研究證明β-澱粉樣蛋白可增加GSK3p活性及tau蛋白 140532.doc 201014854 質磷酸化。另外，藉由氣化鋰及GSK3P反義mRNA來阻斷 β-澱粉樣蛋白之此過度磷酸化及神經毒性作用。該等觀察 結果有力地表明GSK3P可能係阿爾茨海默氏病中兩個主要 病理過程間之紐帶：ΑΡΡ(澱粉樣前體蛋白）加工異常及tau - 蛋白質過度磷酸化。 儘管tau過度磷酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但 GSK3P活性異常之病理學後果很可能不僅係由於tau蛋白質 之病理磷酸化且如上文所述，亦係由於此激酶之過度活性 ❿ 可經由調節細胞〉周亡因子及抗細胞〉周亡因子之表現而影響 存活。另外，已顯示由β-澱粉樣蛋白誘導的GSK3p活性增 加導致丙酮酸脫氫酶之磷酸化且因此對其產生抑制作用， 丙酮酸脫氫酶係能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶。 全部該等實驗觀察結果表明，發現GSK3P可用於治療與 阿爾茨海默氏病相關之神經病理後果及認知及注意缺陷、 以及其他急性與慢性神經退化性疾病及其他GSK3P失調之 病理（Nature reviews 第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-487 頁；

A

Trends in Pharmacological Sciences，第 25卷第 9期，2004 年 9 月，第 471-480 頁；Journal of neurochemistry 2004，89, - 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4 期，373-384, 2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包含：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮 質基底核退化症、皮克氏病（Pick's disease)、進行性核上 麻療）、威爾森氏病（Wilson's disease)、亨庭頓氏病 140532.doc 201014854 (Huntington's disease) (The Journal of biological chemistry， 第277卷，第37期，9月13日發行，第33791-33798頁， 2002)、朊病毒病（Biochem. J. 372，第 129-136 頁，2003)及 其他癡呆症（包含血管性癡呆）；急性中風及其他創傷性損 傷；腦血管意外（例如年齡相關性黃斑變性）；腦及脊髓創 傷；肌萎縮性側索硬化（European Journal of Neuroscience， 第22卷，第301-309頁，2005)周圍神經病變；視網膜病變 及青光眼。最新研究亦顯示抑制GSK3P可導致胚胎幹細胞 (ESC)之神經元分化並支持人類與小鼠ESC之更新並維持 其多能性。此表明GSK30抑制劑可用於再生醫學（Nature Medicine 10，第 55-63 頁，2004) ° 亦發現GSK3p抑制劑可用於治療其他神經系統病症，例 如雙相型障礙（躁狂性抑鬱症）。鎊舉例而言，已使用鋰作 為情緒穩定劑及雙相型障礙之初步治療有50餘年。在一定 劑量（1-2 mM)下可觀察到鋰的治療作用，其中鋰係GSK3P 之直接抑制劑。儘管尚不清楚鋰的作用機制，但可使用 GSK30抑制劑來模擬鋰的情緒穩定作用。Akt-GSK3p信號 轉導之改變亦與精神分裂症之發病機理有關。

