DE60103909T2 - 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on- und 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5 1honderivate - Google Patents

2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on- und 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5 1honderivate Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, welche als wirksame Bestandteile eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von durch eine abnormale Aktivität bzw. Fehlwirkung von GSK3β bedingte neurodegenerative Krankheiten nützlich sind.
  • Stand der Technik
  • GSK3β (Glykogen-Synthase-Kinase-3β) ist eine Prolin-gerichtete Serin-, Threonin-Kinase, welche eine wichtige Rolle in der Regulierung des Metabolismus, der Differentiation und des Überlebens spielt. Sie wurde bereits als ein zur Phosphorylierung und folglich zur Inhibierung von Glykogen-Synthase fähiges Enzym identifiziert. Es wurde später herausgefunden, dass GSK3β zu der Tau-Protein-Kinase 1 (TPK1) identisch ist, einem Enzym, welches das Tau-Protein in Epitopen phosphoryliert, welche ebenso bei der Alzheimer-Krankheit und in verschiedenen anderen Tauopathien hyperphosphoryliert gefunden wurden.
  • Interessanterweise resultiert die Phosphorylierung der Proteinkinase B (AKT) von GSK3β in einem Verlust von deren Kinase-Aktivität, und es wurde angenommen, dass diese Inhibierung einen Teil der Wirkungen der neurotrophen Faktoren vermitteln kann. Darüber hinaus resultiert die Phosphorylierung von β-Catenin, einem in das Überleben der Zelle involvierten Protein, durch GSK3β in dessen Abbau bzw. Zersetzung über einen von der Ubiquitinilierung abhängigen Proteasom-Weg.
  • Folglich scheint die Inhibierung der GSK3β-Aktivität zu einer neurotrophen Aktivität zu führen. In der Tat liegen Beweise vor, dass Lithium, ein nichtkompetitiver Inhibitor von GSK3β, die Neuritogenese in einigen Modellen verstärkt und ebenso das neuronale Überleben erhöht durch die Induktion von Überlebensfaktoren, wie Bcl-2, und die Inhibierung der Exprimierung von proapoptotischen Faktoren, wie P53 und Bax.
  • Kürzliche Studien haben gezeigt, dass β-Amyloid die GSK3β-Aktivität und die Tau-Protein-Phosphorylierung erhöht. Darüber hinaus werden diese Hyperphosphorylierung sowie die neurotoxischen Wirkungen von β-Amyloid durch Lithiumchlorid und durch eine GSK3β-Antisense-mRNA blockiert. Diese Beobachtungen deuten stark darauf hin, dass GSK3β die Verbindung zwischen den zwei pathologischen Hauptverfahren bei der Alzheimerkrankheit sein könnten: abnormale APP- (Amyloid Precursor Protein) Verarbeitung bzw. APP-Fehlabbau und Tau-Protein-Hyperphosphorylierung.
  • Obwohl die Tau-Hyperphosphorylierung in einer Destabilisierung des neuronalen Cytoskeletts resultiert, basieren die pathologischen Folgen einer GSK3β- Fehlaktivität sehr wahrscheinlich nicht nur auf einer pathologischen Phosphorylierung des Tau-Proteins, weil, wie oben erwähnt, eine überschüssige Aktivität dieser Kinase das Überleben durch die Modulierung der Exprimierung von apoptotischen und antiapoptotischen Faktoren beeinflussen kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein β-Amyloid-induzierter Anstieg in der GSK3β-Aktivität zu der Phosphorylierung und folglich zu der Inhibierung der Pyruvat-Dehydrogenase, einem pivotalen Enzym in der Energieproduktion und Acetylcholin-Synthese, führt.
  • Insgesamt zeigen diese experimentellen Beobachtungen, dass GSK3β in der Behandlung der neuropathologischen Folgen und der mit der Alzheimerkrankheit verbundenen kognitiven Defizite und Aufmerksamkeitsdefizite sowie bei anderen akuten und chronischen neurodegenerativen Krankheiten Anwendung finden könnte. Diese umfassen in nichtbegrenzender Weise die Parkinsonsche Krankheit, Tautopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick's Krankheit, fortschreitende supranukleare Lähmung) und andere Demenzen, einschließlich der Gefäßdemenz; den akuten Schlaganfall und andere traumatische Verletzungen; cerebrovaskuläre Unfälle bzw. Gehirngefäßvorfälle (z.B. altersbedingte Makulardegeneration); Gehirnstrang- und Rückenmarktraumata; peripherale Neuropathien; Retinopathien und Glaukome.
  • Zusätzlich kann GSK3β Anwendung in der Behandlung von anderen Krankheiten finden, wie: der nichtinsulinabhängigen Diabetes (wie Diabetes II) und Fettleibigkeit bzw. Fettsucht; manischen Depressionen; Schizophrenie, Haarlosigkeit (Alopezie); Krebs, wie Brustkrebs, Lungenkarzinomen der nicht-kleinen Zellen (einzelliges Lungenkarzinom), Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und verschiedenen Virus-induzierten Tumoren.
  • Die WO 00 18758 A offenbart Pyrimidon-Derivate, welche zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, welche durch Tau-Protein-Kinase-1-Hyperaktivität hervorgerufen werden, wie die Alzheimer Krankheit, verwendet werden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, welche als wirksame Bestandteile eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer durch GSK3β-Fehlaktivität hervorgerufenen Erkrankung, insbesondere von neurodegenerativen Erkrankungen nützlich sind. Insbesondere ist das Ziel die Bereitstellung von neuen Verbindungen, welche als wirksame Bestandteile eines Arzneimittels, welches die Vorbeugung und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer Krankheit, ermöglicht, nützlich sind.
