JP4572195B2 - 8−置換−6,7,8,9−テトラヒドロピリミド[1,2−a]ピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
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Description
より具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および/または治療することができる医薬の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
Yは、結合手、カルボニル基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基、C2-10ジアルキルアミノ基、フェニル基、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R4はフェニル基、ピリジニル基またはナフタレン環を表し、該基および環はC1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基または C2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R5は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
nは0〜3を表し、そしてp+q=0〜3である)
で表される、置換されたピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物を提供する。
その医薬の好ましい具体例として、GSK3βの異常な活性に起因する疾患の予防および/または治療に有用な前記の医薬ならびに神経変性疾患およびそれに加えて、非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防および/または治療に有用な前記の医薬が提供される。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
C1-2パーハロゲン化アルキル基は、水素全てがハロゲンで置換されたアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表す。
C1-5モノアルキルアミノ基は、一つのC1-6アルキル基で置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
脱離基Lは、容易に開裂および置換できる基を表し、そのような基は、例えばトシル、メシル、臭素などである。
p+q=0〜3は、pとqの和が0、1、2または3に等しいことを示す。
酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、好ましくは、遊離の塩基性化合物と組み合わせたときに、医薬的に許容される塩、すなわちそのアニオンが、その塩の医薬的な用量において動物の生体に対して比較的無害である塩を生成するようなものを含む。それゆえ、遊離の塩基性化合物が有している有益な性質は、そのアニオンに帰せられる副作用により損なわれない。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、あらゆる酸付加塩が本発明の範囲内である。
本発明の化合物の例を、以下の表1に示す。しかし、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
(1) R1は3-もしくは4-ピリジン環、より好ましくは4-ピリジニル環、または4-もしくは5-ピリミジン環、より好ましくは4-ピリミジニル環を表し、該環はC1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく;
(2) R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-2アルコキシ基、フェニル基、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく;
(3) R3は水素原子を表し;
(4) R4はフェニル基、ピリジニル基またはナフタレン環を表し;
(5) R5は水素原子を表し;
(6) Xは2つの水素原子を表し;
(7) Yはカルボニル基、またはC1-3アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基、アミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
(8) n、pおよびqは、それぞれ0、2および0を表す。
(1) R1は無置換の4-ピリジニル環または4-ピリミジニル環を表すか、あるいR1は無置換の4-ピリジニル環を表し;
(2) R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-2アルコキシ基、フェニル基、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく;
(3) R3は水素原子を表し;
(4) R4はフェニル基またはピリジニル基を表し;
(5) R5は水素原子を表し;
(6) Xは2つの水素原子を表し;
(7) Yはカルボニル基、またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し;
(8) n、pおよびqは、それぞれ0、2および0を表す。
1. 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]- 8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
2. 9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
3. 9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
4. 9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
6. 9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
7. 9-[2-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
8. 9-[2-(オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
10. 9-(2-オキソ-2-p-トリル-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
11. 9-(2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン、
12. 9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
14. 9-[(2S)-2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
15. 9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
16. 9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
18. 9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
19. 9-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
20. 9-(2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル)-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
22. (+)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン、
23. 9-[2-ヒドロキシ-2-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