此外，抑制GSK30可用於治療癌症，例如結腸直腸癌、 前列腺癌、乳癌、非小細胞性肺癌、甲狀腺癌、T或B-細 胞性白血病及若干病毒誘導之腫瘤。舉例而言，在結腸直 腸癌患者之腫瘤中GSK3p之活性形式顯示有所升高且抑制 結腸直腸癌細胞中之GSK3p可活化p53-依賴性凋亡並阻止 腫瘤生長。抑制GSK30亦會增強前列腺癌細胞系中TRAIL 140532.doc 201014854 誘導之凋亡。GSK3P亦在有絲分裂紡錘體動力學中起作用 且GSK3P抑制劑可阻止染色體運動，且使微管穩定及產生 類似於使用低劑量紫杉醇（Taxol)所觀察到的前中期樣捕捉 (prometaphase-like arrest)。GSK3 β抑制劑之其他可能應用 -包含治療非胰島素依賴性糖尿病（例如II型糖尿病）、肥胖 症及脫髮症。 人類GSK3p抑制劑亦可抑制pfGSK3，pfGSK3係於惡性 癔原蟲中發現之此類酶之同源 馨 物，因此其可用於治療癦疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196, 2004)。最近，人類遺傳學及動物研究二者 均指出Wnt/LPR5途徑可用作骨量增加之主要調節因子。 抑制GSK3p會導致隨後典型Wnt活化發生信號轉導。由於 Wnt信號轉導缺乏與骨量減少之病症有關，故GSK3P抑制 劑亦可用於治療骨量減少之病症、與骨相關之病狀、骨質 疏鬆症。 根據最新資料，GSK3 β抑制劑可用於治療或預防尋常天 絶齋{Pemphigus vulgaris)。 最新研究顯示GSK3P抑制劑治療可改善嗜中性粒細胞與 - 巨核細胞恢復。因此，GSK3 β抑制劑可用於治療由癌症化 _ 學療法誘導之嗜中性白血球減少症。 先前研究顯示GSK3p活性使LTP(其係記憶鞏固之電生理 相關物）減少，此表明此類酶抑制劑可能具有促認知 (procognitive)活性。人們發現化合物之促認知作用可用於 治療特徵為記憶缺陷之阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、年 140532.doc 201014854 齡相關性記憶損傷、 輕度涊知損傷、腦創傷、精神分裂症 及其他可觀察到該等缺陷之病況

(283) 2008, 358-366)。 【發明内容】 本發明目的係提供用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑 係用於預防性及/或治療性治療由GSK3p活性異常引起的 疾病（更具體而言為神經退化性疾病）。更具體而言，該目 的係提供用作能夠預防及/或治療諸如阿爾茨海默氏病等 神經退化性疾病之藥劑活性成份的新穎化合物。 因此，本發明者已鑑別出對GSK3p具有抑制活性之化合 物。因此，其發現由下式（I)代表之化合物具有期望活性且 可用作用以預防性及/或治療性治療上述疾病之藥劑活性 成份。 因此’作為本發明目的’本發明提供由式⑴代表之喷咬 嗣衍生物或其鹽、其溶合物或其水合物：

140532.doc 201014854 其中：

Rl代表4%唆環或4•喷喷環， R2代表氫原子； R3代表氫原子；

R4代表氫原子或南素原子； R7 ' R8、R9、R10彼此獨立地代表 Cl_6烷氧基、硝基、羥基或胺基； 氫原子、鹵素原子、 代表平鍵或雙鍵 加成鹽形式。 其係呈游離鹼形式或與酸形成之 下Hi 樣’提供一種藥劑，其包括選自… 下物質組成之群之物㈣式⑴代表之心 酬衍生物及其生理上可接受之鹽、及其溶合物及其… 物。作為藥劑之較佳實施认 1再徒供用於預防性及/或& 療性治療由咖聯性異常引起之疾病的上述藥劑，且者 供用於預防性及/或治療性治療神經退化性疾病及（此物