  • Folglich haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Verbindungen identifiziert, welche eine Inhibitorwirkung gegenüber GSK3β aufweisen. Als ein Er gebnis haben sie herausgefunden, dass durch die folgende Formel (I) dargestellten Verbindungen die gewünschte Aktivität aufweisen und als wirksame Bestandteile eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen nützlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit durch die Formel (I) dargestellte Pyrimidon-Derivate oder deren Salze, deren Solvate oder deren Hydrate zur Verfügung:
    Figure 00030001
    worin:
    X Wasserstoffatome, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet;
    Y eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, eine 1,2-Cyclopropylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfinylgruppe, eine Carbonylgruppe, ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom, eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe; oder eine Methylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe, einer Hydroxylgruppe oder einer C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, darstellt;
    R1 eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Benzylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet;
    R2, wenn Y eine Bindung, eine 1,2-Cyclopropylengruppe, eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C1-4-Alkylthiogruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C1-3-Alkylgruppe, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, einen Naphthylring, eine Phenylthiogruppe, eine Benzylgruppe, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring bedeutet; wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sind ausgewählt aus C1-6-Alkylgruppen, der Methylendioxygruppe, Halogenatomen, perhalogenierten C1-2-Alkylgruppen, halogenierten C1-3-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C1-5-Monoalkylaminogruppen, C2-10-Dialkylami nogruppen, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppen, C6,10-Arylcarbonylaminogruppen, C1-4-Alkylsulfonylgruppen, C1-4-Alkylsulfonyloxygruppen oder Phenylgruppen;
    oder R2, wenn Y eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom darstellt, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C1-3-Alkylgruppe, einen Naphthylring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, eine Benzylgruppe, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring bedeutet; wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C1-6-Alkylgruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatomen, perhalogenierten C1-2-Alkylgruppen, halogenierten C1-3-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C1-5-Monoalkylaminogruppen, C2-10-Dialkylaminogruppen, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppen, C6,10-Arylcarbonylaminogruppen, C1-4-Alkylsulfonylgruppen, C1-4-Alkylsulfonyloxygruppen und Phenylgruppen;
    m 1 oder 2 bedeutet; und
    n 0 bis 3 bedeutet.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, welches als Wirkstoffbestandteil eine Substanz umfasst, die aus der aus den durch Formel (I) dargestellten Pyrimidon-Derivaten und den physiologisch annehmbaren Salzen davon sowie den Solvaten und Hydraten davon bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Als bevorzugte Ausführungsformen des Medikaments werden das vorstehend erwähnte Medikament, welches zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von durch GSK3β-Fehlaktivität bedingten Erkrankungen verwendet wird, und das vorstehend erwähnte Arzneimittel, welches zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und zusätzlich andere Erkrankungen, wie: nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie Diabetes-II) und Fettleibigkeit; manischer Depression; Schizophrenie; Haarlosigkeit (Alopezie); Krebs, wie Brustkrebs, Lungenkarzinomen nicht-kleiner Zellen; Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und verschiedenen virusinduzierten Tumoren, zur Verfügung gestellt.
  • Als weiter bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden das vorstehend erwähnte Arzneimittel, worin die Krankheiten neurodegenerative Erkrankungen sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus der Alzheimerkrankheit, der Parkinsonschen Krankheit, Tauopathien (z. B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick's Krankheit, fortschreitende supranukleare Lähmung) und anderen Demenzen, einschließlich Gefäßdemenz; dem akuten Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; Rückenmarktraumata; peripheralen Neuropathien; Retinopathien und Glaukomen, sowie das vorstehend erwähnte Arzneimittel in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die obige Substanz als Wirkstoffbestandteil zusammen mit einen oder mehreren pharmazeutischen Additiven enthält, zur Verfügung gestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin einen Inhibitor für die GSK3β-Aktivität zur Verfügung, umfassend als Wirkstoffbestandteil eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrimidon-Derivaten der Formel (I) sowie den Salzen davon und den Solvaten und Hydraten davon.
  • Gemäß weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, welche durch eine GSK3β-Fehlaktivität (abnormale GSK3β-Aktivität) verursacht sind, welches den Schritt der Verabreichung einer präventiv und/oder therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Pyrimidon-Derivaten der Formel (I) und den physiologisch annehmbaren Salzen davon sowie den Solvaten davon und den Hydraten davon, umfasst; und die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Pyrimidon-Derivaten der Formel (I) und den physiologisch annehmbaren Salzen davon sowie den Solvaten davon und den Hydraten davon zur Herstellung des oben erwähnten Arzneimittels zur Verfügung gestellt.
  • Wir hierin verwendet, bedeutet die C1-6-Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, 1,1-Dimethylpropylgruppe, n-Hexylgruppe, Isohexcylgruppe, und ähnliches.
  • Die C3-6-Cycloalkylgruppe stellt eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar.
  • Die C1-4-Alkoxygruppe repräsentiert eine Alkoxcygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxcygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, 6-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, und ähniches.
  • Die C1-4-Alkylthio-Gruppe stellt eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise die Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, Butylthiogruppe, Isobutylthiogruppe, sec-Butylthiogruppe, tert-Butylthiogruppe, und ähnliches.
  • Die C1-4-Alkylsulfonylgruppe repräsentiert eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, Propylsulfonylgruppe, Isopropylsulfonylgruppe, Butylsulfonylgruppe, Iso butylsulfonylgruppe, sec-Butylsulfonylgruppe, tert-Butylsulfonylgruppe, und ähnliches.
  • Das Halogenatom repräsentiert ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
  • Die perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe repräsentiert eine Alkylgruppe, worin alle Wasserstoffe durch Halogenatome substituiert worden sind, beispielsweise CF3 oder C2F5.
  • Die halogenierte C1-3-Alkylgruppe stellt eine Alkylgruppe dar, worin mindestens ein Wasserstoff durch ein Halogenatom substituiert worden ist.
  • Die C1-5-Monoalkylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, welche durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert ist, beispielsweise die Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe, Isobutylaminogruppe, tert-Butylaminoogruppe, Pentylaminogruppe und Isopentylaminogruppe.
  • Die C2-10-Dialkylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, welche durch zwei C1-5-Alkylgruppen substituiert ist, beispielsweise die Dimethylaminogruppe, Ethylmethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Methylpropylaminogruppe und Diisopropylaminogruppe.
  • Die C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, welche durch eine C1-6-Acylgruppe substituiert ist, beispielsweise die Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Pivaloylgruppe, Butyrylgruppe, Isobutyrylgruppe, Pentanoylgruppe, 3-Methylbutyrylgruppe und Hexyanoylgruppe.
  • Die C6,10-Arylcarbonylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, welche durch eine Benzoylgruppe und eine Naphthoylgruppe substituiert ist.
  • Die Ethenylen-, Ethinylen- und die 1,2-Cyclopropylengruppe stellen jeweils die folgenden Gruppen dar:
  • Figure 00060001
  • Die Abgangsgruppe repräsentiert eine Gruppe, welche leicht abgespalten und substituiert werden kann. Solch eine Gruppe kann beispielsweise ein Tosyl, ein Mesyl, ein Bromid und ähnliches sein.
  • Die durch die vorstehende Formel (I) dargestellten Verbindungen können ein Salz bilden. Beispiele des Salzes umfassen, wenn eine saure Gruppe vorliegt, Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; Salze von Ammoniak und Aminen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin und L-Glucamin; oder Salze mit basischen Aminosäuren, wie Lysin, δ-Hydroxylysin und Arginin. Die Basen-Additionssalze von sauren Ver bindungen werden durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt.
