EA009197B1 - 8-замещённые производные 6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-a]пиримидин-4-она - Google Patents

8-замещённые производные 6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-a]пиримидин-4-она Download PDF

Info

Publication number
EA009197B1
EA009197B1 EA200501315A EA200501315A EA009197B1 EA 009197 B1 EA009197 B1 EA 009197B1 EA 200501315 A EA200501315 A EA 200501315A EA 200501315 A EA200501315 A EA 200501315A EA 009197 B1 EA009197 B1 EA 009197B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
phenyl
pyridinyl
tetrahydro
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA200501315A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501315A1 (ru
Inventor
Алистер Локхид
Мурад Саади
Франк Словински
Филипп Йеш
Original Assignee
Санофи-Авентис
Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис, Мицубиси Фарма Корпорейшн filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200501315A1 publication Critical patent/EA200501315A1/ru
Publication of EA009197B1 publication Critical patent/EA009197B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Это изобретение относится к замещенным производным пиримидона, представленным формулой (I), или их солям, где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или Салкильную группу и атом водорода; Y представляет собой связь, карбонильную группу, возможно замещенную метиленовую группу; R1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, причем эти кольца возможно замещены; R2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо; причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены; R3 представляет собой атом водорода или Салкильную группу; R4 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу или нафталиновое кольцо, причем указанные группы и кольцо возможно замещены; R5 представляет собой атом водорода, Салкильную группу или атом галогена; n представляет собой число от 0 до 3; и p+q=0-3. Это изобретение относится также к лекарству, содержащему указанное производное или его соль в качестве активного ингредиента, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания, вызванного аномальной активностью киназы-3β гликогенсинтазы (GSK3β), такого как болезнь Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются полезными в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β.
Предшествующий уровень техники
Ο8Κ3β (киназа-3 β гликогенсинтазы) представляет собой пролинзависимую сериновую треониновую киназу, которая играет важную роль в контроле метаболизма, дифференцировки и выживания. Изначально она была идентифицирована как фермент, способный фосфорилировать и следовательно ингибировать гликогенсинтазу. Позже было обнаружено, что Ο8Κ3β идентична тау протеинкиназе 1 (ΤΡΚ1), представляющей собой фермент, фосфорилирующий белок тау в эпитопах, которые, как было также обнаружено, гиперфосфорилируются при болезни Альцгеймера и некоторых таупатиях. Любопытно, что фосфорилирование Ο8Κ3β протеинкиназой В (АКТ) приводит в результате к потере ее киназной активности, и было выдвинуто предположение, что это ингибирование может опосредовать некоторые из эффектов нейротрофических факторов. Кроме того, осуществляемое 68Κ3β фосфорилирование βкатенина, представляющего собой белок, вовлеченный в клеточное выживание, приводит в результате к его деградации посредством зависимого от убиквитинилирования протеосомного пути.
Таким образом, полагают, что ингибирование активности Ο8Κ3β может приводить в результате к нейротрофической активности. Действительно, существует доказательство того, что литий, представляющий собой неконкурентный ингибитор Ο8Κ3β. усиливает нейритогенез в некоторых моделях и также увеличивает выживание нейронов путем индукции факторов выживания, таких как Вс1-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах. Недавние исследования продемонстрировали, что β-амилоид увеличивает активность Ο8Κ3β и фосфорилирование белка тау. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические эффекты β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК Ο8Κ3β. Эти наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что Ο8Κ3β может представлять собой связующее звено между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом АРР (амилоидного белка-предшественника) и гиперфосфорилированием белка тау.
Хотя гиперфосфорилирование тау приводит в результате к дестабилизации нейронального цитоскелета, патологические следствия аномальной активности Ο8Κ3β наиболее вероятно не являются следствием исключительно патологического фосфорилирования белка тау, поскольку, как упомянуто выше, чрезмерная активность этой киназы может влиять на выживание путем модулирования экспрессии апоптотических и противоапоптотических факторов. Кроме того, было показано, что индуцированное βамилоидом увеличение активности Ο8Κ3β приводит в результате к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, представляющей собой основной фермент при выработке энергии и синтезе ацетилхолина.
Вместе эти экспериментальные наблюдения указывают на то, что Ο8Κ3β может найти применение при лечении нейропатологических следствий и нарушений познавательной способоности и дефицита внимания, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Эти заболевания включают болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобновисочно-теменную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; инсульт и другие травматические повреждения; поражения сосудов головного мозга (например, обусловленную возрастом дегенерацию желтого пятна); травму головного и спинного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукому, но не ограничиваются ими.
В дополнение, Ο8Κ3β может найти применение при лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вирус-индуцированные опухоли.
Наиболее близкий аналог данного изобретения раскрыт в νΟ 02/18386, где описано лечение нейродегенеративного заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β, такого как болезнь Альцгеймера, с помощью производных тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она. В отличие от соединений по данному изобретению, в которых заместитель тетрагидропиримидокольца К4 представляет собой С1.2. пергалогенированную группу или С1-згалогенированную группу, в соединениях, известных из уровня техники, данный заместитель отсутствует.
Описание изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β, в частности, нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно, эта задача состоит в том, чтобы предложить новые соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарства, которое делает возможным предотвращение и/или лечение нейродегенератив
- 1 009197 ных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Таким образом, авторы настоящего изобретения идентифицировали соединения, обладающие ингибиторной активностью по отношению к Ο8Ι<3β. Как результат, они обнаружили, что соединения, представленные нижеследующей формулой (I), имеют желаемую активность и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний.
В настоящем изобретении, таким образом, предложены замещенные производные пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, их сольваты или их гидраты
(I) НЗ К4 где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1_2алкильную группу и атом водорода;
Υ представляет собой связь, карбонильную группу, метиленовую грушу, возможно замещенную одной ИЛИ ДВуМЯ Группами, ВыбраННЫМИ ИЗ С; ЩЛКИЛЬНОЙ груППЫ, ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГруППЫ, ГруППЫ С1-43ЛКОКСИ, С1_2. пергалогенированной алкильной группы или аминогруппы;
К.1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, причем эти кольца возможно замещены Смалкильной группой, группой С^далкокси или атомом галогена;
К.2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо; причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С;^. алкильной группы, группы метилендиокси, атома галогена, С1.2пергалогенированной алкильной группы, С1_згалогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, группы С^алкокси, нитро, циано, амино, группы С1.5моноалкиламино, группы С2.ю-диалкиламино, фенильной группы, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца или азепинового кольца;
КЗ представляет собой атом водорода или С1.балкильную группу;
К4 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу или нафталиновое кольцо, причем указанные группы и кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1_балкильной группы, группы метилендиокси, атома галогена, С1.2пергалогенированной алкильной группы, С1.згалогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, группы С^далкокси, нитро, циано, амино, группы С1.5моноалкиламино или группы С2.юдиалкиламино;
К5 представляет собой атом водорода, С1.6алкильную группу или атом галогена;
и представляет собой число от 0 до 3; и р+с|=0-3.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложено лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов. В качестве предпочтительного воплощения этого лекарства предложены вышеупомянутое лекарство, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Ι<3β. и вышеупомянутое лекарство, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний и, в дополнение, других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет типа II) и ожирение; маниакальнодепрессивный психоз; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легкого, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вирусиндуцированные опухоли.