如以下等其他疾病的上述藥劑： 非騰島素依賴性糖尿病（例如„型糖尿病）及肥胖症；癌 疾；雙相型障礙（躁狂性#營症）；料分裂症；脱髮症或 癌症（例如結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、非小細胞性肺 癌、甲狀腺癌、T或B'細胞性白血病、若干病毒誘導之腫 瘤及與骨相關之病狀）；實質性腎病及肌肉萎縮；認知及 記憶缺陷。亦發現該藥劑可用於再生醫學中。 作為本發明之其他實施例，其提供上述藥劑，其中該等 疾病係神經退化性疾病並選自由以下疾病組成之群··阿爾 140532.doc 201014854 走海默氏病、帕金森氏病、tau蛋白病變（例如額顳葉礙 呆、皮質基底核退化症、皮克氏病、進行性核上麻痹）、 威爾森氏病、亨庭頓氏病、朊病毒病及其他癡呆症（包含 血管性癡呆）；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外 (例如年齡相關性黃斑變性）；腦及脊髓創傷；肌萎縮性側 索硬化；周圍神經病變；視網膜病變及青光眼，且上述藥 劑呈醫藥組合物形式，該醫藥組合物含有上述物質作為活 性成份連同一或多種醫藥添加劑。 本發明之其他實施例提供上述藥劑，其中與骨相關之病 狀係骨質疏鬆症。 本發明另外提供GSK3P活性抑制劑，其包括選自由式⑴ 之嘴咬嗣衍生物及其鹽、及其溶合物及其水合物組成之群 之物質作為活性成份。 本發明其他態樣提供用於預防性及/或治療性治療由 GSK3P活性異常引起之神經退化性疾病的方法，其包括向 患者投與預防及/或治療有效量之物質的步驟，該物質係 選自由式⑴之嘧啶酮衍生物及其生理上可接受之鹽、及其 溶合物及其水合物所組成之群。本發明其他態樣亦提供選 自由式⑴之似酮衍生物及其生理上可mum 合物及其水合物組成之群之物質用☆製造上述藥劑之用 途。 本文所用。烧基代表具有1至6個碳原子之直鍵烧基或 支鍵烧基或環縣，其可視需要經直鍵烧基、支鍵烧基或 環狀Cl·6&基取代’例如’甲基、乙基、正丙基、異丙 140532.doc -10· 201014854 基、正丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、正戊基、 異戊基、新戊基、ι，ι-二甲基丙基、正己基、異己基、環 丙基甲基及諸如此類。 C2-12二烷基胺基代表經2個CN6烷基取代之胺基，例如， 二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基 及二異丙基胺基及諸如此類；

在 中 R4 代表單鍵或雙鍵

由上述式（I)代表之化合物可形成鹽。當存在酸性基團 時，鹽之實例包含鹼金屬及鹼土金屬（例如鋰、鈉、釺、 鎂、及鈣）之鹽；氨及胺（例如曱基胺、二甲基胺、三甲基 胺、二環己基胺、叁（羥甲基）胺基甲烷、N，N-雙（羥乙基） 六氫吡畊、2_胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡萄 糖胺、及L-葡萄糖胺）之鹽；或與鹼性胺基酸（例如離胺 酸、δ-羥基離胺酸及精胺酸）形成之鹽。酸性化合物之鹼加 成鹽係藉由此項技術中所熟知之標準程序製得。 當存在驗性基團時，實例包含與無機酸（例如氫氣酸、 氫溴酸）形成之鹽；與有機酸（例如乙酸、丙酸、酒石酸、 富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、擰檬酸、苯甲 酸及諸如此類）形成之鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中所熟知之標準 程序製得，其包含（但不限於）將游離鹼溶於含有適當酸之 醇水溶液中並藉由蒸發溶液分離出鹽，或藉由使游離鹼與 酸在有機溶劑中反應，在此情況下直接分離出鹽，或使其 140532.doc • 11 - 201014854 利用第二有機溶劑進行沉澱，或可藉由濃縮溶液獲得。可 用來製備酸加成鹽之酸較佳包含彼等當與游離鹼結合時產 生醫藥上可接受之鹽（亦即其陰離子在鹽之醫藥劑量下對 動物有機體相對無害的鹽）的酸，以使游離鹼之固有有益 性質不因陰離子之副作用而受到損害。儘管較佳為驗性化 合物之醫學上可接受之鹽，但所有酸加成鹽均在本發明之 範圍内。 除由上述式（I)代表之嘧啶酮衍生物及其鹽之外其溶合 物及水合物亦屬於本發明之範圍。 由上述式（I)代表之料酮衍生物可具有—或多個不對稱 碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而言，其可獨立 地呈(R)或⑻構型’且衍生物可作為立體異構體(例如光學 異構體、或非對映異構體）存在。任何純淨形式之立體異 構體、任何立體異構體之混合物、外消旋異構體及諸如此 類均屬於本發明之範圍。 在本發明之第-實施例中，本發明之化合物係由式⑴代 表： _ R1