  • Wenn eine basische Gruppe vorliegt, umfassen Beispiele Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure und Salicylsäure; oder Salze mit sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die Säure-Additionssalze der basischen Verbindungen werden durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren hergestellt, welche, allerdings ohne darauf begrenzt zu sein, das Auflösen der freien Base in einer wässrigen Alkohollösung, welche die entsprechende Säure enthält, und das Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base und einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abtrennt oder mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt wird oder welches durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, umfassen. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säure-Additionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise jene, welche bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ harmlos bzw. unschädlich sind, so dass die in der freien Base inhärenten vorteilhaften Eigenschaften durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden. Obwohl medizinisch annehmbare Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, liegen sämtliche Säure-Additionssalze in dem Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Zusätzlich zu den Pyrimidinon-Derivaten, welche durch die vorstehende Formel (I) repräsentiert werden, und deren Salzen fallen ebenso deren Solvate und Hydrate in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Die Pyrimidinon-Derivate, welche durch die obige Formel (I) dargestellt sind, können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Bezüglich der Stereochemie solcher asymmetrischer Kohlenstoffatome können sie unabhängig voneinander in entweder der (R)- und (S)-Konfiguration vorliegen, und das Pyrimidinon-Derivat kann als Stereoisomere, wie als optische Isomere oder Diastereoisomere, existieren. Ein jedes Stereoisomer in reiner Form, jedwede Mischung von Stereoisomeren, Racemate und ähniches fällt in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 unten gezeigt. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist allerdings auf diese Verbindungen nicht beschränkt.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche durch Formel (I) repräsentiert sind, umfassen ebenso:
    • (1) Verbindungen, worin R1 eine 3- oder 4-Pyridylgruppe und vorzugsweise eine 4-Pyridylgruppe darstellt, welche durch eine C1-2-Alylgruppe, eine C1-2-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann; und/oder
    • (2) Verbindungen, worin X Wasserstoffatome, ein Sauerstoffstom oder eine Methylgruppe und ein Wasserstoffatom darstellt; und/oder
    • (3) Verbindungen, worin Y eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe, eine Carbonylgruppe, eine Methylengruppe, wahlweise substituiert, oder ein Stickstoffatom, welches wahlweise durch ein oder zwei Benzylgruppen substituiert ist, darstellt; und/oder
    • (4) R2 repräsentiert eine C1-4-Alkylgruppe, C1-2-Alkylthiogruppe, C1-2-Alkoxcygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine C5-6-Cycloalkylgruppe, einen Naphthylring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, eine Phenylthiogruppe, eine Benzylgruppe, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring, einen Thiophenring; wobei die Ringe wahlweise durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen ebenso:
    • (1) Verbindungen, worin R1 eine unsubstituierte 4-Pyridylgruppe darstellt; und/oder
    • (2) Verbindungen, worin R2 eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-2-Alkylthiogruppe, eine C1-2-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine C5-6-Cycloalkylgruppe, einen Naphthylring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring, einen Thiophenring darstellt; wobei die Ringe wahlweise durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sind; und/oder
    • (3) Verbindungen, worin X Wasserstoffatome, ein Sauerstoffatom oder eine Methylgruppe und ein Wasserstoffatom darstellt; und/oder
    • (4) Verbindungen, worin Y eine Bindung, ein Ethenylen, ein Ethinylen, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, eine Sulfinylgruppe, eine Methylengruppe, wahlweise substituiert durch eine C1-4-Alkylgruppe und/oder eine Hydroxcygruppe, oder ein wahlweise durch ein oder zwei Benzolgruppen substituiertes Stickstoffatom darstellt; und/oder
    • (5) n 0, 1 oder 2 ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen die Verbindungen der Tabelle 1:
    • 1: 9-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 2: 9-(3-Phenylpropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 3: 9-(2-Phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α] pyrimidin-4-on;
    • 4: 9-[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 5: 9-(2-Phenoxyethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 6: 9-[3-(3,4-Methylendioxcyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 7: 9-[2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 8: 9-[2-(4-Fluorphenoxyethyl)]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 9: 9-[3-(2-Chlorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 10: 9-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 11: 9-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 12: 9-(4-Phenylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 13: 9-[3-(2-Methylphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 14: 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 15: 9-[2-(2-Methoxyphenoxy)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 16: 9-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 17: 9-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 18: 9-[3-(3-Methoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 19: 9-(2-Methoxyphenylmethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 20: 9-[2-Phenylthioethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 21: 9-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 22: 9-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 23: 9-[2-(Phenylsulfonyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 24: 9-[3-(3,4-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 25: 9-[3-Phenylpropanoyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 26: 9-[3-(4-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 27: 9-[3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 28: 9-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 29: 9-[3-(3-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 30: 9-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 31: 9-(3,3-Dimethylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 32: 9-(2-Cyclohexylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 33: 9-[3-(Pyridin-3-yl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 34: 9-[2-(4-Methylsulfonyloxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 35: 9-(3-Methylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 36: 9-(3,3-Diphenylpropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 37: 9-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 38: 9-[4-(4-Nitrophenyl)-butyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 39: 9-[3-(2-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 40: 9-(3-Phenylprop-2-inyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido [1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 41: 9-(3-Phenylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 42: 9-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 43: 9-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 44: 9-(3-Benzyloxypropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 45: 9-(3-Methylthioethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 46: 9-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 47: 9-[2-(Thiophen-2-yl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 48: 9-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 49: 9-[2-(Thiophen-3-yl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 50: 9-[2-(2-Bromphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 51: 9-(4-Cyclohexylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 52: 9-[2-(3-Bromphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 53: 9-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido [1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 54: 9-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 55: 9-[2-(4-Ethoxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 56: 9-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 57: 9-[2-(3-Chlorphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 58: 9-[2-(3-Methylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 59: 9-(3-Methoxybutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 60: 9-(3-Cyclohexylpropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 61: 9-[3-[Di-(phenylmethyl)-amino]-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 62: 9-(2-Phenyl-cyclopropylmethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 63: 9-(3-Phenylprop-2-enyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 64: 9-(2-Phenyl-2-hydroxypropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 65: 9-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 66: 9-(4,4,4-Trifluorbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 67: 9-[3-Phenyl-3-oxo-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 68: 9-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 69: 9-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxypropyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 70:(R)-9-[2-Phenyl-2-hydroxyethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 71: (S)-9-[2-Phenyl-2-hydroxyethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 72: 9-[3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 73: 9-[1-Methyl-2-oxo-2-phenyl-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 74: 9-[1-Methyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 75: 9-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 76: 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 77: 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 78: 9-[2-(4-Phenylphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[ 1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 79: 9-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 80: 9-[2-(2-Naphthyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 81: 9-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 82: 9-[2-(3-Methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-2-oxo-1-methylethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 83: 9-[2-(4-Methylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 84: 9-[2-(1,1,4, 4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 85: 9-[2-(Phenylamino)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 86: 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 87: 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
    • 88: 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; und
    • 89: 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on;
  • Und die Verbindungen der Tabelle 2:
    • 1: 1-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 2: 1-[3-(Phenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 3: 1-[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 4: 1-[2-(Phenyl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 5: 1-[3-(2-Methylphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 6: 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 7: 1-(4-Phenylbutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H-on,
    • 8: 1-[3-(2-Chlorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 9: 1-[3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 10: 1-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 11: 1-[3-(3-Methoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 12: 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo [1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 13: 1-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 14: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 15: 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 16: 1-[2-(Phenylthio)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 17: 1-(3-Phenylpropanoyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 18: 1-[3-(4-Fluorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 19: 1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 20: 1-(2-Cyclohexylethyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 21: 1-(3,3-Dimethylbutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 22: 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, und
    • 23: (S)-1-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxybutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 24: 1-(4,4,4-Trifluor-but-2-en-1-yl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 25: 1-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 26: (R)-1-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxybutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 27: 1-[3-(2-Fluorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 28: 1-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 29: 1-[2-(Phenylsulfonyl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 30: 1-(4,4,4-Trifluorbutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 31: 1-[3-(Pyridin-3-yl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 32: 1-[2-(2-Methoxy)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 33: 1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 34: 1- [2-(Naphth-2-yl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 35: 1-[2-(3-Methoxy-4,5-methylendioxy-phenyl)-2-oxo-1-methyl-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 36: 1-[2-(4-Phenyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 37: 1-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 38: 1-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 39: 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on,
    • 40 1-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on.