В качестве дополнительных предпочтительных воплощений настоящего изобретения предложено вышеупомянутое лекарство, где заболевания представляют собой нейродегенеративные заболевания и выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, таупатий (например, лобно-височно-теменная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и других деменций, включая сосудистую деменцию; инсульта и других травматических повреждений; поражений сосудов головного мозга (например, обусловленная возрастом дегенерация желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферических нейропатий; ретинопатии и глаукомы, и вышеупомянутое лекарство в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное вещество в качестве активного ингредиента вместе с одной или более чем одной фармацевтической добавкой.
В настоящем изобретении дополнительно предложен ингибитор активности Ο8Ι<3β. содержащий в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из замещенных производных пиримидона формулы (I), и их солей, и их сольватов, и их гидратов. В соответствии с дополнительными аспектами настоящего изобретения предложен способ профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Ι<3β. который вклю
-2009197 чает стадию введения пациенту профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из замещенных производных пиримидона формулы (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов; и применение вещества, выбранного из группы, состоящей из замещенных производных пиримидона формулы (I), и их физиологически приемлемых солей, и их сольватов, и их гидратов для изготовления вышеупомянутого лекарства.
При использовании здесь С1-6алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, нпропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, вторбутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, |,|-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и тому подобное.
Группа С1-4алкокси представляет собой группу алкилокси, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например группу метокси, группу этокси, группу пропокси, группу изопропокси, группу бутокси, группу изобутокси, группу втор-бутокси, группу трет-бутокси и тому подобное.
Атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.
С1-2пергалогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где все атомы водорода замещены галогено, например СР3 или С2Р5.
С1-3галогенированная алкильная группа представляет собой алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода не замещен атомом галогена.
Группа С1-5моноалкиламино представляет собой аминогруппу, замещенную одной С1-6алкильной группой, например группу метиламино, группу этиламино, группу пропиламино, группу изопропиламино, группу бутиламино, группу изобутиламино, группу трет-бутиламино, группу пентиламино и группу изопентиламино.
Группа С2-1одиалкиламино представляет собой аминогруппу, замещенную двумя С1-5алкильными группами, например группу диметиламино, группу этилметиламино, группу диэтиламино, группу метилпропиламино и группу диизопропиламино.
Уходящая группа Ь представляет собой группу, которую можно легко отщепить и заменить, такой группой может быть, например, тозил, мезил, бромид и тому подобное.
Р+с| = 0 до 3, указывает на то, что сумма р и с.| равна 0, 1, 2 или 3.
Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут образовывать соль. Примеры соли включают в себя, когда существует кислотная группа, соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммония и аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, М,М-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ьглюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, 5-гидроксилизин и аргинин. Соли присоединения основания кислотных соединений получают стандартными методами, хорошо известными в данной области техники.
Когда существует основная группа, примеры включают в себя соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, лара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота. Соли присоединения кислоты основного соединения получают стандартными методами, хорошо известными в данной области техники, которые включают в себя следующее, но не ограничено этим: растворение свободного основания в водном растворе спирта, содержащем соответствующую кислоту, и выделение соли упариванием этого раствора или взаимодействие свободного основания и кислоты в органическом растворителе, в таком случае соль отделяют непосредственно, или осаждают вторым органическим растворителем, или могут быть получены концентрированием раствора. Кислоты, которые могут быть использованы для получения солей присоединения кислоты, включают в себя предпочтительно те, которые образуют при объединении со свободным основанием фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых относительно безвредны для организма животного в фармацевтических дозах солей, так что полезные свойства, присущие свободному основанию, не ослаблены побочными эффектами, приписываемыми этим анионам. Хотя предпочтительны приемлемые в медицине соли основных соединениий, все соли присоединения кислоты входят в объем настоящего изобретения.
В дополнение к замещенным производным пиримидона, представленным вышеупомянутой формулой (I), и их солям, их сольваты и гидраты также входят в объем настоящего изобретения.
Замещенные производные пиримидона, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут иметь один или более чем один асимметрический атом углерода. Что касается стереохимии таких асимметрических атомов углерода, они могут независимо быть либо в (К.)-, либо в (^-конфигурации, и про
- 3 009197 изводное может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и тому подобное, входят в объем настоящего изобретения.
Примеры соединений по настоящему изобретению показаны ниже в табл. 1. Однако объем настоящего изобретения не ограничен этими соединениями. Одно из воплощений настоящего изобретения включает также соединения, представленные формулой (I), где К1, К.2, КЗ, К4, К5, X, Υ, п, р и с.| такие, как определено здесь ниже:
К1 представляет собой 3- или 4-пиридиновое кольцо и более предпочтительно 4-пиридинильное кольцо или 4- или 5-пиримидиновое кольцо и более предпочтительно 4-пиримидинильное кольцо, которое может быть замещено С1-2алкильной группой, группой С1-2алкокси или атомом галогена;
К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-3алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы С1-2алкокси, фенильной группы, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца или азепинового кольца;
К3 представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу или нафталиновое кольцо;
К5 представляет собой атом водорода;
X представляет собой два атома водорода;
Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-Залкильной группы, гидроксильной группы, группы С1-4алкокси, С1-2пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы;
п, р и с.| представляют собой 0, 2 и 0, соответственно.
Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения, представленные формулой (I), где К1, К2, КЗ, К4, К5, X, Υ, п, р и с.| такие, как определено здесь ниже:
К1 представляет собой незамещенное 4-пиридинильное кольцо или 4-пиримидинильное кольцо; альтернативно, К1 представляет собой незамещенное 4-пиридинильное кольцо;
К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-3алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы С1-2алкокси, фенильной группы, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца или азепинового кольца;
К3 представляет собой атом водорода;
К4 представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу;
К5 представляет собой атом водорода;
X представляет собой два атома водорода;
Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную гидроксильной группой;
п, р и с.| представляют собой 0, 2 и 0, соответственно.
В частности, соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), где К4 представляет собой 8-фенильную или 8-пиридинильную группу, включают соединения табл. 1:
1'-[(2§)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2а] пиримидин-4-он
9-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-[2-(оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-фенил)-этил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
9-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-(2-оксо-2-пара-толилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2
- 4 009197
а] пиримидин-4-он
9-[2-(2-метоксифенил)-2-оксо-этил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-он
9-((28)-2-оксо-2-фенилэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин4-он
9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он
9-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,8-Дипиридин-4-ил-6,7,8,9-те1рагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
9-[2-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он
9-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-он
9-(2-гидрокси-2-пара-то лилэтил)-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он (-)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин4-он (+)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин4-он
9-[2-гидрокси-2-(3 -бромфенил)этил] -8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
9-[2-гидрокси-2-(4-хлорфенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
9-(2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил] -2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [ 1,2-а]пиримидин-4-он
9-[2-гидрокси-2-(4-фторфенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
9-[2-гидрокси-2-(4-фенилфенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [ 1,2а]пиримидин-4-он; и
9-[2-гидрокси-2-нафталин-2-ил-этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он.
В качестве дополнительного объекта настоящее изобретение также включает способы получения замещенных пиримидоновых соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I). Эти соединения могут быть получены, например, в соответствии со способами, которые раскрыты ниже.
Способ получения
Замещенные пиримидоновые соединения, представленные вышеупомянутой формулой (I), могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 1.
(О (I)
Схема 1
По этому способу производному пиримидинона, представленному вышеуказанной формулой (III), где К1, КЗ, К4, К5, р и с| являются такими, как определено для соединения формулы (I), дают взаимодействовать с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в диапазоне от 0 до 130°С в атмосфере обычного воздуха, затем с соединением формулы (II), где К2, X, Υ и η являются такими, как определено для соединения формулы (I) и Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид или группу мезил, с получением соединения вышеупомянутой формулы (I).