其中： R1代表4_π比咬環或4-喷咬環. M0532.doc -12- 201014854 R2代表氫原子； R3代表氫原子； R4代表氫原子； R7、R8、R9、請彼此獨立地代表氫原子、㈣原子、 • C!·6烷氧基、硝基、羥基或胺基； • ^代表單鍵或雙鍵，其係呈游離驗形式或與酸形成之 加成鹽形式。 本發明化合物之實例顯示於下文表1中。然而，本發明 範圍並不限於該等化合物。命名法係根據腿C規則給 出。 I 2_吡啶基-嘧啶并[2，l-a]異喹啉_4-酮 2.1〇12_°比咬-4-基-射并[2，1-3]異啥琳_4_酮 3· 10-甲氧基_2_吡啶_4·基嘧啶并[2，“]異喹啉冰酮 4.8_硝基-2，啶-4-基-嘧啶并[2，1啕異喹啉_4_酮 S.8-胺基〜比啶_4_基·嘧啶并[2ia]異喹啉_4酮 ❹ 6· 1〇_羥基·2-吡啶_4_基-嘧啶并[2，l-a]異喹啉_4_酮 9.9’1〇-一甲氧基_2_吡啶_4_基_6,7_二氫_嘧啶并[2，“]異 °t琳-4-綱。 作為再-目的，本發明錢關於製備由上述式⑴代表之 嘧啶酮化合物的方法。 該等化合物可根據例如下文所闡釋之方法製得。 【實施方式】 140532.doc •13· 201014854 製備方法： 由上述式⑴代表之嘧啶酮化合物可根據反應圖1中所述 之方法製得

R7 R4 (·) 反應圖1 (在上述反應圖中’ R1至Rio之定義與對於式⑴化合物 已闡述之彼等定義相同）。 式（II)及（IV)之化合物可自市場購得或可根據熟習此項 技術者所熟知之方法合成。 本發明之化合物對GSK30具有抑制活性。因此，本發明 化合物可作為活性成份用於製備藥劑，該藥劑能夠預防性 及/或治療性治療由GSK3P活性異常引起的疾病且更具體 而言為諸如阿爾茨海默氏病等神經退化性疾病。此外，本 發明之化合物亦可作為活性成份用來製備用於預防性及/ 或治療性治療以下疾病之藥劑：神經退化性疾病，例如帕 金森氏病、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮質基底核退 化症、皮克氏病、進行性核上麻痹）、威爾森氏病、亨庭 頓氏病、朊病毒病及其他癡呆症（包含血管性癡呆）；急性 140532.doc •14· 201014854 中風及其他創傷性損傷；腦血管料（例如年齡相關性主 斑變性)，腦及脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化 :: 病變；視網膜病變及青& f ° 厶 月光眼，及其他疾病，例如非胰島音 =性糖尿_如„型糖尿病）及肥胖症；癌疾 性 精神分化脫髮症；癌症，例如結腸直腸癌、 别列腺癌、礼癌、非小細胞性肺癌、甲狀腺癌、+