  • Als weiterer Gegenstand betrifft die vorliegende Erfindung ebenso Verfahren zur Herstellung der Pyrimidin-4-on-Verbindungen, welche durch die obige Formel (I) repräsentiert werden.
  • Diese Verbindungen können beispielsweise gemäß den nachstehend erklärten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Durch die obige Formel (I) repräsentierte 2-[1,2-α]Pyrimidin-4-on-Verbindungen können gemäß dem Schema 1 hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00150001
  • (In dem obigen Schema entsprechen die Definitionen von R1, R2, X, Y und n den bereits für die Verbindung der Formel (I) beschriebenen.
  • Das durch die obige Formel (III) repräsentierte [1,2-α]Pyrimidin-4-on-Derivat, worin R1 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist, wird mit einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin, N,N-Dimethylacetamid oder Chloroform, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0 bis 130°C unter Raumluft und anschließend mit einer Verbindung der Formel (II), worin R2, Y und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und L eine Abgangsgruppe repräsentiert, unter Erhalt der Verbindung der obigen Formel (I) umgesetzt.
  • Vorzugsweise stellt L ein Bromid oder eine Mesylgruppe dar, wenn X Wasserstoffatome repräsentiert, und die Reaktion wird mit Natriumhydrid in N,N-Dimethylformamid bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 70 bis 130°C durchgeführt.
  • Vorzugsweise repräsentiert L ein Chlorid, wenn X ein Sauerstoffatom repräsentiert, und die Reaktion wird mit Natriumhydrid in Chloroform bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0 bis 70°C durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel (II) ist kommerziell erhältlich oder kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren synthetisiert werden.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann gemäß dem in Schema 2 definierten Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00160001
  • (In dem obigen Schema ist die Definition für R1 dieselbe wie bereits beschrieben.)
  • Gemäß diesem Verfahren wird der 3-Ketoester der Formel (IV) mit einer Verbindung 2 der Formel (n umgesetzt. Die Reaktion kann in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Propanol oder Isopropanol, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, bei einer geeig neten Temperatur im Bereich von 25° bis 100°C unter Raumluft durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (IV) ist kommerziell erhältlich oder kann gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren synthetisiert werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (IV) worin R1 eine Pyridylgruppe, wahlweise substituiert durch eine C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, durch Umsetzung einer wahlweise durch eine C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogen substituierte Nikotinsäure mit einem Malonsäuremonoester hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70°C.
  • Die Verbindung der Formel (V) kann gemäß dem von Smith und Christensen (J. Org. Chem. 1955, 20, 829) beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. Alternativ und wenn Y ein Sauerstoffatom repräsentiert, X Wasserstoffatome darstellt und R2 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, können die Verbindungen der obigen Formel (I) gemäß Schema 3 hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00170001
  • (In dem obigen Schema entprechen die Definitionen für R1 den bereits beschriebenen.)
  • Gemäß diesem Verfahren lässt man Verbindungen der Formel (III) mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 70° bis 130°C unter Raumluft reagieren, gefolgt von der Zugabe der Verbindungen der Formel (VI), worin Pg eine Schutzgruppe darstellt, vorzugsweise ein Tetrahydropyran, und L eine Abgangsgruppe bedeutet, vorzugsweise ein Bromid. Die Entschützung wird anschließend unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt. Wenn die Schutzgruppe eine Tetrahydropyrangruppe ist, wird die Entschützung beispielsweise durchgeführt in Gegenwart von Ammoniumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 70°C unter Erhalt der Verbindung der Formel (VII). Die Verbindungen der Formel (I), wie sie oben definiert sind, können anschließend durch Umsetzung der Verbindung (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxcylat als Kupplungsmittel in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur.
  • Verbindungen der Formel (VI) und (VIII) sind kommerziell erhältlich oder können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren synthetisiert werden.
  • In den obigen Reaktionen kann die Schützung oder Entschützung einer funktionalen Gruppe gelegentlich notwendig sein. Eine geeignete Schutzgruppe Pg kann in Abhängigkeit des Typs der funktionellen Gruppe ausgewählt sein, und ein in der Literatur beschriebenes Verfahren kann angewendet werden. Beispiele für Schutzgruppen und für Schützungs- und Entschützungsverfahren werden beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2. Auflage (John Wiley & Sons, Inc., New York) angegeben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen gegenüber GSK3β eine Inhibitorwirkung auf.
  • Demensprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffbestandteile zur Herstellung eines Arzneimittels, welches die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung einer durch eine abnormale GSK3β-Aktivität bzw. GSK3β-Fehlaktivität hervorgerufene Erkrankung und insbesondere von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer Krankheit, ermöglicht, nützlich. Zusätzlich sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenso als Wirkstoffbestandteil zur Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen nützlich, wie der Parkinson Krankheit, Tauopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick's Krankheit, fortschreitende supranukleare Lähmung) und anderen Demenzen, einschließlich Gefäßdemenz; dem aku ten Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; cerebrovaskulären Unfällen bzw. Gehirngefäßvorfällen (z.B. altersbedingte Makulardegeneration); Gehirnstrang- und Rückenmarktraumata; peripheralen Neuropathien; Retinopathien und Glaukomen; und anderen Erkrankungen, wie der nichtinsulinabhängigen Diabetes (wie Diabetes Typ II) und der Fettsucht; manischen Depressionen; Schizophrenie; Haarlosigkeit (Alopezie); Krebs, wie Brustkrebs, einzelligem Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und verschiedenen Virus-induzierten Tumoren.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, welche durch die Fehlaktivität von GSK3β hervorgerufen werden, und der vorstehend erwähnten Erkrankungen, welche die Verabreichung an einen Säugerorganismus mit einem Bedarf daran einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Als Wirkstoffbestandteil des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz verwendet werden, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus der Verbindung, welche durch die vorstehend erwähnte Formel (I) dargestellt ist, sowie pharmakologisch annehmbaren Salzen davon sowie Solvaten und Hydraten davon. Die Substanz als solche kann als Medikament der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Jedoch ist es wünschenswert, das Arzneimittel in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen, welche die genannte Substanz als Wirkstoff und ein oder mehrere pharmazeutische Additive umfasst. Als Wirkstoffbestandteil des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung können zwei oder mehrere der vorstehend erwähnten Substanzen in Kombination verwendet werden. Die obige pharmazeutische Zusammensetzung kann mit einem Wirkstoffbestandteil eines anderen Arzneimittels für die Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen ergänzt werden. Der Typ der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht in bestimmter Weise begrenzt, und die Zusammensetzung kann als irgendeine Zubereitung zur oralen oder parenteralen Verabreichung vorgesehen sein. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung formuliert sein, wie als Granulate, Feingranulate, Pulver, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirupe bzw. Säfte, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und ähnliches, oder in der Form von phamazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, wie als Injektionen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, Tropfinfusionen, transdermalen Zubereitungen, transmukosalen Zubereitungen, Nasentropfen, Inhalationsmittel, Suppositorien/Zäpfchen und ähnliches. Injektionen oder Tropfinfusionen können als pulverförmige Zubereitungen hergestellt werden, wie in der Form von lyophilisierten Zubereitungen, und können durch Auflösen kurz vor der Verwendung in einem geeigneten wässrigen Medium, wie physiologischer Salzlösung, verwendet werden. Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung, wie jene, die mit einem Polymer beschichtet sind, können direkt intracerebral verabreicht werden.
  • Typen von pharmazeutischen Additiven, welche in der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, Mengenverhältnisse der pharmazeutischen Additive relativ zu dem Wirkstoffbestandteil und Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können vom Fachmann in geeigneter Weise ausgewählt werden. Anorganische oder organische Substanzen oder feste oder flüssige Substanzen können als pharmazeutische Additive verwendet werden. Im allgemeinen können die pharmazeutischen Additive in einem Verhältnis im Bereich von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-% auf der Basis des Gewichts eines Wirkstoffbestandteils zugesetzt werden.
  • Beispiele für in der Herstellung der festen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Arzneimittelträger umfassen beispielsweise Laktose, Saccharose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und ähnliches. Für die Herstellung von flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Pflanzenöl, verwendet werden. Die flüssige Zusammensetzung kann zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel Hilfsmittel, wie Feuchtmacher, Suspensionshilfsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe, Färbemittel und Konservierungsmittel, enthalten. Die flüssige Zusammensetzung kann in Kapseln, welche aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, hergestellt sind, gefüllt werden. Beispiele für Lösungsmittel oder Suspensionsmedien, welche für die Herstellung der Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung verwendet werden, z.B. Injektionen, Suppositorien bzw. Zäpfchen, umfassen Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und ähnliches. Beispiele für Basismaterialien, welche für Suppositorien bzw. Zäpfchen verwendet werden, umfassen beispielsweise Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Laurinlipid, Witepsol.
  • Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung sind nicht in bestimmter Weise begrenzt und können in Abhängigkeit der Bedingungen, wie zum Zwecke der vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung, dem Typ der Erkrankung, dem Körpergewicht oder Alter des Patienten, der Schwere der Erkrankung und ähnlichem, in geeigneter Weise ausgewählt werden. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis für die orale Verabreichung an einen Erwachsenen 0,01 bis 1000 mg (das Gewicht des Wirkstoffs) betragen, und die Dosis kann einmal pro Tag oder mehrmals pro Tag in geteilten Portionen oder einmal innerhalb mehrerer Tage verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel als eine Injektion verwendet wird, können die Verabreichungen vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen in einer tägli chen Dosierung von 0,001 bis 100 mg (das Gewicht des Wirkstoffs) für einen Erwachsenen vorgenommen werden.
  • Chemische Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die nachstehenden allgemeinen Beispiele weiter erklärt. Jedoch ist der Umfang der vorliegenden Erfindung auf diese Beispiel nicht begrenzt.
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 7 der Tabelle 1)
  • 9-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on(Z)-but-2-endioat (1:1)
  • 1.1. 2-Pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on
  • Eine Mischung von 8,98 g (46,5 mmol) Ethyl-3-(4-pyridyl)-3-oxopropionat und 8,0 g (46,5 mmol) 2-Amino-tetrahydropyrimidin-dihydrochlorid (hergestellt gemäß J. Org. Chem. 1955, 20, 829) und 19,3 g (139,5 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml Ethanol wurde unter Rückflusstemperatur 18 Stunden lang erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt von 8,0 g (75%) des Produkts als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 219°C evaporiert.
  • 1.2. 9-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on-(Z)-but-2-endioat (1:1)
  • Eine Suspension von 0,25 g (1,09 mmol) 2-Pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 57 mg (1,42 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei 70°C 30 Minuten lang erwärmt. Es wurden 0,327 g (1,42 mmol) 1-[2-(Methylsulfonyloxy)ethyl]-2-methoxybenzol (hergestellt gemäß J. Med. Chem. 1983, 26(1), 42) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei 130°C erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Erhalt des Rohprodukts, welches durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol in Verhältnissen von 100/0 bis 95/5 gereinigt wurde, eingedampft. Die in der Form der freien Base erhaltenen 0,338 g des reinen Produkts wurden in heißem Ethanol gelöst und mit 1 Äquivalent (Z)-But-2-endisäure behandelt. Die gekühlte Lösung wurde unter Erhalt von 0,325 g (62%) eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 157–160°C filtriert.
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 4 der Tabelle 1)
  • 9-[3-(1 H-Indol-3-yl)propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on
  • 2.1. 3-(1H-Indol-3-yl)propanol (J. Med. Chem. (1995), 38(11), 1998)
  • Zu einer Suspension von 4,8 g (126,8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 240 ml Diethylether bei 0°C wurden tropfenweise 10 g (52,8 mmol) 3-(1H-Indol-3-yl)propansäure, gelöst in 430 ml Diethylether, gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Diethylether bei 0°C verdünnt und mit einem Überschuss von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung behandelt. Es wurde weiteres festes Natriumsulfat zugesetzt, und die organische Phase wurde filtriert, um Salze zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei 9 g (98%) des Produkts als Öl erhalten wurden.
  • 2.2. 3-(1H-Indol-3-yl)propylbromid (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36(8), 2853)
  • Zu einer Lösung von 2 g (11,41 mmol) 3-(1H-Indol-3-yl)propanol in 40 ml Dioxan wurden bei Raumtemperatur 5,3 g (12,55 mmol) Dibromtriphenylphosphoran gegeben, und die resultierende Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt. Es wurde ein Überschuss Cyclohexan zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne verdampft, wobei 2,7 g (99%) des Produkts als Öl erhalten wurden, welches in dem nachfolgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2.3 9-[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on
  • Eine Suspension von 0,30 g (1,31 mmol) 2-Pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 68 mg (1,44 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei 70°C 30 Minuten lang erwärmt. Es wurden 0,407 g (1,71 mmol) 3-(1H-Indol-3-yl)propylbromid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 18 Stunden bei 130°C erwärmt.
  • Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, welches durch Silicagel-Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak in den Verhältnissen von 98/2/0,2 bis 90/10/1 gereinigt wurde, wobei 0,3 g (59%) des reinen Produkts erhalten wurden. Schmelzpunkt: 230–232°C.
  • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 15 der Tabelle 1)
  • 9-(2-(2-Methoxyphenoxyethyl))-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on-(Z)-but-2-endioat (1:1)
  • 3.1. 9-(2-Hydroxyethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on
  • Eine Suspension von 0,30 g (1,31 mmol) 2-Pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde mit 63 mg (1,58 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) behandelt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70°C erwärmt. Es wurden 0,329 g (1,58 mmol) 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 130°C erwärmt.
  • Die gekühlte Lösung wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingedampft, welches in 2 ml Methanol aufgelöst wurde und mit 0,127 g Ammoniumchlorid behandelt wurde. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang bei Rückflusstemperatur erhitzt.
  • Die gekühlte Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und festem Kaliumcarbonat behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die oranische Phase wurde unter Erhalt von 0,158 g (49%) des Produkts als Öl eingedampft, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 3.2. 9-(2-(2-Methoxyphenoxyethyl))-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on-(Z)-but-2-endioat (1:1)
  • Zu einer Lösung von 0,146 g (0,536 mmol) 9-(2-Hydroxyethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on in 4 ml Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre wurden 0,197 g (0,75 mmol) Triphenylphosphin, 0,080 g (0,643 mmol) 2-Methoxyphenol und 0,131 g (0,75 mmol) Diethylazodicarboxylat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Eindampfen der organischen Phase ergab das Rohprodukt, welches durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak in den Verhältnissen von 96/5/0,5 unter Erhalt von 0,080 g des Produkts in der Form einer freien Base aufgereinigt wurde. Die Behandlung mit einem Äquivalent (Z)-But-2-endisäure in Ethanol ergab 0,060 g (23%) des Produkts. Schmelzpunkt: 140–142°C.
  • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 25 der Tabelle 1)
  • 9-[3-Phenylpropanoyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on
  • Eine Suspension von 0,2 g (0,87 mmol) 2-Pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on in 5 ml Chloroform wurde mit 26 mg (1,14 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. Es wurden 0,148 g (0,964 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gewaschen und getrocknet sowie eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol in dem Verhältnis von 100/0 bis 95/5 unter Erhalt von 0,120 mg (38%) des reinen Produkts als weißer Feststoff gereinigt. Schmelzpunkt: 137–140°C.
  • Eine Liste der chemischen Strukturen und physikalischen Daten der Verbindungen der oben genannten Formel (I) ist zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung in Tabelle 1 und Tabelle 2 angegeben. Die Verbindungen wurden gemäß den Verfahren der Beispiele hergestellt.
  • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 3 der Tabelle 2)
  • 1-[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on
  • 5.1. 7-Pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on
  • Eine 8 g (41,4 mmol) Ethyl-3-(4-pyridyl)-3-oxopropionat und 14 g (164 mmol) 4,5 Dihydro-1H-imidazol-2-ylamin enthaltende Mischung in 75 ml Ethanol wurde 18 Stunden lang bei Rückflusstemperatur erhitzt.
  • Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen von 100/0 bis 90/10 gereinigt, wobei 6,3 g 7-Pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on als freie Base erhalten wurden. Schmelzpunkt: 318–320°C.
  • 5.2. 3-(1H-Indol-3-yl)propanol (J. Med. Chem. (1995), 38(11), 1998)
  • Zu einer Suspension von 4,8 g (126,8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 240 ml Diethylether bei 0°C wurden tropfenweise 10 g (52,8 mmol) 3-(1H-Indol-3-yl)propansäure, gelöst in 430 ml Diethylether, gegeben, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Diethylether bei 0°C verdünnt und mit einem Überschuss an gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung behandelt. Es wurde weiteres festes Natriumsulfat zugesetzt, und die organische Phase wurde zur Entfernung der Salze filtriert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei 9 g (98%) des Produkts als Öl erhalten wurden.
  • 5.3. 3-(1H-Indol-3-yl)propylbromid (Chem. Pharm. Bull. (1988), 36(8), 2853)
  • Zu einer Lösung von 2 g (11,41 mmol) 3-(1H-Indol-3-yl)propanol in 40 ml Dioxan wurden bei Raumtemperatur 5,3 g (12,55 mmol) Dibromtriphenylphosphoran zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt. Es wurde ein Überschuss Cyclohexan zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei 2,7 g (99%) des Produkts als Öl erhalten wurden, welches in dem nachfolgenden Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • 5.4. 1-[3-(1H-Indol-3-yl)propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo(1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on
  • Zu einer Suspension von 0,19 g (0,89 mmol) 7-Pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 0,135 g (0,97 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 10 Minuten lang bei 130°C erhitzt. Es wurden 0,232 g (0,97 mmol) 3-(1H-Indol-3-yl)propylbromid zugesetzt, und das Erhitzen wurde für weitere 3 Stunden fortgesetzt.
  • Die gekühlte Suspension wurde mit Wasser behandelt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer Mi schung von Dichlormethan/Methanol/Ammoniak in einem Verhältnis von 90/10/1 unter Erhalt von 0,18 g des reinen Produkts aufgereinigt. Schmelzpunkt: 218-220°C.
  • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 16 der Tabelle 2)
  • 1-[2-(Phenylthio)ethyl]ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on-hydrochlorid (1:1)
  • Zu einer Suspension von 0,2 g (0,93 mmol) 7-Pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on in ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 48,5 mg (1,21 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70°C erwärmt. Es wurden 0,32 g (1,49 mmol) 2-Bromethylphenylsulfid zugesetzt, und das Erwärmen wurde für eine weitere Stunde bei 130°C fortgesetzt.
  • Es wurde Wasser zu der gekühlten Mischung zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Diethylamin in den Verhältnissen von 98/2/0,2 unter Erhalt der reinen Verbindung als freie Base gereinigt. Die Verbindung wurde in das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu einer isopropylischen bzw. isopropanolischen Lösung der freien Base umgewandelt. Es wurden 0,11 g des Produkts als gelber Feststoff erhalten. Schmelzpunkt: 199–202°C.
  • Beispiel 7 (Verbindung Nr. 14 der Tabelle 2)
  • 1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on-hydrochlorid (1:1)
  • Zu einer Suspension von 0,2 g (0,93 mmol) 7-Pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on in 5 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 48,5 mg (1,21 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70°C erwärmt. Es wurden 0,351 g (1,49 mmol) 2-(4-Chlorphenoxy)ethylbromid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 130°C erwärmt.