Альтернативно, соединения формулы (I), где Υ представляет собой карбонильную группу, могут быть получены окислением соединения формулы (I), где Υ представляет собой метиленовую группу, замещенную гидроксильной группой, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (II) имеется в продаже или его можно синтезировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (III) можно получать в соответствии со способом, охарактеризованным на
-5009197 схеме 2.
)Р
ИЗ В4 (V)
Схема 2 (В вышеуказанной схеме Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид или группу мезил)
В соответствии с этим способом, 3-кетоэфиру формулы (IV), где К.1 и К5 являются такими, как определено для соединения формулы (I), и В представляет собой алкильную группу, такую как, например, метил или этил, дают взаимодействовать с соединением формулы (V), где КЗ, К4. р и д являются такими же, как уже было описано для соединения формулы (I). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии основания, такого как карбонат калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобное, или без него, при подходящей температуре в диапазоне от 25 до 140°С в атмосфере обычного воздуха.
Альтернативно, соединение формулы (III), где К.5 представляет собой атом водорода, можно галогенировать для получения соединения формулы (III), где К.5 представляет собой атом галогена, такой как атом брома или атом хлора. Это взаимодействие можно осуществлять в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида, или хлорсукцимида, или брома. В дополнение, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом фтора, можно получать по аналогии со способом, описанным в Тс1га11сс1гоп Ьейеге, Уо1. 30, Νο 45, рр. 6113-6116, 1989.
Соединение формулы (IV) имеется в продаже, или его можно синтезировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Например, соединения формулы (IV), где К1 представляет собой пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С^алкильной группой, группой С1_4алкокси или атомом галогена, можно получать путем взаимодействия, соответственно, с изоникотиновой кислотой или пиримидинкарбоновой кислотой, возможно замещенной С1_4алкильной группой, группой С1_4алкокси или галогеном, с соответствующим моноэфиром малоновой кислоты. Это взаимодействие можно осуществлять при использовании способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как, например, в присутствии агента сочетания, такого как 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 20 до 70°С.
В вышеуказанных взаимодействиях иногда может быть необходимой защита функциональной группы или снятие защиты. Подходящую защитную группу Р§ можно выбрать в зависимости от типа функциональной группы, и можно применять способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп и способов защиты и снятия защиты даны, например, в Рго1ссО\с Сгоирк ίη Ог§ашс 8уп111С515 Сгееие с! а1., 2ηά Ей. (1о1ш \УИсу & §ои8,1ис., Νε\ν Уогк).
Соединение формулы (V) имеются в продаже, или его можно синтезировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Альтернативно, соединение формулы (V), где р представляет собой 2. и д представляет собой 0, можно получать в соответствии со способом, охарактеризованным на схеме
ΝΗ, (X)
К4 мн
КЗ (VI)
1} защита амино
2) восстановление он -Я4 рз
3) введение а уходящей группы
ί (VII) гидрогенироаание, если ИЗ = Н аминирование
циклизация
снятие защиты мнг
ЫРд В4 КЗ (VIII) (IX)
Схема 3 (В вышеуказанной схеме Р§ представляет собой группу для защиты амино, и Ь представляет собой уходящую группу, предпочтительно группу бромид или группу мезил)
-6009197
В соответствии с этим способом соединение формулы (VI), где К4 определен так же, как для соединения формулы (I), можно получать разными способами, в зависимости от К3.
3-Аминокислоту формулы (VI), где КЗ представляет собой атом водорода, можно синтезировать по аналогии со способом, описанным в Те1гайебгои ЬеИега, νοί. 43, Νο. 11, рр. 1977-1981, 2002.
3-Аминокислоту формулы (VI), где К3 представляет собой С1-6алкильную группу, можно синтезировать по аналогии со способом, описанным в 1оигиа1 о£ Огдашс СйешШгу, νοί. 56, Νο 1, рр. 4-6, 1991.
В обоих случаях необходима группа для защиты амино. Примеры способов защиты и снятия защиты даны, например, в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йе518 Сгеепе е! а1., 2ηά Εά. (Ιοίιη \УПеу & 8ои§, Ичс.. №те Уогк).
По аналогии с этими способами соединения формул (VII) и (VIII) можно получать путем защиты амино и соединение формулы (IX) можно получать путем снятия защиты.
Затем соединение формулы (V) можно получать путем циклизации в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Альтернативно, если К3 представляет собой Н, соединение формулы (V) можно получать путем гидрирования соединения формулы (X) в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Соединение формулы (X) имеется в продаже, или его можно синтезировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
В качестве дополнительного объекта настоящее изобретение также включает соединение формулы (III) в качестве промежуточного соединения для получения соединений формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению имеют ингибиторную активность по отношению к С8К33. Соответственно, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства, которое делает возможным профилактическое и/или терапевтическое лечение заболевания, вызванного аномальной активностью С8К33 и, более конкретно, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В дополнение, соединения по настоящему изобретению также являются полезными в качестве активного ингредиента для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобновисочнотеменная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; инсульт и другие травматические повреждения; поражения сосудов головного мозга (например, обусловленная возрастом дегенерация желтого пятна); травма головного и спинного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукома; и других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак груди, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вирус-индуцированные опухоли.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью С8К33, и вышеупомянутых заболеваний, который включает введение в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, эффективного количества соединения формулы (I).
В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению можно использовать вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, и их сольватов и их гидратов. Это вещество как таковое можно вводить в качестве лекарства по настоящему изобретению, однако желательно вводить лекарство в форме фармацевтической композиции, которая содержит вышеупомянутое вещество в качестве активного ингредиента и одну или более чем одну из фармацевтических добавок. В качестве активного ингредиента лекарства по настоящему изобретению два или более чем два вышеупомянутых вещества можно использовать в комбинации. Вышеуказанную фармацевтическую композицию можно дополнять активным ингредиентом другого лекарства для лечения вышеуказанных заболеваний. Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничен, и композицию можно предоставлять в виде любого препарата для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическую композицию можно приготавливать, к примеру, в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, тонкоизмельченные гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и тому подобное, или в форме фармацевтических композиций для парентеральных введений, таких как инъекционные препараты для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельных инфузий, трансдермальных препаратов, препаратов для введения через слизистые оболочки, капель в нос, ингаляционных препаратов, суппозиториев и тому подобного. Инъекционные или капельно-инфузионные препараты можно приготавливать в виде порошковых препаратов, таких как в форме лиофилизированных препаратов, и можно использовать путем растворения непосредственно перед употреблением в подходящих водных средах, такие как физиологический солевой раствор. Препараты длительного высвобождения, такие как те, которые покрыты полимером, можно вводить непосредственно интрацеребрально.
Типы фармацевтических добавок, используемых для приготовления фармацевтической компози
- 7 009197 ции, отношения фармацевтических добавок к активному ингредиенту и способы приготовления фармацевтической композиции могут быть выбраны подходящим образом специалистом в данной области техники. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы неорганические или органические вещества либо твердые или жидкие вещества. Как правило, фармацевтические добавки могут быть включены в отношении, находящемся в диапазоне от 1 до 90 мас.%, основываясь на массе активного ингредиента.