:性白企病、若干由病毒誘導之腫瘤及與骨相關之病狀； 實質性腎臟病或肌肉萎縮。亦發現該藥剤可用於再生醫學 中。《現該藥劑可用於治療或預防尋常型天皰瘡。亦發 現該藥劑可用於治療由癌症化學療法誘導之嗜中性白血球 減少症。亦發現該藥劑可用於治療性治療特徵為認知與記 憶缺陷之疾病’例如阿爾茨絲氏病、帕金森氏病、年齡 相關性記憶損傷、輕度認知損傷、腦創傷、精神分裂症^ 其他觀察到該等缺陷之病況。 ^ 本發明進-步係關於治療由GSK3p活性異常引起的神經 退化性疾病及上述疾病之方法，其包括向有需要之哺乳動 物有機體投與有效量的式⑴化合物。 就本發明藥劑之活性成份而言，可使用選自由上述式⑴ 代表之化合物及其藥理學上可接受之鹽、及其溶合物及其 水合物組成之群之物質。該物質本身可作為本發明之藥劑 才又與，然而，期望以醫藥組合物形式投與該藥劑該醫藥 組合物包括上述物質作為活性成份及一或多種醫藥添加 劑。就本發明藥劑之活性成份而言，兩種或更多種上述物 質可組合使用。上述醫藥組合物可補充有用於治療上述疾 140532.doc •15- 201014854 制，且活性成份。對w藥組合物類型沒有特別限 供。舉Z 作為口服或非經腸投與之料調配物提 I醫：=，該醫藥組合物可經調配(例如)呈口服投與 :醫^组 式，例如顆粒、精細顆粒、粉末、硬膠 人膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液及諸如此 呈非經腸投與之醫藥組合物形式，例如用於靜脈内、肌肉 内或皮下投與之注射劑、點、透 膜製劑、滴鼻劑、吸入劑、 厶黏 〇 劑或點滴輸注液製成諸如呈凌乾製劑料等粉末製劑，Γ 可在即將使用前藉由溶於諸如生理鹽水等適宜水性介質中 來使用。持續釋放㈣（例如彼等塗佈㈣合 經大腦内投與。 ’ J且接 熟習此項技術者可適當選擇用於製造醫藥組合物之醫華 添加劑類型、醫藥添加劑相對於活性成份之含量比率、及 ❹ :藥組合物之製備方法。可使用無機物或有機物或固體物 質或液體物質作為醫藥添加劑。通常，醫藥添 於活性成份重量介於1重量％細重量㈣之比率加入。土 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包含（例如）乳 糖、庶糖、搬粉、滑石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸 =諸如此類。可使用諸如水或植物油等習用惰性稀釋劑 來裝備口服投與用之液體組合物。除惰性稀釋劑外，液體 組合物可含有助劑，例hπ ㈣劑例如濕调劑、懸浮助劑、甜味劑、芳 香劑、著色劑、及防腐劑。液體組合物可填充於由諸如明 膝等易吸收材料製成之膠囊中。用於製備非經腸投與組合 140532.doc -16- 201014854 物（例如注射劑、栓劑）之溶劑或懸浮介質之實例包含水、 丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂及諸如此 類栓劑所用基本材料之實例包含（例如）可可脂、乳化可 了月曰月桂酸脂質、威特普索（witepsol)。 - 對本發明藥劑之投與劑量及頻率並無特別限制，且可根 k 據（例如）預防性及/或治療性治療之目的、疾病類型、患者 體重或年齡、疾病嚴重程度及諸如此類等狀況對其進行適 ▲選擇通常’成人口服投與的日劑量可為〇.〇1_1，〇〇〇 • ㈣活性成份重量），且該劑量可每天投與-次或作為分開 邛刀每天投與若干次，或若干天投與一次。當該藥劑用作 注射劑時，對成人較佳可以〇〇〇卜1〇〇 mg(活性成份重量） 之曰劑量連續或間歇地實施投與。 化學實例 實例1(表1之2號化合物） 10-溴-2-吡啶_4_基_4H•嘧啶并異喹啉4酮草酸鹽 ^ (1:1) ❿ 向 0.1 g (0,38 mmol) 7-溴異喹啉-1-胺（如 W09847876 所 述合成）與0.134 g (0.69 mmol) 3-(4-吡啶基）-3-氡代丙酸乙 .酯之混合物中添加0.059 g (0.77 mm〇1)乙酸銨。將反應混 , 合物在14(TC下加熱12小時。隨後添加2 ml陶氏導熱油 (Dowtherm) A且使所得混合物在2i〇°c下攪拌8小時。冷卻 後，添加水並使用6N鹽酸異丙醇酸化所得溶液。使用二乙 基醚萃取陶氏導熱油A且由氫氧化鈉水溶液（30%)鹼化水相 並用二氯甲烧對其進行萃取。將萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸 140532.doc -17- 201014854 發。藉由用二氣曱烷/曱醇混合物（比例為99/1至95/5)洗脫 的矽膠上之層析純化所得殘餘物，得到〇 〇4i g (3〇%)期望 化合物，以常用方式將其轉化為草酸鹽以得到固體狀純淨 產物。