  • Es wurde Wasser zu der gekühlten Mischung zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit einer Mischung von Dichlormethan/Metha nol in den Verhältnissen von 100/0 bis 96/4 gereinigt, wobei die reine Verbindung als freie Base erhalten wurde. Die Verbindung wurde in das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu einer ethanolischen Lösung der freien Base umgewandelt. Es wurden 0,24 g des Produkts als gelber Feststoff erhalten. Schmelzpunkt: 211–213°C.
  • Beispiel 8 (Verbindung Nr. 17 der Tabelle 2)
  • 1-[-(3-(Phenyl)propanoyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on
  • Eine Suspension von 0,2 g (0,93 mmol) 7-Pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 48 mg (1,20 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) behandelt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. Es wurden 0,251 g (1,49 mmol) 3-Phenylpropionylchlorid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen und getrocknet sowie eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/Methanol in dem Verhältnis von 100/0 bis 95/5 gereinigt, wobei 0,2 g des reinen Produkts als weißer Feststoff erhalten wurden. Schmelzpunkt: 171–172°C.
  • In der Tabelle ist R1 eine unsubstituierte 4-Pyridylgruppe, Ph bedeutet eine Phenylgruppe, in der Spalte "X", wenn X zwei Wasserstoffatome bedeutet, ist nur "H" angegeben, und in der Spalte R2 zeigt "_" die Bindung an, welche sich an der Y-Gruppe befindet.
  • Tabelle 1
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Tabelle 2
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Test Beispiel: Inhibitorwirkung des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung gegenüber GSK3β:
  • Zwei verschiedene Protokolle können verwendet werden.
  • In einem ersten Protokoll wurden 7,5 μM des präphosphorylierten GS1-Peptids und 10 μM ATP (enthaltend 300.000 cpm 33P-ATP) in 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA-Puffer 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von GSK3β (Gesamtreaktionsvolumen: 100 Microliter) inkubiert.
  • In einem zweiten Protokoll wurden 4,1 μM präphosphoryliertes GS1-Peptid und 42 μM ATP (enthaltend 260.000 cpm 33P-ATP) in 80 mM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM Mg-Acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 0,02% Tween 20, 10% Glycerinpuffer 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von GSK3β inkubiert. Die Inhibitoren wurden in DMSO gelöst (finale Lösungsmittelkonzentration in dem Reaktionsmedium, 1%).
  • Die Reaktion wurde mit 100 Microlitern einer Lösung, hergestellt aus 25 g Polyphosphorsäure (85% P2O5), 126 ml 85%-iger H3PO4, H2O auf 500 ml, gestoppt und anschließend auf 1:100 vor der Verwendung verdünnt. Ein Aliquot der Reaktionsmischung wurde anschließend in einen Whatman P81-Kationenaustauschfilter geleitet und mit der oben beschriebenen Lösung gespült. Die inkorporierte 33P-Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationsspektrometrie bestimmt.
  • Das phosphorylierte GS-1-Peptid wies die folgende Sequenz auf:
  • Figure 00380001
  • Die GSK3β-Inhibitorwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde in IC50 ausgedrückt. Zur Verdeutlichung liegt der Bereich der IC50-Werte der Verbindungen in Tabelle 1 bei Konzentrationen zwischen 2 nanomolar bis 1 micromolar.
  • Formulierungsbeispiel
  • (1) Tabletten
  • Die unten angegebenen Bestandteile wurden gemäß einem herkömmlichen Verfahren gemischt und unter Verwendung eines konventionellen Apparates verpresst.
  • Figure 00380002
  • (2) Weichkapseln
  • Die unten angegebenen Bestandteile wurden gemäß einem herkömmlichen Verfahren gemischt und in Weichkapseln gefüllt.
  • Figure 00390001
  • (1) Parenterale Zubereitungen
  • Die unten angegebenen Bestandteile wurden gemäß einem herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von in einer 1 ml-Ampulle enthaltenen Injektionen gemischt.
  • Figure 00390002
  • Industielle Anwendbaskeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine GSK3β-Inhibitorwirkung auf und sind nützlich als Wirkstoffe eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, welche durch eine Fehlaktivität bzw. abnormale Aktivität von GSK3β hervorgerufen werden.

Claims (12)

  1. Pyrimidonderivat der Formel (I) oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat davon:
    Figure 00400001
    in der: X Wasserstoffatome, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet; Y eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, eine 1,2-Cyclopropylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfinylgruppe, eine Carbonylgruppe, ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom, eine Phenyl- oder eine Benzylgruppe; oder eine Methylengruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist, darstellt; R1 eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxcygruppe, eine Benzylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet; R2, wenn Y eine Bindung, eine 1,2-Cyclopropylengruppe, eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine C1-4-Alkylthiogruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C1-3-Alkylgruppe, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, einen Naphthylring, eine Phenylthiogruppe, eine Benzylgruppe, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring bedeutet; wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sind ausgewählt aus C1-6-Alkylgruppen, der Methylendioxygruppe, Halogenatomen, perhalogenierten C1-2-Alkylgruppen, halogenierten C1-3-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C1-5-Monoalkylaminogruppen, C2-10-Dialkylaminogruppen, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppen, C6,10-Arylcarbonylaminogruppen, C1-4-Alkylsulfonylgruppen, C1-4-Alkylsulfonyloxygruppen oder Phenylgruppen; oder R2, wenn Y eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom darstellt, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C1-3-Alkylgruppe, einen Naphthylring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, eine Benzylgruppe, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring bedeutet; wobei die Benzylgruppe oder die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus C1-6-Alkylgruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatomen, perhalogenierten C1-2-Alkylgruppen, halogenierten C1-3-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, C1-5-Monoalkylaminogruppen, C2-10-Dialkylaminogruppen, C1-6-Alkylcarbonylaminogruppen, C6,10-Arylcarbonylaminogruppen, C1-4-Alkylsulfonylgruppen, C1-4-Alkylsulfonyloxygruppen und Phenylgruppen; m 1 oder 2 bedeutet; und n 0 bis 3 bedeutet.
  2. Pyrimidonderivat oder Salz oder Solvat oder Hydrat davon nach Anspruch 1, worin R1 eine unsubstituierte 4-Pyridylgruppe bedeutet.
  3. Pyrimidonderivat oder Salz oder Solvat oder Hydrat davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-2-Alkylthiogruppe, eine C1-2-Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine C5-6-Cycloalkylgruppe, einen Naphthylring, einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylring, einen Phenylring, einen Pyridylring, einen Indolring oder einen Thiophenring bedeutet; wobei die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sind.