24. 9-[2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
26. 9-[2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
27. 9-[2-ヒドロキシ-2-(4-フェニル-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、および
28. 9-[2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン。
例えば、これらの化合物は以下に説明する方法により製造できる。
製造方法
上記の式(I)で表される、置換されたピリミドン化合物は、スキーム1に記載の方法により製造できる。
式(II)の化合物は、商業的に入手できるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
式(III)の化合物は、スキーム2に定義された方法により製造され得る。
この反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中または無溶媒下で、25℃〜140℃の範囲の適当な温度で、大気下で行われ得る。
式(IV)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
式(V)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
(上記のスキーム中、Pgはアミノ保護基を表し、Lは脱離基、好ましくはブロマイド基またはメシル基を表す)
この方法により、式(VI)(ここで、R4は式(I)の化合物について定義されたとおりである)の化合物は、R3に依存して、異なった様式で得られる。
R3がC1-6アルキル基である式(VI)の3-アミノ酸は、Journal of Organic Chemistry、56巻、1号、4-6頁、1991年に記載の方法と同様にして合成される。
これらの方法と同様にして、式(VII)および(VIII)の化合物はアミノ保護により得られ、そして式(IX)の化合物は脱保護により得られる。
あるいは、R3がHを表すとき、式(V)の化合物は、当業者に周知の方法による、式(X)の化合物の水素化により得られる。
式(X)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
さらなる目的として、本発明は、式(I)の化合物を製造するための中間体としての式(III)の化合物にも関する。
さらに、本発明の化合物は、例えばパーキンソン病、タウ病(例えば、前側頭頭頂の痴呆、皮質基底部の変性、ピック病、進行性核上麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆、急性脳卒中およびその他の外傷性の障害、脳血管障害(例えば加齢黄斑変性)、脳および脊髄の損傷、末梢神経障害、網膜症および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防および/または治療用医薬を製造するための活性成分としても有用である。
医薬組成物のタイプは特に限定されない。そして、その組成物は経口または非経口投与用のいかなる製剤としても供給され得る。例えば、医薬組成物は、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳液、懸濁液、溶液などのような経口投与用の医薬組成物の形態、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのような非経口用の医薬組成物の形態に製剤化され得る。
注射剤または点滴剤は、凍結乾燥製剤の形態のような粉末の製剤として製剤化され、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して使用され得る。ポリマーでコーティングされたような持続製剤は、脳内に直接投与され得る。
本発明は、以下の一般的な実施例を参照して具体的に説明されるが、これらの実施例により本発明の範囲は限定されない。
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
1.1 6-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン塩酸塩(1:2)
イソプロパノールの6N塩酸溶液(30ml)中の2-アミノ-4-フェニルピリミジン(5g、29.2 mmol)に、パラジウム炭素触媒(10% wt/wt)(0.1g)を加えた。懸濁液を40psiの圧力下、室温で3時間水素化した。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させた。ジエチルエーテルを加え、得られた溶液を再びろ過し、溶媒を減圧下に蒸発除去し、化合物(4.0g、55%)を粗油状物として得、それをそのまま使用した。
エタノール(50ml)に6-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン塩酸塩(1:2)(4g、16.12 mmol)、3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオン酸エチル(3.11g、16.12 mmol)、無水炭酸カリウム(6.68g、48.36 mmol)を含む懸濁液を18時間還流した。冷却した溶液を蒸発させて、残渣を水で処理し、0℃で2時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過により回収し、90℃で18時間乾燥した。このようにして、生成物(4.80g、98%)を得た。
無水ジメチルホルムアミド(8ml)中の8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン(0.3g、98 mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(51mg、1.28 mmol)で処理した。得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いで、2-ブロモアセトフェノン(0.255g、1.28 mmol)で処理した。
室温で18時間撹拌した後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を得た。99/1〜95/5の割合でのジクロロメタン/メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得、それをエタノールに溶解し、イソプロパノールの塩酸溶液(1当量)で処理した。得られた塩をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混液から再結晶して、純粋な生成物(0.16g、39%)を得た。Mp : 134-137℃.
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.6 (d, 2H) ; 8.0 (d, 2H) ; 7.6 (d, 1H) ; 7.5 (t, 2H) ; 7.3 (m, 5H); 6.6 (s, 1H) ; 5.7 (d, 1H) ; 5.1 (br s, 1H) ; 4.5 (m, 2H) ; 3.2 (ddd, 1H) ; 2.2 (m, 2H).
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-ブロモアセトフェノンを(1S)-2-クロロ-1-フェニルエタノールに置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp:254-256℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.9 (m, 2H) ; 8.3 (m, 2H) ; 7.5-7.1 (m, 10H) ; 6.6 (m, 1H) ; 5.3-5.0 (m, 2H) ; 4.6-4.0 (m, 3H) ; 3.2-2.7 (m, 2H) ; 2.5-1.8 (m, 2H).