Примеры эксципиентов, используемых для приготовления твердых фармацевтических композиций, включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и тому подобное. Для приготовления жидких композиций для перорального введения может быть использован обычный инертный разбавитель, такой как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать в дополнение к инертному разбавителю вспомогательные вещества, такие как увлажнители, агенты, способствующие суспендированию, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Жидкая композиция может быть заполнена в капсулы, приготовленные из абсорбируемого вещества, такого как желатин. Примеры растворителей или сред для суспендирования, используемых для приготовления композиций для парентерального введения, например, инъекций, суппозиториев, включают воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и тому подобное. Примеры основных веществ, используемых для суппозиториев, включают, например, масло какао, эмульгированное масло какао, лауриновый липид, витепсол.
Доза и частота введения лекарства по настоящему изобретению конкретно не ограничены, и могут быть подходящим образом выбраны в зависимости от условий, таких как цель профилактического и/или терапевтического лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, тяжесть заболевания и тому подобное. Как правило, суточная доза для перорального введения взрослому человеку может составлять от 0,01 до 1000 мг (масса активного ингредиента), и эта доза может быть введена один раз в сутки или несколько раз в сутки в виде дробных доз, или один раз в несколько суток. Когда лекарство используется в виде инъекции, введения могут быть предпочтительно осуществлены взрослому человеку непрерывно или с перерывами в суточной дозе от 0,001 до 100 мг (масса активного ингредиента).
Химические примеры
Настоящее изобретение более конкретно раскрывается со ссылкой на следующие общие примеры, тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничен этими примерами.
Пример 1 (Соединение № 2 табл. 1)
Гидрохлорид 9-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
1.1. Гидрохлорид 6-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина (1:2)
К раствору 5 г (29,2 ммоль) 2-амино-4-фенилпиримидина в 30 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле добавляли 0,1 г катализатора, представляющего собой палладий на углероде (10 мас.%).
Эту суспензию гидрогенировали при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм (276 кПа) при комнатной температуре в течение 3 ч.
Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир, получившийся раствор снова фильтровали и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением 4,0 г (55%) соединения в виде неочищенного масла, которое использовали как таковое.
1.2. 8-Фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
Суспензию, содержащую 4 г (16,12 ммоль) гидрохлорида (1:2) 6-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-2пиримидинамина, 3,11 г (16,12 ммоль) этил-3-(пиридин-4-ил)-3-оксопропионата, 6,68 г (48,36 ммоль) безводного карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Охлажденный раствор упаривали и остаток обрабатывали водой и оставляли перемешиваться при 0°С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и сушили при 90°С в течение 18 ч. Таким образом получили 4,80 г (98%) продукта.
1.3 Гидрохлорид 9-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Раствор 0,3 г (98 ммоль) 8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 8 мл безводного диметилформамида обрабатывали гидридом натрия (51 мг, 1,28 ммоль, 60% в минеральном масле). Получившуюся суспензию перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали 2-бромацетофеноном (0,255 г, 1,28 ммоль).
После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.
Очистка хроматографией на силикагеле при элюции градиентом, содержащим дихлорметан/метанол в соотношениях от 99/1 до 95/5, дала чистый продукт, который растворяли в этаноле и обрабатывали 1 эквивалентом раствора соляной кислоты в изопропаноле. Получившуюся соль перекристаллизовывали из смеси изопропанол/диизопропиловый эфир с получением 0,16 г (39%) чистого продукта. Т. пл.: 134-137°С.
- 8 009197
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСО-а6): δ (м.д.) 8,6 (ά, 2Н); 8,0 (ά, 2Н); 7,6 (ά, 1Н); 7,5 (1, 2Н); 7,3 (т, 5Н); 6,6 (5, 1Н); 5,7 (ά, 1Н); 5,1 (Ьг5, 1Н); 4,5 (т, 2Н); 3,2 (άάά, 1Н); 2,2 (т, 2Н).
Пример 2 (Соединение № 1 табл. 1)
Гидрохлорид 1'-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на (18)-2-хлор-1-фенилэтанол.
Т. пл.: 254-256°С.1Н-ЯМР (200 МГц; ДМСО-дб): δ (м.д.) 8,9 (т, 2Н); 8,3 (т, 2Н); 7,5-7,1 (т, 10Н);
6.6 (т, 1Н); 5,3-5,0 (т, 2Н); 4,6-4,0 (т, 3Н); 3,2-2,7 (т, 2Н); 2,5-1,8 (т, 2Н).
Пример 3 (Соединение № 3 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1,3, но заменив 2бромацетофенон на 3-бром-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 143-145°С
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСО-άΑ δ (м.д.) 8,7 (ά, 2Н); 8,2-7,8 (т, 5Н), 7,5-7,2 (т, 7Н); 6,6 (5, 1Н); 5,7 (ά, 1Н); 5,1 (Ьг 5, 1Н); 4,5 (ά, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 3,2 (άάά, 1Н); 2,4-2,1 (т, 2Н).
Пример 4 (Соединение № 4 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 4-хлор-(2-бромацетофенон).
Т. пл. :145-147°С
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСО-άΑ δ (м.д.) 8,7 (ά, 2Н); 8,1 (т, 4Н); 7,6 (ά, 2Н); 7,4 (т, 5Н); 6,7 (5, 1Н); 5,7 (ά, 1Н); 5,1 (Ьг 5, 1Н); 4,5 (ά, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 3,2 (άάά, 1Н); 2,4-2,1 (т, 2Н).
Пример 5 (Соединение № 5 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 4-фтор-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 145-147°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСО-άβ): δ (м.д.) 8,7 (ά, 2Н); 8,1 (т, 4Н); 7,6 (т, 8Н); 6,6 (5, 1Н); 5,7 (ά, 1Н); 5,1 (Ьг 5, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,3 (Ьг 5, 1Н); 3,2 (άάά, 1Н); 2,4-2,1 (т, 2Н).
Пример 6 (Соединение № 6 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 3-фтор-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 167-169°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСО-ά^ δ (м.д.) 8,7 (ά, 2Н); 8,1 (ά, 2Н); 7,8 (т, 2Н); 7,6-7,2 (т, 7Н); 6,6 (5, 1Н);
5.7 (ά, 1Н); 5,1 (Ьг 5, 1Н); 4,5 (ά, 1Н); 4,4 (т, 1Н); 3,2 (άάά, 1Н); 2,4-2,1 (т, 2Н).
Пример 7 (Соединение № 7 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:1)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 4-метокси-(2-бромацетофенон).
Т. пл.:197-199°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; СЭС13): δ (м.д.) 8,5 (ά, 2Н); 8,0 (ά, 2Н); 7,6-7,2 (т, 7Н); 7,0 (ά, 2Н); 6,5 (5, 1Н); 5,8 (ά, 1Н); 5,0 (άά, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,1 (ά, 1Н); 3,9 (5, 3Н); 3,5 (άάά, 1Н); 2,6 (т, 1Н); 2,3 (т, 1Н).
Пример 8 (Соединение № 8 табл. 1) 9-[2-(Оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-фенил)этил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 4-Ы-пирролидинил-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 253-255°С.
Ή-ЯМР (200 МГц ; СЭС13): δ (м.д.) 8,5 (ά, 2Н); 7,9 (ά, 2Н); 7,6 (ά, 2Н); 7,5-7,3 (т, 7Н); 6,6 (ά, 2Н); 6,4 (5, 1Н); 5,9 (ά, 1Н); 5,0 (Ьг 5, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,1 (ά, 1Н); 3,6-3,3 (т, 5Н); 2,6 (т, 1Н); 2,3-2,0 (т, 5Н).