MP ： 244-246〇C RMN *H (DMSO-d6;200 MHz) δ (ppm) ： 9.25 (s, 1H), 8.80 (d, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.30 (d, 2H)，8.10 (dd，1H)，8.00 (dd，1H), 7.65 (d, 1H)，7.40 (s， 1H) 〇 ， 實例2(表1之3號化合物） 10-甲氧基-2-吡啶-4-基-4H-嘧啶并[Ha】異喹啉_4_酮馬來 酸 a(i:i) 藉由與實例1中所述方法類似之方法，使用7_曱氧基異 喹啉-1-胺（如WO 9847876所述合成）替代7_溴異喹啉“胺 以知到產物，以常用方式將其轉化為馬來酸鹽以獲得〇 22 g (16%)固體。

Mp ： 260-262〇C RMN ]Η (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) ： 9.20 (d, 2H), 9.00 (d5 2H), 8.75 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 4.00 (s, 3H)。 實例3(表1之8號化合物） 2-吡啶_4·基-6,7-二氫-嘧啶并[2^4]異喹啉酮草酸鹽 (1：1) 4.1 2-"比淀-4-基咬并[2，l-a]異喧琳_4_酮 140532.doc -18- 201014854 藉由與實例1中所述方法類似之方法，使用異喹嘛_丨_胺 (如W09847876所述合成）替代7-溴異喹啉_1_胺以得到呈游 離鹼之產物，以獲得1.〇 g (13%)固體，將其用於下一步 驟。 • 4.2 2-°比咬-4-基·6,7_二氫-嘴啶并[2，l-a]異喹淋-4-酮草酸 t 鹽（1:1) 向0.20 g (0.73 mmol) 2-吡啶-4·基-嘧啶并[2,l-a]異啥琳_ 4-酮於15 ml曱醇之溶液中添加0.500 ml 6N鹽酸於異丙醇 • 中之溶液及〇.〇5g碳載鈀觸媒（10% wt/wt)。 在4 h期間於10 psi壓力及室溫下氫化懸浮液。 藉由過濾去除觸媒並在低壓下蒸發溶劑。將所得固體溶 解於甲醇中並在用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液（29〇/〇)混合物 (比例為95/5/0.5)洗脫之製備性薄層層析上純化以獲得〇 〇4 g (20°/。）呈游離鹼之化合物，以常用方式將其轉化為草酸 鹽以得到0.02 g固體。

Mp ： 255-257〇C RMN (DMSO-d6;200 MHz) δ (ppm) ： 8.80 (br s, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.80- . 7.40 (m，3H)，7.15 (s，1H)，4.20 (dd，2H)，3.10 (dd, 2H)。 表1之化合物代表本發明之化合物。該等化合物已根據 各實例之方法製得。 在該表中’ Me代表甲基，（R0t.)表示對映異構體化合物 之左旋性或右旋性’（dec.)表示化合物之分解；R2、R3及 R10代表氫原子。 140532.doc •19- 201014854 〆代表單鍵或雙鍵。 R1