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-ブロモアセトフェノンを3-ブロモ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 143-145℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.7 (d, 2H) ; 8.2-7.8 (m, 5H) ; 7.5-7.2 (m, 7H) ; 6.6 (s, 1H) ; 5.7 (d, 1H) ; 5.1 (br s, 1H) ; 4.5 (d, 1H) ; 4.3 (m, 1H); 3.2 (ddd, 1H) ; 2.4-2.1 (m, 2H).
9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-ブロモアセトフェノンを4-クロロ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp:145-147℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.7 (d, 2H) ; 8.1 (m, 4H) ; 7.6 (d, 2H) ; 7.4 (m, 5H) ; 6.7 (s, 1H); 5.7 (d, 1H) ; 5.1 (br s, 1H) ; 4.5 (d, 1H) ; 4.3 (m, 1H); 3.2 (ddd, 1H) ; 2.4-2.1 (m, 2H).
9-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-ブロモアセトフェノンを4-フルオロ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 145-147℃.
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.7 (d, 2H) ; 8.1 (m, 4H); 7.6 (m, 8H) ; 6.6 (s, 1H); 5.7 (d, 1H) ; 5.1 (br s, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.3 (br s, 1H); 3.2 (ddd, 1H) ; 2.4-2.1 (m, 2H).
9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-ブロモアセトフェノンを3-フルオロ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 167-169℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.7 (d, 2H) ; 8.1 (d, 2H); 7.8 (m, 2H) ; 7.6-7.2 (m, 7H); 6.6 (s, 1H); 5.7 (d, 1H) ; 5.1 (br s, 1H) ; 4.5 (d, 1H) ; 4.4 (m, 1H); 3.2 (ddd, 1H) ; 2.4-2.1 (m, 2H).
9-[2-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:1)
2-ブロモアセトフェノンを4-メトキシ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp:197-199℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.5 (d, 2H) ; 8.0 (d, 2H); 7.6-7.2 (m, 7H) ; 7.0 (d, 2H); 6.5 (s, 1H); 5.8 (d, 1H) ; 5.0 (dd, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.1 ( d, 1H); 3.9 (s, 3H); 3.5 (ddd, 1H) ; 2.6 (m, 1H); 2.3 (m, 1H).
9-[2-(オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを4-N-ピロリジニル-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp:253-255℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.5 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H); 7.6 (d, 2H) ; 7.5-7.3 (m, 7H); 6.6 (d, 2H); 6.4 (s, 1H); 5.9 (d, 1H) ; 5.0 (br s, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.1 (d, 1H); 3.6-3.3 (m, 5H) ; 2.6 (m, 1H); 2.3-2.0 (m, 5H).
9-(2-ビフェニル-4-イル-2-オキソ-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを4-フェニル-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 222-224℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.5 (d, 2H) ; 8.2 (d, 2H); 7.8-7.6 (m, 4H) ; 7.5-7.3 (m,8H); 7.2 (d, 2H); 6.5 (s, 1H); 5.9 (d, 1H) ; 5.0 (br s, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.2 (d, 1H); 3.6 (ddd, 1H) ; 2.7 (m, 1H); 2.3 (m, 1H).
9-(2-オキソ-2-p-トリル-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを4-メチル-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 209-211℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.5 (d, 2H); 7.9 (d, 2H); 7.6-7.2 (m, 9H); 6.5 (s, 1H); 5.8 (d, 1H) ; 4.9 (br s, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 4.1 (d, 1H); 3.6 (ddd, 1H) ; 2.6 (m, 1H);2.5 (s, 3H);2.2(m, 1H).
9-(2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを2-ブロモアセチルナフタレンに置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 226-228℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.6 (s, 1H) ; 8.4 (d, 2H); 8.1-7.9 (m, 4H) ; 7.7-7.5 (m, 2H); 7.4-7.2 (m, 7H); 6.45 (s, 1H); 6.0 (d, 1H) ; 5.0 (br s, 1H) ; 4.6 (m, 1H) ; 4.3 (d, 1H); 3.6 (ddd, 1H) ; 2.7 (m, 1H); 2.3 (m, 1H).