Пример 9 (Соединение № 9 табл. 1) 9-(2-Бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2
- 9 009197 бромацетофенон на 4-фенил-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 222-224°С.1Н-ЯМР (200 МГц ; СПС13): δ (м.д.) 8,5 (б, 2Н); 8,2 (б, 2Н); 7,8-7,6 (т, 4Н); 7,5-7,3 (т, 8Н); 7,2 (б, 2Н); 6,5 (8, 1Н); 5,9 (б, 1Н); 5,6 (Ьг 8, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,2 (б, 1Н); 3,6 (ббб, 1Н); 2,7 (т, 1Н); 2,3 (т, 1Н).
Пример 10 (Соединение № 10 табл. 1) 9-(2-Оксо-2-пара-толилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 4-метил-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 209-211 °С.
1Н-ЯМР (200 МГц ; СПС13): δ (м.д.) 8,5 (б, 2Н); 7,9 (б, 2Н); 7,6-7,2 (т, 9Н); 6,5 (8, 1Н); 5,8 (б, 1Н); 4,9 (Ьг 8, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,1 (б, 1Н); 3,6 (ббб, 1Н); 2,6 (т, 1Н); 2,5 (8,3Н); 2,2 (т, 1Н).
Пример 11 (Соединение № 11 табл. 1)
9-(2-Нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 2-бромацетилнафталин.
Т. пл.: 226-228°С.
Ή-ЯМР (200 МГц ; СПС13): δ (м.д.) 8,6 (8, 1Н); 8,4 (б, 2Н); 8,1-7,9 (т, 4Н); 7,7-7,5 (т, 2Н); 7,4-7,2 (т, 7Н); 6,45 (8, 1Н); 6,0 (б, 1Н); 5,0 (Ьг 8, 1Н); 4,6 (т, 1Н); 4,3 (б, 1Н); 3,6 (ббб, 1Н); 2,7 (т, 1Н); 2,3 (т, 1Н).
Пример 12 (Соединение № 12 табл. 1) 9-[2-(3-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 3-метокси-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 216-218°С.
Ή-ЯМР (200 МГц ; СПС13): δ (м.д.) 8,5 (б, 2Н); 7,7-7,2 (т, 11Н); 6,45 (8, 1Н); 5,85 (б, 1Н); 4,9 (Ьг 8, 1Н); 4,65 (т, 1Н); 4,15 (б, 1Н); 3,85 (8, 3Н); 2,55 (ббб, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 2,3 (т, 1Н).
Пример 13 (Соединение № 13 табл. 1) 9-[2-(2-Метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 2-метокси-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 142-144°С.
Ή-ЯМР (200 МГц ; ДМСО-бе): δ (м.д.) 8,7 (б, 2Н); 8,0 (б, 2Н); 7,6 (т, 2Н); 7,4 (т, 5Н); 7,2 (б, 1Н);
7,1 (!, 1Н); 6,6 (8, 1Н); 5,5 (б, 1Н); 5,0 (Ьг8, 1Н); 4,3 (б, 2Н); 3,8 (8, 3Н); 3,5 (т, 1Н); 3,3 (ббб, 1Н); 2,4-2,1 (т, 2Н).
Пример 14 (Соединение № 14 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[(2§)-2-оксо-2-фенилэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она (1:2)
14.1. Гидрохлорид 6-(4-пиридинил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина (1:2)
К раствору 5 г (29,2 ммоль) 2-амино-4-(4-пиридинил)пиримидина (1оитпа1 о£ Меб1еша1 Сйеш18!ту (1978), 21(7), 623-8) в 30 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле добавляли 5 мл воды и 0,2 г катализатора, представляющего собой палладий на углероде (10 мас.%).
Эту суспензию гидрогенировали при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм (276 кПа) при температуре 50°С в течение 8 ч.
Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли изопропанол, получившийся раствор снова фильтровали и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением 2,0 г (27%) соединения в виде белого порошка, который использовали как таковой.
14.2. 2,8-Дипиридин-4 -ил-6,7,8,9 -тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он
Суспензию, содержащую 1,0 г (4,01 ммоль) дигидрохлорида 6-(4-пиридинил)-1,4,5,6-тетрагидро-2пиримидинамина в 30 мл этанола, обрабатывали карбонатом калия (1,94 г, 14,05 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 5 мин. Добавляли 1,0 г (4,01 ммоль) этил-3-(пиридин-4-ил)-3-оксопропионата и получившуюся смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Охлажденный раствор упаривали для удаления растворителя и остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле при элюции градиентом дихлорметан/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в пропорциях от 95/5/0,5 до 80/20/2. Получили 0,26 г (21%) чистого продукта.
- 10 009197
Т. пл.: 268-270°С.
14.3 Гидрохлорид 9-[(28)-2-оксо-2-фенилэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:2)
Суспензию 0,30 г (0,98 ммоль) 2,8-ди-4-пиридинил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 6 мл диметилформамида обрабатывали гидридом натрия (51 мг, 1,28 ммоль, 60% в минеральном масле) и получившуюся суспензию перемешивали при 35°С в течение 30 мин. Эту смесь затем охлаждали до 0°С и обрабатывали 2-бромацетофеноном (0,235 г, 1,18 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре.
Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле при элюции градиентом дихлорметан/метанол в пропорциях от 99/1 до 90/10. Полученный чистый продукт затем растворяли в этаноле и обрабатывали 1 эквивалентом раствора соляной кислоты в изопропаноле с получением соли гидрохлорида. Получившуюся соль перекристаллизовывали из смеси изопропанол/диизопропиловый эфир с получением 0,20 г (48%) чистого продукта.
Т. пл.: 246-248°С.
Ή-ЯМР (200 МГц ; ДМСО-б6): δ (м.д.) 8,9 (ά, 2Н); 8,7 (ά, 2Н); 8,0 (т, 6Н); 7,8-7,5 (т, 3Н); 6,7 (8, 1Н); 5,75 (ά, 1Н); 5,3 (Ьг 8, 1Н); 4,7 (ά, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 3,1 (άάά, 1Н); 2,5 (т, 2Н).
Пример 15 (Соединение № 15 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она (1:2)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 2.3, но заменив 2бромацетофенон на 3-бром-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 215-217°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСОО: δ (м.д.) 8,9 (ά, 2Н); 8,7 (ά, 2Н); 8,3-7,8 (т, 7Н); 7,5 (ΐ, 1Н); 6,7 (8, 1Н); 5,75 (ά; 1Н); 5,3 (Ьг 8, 1Н); 4,7 (ά, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 3,1 (άάά, 1Н); 2,5 (т, 2Н).
Пример 16 (Соединение № 16 табл. 1)
Гидрохлорид 9-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она (1:2)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 2.3, но заменив 2бромацетофенон на (1-8)-2-хлор-1-фенилэтанол.
Т. пл.: 204-206°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; ДМСО-де): δ (м.д.) 9,0 (т, 2Н); 8,8 (т, 2Н); 8,45 (т, 2Н); 7,9 (ά, 1Н); 7,8-7,6 (т.1Н); 7,5-7,2 (т, 5Н); 6,8 (8, 1Н); 6,2-5,7 (Ьг ά, 1Н); 5,3-5,1 (т, 1Н); 4,6-4,1 (т, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 2,9 (т, 1Н); 2,5-2,2 (т, 2Н).
Пример 17 (Соединение № 17 табл. 1) 9-[2-(3-Бромфенил)-2-гидроксиэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 2.3, но заменив 2бромацетофенон на 2-хлор-1-(3-бромфенил)этанол.