(I) 表1 編號 R9 R8 R7 R4 R1 Mp°C 鹽 1 Η Η Η Η 9 雙鍵 260-261 草酸鹽 1:1 2 Br Η Η Η 9 雙鍵 244-246 草酸鹽 1:1 3 ch3o Η Η Η 9 雙鍵 260-262 草酸鹽 1:1 4 Η Η Ν〇2 Η 9 雙鍵 270-272 鹽酸鹽 1:1 5 Η Η νη2 Η 9 雙鍵 329-331 游離驗 6 OH Η Η Η 9 雙鍵 368-370 草酸鹽 1:1 7 ch3o Η Η Η 雙鍵 302-304 游離驗 140532.doc • 20- 201014854 編號 R9 R8 R7 R4 R1 ,〆 Mp°C 鹽 8 Η Η Η Η 9 單鍵 255-257 草酸鹽 (1:1) 9 OMe OMe Η Η 9 單鍵 271-273 游離鹼 測試實例：本發明藥舞丨對GSK3P之抑制活性： 可使用4種不同方案。 在第一方案中··在室溫下在GSK3P存在下將7·5 μΜ預磷 • 酸化 GS1 肽與 10 μΜ ATP(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 25 mM Tris-HCl(pH7.5)、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培養1小時（總反應體 積：100微升）。 在第二方案中：在室溫下在GSK30存在下將4.1 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 42 μΜ ΑΤΡ(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0.5 mM EGTA、5 mM 2-酼基乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油緩衝液中培養 ❹ 2小時。 在第三方案中：在室溫下在GSK3P存在下將7.5 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ·ΑΤΡ)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20緩衝液中培養1小時（總反應體積： 100微升）。 在第四方案中：在室溫下在市售GSK3p (Millipore)存在 下將7_5 μΜ預磷酸化GS1肽與10 μΜ ATP(含有3 00,000 cpm 140532.doc -21 - 201014854 33Ρ-ΑΤΡ)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20緩衝液中培養90分 鐘（總反應體積：100微升）。 將抑制劑溶於DMSO中（反應介質中之最終溶劑濃度為 1%)。 用100微升由25 g聚磷酸（85% P205)組成之溶液、126 ml 85%113?〇4終止反應，用112〇補足至500 1111且然後在使用前 將其稀釋至1:100。然後將反應混合物之等分試樣轉移至 Whatman P81陽離子交換過濾器中並用上述溶液進行沖 洗。藉由液體閃爍光譜測定所納入之33P放射性。 磷酸化GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J_ R. (1989) Analytical Biochemistry 180，237-241)。 用IC50表示本發明化合物之GSK3p抑制活性，且如表1中 各化合物之IC5Q範圍所示，其介於30毫微莫耳至5微莫耳濃 度之間。 舉例而言，在第3方案中，表1之1號化合物顯示IC50為 0.330 μΜ，表1之5號化合物顯示IC50為0.170 μΜ，且表1之 12號化合物顯示IC5〇為0.195 μΜ。 調配物實例 (1)錠劑 藉由常用方法混合以下成份並使用習用裝置將其壓製。 實例1化合物 3 0 mg 結晶纖維素 60 mg 140532.doc -22· 201014854 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2) 軟膠囊

藉由常用方法混》合以下成份並將其填充至軟勝囊中。 實例1化合物 3 0 mg 撤視油 300 mg 卵磷脂 20 mg (3) 非經腸製劑 藉由常用方法混合以下成份以製備包含於i ml安瓿中之 注射劑。 實例1化合物 3 mg 氣化納 4 mg 注射用蒸館水 1 ml 工業應用性 本發明化合物具有GSK3 β抑制活性並可用作藥劑之活性 成份’該藥劑可用於預防性及/或治療性治療由GSK3P活 性異常引起的疾病且更具體而言係神經退化性疾病。 140532.doc -23·

Claims (1)