9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを3-メトキシ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp:216-218℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.5 (d, 2H) ; 7.7-7.2 (m, 11H); 6.45 (s, 1H); 5.85 (d, 1H) ; 4.9 (br s, 1H) ; 4.65 (m, 1H) ; 4.15 (d, 1H); 3.85 (s, 3H) ; 2.55 (ddd, 1H); 2.65 (m, 1H);2.3(m, 1H).
9-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを2-メトキシ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp:142-144℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.7 (d, 2H) ; 8.0 (d, 2H); 7.6 (m, 2H); 7.4 (m, 5H) ; 7.2 (d, 1H) ; 7.1 (t, 1H) ; 6.6 (s, 1H); 5.5 (d, 1H) ; 5.0 (br s, 1H); 4.3 (d, 2H); 3.8(s, 3H) ; 3.5(m, 1H) ; 3.3(ddd, 1H) ; 2.4-2.1(m, 2H).
9-[(2S)-2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
14.1 6-(4-ピリジニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン塩酸塩(1:2)
イソプロパノールの6N塩酸溶液(30ml)中の2-アミノ-4-(4-ピリジニル)-ピリミジン(Journal of Medicinal Chemistry (1978), 21(7), 623-8)(5g、29.2 mmol)の溶液に、水(5ml)およびパラジウム炭素触媒(10% wt/wt)(0.2g)を加えた。懸濁液を40psiの圧力下、50℃の温度で8時間水素化した。
触媒をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させた。イソプロパノールを加え、得られた溶液を再びろ過し、溶媒を減圧下に蒸発除去し、化合物(2.0g、27%)を白色の粉末として得、それをそのまま使用した。
エタノール(30ml)に6-(4-ピリジニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジンアミン二塩酸塩(1.0g、4.01 mmol)を含む懸濁液を、炭酸カリウム(1.94g、14.05 mmol)で処理し、5分間撹拌した。3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオン酸エチル(1.0g、4.01 mmol)を加え、得られた混合物を18時間還流温度で加熱した。
冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、95/5/0.5〜80/20/2の割合でのジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア水溶液の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物(0.26g、21%)を得た。
Mp : 268-270℃.
ジメチルホルムアミド(6ml)中の2,8-ジ-4-ピリジニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン(0.30g、0.98 mmol)の懸濁液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(51mg、1.28 mmol)で処理し、得られた懸濁液を35℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、2-ブロモアセトフェノン(0.235g、1.18 mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。
水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を99/1〜90/10の割合でのジクロロメタン/メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで、得られた純粋な生成物をエタノールに溶解し、イソプロパノールの塩酸溶液(1当量)で処理し、塩酸塩を得た。得られた塩をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテル混液から再結晶し、純粋な生成物(0.20g、48%)を得た。
Mp : 246-248℃.
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.9 (d, 2H) ; 8.7 (d, 2H); 8.0 (m, 6H); 7.8-7.5 (m, 3H) ; 6.7 (s, 1H) ; 5.75 (d, 1H) ; 5.3 (br s, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.5(m, 1H) ; 3.1(ddd, 1H) ; 2.5(m, 2H) .
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
2-ブロモアセトフェノンを3-ブロモ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例14.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 215-217℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.9 (d, 2H) ; 8.7 (d, 2H); 8.3-7.8 (m, 7H); 7.5 (t, 1H) ; 6.7 (s, 1H) ; 5.75 (d, 1H) ; 5.3 (br s, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.5(m,1H) ; 3.1(ddd,1H) ; 2.5(m,2H) .
9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
2-ブロモアセトフェノンを(1-S)-2-クロロ-1-フェニルエタノールに置き換えて、実施例14.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 204-206℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 9.0 (m, 2H) ; 8.8 (m, 2H); 8.45 (m, 2H); 7.9 (d, 1H) ; 7.8-7.6(m,1H) ; 7.5-7.2(m,5H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.2-5.7 (br d , 1H) ; 5.3- 5.1(m,1H) ; 4.6-4.1(m,2H) ; 3.3(m,2H) ; 2.9(m,1H) ; 2.5-2.2(m,2H) .