Т. пл.: 190-192°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; СОС13): δ (м.д.) 8,8 (ά, 2Н); 8,7 (ά, 2Н); 7,8 (т, 2Н); 7,7-7,4 (т, 2Н); 7,3 (т, 2Н);
7,1 (ά, 2Н); 6,5 (8, 1Н); 5,2 (т, 2Н); 4,8-4,4 (т, 3Н); 3,2 (т, 2Н); 2,3 (т, 2Н).
Пример 18 (Соединение № 18 табл. 1)
Гидрохлорид 9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она (1:2)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 2.3, но заменив 2бромацетофенон на 3-фтор-(2-бромацетофенон).
Т. пл.: 132-134°С?Н-ЯМР (200 МГц; ДМСОО: δ (м.д.) 8,9 (ά, 2Н); 8,7 (ά, 2Н); 8,1 (ά, 2Н); 8,0 (ά, 2Н); 7,9-7,7 (т, 2Н); 7,7-7,5 (т, 2Н); 6,8 (8, 1Н); 5,7 (ά, 2Н); 5,3 (Ьг 8, 1Н), 4,7 (ά, 1Н); 4,4 (т, 1Н); 3,1 (άάά, 1Н); 2,4 (т, 1Н).
Пример 19 (Соединение № 19 табл. 1) 9-[2-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 2-хлор-1-(4-метоксифенил)этанол.
Т. пл.: 150-152°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; СОС13): δ (м.д.) 8,8 (ά, 2Н); 7,9 (ά, 2Н); 7,6-7,2 (т, 6Н); 7,1 (т, 2Н); 6,9 (т, 2Н); 5,3-5,0 (т, 2Н); 4,8-4,4 (т, 3Н); 3,8 (т, 3Н); 3,4-3,0 (т, 2Н); 2,4-2,0 (т, 2Н).
Пример 20 (Соединение № 20 табл. 1) 9-(2-Гидрокси-2-пара-толилэтил)-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пи- 11 009197 римидин-4-он
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 1.3, но заменив 2бромацетофенон на 2-хлор-1-(4-метилфенил)этанол.
Т.пл.: 198-200°С.
Ή-ЯМР (200 МГц; СОС13): δ (м.д.) 8,8 (ά, 2Н); 7,8 (ά, 2Н); 7,4-7,0 (ш, 8Н); 6,5 (8, 1Н); 5,2 (ш, 1Н); 4,8-4,4 (ш, 5Н); 3,4-3,0 (ш, 2Н); 2,5-2,0 (ш, 5Н).
Пример 21 (Соединение № 21 табл. 1)
Гидрохлорид (-)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она (1:2)
21.1 (+)-2,8-Дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
1.2 г (3,93 ммоль) 2,8-Дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1.2-а]пиримидин-4-она (соединение № 14.2) разделяли путем хиральной препаративной ВЭЖХ (СШВАЬРАК® А8) при элюции смесью н-гептан/этанол в пропорциях 50/50 с получением 0,572 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К: 7 мин.
Т.пл.: 235-238°С. [а]ц20 = +11,3° (с=0,44, ДМСО)
21.2 Г идрохлорид (-)-9-(2-оксо-2-фенил-этил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:2)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 14.3.
Т.пл.: 225-227°С. [а]ц20 = -63,1° (с=0,356, ДМСО).
Ή-ЯМР (200 МГц ; ДМСО-сГ,): δ (м.д.) 8,9 (ά, 2Н); 8,7 (ά, 2Н); 8,0 (ш, 6Н); 7,8-7,5 (ш, ЗН); 6,7 (8, 1Н); 5,75 (ά, 1Н); 5,3 (Ьг 8, 1Н); 4,7 (ά, 1Н); 4,5 (ш, 1Н); 3,1 (άάά, 1Н); 2,5 (ш, 2Н).
Пример 22 (Соединение № 22 табл. 1)
Гидрохлорид (+)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она (1:2)
22.1 (-)-2,8-Дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он
1.2 г (3,93 ммоль) 2,8-Дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 14.2) разделяли путем хиральной препаративной ВЭЖХ (СШВАЬРАК® А8) при элюции смесью н-гептан/этанол в пропорциях 50/50 с получением 0,572 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К: 12 мин.
Т. пл.: 235-238°С. [а]ц20 = -11,5° (с=0,394, ДМСО).
22.2 Г идрохлорид (+)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (1:2)
Этот продукт получали по аналогии со способом, описанным в примере 14.3.
Т. пл.: 225-227°С. [а]ц20 = +65,4° (с=0,521, ДМСО).
Ή-ЯМР (200 МГц ; ДМСО-сЬ): δ (м.д.) 8,9 (ά, 2Н); 8,7 (ά, 2Н); 8,0 (ш, 6Н); 7,8-7,5 (ш, ЗН); 6,7 (8, 1Н); 5,75 (ά, 1Н); 5,3 (Ьг 8, 1Н); 4,7 (ά, 1Н); 4,5 (ш, 1Н); 3,1 (άάά, 1Н); 2,5 (ш, 2Н).
Список химических структур и физических данных для соединений вышеупомянутой формулы (I), иллюстрирующих настоящее изобретение, дан в табл. 1. Соединения были получены в соответствии со способами примеров.
В табл. 1 К.1 представляет собой незамещенную пиримидин-4-ильную группу или незамещенную пиридин-4-ильную группу, р представляет собой 2, с| представляет собой 0, Р11 представляет собой фенильную группу, Ме представляет собой метильную группу; (+) и (-) указывает, соответственно, декстро- и левоизомер; (8), (В) или (Рац.) указывает в колонке Υ или В4 стереохимию атома углерода: (рац.) означает рацемическую смесь; (В) означает абсолютную В-конфигурацию; (8) означает абсолютную 8конфигурацию.
(I) НЗ К4
-12009197
Таблица 1
№ Р2 Υ X К1 КЗ К4 Р5 ч Р η т. пл., °с СОЛЬ
1. РЬ СН(ОН) (δ) н.н 9 н РЬ (Рац.) Η 0 2 0 254- 256 (1:1) гидрохлорид
2. РЬ СО н,н н РЬ (Рац.) Η 0 2 0 134- 137 (1:1) гидрохлорид
3. 3-Вг-РЬ СО н.н 9 н РЬ (Рац.) Η 0 2 0 143- 145 (1:1) гидрохлорид
4. 4-С(-РЬ СО н,н о н РЬ (Рац.) Η 0 2 0 145- 147 (1:1) гидрохлорид
5. 4-Р-РЬ СО н,н о н РЬ (Рац.) Н 0 2 0 145- 147 (1:1) гидрохлорид
6. 3-Р-РЬ со н,н о н РЬ (Рац.) Н 0 2 0 167- 169 (1:1) гидрохлорид ...