  4. Pyrimidonderivat ausgewählt aus der Gruppe umfassend: 1: 9-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 2: 9-(3-Phenylpropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 3: 9-(2-Phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 4: 9-[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 5: 9-(2-Phenoxyethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 6: 9-[3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 7: 9-[2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 8: 9-[2-(4-Fluorphenoxyethyl)]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 9: 9-[3-(2-Chlorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 10: 9-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 11: 9-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 12: 9-(4-Phenylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 13: 9-[3-(2-Methylphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 14: 9-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 15: 9-[2-(2-Methoxyphenoxy)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 16: 9-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 17: 9-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 18: 9-[3-(3-Methoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 19: 9-(2-Methoxyphenylmethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 20: 9-[2-Phenylthioethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 21: 9-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 22: 9-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 23: 9-[2-(Phenylsulfonyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 24: 9-[3-(3,4-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 25: 9-[3-Phenylpropanoyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 26: 9-[3-(4-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 27: 9-[3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 28: 9-[3-(2, 4-Dichlorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-y1-6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrimido [1,2-α]pyrimidin-4-on; 29: 9-[3-(3-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 30: 9-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 31: 9-(3,3-Dimethylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 32: 9-(2-Cyclohexylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 33: 9-[3-(Pyridin-3-yl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 34: 9-[2-(4-Methylsulfonyloxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 35: 9-(3-Methylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 36: 9-(3,3-Diphenylpropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 37: 9-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 38: 9-[4-(4-Nitrophenyl)-butyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 39: 9-[3-(2-Fluorphenyl)-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 40: 9-(3-Phenylprop-2-inyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 41: 9-(3-Phenylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 42: 9-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 43: 9-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 44: 9-(3-Benzyloxypropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 45: 9-(3-Methylthioethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido(1,2-α]pyrimidin-4-on; 46: 9-[2-(1-Naphthyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 47: 9-[2-(Thiophen-2-yl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8 9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 48: 9-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 49: 9-[2-(Thiophen-3-yl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 50: 9-[2-(2-Bromphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 51: 9-(4-Cyclohexylbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 52: 9-[2-(3-Bromphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 53: 9-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 54: 9-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 55: 9-[2-(4-Ethoxyphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 56: 9-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 57: 9-[2-(3-Chlorphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 58: 9-[2-(3-Methylphenyl)-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 59: 9-(3-Methoxybutyl -2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 60: 9-(3-Cyclohexylpropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 61: 9-[3-[Di-(phenylmethyl)-amino]-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 62: 9-(2-Phenyl-cyclopropylmethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 63: 9-(3-Phenylprop-2-enyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 64: 9-(2-Phenyl-2-hydroxypropyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 65: 9-[3-(4-Fluorphenyl)-3-oxo-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,3,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 66: 9-(4,4,4-Trilfuorbutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 67: 9-[3-Phenyl-3-oxo-propyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 68: 9-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 69: 9-[3,3,3-Trifluor-2-hydroxypropyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 70:(R)-9-[2-Phenyl-2-hydroxyethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido(1,2-α]pyrimidin-4-on; 71: (S)-9-[2-Phenyl-2-hydroxyethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 72: 9-[3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 73: 9-[ 1-Methyl-2-oxo-2-phenyl-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 74: 9-[1-Methyl-2-hydroxy-2-phenyl-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 75: 9-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 76: 9-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 77: 9-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 78: 9-[2-(4-Phenylphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 79: 9-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 80: 9-[2-(2-Naphthyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 81: 9-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 82: 9-[2-(3-Methoxy-4,5-methylendioxyphenyl)-2-oxo-1-methylethyl]-2-pyridin-4-yl-6 ,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 83: 9-[2-(4-Methylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 84: 9-[2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 85: 9-[2-(Phenylamino)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 86: 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 87: 9-[2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 88: 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; und 89: 9-[2-(3-Fluorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; 90: 9-(3-Methylthiobutyl)-2-pyridin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-α]pyrimidin-4-on; oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat davon.
  5. Pyrimidonderivat ausgewählt aus der Gruppe umfassend: 1: 1-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 2: 1-[3-(Phenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 3: 1-[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 4: 1-[2-(Phenyl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 5: 1-[3-(2-Methylphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 6: 1-[3-(2-Methoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 7: 1-(4-Phenylbutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 8: 1-[3-(2-Chlorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 9: 1-[3-(2,5-Dimethoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo(1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 10: 1-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 11: 1-[3-(3-Methoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 12: 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 13: 1-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 14: 1-[2-(4-Chlorphenoxy)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 15: 1-(3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 16: 1-[2-(Phenylthio)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 17: 1-(3-Phenylpropanoyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 18: 1-[3-(4-Fluorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 19: 1-[3-(3,4-Difluorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 20: 1-(2-Cyclohexylethyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 21: 1-(3,3-Dimethylbutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 22: 1-(2-Phenyl-2-oxo-ethyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, und 23: (S)-1-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxybutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 24: 1-(4,4,4-Trifluor-but-2-en-1-yl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 25: 1-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 26: (R)-1-(4,4,4-Trifluor-3-hydroxybutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 27: 1-[3-(2-Fluorphenyl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 28: 1-[2-(2 5-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 29: 1-[2-(Phenylsulfonyl)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 30: 1-(4,4,4-Trifluorbutyl)-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 31: 1-[3-(Pyridin-3-yl)-propyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 32: 1-[2-(2-Methoxy)-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 33: 1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 34: 1-[2-(Naphth-2-yl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 35: 1-[2-(3-Methoxy-4,5-methylendioxy-phenyl)-2-oxo-1-methyl-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 36: 1-[2-(4-Phenyl-phenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 37: 1-[2-(4-Methylphenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 38: 1-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-2-yl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 39: 1-[2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, 40: 1-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-oxo-ethyl]-7-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[1,2-α]pyrimidin-5(1H)-on, oder ein Salz oder ein Solvat oder ein Hydrat davon.
  6. Arzneimittel umfassend als Wirkstoff eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe, die aus Pyrimidonderivaten nach Anspruch 1 besteht.
  7. GSK3β-Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe der Pyrimidonderivate der Formel (I) oder einem Salz oder einem Solvat oder einem Hydrat davon nach Anspruch 1.
  8. Verwendung eines Pyrimidonderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeuti schen Behandlung von Erkrankungen, die durch eine abnormale GSK3β-Aktivität verursacht sind.
  9. Verwendung eines Pyrimidonderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9, worin die neurodegenerative Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, die die Alzheimersche Krankheit, die Parkinsonsche Krankheit, Tautopathien, Gefäßdementien; Schlaganfälle, traumatische Verletzungen; Gehirngefäßvorfälle, Hirnstrangverletzungen, Rückenmarksverletzungen; periphere Neuropathien; Retinopathien oder Glaukome umfaßt.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Herstellung eines Arzneimittels zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von nichtinsulinabhängigem Diabetes; der Fettsucht; manisch-depressiven Erkrankungen; der Schizophrenie; Alopezie oder Krebs.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, worin der Krebs Brustkrebs, einzelliges Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie oder Virus-induzierter Tumor ist.
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