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを2-クロロ-1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノールに置き換えて、実施例14.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 190-192℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.8 (d, 2H) ; 8.7 (d, 2H); 7.8 (m, 2H); 7.7-7.4 (m, 2H) ; 7.3(m,2H) ; 7.1(d,2H) ; 6.5 (s, 1H) ; 5.2 (m , 2H) ; 4.8-4.4 (m,3H) ; 3.2 (m,2H) ; 2.3(m,2H) .
9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
2-ブロモアセトフェノンを3-フルオロ-(2-ブロモアセトフェノン)に置き換えて、実施例14.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 132-134℃
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.9 (d, 2H) ; 8.7 (d, 2H); 8.1 (d, 2H); 8.0 (d, 2H) ; 7.9-7.7(m,2H) ; 7.7-7.5(m,2H) ; 6.8 (s, 1H) ; 5.7 (d , 2H) ; 5.3 (br s,1H) ; 4.7(d,1H) ; 4.4(m,1H) ; 3.1(ddd,1H) ; 2.4(m,1H) .
9-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを2-クロロ-1-(4-メトキシ-フェニル)エタノールに置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 150-152℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.8 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H); 7.6-7.2 (m, 6H); 7.1 (m, 2H) ; 6.9 (m,2H) ; 5.3-5.0 (m, 2H) ; 4.8-4.4 (m , 3H) ; 3.8 (m,3H) ; 3.4-3.0 (m,2H) ; 2.4-2.0(m,2H) .
9-(2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル)-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
2-ブロモアセトフェノンを2-クロロ-1-(4-メチルフェニル)-エタノールに置き換えて、実施例1.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 198-200℃
NMR 1H (200 MHz ; CDCl3) : δ(ppm) 8.8 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H); 7.4-7.0 (m, 8H); 6.5 (s, 1H) ; 5.2 (m,1H) ; 4.8-4.4 (m, 5H) ; 3.4-3.0 (m , 2H) ; 2.5-2.0 (m,5H)
(-)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
21.1 (+)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン
2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号14.2)(1.2 g、3.93 mmol)を、50/50の割合のn-ヘプタン/エタノールで溶出するキラルプレパラティブHPLC(CHIRALPAK AS)により分離し、純粋な生成物(0.572 g)を遊離塩基の形態で得た。tR : 7分.
Mp: 235-238℃. [α]D 20 = +11.3°(c=0.44, DMSO).
実施例14.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 225-227℃. [α]D 20 = -63.1°(c=0.356, DMSO).
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.9 (d, 2H) ; 8.7 (d, 2H); 8.0 (m, 6H); 7.8-7.5 (m, 3H) ; 6.7 (s, 1H) ; 5.75 (d, 1H) ; 5.3 (br s, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.5(m,1H) ; 3.1(ddd,1H) ; 2.5(m,2H) .
(+)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン塩酸塩(1:2)
22.1 (-)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン
2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン(化合物番号14.2)(1.2 g、3.93 mmol)を、50/50の割合のn-ヘプタン/エタノールで溶出するキラルプレパラティブHPLC(CHIRALPAK AS)により分離し、純粋な生成物(0.572 g)を遊離塩基の形態で得た。tR : 12 分.
Mp: 235-238℃. [α]D 20 = -11.5°(c=0.394, DMSO).
実施例14.3に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 225-227℃. [α]D 20 = +65.4°(c=0.521, DMSO).
NMR 1H (200 MHz ; DMSO-d6) : δ(ppm) 8.9 (d, 2H) ; 8.7 (d, 2H); 8.0 (m, 6H); 7.8-7.5 (m, 3H) ; 6.7 (s, 1H) ; 5.75 (d, 1H) ; 5.3 (br s, 1H); 4.7 (d, 1H); 4.5(m,1H) ; 3.1(ddd,1H) ; 2.5(m,2H) .