7. 4-МеО-РЬ со н.н 9 н РЬ (Рац.) Н 0 2 0 197- 199 (1:1) гидрохлорид
8. 4-Νпирролидин- РЬ со н,н с н РЬ (Рац.) Η 0 2 0 253- 255 Основание
Νβ Р2 Υ X К1 КЗ К4 К5 ч Р п Т. пл., °с соль
9. 4-РЬ-РЬ со н.н 9 н РЬ (Рац.) Η 0 2 0 222- 224 Осно- вание
10. 4-Ме-РЬ со н.н О н РЬ (Рац.) н 0 2 0 209- 211 Основание
11. 2-нафтил со н,н О н РЬ (Рац.) н 0 2 0 226- 228 Основание
12. 3-МеО-РЬ со н,н О н РЬ (Рац.) н 0 2 0 216- 218 Основание
13. 2-МеО-РЬ со н.н 0 н РЬ (Рац.) н 0 2 0 142- 144 Основание
14. РЬ со н.н 9 н О (Рац.) н 0 2 0 246- 248 гидрохлорид (1:2)
15. 3-Вг-РЬ со н.н 9 н 0 (Рац) н 0 2 0 215- 217 гидрохлорид (1:2)
16. РЬ (3)- СН(ОН) н.н 9 н 9 (Рац.) н 0 2 0 204- 206 гидрохлорид (1:2)
-13 009197
17. 3-Вг-РЬ СН(ОН) (Рац.) Н.Н '5 н о (Рац.) Н 0 2 0 190- 192 гидрохлорид (1:2)
18. 3-Р-РЬ СО н.н 9 н 0 (Рац.) Н 0 2 0 132- 134 гидрохлорид (1:2)
19. 4-МеО-РН СН(ОН) (Рац.) н,н 9 н РЬ (Рац.) Н 0 2 0 150- 152 гидрохлорид (1:2)
№ К2 Υ X К1 КЗ К4 Р5 ц Р ΪΊ Т. пл., °С соль
20. 4-Ме-РК СН(ОН) (Рац.) н,н 9 н Ρίι (Рац.) Н 0 2 0 198- 200 Основание
21. РЬ СО н,н 9 н 9 (-) Н 0 2 0 225- 227 гидрохлорид (1:2)
22. РЬ со н,н 9 н 9 (+) Н 0 2 0 225- 227 гидрохлорид (1:2)
23. 3-Вг-РЬ СН(ОН) (Рац.) н,н 9 н Рй (Рац.) Н 0 2 0 170- 172 Основание
24. 4-С1-Р11 СН(ОН) (Рац.) н,н 9 н РК (Рац.) Н 0 2 0 220- 222 Основание
25. З-Е-РИ СН(ОН) (Рац.) н,н 9 н 9 (Рац.) н 0 2 0 218- 220 Основание
26. 4-Е-РП СН(ОН) (Рац.) н,н 9 н РН (Рац.) н 0 2 0 201- 203 Основание
27. 4-РЬ-РЬ СН(ОН) (Рац.) н.н 9 н Рй (Рац.) н 0 2 0 145- 147 Основание
28. 2-нафтил СН(ОН) (Рац.) н.н 9 н Рй (Рац.) н 0 2 0 190- 192 Основание
Пример тестирования: Ингибиторная активность лекарства по настоящему изобретению по отношению к Ο8Ι<3β:
Использовали два разных протокола.
По первому протоколу: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного пептида 081 и 10 мкМ АТФ (содержащего 300000 имп./мин 33Р-АТФ) инкубировали в буфере, представляющем собой 25 мМ ТрисНС1, рН 7,5, 0,6 мМ дитиотрейтола (ОТТ). 6 мМ М§С12, 0,6 мМ этиленгликолевой тетрауксусной кислоты (ЭГТА), 0,05 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (БСА), в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Ι<3β (общий объем реакционной смеси: 100 мкл).
По второму протоколу: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного пептида С81 и 42 мкМ АТФ (содержащего 260000 имп/мин 33Р-АТФ) инкубировали в буфере, представляющем собой 80 мМ Ме§ΝηΟΗ. рН 6,5, 1 мМ ацетата М§, 0,5 мМ ЭГТА, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Т\\ссп 20, 10% глицерина, в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Ι<3β. Ингибиторы солюбилизировали в ДМСО (конечная концентрация раствора в реакционной среде 1%).
-14009197
Взаимодействие останавливали 100 микролитрами раствора, полученного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%-ной Н3РО4, Н2О до 500 мл, и затем разведенного 1:100 перед использованием. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на катионообменные фильтры №йа1шап Р81 и промывали вышеописанным раствором. Включенную радиоактивность 33Р определяли жидкостной сцинтилляционной спектрометрией.
Фосфорилированный пептид С8-1 имел следующую последовательность: ΝΗ2УРКААУРР8РЕ8КН88РНр8(Р)ЕОЕЕ-СООН.
Ингибирующую Ο8Ι<3β активность соединений по настоящему изобретению выражают как 1С50, и, в качестве иллюстрации, диапазон 1С50 у соединений в табл. 1 находится между концентрациями от 1 наномоль до 1 микромоль.
Например, соединение № 15 табл. 1 показывает 1С50 0,007 мкМ.
Примеры препаратов (1) Таблетки
Нижеуказанные ингредиенты смешивали обычным способом и прессовали с использованием общепринятого аппарата.
Соединение примера 1 30 мг
Кристаллическая целлюлоза 60 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 200 мг
Стеарат магния 4 мг (2) Мягкие капсулы
Нижеуказанные ингредиенты смешивали обычным способом и заполняли в мягкие капсулы.
Соединение примера 1 30 мг
Оливковое масло 300 мг
Лецитин 20 мг (1) Парентеральные препараты
Нижеуказанные ингредиенты смешивали обычным способом для получения инъекционных препаратов, содержащихся в ампуле на 1 мл.
Соединение примера 1 3 мг
Хлорид натрия 4 мг
Дистиллированная вода для инъекций 1 мл
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению имеют ингибирующую Ο8Ι<3β активность и являются полезными в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β, и, более конкретно, нейродегенеративных заболеваний.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, либо их сольват, или их гидрат (I) КЗ Р4 где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С1_2алкильную группу и атом водорода;
    Υ представляет собой связь, карбонильную группу, метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1.балкильной группы, гидроксильной группы, группы С1_4алкокси, С].2. пергалогенированной алкильной группы или аминогруппы;
    К.1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, причем эти кольца возможно замещены С1_4алкильной группой, группой С1_4алкокси или атомом галогена;
    К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо; причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1_6алкильной группы, группы метилендиокси, атома галогена, С1.2пергалогенированной алкильной группы, С].3. галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, группы С1_4алкокси, нитро, циано, амино, группы С1.5моноалкиламино, группы С2.1сДиалкиламино, фенильной группы, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца или азепинового кольца;
    -15 009197
    КЗ представляет собой атом водорода или С’|-6алкильную группу;
    К4 представляет собой фенильную группу, нафталиновое кольцо или пиридинильную группу, причем указанные группы и кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-6алкильной группы, группы метилендиокси, атома галогена, С1-2пергалогенированной алкильной группы, С1-Згалогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, группы С1-4алкокси, нитро, циано, амино, группы С1-5моноалкиламино или группы С2-1одиалкиламино;
    К5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;
    η представляет собой число от 0 до 3; и р+с.|=0-3.
  2. 2. Производное пиримидона, или его соль, либо их сольват, или их гидрат по п.1, где К4 представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу.
  3. 3. Производное пиримидона, или его соль, либо их сольват, или их гидрат по п.1 или 2, где
    К1 представляет собой незамещенное 4-пиридинильное кольцо или 4-пиримидинильное кольцо;
    К2 представляет собой фенильную группу или нафталиновое кольцо, причем фенильная группа и нафталиновое кольцо возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 4, выбранными из С1-3алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, группы С1-2алкокси, фенильной группы, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца или азепинового кольца;
    КЗ представляет собой атом водорода;
    К4 представляет собой фенильную группу или пиридинильную группу;
    К5 представляет собой атом водорода;
    X представляет собой два атома водорода;
    Υ представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, возможно замещенную гидроксильной группой; и η, р и с.| представляют собой 0, 2 и 0, соответственно.