1. 201014854 七、申請專利範圍： 1. 一種由式（I)代表之〇密咬并異啥琳衍生物或其鹽或其溶合 物或其水合物：

   其中： R1代表4-吡啶環或4-嘧啶環； R2代表氫原子； R3代表氫原子； R4代表氫原子或函素原子； R7、R8、R9、R10彼此獨立地代表氫原子、鹵素原 子、Ci.6烧氧基、梢基、經基或胺基； 代表單鍵或雙鍵，其係呈游離鹼形式或與酸形成 之加成鹽形式。 2. 一種由式（I)代表之嘧啶并異喹啉衍生物或其鹽或其溶合 物或其水合物： R1

   R2 Ο 140532.doc 201014854 其中： R1代表4-吡啶環或4·嘧啶環； R2代表氫原子； R3代表氫原子； R4代表氫原子； R7、R8、R9、R10彼此獨立地代表氫原子、_素原 子、Ck烷氧基、硝基、羥基或胺基； 代表單鍵或雙鍵，其係呈游離驗形式或與酸形成 之加成鹽形式。 _ 3.如凊求項丨或2之嘧啶并異喹啉衍生物或其鹽或其溶合物 或其水合物，其係選自由以下組成之群： 吡啶基-嘧啶并[2，l-a]異喹啉-4-酮 10-溴_2•吡啶_4_基_嘧啶并[2，ia]異喹啉-酮 甲氧基-2-吼唆_4-基，啶并[2，；^]異喹啉酮 8·石肖基-2-°比咬冰基-嘴唆并[2，l-a]異啥琳·4_酮 8-胺基-2-啦咬-4-基-喊咬并[2,卜a]異啥琳冰酮 10-羥基-2-吡啶-4-基-嘧啶并口小幻異喹啉_4_嗣 〇 1〇-甲氧基-2K4-基-碟啶并ah]異喹啉_4_酮 2“比咬冰基七^工氫-喊唆并仏卜㈠異喧嘛冰酮 9，10-一甲氧基_2_„比咬_4基_67二氫喷咬并異 啥琳-4·酮。 種藥劑’其包括選自由如請求項】至3中任一項之由式 =)代表之料并異喧琳衍生物或其鹽或其溶合物或其水 合物組成之群的物質作為活性成份。 140532.doc -2 - 201014854 5. -種〇8Κ3β抑制劑’其係選自由如請求項⑴中任一項 之由式m表之㈣并異料料物或其 或其水合物之群。 初 6· ^請求項_之化合物，其用於肋性及/或治療性治療 由GSK3P活性異常引起之疾病。 入如請求項_之化合物，其用於預防性及/或治療性治療 神經退化性疾病。 8·如請求項7之化合物’其中該神經退化性疾病係選自由 以下組成之群：阿爾茨海默氏病（Alzheimer,s⑴““句、 帕金森氏病、tau蛋白病變（tau〇pathies)、血管性癡呆、 急性中風、創傷性損傷、腦i管意外、腦鏠創傷、脊趙 創傷、周圍神經病變、視網膜病變或青光眼。 9·如請求項1或2之化合物，其用於預防性及/或治療性治療 非胰島素依賴性糖尿病、肥胖症、躁狂性抑鬱病、精神 分裂症、脫髮症、癌症、實質性腎病或肌肉萎縮。 10·如請求項9之化合物，其中癌症係乳癌、非小細胞肺 癌、曱狀腺癌、T或B細胞白血病或病毒誘導之腫瘤。 11. 如請求項丨或2之化合物，其用於預防性及/或治療性治 瘧疾。 ' 12. 如請求項丨或2之化合物，其用於預防性及/或治療性治療 骨疾病。 ' 13 ·如請求項1或2之化合物’其用於預防性及/或治療性治療 尋常天跑瘡（Pemphigus vulgaris)。 14.如請求項之化合物，其用於預防性及/或治療性治療 140532.doc 201014854 由癌症化學療法誘發之嗜中性白血球減少症。 15.如請求項1或2之化合物，其用於治療性治療特徵為認知 及記憶缺陷之疾病。 140532.doc 201014854 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1

   R2 Ο (I)

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