表1において、R1は無置換のピリミジン-4-イル基または無置換のピリジン-4-イル基であり、pは2を表し、qは0を表し、Phはフェニル基を表し、Meはメチル基を表し、 (+)、(-)はそれぞれ右旋性および左旋性の異性体を示し、「Y」またはR4の欄における(S)、(R)または(Rac.)は炭素原子の立体化学を示し、(rac.)はラセミ混合物を意味し、(R)は絶対配置Rを意味し、(S)は絶対配置Sを意味する。
二つの異なるプロトコルを用いることができる。
一番目のプロトコル:前もってリン酸化されたGS1ペプチド(7.5 μM)およびATP(33P-ATPを300,000 cpm含有)(10 μM)を、Tris-HCl(25 mM)、pH 7.5、DTT(0.6 mM)、MgCl2(6 mM)、EGTA(0.6 mM)、BSA (0.05 mg/ml) バッファー中、GSK3βの存在下、室温で1時間インキュベートした(全反応体積:100マイクロリッター)。
ポリリン酸(85% P2O5)(25g)、85% H3PO4(126 ml)、H2Oで500 mlにした溶液(100 μl)で反応を停止し、次いで、使用前に1:100に希釈した。次いで、反応混合物の一定量をWhatman P81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液でリンスした。取り込まれた33P放射能活性を液体シンチレーションスペクトロメータにより測定した。
リン酸化されたGS-1ペプチドは次の配列:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
を有していた。
本発明の化合物のGSK3β阻害活性をIC50で表す。例証として、表1の化合物のIC50の範囲は、1ナノモル〜1マイクロモルの間の濃度である。
例えば、表1の化合物番号15は0.007μMのIC50を示す。
(1)錠剤
次の成分を通常の方法で混合し、慣用の装置を使って圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶セルロース 60 mg
トウモロコシデンプン 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
次の成分を通常の方法により混合し、軟カプセルに充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
次の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含まれる注射剤を製造した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
本発明の化合物は、GSK3β阻害活性を有し、GSK3βの異常活性に起因する疾患、より具体的には神経変性疾患の予防および/または治療用医薬の活性成分として有用である。
Claims (12)
- 式(I):
Xは、2つの水素原子、1つの硫黄原子、1つの酸素原子、または1つのC1-2アルキル基と1つの水素原子を表し、
Yは、結合手、カルボニル基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2はフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基またはナフタレン環はC1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基、C2-10ジアルキルアミノ基、フェニル基、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は水素原子またはC1-6アルキル基を表し、
R4はフェニル基、ナフタレン環またはピリジニル基を表し、該基および環はC1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R5は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
nは0〜3を表し、そしてp+q=0〜3である)
で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - R4がフェニル基またはピリジニル基を表す、請求項1に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- R1が無置換の4-ピリジニル環または4-ピリミジニル環を表し、
R2がフェニル基またはナフタレン環を表し、該フェニル基およびナフタレン環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-2アルコキシ基、フェニル基、ピロリジン環、ピペリジン環またはアゼピン環から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3が水素原子を表し、
R4がフェニル基またはピリジニル基を表し、
R5が水素原子を表し、
Xが2つの水素原子を表し、
Yがカルボニル基、またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、そして
n、pおよびqが、それぞれ0、2および0を表す、
請求項1または2に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル]- 8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-ビフェニル-4-イル-2-オキソ-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-オキソ-2-p-トリル-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エチル)-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-8-フェニル-2-(4-ピリジニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[(2S)-2-オキソ-2-フェニル-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-(2-ヒドロキシ-2-p-トリル-エチル)-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(-)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン、
(+)-9-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1.2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-ヒドロキシ-2-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2,8-ジピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
9-[2-ヒドロキシ-2-(4-フェニル-フェニル)-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、および
9-[2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチル]-8-フェニル-2-ピリジン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
からなる群から選択されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項1に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択される物質を活性成分として含む医薬。
- 請求項1に記載の式(I)で表されるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性に起因する疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患の予防および/または治療のための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウ病、血管性痴呆、急性脳卒中、外傷性の障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 非インスリン依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症または癌の予防および/または治療のための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB-細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項11に記載の医薬組成物。
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