  4. 4. Производное пиримидона, которое выбрано из группы, состоящей из 1'-[(2§)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-
    а] пиримидин-4-она,
    9-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-фенил)этил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Нпиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2-бифенил-4-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-(2-оксо-2-пара-толилэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2-нафталин-2-ил-2-оксоэтил)-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил]-8-фенил-2-(4-пиридинил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а] пиримидин-4-она,
    9-[(2§)-2-оксо-2-фенилэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-[2-(3-бромфенил)-2-оксоэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-[2-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-оксоэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2а] пиримидин-4-она,
    - 16 009197
    9-(2-гидрокси-2-паратолилэтил)-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4 -она, (-)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин4-она, (+)-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(3-бромфенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(4-хлорфенил)этил]-8-фе нил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-те1рагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,8-дипиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(4-фторфенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-[2-гидрокси-2-(4-фенилфенил)этил]-8-фенил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она; и
    9-[2-гидрокси-2-нафталин-2-ил-этил]-8-фе нил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-те1рагидропиримидо [1,2а]пиримидин-4-она;
    или его соли, либо их сольвата, или их гидрата.
  5. 5. Соединение формулы (III) (III) где К.1, КЗ, К.4, К5, р и с| являются такими, как определено для соединения формулы (I) по п.1.
  6. 6. Лекарство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пиримидона, представленного формулой (I), или его соли, либо их сольвата, или их гидрата по π. 1.
  7. 7. Ингибитор киназы-3β гликогенсинтазы (Ο8Κ3β), выбранный из группы производного пиримидона, представленного формулой (I), или его соли, либо их сольвата, или их гидрата по π. 1.
  8. 8. Применение соединения по любому из пи. 1-4 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β.
  9. 9. Применение соединения по любому из пи. 1-4 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
  10. 10. Применение соединения по п.9, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, таупатий, сосудистой деменции; инсульта, травматических повреждений; поражений сосудов головного мозга, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических нейропатий; ретинопатий или глаукомы.
  11. 11. Применение соединения по любому из пи.1-4 для изготовления лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета; ожирения; маниакальнодепрессивного психоза, шизофрении; алопеции или видов рака.
  12. 12. Применение по и. 11, где рак представляет собой рак груди, не мелко клеточную карциному легкого, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или вирус-индуцированные опухоли.
EA200501315A 2003-03-21 2004-03-19 8-замещённые производные 6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-a]пиримидин-4-она EA009197B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03290727A EP1460075A1 (en) 2003-03-21 2003-03-21 Substituted 8-Pyridinyl-6,7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 8-Phenyl-6-7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one derivatives
PCT/EP2004/004014 WO2004082577A2 (en) 2003-03-21 2004-03-19 8-SUBSTITUTED-6, 7, 8, 9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501315A1 EA200501315A1 (ru) 2006-04-28
EA009197B1 true EA009197B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=32799140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501315A EA009197B1 (ru) 2003-03-21 2004-03-19 8-замещённые производные 6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-a]пиримидин-4-она

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7247638B2 (ru)
EP (2) EP1460075A1 (ru)
JP (1) JP4572195B2 (ru)
KR (1) KR101070149B1 (ru)
CN (1) CN100358897C (ru)
AR (1) AR043658A1 (ru)
AT (1) ATE452892T1 (ru)
AU (1) AU2004222596B2 (ru)
BR (1) BRPI0408591A (ru)
CA (1) CA2518299C (ru)
CY (1) CY1109890T1 (ru)
DE (1) DE602004024770D1 (ru)
DK (1) DK1608654T3 (ru)
EA (1) EA009197B1 (ru)
ES (1) ES2338325T3 (ru)
HK (1) HK1086012A1 (ru)
IL (1) IL170680A (ru)
MX (1) MXPA05010158A (ru)
NO (1) NO20054330L (ru)
NZ (1) NZ542380A (ru)
PL (1) PL1608654T3 (ru)
PT (1) PT1608654E (ru)
SI (1) SI1608654T1 (ru)
TW (1) TWI330186B (ru)
WO (1) WO2004082577A2 (ru)
ZA (1) ZA200507487B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1460075A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-Pyridinyl-6,7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 8-Phenyl-6-7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one derivatives
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP1939187A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
TW202126649A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184383A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 Sanofi-Synthelabo 9-[Alkyl], 9-[(heteroaryl)alkyl] and 9-[(aryl)alkyl]-2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
WO2002018386A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Sanofi-Synthelabo 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATI VES

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001270884A (ja) * 2000-03-23 2001-10-02 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc ピリミドン誘導体
EP1136482A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EP1460075A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-Pyridinyl-6,7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 8-Phenyl-6-7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184383A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 Sanofi-Synthelabo 9-[Alkyl], 9-[(heteroaryl)alkyl] and 9-[(aryl)alkyl]-2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
WO2002018386A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Sanofi-Synthelabo 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATI VES

Also Published As

Publication number Publication date
TWI330186B (en) 2010-09-11
TW200504070A (en) 2005-02-01
EP1608654A2 (en) 2005-12-28
US7247638B2 (en) 2007-07-24
AU2004222596A1 (en) 2004-09-30
AR043658A1 (es) 2005-08-03
CN100358897C (zh) 2008-01-02
DK1608654T3 (da) 2010-04-26
IL170680A0 (en) 2009-02-11
CN1784408A (zh) 2006-06-07
NO20054330L (no) 2005-12-21
DE602004024770D1 (de) 2010-02-04
IL170680A (en) 2012-10-31
AU2004222596B2 (en) 2008-08-28
HK1086012A1 (en) 2006-09-08
ES2338325T3 (es) 2010-05-06
JP4572195B2 (ja) 2010-10-27
EP1460075A1 (en) 2004-09-22
CA2518299A1 (en) 2004-09-30
US8093256B2 (en) 2012-01-10
MXPA05010158A (es) 2006-05-19
KR101070149B1 (ko) 2011-10-05
US20060035885A1 (en) 2006-02-16
NO20054330D0 (no) 2005-09-20
US20080021046A1 (en) 2008-01-24
PL1608654T3 (pl) 2010-07-30
CY1109890T1 (el) 2014-09-10
PT1608654E (pt) 2010-03-05
NZ542380A (en) 2009-01-31
SI1608654T1 (sl) 2010-04-30
WO2004082577A3 (en) 2004-11-04
CA2518299C (en) 2011-10-25
EA200501315A1 (ru) 2006-04-28
JP2006520767A (ja) 2006-09-14
KR20050111782A (ko) 2005-11-28
WO2004082577A2 (en) 2004-09-30
BRPI0408591A (pt) 2006-03-21
EP1608654B1 (en) 2009-12-23
ATE452892T1 (de) 2010-01-15
ZA200507487B (en) 2006-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009197B1 (ru) 8-замещённые производные 6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-a]пиримидин-4-она
JP5581318B2 (ja) 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
US7217715B2 (en) Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
EP1921080B1 (en) Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives
EA008172B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 8&#39;-ПИРИДИНИЛДИГИДРОСПИРО[ЦИКЛОАЛКИЛ]ПИРИМИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-6-ОНА И 8&#39;-ПИРИМИДИНИЛДИГИДРОСПИРО[ЦИКЛОАЛКИЛ]ПИРИМИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-6-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
JP4484524B2 (ja) １−［アルキル］、１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−（ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
JP4958379B2 (ja) １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
KR101072159B1 (ko) 치환된 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU